MC1210A1 - Nouveaux nitroimidazoles et procede pour leur preparation - Google Patents
Nouveaux nitroimidazoles et procede pour leur preparationInfo
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- MC1210A1 MC1210A1 MC781318A MC1318A MC1210A1 MC 1210 A1 MC1210 A1 MC 1210A1 MC 781318 A MC781318 A MC 781318A MC 1318 A MC1318 A MC 1318A MC 1210 A1 MC1210 A1 MC 1210A1
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- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
1
La présente invention concerne de nouveaux nitro-irril-dazoles, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.
Les nitro-imidazoles fournis par la présente invention sont des composés de la formule générale
10
15
20
dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, hydroxy™(alcoyle inférieur), cycloalcoyle
2
inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur et R représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-(alcoyle inférieur), cycloalcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur ou un groupement de la formule
H.C CH_
3 \ / 3
(CE ) ~C
/ 2 n \ ,
(CH2)
m
■CH \
N—R"
CH,
-C
/
H3C
Y\
CH.
dans laquelle m représente zéro et n représente 1 ou m représen-
te 1 et n représente zéro et R représente un atome d'hydrogène
25 ou le groupe méthyle ou un groupe hydroxy ou un radical libre
1 2
oxyle, ou R et R représentent avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau hétérocyclique saturé pentagonal, hexagonal ou heptagonal qui peut porter un groupe hydroxy sur un atome de carbone autre qu'un atome de carbone fixé directement 30 sur l'atome d'azote ou qui peut contenir un atome d'oxygène ou de soufre ou un autre atome d'azote qui peut être substitué pax-un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-(alcoyle inférieur), aryle ou ara3„coyle inférieur,
et des sels d'addition d'acide de ces composés,
Vi
Telle qu'utilisée dans la présente description, 1 ' exi^ression "alcoyle inférieur" désigne un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyJe, isopropyle, butyle, tert--butyle, pentyle et hexyle). Des exemples de groupes hydroxy-(alcoyle inférieur) sont les groupes hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypro~
• «a»
pyle, 3-b.ydroxypropyle, 2-hydi-oxybutyle et les groupes du même genre. L'expression "cycloalcoyle inférieur" désigne un groupe cycloalcoyle qui de préférence contient jusqu'à 6 atomes de carbone (pai" exemple cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle). Le terme "aryle" désigne le groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux, les substituants étant choisis parmi les halogènes (c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome ou l'iode) et des groupes trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, etc. Des exemples de tels groupes phényle substitué sont les groupes 4-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, p~tolyle, ^-méthoxyphényle, 4-nitrophényle, 4~aminophényle, etc. L'expression "aralcoyle inférieur" fé-signe un groupe alcoyle inférieur dans lequel un des atomes d'hydrogène a été remplacé par un groupe aryle comme défini ci-dessus. Des exemples de groupes aralcoyle inférieur sont les groupes benzyle, 4-chlorobenzyle, phénéthyle, phénylpropy-
le, etc. Des exemples de noyaux hétéromonocycliques saturés
1 2
qui sont formés par R et R et l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés et qui peuvent porter un groupe hydroxy sur un atome de carbone autre qu'un atome de carbone fixé directement sur l'atome d'azote sont les groupes pyrrolidino, pipéridino.
3~hydroxy-pyrrolidino, 4-hydroxy-pipéridino, 3-hydroxy-hexahy-
dro~1H-azépino, etc. Des exemples de noyaux hétéromonocycli-
1 2
ques saturés qui sont formés par R et R et l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés et qui contiennent un atome d'oxygène ou de soufre ou un autre atome d'azote qui peut être substitué comme défini plus sont les groupes pipérazino, N-méthylpipéra-zino, N-(2-hydroxyéthyl ) pipérazino , rnorpliolino, thiamorpholino , etc. L'expression "alcoxy inférieur" désigne un groupe alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui de préférence•contient de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthoxy, ethoxy).
3
Une classe intéressante de dérivés de nitro-imida-
zole fournis par la présente invention comprend les composés de formule I dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-(alcoyle inférieur),
2
5 aryle ou aralcoyle inférieur et R représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-(alcoyle inférieur), aryle ou aralcoyle 1 2
inférieur ou R et R représentent avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau hétéromonocyclique saturé pen~ tagonal, hexagonal ou heptagonal qui peut contenir un atome 10 d'oxygène ou de soufre ou un autre atome d'azote qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-(alcoyle inférieur) , aryle ou aralc037-1 e inférieur ainsi que les sels d'addition d'acide de ces composés.
Une classe spécialement intéressante de dérivés
15 de nitro-imidazoles fournis par la présente invention comprend
12,
les composés de formule X dans lesquels R et R représentent avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau hétéromonocyclique hexagonal qui peut contenir un atome d'oxygène ou un autre atome d'azote qui peut être substitué par un groupe 20 alcoyle inférieurs ainsi que les sels d'addition d'acide de ces composés.
Des exemples de composés de la formule I ci-dessus sont les suivants :
2-nitro~ ^ ~(pipéridxno)méthyl-l~imidazole~éthanol, 25 o( - (morpholino ) méthyl-2-nitro~l~imidazole--éthanol,
-méthylpipérazino )méthyl-2~ni tro-l--imidazole~
-éthanol,
2-nitro- -(pyrrolidino)méthyl-l-imidazole-éthanol, <>( - (diéthylamino)méthyl~2-nitro-l-imidazole-éthanol, 30 ~/di-2-hydroxyéthyl) ami 110 7méthyl™2-nitro-l--imida-
zole-éthanol,
- (tert.-butylamino)méthyl-2-nitro-1-imidazole-
-éthanol,
^-(benzylamino)méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol, 35 ~Z (^-inéthoxyphényl ) amino/^méthyl~2~nitro--l-'imi~
dazole-éthanol,
-(diméthylamino)méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol,
•.-A- (hexahydro-1H-azépino )méthyl-2-ni ti'o-l-irnidazole-G tlianol, 4-J/2-hydrox3r-3- ( 2-nitro-l-im.idazolyl ) propylami-xloÎJ~2 ,2,6,6-tétrarnéthylpipéridin-N-oxyl,
*-/-( 2,2,6,6-t étraméthyl-4~pipéridinyl) aminoT"mé thyl-2-nitro-l-imidazoie-éthanol, ;(cyclohexylamino)méthyI-2-nitro-l-imidazole-é- ;thanol, ;0^- (dicyclohexylamino )m.éthyl-2~nitro-l-imidazole- ;-éthanol, et ;1—[Z-hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)pro pyi/-3--pyrrolidinol. ;Selon le procédé fourni par la présente invention les dérivés de nitro-imidazole spécifiés ci-dessus (c'est-à-dire les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide) sont préparés ;(a) en faisant réagir 1'époxyde de la formule n ;y -no2 ii ;CH-—CH—CH0 ;2 V. ;avec une aminé de la formule générale ;R1 ;HN III ;R2 ;1 2 ;dans laquelle R et R ont les significations indiquées plus haut, ou ;(b) pour la prépa.ration d'un composé de formule ;1 ;I dans lequel R est autre qu'un atome d'hydrogène, en condensant le composé de la formule ;S; ;' N ;A„,,a ;IV ;'N" ^NO, ;I ;H ;avec un époxyde de la formule générale ;0 ;/ \ ;H2C CH- ;-CH, ;~N ;/ ;R ;10 ;V ;\ 20 R ;10 20 ;dans laquelle R et R ont n'importe lesquelles des signifi- ;• ^ • t,1 o. n2 • j - • - -n1 0 ;cations indiquées pour R et R ci-dessus, a ceci près que R ;ne représente pas un atome d'hydrogène, en présence d'une base, ;ou ;(c) en faisant réagir une halohydrine de la formule générale ;CH2~- CH —CH2- ;OH ;-X ;VI ;dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, avec une aminé de formule III ci-dessus et éventuellement en transformant un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide. ;La réaction de 1'époxyde de formule II avec une aminé de formule III selon le mode de mise en oeuvre (a) du présent procédé peut être conduite en la présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Quand on utilise un solvant organique inerte, ce peut très bien être un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, 1'éthanol), du diméthylfor-mamide, du diméthylacétamide, etc. En variante, on peut utiliser un excès d'un amide de formule III qui servira ainsi de solvant. La. température et la pression auxquelles la réaction est conduite n'ont pas une importance ci-itique; la réaction peut être conduite à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à une température et/ou. une pression élevées. Selon un mode opératoire préféré, la réaction est conduite à une température comprise entre 50°C environ et la température de'reflux du mélange réactionnel et à la pression atmosphérique. ;6 ;La condensation du composé de formule IV (azomycine) avec un époxyde de formule V selon le mode de mise en oeuvre (b) du procédé est conduite en présence d'une base. La base est utilisée de préférence en quantités catalytiques, 5 bien que des quantités plus grandes de base puissent être uti lisées si on le désire. Des bases préférées sont des carbonates de métaux alcalins (par exemple carbonate de sodium, carbonate de potassium), mais on peut aussi utiliser d'autres bases telles que des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple hydroxyde '•10 de sodium, hydroxyde de potassium). La condensation est conduite commodément en présence d'un solvant organique inerte qui peut très bien être un alcanol inférieur (par exemple métha-nol, éthanol). Bien que la condensation puisse être conduite à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à une 15 température et/ou une pression élevées, elle est conduite de préférence à une température élevée, spécialement à la température de reflux du mélange de condensation, et à la pression atmosjjhérique. • ;La réaction d'une halohydrine de formule VI 20 ci-dessus avec une aminé de formule III ci-dessus selon le mode de mise en oeuvre (c) du procédé est conduite commodément en utilisant au moins un mole d'aminé par mole d'halohydrine. La réaction est conduire commodément en présence d'un agent de fixation des acides tel qu'un carbonate de métal alcalin (par 25 exemple carbonate de sodium, carbonate de potassium) ou une aminé organique tertiaire (par exemple pyridine) ou de préférence un excès de 1'aminé de formule III. On préfère donc spécialement conduire la réaction en utilisant au moins deux moles d'amine de formule III pour chaque mole d'halohydrine de 30 formule VI. La réaction est conduite commodément en présence d'un solvant organique inerte qui peut très bien être un alcanol inférieur (par exemple méthanol, éthanol). La température et la pression auxquelles la réaction est conduite n'ont pas une importance critique. Elle peut être conduite à la température 35 ambiante et à la pression atmosphérique ou à une température et/ou une pression élevées. Selon un mode opératoire préféré, la réaction est conduite à une température élevée, spécialement à la température de reflux du mélange réactionnel, et 'à la pression atmosphérique. L'halohydrine préférée de formule VI ;t ci-dessus est la chlorhydrine. ;Les composés de formule I ci-dessus peuvent être transformés en sels d'addition d'acide par traitement avec un acide inorganique tel qu'un acide halogénhydrique 5 (par exemple acide chlorhydrique ou acide bromhydrique), ;l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, ;etc., ou avec'un acide organique comme l'acide acétique, l'a-• ^ ;cide citrique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique, 10 l'acide paratoluènesulfonique. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, spécialement les chlorhydrates, sont préférés. Des sels d'addition d'acide qui ne sont pas pharmaceutiquement acceptables peuvent être transformés en sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables par 15 traitement avec une base pour former un composé de formule I ;et traitement de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. ;Les matières de départ utilisées dans le procédé ci-dessus, à savoir 1'époxyde de formule II, les aminés 20 de formule III, le composé de formule IV; les époxydes de formule V et les halohydrines de formule VI, sont des composés connus. ;Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables sont utiles 25 pour sensibiliser les cellules hypoxiques aux effets d'une radiation. Ils peuvent donc être utilisés comme radiosen-sibilisateurs de cellules hypoxiques conjointement avec le traitement par une radiation de cellules de tupeurs hypoxiques. L'efficacité des composés de formule I et de leurs 30 sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables comme radiosensibilisateurs de cellules hypoxiques peut être démontrée in viti^o en utilisant des cellules hypoxiques de hamster chonois V79 (voir Adams et autres, Radiation Research, 1976, 67, 9-20). Par exemple, le chlorhydrate de 2-nitro-alpha-35 -(benzylamino)méthyl-l-imidazole-éthanol et le chlorhydrate d ' alpha- (benzylamino )rnéth.yl~2-nitro-l-imidazole-éthanol ) , deux nouveaux dérivés d'imidazole fournis par la présente invention, fournissent un rapport d'amélioration de 1,6 (ER^ g) à des ;8 ;concentrations de 30 micromoles et de hO micro- ;moles, respectivement. Pour que l'on obtienne le même rapport d'amélioration avec le misonidazole et le métrodinazole, qui sont tous deux des nitro-imidazoles connus, des concentrations 5 de 300 micromoles et de 4000 micromoles, respectivement, sont nécessaires. ;Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables sont utiles aussi pour lutter contre les infections protozoaires, spécialement 10 les infections causées par Trichomonas vaginalis. Ils peuvent donc être utilisés comme agents antiprotozoaires. ;Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceu-15 tiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Ce véhicule peut être un véhicule inerte organiqvie ou inorganique convenable pour administration entérique (par exemple orale) ou parentérale; par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de 20 magnésium, le talc, des huiles végétales, la gomme arabique, des polyalcoylène~glycol.s , la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées sous une forme solide 'par exemple des comprimés, des dragées, des suppositoires ou des capsules) ou une forme liquide (par exemple des solutions, des 25 suspensions ou des émulsions). Les préparations pharmaceuti ques peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des agents stabilisants, mouillants ou émulsionnants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Les préparations pharma-30 ceutiques peuvent contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes. ;Quand on les utilise poux- la sensibilisation de cellules de tumeurs hypoxiques conjointement avec des régimes de radiothérapie à dose unique ou à doses multiples, 35 les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale à une dose journalière comprise entre environ 20 mg/kg de poids du corps et environ 60 mg/kg de poids du corps. ;En général, la dose totale ne doit pas dépasser environ 200 mg/kg de poids du corps pour une durée quelconque de traitement à doses multiples. Quand on les utilise comme agents antiprotozoaires, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale à une dose journalière comprise entre environ 20 mg/kg de poids du corps et environ 60 mg/kg de poids du corps. On comprendra que les plages de dosage mentionnées ci-dessus sont indiquées à titre d'exemple seulement et que les doses peuvent être augmentées ou réduites en fonction des exigences individuelles suivant les indications du médecin traitant. ;Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon des procédés connus en ce quê l'ingrédient actif, c'est-à-dire un composé de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, est mélangé avec des véhicules inertes non-toxiques, thérapeutiquernent compatibles, solides ou liquides, courammentuti1isés dans de telles préparations et incorporé dans une forme de dosage pharmaceutique appropriée. ;Les exemples suivants illustrent le procédé fourni par la présente invention : ;Exemple 1 ;(a) Un mélange de 5 » 1 g (30 mmoles) de 1-(2,3- ;époxypropyl)-2-nitro-imidazole, de 3 >3 g' (^5 mmoles) de diéthy- ;3 ;lamine et de 100 cm de méthanol est chauffé au reflux pendant 12 à 18 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner 8,1 g de résidu brun pâle qui est redissous dans environ 25 cm d'éthanol chaud, traité au charbon de bois décolorant, filtré et cristallisé pour donner 5,2 g (rendement 72°/o) d ' alpha- (diéthylamino ) méthyle-2-ni tro~l~imidazoie-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline jaune pâle d'un point de fusion de 92-93°C. ;(b) On dissout 3,6 E d'alpha-(diéthylamino)mé-thyl-2-nitro-l-iniidazole-éthanol dans une quantité minimale d'éthanol chaud et on traite la solution avec un faible excès d'acide chlorhydriqueéthéré anhydre. On laisse ensuite refroidir et cristal.! iser le mélange pendant plusieurs heures. ;On obtient 4,0. g de sel chlorhydrate de couleur crème. On le recueille, on le redissout dans environ ko cm d1éthanol chaud, ;on traite la solution ax\ charbon de bois décolorant, on la filtre et on la laisse cristalliser, après l'addition de quel-3 ;5 ques cm d'oxyde de diéthyle anhydre, si nécessaire, pour ob tenir 4,0 g de chlorhydrate d ' alpha- (diéthylamino)méthyl-2-ni-tro-j.-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide microstalline de couleur crème très pâle d'un point de fusion de 145-146°C (décomposition). ;10 Exemple 2 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient, après cristallisation à partir d'isopropanol, du 2-nitro-alpha-(pyrrolidino)méthyl-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline ;15 jaune pâle d'un point de fusion de 83-S5°C; rendement 79°/°> ;(b) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient du chlorhydrate de 2-nitro-alpha-(pyrrolidino)-méthyl-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide microcristalline de couleur crème très ;20 pâle d'un point de fusion de 158-159°C (décomposition); ren dement 87^. ;Exemple 3 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient, après cristallisation à ;25 partir d'éthanol, du 2~nitro-alpha-(pipéridino)-méthyl-l-imi- ;dazole-éthanol sous la forme d'une matière splide cristalline jaune 'pâle d'un point de fusion de 100-1 12°C; rendement &<S°/o, ;(b) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient du chlorhydrate de 2-nitro- ;30 alpha-(pipéridino)-méthyl-l~imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide microcristalline de couleur crème très pâle d'un point de fusion de l44~l45°C (décomposition); rendement 90°/o. ;Exemple 4 ;35 (a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient, après cristallisation âi par ;11 ;tir d1 éthanol, de 11 alpha-(morpholino)méthyl-2-nitro-l-imidazo-le-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline jaune pâle d'un point de fusion de 112-113°C; rendement 88°/o. ;(b) D'une manière analogue à celle décrite 5 dans l'exemple 1 (b), on obtient du chlorhydrate d'alpha-(mor~ ;pholinométhyl)~2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide microcristalline de couleur crème très pâle d'un point de fusion de 196-197°C (décomposition); rendement ;9 3% ;1 0 Exemple 5 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient, après cristallisation à partir d'éthanol, de 1 ' alpha-(4-méthyljDipérazino)méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide ;15 cristalline jaune pâle d'un point de fusion de l44~l45°C ; ;rendement 62°/o. ;(b) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient du dichlorhydrate d'alpha-(4-méthylpipérazino)-méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la ;20 forme d'une matière solide microcristalline presque incolore d'un point de fusion de 215-216°C (décomposition) ; rendement 77 °/°- ;Exemple 6 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite 25 dans l'exemple 1 (a), mais en utilisant des quantités équimo- ;laires des réactifs, on obtient, après cristallisation à partir d'.isopropanol, de 1'alpha-(di-(2-hydroxyéthyl)amino)méthyl--2~nitro--l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline jaune pâle d'un point de fusion de 9S~93°C j ren-30 dement 79^- ;(b) D 'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient du chlorhydrate d'alpha-(di~ ;(2-hydroxyéthyl)-amino)méthyl-2~nitro-l-imidazoie-éthanol sous la fox-me d'une matière solide microcristalline de couleur crème 35 très pâle d'un point de fusion de 151-152°C (décomposition); ;rendement 75^» ;Exemple 7 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite ;dans I.'exemple 1 (a), mais en utilisant deux équivalents molaires de tert-butylamine, on obtient, après cristallisation à partir d'éthanol, de 11 alpha-tort-butylaniino)méthyl-2-nitro-l-imidazole--éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline jaune pâle d'un point de fusion de 11 ^1-1 1 5°C ; rendement 36°/o. ;(b) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient du chlorhydrate d'alpha-(tert-buty-lamino)méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide microcristalline de couleur crème très pâle d'un point de fusion de 198-199°C (décomposition); rendement &7°/o. ;Exemple 8 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), mais en utilisant des quantités équimo-laires des réactifs, on obtient de 1'alpha-(benzylamino)méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une gomme jaune pâle qui est homogène par chromâtographie sur couche mince. ;(b) On dissout 4,5 g d'alpha-(benzylamino)mé-thyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol dans une quantité minimale d'éthanol chaud et on traite la solution avec une quantité ;équivalente d'acide maléique éthanolique (1,9 g)• On laisse refroidit et cristalliser le mélange pendant plusieurs heures. ;On obtient 5>2 g de sel maléate acide de couleur crème. On ;3 ;recueille ce produit, on le redissout dans environ 50 cm d'é- ;thanol chaud, on le traite au charbon de bois décolorant, on le sépare par filtration et on laisse cristalliser, après ;3 ;addition de quelques cm d'oxyde d'éthyle anhydre si nécessaire, pour obtenir 3j6 g de maléate acide d ' alpha--(benzylamino ) ~ méthyl-2-riitro-l-imidazole-éthanol sous la foirne d'une matière solide micx,ocristalline de couleur crème très pâle d'un point de fusion de 153-154°C (décomposition). ;(c) D'une manière analogue à celle décrite dans la partie (b) du présent exemple, on obtient, après cristallisation à partir d'éthanol, de l'oxalate acide d'alpha-(benzylamino )-méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide microcristalline incolore d'un point de fusion de 197~198°C (décomposition). ;Exemple 9 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite ;13 ;dans l'exemple 1 (a), mais en utilisant des quantités équiino- ;laires des réactifs, on obtient, api"ès cristallisation à pai"-tir d'éthanol, de 1 ' alpha-- ( 4-mé thoxyphényl ) amino )méthyl-2-ni-tro-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline brune (aiguilles) d'un point de fusion de 162-163°C; ;... (b) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient du chlorhydrate d'alpha-(4-méthoxy-phényl)-amino)méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la forme 10 d'une matière solide microcristalline de couleur rose très pâle d'un point de fusion de 156~157°C (décomposition); rendement ;97°/°. ;Exemple 10 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite 15 dans l'exemple 1 (a), on obtient, après recristallisation à ;partir d'isopropanol, de 1'alpha-(diméthylamino)méthyl-2-nitro-1-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline jaune pâle d'un point de fusion de 78-79°C; rendement 40 °/o. ;20 (b) D' une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient, après recristallisation à partir de méthanol/oxyde d'éthyle, du chlorhydrate d'alpha-(diméthylami-no)rnéthyl-2-nitro~l~imidazole~éthanol sous la forme d'une matière solide microcristalline incolore d'un point de fusion de 25 202-203°C (décomposition). ;Exemple 11 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient, après recristallisation à partir d ' isopropanol, de l1 alpha- (hexahydro-1 Iï-azépino ) méthyl-2~n.itro-30 l-imidazole~éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline jaune pâle d'un point de fusion de 102-103°C. ;(b) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b) , 011 obtient, après recristallisation à partir d'éthanol/oxyde d'éthyle, du chlorhydrate d'alpha-(hexahydro- ;35 1II-azépino)-méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline presque incolore d'un point de fusion de 133-134°C (décomposition). a ;Exemple 12 ;D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient avec un rendement de 629°, après chro matographie sur alumine (l'élution étant effectuée avec du di-chlorométhane, les éluats de la bande rouge-orangé étant combinés et concentrés et le concentré étant laissé à cristalliser), du 4- ( 2-hydroxy-3- (2-nit ro-l-imidaz olyl) propylamino )-2,2,6,6--té-traméthylpipéridin-N-oxyle sous la forme d'une matière solide cristalline de couleur orangée d'un point de fusion de 150-151°C ;Exemple 13 ;D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient, après recristallisation à partir d'isopropanol, de 1'alpha-(2,2,6,6-tétraméthyl-4-pipéridinyl)a-mino)méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide de couleur crème d'un point de fusion de 151-153°C; rendement 60c/o. ;Exemple 14 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient, après recristallisation à partir d'isopropanol, de 1'alpha-(cyclohexylamino)méthyi-2~nitro-1-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline de couleur crème d'un point de fusion de 66~68°C; rendement 90°/o. ;(b) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient, après recristalmisation à partir d'éthanol/oxyde d'éthyle, du chlorhydrate d'alpha-(cyclo-hexylamino)méthyl-2-nitro-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide microcristalline presque incolore d'un point de fusion de 192-193°C (décomposition). ;Exemple 15 ;(a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient, après reci-istallisation à partir d'éthanol, de 1'alpha-(dicyclohexylamino)méthyl-2-nitro-l~ imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline jaune-orangé d'un point de fusion de l49-150°C; rendement 31^*
(b) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient, après recristallisation à par-
15
rbir d1 éthanol/oxyde d'éthyle, du chlorhydrate d ' alpha- (dicyclo-hexylamino)méthyl-2-nitro-l~imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide microcristalline de couleur crème d'un point de fusion de 208-209°C (décomposition).
Exemple 16
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (a), on obtient, après recristallisation à partir d ' éthanol du 1- (2hydroxy-3~ ( 2-nitro-l-iniidazolyl ) propyl-3-pyrrolidinol sous la forme d'une matière solide cristalline de couleur crème d'un point de fusion de 126-130°C.
Exemple 17
(a) Un mélange de 5>65 g (50 mmoles) de 2-ni-
troimidazole et de 250 mg de carbonate de potassium anhydre dans 3
150 cm d'éthanol est chauffé au reflux pendant 15 minutes. On ajoute au mélange 7>05 g (50 mmoles) d'oxyde de 3-pipéridino~ propylène fraîchement distillé dans une quantité minimale d'étha nol et on continue le chauffage au re lux pendant 3 heures. On filtre le mélange et le filtrat est évaporé à sec sous vide pour donner environ 13 S d'une huile jaune qui est partagée entre 100
3 3
cm d'acétate d'éthyle et 100 cm d'eau. On sépare la couche
3
aqueuse et on la lave une fois avec 50 cm d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques combinées sont traitées par extraction
3
avec quatre portions de 50 cm d'acide chlorhydrique 2N. Les solutions acides aqueuses combinées sont rendues basiques par l'addition d'un excès de carbonate de sodium solide et traitées
3 '
par extraction avec trois portions de 100 cm de dichloromé-
thane. Les phases organiques combinées sont séchées sur du carbonate de sodium anhydre et filtrées. Le filtrat est évaporé
à sec sous vide pour donner 6,5 g d'une matière solide jaune
3
pâle qui est redissoute dans 25 cm d'éthanol chaud, traitée au charbon de bois décolorant, filtrée et cristallisée, et on obtient 1,4 g (rendement 11^) de 2-nitro-alpha-(pipéridino)-méthyl l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalli ne jaune pâle d'un point de fusion de 108-109°C.
(b) On dissout 1,27 g de 2-nitro-alpha-(pipérid
O
no)méthyl-1-imi.dazole-éthanol dans 25 cm d'éthanol chaud et on traite la solution avec un petit excès d'acide chlorhydrique
16
éthéré anyydre. On laisse ensuite refroidir et cristalliser le mélange pendant plusieurs heures. On obtient 1,4 g de chlorhydrate de 2-nitro-alpha-(pipéridino)méthyl-l-imidazole-éthanol sous la forme d'une matière solide microcristalline de couleur crème très pâle identique au produit préparé comme décrit dans l'exemple 3 (b)•
Exemple 18
Un mélange de 4,1 g (20 mmoles) de 3-chloro-1-
(2-nitro~l-imidazolyl)-2-propanol, de 3» 4 g (40 mmoles) de
3
pipéridine et de 75 cm de méthanol est chauffé au reflux pendant 12 à 18 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner 7>3 S d'une matière solide de couleur crè-
3
me qui est mise en suspension dans 75 cm d'eau et acidifiée avec un petit excès d'acide chlorhydrique 2N. La solution
3
homogène est lavée avec trois poi-tions de 25 cm de dichloro-
méthane et on se débarrasse des liquides de lavage au dichloro-
méthane. La solution aqueuse est traitée avec un petit excès de solution 2N d'hydroxyde de sodium et traitée par extraction
3
avec trois portions de 75 cm de dichloromethane frais. Les extraits au dichlorométhane sont combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés à sec sous vide pour donner 4,3 S d'une matière solide de couleur crème. On dissout cette matière solide dans environ 25 cm d'éthanol chaud, on traite la solution au charbon de bois décolorant, on la filtre et on la laisse cristalliser pour obtenir 3>3 g (rendement 65° de 2-nitro-alpha~(pipéridino)-méthyl~l-imida~ zole-éthanol sous la forme d'une matière solide cristalline jaune pâle d'un point de fusion de 110~112°C. Ce produit est identique au produit p éparé comme décrit dans l'exemple 3 (a) at on le transforme en chlorhydrate correspondant d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (b).
L'exemple suivant illustre une préparation pharmaceutique typique contenant un composé de formule X ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé (appelé ci-après 1'"ingrédient actif') :
Exemple A
P ar c ap suie
Ingrédient actif 500,00 mg
Cellulose 10,00 mg
Méthylhydroxypropylcellulose 5>00 mg
5 Dioctyl suifosuccinate de sodium 1,00 mg
Amidon de maïs 12,00 mg
Stéarate de magnésium 2,00 mg
Poids total 530,00 mg
10 La composition pharmaceutique précédente doit être préparée et conservée dans l'obscurité.
-18 -
Claims (6)
1. Un procédé pour la préparation des dérivés de nitroimidazole de formule générale^
-N
dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-(alcoyle inférieur), cycloalcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur et R représente un ^ ^ groupe alcoyle inférieur, hydroxy-(alcoylc inférieur), cycloalcoyle inférieur, aryle ou aralc'oyle inférieur au un groupement de la formule '
IUC CK„
3 \ / °
I \ « —(CH0 ) •—CH N—R3
/ 4 K ^ ^
ch~— c
2 /\
H,, C CII0 3 3
dans laquelle m représente zéro et n représente 1 ou m représente
3
1 et n représente zéro et R représente un atome d'hydrogène ou
Xjo -le groupe méthyle ou hydroxy ou un radical libre oxyle, ou R^ et 2
R représentent avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un. noyau hétéromonocycl.ique saturé pentagonal, hexagonal ou heptagonal qui peut porter un groupe hydroxy sur un atome de carbone autre qu'un atome de carbone lié dix-ectornent à l'atome d'azote «ou qui peut contenir un atome d'oxygène ou de soufre ou un autre atome d'azote qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-(alcoyle inférieur), aryle ou aralcoyle inférieur
)/
et de leurs sels d'addition d1acide^selon lequel
- 19 -
a.) on fait .réagir 1 ' époxyde de la formule N
N NO,
CH0—CH— CH-
2 \ /
avec une aminé de l.a formule générale
R
II
HN
III
R
1 2 «
dçrns laquelle R et R ont la signification indiquée ci-dessus, ou b) ■ pour la préparation d'un composé de formule I danf lequel R^ est autre qu'un atome d'hydrogène, on condense le composé de la formule V
—-.N
■ NO
IV
H
avec un époxyde de la formule générale
,1-0
,0
H C-A: II—ci-I2—tn
/
R
R20
V
dans laquelle R^ et R2*"* ont n'importe lesquelles des significa-
1 2
tions définies fiour* R et R ci-dessus, à, ceçi
- 20 -
près que R^ ne représente pas un atome d'hydrogène, en présence d'une base, ou c) on Tait réagir une halohydrine de la formule générale r N
I I
■VVN'/'^N09 VI
I
CH~—CH — CH~—X
Ah dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome,
avec une aminé de la formule III donnée plus haut dans la présente revendication et éventuellement on transforme un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide.
2) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
1
qu'un composé de formule I dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alco3'ie inférieur, hydroxy-(alcoyle p
inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur et R~ représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxy- (aie oyle inférieur-) , aryle ou
12,
aralcoyle inférieur ou R et R représentent avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau hétéromonocyclique saturé
pentagonal, hexagonal ou heptagonal qui peut contenir un atome d'oxygène ou de soufre ou un autre atome d'azote qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, hydrox3r- ( alcoyle inférieur), aryle ou aralcoyle inférieur,ou un s-el d'addition d'acide correspondant, est préparé en faisant réagir- l'époxyde
1 2
de formule II avec une aminé de formule III où R et R ont la signification indiquée dans la présente revendication et éventuellement le composé de formule I obtenu est transformé en tan sel d'addition d'acide.
3) Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en
1 2
ce qu'on prépare un composé de formule I dans lequel R et R forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixes un noyau hétéromonocyclique hexagonal qui peut contenir un atome d'ox^^cne ou un autre atome d'azote qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé.
- 21 -
/
4) Un procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique contenant un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 3 ou un sel d'addition d'acide -pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé comme ingrédient actif, procédé qui est caractérisé en ce que l'ingrédient actif est mélangé
avec des véhicules inertes, non-toxiques, thérapeutiquement compatibles solides ou liquides couramment utilisés dans de telles préparations et est incorporé dans une forme de dosage pharmaceutiquement appz-opriée.
5) L'utilisation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 3 ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la sensibilisation de cellules hypoxiques aux effets d'une radiation et dans la lutte contre des infections protozoaires.
6) L'invention comme décrite ci-dessus.
ORIGINAL en—
contenant
..... mot ajouté mot rayé nul
José CURAU
Conseil en Propriété Industrielle
26b.., Bout. Princesse Charlotte MONTE-CARLO
P*r procuration <i« O ,
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