MC1537A1

MC1537A1 - Derives d'imidazole et procede pour les preparer

Info

Publication number: MC1537A1
Application number: MC831654A
Authority: MC
Inventors: Peter-Brian Thorogood; Jeremy-Gilbert Vinter
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1982-08-14
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1984-05-25
Also published as: FI832921A7; NZ205247A; CA1212115A; EP0106060A2; EP0106060B1; DE3378118D1; ES8502690A1; FI832921A0; AU566014B2; IE831910L; DK368483D0; DK368483A; IE55848B1; GR77568B; IL69487A0; EP0106060A3; IL69487A; AU1795183A; FI832921L; ES524920A0

Description

%

La présente invention concerne des dérivés d'imi-dazole et leurs sels, leur synthèse, des formulations pharmaceutiques contenant ces composés et leur application en médecine.

5 Le thromboxane A2 (TXA2), qui est un puissant stimulateur de l'agrégation des plaquettes sanguines, est produit dans les plaquettes à partir des endoperoxydes de prostaglandines PGG2 et PGH2- La prostacycline (PGI2), qui est douée d'une puissante action anti-agrégation, est éga-10 lement produite (dans les parois des vaisseaux sanguins) à partir de PGG2 et PGH2' et ^ a proposé qu'un équilibre entre la production de TXA2 et de PGI2 constitue le facteur de contrôle de la formation de thrombus. Il serait donc souhaitable dans le traitement ou la prophylaxie des trou-15 bles thrombo-emboliques de pouvoir sélectivement inhiber la TXA2~synthétase, de manière à favoriser la production de l'agent anti-agrégation PGI2-

Les dérivés d'imidazole substitués en position 1 par une grande diversité de groupements organiques diffé-20 rents, comprenant des groupes aliphatiques, aryliques, ara-liphatiques et hétérocycliques, ont été proposés pour être utilisés comme inhibiteurs de thromboxane-synthétase, comme décrit par exemple dans les brevets britanniques N° 2 008 089 A, 2 006 752 A, 2 010 813 A, 2 018 813 A et 2 044 259 A. Afin 25 d'assurer un effet thérapeutique optimal, il est souhaitable que les inhibiteurs de TXA2~synthétase soient très puissants et/ou très sélectifs, c'est-à-dire qu'ils exercent une action pharmacologique par laquelle la TXA2~synthétase est inhibée alors que la PGI2~synthétase (responsable de la formation 30 de PGI2) est relativement non affectée. Une durée d'action prolongée est également souhaitable.

La Demanderesse a maintenant découvert que les imidazoles substitués en position 1 de formule (I) ci-après et leurs sels physiologiquement acceptables (désignés ci-35 après par "composés actifs") étaient doués d'une activité inhibitrice intéressante de la TXA2~synthétase.

Les composés de formule (I) sont ceux représentés par la formule :

N

/ W (!)

dans laquelle R représente (Hal)m où Hal représente un atome d'halogène et m est égal à 1 ou 2, ou bien R représente -(B"'") où B"*", n^" et W"*" sont comme défini ci-après :

n 1

W et (éventuellement) W , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe carboxyle, carboxyle estérifié, amide, N-(alkyle en amide, N,N-di-(alkyle en C^_^)-amide, nitrile, aldéhyde, amino, hydroxyméthyle ou tétrazolyle ;

n et (éventuellement) n1, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun 0 ou 1 ; et

A, B et (éventuellement) B^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène en ou alcénylène en ^ à chaîne droite ou ramifiée.

Dans la formule (I) ci-dessus, A représente avantageusement un groupe alkylène en Cj__3 à chaîne droite, par exemple un groupe méthylène ou éthylène ; ou bien un groupe de formule -CH=CH- ; n est de préférence égal à 1 ; et Hal est choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore ou le brome, tandis que W et (éventuellement) W"'" représentent chacun, de préférence, un groupe carboxyle. On doit remarquer que, dans la formule (I), les substituants -Hal et R peuvent être présents dans toute position désirée sur le noyau phénylique. Cependant, le substituant R est avantageusement présent en position 2, alors que le substituant (B)nW est de préférence présent en position 4 du noyau phénylique. Des composés particulièrement préférés comprennent ceux dans lesquels n est égal à 1 et B est un groupe de formule -CH=CH- et W et (éventuellement) W"*" représentent chacun un groupe carboxyle.

îolc ^queu eptables des com-

Pde formule il) comprennent les sels de bases, par exemple les sels de métaux alcalins tels que sodium ou potassium, ou de métaux alcalino-terreux tels que calcium, 15 et les sels d'addition d'acides, par exemple les sels dérivant des acides suivants : oxalique, chlorhydrique, brora-hydrique, sulfurique, nitrique, perchlorique, fumarique, maléique, phosphorique, glycollique, lactique, salicylique, succinique, toluène-p-sulfonique, tartrique, acétique, ci-20 trique, méthanesulfonique, formique, benzoïque, malonique, naphtalène-2-sulfonique et benzènesulfonique.

précurseurs pharmaceutiquement acceptables (connus autrement comme pro-médicaments) des composés de formule (I), c'est-25 à-dire des composés dont la formule diffère de la formule (I) ci-dessus mais qui, néanmoins, lorsqu'ils sont administrés à un animal ou à un être humain, sont transformés directement ou indirectement in vivo en un composé de formule (I).

30 un centre asymétrique, la présente invention englobe leurs stéréoisomères optiquement actifs ainsi que leurs mélanges racémiques. Si on le désire, les stéréoisomères optiquement actifs peuvent être dédoublés de manière classique, par exemple par cristallisation fractionnée des sels diastéréo-35 isomériques. Les isomères géométriques des composés de formule (I) sont également inclus.

La présente invention envisage également les bio-

Lorsque les composés de formule (I) contiennent

£

10

Les imidazoles de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides peuvent être préparés de manière classique en utilisant des techniques connues en pratique pour la synthèse de composés de structure analogue.

Selon un autre aspect de la présente invention, la Demanderesse fournit un procédé de préparation de composés de formule (I) (comme défini ci-dessus) et de leurs sels physiologiquement acceptables, qui consiste : (a) à faire réagir un imidazole ou un de ses sels avec un composé de formule :

(B)nw

R

(II)

(dans laquelle A, B, n, R et W sont comme défini ci-dessus et Z est un groupe partant) ;

(b)

à faire réagir un composé de formule

. (B)nW

R

(III)

(dans laquelle A, B, n, R et W sont comme définis ci-dessus 12 3

15 et Q , Q et Q sont identiques ou différents, l'un au moins étant un radical susceptible d'une élimination sélective, les autres étants choisis parmi l'hydrogène et des radicaux susceptibles d'une élimination de la même manière que le radical mentionné en premier lieu ou d'une manière diffé-20 rente) dans des conditions d'élimination dudit ou desdits radicaux ;

(c) à convertir un composé de formule :

6

(B) W n

T —' A

(IV)

dans laquelle R, B, n et W sont comme définis ci-dessus, T est un groupe 1-imidazoline, 1-pyrazole ou 1-imidazole et A1 est un groupe alkylène en C2_^ à chaîne droite ou ramifiée contenant un groupe oxo ou (à condition que T soit un groupe 1-imidazoline ou 1-pyrazole) A est comme défini pour A ci-dessus ;

(d) à oxyder un composé de formule :

B1-H

(V)

(dans laquelle A et R sont comme définis ci-dessus et B^ est un groupe alkylène en ou alcénylène en C2_4) pour

10 former un composé correspondant de formule (I) dans laquelle n est égal à 1, B est comme défini ci-dessus et W représente un groupe carboxyle ;

(e) à faire réagir un composé de formule :

CHO

(dans laquelle A et R sont comme définis ci-dessus) avec un 15 réactif de Wittig approprié pour former un composé correspondant de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 et B est un groupe alcénylène en C2_^ ;

(f) à faire réagir un composé de formule r\

N — M

N

y

(VII)

(dans laquelle M est un groupe alcényle en C2_3) avec un composé de formule :

(B) W

1 \ '"J-J

-or

(VIII)

R

(dans laquelle R, B, n et W sont comme définis ci-dessus 5 et L représente un groupe capable de réagir avec le groupe M de la formule (VII), par exemple un atome de brome ou d'iode) pour former un composé correspondant de formule (I) dans laquelle A est un groupe alcénylène en C2_^, et à effectuer facultativement une ou plusieurs des conver-10 sions suivantes dans un ordre désiré quelconque :

(i) lorsqu'au moins l'un de A, B et B"'" représente un groupe alcénylène en C2_^, conversion dudit groupe en un groupe alkylène en C2 (ii) lorsqu'au moins l'un de W et W"^ représente un 15 groupe tel que défini ci-dessus autre qu'un groupe carboxyle, conversion dudit groupe en un groupe carboxyle,

(iii) lorsqu'au moins l'un de W et W1 représente un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié, conver-20 sion dudit groupe en un groupe amide, N-(alkyle en C^_^)amide ou N,N-di(alkyle en C^_4)amide, (iv) lorsqu'au moins l'un de W et W"'" représente un groupe carboxyle, conversion dudit groupe en un groupe carboxyle estérifié ou carboxylate, 25 (v) lorsqu'au moins l'un de W et W1 représente un groupe nitrile, conversion dudit groupe en un groupe tétrazolyle.

E

Le procédé (a) ci-dessus implique la réaction d'imidazole ou d'un sel de celui-ci, par exemple un sel de métal alcalin tel que le sodium, ou un sel d'argent, avec un composé de formule (II). Cette réaction est bien établie dans la littérature et le groupe partant peut être choisi parmi divers substituants, en particulier des radicaux halo-géno, de préférence chloro ou bromo, arylsulfonyloxy, de préférence p-toluènesulfonyloxy, alcanesulfonyloxy ou aryl-alkylsulfonyloxy. En variante, Z peut représenter un cation trialkylammonium, par exemple un cation triméthylammonium, en association avec un anion approprié. La réaction est conduite de préférence en présence d'un accepteur d'acide, par exemple un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou le tertio-butylate de potassium, généralement dans un milieu solvant, par exemple un alcanol ou le N,N-diméthylformamide. Dans certains cas, il peut être avantageux de conduire la réaction en présence d'un éther couronne, par exemple 18-couronne-6, de préférence dans un éther solvant. Lorsque Z représente un radical halogéno, la réaction peut être conduite en présence d'un catalyseur au cuivre,

comme par exemple dans une réaction de Ullmann. Le groupe Z peut lui-même être formé in situ à partir de 1'alcanol correspondant (Z=OH) par réaction avec un acide halogénhydrique (par exemple l'acide chlorhydrique ou un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium : voir brevet japonais N° 131577/77), l'agent résultant de formule (III) réagissant directement avec l'imidazole sans isolement préalable.

En variante, on peut faire réagir un alcanol (Z=OH) directement avec l'imidazole par chauffage en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide phosphorique, ou un phosphate (voir brevet japonais N° 51 105 060), l'acide sulfu-

rique ou des sulfates (voir brevet japonais N° 51 105 061).

12 3

Dans le procédé (b), les symboles Q , Q et Q peuvent être éliminés, par exemple par réduction ou oxydation et ils peuvent être choisis parmi les radicaux thio (-SH), (alkyle en C^ 4)thio ou halogéno, de préférence chloro ou

S

10

15

bromo. La désulfuration peut être effectuée par des processus d'oxydation ou de réduction en utilisant, par exemple, l'acide nitrique ou le nickel de Raney ; et la déshalogéna-tion réductrice peut être réalisée en utilisant le zinc et l'acide acétique ou le nickel de Raney ou d'autres réactifs connus en pratique ou décrits dans la littérature.

Dans le procédé (c), par exemple, une imidazoline de formule :

dans laquelle l'un des pointillés représente une liaison supplémentaire, et A, B, n et Hal sont comme défini pour la formule (I), peut être déshydrogénée en l'imidazole correspondant en présence d'un catalyseur, par exemple en chauffant à 250°C en présence de palladium, de nickel ou de platine sous pression, ou en chauffant avec un agent de déshydrogénation tel que l'oxyde de sélénium ou de cuivre. Les composés 1-pyrazoliques peuvent être traités par rayonnement ultraviolet, éventuellement en atmosphère inerte (par exemple argon), par exemple dans le 1,2-diméthoxyéthane à une température égale ou supérieure à la température ambiante (voir par exemple "Ring Transformations of Hetero-cycles" publié par van der Plas, Academic Press, 1973, à la page 261).

En variante, dans le procédé (c), par exemple, un composé de formule :

(B) W

n

(IX)

R

(X)

R

\Q

dans laquelle B, n, W et R sont comme défini pour la formule (I), peut être rédui't au niveau du groupe céto en un groupe -C, par exemple par une réduction de Clemmensen.

En ce qui concerne le procédé (d), l'oxydation peut être effectuée, par exemple, en utilisant le permanganate de potassium, avantageusement dans le benzène, ou par 1'hypochlorite de sodium, avantageusement dans l'acéto-nitrile.

En ce qui concerne le procédé (e), la réaction peut être conduite en utilisant, par exemple, un réactif de Wittig de formule :

(R,0) ,P-(B) W 1 2 II n

0

(dans laquelle R^ est un groupe alkyle en C^_4, n est égal à 1, B est un groupe alkylène et W est comme défini précédemment). D'autres réactifs de Wittig peuvent être utilisés, y compris ceux décrits par exemple dans Principles of Organic Synthesis, Ed. R.O.C. Norman (2ème édition), J. Wiley & Sons, page 484.

En ce qui concerne le procédé (f), la réaction est avantageusement conduite en présence d'un catalyseur constitué d'un métal de transition, par exemple le palladium, ou un complexe de celui-ci, avec une arylphosphine telle que la triphénylphosphine, de préférence en présence d'une base, par exemple la triéthylamihe ou la tri-n-butylamine. Il peut être avantageux de conduire la réaction à une pression supérieure à la pression atmosphérique.

Dans l'étape facultative (i) ci-dessus, la conversion peut être effectuée par exemple par hydrogénation catalytique, de préférence en présence d'un catalyseur constitué d'un métal de transition, par exemple le palladium.

Les composés de formule (I) dans laquelle l'un au moins de W et W"*" représente un groupe carboxyle peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé correspondant de formule (I) dans laquelle l'un au moins de W et W"1" représente un

H

10

15

20

25

30

groupe ester ou nitrile. L'hydrolyse peut être effectuée, par exemple, dans un milieu acide, par exemple en présence de HCl ou dans un milieu basique, par exemple en présence d'hydroxyde de sodium.

Quant à l'étape facultative (iii) ci-dessus, on peut la conduire par exemple par traitement du composé apparenté avec une aminé appropriée.

Les composés de formule (I) dans laquelle au moins l'un des W représente un groupe tétrazolyle peuvent être préparés, par exemple, à partir d'un nitrile correspondant par réaction avec un azoture, par exemple l'azoture de sodium, en présence de chlorure d'ammonium.

Les intermédiaires destinés à être utilisés dans les réactions décrites ci-dessus peuvent également être préparés par des procédés classiques connus en pratique.

Les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables des. composés de formule (I) peuvent être préparés par tout procédé connu en pratique. On peut les préparer en particulier par traitement de l'imidazole apparenté avec l'acide approprié ou par échange d'anions.

Les imidazoles de formule (I) peuvent être utilisés conjointement à un inhibiteur de phosphodiestérase, par exemple la théophylline ou le dipyridamole, qui procure une augmentation synergique supplémentaire de l'effet car il agit contre l'agrégation des plaquettes par une voie différente.

Les composés actifs sont particulièrement utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie des troubles thrombo-emboliques chez les mammifères, y compris l'homme. Il est évident que l'expression "troubles thrombo-emboliques" englobe les troubles dont l'étiologie est associée à l'agrégation des plaquettes.

Selon un autre aspect de la présente invention, la Demanderesse fournit par conséquent un composé actif (tel que défini ci-dessus) à utiliser dans le traitement ou la prophylaxie des troubles thrombo-emboliques chez un mammifère, par exemple l'homme.

Les composés actifs sont utiles lorsqu'on désire inhiber 11aqréqation desi plaquettes et/ou réduire la nature adhésive des plaquettes et, par conséquent, pour traiter ou prévenir la formation de thrombi chez les mammifères, y compris l'homme. Par exemple, les composés sont utiles dans le traitement ou la prophylaxie de l'infarctus du myocarde, la thrombose cérébro-vasculaire et les maladies vasculaires périphériques ischémiques ; ainsi que pour traiter et prévenir une thrombose post-opératoire ; et pour favoriser la non-obstruction des qreffes vasculaires après une intervention chirurqicale.

Les composés actifs sont également utiles comme produits d'addition au sang, aux produits du sang, aux substituts du sang, et autres fluides qui sont utilisés dans la circulation extra-corporelle artificielle et la perfusion de parties isolées du corps, par exemple les membres et les organes, qu'elles soient reliées au corps original, détachées et conservées ou préparées en vue d'un transplant, ou fixées à un corps nouveau. On peut également les utiliser chez les animaux de laboratoire, par exemple chats, chiens, lapins, singes et rats, dans ce but, afin de mettre au point de nouveaux procédés et de nouvelles techniques de transplantation d'organes et de membres.

Les composés actifs peuvent également présenter une certaine action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins et ils sont donc utiles comme anti-hypertensifs dans le traitement d'une hypertension sanguine chez les mammifères, y compris l'homme.

Les composés actifs peuvent également être utilisés dans la prévention, le traitement ou la prophylaxie de l'angine de poitrine et dans la prévention ou le retardement de l'apparition d'un choc. Les composés actifs peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la migraine ou de l'asthme.

La quantité de composé actif nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique ou prophylactique varie avec le mode d'administration et la nature de l'état à traiter.

XI

En général, une dose appropriée pour un mammifère, y compris l'homme, de composé actif se situe entre 0,1 et 300 mg par kg de poids corporel, en particulier entre 0,5 et 10 mg par kg de poids corporel, par exemple 8 mg par kg. Une dose orale unique appropriée pour un être humain adulte se situe dans l'intervalle de 50 à 1800 mg, de préférence de 200 à 900 mg, en particulier de 300 à 700 mg, par exemple 550 mg, administrée par exemple trois fois par jour.

Bien qu'il soit possible d'administrer un composé actif proprement dit, il est préférable de le présenter sous forme d'une formulation pharmaceutique. Les formulations, pour un usage en médecine vétérinaire aussi bien qu'en médecine humaine, de la présente invention comprennent un composé actif tel que défini ci-dessus, avec un ou plusieurs supports acceptables pour ce composé et éventuellement avec d'autres ingrédients thérapeutiques. Le ou les supports doivent être "acceptables" au sens qu'ils doivent être compatibles avec les autres ingrédients de la formulation et ne pas altérer leur récipient. Les doses unitaires d'une formulation peuvent contenir 60 mg à 1,5 g d'un composé actif.

Les formulations comprennent celles convenant pour l'administration orale, rectale, vaginale ou parentérale (y compris sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse). Les formulations préférées sont les comprimés, les capsules, les élixirs et les suspensions ou solutions injectables.

Les formulations peuvent se présenter commodément sous forme de dose unitaire et elles peuvent être préparées de manière classique, par exemple en associant les composés actifs (sous la forme de la base ou d'un sel physiologique-ment acceptable) avec le support qui peut comprendre un ou plusieurs ingrédients auxiliaires. En général, les formulations sont préparées en associant intimement et uniformément le composé actif avec des supports liquides ou des supports solides finement divisés ou les deux types de support, puis, si nécessaire, en donnant au produit la forme de formulation désirée.

Les exemples suivants illustrent la présente invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.

EXEMPLE 1 1-(4-carboxy-2-chlorobenzyl)imidazole

(a) 4-bromométhyl-3-chlorobenzonitrile

Un mélange de 5,0 g (0,033 mole) de 3-chloro-4-méthylbenzonitrile), de 5,87 g (0,033 mole) de N-bromosuc-cinimide et de 0,08 g de 2,21-azobis(2-méthylpropionitrile) dans 40 ml de tétrachlorure de carbone anhydre est agité et irradié avec une lampe au tungstène pendant 2 heures au cours desquelles le mélange réactionnel est chauffé au reflux de façon constante.

On filtre le mélange réactionnel à chaud et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir une huile brune qui se solidifie en refroidissant. Par recristallisation du solide dans un mélange éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C)/éther, on obtient le 4-bromo-méthyl-3-chlorobenzonitrile sous forme d'un solide cristallin jaune dont le point de fusion est de 80-83°.

(b) 1-(2-chloro-4-cyanobenzyl)imidazole

On ajoute 0,08 g (1,18 mmole) d1imidazole à un mélange sous agitation de 0,04 g (0,15 mmole) de 1,4,7,10, 13,16-hexaoxacyclooctadécane (18-couronne-6) et de 0,15 g (1,34 mmole) de tertio-butylate de potassium dans 5 ml d'éther anhydre. Après avoir agité ce mélange pendant 0,33 heure, on ajoute goutte à goutte 0,03 g (1,3 mmole) de 4-bromométhyl-3-chlorobenzonitrile dans 5 ml d1éther anhydre. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, puis on le met de côté pendant 16 heures environ.

Le lendemain, on ajoute 8 ml d'eau au mélange réactionnel et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 3 x 15 ml d'éther et on combine les solutions organiques, on les lave avec 10 ml de saumure saturée puis on les déshydrate (MgSO^) pour obtenir un solide brun. On purifie le solide à l'aide d'une colonne de

gel de silice et par élution avec un mélange à 9:1 de chloro-forme/méthanol. Par concentration des fractions du produit, on obtient le produit sous forme d'un solide jaune pâle. (c) chlorhydrate de 1-(4-carboxy-2-chlorobenzyl)imidazole On agite un mélange de 0,2 g (0,92 mmole) de

1-(2-chloro-4-cyanobenzyl)imidazole et de 3 ml d'acide chlorhydrique (6M) et on porte à ébullition pendant 3 heures. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir un solide blanc.

Après addition de 10 ml d'éthanol au solide et concentration sous pression réduite (on répète ce processus trois fois), on recristallise le solide résultant dans un mélange acétate d1éthyle/éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C) pour obtenir le chlorhydrate de 1-(4-carboxy-

2-chlorobenzyl)imidazole sous forme de plaques blanches fondant à 265-269°.

EXEMPLE 2 3-[3-chloro-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]-

prop-2-énoate d'éthyle (a) Cyanure cuivreux

On chauffe à 60° une solution sous agitation mécanique de 1080,0 g (4,33 moles) de sulfate cuivrique penta-hydraté dans 3000 ml d'eau puis on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique (2M) jusqu'à ce que la solution soit acide au Rouge Congo. On ajoute ensuite une solution de 276,15 g (1,453 mole) de métabisulfite de sodium dans 870 ml d'eau à la solution de sulfate de cuivre entre 50 et 60°. On chauffe ensuite à 60° une solution de 302,4 g (4,64 moles) de cyanure de potassium dans 870 ml d'eau et on l'ajoute au mélange réactionnel agité énergiquement.

Après l'addition, on agite le mélange réactionnel à 60° pendant 30 minutes, on le filtre et on lave bien le résidu à l'eau chaude.

(k) 3-chloro-4-méthylbenzonitrile

On agite un mélange de 515,01 g (3,64 moles) de 3-chloro-4-méthyl-a:niline, de 930-ml d'acide chlorydrique concentré et de 930 ml d'eau et on le refroidit à 0°, puis r

f ri

\€

on ajoute goutte à goutte à 0-5° une solution de 259,77 g (3,765 moles) de nitrite 'de sodium dans 540 ml d'eau.

On dissout ensuite le cyanure cuivreux préparé en (a) dans une solution de cyanure de sodium [cyanure de 5 sodium (421,98 g, 8,6 moles) dans 1350 ml d'eau], et on chauffe cette solution à 70° puis on ajoute goutte à goutte la solution de sel de diazonium froide à la solution de cyanure cuivreux sous agitation rapide à 60-70°. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel à 70° pendant 10 30 minutes.

On ajoute ensuite 3000 ml d'éther au mélange réactionnel et on filtre ensuite ce mélange. On sépare la phase d'éther et on la lave avec 1500ml d'acide chlorhydrique (2M), puis avec 1500 ml d'eau. On déshydrate ensuite la solution 15 éthérée (MgSO^) et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un solide brun foncé. Par distillation du. solide sous vide, on obtient le 3-chloro-4-méthylbenzonitrile sous forme d'un solide jaune ayant un point d'ébullition de 120-126°/16 mm Hg. Par recristallisation du solide dans 20 l'éthanol aqueux, on obtient le produit sous forme d'un fin solide cristallin blanc fondant à 46,5-47,5°.

(c) 3-chloro-4-méthylbenzaldéhyde

On agite et chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 4,0 g (26,39 mmoles) de 3-chloro-4-méthyl-25 benzonitrile, de 72 ml (75 % v/v) d'acide formique et de

4,8 g d'alliage nickel-aluminium (50/50). On filtre ensuite le mélange réactionnel à chaud à travers "Hyflo", et on lave bien le résidu avec de l'éthanol chaud. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir un solide collant. 30 Par distillation de ce solide, on obtient le 3-chloro-4-méthylbenzaldéhyde sous forme d'une huile incolore bouillant à 73-74°/0,8 mm Hg.

(d) 3-(3-chloro-4-méthylphényl)prop-2-énoate d'éthyle

On traite goutte à goutte à la température am-35 biante un mélange sous agitation de 0,93 g (19,35 mmoles, dispersion à 50 % dans l'huile) d'hydrure de sodium dans

tt

30 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre sous azote anhydre avec une solution de 4,35. g (19,4 mmoles) de phosphonacé-tate de triéthyle dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure.

On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,0 g (19,41 mmoles) de 3-chloro-4-méthylbenzaldéhyde dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre, et on agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure.

On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau glacée, on sépare l'huile résultante, et on extrait la solution aqueuse avec 3 portions de 50 ml d'acétate d'éthyle, et on combine les solutions organiques et les déshydrate (MgSO^). Par concentration de la solution organique sous pression réduite, on obtient une huile brune que l'on distille pour obtenir le 3-(3-chloro-4-méthyl-phényl)prop-2-énoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore ayant un point d'ébullition de 98-104°/0,5 mm Hg. (e) 3-(4-bromométhyl-3-chlorophényl)-prop-2-énoate d'éthyle

On agite un mélange de 10,0 g (44,5 mmoles) de 3-(3-chloro-4-méthylphényl)-prop-2-énoate d'éthyle, de 31,7 g (178,1 mmoles) de N-bromosuccinimide et de 0,1 g de 2,2' -azo-bis-(2-méthylpropionitrile) dans 100 ml de tétra-25 chlorure de carbone anhydre et on l'irradie avec une lampe au tungstène pendant 5 heures au cours desquelles le mélange est chauffé doucement au reflux. Au bout de ce temps, on ajoute une quantité supplémentaire de 1,0 g de 2,2'-azo-bis^- ( 2-méthylpropionitrile ) et on irradie le mélange avec 30 la lampe au tungstène pendant encore 6,5 heures. On filtre à chaud le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 25,7 g d'une huile brun foncé.

On purifie l'huile en utilisant une colonne de 35 gel de silice et par élution avec un mélange à 7:3 d1éther de pétrole/chloroforme pour obtenir le 3-(4-bromométhyl-3-

Jff

10

15

chlorophényl)-prop-2-énoate d'éthyle sous forme d'un solide incolore ayant un point de fusion de 263-265°. (f) (E)-3-[3-chloro-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]-prop-2-énoate d'éthyle

On ajoute 0,078 g (1,14 mmole) d'imidazole à une solution sous agitation de 0,03 g (1,14 mmole) de 18-cou-ronne-6 et de 0,15 g de _t-butylate de potassium dans 5,0 ml d'éther anhydre. On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,0 heure. On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange réactionnel sous agitation 0,4 g (1,32 mmole) de (E)-3-(4-bromométhyl-3-chlorophényl)prop-2-énoate d'éthyle dans 3,0 ml d'éther anhydre, et on agite ensuite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante.

On ajoute ensuite 4,0 ml d'eau, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 3 portions de 5 ml d'éther. On combine les solutions organiques, on les lave avec 10 ml de saumure saturée et on les déshydrate (MgSO^). Par concentration de la solution organique, on obtient un solide cristallin jaune que l'on recristallise dans l'éthanol aqueux pour obtenir le produit sous forme d'un solide jaune pâle ayant un point de fusion de 112-114°. EXEMPLE 3 Chlorhydrate d'acide (E)-3-[3-chloro-4-(imidazole-l-ylméthyl )phényljprop-2-énoique On agite et fait bouillir pendant 2 heures un mélange de 0,1 g (0,31 mmole) de (E_) - 3-[ 3-chloro-4- ( 1_H— imidazolylméthyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle et de 2,0 ml d'acide chlorhydrique (6M). On concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite, puis on ajoute 4,0 ml d'éthanol et on concentre de nouveau le mélange réactionnel.

On répète le processus à quatre reprises pour obtenir un solide blanc. Par recristallisation du solide dans un mélange éthanol/éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°), on obtient le chlorhydrate d'acide (E_)-3-[3-chloro-(4-imidazole-l-ylméthyl)phényl]prop-2-énoïque sous forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 218-220°.

H

EXEMPLE 4 Chlorhydrate d'acide 3-[ 3-chloro-4-( irnidazole-

1-ylméthyl)phényl]propanoïque

On agite un mélange de 0,07 g de chlorhydrate d ' acide (E^) - 3-[ 3-chloro-4- ( imidazole-l-ylméthyl) phényl ]-5 prop-2-énoïque et de 0,01 g de catalyseur à 5 % de palladium sur sulfate de baryum dans l'éthanol en atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été consommée. On sépare ensuite le catalyseur par fil-tration (Hyflo) et on concentre le mélange réactionnel pour 10 obtenir une huile incolore. La spectroscopie par RMN (résonance magnétique nucléaire) du produit montre qu'il correspond à la structure proposée.

EXEMPLE 5 3-[3-bromo-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]prop-

2-énoate d'éthyle

15 (a) 3-bromo-4-méthylbenzaldéhyde

On prépare ce composé selon la méthode de Eizember et Ammons, Organic Préparations and Procédures Int., 19 74, 6(5), 251. On obtient le produit sous forme d'un solide cristallin de couleur beige ayant un point de fusion de 20 47-49°.

(b) 3-(3-bromo-4-méthylphényl)prop-2-énoate d'éthyle

On ajoute goutte à goutte 50,6 g (0,226 mole) de phosphonacétate de triéthyle dans 60 ml de 1,2-diméthoxy-éthane anhydre à un mélange sous agitation de 10,84 g 25 (0,226 mole, dispersion à 50 % dans l'huile) d'hydrure de sodium dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre sous atmosphère d'azote. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite goutte à goutte en 1,5 heure une solution 30 de 45,0 g (0,226 mole) de 3-bromo-4-méthylbenzaldéhyde dans 60 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre, et on agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 16 heures.

Le lendemain, on agite le mélange réactionnel et 35 on le chauffe au reflux pendant 1,5 heure puis on le refroidit. On le verse sur un mélange sous agitation d'eau glacée

et on extrait l'huile résultante avec 3 portions de 300 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate (MgSO^) et les concentre pour obtenir une huile jaune. Par distillation de l'huile, on obtient le 3-(3-bromo-4-méthylphényl)prop-2-énoate d'éthyle sous forme d'un solide blanc ayant un point d'ébullition de 124-126°/0,15 mm Hg.

(c) 3-(3-bromo-3-bromométhylphényl)prop-2-énoate d'éthyle

On agite un mélange de 4,0 g (0,015 mole) de 3-(3-bromo-4-méthylphényl)prop-2-énoate d'éthyle, de 5,34 g (0,03 mole) de N-bromosuccinimide et de 0,2 g de 2,2'-azo-bis-(2-méthylpropionitrile) dans 25 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et on l'irradie avec une lampe à filament de tungstène pendant 14 heures, puis on le met de côté à la température ambiante pendant environ 16 heures. Le lendemain, on réchauffe le mélange réactionnel jusqu'à l'ébul-lition, on le filtre à chaud, et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir une huile brune.

On purifie l'huile par chromatographie "éclair", en utilisant comme éluant un mélange à 9:1 chloroforme/ méthanol pour obtenir le 3-(3-bromo-4-bromométhylphényl)-prop-2-énoate d'éthyle sous forme d'un solide blanc.

(d) On agite à la température ambiante pendant 72 heures un mélange de 0,25 g (3,67 mmoles) d'imidazole, de 0,42 g (3,75 mmoles) de tertio-butylate de potassium, de 1,29 g (3,7 mmoles) de 3-(3-bromo-4-bromométhylphényl)prop-2-énoate d'éthyle et de 0,1 g de 18-couronne-6 dans 1'éther anhydre. On ajoute ensuite 5 ml d'eau et on extrait la phase aqueuse avec 3 portions de 50 ml d'éther. On combine les solutions éthérées, on les déshydrate (MgSO^) puis on les concentre pour obtenir une huile jaune pâle. On soumet l'huile à une chromatographie "éclair" en utilisant comme éluant un mélange à 9:1 chloroforme/méthanol. On combine les fractions de produit, on les déshydrate (MgS04) et on les concentre pour obtenir le 3-[3-bromo-(imidazole-l-yl-méthyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle sous forme d'un solide blanc. Les résultats de RMN sont en accord avec la structure attribuée.

*1

EXEMPLE 6 Chlorhydrate d'acide 3-[3-bromo-4-(imidazole-I-ylméthyl)phényl]prop-2-énoique On agite un mélange de 0,12 g de 3-[3-bromo-4~

(imidazole-l-ylméthyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle dans 5 2 ml d'acide chlorhydrique (6M) et on le chauffe au reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute 5 ml de toluène puis on concentre de nouveau le mélange réactionnel pour obtenir un solide blanc. Par recristallisation du solide dans un mé-10 lange éthanol/éther, on obtient le chlorhydrate d'acide 3-[3-bromo-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]prop-2-énoïque sous forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 247-249° .

EXEMPLE 7 3-[3-cyano-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]prop-15 2-énoate d'éthyle

On agite un mélange de 0,2g de 3-C3-bromo-4-(imidazole-l-ylméthyl )phényl]prop-2-énoate d'éthyle et de 0,07g de cyanure cuivreux dans 1 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et on le chauffe au reflux pendant 8 heures. On verse 20 le mélange réactionnel chaud dans une solution sous agitation de 0,3 ml de 1,2-diaminoéthane et de 1,5 ml d'eau. On filtre le mélange réactionnel, et on lave le résidu avec du benzène chaud (2 x 8 ml). On sépare la phase organique et on lave le résidu avec 10 ml supplémentaires de benzène 25 chaud. On combine les solutions benzéniques, on les déshydrate (MgSO^) et les concentre pour obtenir une huile brune. On purifie l'huile par chromatographie "éclair" en utilisant comme éluant un mélange à 9:1 chloroforme/métha-nol. On combine les fractions de produit et les concentre 30 pour obtenir le 3-[3-cyano-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]-prop-2-énoate d'éthyle sous forme d'une huile brune.

Spectre infrarouge (pellicule de CHCl^) ^C=N : 2230 cm EXEMPLE 8 -v. Chlorhydrate d 1 acide 3-[ 3-carboxy-4-( irnidazole-

35

1-ylméthyl)phényl]prop-2-énoique hydraté On agite un mélange de 0,06 g de 3-[3-cyano-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle dans

vu

2 ml d'acide chlorhydrique (6M) et on porte à ébullition pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on y ajoute 10 ml de toluène et le concentre de nouveau.

5 En répétant quatre fois le processus addition de toluène/concentration, on obtient un solide que l'on recristallise dans éthanol et éther pour obtenir le chlorhydrate d'acide 3-[3-carboxy-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]-prop-2-énoïque hydraté.

10 EXEMPLE 9 1 — [3 —(3-chloro-4-éthoxycarbonylphényl)prop-2-

ényljimidazole (a) 2-chloro-4-iodobenzoate d'éthyle

On refroidit à 0° un mélange sous agitation mécanique de 3,6 g (18,03 mmoles) de 4-amino-2-chlorobenzoate 15 d'éthyle dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 10 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte à 0-5° une solution de 1,35 g (19,57 mmoles) de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel à 0° pendant 0,5 heure.

20 on ajoute ensuite goutte à goutte entre 5 et 10°

une solution de 3,17 g (19,1 mmoles) d'iodure de potassium dans 10 ml d'eau et on agite ensuite le mélange réactionnel à 5-10° pendant 1 heure, on le met de côté pendant 72 heures à la température ambiante, puis on l'agite et le fait 25 bouillir pendant 0,5 heure.

On extrait le produit à 1'éther (3 x 10 ml) et on combine les solutions éthérées et les lave avec 10 ml d'acide chlorhydrique (2M), du métabisulfite de sodium (2 x 10 ml de solution saturée) et 10 ml d'eau. On déshy-30 drate la solution éthérée (MgSO^) et la concentre sous pression réduite pour obtenir 5,23 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie "éclair".

(b) On agite un mélange de 0,92 g (2,96 mmoles) de

2-chloro-4-iodobenzoate d'éthyle, de 0,014 g (0,0534 mmole) 35 de triphénylphosphine, de 0,58 g (5,73 mmoles) de triéthyl-amine, de 1,2 g (11,1 mmoles) de 1-allylimidazole et de

n

0,007 g d'acétate de palladium dans 0,6 ml d'acétonitrile et on chauffe à 120° pendant 6 heures dans une bombe en acier. On refroidit le mélange réactionnel et le concentre pour obtenir un solide huileux. On purifie ce solide par 5 chromatographie "éclair" pour obtenir le l-[3-(3-chloro-4-éthoxycarbonylphényl)prop-2-ényl]imidazole sous forme d'un solide blanc.

EXEMPLE 10 Chlorhydrate de l-[3-(4-carboxy-3-chlorophényl)-prop-2-ényl]imidazole hémihydraté 10 On agite un mélange de 0,09 g de l-[3-(3-chloro-

4-éthoxycarbonylphényl)prop-2-ényljimidazole dans 3 ml d'acide chlorhydrique (6M) et on le chauffe au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on y ajoute 10 ml de toluène puis on le 15 reconcentre. En répétant trois fois le processus addition de toluène/concentration, on obtient un solide blanc que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle, d'éthanol et d'éther pour obtenir le chlorhydrate de 1-[3-(4-carboxy-3-chlorophényl)prop-2-ényl] imidazole hémihy-20 draté sous forme d'un solide cristallin blanc ayant un point de fusion de 247-249°.

EXEMPLE 11 3-chloro-4-(imidazole-l-yl)-N-méthylcinnanamide On fait reposer à la température ambiante pendant 24 heures une solution de 0,4 g de (E)— 3 — [3-chloro-4-( imi-25 dazole-l-ylméthyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle dans 10 ml de méthylamine éthanolique (à 33 %). On concentre le mélange réactionnel et on purifie l'huile résultante par chromatographie "éclair" en utilisant comme éluant un mélange à 9:1 chloroforme/méthanol.

30 On rassemble les fractions de produit et les con centre, puis on recristallise le solide résultant dans un mélange éthanol/éther pour obtenir le 3-chloro-4-(imidazole-l-yl ) -N-méthylcinnanamide ayant un point de fusion de 161-163° .

EXEMPLE 12 Acide 3-[3-chloro-4-(imidazole-l-ylméthyl)-phényl]prop-2-énoïque

(a) 3-[3-chloro-4-(2,2-bisméthoxyéthylaminométhyl)phényl]-prop-2-énoate d'éthyle

On agite à la température ambiante pendant 72 heures un mélange de 0,21 g de 2,2-diméthoxyéthylamine, de 0,61 g de 3-(4-bromo-méthyl-3-chlorophênyl)prop-2-énoate d'éthyle, de 0,7 5 ml de triethylamine et de 0,03 g de 4-diméthylaminopyridine dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute 5 ml d'eau et on sépare la phase organique. On lave la phase aqueuse avec 2 fois 10 ml d'éther, on combine les solutions organiques, les déshydrate (MgSO^) et les concentre pour obtenir une huile brune. On purifie cette huile par chromatographie "éclair" en utilisant comme éluant un mélange à 9:1 chloroforme/ méthanol.

On combine les fractions de produit et les concentre pour obtenir le 3-[3-chloro-4-(2,2-bisméthoxyéthyl-aminométhyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle que l'on utilise sans autre purification.

(b) On traite un mélange de 0,31 g de 3-[3-chloro-4-

(2,2-bisméthoxyéthylaminométhyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle, de 0,097 g de thiocyanate de potassium dans 5 ml d'eau et 5 ml d'éthanol avec 1 goutte d'acide chlorhydrique concentré (12M) et on chauffe ensuite ce mélange à 100° pendant 16 heures, on ajoute périodiquement 5 ml d'éthanol et 5 ml d'eau. On ajoute au mélange réactionnel 40 ml de solution ammonicale (densité 0,88) et on concentre le mélange sous pression réduite. On ajoute 100 ml d'acétone et on agite le mélange pendant 15 minutes puis on le filtre. On concentre le filtrat pour obtenir une gomme que l'on purifie par chromatographie "éclair" pour obtenir le 3-[3-chloro-4-(2-thio-imidazole-l-ylméthyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle que l'on utilise sans autre purification.

(c) On traite un mélange de 0,05 g de 3-[3-chloro-4-(2-thiomidazole-l-ylméthyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle dans 10 ml d'eau et 10 ml d'éthanol avec 2 ml de solution

X

ammoniacale (densité 0,88) et environ 0,5 g de nickel de Raney (W2). On agite le m'élange réactionnel et le chauffe au reflux pendant 2 heures puis on le filtre. On lave le résidu avec de l'éthanol chaud, et on concentre les filtrats réunis sous pression réduite pour obtenir une gomme. Par trituration de la gomme avec de l'éthanol, on obtient un solide que l'on recristallise dans un mélange éthanol/ éther de pétrole pour obtenir le 3-[3-chloro-4-(imidazole-l-ylméthyl ) phényl ]prop-2-énoate d'éthyle ayant un point de fusion de 111-113°.

EXEMPLE 13 Acide 3-[3-chloro-4-(imidazole-l-ylméthyl)-phényl]prop-2-énoïque On agite un mélange de 0,5 g de 3-C3-chloro-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]prop-2-énoate d'éthyle et 0,25g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau et on le chauffe au reflux pendant 3 heures. On acidifie la solution résultante du sel de sodium de 1'acide à pH 6 avec de 1'acide acétique cristallisable, et on évapore le mélange à siccité. On ajoute 10 ml d'éthanol au résidu et on fait bouillir le mélange et le filtre. Par concentration du filtrat, on obtient un résidu que l'on recristallise dans un mélange éthanol/éther pour obtenir l'acide 3-C3-chloro-4-(imidazole-l-ylméthyl)phényl]-prop-2-énoïque ayant un point de fusion de 227-229°.

EXEMPLES DE FORMULATIONS Exemple A - Formulation pour comprimés Imidazole de formule (I) sous forme solide ou son sel solide 150 mg

Amidon 25 mg

Polyvinylpyrrolidone 2 mg

Stéarate, de magnésium 3 mg

L'imidazole ou le sel est broyé en une poudre fine, mélangé avec l'amidon, puis le mélange est granulé avec une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone. Les granules sont calibrés au tamis à 1000 jim, séchés, calibrés de nouveau puis le stéarate de magnésium est ajouté. Le mélange est ensuite compressé pour former des comprimés.

26

Exemple B - Formulation pour comprimés

Des comprimés ,(150 mg) des imidazoles ou des sels décrits dans l'Exemple précédent sont préparés de la même manière à partir des ingrédients suivants :

5 Composé d'imidazole

(tel quel ou sous forme d'un sel) 150 mg

Lactose 100 mg

Amidon 30 mg

Polyvinylpyrrolidone 2 mg

10 Stéarate de magnésium 3 mg

Exemple C - Formulation pour comprimés

Des comprimés (100 mg) de l'imidazole ou des sels de l'Exemple A sont préparés de la même manière à partir des ingrédients suivants :

15 Composé d'imidazole

(tel quel ou sous forme d'un sel) 100 mg

Amidon-glycollate de sodium 10 mg

Polyvinylpyrrolidone 2 mg

Stéarate de magnésium 3 mg

20 Exemple D - Formulation pour comprimés

Des comprimés (150 mg) de l'imidazole ou des sels de l'Exemple A sont préparés de la même manière à partir des ingrédients suivants, à la différence que l'amidon, l'amidon prégélifié et le composé d'imidazole sont tous 25 mélangés ensemble avant la granulation :

Composé d'imidazole

(tel quel ou sous forme d'un sel) 150 mg

Amidon 25 mg

Amidon prégélifié 5 mg

30 Stéarate de magnésium 3 mg

Exemple E - Formulation pour injectables

Composé d'imidazole (ou sel)

de formule (I) 15,0 g

Acide lactique Pharmacopée Brit. q.s. jusqu'à pH 3,0

35 Eau pour injectables Ph.Brit. jusqu'à 100,0 ml

tf

On met en suspension le composé dans les 3/4 de la quantité d'eau disponible. On ajoute suffisamment d'acide lactique pour dissoudre le composé et réduire le pH à 3,0. On dilue jusqu'au volume avec de l'eau pour injectables.

On stérilise la solution par passage à travers un filtre à membrane, dont la dimension des pores est de 0,22 ^im.

On introduit la solution dans des conditions aseptiques dans des ampoules stérilisées, à raison de 1 ml par ampoule. On ferme par fusion du verre.

Chaque ampoule de 1 ml fournit 150 mg du composé imidazolique.

Exemple F - Formulation pour injectables Composé d'imidazole

(ou sel) de formule (I) 15,0 g

Acide citrique Pharmacopée Brit. q.s. jusqu'à pH 3,0

Chlorocrésol 0,1 g

Eau pour injectables jusqu'à 100, 0 ml

On met en suspension le composé dans la moitié du volume final d'eau pour injectables. On ajoute suffisamment d'acide citrique, sous forme d'une solution à 10 dans l'eau pour injectables, pour dissoudre le composé et réduire le pH à 3,0. On dilue jusqu'au volume avec de l'eau pour injectables. On stérilise la solution par passage à travers un filtre à membrane dont la dimension des pores est de 0,22 jam.

On introduit la solution dans des conditions aseptiques dans des fioles stérilisées à raison de 25 ml par fiole. On bouche avec une fermeture en caoutchouc stérile et on ferme avec un couvercle en aluminium.

Chaque quantité de 1 ml de solution fournit 150 mg du composé.

Détermination de l'activité inhibitrice sur la Thromboxane A^-synthétase

On dissout le composé actif dans un solvant appro-

«.g prié à une concentration de 5 mg/ml, et on en ajoute 20 à 0,8 ml de tampon Tris 100 mM (pH 7,5).

Les plaquettes provenant de 5 ml de PRP de cheval sont centrifugées et remises en suspension dans 100 jul de tampon Tris. Après lyse par sonication ou décongélation après congélation, on ajoute la suspension de plaquettes à la solution de composé actif et l'équilibre pendant 5 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 300 ng (50 nCi) d'acide [1-^Cl-arachidonique dissous dans 100 ul de tampon Tris, et on fait incuber le mélange pendant 3 minutes à 37°C.

On interrompt la réaction avec 50 pl de HCl 2N et on extrait les produits avec 1,5 volume d'acétate d'éthyle par tourbillonnement pendant 30 secondes. On ajoute 1 ml de NaCl saturé à la phase aqueuse pour empêcher la formation d'une émulsion. On enlève la phase organique, on la sèche sous N2 et on redissout les produits dans 50 ^il d'un mélange chloroforme/méthanol pour effectuer une détermination quantitative sur une plaque de chromatographie en couche mince et une analyse subséquente.

On développe la plaque dans un mélange chloroforme, méthanol, acide acétique, eau (90:8:1:0,8), on la sèche, puis la visualise par autoradiographie pendant 2-3 jours.

Après développement, on examine 1'autoradiogramme : si le composé actif manifeste une certaine activité inhibi-trice sélective, les zones radioactives de TXB2, PGD2, PGE2 et PGF2 sont enlevées par grattage et la radioactivité es.t estimée dans un compteur à scintillations.

La concentration de composé actif nécessaire pour réduire l'activité enzymatique de 50 % (DE<-Q) est déterminée. Les résultats sont indiqués sur le Tableau A.

9

Tableau A

^50

Exemple

(|ig/ml )

1

6,6

2

0,5

3

0,05

4

0,08

6

0, 015

10

0,35

Durée de l'activité des inhibiteurs de Thromboxane A^-synthétase in vivo

Des lapins mâles N.Z. pesant 2,5 kg sont anes-thésiés avec de la pentobarbitone sodique et de la chlora-lose et l'on introduit une canule dans l'une de leurs artères carotides. On prélève des échantillons de sang (1 ml) pour incubation ; deux servent de témoins et un,

avec addition de 10 jig d1 indomélacine, sert de blanc.

Après prélèvement de chaque échantillon, on balaie la canule avec une solution saline physiologique.

Le composé actif est ensuite administré oralement et d'autres échantillons sont prélevés à des intervalles d'une demi-heure pendant cinq à huit heures.'

Les échantillons de sang des témoins et le composé actif sont mis à incuber dans des tubes en verre pendant 45 minutes à 37°C pour coaguler le sang. On ajoute de 1'indométacine, on centrifuge les tubes pour séparer le sérum et on prélève un échantillon de ce dernier à la pipette afin d'en déterminer la concentration en thromboxane A2 par un essai radio-immunologique.

La période de temps pendant laquelle l'inhibiteur réduit la concentration de thromboxane A2 par rapport aux témoins est déterminée.

Dans cet essai, le composé de l'Exemple 1 à la dose de 160mg/kg manifeste une durée d'action d'au moins

3®

5 heures, tandis que le composé de l'Exemple 3 a une durée d'action d'au moins 7 heures à la dose de 2 mg/kg.

f?

il

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale :

(dans laquelle R représente (Hal) où Hal représente un atome d'halogène et m est égal à 1 ou 2, ou bien R représente -(B"'") 1W"*" où b\ n"'" et W"*" sont comme défini ci-après n 1

W et (éventuellement) W , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe carboxyle, carboxyle estérifié, amide, N-(alkyle en C^_4)amide, N,N-di-(alkyle en C^_4)amide, nitrile, aldéhyde, amino, hydroxyméthyle ou tétrazolyle ;

n et (éventuellement) n"'", qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun 0 ou 1 ; et

A, B et (éventuellement) B"*", qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène en C^ ^ ou alcénylène en à chaîne droite ou ramifiée)

et leurs sels physiologiquement acceptables.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente (Hal)^ où m est égal à 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome en position 2 du noyau phénylique.

3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que A représente un groupe méthylène, éthylène ou triméthylène.

4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le substituant -(B)est en position 4 du noyau phénylique.

5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que n est égal à 1 et B est un groupe de formule -CH=CH-.

6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que W et (éventuellement) W"^ représentent chacun un groupe carboxyle.

7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

8. L'acide 3-[3-chloro-4-(lH-imidazolylméthyl)-phényl]-prop-2-énoïque et ses sels physiologiquement acceptables .

9. L'acide 3-[3-bromo-4-(lH-imidazolylméthyl)-phényl]-prop-2-énoïque et ses sels physiologiquement acceptables .

10. Procédé de préparation de composés de formule (I) (comme défini dans la revendication 1) et de leurs sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste :

(a) à faire réagir l'imidazole ou un de ses sels avec un composé de formule :

(B) w n cm

(dans laquelle A, B, n, R et W sont comme défini dans la revendication 1 et Z est un groupe partant) ; (b) à faire réagir un composé de formule :

N

(B) W

(III)

(dans laquelle A, B, n, R et W sont comme défini dans la revendication 1 et et Q3 sont identiques ou

n différents, l'un au moins étant un radical susceptible d'une élimination sélective, les autres étant choisis parmi l'hydrogène et les radicaux susceptibles d'élimination de la même manière que le premier radical mentionné, ou d'une manière différente) dans des conditions d'élimination desdits radicaux ;

à convertir un composé de formule :

(B) W n

(IV)

dans laquelle R, B, n et W sont comme défini ci-dessus, T est un groupe 1-imidazoline, 1-pyrazole ou 1-imida-zole et A"*" est un groupe alkylène en à chaîne droite ou ramifiée contenant un groupe oxo ou bien (à condition que T soit un groupe 1-imidazoline ou 1-pyrazole) A"*" est comme défini pour A ci-dessus ;

à oxyder un composé de formule :

N

~\

N

y

B1 -H

R

(V)

(dans laquelle A et R sont comme défini ci-dessus et B"^ est un groupe alkylène en C^_4 ou alcénylène en pour former un composé correspondant de formule (I) dans laquelle n est égal à 1, B est comme défini ci-dessus et W représente un groupe carboxyle ;

à faire réagir un composé de formule :

CHO

A

N

N-

-J

A

(vn

3^»

(dans laquelle A et R sont comme défini ci-dessus) avec un réactif de Wittig pour former un composé correspondant de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 et B est un groupe alcénylène en ^ ;

) à faire réagir un composé de formule :

7\

N — M

N

y

(VII)

(dans laquelle M est un groupe alcényle en C2-3^ avec un composé de formule :

(B)nW

(VIII)

(dans laquelle R, B, n et W sont comme défini ci-dessus et L représente un groupe capable de réagir avec le groupe M de la formule (VII)) pour former un composé correspondant de formule (I) dans laquelle A est un groupe alcénylène en C2_^ et effectuer éventuellement une ou plusieurs des conversions suivantes dans tout ordre désiré :

(i) lorsqu'au moins l'un de A, B et B"1" représente un groupe alcénylène en C2_3» conversion dudit groupe en un groupe alkylène en C2_^

(ii) lorsqu'au moins l'un de W et W"'" représente un groupe tel que défini dans la revendication 1 (autre qu'un groupe carboxyle), conversion dudit groupe en un groupe carboxyle ;

(iii) lorsqu'au moins l'un de W et W1 représente un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié, conversion dudit groupe en un groupe amide, N-(alkyle en C1_4)-amide ou N,N-di-(alkyle en C1_4)-amide ; (iv) lorsqu'au moins l'un de W et W ^ représente un

groupe carboxyle, conversion dudit groupe en un groupe carboxyle estérifié ou carboxylate ; (v) lorsqu'au moins l'un de W et W"*" représente un groupe nitrile, conversion dudit groupe en un 5 groupe tétrazolyle.

11. Formulations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, au moins un composé de formule (I) (telle que définie dans la revendication 1) ou un sel physiologiquement acceptable de ce

10 composé, ainsi qu'au moins un support ou excipient pharmaceutique .

12. Composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables caractérisés en ce qu'ils sont destinés à être utilisés dans le traitement ou la prophylaxie

15 de troubles thrombo-emboliques.