MC1181A1 - Solutions injectables - Google Patents

Description

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La présente invention a trait à des solutions d'injection à base aqueuse pour des substances pharmaceutiques peu ou pas solubles dans l'eau. Auparavant, de telles substances pharmaceutiques furent solubilisées au moyen d'agents 5 solubilisants synthétiques comme par exemple: propylèneglycol, polyéthylèneglycol, Cremophor EL, Tween et Pluronics. La solubilisation par certaines de ces substances, comme par exemple Cremophor EL, Tween et Pluronics, est basée sur la formation d'un système colloïdal (micelles). Ces agents 10 de solubilisation synthétiques, y compris ceux formant des micelles,comme Cremophor EL, Tween et Pluronics, présentent cependant,dans bien des cas,des effets secondaires à l'application parentérale, comme par exemple: réactions allergiques, chocs anaphylactiques, hémolyse et action 15 pyrogène.

D'autre part, on connait également d'autres formateurs de micelles naturels,comme par exemple les dérivés d'acide gallique. Ces formateurs de micelles naturels sont cependant ionogène et, de ce fait, fortement lytiques. Ils produisent une 20 hémolyse et n'ont de ce fait encore jamais été utilisés comme véhicules pour application parentérale.

Dans le cadre de la présente invention, il a été découvert de manière surprenante que lesdits désavantages des formateurs de micelles,en particulier l'activité hémolytique des forma-25 teurs de micelles naturels,pouvaient être essentiellement diminués, voire même éliminés,par l'addition de lipo'ides.

La présente invention a donc trait à de nouvelles solutions d'injection à base aqueuse, caractérisées en ce qu'elles contiennent des formateurs de micelles, des subs-30 tances lipo'ides, une ou plusieurs substances pharmaceutiques peu ou pas solubles dans l'eau,des additifs isotoniques, et éventuellement des substances pharmaceutiques hy-drosolubles et/ou des ingrédients. L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation de telles solutions 35 d'injection.

Comme formateurs de micelles pouvant être utilisés dans

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le cadre de la présente invention entrent particulièrement en ligne de compte les dérivés d'acide gallique, en particulier des composés de formule générale

5 dans laquelle R^, R2 et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe céto exocyclique, et R^ représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy lié au moyen d'une liaison amide avec le groupement amino d'un 10 amino-acide,

leurs dérivés contenant une ou deux doubles liaisons dans la structure stéro'idique, ainsi que les sels de tels composés.

On préfère en particulier les substances de formule générale I, dans laquelle R^, R2 et R^ = hydroxy. Ce sont 15 les acides trihydroxy-galliques, desquels les composés suivants sont préférés :

R-j^ = R2 = R3 = -OH, Rl = R2 = R^ = —OH, glycocholique); et 20 R = R2 = R3 = -OH,

taurocholique).

R^ = -COOH (acide cholique); R4 = -CO-NH-CH2-COOH (acide

R4 = -C0-NH-CH2-CH2-S03H (acide

On préfère en outre les substances contenant deux groupes hydroxy, c'est-à-dire les acides dihydroxy-galliques. Parmi ces derniers, les suivants sont préférés :

25 R = R3 = -OH, R2 = -H, R4

lique) 'T

= -COOH (acide désoxycho-

R± = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (acide glycodésoxycholique) ;

R1 = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -C0-NH-CH2-CH2-S03H (acide taurodésoxycholique) ;

Rl = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -COOH (acide chéno-désoxycholique);

Rx = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (acide glycochénodésoxycholique) ; et

Rx = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -C0-NH-CH2-CH2-S03H (acide taurochénodésoxycholique).

Des dérivés également appropriés de formule générale I sont ceux contenant une ou deux doubles liaisons dans le •squelette stéroidique, par exemple en positions

7-8, 11-12 ou 9-11.

Comme sels de ces dérivés d'acide gallique entrent particulièrement en ligne de compte les sels de métaux alcalins, tout particulièrement les selë de sodium.

Comme lipo'ides pouvant être utilisés , on peut citer les suivants :

phosphatidylcholines glycérine éther-phosphatides phosphatidyléthanolamine phosphatidylinositol phosphatidylsérines : sphingomyéline plasmalogènes cardiolipine sulphatides et monoglycérides.

Les lipo'ides préférés sont les phosphatides, spécialement les phosphatidylcholines.

Pour la nouvelle solution d'injection selon la présente invention, il est nécessaire - comme c'est le cas pour les solutions d'injection conventionnelles - d'utiliser un addi-

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tif isotonique. Comme additifs isotoniques entrent particulièrement en ligne de compte : des solutions physiologiques de chlorure de sodium et de glucose, les tampons tris , de phosphate, de citrate, de glycine, des tampons mixtes 5 de citrate et de phosphate, etc. La pression osmotique des solutions d'injection selon l'invention devrait correspondre approximativement à celui du sang, c'est-à-dire environ 300 mOsm, mais elle peut varier dans certaines limites.

Comme substances pharmaceutiques peu ou non hvdrosolubles, 10 on peut citer les suivantes : benzodiazépines, telles que . diazépam , chlonazëpam , flunitrazépam, nitrazépam ,

médazépam et bromazépam ; ainsi que les dérivés de vitamine A et de vitamine K, spécialement la vitamine , ainsi que certains agents neuroleptiques, anti-dépressifs, anti-15 infectieux et certains stéroides peu ou pas solubles dans 1'eau.

La relation entre le lipo'ide et le formateur de micelles est de l'ordre de grandeur de 0,1:1 à 2:1, de préférence de 0,1:1 à 0,8:1 et 1,5:1 à 2:1, et tout parti-

2 0 culièrement de 0,8:1 à 1,5:1.

La part de lipoides plus formateur de micelles dans la solution d'injection peut varier dans de larges limites et comporter, par exemple, 50-300 mg/ml de solution d'injection.

La part de substance pharmacologique dans la solu-25 tion d'injection peut également varier dans de larges limites et comporter par exemple de 0,1 à 20 mg/ml de solution d'injection.

Les solutions d'injection selon l'invention peuvent être préparées par simple mélange des constituants indivi-

3 0 duels. Il est cependant avantageux de dissoudre dans un solvant organique le lipolde, le formateur de micelles ainsi que la ou les substance(s) peu ou pas hydrosoluble(s),

d'évaporer ensuite le solvant organique et d'ajouter finalement l'eau, les additifs isotoniques et éventuellement d'autres 35 ingrédients, les additifs isotoniques étant en règle générale

(et les autres ingrédients le plus souvent aussi) mélangés à l'eau

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avant l'addition audit résidu d'évaporation. Comme solvants organiques entrent en ligne de compte ceux dans lesquels les composants sont suffisamment solubles,comme par exemple les alcanols inférieurs, en particulier l'éthanol.

5 Un procédé spécialement préféré consiste cependant

à remuer intensément environ 1 partie molaire de formateur de micelles, environ 1 partie molaire de composant lipo'ide et env. 50-250. parties molaires d'eau, éventuellement en présence de jusqu'à 2% d'un solvant organique tel que 1'étha-10 nol, ainsi que la ou les substance(s) active(s) peu ou pas soluble(s) dans l'eau jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène, après quoi on ajoute l'eau, les additifs isotoniques et éventuellement les autres ingrédients, jusqu'à ce que la dilution ou la concentration désirée soit obtenue. Il 15 est cependant également possible de mettre en oeuvre le procédé sus-mentionné sans substance active et de solubiliser la ou les substance(s) active(s) dans la solution micellaire à la fin de l'opération.

Le temps nécessaire jusqu'à ce que le mélange sus-2 0 mentionné paraisse homogène après avoir été remué dépend du genre du formateur de micelles, du lipolde et de la substance active, et peut être en règle générale raccourci par bref chauffage.

Comme,d'une part, certaines substances lipo'ides et 25 actives, par exemple la vitamine K^, réagissent très facilement avec l'oxygène, il est avantageux ou convénient de travailler sous conditions libres d'oxygène et en particulier sous atmosphère d'azote. On utilise avantageusement,dans la solution d'injection terminée,un anti-oxydant tel que par 3 0 exemple l'ascorbate de sodium, le bisulfite de sodium ou le pyrasulfite de sodium.

Comme, d'autre part, certaines substances, par exemple la vitamine K^, sont sensibles à la lumière, il est dans certains cas avantageux ou nécessaire de travailler à l'abri 3 5 de la lumière.

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A part les avantages déjà mentionnés ci-dessus, les nouvelles solutions d'injection présentent l'avantage additionnel qu'elles sont bien mélangeables avec le plasma,ainsi qu'avec les solutions d'infusion usuelles, par exemple les 5 solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium.

Comme avantage supplémentaire , il s'est avéré que la ou les substanceCs) active(s) pouvai(en)t facilement être libérée(s) de la solution d'injection.

Il est également significatif que les solutions 10' d'injections selon l'invention sont très peu toxiques.

Exemple 1

a) 3 g de lécithine d'oeuf (isolée selon Singleton et coll., J. Am. Oil. Chem. Soc. 42_ (1965) 53) , 2 g de glycocholate de sodium et 150 mg de diazépam sont dissous,

15 dans un ballon, dans 150 ml d'éthanol traité à l'azote.

b) L'êthanol est évaporé sous vide à 3 5° dans l'évapo-rateur rotatif. Il se forme un film de lipide dans le ballon.

c) Sous atmosphère d'azote, on ajoute 25 ml de solution tampon de phosphate 1/15M (pH 7) traitée à l'azote. Les

20 micelles se forment spontanément à la température ambiante.

d) On ajoute 300 mg d'ascorbate de sodium en poudre et dissout.

e) Sous conditions d'écoulement laminaire, on soumet la solution à filtration stérile et la met en ampoules contenant 25 de l'azote. Ces dernières sont fondues. Pendant tout le procédé, on évite le contact de l'air afin de d'obtenir une solution libre d'oxygène dans les ampoules.

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Exemple 2

a) 2,9 g de lécithine d'oeuf, 2 g de taurocholate de sodium et 150 mg de diazépam sont dissous,dans un ballon, dans 150 ml d'éthanol traité à l'azote.

5 b) à e) sont mis en oeuvre selon l'exemple 1.

Exemple 3

a) 40 mg de glycocholate de sodium dont dissous dans

1 ml de tampon de phosphate 1/15M.

b) 61,6 mg de lécithine d'oeuf sont ajoutés, puis on 10 remue jusqu'à ce que la solution devienne claire (environ

2 jours) .

c) 10 mg de diazépam sont introduis.

d) Après 12 heures, la solution est sédimentée. Dans la partie surnageante, les micelles mixtes contiennent

15 2 mg/ml de diazépam .

Exemple 4

On procède selon les indications de l'exemple 3, sauf qu'on utilise 6 2,2 mg de phosphatidylinositol en lieu et place de lécithine d'oeuf.

2 0 Exemple 5

On procède selon les indications de l'exemple 3, sauf qu'on utilise 65,4 mg de phosphatidylsérine en lieu et place de lécithine d'oeuf.

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Exemple 6

On procède selon les indications de l'exemple 3, sauf qu'on utilise 6 0,6 mg de sphingomyéline en lieu et place de lécithine d'oeuf.

5 Exemple 7

On procède selon les indications de l'exemple 3, sauf qu'on utilise 61,6 mg de sulfatide (bovine) en lieu et place de lécithine d'oeuf.

Exemple 8

10 On procède selon les indications de l'exemple 3,

sauf qu'on utilise 57,2 mg de dimyristoyl-lécithine en lieu et place de lécithine d'oeuf.

Exemple 9

On procède suivant les indications de l'exemple 3, 15 sauf qu'en lieu et place de 61,6 mg de lécithine d'oeuf et 40 mg de glycocholate de sodium, on utilise 11,8 mg de cardiolipine et 20 mg de glycocholate de sodium.

Exemple 10

a) 75 mg de lécithine d'oeuf et 48,7 mg de glycocholate 20 de sodium sont dissous dans 1/2 ml de méthanol.

b) Le méthanol est évaporé dans le vide à 3 5° dans 1'évaporateur rotatif.

c) On ajoute 1 ml de tampon de phosphate 1/15M.

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d) On ajoute 5 mg de diazépam et remue.

e) Après avoir remué pendant 12 heures à la température ambiante, la solution est sédimentée. Dans le surnageant, les micelles mixtes contiennent 2,2 mg/ml de diazépam .

5 Exemple 11

a) A 5,58 g diacide glycocholique dans un ballon de

100 ml, on ajoute 1,2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10M et 24,4 ml de tampon de phosphate 1/15M (traité avec N2, libre d'02 e*" libre K) , après quoi on secoue à la 10 main jusqu'à dissolution.

b) On ajoute 9,6 g de lécithine de soja, 200 mg de diazépam et 600 mg d'ascorbate de sodium, secoue et remue jusqu'à ce qu'il se forme une phase mielleuse, visqueuse homogène.

15 c) On ajoute encore 20 ml de tampon de phosphate libre d'02 ; il se forme une solution jaunâtre claire, que l'on soumet à filtration stérile.

Exemple 12

3 90 mg de glycocholate de sodium sont dissous dans 20 1,2 ml d'eau, puis on ajoute 605 mg de lécithine de soja ainsi que 100 mg de vitamine K ,et remue intensément jusqu'à ce que le mélange paraisse homogène. Après 6 à 18 heures, la solution hautement visqueuse devient claire. Ensuite, on dilue à 10 ml avec du tampon de phosphate 1/15M.

25 Exemple 13

On travaille selon les indications de l'exemple 12, mais avec une addition de 2% d'éthanol. La solution hautement visqueuse divient plus vite claire de cette manière.

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Claims (19)

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation de solutions d'injection à base aqueuse, caractérisées en ce qu'elles contiennent des formateurs de micelles, des substances lipoïdes, une ou plusieurs substances pharmaceutiques peu ou pas solubles

5 dans l'eau, des additifs isotoniques, et éventuellement des substances pharmaceutiques hydrosolubles et/ou des ingrédients, caractérisé en ce qu'on mélange ensemble les composants individuels.

2. Variante du procédé selon la revendication 1,

10 caractérisée en ce qu'on dissout la partie lipo'ide, le formateur de micelles et la ou les substance(s) active(s)

peu ou pas hvdrosoluble(s) dans un solvant organique dissolvant suffisamment les composants,

évapore le solvant organique et l'eau, puis ajoute des

15 additifs isotoniques ainsi qu'éventuellement des substances pharmaceutiques éventuellement solubles dans l'eau et/ou des ingrédients pharmaceutiques.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un alcanol inférieur comme solvant.

20 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise l'êthanol.

5. Variante du procédé selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on remue intensémment environ 1 partie molaire de formateur de micelles, environ 1 partie molaire

25 de lipo'ide et environ 50-250 parties molaires d'eau,

ainsi que la ou les substance(s) active(s) peu ou pas solu-ble(s) dans l'eau jusqu'à l'obtiention d'un mélange homogène, après quoi l'eau, les additifs isotoniques ainsi qu'éventuellement des substances pharmaceutiques solubles dans

30 l'eau et/ou des ingrédients pharmaceutiques sont ajoutés jusqu'à ce que la dilution ou concentration désirée soit atteinte.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en

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ce qu'on travaille en présence d'environ 2% d'un solvant organique.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique est l'êthanol.

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8. Variante du procédé selon l'une des revendications

5 à 7, caractérisée en ce qu'on opère d'abord sans la ou les substance(s) active(s) peu ou pas hydrosoluble(s), ces dernières n'étant solubilisées qu'en fin de compte dans la solution micellaire,

9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8,

10 caractérisé en ce qu'on utilise des dérivés d'acide gallique comme formateurs de micelles.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé

en ce qu'on utilise comme dérivés d'acide gallique un composé de formule générale

15

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dans laquelle , R2 et R^ représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe céto exocyclique, et R^ représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy lié au moyen d'une liaison amide avec le groupement amino d'un amino-acide,

leurs dérivés contenant une ou deux doubles liaisons dans la structure stéroidique, ainsi que les sels de tels composés.

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11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que les dérivés d'acide gallique sont les acides cholique, glycocholique, taurocholique, désoxycholique, glycodésoxycholique, taurodésoxycholique, chénodésoxy-

5 cholique, glucochénodésoxycholique ou taurochénodésoxy-cholique, ou leurs sels.

12. Procédé selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisé en ce que les sels sont des sels de sodium.

13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 ,

10 caractérisé en ce que les lipoides sont : phosphatidyl-

choline, glycérine éther—phosphatides, phosphatidyléthanol-amine, phosphatidylinositol, phosphatidylsérines, sphingomyéline, plasmalogènes, cardiolipine, sulphatides et monoglycérides.

14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12,

15 caractérisé en ce que le lipo'ide est un phosphatide.

15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le phosphatide est la phosphatidylcholine.

16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'on utilise comme additifs isotoniques

20 une solution physiologique de glucose ou de chlorure de sodium, des tampons de phosphate, citrate, glycine, un tampon mixte de citrate-phosphate ou un tampon tris.

17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'agent pharmaceutique est une

25 benzodiazépine.

18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on utilise le diazépam , le chlonazépam , le flunitrazépam ., le nitrazépam ., le médazépam ou le bromazépam comme benzodiazépine.

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19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé

en ce que le dérivé de benzodiazépine est le diazépam .