MC1279A1 - Dérivés de la benzodiazépine - Google Patents

Description

1

La présente invention concerne des dérives de la benzodiazépine et plus spécialement des composés qui répondent à la formule générale

10

R\

N—CO—NH

1

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur,

2

15 R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

3 A

inférieur, R represente un atome d'halogene et R* un atome d'hydrogène ou d'halogène et ou bien R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle infé-

20 rieur ou acyloxyalkyle inférieur, ou bien R représente

6

un atome d'hydrogène et R un groupe aryle ou aralkyle

5 6

inférieur, ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérccycle de 3 à 7 chaînons qui -

à condition qu'il soit à au moins 5 chaînons - peut ccn-

25 tenir en chaînon un atome d'oxygène ou de soufre ou un

7 7

groupe do formule _}I7-R , R représentant l'hydrogéné ou un groupe alkyle inférieur,

et les sels des dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule I ci-dessus formés par addition avec des 30 acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.

L'invention a donc pour objet les dérivés de benzodiazépine répondant à la formule générale I ci-dessus et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, ainsi que 35 la prép£tration de ces composés et produits intermédiaires

BAD ORIGINAL

de la préparation do ces composés, en outre dos médicaments contenant un ou plusieurs composés de formule générale I ou des sels de ces composés formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, la préparation de ces médicaments et l'utilisation des dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique dans le traitement et la prévention de maladies.

lément ou en combinaison, ainsi que l'expression "hydro-xyalkyle inférieur" et les expressions analogues, désignent des groupes hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant au maximum 7 et de préférence au maximum 4 atomes de carbone, et par exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, etc. L'expression "hydroxyalkyle inférieur" s'applique à des groupes tels que les groupes 2-hydroxy-éthyle, 3-hydroxy-2-propyle et groupes analogues. Les groupes acyloxyalkyles inférieurs sont des groupes al-kyles inférieurs substitués par des groupes acyloxy inférieurs et en premier lieu des groupes alkyles inférieurs substitués par des groupes alcanoyloxy inférieurs, par exemple des groupes acétoxyalkyles tels que 2-acéto-xyéthyle. Parmi les groupes aryles, on citera en premier lieu le groupe phényle et les groupes phényles substitués , par exemple monosubstitués par un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, comme les groupes p-chlorophé-nyle et p-méthoxyphonyle. L'expression "aralkyle inférieur" s'applique à un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe aryle, et par exemple au groupe ben-

5 6

zyle. Lorsque R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocvcle de 3 à 7 chaînons, il s'agit en premier lieu de cycles aziridine, pyrrolidine, N-rnethyl-pipérazine, thinzolidine, morpholine et thiomorpholine.

L'expression "alkyle inférieur" utilisée iso-

3

Parmi les composés répondant à la formule I,

2

on apprécie plus spécialement ceux pour lesquels R

3

représente l'hydrogène. De préférence également, R ,

dans la formule I, représente le fluor, et l'hydrogè-5 ne ou le chlore.

La 1~/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-méthy1-

2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl/-3-(2-hydroxyéthyl)-urée est un composé de l'invention tout particulièrement apprécié.

10 Parmi les autres composés selon l'invention répondant à la formule générale I qu'on apprécie tout spécialement, on citera les suivants :

1-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-méthyl-2~oxo-lH-l, 4-benzodiazépine-7-yl/-3-méthylurée,

15 l-/5-( o-f luorophényl)-2 , 3-dihydro-l-méthyl--2-oxo-lH-l ,4-

benzodiazépine-7-vl/-3-(2-hydroxy-l-méthyléthyl)-urée, N-/*5-(o-f luorophényl ) -2 , 3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l , 4-benzodiazépine-7-yl7-l-pyrrol.idine-carboxamide, l-/S-chloro-5-(o-f luorophényl) -2 , 3-dihydro-1--méthy .1-2-20 oxo-lH-1,4-benzcdiazépine-7-yl7-3-méthylurée,

l-n-butyl-3-/6-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthy1-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl7-urce, et

3-/6-chloro-5-(c-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-1,4-benzodiazépine-7-yl7-l-éthyl-l-méthylurée,

25 et également les suivants :

1-tert.-butyl-3-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-méthy1-

2-oxo-lI-I-l , 4-benzodiazépine-7-yl7-urée,

l-/5-( o-f luorophényl) -2 , 3-dihydro-l -mé thyl-2-oxo-lH-l , 4--benzod.iazépine-7-yl/-3- ( p-mé thoxyphényl ) -urée , 30 1 -benzyl-3-/5-( o-f luorophényl) -2 , 3-d.i.hydro-l-méthy 1-2-

oxo-lH-1,4-benzodiazépine-7-yl7-urée,

3-/5-(o-f luorophényl) -2., 3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lïI-l ,4-benzod.iazépine-7-yl7-l ,1-diméthylurée , l-éthyl-3-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-

35 oxo-lH-1,4-benzodiazépine-7-y1,7-1-méthylurée,

BAD original éffl

N-/5-( o-f luorophényl) -2 , 3-dihydro-l-méthy.l-2-oxo-lH-l , 4-benzodiazépine-7 -y X/-1 -azi'ridine-car3:>oxarnide, l-/6-chloro-5-( o-f luorophényl) -2 , 3-dihydro-l -raéthyl-2-oxo-lH-1, 4-benzodiazépine-7-yl/-3-éthylurée, l-/6-chloro-5-( o-f luorophényl) -2 , 3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-1,4-benzodiazépine-7-yl/-3-(2-hvdroxyéthyl)-urée, et

3-/6-c'nloro-5- (o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-1,4-benzodiazépine-7-yl/-l,1-diéthylurée.

Les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparés conformément à l'invention par l'un des procédés ci-après :

a) on fait réagir un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale

R1

12 3 4

dans laquelle R , R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé aminé répondant à

la formule générale

R6

R5

ira ni

/

dans laquelle R~* et R^ ont les significations indiquées ci-dcssus, ou bien

BADORIGINA^

5

b) on cyclise un conposé répondant à la formule générale

10

N

À

N—CO—NH

r1 r2

i i

N—CO—CH—NH.

iv

15

20

25

dans laquelle R"*" , R^ , R^ , R^, R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien c) on fait réagir un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale v

dans laquelle R"*", R^, R"^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, avec un halogénure répondant à la 30 formule générale

R61 \

N—CO—X V|

51

N

dans laquelle X représente un halcgùne et ou bien R

51

bad origlè^-

6

représente un groupe alkyle inférieur et R un groupe alkyle inférieur ou acyloxyalkyle inférieur, ou bien

R et R°^" forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle de 3 à 7 chaînons qui - s'il contient au

5 moins 5 chaînons - peut encore contenir un atome d'oxy-

71 71

gène ou d'azote ou un groupe de formule ^N-R , R représentant un groupe alkyle inférieur,

ou bien d) on fait réagir un dérivé de la benzodiazé-3_0 pine répondant à la formule générale V ci-dessus avec un isocyanate répondant à la formule r62 nc0 vii

62

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, acyloxy alkyle inférieur, o.ryle ou aralkyle inférieur, 2_5 ou bien e) dans un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale

20

25

,63

\

^3

N—CO—NH

vii

12 3 A-

dans laquelle R , R , R et R* ont les significations

53

indiquées ci-dessus et ou bien R représente un groupe

63 -,

30 protecteur et R un groupe alkyle inférieur, aryle,

aralkyle inférieur ou un groupe do formule

-A-O-Y IX

A représentant un groupe alkylène inférieur et Y un

53

groupe protecteur, ou bien R représenté 1'hydrogéné 35 ou un groupe alkyle inférieur et R^ un groupe de forrnu-

bad opinai-

7

53 6 3

le IX ci-dessus, ou bien R et R fornent ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle de 5 à 7 chaînons qui contient en chaînon un groupe de formule ^N-Z, Z représentant un groupe protecteur,

on élimine le ou les groupes protecteurs, ou bien f) on convertit un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale

10

15

\

N CO—NH

x

20

25

30

dans laquelle R , R , R , R " et A ont les significa-

54

tions indiquées ci-dessus, R représente l'hydrogène ou "an groupe alkyle inférieur et L un groupe éliminabl en le dérivé hydroxylé ou acyloxylé correspondant, ou bien g) on acyle un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale

HO—A

\

N—CO—NH

la

35

dans laquelle R1, r", R3, R4, R54 et A ont les signifi cations indiquées ci-dessus, ou bien

BAD (ORIGINAL

8

10

20

25

30

h) dans un dérivé do la benzodiazépine répon dant à la formule générale h2c h2c n—co—nh lb

35

12 3 £

dans laquelle R , R , R et R " ont les significations indiquées ci-dessus, on ouvre le cycle aziridine par hydrolyse, ou bien i) on convertit un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale I en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

Selon un premier aspect de l'invention, les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I peuvent donc être préparés à partir de déri vés de la benzodiazépine répondant à la formule généra le J.I et de composés aminés répondant à la formule gén raie III. Dans cette opération, il est avantageux de préparer le dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale II peu avant la réaction avec le composé aminé de formule- générale III ou immédiatement avant cette réaction, à partir d'un dérivé de la benzo diazépine répondant à la formule générale V, selon un mode opératoire décrit plus en détails ci-après, et . d'utiliser dans la réaction subséquente le dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale II non pas après isolement mais directement dans la solution dans laquelle il a été préparé au préalable à par

BAD ORIGINAL

tir du dérivé de la benzodiazépine correspondant qui répond à la formule générale V.

On peut alors introduire le composé aniné répondant à la formule générale III dans cette solution contenant le dérivé de la benzodiazépine de formule II. Le composé aminé de formule III peut lui-même être utilisé à l'état de solution ou sans solvant ; s'il s'agit d'un composé aminé gazeux à température ambiante (comme c'est le cas par exemple pour la méthylamine), on peut l'injecter à l'état gazeux dans la solution contenant le dérivé de benzodiazépine de formule II.

D'autre part, on peut aussi ajouter la solution contenant le dérivé de benzodiazépine répondant à la formule II au composé aminé de formule III, lui-même de préférence à l'état de solution.

Dans de nombreux cas, il est avantageux d'utiliser le composé aminé de formule III en excès, et cela est mêrae nécessaire lorsque ce composé contient plus d'un atome d'azote capable de réagir avec un groupe isocyanate ; c'est le cas par exemple pour la pipéra-zine.

Dans cet aspect de l'invention, les solvants qui conviennent sont divers solvants organiques inertes dans les conditions observées, par exemple des hydrocarbures halogènes comme le dichloréthane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, 1'o-dichlorobenzcne et les' solvants analogues ; des éthers comme le tétrahy-di*ofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane, l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, etc., et les solvants analogues.

La réaction entre les composés de formules II et III est de préférence réalisée à température ambiante ou au-dessous. Il faut encore veiller à ce que, lorsqu'on ajoute le composé aminé de formule III à une solution du dérivé de benzodiazépine de formule II, cette

BAD ORIGINAI

addition soit rapide alors que, dans le cas contraire, c'est-à-dire lorsqu'on ajoute la solution du dérivé de benzodiazépine répondant à la formule II au composé aminé de formule III, la vitesse de l'addition n'est pas un facteur critique.

Dans un deuxième aspect de l'invention, on peut préparer les dérivés do la benzodiazépine répondant à la formule générale I par cyclisation d'un composé de formule générale IV. Cotte cyclisation est assez facile ; elle peut le cas échéant être réalisée par abandon prolongé au repos et/ou accélérée par application do chaleur. On peut opérer en milieu neutre, alcalin ou acide ; toutefois, on préfère opérer en milieu alcalin, La cyclisation est avantageusement réalisée dans un solvant organique inerte, par exemple dans des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, etc.,

dans des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, etc., dans des éthers tels que le dioxanne, etc. Les températures qui conviennent pour la cyclisation des composés de formule IV se situent entre la température ambiante et 150°C environ, tenu compte naturellement du solvant mis en oeuvre.

Il n'est pas nécessaire de travailler avec les composés de formule IV isolés ; d'ailleurs, dans certains cas, cela n'est pas possible ; en général, il est avantageux de cycliser ou de laisser cycliser directement les composés' de formule IV dans le mélange de réaction de leur préparation, sans les isoler.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I en faisant réagir un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale V avec un halogénure de formule générale VI. La réaction entre ces composée est effectuée en présence d'un agent neutralisant les acides, nar exemple une base minérale h ê

bad orignal q

11

telle que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc., ou une base organique telle qu'un composé aminé tertiaire comme la triéthylamine, la N-éthyl-diisopropylamine, la quinuclidine et les composés analogues.

et VI est avantageusement réalisée à température ambian te ou au-dessous ; elle est assez lente et dure en général plusieurs jours.

prépare!" les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule I on faisant réagir un dérivé de la benzodiazépine répondant h la formule V avec un isocyanate de formule VII. Cette réaction est avantageuseraent effectuée dans un solvant organique inerte dans les conditions observées, par exemple dans un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le dichloré-thane, le chloroforme, 1'o-dichlorobenzène, etc. ; dans un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane, l'éther diméthylique du diéthylène-(glycol, etc., ou dans un solvant analogue. Dans certains cas, il est avantageux d'effectuer la réaction en présence d'une petite quantité, catalytique, d'une base par exemple en présence d'un composé aminé tertiaire comme la triéthylamine, la N-éthyl-diisopropylamine, la quinuclidine, etc. Dans la réaction entre les composés de formules V et VII, la température ne constitue pas un facteur critique et par conséquent, on peut travailler à température ambiante, au-dessus ou au-dessous et par exemple à la tempéretture du reflux.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule I en éliminant le ou les groupes protecteurs d'un dérivé de la benzodiazépine répondant h la formule générale VIII. Parmi les groupes protecteurs de l'azote

La réaction entre les composés de formules V

Selon un autre aspect de l'invention, on peut

qui conviennent dans l'invention, on citera en premier lieu les groupes acvles, de préférence des groupes alcoxycarbonyles ou aralcoxycarbonyles faciles à éliminer, en particulier le groupe tert.-butoxycarbonyle, le groupe benzyloxycarbonvle, etc., et également les groupes aralkyles faciles à éliminer comme le groupe benzyle. Parmi les groupes protecteurs de l'oxygène qui conviennent, on citera d'une pai't les groupes acyles ou aralkyles, les mêmes qu'on vient de citer pour l'azote mais d'autre part les groupes protecteurs acétals, comme les groupes tétrahydropyrannyle, 2-méthoxv-2-propyle, méthoxynvéthyle, bêta-rnéthoxy-éthoxy-msthy le, etc., les groupes allcyles faciles à éliminer, par exemple tert.-butyle, etc., ou les groupes alcar.oyles comme acétyle et analogues.

des dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule VIII, on observe des techniques connues, et naturellement la nature du ou des groupes protecteurs à éliminer intervient dans le choix du ou des modes opératoires observés. Naturellement, il faut aussi veiller à n'utiliser que des modes opératoires qui éliminent sélectivement le ou les groupes protecteurs, sans affecter d'autres éléments de structure de la molécule.

mentionnés ci-dessus peuvent être éliminés par hydrogé-nolyse et/ou par hydrolyse. Ainsi par exemple, le groupe benzyloxycarbonyle et le groupe tert.-butoxycarbonyle peuvent être éliminés en milieu acide sélectif, par exemple par traitement à l'aide d'un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique glacial, ou également par traitement h l'aide du trifluorure de bore ou du tri bromure de bore dans un solvant organique inerte comme le dichlorométhane. Le groupe tert.-butoxycarbonyle peut également être éliminé par traitement à l'aide du

Pour éliminer le ou les groupes protecteurs

Selon leur nature, les groupes protecteurs bad o inal qa

chlorure d'hydrogène dans un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou analogue, ou par traitement à l'aide de l'acide trifluoracétique. Le groupe tc-trahydropyrannyie peut être éliminé en milieu aqueux modérément acide, par exemple par traitement dans des conditions ménagées à l'aide d'un acide minéral aqueux dilué. Le groupe tert.-butyle peut être éliminé par exemple à l'aide de l'acide trifluoracétique. Le groupe benzyle peut être éliminé par hydrogénation catalyticiue, par exemple sur charbon palladié. Le groupe acétyle peut être éliminé en milieu d'alcalinité modérée, par exemple à l'aide d'une solution d'un alcoolats de sodium dans l'alcool correspondant (comme le mét.hylate de sodium méthanolique) .

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule I en convertissant des dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale X en les dérivés hydroxylés ou acyloxylés correspondants. Le groupe éliminable représenté par le symbole L dans la formule X peut consister en un atome d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode ; toutefois, il peut également s'agir d'autres groupes éliminables équivalents et par exemple de groupes arylsulfonyloxy comme toluène-suif onyloxy, alkylsulf onyloxy comme métha-ne-sulfonyloxy, de groupes ammoniums quaternaires comme le groupe triraéthylammonium, etc.

Pour convertir un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule X en le dérivé hydroxylé correspondant, on peut opérer par exemple par solvolyse dans un milieu aqueux, de préférence dans un mélange d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, et de l'eau, en présence d'un sel d'ammonium quaternaire comme le bromure de tétrabuty1ammonium, et à une température comprise entre la température ambiante et la température bad orignal (

do reflux du mélange de réaction.

Pour convertir un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule X en un dérivé acyloxvlé correspondant, on le fait réagir avec un sel ala.cal.in ou de métal alcalino-terreux de l'acide organique correspondant au groupe acyloxy à introduire, et par exemple avec un sel d'un métal alcalin d'un acide alcanoïquo inférieur, comme l'acétate de potassium. La réaction est effectuée dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par example dans le diméthvlformamide, le diméthylsulfoxyde ; l'hexa-méthylphosphorotriamide, etc.; pour la préparation des dérivés acétoxylés, on peut également utiliser comme solvant l'acide acétique glacial. On obtient des résultats particulièrement satisfaisants avec une solution de lS-couronne-6 dans 1'acétonitrile. On opère avantageusement à une température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du mélange de réaction.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I en acylant des dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale la. Cette réaction peut être effectuée à l'aide d'agents acylants appropriés, par exemple à l'aide d'un anhydride tel que l'anhydride acétique, à l'aide d'un halogénure d'acide tel que le chlorure d'acétyle, etc. Selon l'agent acylant mis en oeuvre, les conditions de la réaction seront facilement déterminées par un technicien en la matière. Ainsi par exemple, on peut opérer à température ambiante, au-dessus ou au-dessous. L'acylation est réalisée avantageusement dans un solvant organique inerte dans les conditions observées, par exemple dans 1'acétonitrile ou un solvant analogue, dans le chlorure de méthylène, le dichloréthane ou un solvant analogue, dans le tétra-

bad ofejnal

hydrofuranne, le diméthoxyéthane ou un solvant analogue etc. et en présence d'un agent neutralisant les acides, par exemple une base minérale corme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc., ou un composé organique aminé tertiaire comme la triéthylamine, la N-éthy1-diisoprcpylaminc, la quinuclidine, etc.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut obtenir .les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I en ouvrant par hydrolyse le cycle azirid.ine des dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale Ib. Cette ouverture du cycle par hydrolyse est réalisée en milieu acide, mais on ne peut utiliser que des acides dont l'anion ne réagit-pas avec le cycle aziridine. On opère avantageusement en présence d'un solvant organique approprié, inerte dans les conditions observées, et à température ambiante. Ainsi par exemple, on peut dissoudre le composé de formule Ib dans le dioxanne ou un solvant analogue, ajouter un peu d'acide minéral (par exemple quelques gouttes d'acide sulfurique à 25^') puis abandonner le mélange au repos pendant une durée limitée (par exemple 15 à 30 min).

Selon un autre aspect de l'invention, on peut convertir les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I en sels par'addition avec des aci des acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces sels sont préparés selon des techniques usuelles. Il peut s'agir de sels d'acides minéraux comme de sels d'acides organiques ; en citera par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les citrates, les acétates, les succinates, les méthane-suifonates, les p-toluènc-sulfonates et sels analogues.

Les dérivés do la benzodiazépine répondant à la formule générale II qu'on utilise comme produits de départ peuvent eux-mêmes -comme on l'a dit précédemment être préparés à partir des dérivés correspondants de la

|BAD ©RlpINAL

16

benzodiazépine qui répondent à la formule générale V, par réaction avec du phosgcne. On opère de préférence par addition en refroidissant d'une solution d'un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule V à une solution de phosgène dans un solvant organique inerte dans les conditions observées ; on chauffe ensuite quelques temps au reflux, on refroidit à nouveau et finalement, on règle la solution obtenue en milieu basique ou, au moins, en milieu neutre à l'aide d'un composé organique aminé tertiaire comme la triéthylamine. La solution obtenue, qui contient un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule II, peut être conservée pendant plusieurs heures au froid et à l'abri de l'humidité ; comme on l'a dit précédemment, elle est utilisée directement, sans isolement du dérivé de benzodiazépine de formule II qu'elle contient, dans la réaction subséquente .

Les composés répondant à la formule générale" II constituent également un objet de l'invention ; pariai les composés de ce groupe, on peut citer le /5-(o-fluorophényl) -2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazé-pinc-7-yl/-isocyanate.

Les composés répondant à la formule générale IV peuvent être préparés selon des modes opératoires connus, et dans certains cas par des modes opératoires analogues à certains de ceux décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule I et ci-après pour la préparation des composés de formule VIII. Les produits de départ de la préparation des composés de formule IV sont avantageusement des dérivés de la benzophé-none qui répondent à la formule générale bad original

17

10

L J

xi

A

dans laquelle Rw et R" ont les significations indiauée

,11

ci-dessus et R~ represente l'hycirogene ou un groupe alkyle inférieur.

Ainsi par exemple, on peut convertir d'abord un dérivé de la benzophénone répondant à la formule générale XI en un composé répondant à la formule générale

20

R1 R2

i i

•N—CO—CH—NH—Y'

xii

25

dans laquelle R""1", R^, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, Y' représentant un groupe protecteur ,

30 après quoi -lorsque le symbole R^^ des formules XI et

XII représente l'hydrogène- on alkyle l'atome d'azote,

on réduit le groupe nitro en groupe amino et -lorsque A

lo symbole R* des formules XI et XII représente 1'hydrogène- on halogène, si on le désire, le composé aminé 35 obtenu. Les groupes protecteurs qui conviennentn(cf. le bad orfet^al

18

symbole Y1 de la formule XII) sent en premier lieu des groupes acyles, de préférence des groupes alcoxycarbo-nyles ou aralcoxycarbonyles faciles à éliminer, et en particulier le groupe benzyloxy-carbonyle ; pour préparer les composés de formule XII à partir des dérivés de la benzophénone répondant à la formule XI, on utilise donc avantageusement les halogénures d1acylaminoalca-noyle correspondant, comme le chlorure de carbobc-nzoxy-glycine, le chlorure de carbobenzoxyalanine, le chlorure de l'acide carbobenzoxy-alpha-aminobutyrique, etc. Si l'on doit réaliser une alkylation à l'azote, on la réalise selon des techniques connues, par exemple à l'aide do l'iodure de méthvle ou d'un réactif analogue en présence d'une base telle que le carbonate de potassium et dans un solvant approprié, inerte dans les conditions observées, comme l'acétone. La réduction du groupe nitro-en groupe amino est de préférence réalisée à l'aide de chlorure stanneux ou d'un réactif analogue. Une halogé-nation facultative des dérivés de 5-araino-benzophénone non substitués en position 6 sera avantageusement réalisée à l'aide d'un halogène élémentaire en solution aqueuse acide, ce dernier consistant de préférence en l'hydracide haloçéné correspondant à l'halogène à introduire.

Les dérivés de la 5-aminobenzophénone obtenus comme décrit ci-dessus et répondant à la formule géné-

bad original ft

19

C=0

R1 R2

i i

N—CO—CH—NH—Y

xii

R3

dans laquelle , R^ , R3, R4 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus,

sont ensuite convertis en les composés correspondants répondant à la fornvule générale

R1 R*

i i

N—CO—CH—NH—Y

xiv dans laquelle , R3, R4, R"* # R^ et Y' ont les signi fications indiquées ci-dessus,

par exemple en faisant réagir le composé de formule XIII selon un mode opératoire analogue à ceux décrits ci-dessus; avec un halogénuro de formule générale VI ou un isocyanate do formule générale VII, ou bien en convertissant le composé de formule générale XIII, selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule II ; en l'isocyanate correspondant qu'on fait ensuite réagir avec un corn posé aminé de formule III , selon un mode opératoire ana-

BAD 1 original

20

logue à celui décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule I à partir des composés répondant aux formules II et III.

Par élimination du groupe protecteur Y' du composé de formule XIV, on obtient le composé correspondant de formule IV.

On peut également convertir le composé répondant à la formule générale XIII en un composé répondant à la formule générale r1 r2

dans laquelle R1, R2, R3 , R4, R54, L, A et Y' ont les significations ci-dessus,

selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-après pour la préparation des composés de formule générale X, convertir ensuite le composé de formule XV en le dérivé hvdro:rylé ou acvloxylé correspondant, selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule I à partir des composés de formule X, et parvenir ensuite à un composé correspondant de formule IV en éliminant le groupe protecteur Y' ; par ailleurs, on peut convertir le composé de formule XIII en un composé répondant à la formule générale bad original

21

10

ho—a

\

r54

n-co-nh r1 R2

i i

N—CO—CH—NH—Y

XIV a dans laquelle R^" , R2 , R3, R4, R^4, A et Y1 ont les significations indiquées ci-dessus,

après quoi on parvient par acylation (selon un mode

15 opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule I à partir des composés de formule la) et séparation subséquente du groupe protecteur Y', à un composé correspondant de formule IV.

20 En outre, on peut convertir le composé répon dant à la formule générale XIII en un composé répondant à la formule générale

25

30

R

63

i

R53

N-C0-NH

XVI

35

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R53, R63 et Y' ont les signr'.f ications indiquées ci-de s su s ,

en opérant par exemple selon un r.iode opératci^ad ©rkbtnslle

22

h ceux décrits ci-après pour la préparation des composé de formule VÏII ; on parvient aux composés répondant à la formule IV à partir de composés répondant à la formu le XVI en éliminant le groupe protecteur Y' et -préalablement ou dans la même opération- le ou les autres groupes protecteurs présents dans la molécule.

Un autre moyen de préparer les composés de formule IV consiste à convertir un dérivé de nitrcbenzo phénone répondant à la formule générale XI en un compos qui répond à la formule générale r1

dans laquelle R"*""*", R3 , R4 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, après quoi -lorsque le symbole R'^ de la formule XVII représente l'hydrogène- on alkyle l'atome d'azote, on réduit le groupe nitro et, si on le désire, on halogène un dérivé de 5-aninobenzophénone obtenu dans ces conditions et non substitué en position 6.

Los composés obtenus de cette manière répondent à la formule générale

BAD ORJGJNAL

23

10

15

20

25

h9n xvii dans laquelle r?", R3 , R4 et Y1 ont les significations indiquées ci-dessus.

On peut ensuite convertir le composé de forir.u le XVIII" ci-dessus en un composé répondant à l'une des formules h1

xix

30

35

dans lesquelles r"1' t r3, r** f r->1 ; r61 f r62 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus,

par exemple par réaction respectivement avec un halogé-nure de formule générale VI ou un isocyanate de formule VII (selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour lia préparation des composés de formule I à partir des composés de formule V) ou par conversion bad (felginal ^

en l'isocyanate correspondant (selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour ]a préparation des composés de formule II) en faisant suivre d'une réaction de cet isocvanate avec un composé aminé répondant à l'une des formules

,61

À

ïllî

XX

et r62-nil

R

51

,51

51 6 2

r et r ont les significations dans lesquelles r~ ,

indiquées ci-dessus, selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation des dérivé de benzodiazépine répondant à la formule générale I à partir des composés de formule générale II). Par séparation du groupe protecteur Y' du composé de formule XIX ou XIX' on obtient un dérivé de la benzop'nénone répondant respectivement à l'une des formules générales r 1

c=o xxi xxi'

dans lesquelles r~ , rj, r4, r^"*" , r^"1" et r^2 ont les significations indiquées ci-dessus.

Les composés répondant aux formules générales respectives XXI et XXI1 peuvent être convertis selon un grand nombre do procédés divers et connus en les composés correspondants de formule générale IV, par exemple par réaction avec un halogénurc d'alpha-halogénoalca-

bad original £}}

25

10

noyle correspondant et traitement du composé obtenu par l'ammoniac, par traitement avec un agent alpha-aminoa-cylant correspondant portant un groupe protecteur approprié sur l'atome d'azote (par exemple avec un halogénu-re d 1 alpha-bcnzylo:rycarbonyl-aninoalcanoyle correspondant, cor.ac le chlorure de carbobeiizoxyglycine) en faisant suivre d'une séparation du groupe protecteur, par conversion en un dérivé correspondant d'alpha-azidoal-canoyle (par exemple en un dérivé d'azidoacétvle) et réduction subséquente, etc. D'autre part, les composés répondant à la formule XVIII peuvent ctra convertis en les composés correspondants rfoondant à la formule

15

20

,63

R' \

À

R53

N'—CO NH

xxii

13 4. 63

dans laquelle R , R , R *, R , R et Y' ont les significations indiquées ci-dessus ,

25 (par exemple par un mode opératoire analogue à ceux dé

crits ci-après pour la préparation des dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale VIII), après quoi on élimine' le groupe protecteur Y' ; naturellement, dans le composé de formule XII, les divers grou-30 pes protecteurs doivent être tels que le groupe protec teur Y' puisse être éliminé sans que le ou les au très groupes protecteurs de la molécule soient eux-mêmes éliminés. Le composé obtenu est ensuite converti selon dos modes opératoires connus en un composé correspondant répondant à la formule XVI ci-dessus, par exemple par un 35 mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour

;bad cltï^inal

26

10

15

20

25

la préparation des composés de formule XII à partir des composas de formule XI ; la conversion des composés de formule XVI en les composés correspondants de formule IV a déjà été décrite en détails ci-dessus.

Conrae on l'a dit également auparavant, il n'est pas nécessaire (et dans certains cas il n'est même pas possible) d'isoler les composés de formule générale IV ; en général, il s'est avéré avantageux de cycliser ou de laisser cycliser directement ces composés sans les isoler du mélange de réaction de leur préparation.

Les composés répondant à la formule générale

IV constituent également un objet de l'invention ; la N-hydroxyéthy1-N'-/3-(o-fluorobenzoyl)-(4-glycyl3mino)-phényl/-urée constitue un exemple représentatif de cette claisse de composés.

Les composés" répondant à la formule générale

V appartiennent à une classe de composés connue et on a déjà décrit antérieurement divers représentants particuliers de cette classe de composés. Les représentants non décrits antérieurement peuvent être préparés selon des modes opératoires connus et usuels pour les techniciens en la matière. On peut ainsi partir avantageusement des dérivés nitrés correspondants qui répondent à la formule générale

30

XXII

BAD ORIGINAL

27

12 3 a clans laquelle R" , R , R et R* ont les significations indiquées ci-dessus ; ces composés appartiennent également à une classe de composés connue dont divers représentants particuliers ont été décrits antérieurement. Les représentants non décrits antérieurement de cette classe de composés peuvent eux-mêmes être préparés par des modes opératoires usuels pour les techniciens en la matière et analogues à ceux décrits pour la préparation des composés particuliers connus antérieurement ; on trouvera en outre dans les exemples ci-après des détails relativement à la préparation de certains composés répondant à la formule générale XXIII.

Pour convertir les composés de formule XXIII en les composés correspondants de formule V, on réduit le groupe nitro, avantageusement à l'aide du chlorure stanneux, du zinc, de l'hydrogène sur catalyseur, etc.

4 ~

Lorsque le symbole R ' de la formule XXIII représente l'hydrogène et qu'on veut parvenir à un composé de formule V dans lequel R représente un halogène, il faut encore procéder à une halogénation après la réduction ; cette halogénation est réalisée avantageusement à l'aide d'un halogène élémentaire en solution aqueuse acide l'acide est de préférence i'hydracide halogéné correspondant à l'halogène à introduire.

Les composés répondant à la formule générale VIII peuvent être préparés par divers procédés connus a partir des composés répondant aux formules II ou V, tenu compte naturellement de la nature du ou des groupes protecteurs dont la présence est voulue dans le composé de formule VIII qu'on veut préparér pour le choix du ou des modes opératoires à respecter.

Pour préparer un composé de formule VIII dans

53

laquelle R représente un groupe protecteur, on peut faire réagir un dérivé de la benzodiazépine répondant h la formule V avec un halogénurc de carbamovle corres-

^ 1

bad original gj

29

dérivé do la b c n ^ o d i a :: é p i n e répondant à la formule générale II avec une aminé correspondante, selon un mode opératoire analogue a celui décrit ci-dessus pour la préparation des composés de fornule I à partir des

5 composés répondant au:: formules II et III, étant entendu qu'ici encore le groupe protecteur Y ne doit pas être un groupe acyle.

Pour préparer les composés répondant à la

53 G 3

formule VIII dans laquelle R et R forment ensemble 10 et avec l'atome d'azote un hétérocycle de 5 à 7 chaî

nons contenant comme chaînon un croupe de formule

N-Z

dans .lequel Z est un groupe protecteur, on peut soit faire réagir un dérivé de la benzodiazépine répondant à 15 la formule V avec un ha.logénure de carbamcyle corres pondant (selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule I à partir des composés répondant aux formules V et VI), soit faire réagir un dérivé de la benzodia-2o zépinc répondant à la formule II avec une aminé corres pondante (selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule I à partir des composés répondant au:: formules II et III).

25 On notera que les composés répondant à la

53

formule VIII dans laquelle R représente l'hydrogène

(S 3

ou un groupe alkyle inféjrieur et R représente un groupe de formule IX dans lequel le groupe protecteur représenté par Y est un groupe acyle inférieur (par

30 exemple acétyle) répondent également à la formule I

donnée en introduction ; en effet, il s'agit des compo-

5

sés qui répondent à la formule I dans laquelle R repré-

r sente l'hydrogène ou vin groupe alkyle inférieur et R un groupe acylo:;yalkyle inférieur (par exemple acétoxy-35 alkyle inférieur). Les composés répondant à la formule

BAD ORIGNAL

30

générale Vj.II qui n'entrent pan clans le cadre de la formule I, c'est-à-dire ccn:: pour lesquels R3 représen-

G 3

te un groupe protecteur dans le cas où R est un groupe de formule IX et le groupe protecteur représenté par Y est un groupe acvle inférieur, constituent également un objet de l'invention ; parmi ces composés, on signalera tout particulièrement ceux pour lesquels représente un groupe méthyle, R" représente l'hydrogène,

3 ^ r3

R" représente le fluor, R ~ l'hydrogène, RJ l'hydrogène

6 3

ou un groupe protecteur et R un groupe de formule IX ci-dessus, A représente un groupe diméthylène, et par exemple la l-( 2-tert-buto::yéthy.l) -3-/5-( o-f luorophényl ) -2 , 3-dihydro-l -méthv 1-2-o::o-lî-I~l , 4-benzocliazépine-7 -ylJ-urée.

Les composés répondant à la formule X peuvent être préparés par des modes opératoires connus à partir de dérivés d ' aminobenzodiazépines répondant à la formule générale V, par réaction avec un chlorure de carbamoyle correspondant, selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation des composés de-formule I à partir des composés répondant au formules V et VI, ou par réaction avec un isocyanate correspondant, selon un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation des composés de fornule I à partir des composés répondant aux formules V et VII.

Les composés répondant à la formule X constituent également un objet de 1'invention ; on signalera tout particulièrement ceux pour lesquels R"*" représente un groupe méthyle, R2 l'hydrogène, R3 le fluor, R4 l'hydrogène, Rj4 l'hydrogène et A un groupe diméthylène, et par exemple la 1-(2-chlorétyl)-3-/5-(o-fluorophényl)-2,3 dihydro-1-méthy1-2-oxc-lH-1 , 4-ber.zodiazépine-7-yl7-urée.

On a constaté avec surprise que les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I ci-dessus n'avaient pas d'effet ou qu'un très faible

'bad oî^ginal j

31

effet sur le système nerveux central, mais que par contre, ils possédaient dos propriétés antagonistes marquées à l'égard de 1'aldostérone. Ces propriétés antagonistes de 11aldostérone peuvent être mises en éviden-5 ce comme décrit en détails ci-après sur des rats adré-

na.lectomisés.

Lorsqu'on administre de 1'aldostérone à des rats adrénalectomisés on observe, comparativement à des animaux non traités, une diminution marquée de l'excré-10 tion du sodium (rétention sodique) une excrétion accrue du potassium (excrétion potassique) et une diminution du volume de l'urine émise. Si l'on administre aux animaux, .avant le traitement par .1 ' aldos térone, des composés de formule ï on observe -comparativement à des ani-15 maux traités uniquement par 1'aldostérone (animaux té

moins)- une augmentation marquée de 1«excrétion du sodium (en d'autres termes : la rétention sodique provoquée par 1'aldostérone est antagonisée) ; par contre, l'excrétion potassique et le volume de l'urine sont peu 20 influencés.

L'essai normalisé a été conduit de la manière suivante :

on a soumis des rats Holtsmann femelles (pesant 150 à 180 g) à adrénalectomie bilatérale 70 à 74 h 25 avant le dé'sut des essais. Après l'opération, on a donné

aux animaux une alimentation sèche de type usuel pour l'espèce et, en boisson, une solution de chlorure de sodium à 0,5,'. 16 à 17 h avant le début des essais, on a supprimé l'alimentation mais en laissant par contre la 30 solution de chlorure de sodium à disposition à volonté.

Au début dos essais, on a administré aux animaux, à l'aide d'une sonde gastrique, la substance pour laquelle ou veut mettre en évidence l'antagonisme à 11aldostérone. 30 minutes plus tard, on a administré aux animaux, par 35 ? n jeetion sous-cutanée, 4 mmg/]:g d ' aldostérone. lh 30

ibad original 0

32

plus tard, 0:1 a vidé les vessies des animaux en appuyant soigneusement au-dessus du pubis, puis en a placé les animaux isolément, sans nourriture ni boisson, dans des cages à métabolisme. On a ensuite recueilli l'urine des 5 animaux pendant 3 h puis vidé à nouveau leur vessie.

L'urine émise spontanément et l'urine résiduelle obtenue à la fin de l'essai par pression sur la vessie ont été rassemblées dans des coupelles de centrifugeuse graduées en verre. On a déterminé les concentrations 10 en sodium et en potassium de l'urine au photomètre de flamme.

Les résultats obtenus dans cet essai à l'aide de composés représentatifs de la formule générale I sont rapportés dans le tableau ci-après. Denis ce tableau 15 on indique pour chacun des composés la dose administrée,

en mg/l;g, p. o. ainsi que la variation % du volume d'urine, de l'excrétion du sodium et de l'excrétion du potassium, comparativement aux animaux témoins, c'est-à-dire aux animaux traités uniquement par 1'aldostérone. 20 On trouvera en outre dans le tableau des indications sur la toxicité aiguë des composés utilisés (DL 50, en mg/hg, pour une seule administration orale à des souris.

25

(BAD ORIGINAL

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10 1

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247

18 2

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452 127

2 40 2 55 190 291

237

294

303 330

121

O A o • I-

70 132

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7 5000

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7 5000

7 5000

7 5000

7 5000

7 5000

7 5000

7 5000

1250-2500

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Volume

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DL 50 mg/lcg p. 0.

mg/lcg p. 0.

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7 5000

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2 O

z ?

Les dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions thérapeutiques. Les compositions thérapeutiques peuvent être administrées par voi orale, sous la forme par exemple de comprimés, de c.ompri nés revêtus, de dragées de capsiiles de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. On peut également administrer par voie- rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou parentérale, par exen pie sous la forme de solutions injectables.

Pour préparer les comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut mélanger les dérivés de benzodiazépine répondant à la forraule générale I et leurs sels formés par addition avec dos acides acceptables pour l'usage pharmaceutique avec des excipients minéraux ou organiques pharmaceutiques inertes. Parmi ces excipients, on utilisera par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure du lactose, de l'amidon de ma"s ou des dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc.

Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine nolle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des graisses, des polyols liquides et semi-solides, etc. ; selon la forme physique de la substance active, toutefois, on peut éventuellement supprimer tout excipient dans les capsules de gélatine molle.

Les excipients qui conviennent pour la préparation des sirops sont par exemple l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et les substances an a1ogu es.

Les excipients qui conviennent pour les solutions injectables sont pe\r exemple l'eau, des alcools, dos polvols, la glycérine, des huiles végétales, etc.

bad original ^

36

Les excipients qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, des polyols liquides ou sem.i-solides et des substances analogues, 5 Les compositions thérapeutiques peuvent en outre contenir des préservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des substances aromatisantes, des sels qui ser-10 vent à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des anti-oxydants, Elles peuvent également contenir d'autres substances présentant un intérêt thérapeutique.

Comme on l'a dit en introduction, les médica-15 monts qui contiennent un ou plusieurs composés de formule générale ï ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique constituent également un objet de l'invention ; il en est de même d'un procédé de préparation de ces médicaments, 20 procédé qui se caractérise en ce que l'on met un ou plusieurs composés de formule générale I ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique sous une forme de présentation çalénique. De même, et comme on l'a dit également en 25 introduction, l'invention a encore pour objet l'utilisation des dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique dans le traitement et la prévention do maladie, en par-30 ticulier le traitement et la prévention dos désordres cardiaques, do l'ascite hépatique, de 1'aldostéronismc primaire et de l'hypertonic essentielle,, La posologie peut varier dans les limites étendues et est fonction naturellement dans chaque cas particulier des circons-35 tances individuelles. On peut considérer qu'en adminis-

V

(bad original )

37

tration orcilo la podologie quotidienne peut aller d'environ 20 à 1500 ng.

Quelques uns cl es dérivés do la bcnnodia:.:5p.ins répondant à la fornule générale X provoquent également 5 une inhibition de la résorption intestinale du cholestérol, à savoir surtout ceux qui répondent à la formule I dans laquelle t R2 , R3 et R* ont les significations indi-

5

quées en introduction, R repreésente l'hydrogène et R°

représente un groupe alkyle inférieur à au moins deux

10 atones de carbone ou un groupe hydroxyalkyle .inférieur,

1 9 3

a:, ne?. que cou:-: t>our Icscraels R , r", et R ont les

...... -4

s:.gn:.:::caiionr, :.na:.quooc en .vnti'oc.uct.'.on, ;< reprosen-ce

5 6

un halogène et ou bien R et R représentent chacun un

S 6

groupe alkyle inférieur, ou bien R" et R f ornent on serais ble et avec l'atone d'azote un hétérocycle de 3 à 7 chaînons qui -lorsqu'il est à au moins à 5 Cha.'nons-peut contenir un chaînon constitué d'un otome d'oxygène,

7

fi 'un atome de soufre ou d'un groupe de fornule /17 - • R , r' ayant les significations indiquées en introduction. 20 Parmi ces composés, on eipprécie tout spécialement ceux

3 * /

pour lesquels R représente le fluor ou lo chlore et R* représente un halogène, de préférence le chlore et surtout le brome.

Un composé selon l'invention qui inhibe la 25 résorption intestinale du cholestérol et qui est tout particulièrement apprécié est la l-/G-brono-5-(o-chloro-phényl) -2 , 3-clihydro-i , 3-diméthy 1-2-oxo-lH-l , 4-benzod.i.a-zépine-7-yl/-3-(2-hydroxyéthyl)-urée. Ce composé contient un centre d'asymétrie et peut donc existe:: à 30 l'état de racénique ou à 1 ' état d'antApode optique ;

1 ' observation s ' applique: naturellement pour tous les autres composés de formule I qui contiennent un centre d'asymétrie. Los composés do formule générale I qui contiennent plus d'un centre d'asymétrie peuvent se 35 trouver sous diverses formes cîiastéréoisomèros. L'inven-

bad or^nal

t.".on comprend toutes les formes sterooiGoir.cres possibles clos composés do formule I contenant un ou plusieurs centres d'asymétrie, et également tous les mélanges de diasté reoisomêres et racémates possibles, ainsi que la séparation clos mélanges de di as tércoi s oraè ros et la résolution de racématcs, qui peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.

Parmi les autres composés selon l'invention qui inhibent la résorption intestinale clu cholestérol et qu'on apprécie, on citera le 2: -/G - ch 1 or o - 5 - ( o-f luorophényl ) -2,3 -dihydro-1 -mé thy 1-2 - o x o -1I I -1, 4 -b e n s c d i a s é p i n e - 7 - y 1/- 4 - m o r ph o 1 i n e - c a r b o x a -mide ;

lai -/G -brono-5- ( o-f luorophényl ) -2 , 3 -dihydro-1, 3 -diraé-thyl-2-oxo-lH-l , 4-bensodiazépine-7 -y 17-3- ( 2-hydroxy é-thyl)-urée ; et

.lal-/G-chloro-5-( o-chlorophényl) 2 , 3-dihydro-l, 3-climé-thyl-2-oxo-lM-l , 4--bensodian;épine-7 -yl7-3-( 2-hydro::yé thyl urée»

L'inhibition do la résorption intestinale du cholestérol peut être mise en évidence dans des expériences sur animaux selon le mode opératoire ci-après :

les substances soumises aux essais sont administrées à des groupes de chacun 6 rats femelles albino. Fiillinsdorfer normaux (pesant environ 70 g) à l'aide d'une sonde gastrique. Immédiatement après, on administre aux animaux, à l'aide d'une sonde gastrique, une nourriture expérimentale contenant du cholestérol radio actif. On recueille ensuite les selles pendant 3 jours, on les lyophilise et on les broie, on prélève une fraction aiiquote et on détermine lit radioactivité des selles par combustion. Les animaux, témoins non traites éliminent environ 40 à 50',S du cholestérol radioactif absorbé avec la nourriture ; cette excrétion est appelé 11 choiestorol rocovcry" (CII0-u2c) et considérée arbitrai-

'BAD 0R)GINAL

39

renient conne étant égale à 100%- pour les animaux non traites. Les animaux traités par une substance inhibant la. ^résorption intestinale cîu cholestérol ont une excrétion cle cholestérol radioactif supérieure à celle des animaux témoins non traités. L'excrétion du cholestérol (CH07J3C) par les animaux traités est exprimée on % de l'excrétion du cholestérol par les animaux témoins non traités.

Les résultats obtenus avec les composés les plus appréciés, énumérés ci-dessus, parmi ceux qui inhibent la résorption intestinale du cholestérol, sont rapportés dans le tableau ci-après. Four chacun des composés indiques, on donne la dose administrée (en nicronoles/kg, p.o.) ainsi que l'excrétion du cholestérol constatée dans chaque cas (CHOREC) en % de l'excrétion du cholestérol par les animaux témoins non traités. On trouvera également dans le tableau des indications sur la toxicité aigiîe des composés (DL 50 en mg/kg pour une seule administration orale à des souris).

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3r n

ck?cii2oh

1000 300 100 30 10

189

159 155

160 132

>5000

Les dérivés de benr-odiazépine 6numéros ci-dessus qui inhibent la résorption intestinale du cholesté-

40

roi et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilises pour la prévention ou le traitement de l'athérosclérose, ce qui constitue également un objet de 1 ' invention. La posologie peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adaptée dans chaque cas aux circonstances particulières. En général, en administration orale, la posologie quotidienne pourra varier d'environ 10 mg à 3 g et de préférence d'environ 100 à 500 mg.

Les exemples qui suivant illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Exemple 1

a) On dissout au reflux, 5 g, 0,017 mole, de 7-amino-5-( o-f luorophényl) -1 , 3-dihydro-l -méthy 1-2II-1 , 4-benzcdiazépine-2-one dans 60 ml de 1,2-dichloréthane. Par ailleurs, on place dans un ballon à sulfonor 2,5 g, 0,025 mole, de phosgène en solution dans du 1,2-dichlc-réthar.c refroidi à la glace. On ajoute ensuite goutte à goutte, sous agitation, et en refroidissant à la glace de manière que la température de réaction ne dépasse-pas 10°C, la solution chaude, dans le dichloréthane, de la 7-amino-5-{o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-méthyl-2H-1 ,4-bcnr,odiasépine-2-one. On chauffe au reflux pendant 1 heure sous agitation puis on refroidit à la glace jusqu'à 10-25°C envijron et on règle alcalin à la triéthylaminc. On peut conserver la solution du /5-(o-f luorophényl ) -2 ,3-dihydro-l -méthyl-2-oxo-iIî-l , 4-benso-d i asépin e-7-yl/-i s oevan a te obtenu dans le dichloréthane pendant plusieurs heures au réfrigérateur à l'abri de l'humidité. Elle est utilisée telle quelle, sans isolement de 1'isocyanate qu'elle contient.

b) Dans une solution dans le dichloréthane de

41

1'isocyanatc obtenu conne décrit ci-dessus en a) à parti d?. 5,6 çj 0,03.9 mole, de 7-anino-5--( o-f luorophényl) -1 , 3-dihydro-1 -né thyl-2I-I-l , 4-bcn™odia~épinc-2-onc , on injecte un e::cèc de né thy 1 an i no gazeuse. On concentre ensuite le nélange de réaction, on reprend le résidu dans un mélange chlorure de méthylène/eau, on sépare la solution c h. .1 or oné thy .1 é n i qu e , on la lave à l'eau à plusieurs reprises , on la se*elle sur sulfate de sodium, on la filtre et on la. concentre. On cristallise dans l'acétate d'é-thyle la 1~/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-méthy1-2-o"o—llî—1 , 4-bcnr:odiaz.épii"ie-7-yl/-3-néthyluréc fondant à 173°C.

Exemple 2

une solution dans le dichloréthane de 1'isocyanate obtenu comme décrit dans le paragraphe a) de l'ex. 1 à partir de 4,2 g 0,015 mole, de 7-amino-5-(o-f luorophényl ) -1 , 3-dihydro-l -méthyl-211-1 , 4 -b e n z o d i a é pi n e 2-one, on ajoute un excès de ter t.-bu tylamine. Après concentration du mélange de réaction, on reprend le rési du dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau et on lave la solution clilorométhylénique à plusieurs repri ses à l'eau. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le chlorure de méthylène «. On purifie le résidu sur une colonne de 150 g de gel de silice en utilisant comme éluant le chlo rare de méthylène à 40^ d'acétate d'éthyle et on recristallise dans un mélange étnanol/éther de pétrole. On obtient la 1-tert.-buty1-3-/5-(o-fluorophényl)2,3-dihydro-l -méthyl-2-o::o-UI-l , 4-b'enzodiazépine-7-yl7~urée fondant à 210°C (déc.)

E::enyole 3

A une solution dans le dichloréthane de 1'isocyanate obtenu comme décrit dans le paragraphe a) de 1'ex. 1, à partir de 5 g, 0,018 mole, do 7-anino-5-(o-f luorophényl) -1 , 3-dihydro-l-méthyl-2II-l , 4-ben.v.odiai'épinc

B/fc)oRIGINAL

2-one, on ajoute 5 ni de benzylamine et on agite à température ambiante. 1/2 heure plus tard, on concentre la solution et on reprend le résidu clans un mélange cle chlorure de méthylène et d'une solution de bicarbonate de sodium à 10/o. On sépare la phase organique, on la lave à plusieurs reprises avec une solution de bicarbonate à 107i, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre. La cristallisation du résidu dans un mélange acétate d'éthyle/cther donne la 1-benzyl

3-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-méthy1-2-oxo-lH-l,4-bem:odiazépine-7-yl/-urée qui fond à 174-178°C.

Exemple 4

comme décrit dans le paragraphe a) de l'exemple 1 à partir de 6,7 g, 0,024 mole, de 7-aminc-5~(o-fluorophényl) -1,3-dihydro-l-mcthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, on ajoute 8 rai de méthylé thy lamine et on agite 1/2 heure à température ambiante ; on concentre et on reprend le résidu dans un mélange chlorure de méthylène/eau. On sépare la phase chlorure de méthylène, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 300 g de gel da silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant et on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther. On obtient la l-éthyl~3-/5-(o-fluorophényl) -2 , 3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lII-l , 4-benzodiazépine-7-y 3^7-1-mé thylurée qui fond à loS-lôCC.

Exemple 5

cyanate obtenu comme décrit clans le paragraphe a) de l'exemple 1 à partir cle 6 g, 0,021 mcle, de 7-amino-5-( o-f luorophényl) -1 , 3-dihydro-l -méthy 1 — 211—1 , 4-bcnzodia-

lène-imine clans le dichloréthane ; on coule le mélange de réaction dans un mélange eau-glace et on extrait au.

A une solution dans le dichloréthane obtenu

A une solution clans le dichloréthane de l'iso-

zépine-2-ono, on ajoute une solution d'un excès d'éthy-

43

chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la soehe sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à volume final de 50 ml. On purifie rapidement la solution résiduelle sur une colonne de 250 g de gel de 5 silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant et on recristallise dans un mélanc-e acétate d1 éthyle/'éther. On obtient le 17-/5-( o-f luorophényl)-2 , 3-dihydro-l-méthy 1-2-oxo-ll-l-l, 4-benzodiazop.ine-7-y 17-1-^-2i- idine-c arbore ami de qui fond à 186-190°C (déc.).

10 Exemple 6

A une solution dans le dichloréthane de l'.iso-cyanate obtenu comme décrit dans le paragraphe a) de l'exemple 1 à partir de 5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-( o-f luorophényl ) -1, 3-d ihydro-1 -mé thy 1-2II-1, 4-benzodia-]_5 zépine-2-one, on ajoute 4,2 ml de pyrrolidine, on agite le mélange pendant 20 mn puis on le concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 250 g do gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétone, 10:1, et on recristallise dans l'acétone. 2o On obtient le N-/5-( o--f luorophényl)-2 , 3-dihydro-l -

méthyl-2-oxo-lH-l, 4-ben::odiazépine-7 -yl7-l-pyrrolidine-carboxamide qui fond à 159-160°C.

Exemple 7

A une solution dans le dichloréthane de l'iso-25 cyanate obtenu comme décrit dans le paragraphe a) de l'exemple 1 à partir de 5 g, 0,018 mole, de 7-amino-5-( o-f luorophényl) -1, 3 -dihydro-1 -méthy 1-2K-1, 4-benzodi azé--pine-2-one, on ajoute 5 ml d ' éthanolam.ine, on agite le mélange pendant 20 mn puis on concentre. On purifie le 30 résidu sur une colonne de gel de silice de 250 g en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/ acétone, 10:1, et on recristallise dans l'acétone. On obtient la 1-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lK-l,4-bcnzod i asépino-7-y17-3 -(2-hydroxyé thyl)-35 urée qui fond à 156--160°C (déc.).

BAD ORIGINAL

44

Exemple 8

A une solution dans le dichloréthane de l'iso-cyanate obtenu comme décrit dans le paragraphe a) de l'exemple 1 à partir de 4 g, 0,014 mole, de 7-amino-S-5 ( o-f luorophényl) -1 , 3-dihydro-l -néthyl-2H-l, 4-benzodi a-zépine-2-one, on ajoute 2,2 ml de DL-alaninol dans 50 ml de 1,2-dichloréthane, on agite le mélange pendant 20 mn puis on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 200 g de gel de silice en utilisant comme 10 éluant un mélange chlorure de méthylène/acétone, 4:1 et on recristallise dans l'acétone. On obtient la l-/5-(o-f luorophényl ) 2 , 3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lI-I-l, 4-benzo-diazépinc-7-yl/-3-( 2-hydroxy-l -méthy lé thy .1 ) -urée racé-mique qui fond à 165-163°C (déc.).

15 Exemple 9

a) On dissout 80 g, 0,28 mole, de 7-amino-5-( o-f luorophényl ) -1, 3-dihydro-l-méthyl-211-1 , 4-benzodia-zépine-2-ene dans 220 ml d'acide chlcrhydrique concentré et on injecte dans la solution, lentement, à -10°C,

2o du chlore gazeux pendant 4 h. On coule le mélange de réaction lentement sur un mélange de glace et d'une solution de carbonate de sodium (250 g de carbonate de sodium en solution dans l'eau), on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche l'extrait sur sulfate de 25 sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne d'1,2 kg de gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 10:1, et on recristallise dans un mélange acétate d1éthyle/éther/ 30 n-hexane. On obtient la 7-amino-6-chloro-5-(o-fluorophényl) -1 ,3-dihydro-l-méthy1-2H-1,4-benzodiazépine-2-one qui fond à 240°C.

b) dans une solution dans le dichloréthane du /G-chloro-5-(o-fluorophényl)-2, 3-dihydro-l-methyl-2-

35 oxo-lll-l , 4-bonzodiazépine-7-yl/-isocyanatc obtenu par

ÎAD ORIGINAL

45

un modo opératoire analogue à celui du paragraphe a) do l'exemple ]. à partir de 10 g, 0,031 mole, de 7-anino-G-chloro-5- ( o-f luorophényl ) -1 , 3-dihydro-l -méthyl-2H-l, 4-bcnsodiazépine-2-onc, on injecte un axchc, de né thy lamine galeuse puis on concentre le mélange. On redissout le résidu dans unnnélange chlorure de r.é thy ion e/e au et on extrait au chlorure do méthylène. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. Après purification sur une colonne de 500 g de gel de silice avec l'acétate d'éthyle conne éluant, on cristallise le produit de réaction dans un mélange acétate d'éthyle/éther. On obtient la l-/G-chlo ro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lK-l,4 bcnsodia::épinc-7-yl/-3-néthylurée qui fond à 145-160°C (déc.).

Exemple 10

A une solution dans le dichloréthane de /G-chlor o-5 - { o-f luorophényl ) -1, 3-dihydro-l -nié thy 1-2-oxo-1H-1 , 4-benzodi ar.épine-7 -y l/-isocyan ate obtenu dans un mode opératoire analogue h celui du paragraphe a) de l'exemple 1 à partir de 4 g, 0,0125 mole, de 7-amino-6-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-méthy1-2H-1,4-benzodiazépine-2-cre, on ajoute 2,5 ml de n-bu ty lamine dans 40 ml de 1,2-dichloréthane. On agite 15 mn à température ambiante, on concentre la solution dans le dichloréthane et on purifie le résidu sur une colonne de 250 g de gel do silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthy lèno/acétate d'éthyle, 5:1. On obtient le 1-butyl-3-/5-chloro-5-( o-f luorophényl) -2 , 3-dihydro-l-rnéthyl-2-oxo-lII 1 ,4-benzodia2:épine-7-yl/-urée qui fond à 196-19G°C aprè recristallisation dans l'éther contenant une trace d'acétone.

Exemple 11

A une solution dans le dichloréthane du /G-

bad)> riginal

chloro-5-( o-f luorophényl ) -2 , 3-dihydro-l -méthyl-2-oxo-1H-1 , 4-ben::.odi azépine-7-y l/"--isocyanate obtenu par un noûe opératoire analogue à celui du paragraphe a) do 11 exemple 1 g partir de 4 g, 0,0126 mole, de 7 - am i n o - 6 --chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, on ajoute un e::ccs de diéthylaminc et on concentre le mélange. On purifie le résidu sur une colonne de 250 g de gel de silice en utilisant conna éluant un mélange chlorure de méthylène/acétone et on récristallise dans un mélange acétate d ' éthyle/éther. On obtient la S-ZS-chloro-S-(o-fluorophényl)-2,3- dihydro-1 -méthy 1-2-o::o-lIî-l , 4-ben zodiac épine-7 -yl7-l , 1 -diéthylurée qui fond à 190-191cC.

Exonple 12

A une solution dans le dichloréthane de /6-chloro-5- ( o-f Itiorophé.nyl ) -2 , 3-dihydro-l -méthyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazépine-7-yl/-isocyanate obtenu par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe a) de l'exemple 1 à partir de 6 g, 0,019 mole, de 7-anino-6-chloro-5-(6-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, on ajoute 9 ml de méthyléthylamine. On agite 20 mn à température ambiante, on lave la solution dans le dichloréthane à l'eau à plusieurs reprises, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et en concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 200 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétatc- d'éthyle, 5:1, et on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle/ écher. On obtient la 3-/6-chloro-5-{o-fluorophényl)-2, 3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lII-l,4-ben::odiazépine-7-y 17-1-éthyl-l-méthylurée qui fond à 184-106°C.

Exoiïmle 13

On part d'une solution dans le dichloréthane du r.iômo isocyanate que dans l'exemple précédent, en qu an t i t é i d e n t i qu e ; en a j eu te 10 m 1 ■ d 1 é t h an o 1 am i n e original

47

dans 30 ml de 1,2-dich1oréthane. On agite le mélange pendant 20 mn, on concentre, on purifie le résidu sur une colonne de 250 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétone, 10: et on recristallise dans un mélange éthanol/éther. On obtient la 1-/6-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 -m é thy 1 - 2 - o:c o -1 H-l, 4-benzodiasépine-7 -y 1/-3- ( 2-hydro-xyéthyl)-urée qui fond à 150-153°C (déc.).

Exer.-ole 14

On part d'une solution dans le dichloréthane de 1'isocyanate de l'exemple précédent obtenu à partir de 4 g, 0,012 mole, de la benzodiazépinone de départ ; on ajoute une solution de 2,G ml de 2-méthylaminoéthano dans 50 ml do dichloréthane, on agite pendant 20 mn et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 200 g de gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène, un mélange chlorure do méthylène acétate d'éthyle, 3:1 puis un mélange chlorure de méthy lène/acétone, 3:1. Après cristallisation dans l'acétone on obtient la 3-^6-chloro-5-( o-f luorophényl)-2 , 3-clihy-dro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépinc-7-yl7-l-(2-hydroxyéthy1)-1-méthylurée qui fond à 218-220°C.

Exemple 15

A une solution du même isocyanate que dans l'exemple précédent obtenu à partir de 4 g, 0,012 mole, de la même ben^odiasépinone de départ, on ajoute une solution de 3 ml d'isopropylamine dans 50 ml de 1,2-dichloréthane, en agite pendant 20 mn et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 250 g de gel do silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 5:1, et on recristallise clans un mélange acétate d'éthyle/n-hexane. On obtient la 1-/o-chloro-5 - (o-f luorophényl ) -2 , 3--dihydro-1 -néthy 1-2-oxo-lII-l , 4-ben::o-diasépine-7-yl/-3-isopropylurée qui fond à 130-140°C.

original

Exemple 16

A une solution dans le dichloréthane du nêiae isocyanate que dans 1 ' exemple procèdent, obtenu, à partir de 4 g de la même benzodiazépinone de départ, on ajoute 5 une solution de 2,5 ml de tert.-butylanine dans 50 ni do 1,2-dicloréthane, on agite 15 mn puis on concentre. On purifie le résidu sur une colonnc de 240 g do gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthylène/acétate 10 d'éthyle, 3:1 et on recr istallise dans un mélange éther/ n-hexane. On obtient .ta l-/6-chloro-5-o-fluorophényl) -2 , 3-dihydro-l-néthy.l-2-oxo-lK-l, 4-ben^odiaj:épine-7-y l/-3-tert.-butylurée fondant à 208-208°C (déc.). •

E ; : envoie 17

15 A line solution dans le dichloréthane du même isocyanate que dans l'exemple précédent, obtenu à par tilde G g de la même bennodiazépinone de départ, on ajoute 9 ml de N-méthylpipérazine. On agite le mélange de réaction pendant 20 mn à température ambiante, on ajoute de 2o l'eau et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 250 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthvlène/éthanol, 10:1 et on re-25 cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther/n-

hexane. On obtient le H-/6-chloro-5-(o-fluorophényl)-2-3-dihydro-1 -méthy 1-2-oxo-lH-1, 4--benzodiazépine-7-y 1/-4-méthyl-1-pipérazine-carboxamide fondant à 154°C (déc.). Exonnle 13

30 A une solution dans .le dichloréthane du même

.isocyanate que dans l'exemple précédent, obtenu à partir d-3 6,65 g, 0,021 mole, de la même ben;;odiazépinone, ' on ajoute une solution de 6,5 g do p-chloraniline dans

50 ml de 1 ,.?-dichloréthane. On agite pendant 15 mn :

35 le produit de réaction cristallise déjà en partie. On

îad original

49

coule le né 1 ange cle réaction dans l'eau, on refroidit à la glace, on filtre, on reprend l'insoluble dans un mélange chlorure de néthylène/é thanol, on filtre et on concentre le filtrat jusqu'au début de cristallisation. On obtient la 1-/6-chlorc-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihy-dr o -1 -né thy 1 - 2 - o>:o -11-I -1 , 4 -ben od i a z a p i n e -7 -y 1/ - 3 - ( p-chlcrophényl)-urée fondant à 2G5°C.

Exemple 19

A une solution dans le dichloréthane du /5-(o-f luorophényl ) -2 , 3 - d i h y d r o -1 - n é 111 y 1 - 2 - o x o -111 -1 ,4-benzodia-zépine-7-yl/-isocyanate obtenu corme décrit dans le paragraphe a) de 1 'exemple 1 à partir de S g, 0,023 mole, de 7-anino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-néthyl-211—1, 4-ben::odiazépine-2-one , on ajoute une solution de 5,5 g de diothylamine dans GO ni a'acétonitrile, on agite pendant 20 nn puis on concentre. On purifie le résidu sur une colonno de 400 g de gel de silice on utilisant conne éluant un mélange chlorure de méthylène/ acétone, 10:1, et on recristallise dans un mélange acé-

t i —'

tone/éther. On obtient la 1 ,l-diéthyl-3-/5-(o-fluorophényl) -2 , 3-dihydro-l -méthy 1-2-oxo-lII-l , 4-bcnzodi a::é-pine-7-yl/-urée fondant à 138-139°C.

Exemnle 20

A une solution dans le dichloréthane du même isocyanate crue dans l'exemple précédent, obtenu à partir de 4,2 g, 0,015 mole, de la même benzodiazépinone de départ, on ajoute 3,5 ml de thiasolidine, on agite 20 mn à température ambiante, on ajoute de l'eau et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche la solution chloromé-thylénique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 200 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de néthylène/acétate d'éthyle, 5:1 et on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle. On obtient le I.T-/"5-( o-f luorophényl )-2 , 3-dihydro-

baS^iginal <8

50

1-méthy.l-2-oî:o-lII-l , 4-ben"odiazépine-7 -yl7-3-thiazol i-dine-carboMamide fondant à 185°C (déc.).

Excnole 21

On ajouta une solution dans le dichloréthane du nêne isocyanate que dann l'exemple précédent, obtenu à partir do 4 g, 0,014 noie, de la nêne benzodiazépino-ne, à une solution de 3 ni de 2-néthylaninoéthanol dans 50 ml de 1,2-dichloréthane, on agite pendant 15 mn puis on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 200 g de gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de né thyline puis un nélange chlorure de méthylène/acétone, 10:1, et on recristallise dans l'acétone. On obtient la 3-/?>-( o-f lu or ophony 1 ) -2 , 3 -dihydro-1 -méthy1

2-o::o-lM-l , 4-bcncoclizépino-7-yl7-1 - ( 2-hydrc::yé thy! ) -1 -méthyl-urée fondant à 196~19C°C (déc.).

Exer.rxle 2 2

A une so3.ution dans le dicloréthane du même isocyanate que dans 11 exemple précédent, obtenu à partir de 12,5 g, 0,044 noie, de la même benzodiarépinone de départ, on ajoute une solution de 0 g de 3-anino-l-propane! dans 100 ni de 1 , 2-dichlor thane. On agite pendant 15 nn, on concentre et on purifie le résidu sur une colonne de 270 g de gel de silice en utilisant comme éluant l'acétone. Après cristallisation dans l'acétone, on obtient la 1-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-néthyl 2-o:co-lIî-i , 4-bon2odiar,opine-7-yl/-3- ( 3-hydro::yprepy 1 ) -urée fondant à 11G-119CC (déc.).

E::er.role 2 3

On ajoute une solution dans le dichloréthane du nêne isocyanate cru e dans l'exemple précédent, obtenu à partir de 4 g, 0,014 mole, de la même benzodiazépino-ne de départ, à une solution do 2,5 ml de 2-anino-2-méthyl-l-propanol dans 50 ml de 1 ,2-dichlorétVia.no, on agite 15 mn à température ambiante et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 200 g de gel de

'bad original

51

silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène puio un mélange chlorure de nét'nylènc/acétone à parties égaies. On recrirtallice dans un mélange acé-tone/éthor ; on obtient la 1-/5-{o-fluorophényl)-2,3-5 dihydro-1 -néthyl-2-o:co-lH-l , 4-ben:;odi azépino-7-yl/~3 -(2-hydroxy-l,1-diméthyléthyl)-urée fondant à 162-17o°C (déc.) .

Exemple 24

On ajoute une solution dans le dichloréthane 10 du môme isocyanate que dans l'exemple précédent, préparé à partir de 12,5 g, 0,044 mole, de la mène benzodia-zépinonc de départ, à une solution do 8 g de l-amino-2-propanol dans 100 ml do 1,2-dichloréthane, on agite 15 nn à température ambiante puis on concentra. On puri-15 fie le résidu sur une colonne de 300 g de gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène puis l'acétone ; l'opération est répétée encore une fois avec l'acétate d'éthyle comme éluant. On cristallise ensuite dans l'acétate d'éthyle ] on obtient la 1-/5-20 ( o-f luorophényl ) -2 , 3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lII-l , 4-

bcnzodiazépine-7-yl/-3-(2-hydroxypropy1)-urée racémique fondant à 149-151°C (déc.).

Exer.ole 2 5

a) On dissout 50 g de carbobenzcxy-DL-alanine 25 dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à geutte, en refroidissant à la glace, 30 g de chlorure de thionyle et on agite pendant 40 mn après quoi on ajoute rapidement, goutte à goutte, une dispersion de 50 g de 2-amino-5-nitro-2'-fluorobenzophénone 30 dans 200 ml do tétrahydrofuranne anhydre. On agite ensuite 18 heures à température ambiante, on concentre la solution et on ajoute au résidu de la glace et une solution do bicarbonate de sodium à 107'. On extrait par le chlorure de méthylène, on sèche la solution 35 organic-uc sur sulfate de sodium, on filtre et on con bad original 02

52

centre. On cristallise le résidu dans l'éthanol ; on obtient le^l-//"2-( c-f luorobenzcyl) -4-nitrophényl/"-car-bamoyl/-sthyl}-carbamate de bensyle qu'on utilise ensuite directement à l'état de produit brut.

5 b) A 70 g, 0,15 mole, du produit brut obtenu ci-dessus, on ajoute 200 ml de solution d'acide brornhy-drique à 30-33% dans l'acide acétique glacial, en agite 1/2 heure à température ambiante, on concentre, on ajoute de l'eau et on extrait 2 à 3 fois à l'éther. On 10 refroidit la solution aqueuse dans la glace, on neutralise par du bicarbonate de sodium solide et on extrait par le chlorure de méthylène ; on sèche l'extrait chlc-rométhylénique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On ajoute au résidu 40 ml d'acide acétique 15 glacial et 400 ml de toluène, on chauffe 20 mn au reflux et on évapore. On redissout l'huile résiduelle dans le chlorure de méthylène, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On recristallise 2o dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole ; on obtient la 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2K-l,4-benzodiazépine-2-one racéraique fondant à 230-234°C.

c) On dissout 95 g, 0,30 mole, du composé 25 obtenu en b) ci-dessus dans un litre d'acétone anhydre on ajoute 60 g de carbonate de potassium (broyé) et 43g de sulfate de diméthyle, on agite le mélange pendant 4 heures à température ambiante et on le laisse reposer 48 heures au réfrigérateur. On concentre, on ajoute de 30 l'eau et de la glace et on extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On cristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole. On obtient la 5-(o-fluorophényl)-35 1,3-dihydro-l, 3-diméthyl-7-nitro-2lI-l, 4-benzodiazépine-

BAD

b I

'BAD ORIGINAL ^

53

10

15

20

25

30

2-one racémique fondant à 154-156°C.

d) On dissout 8 5 g, 0,25 mole, du composé obtenu en c) ci-dessus dans 700 ml d'acide chlorhydri-que concentré et on ajoute lentement iSo g de chlorure stanneux. Au bout de 15mn environ, on refroidit à la glace puis on concentre à 1'évaporateur rotatif. On redissout le résidu dans un mélange eau-glace, on règle lentement alcalin par 200 g de carbonate de sodium dans 1 1 d'eau et on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sxir sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle ; on obtient la 7-amino-5-(o-f luorophényl-1,3-dihydro-l,3-diméthyl-2H~l ,4-bensodiazépine-2-one-racéiaique qui fond à 17G-180-C.

e) A une solution dams le dichloréthane du /5 -(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l,3-diméthyl-2-oxo-lH-

1,4-benzodiazépine-7-vl/-isocyanate racémique obtenu par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe a) de l'exemple 1 à partir de 6 g, 0,017 mole, de la 7-amino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l,3-diméthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one racémique obtenue en d) ci-dessus on ajoute rapidement on refroidissant à la glace un excès de méthylamine gazeuse et on agite 15 mn à température ambiante. On ajoute de l'eau et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 250 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle puis l'acétate d'éthyle ; en rccristallise dans un mélange éther/n-hexane. On obtient la 1-/5-( o-f luorophényl ) -2 ,3-dihydro-l, 3-diras thyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazépine-7-yl/-3-raéthylurée fondant à 109-111°C (dcc.).

54

Exemple 2 6

a) On dissout 120 g de carbobenzoxy-L-alanine dans 800 ii\l de te trahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à la glace, 70 g de 5 chlorure de thionyle et on agite 40 mn toujours en refroidissant à la glace. On ajoute ensuite rapidement, goutte à goutte, une dispersion de 100 g, 0,38 mole, de 2-amino-5-nitro-21-fluorobenzophénone dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre puis on agite pendant 24 heu-10 res à température ambiante. On concentre la solution obtenue, on ajoute au résidu de la glace et une solution de bicarbonate de sodium à 10% et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On dissout le rési-15 du dans un peu de chlorure de méthylène et on ajoute de l'éther. On obtient le jl-//2-(o-fluorobenzoyl)-4-nitro-phényl/-carbaraoyl/-éthyl|-carbamate de (S)-benzvle. Une nouvelle recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/éther donne un produit fondant à 158-160°C et 2o présente une rotation optique àe -23,4° (dans le chlorure de méthylène, à 1%). Les liqueurs-mères sont purifiées sur une colonne de 600 g de gel de silice avec le chlorure de méthylène comme éluant ; on obtient alors un second jet du même produit. 25 b) On dissout 110 g, 0,24 mole, de [ l-//2-(o-

f luorobenzoyl) -4-nitrophény l/-carbamoyl/-é thy l"^ -carba-mate de (S)-benzyle dans 400 ml d'une solution d'acide brorahydrique à 30-3 3% dans l'acide acétique glacial, on ajoute 30 ml de chlorure de méthylène, on agite 45 mn à 30 température ambiante, on concentre, on ajoute de l'eau et on extrait à l'éther à deux ou trois reprises. On refroidit la solution aqueuse dans la glace, on neutralise par du bicarbonate de sodium sec, on extrait au chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium, 35 on filtre et on concentre. On ajoute au résidu 50 ml

BAD ORiGINAL ÛJ

55

d'acide acétique glacial et 500 ml de toluène, on chauffe au reflux pendant 15 à 20 mn puis on évapore. On reprend l'huile résiduelle dans le chlorure de méthylène, on lave la solution à l'aide d'une solution 5 saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On reprend le résidu dans 400 ml de benzène et on ensemence par la 5-(o-fluorophényl)1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-l, 4-benzodiazépine-2-one racémique. On laisse reposer une 10 nuit à température ambiante ; on obtient 2 g de cristaux de racémate. On concentre les liqueurs-mères et on ajoute de l'éther. Par cristallisation dams l'éther, on obtient la (S)-5~(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one fendant à 130-134°C; 15 ^^25 ~ ":"377,2° (dans le chlorure de méthylène ; à 1%).

c) On dissout 57,5 g, 0,18 mole, du composé obtenu en b) ci-dessus dans 600 ml d'acétone anhydre, on ajoute 48 g de carbonate de potassium (broyé au préalable) et 21 ml d'iodure de méthyle et on agite 5 heu-20 rcs à température ambiante. On concentre, on ajoute de l'eau et de la glace au résidu et on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène ; on lave la solution chlorométhylènique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On recristallise 25 le résidu dans un mélange éther/éther de pétrole ; on obtient la (S)-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l,3-dimé-thyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one fondant à 118-126°C (déc.*) ; : + 563,1° (dans le chlorure de i. J

méthylène, à 1%).

30 d) On introduit par portions, en refroidis sant à la glace à 0°C, 1 g du composé obtenu en c) ci-dessus dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. A la solution obtenue, on ajoute, toujours à 0°C, lentement, 2 g de chlorure stanneux, on agite 30 mn en refroidis-35 sant à la glace, on ajoute de la glace et une solution

BAD ORIGINAL

56

de bicarbonate de sodium et on extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène ; on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On recristallise dans l'éther ; on obtient la (s)-5 7-amino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l, 3-diméthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one qui cristallise avec une mole éther ; le produit fond à 100-110°C (déct) ; ^7^2$ -+ 77,1° (dans le chlorure de méthylène ; à 1%).

e) Dans 35 ml d'acide chlorhydrique concentré 10 refroidi à la glace, on dissout à -10°C 4 g, 0,011 mole,

de (S)-7-amino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-1,3-dimé-thyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one et on injecte du chlore gazeux à -10°C pendant une heure. On concentre à 0-5°C sous haut vide (1 à 2 mm Hg) avec un piège à froid et 15 une tour à chaux sodée. On alcalinise le résidu à l'aide d'un mélange de glace et d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%, on extrait au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie l'huile résiduelle sur une 20 colonne de 300 g de gel de silice en utilisant comme

éluant le chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 20:1 ; on répète l'opération sur une colonne de 120 g de gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène puis un mé~ 25 lange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 20:1. On recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther ; on obtient la (s)-7-amino-6-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l,3-diméthyl-2H-l,4-benzcdiazépine-2-one qui fond à 222-226°C ; ^^25 = + (dans Ie chlorure

30 de méthylène ; à 0,5%).

f) Dans un ballon à sulfoner, on place une solution de 2 g de phosgène dans 20 ml de 1,2-dichloré-thane refroidi à la glace. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, et en refroidissant à la glace de maniè-

35 re que la température de réaction ne dépasse pas 10°C,

:bjfe\o riginal

57

une solution de 4 g, 0,012 ir.ole, du composé obtenu en e) ci-dessus» On agite ensuite pendant 45 mn à température ambiante. On obtient une solution de (S)-/6-chloro-5-(o--f luorophényl) -2 , 3-dihydro-l, 3-diméthyl-2-oxo~lH-5 1,4-benzodiazépine-7-yl/'-isocyanate qu'on refroidit à la glace et qu'on règle lentement alcaline par 6 ml de triéthylamine » On ajoute une solution de 2 ml de 2-ami-noéthanol dans 20 ml de 1,2-dictf.oré thane, on agite 30mn à température ambiante puis on concentre. On purifie le 10 résidu sur une colonne de 300 g de gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthylène/éthanol, 20:1, et on recristallise dans une petite quantité d'un mélange acétate d'éthyle/n-hexane* On obtient la (S)-l-/6-chlo-15 ro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l,3-diméthyl-2-oxo-lH-1,4-benzodiazépine-7-yl/~3-(2-hydroxyéthyl)-urée fondant à 147UC (déc.) ; - = + 192,2° (dans le dioxanne ; à

1%) c

Exemple 27

20 a) En opérant comme décrit dans le paragraphe a) de l'exemple 26, on prépare à partir de 120 g de car-bobenzoxy-D-alanine et 100 g, 0,38 mole, de 2-araino-5-nitro-2 ' -f luorobenzop'nénone, le j l-//*2-( o-f luorobenzovl) -4-nitrophényl7-carbamoyl/-éthyl|-carbamate de (R)-benzy-25 le. Après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/éther, le produit fond à 158-160°C ; ■^5£?2 5 =

-i- 16 ,5 ° e b) A partir de 90 g, 0,19 mole, du carbamate obtenu en a) ci-dessus, on obtient, par un mode opéra-30 toire analogue à celui du paragraphe b) de l'exemple 26, la (R)-6-(o-fluorophényl)-1, 3-dihydro-3-r.iéthyl--7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Après recristallisation dans un mélange éther/n-hexane, le produit fond à 130-140°C ; /K/25 = "361,9e (dans le chlorure de méthylène ; 35 à 1%).

bad

5b c) A partir de 44,6 g, 0,14 mole, de la benzo-diazépinone obtenue en b) ci-dessus on obtient, par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe c) de l'exemple 26, la (R)-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihvdro-l,3-

5 d.iméthyl-7-nitro-2H-l, 4-benzodiazépine-2-one. Après recristallisation dans un mélange éther/hexane, le produit fond à 120°C ; ^^25 = ""54°»"7° (dans le chlorure de méthylène ; à 1%).

d) A partir de 5 g, 0,015 mole, de la (R)-5-10 (o-fluorophényl)-l,3-dihydro-l,3-diméthyl-7-nitro-2H-

1.4-benzodiazépine-2-one on obtient par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe d) de l'exemple 26, la 7-amino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l,3-diméthvl~ 2II-1,4-benzodiazépine-2-one. Après recristallisation 15 dans un mélange éther/éther de pétrole, le produit fond à S5-110°C (déc.). Il y a 1 mole d'éther dans les cristaux ; JZÇj^5 = -78,4° (dans le chlorui-e de méthylène ; à 1%) .

e) A partir de 10 g, 0,027 mole, de (R)-7-2o amino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydrc-l,3-diméthyl-2H-

1,4-benzod.iazépine-2-one on obtient par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe e) de l'exemple 26 la (R)-7-araino—6-chloro—5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-

1.3-diméthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one qu'on recris-25 tallise dans l'éther et qui fond alors à 224-226°C ;

&7*25 - -95,4° (dans le dioxanne ; à 1%).

f) A partir de 4 g, 0,012 mole, de (Fj-7-amino 6-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l,3-diméthvl-2K-

1.4-benzodiazépine-2~cne on obtient par un mode opéra-30 toire analogue à celui du paragraphe f) de l'exemple 26

la (R)-l-/5-chloro-5--(o-fluorophényl)2,3-dihydro-l,3-diméthyl-2-oxo-lH-l, 4--benzodiazép.ine-7--y 17-3-( 2-hvdro-xyéthyl)-urée qui fond à plus de 100°C en se décomposant après recrista.llisat.ion dans une petite quantité d'un 35 mélange acétate d1 éthyle/n-hexane ; ^^25 =

bad original

59

(dans le dioxanne ; à I/o).

Exemple 28

a) A partir de 56 g d'acide carbobenzoxy-DL-alpha-aminobutyrique et 54 g, 0,21 mole, de 2-amino-5-5 nitro-2'-fluorobenzophénone on obtient par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe a) de l'exemple 25, le l-//2-(o-f luorobenzoyl) -4-nitrophényl/-carba-moyl/-propylj-carbamate de benzyle racémique, qui fond à 135-136°C après recristallisation dans l'éther. 10 b) A partir de 60 g, 0,125 mole, du carbamate obtenu en a) ci-dessus on obtient, par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le paragraphe b) de l'exemple 25, la 3-éthyl-5-(o-fluorophényl)-7-nitro-2H~ 1,4-benzodiazépine-2-one racémique qu'on cristallise 15 dans le chlorure de méthylène et qui fond alors à 260°C (déc»).

c) On dissout 30 g, 0,092 mole, de la benzodia-zépinone racémique obtenue en b) ci-dessus dans 200 ml d'acétone anhydre et on ajoute 16 g de carbonate de po-

20 tassium broyé et 8 ml d'iodure de méthyle puis on agite à température ambiante. Au bout d'1 heure on ajoute encore 4 ml d'iodure de méthyle et on agite pendant encore 2 heures 30. On essore les sels minéraux non dissous et on concentre la solution. On ajoute de l'eau 25 au résidu, on extrait au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole ; on obtient la 3-étbyl-5-(o-fluorophényl) -1,3-dihydro-1-méthy 1-7-nitro-2H-l , 4-benzodiazép.i.ne-30 2-one racémique qui fond à 175-17 6<>C.

d) A partir de 4 g, 0,012 mole, de la benzodia-zépinone racémique obtenue en c) ci-dessus, on obtient par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe d)« de l'exemple 25 la 7-amino-3-éthyl-5-(o-fluorophényl)-

35 1,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one racémi-

BAD original

60

que qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle et qui fond alors à 185-186°C.

e) On dissout 9,3 g, 0,03 mole, de la benzodia-zépinone obtenue en d) ci-dessus dans 80 ml d'acide acé-

5 tique glacial. On refroidit à 10°C, on ajoute goutte à goutte 5 g, 1,62 ml, de brome, on agite encore 10 mn à 10nC après la fin de l'addition puis on concentre. On ajoute au résidu un mélange de glace et de solution de bicarbonate de sodium à 10%, on extrait au chlorure de 10 méthylène, on sèche l'estrait sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie l'huile résiduelle sur une colonne de 200 g de gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 10:1 et on cristallise dans l'éther. On obtient la 7-amino-3-éthyl-6-15 bromo-5-( o-f luorophényl)-1,3-dihydro-l -raéthyl~2H-l ,4-benzodiazépine-2-one racémique qui fond à 24o°C.

f) A une solution de 8,5 ml de 2-aminoéthanol dans 40 ml de 1,2-dichloréthane on ajoute une solution de /7-amino-3-éthyl-6-bromo-5-( o-f luorophényl )-2 , 3-dihy-

2o dro-1-méthy1-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-vl7-isocya-nate racémique, obtenue à partir de 8,5 g, 0,022 mole, de 7-amino-3-éthyl-6~bromo-(o-fluorophényl)-1,3-dihvdro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one racémique par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe a) de 25 l'exemple 1, on agite pendant 15 mn puis on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 400 g de gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/acétone comme éluant et on recristallise dans un mélange acétone/ éther. On obtient la l-/3-éthyl-6-bromo-5-(o-fluorophé-30 nyl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl/-3-(2-hydroxyéthyl)-urée racémique qui fond à 210-222°C.

Exemple 29

a) On dissout 13 g, 0,042 mole, de 7-amino-3-35 ét.hyl-5-( o--f luorophényl )-I , 3-dihydro-l -nié thylj2H-l, 4-

^boRIGINAL

61

benzodiazépine-2-one dans 70 ral d'acide chlorhydrique concentré à -10°C et on injecte à la même température du chlore gazeux jusqu'à ce qu'on ne retrouve plus le produit de départ à la chromatographie sur couche mince.

5 On neutralise le mélange de réaction lentement à l'aide d!un mélange de glace et d'une solution de carbonate de sodium à 10% et on extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène. On lave la solution organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on con-10 centre. On purifie le résidu sur une colonne de 300 g de gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle, 10:1, et on recristallise dans l'étha-nol. On obtient la 7-amino-3-éthyl-6-chloro-5-(o-fluorophényl) -1,3-dihydro-1-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-15 one racémique qui fond à 250°C

b) A une solution de 2 ml de 2-aminoéthanol dans 50 ml de 1,2-dichloréthane on ajoute une solution de /3-éthy.l-6-chloro-5-( o-f luorophényl) -2 ,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl7-isocyanate 2o obtenue à partir de 3,4 g, 0,01 mole, de la benzodiazé-pinene racémique préparée en a) ci-dessus, par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe a) de l'exemple 1, on agite pendant 15 mn à température ambiante puis on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 25 200 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 1:1,

puis l'acétate d'éthyle et on recristallise dans un mélange acétone/éther. On obtient la l-/3-éthyl-6-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-30 ber:zodiazépine-7-yl7-3- ( 2-hydroxyéthyl) -urée racémique qui fond à 243-244°C„

Exemple 30

a) On dissout 19,7 g de N-carbobenzoxy-DL-nor-leucine dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on 35. ajoute goutte à goutte, en refroidissant à la glace,

iginal 0

62

10 g de chlorure de thionyle ; on agite pendant 1 heure. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte, rapidement, une solution de 17 g, 0,065 mole, de 2-amino-5-nitro-2'-fluorobenzophénone dans 130 ml de tétrahydro-5 furanne anhydre puis on agite 60 heures à température ambiante. On concentre la solution, on ajoute au résidu de la glace et une solution de bicarbonate de sodium à 10% et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on filtre et 10 on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 450 g de gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène et on recristallise dans l'éthanol On obtient le £ l-//2-(o-fluorobenzoyl)-4-nitrophényll7-carbamoyl/butyl^-carbaIrlate de benzyle racémique qui fond 15 à 148-150'C.

b) A partir de 24,5 g, 0,05 mole, de l'ester benzylique racémique obtenu en a) ci-dessus on obtient par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe b) de l'exemple 25 la 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-20 nitro-3-prcpyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one racémique qu'on recristallise dans un mélange chlorure de méthy-lène/éthanol et qui fond alors à 245-246°C.

c) A partir de 13,6 g, 0,04 mole, de la benzo-diazépinone racémique obtenue en b) ci-dessus, on obtient

25 par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe c) de l'ex. 28, la 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-3-propyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one racémique qu'on recristallise dans un mélange éther/

éther de pétrole et qui fond alors à 128-13tf>C.

30 d) A partir de 11,7 g, 0,033 mole, de la benzo-

diazépinone racémique obtenue en c) ci-dessus, on obtient par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe d) de l'exemple 25, la 7-araino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-métnyl-3-propyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one

35 racémique qu'on recristallise dans l'éther et qui fond

ORiGINAL

63

alors à 112-116°C.

e) A une solution de 2 ml de 2-aminoéthanol dans dans 50 ml de 1,2-dichloréthane, on ajoute une solution de /5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-3-pro-5 pyl-lK-1,4-benzodiazépine-7-yl/-isocyanate obtenue à

partir de 4 g, 0,12 mole, de la benzodiazépinone racémique elle-même préparée en d) ci-dessus, par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe a) de l'exemple 1, on agite pendant 15 mn à température ambiante 10 puis on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 250 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthylène/éthanol, 20:1, et on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/n-hexone. On obtient la l-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-15 l-méthyl-2-oxo-3--propyl-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl7-3-(2-hydroxyéthyl)-urée racémique qui fond à 105-110°C (déc.).

Exemple 31

a) A partir de 94 g d'acide N-carbobenzoxy-DL-20 alpha-aminobutyrique et 93 g, 0,34 mole, de 2-amino-5-

nitro-2'-chlorobenzophénone, on obtient par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe a) de l'exemple 30, le £l-//2-(o-chlorobenzoyl)-4-nitrophényl7-carbamoyl/ -propylj-carbamate de benzyle racémique qu'on recristal-25 lise dans un mélange éther/n-hexane et qui fond alors à 142°C.

b) A partir de 70 g, 0,14 mole, de l'ester benzylique racémique obtenu en a) ci-dessus, on obtient par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe

30 b) de l'exemple 25, la 3-éthyl-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one racémique qu'on recristallise dans un mélange chlorure de méthy-lène/éther et qui fond alors à 242-243"C.

c) A partir de 46,9 g, 0,14 mole, de la benzo-35 diazépinone racémiqae obtenue en b) ci-dessus, on obtient m

ORIGINAL, t '/)

64

par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe c) de l'exemple 28 mais avec 16 heures d'agitation à température ambiante puis 3 heures d'agitation à 40°C, la 3-éthyl-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-l-méthy1-7-5 nitro--2H-l, 4-benzodiazépine-2-one racémique. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther, le produit fond à 161-162°C.

d) On dissout 7,7 g, 0,021 mole, de la benzodiazépinone racémique obtenue en c) ci-dessus dans 8 5 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 18 g de chlorure stanneux et on agite 30 mn à température ambiante. On coule le mélange de réaction sur un mélange de glace et d'une solution de carbonate de sodium, on extrait au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait 15 sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. Après cristallise<.tion dans un mélange acétate d * éthyle/éther, on obtient la 7-amino-3-éthyl-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one racémique qui fond à 198-199°C.

20 e) A 9,6 g, 0,029 mole, de la benzodiazépinone racémique obtenue en d) ci-dessus, en solution dans 50 ml d'acide bromhydrique aqueux concentré, on ajoute lentement, entre O et 5°C, 5,2 g, 1,65 ml, de brome et on agite 1 heure à 0CC. On coule le mélange de réac-25 tion sur un mélange de glace et d'une solution de carbonate de sodium, on extrait au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On recristallise dans un mélange chlorure de méthylène/éther/éther de pétrole ; on obtient la 7-30 amino-3-éthyl~6-bronio-5- ( o-chlorophényl ) -1,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one racémique qui fond à 251°C (décc)«

f) A une solution de 2,5 ml de 2-aminoéthanol dans 50 ml de 1,2-d.ichloréthane on ajoute une solution 35 de /3-éthyl-6-broïiio-5-( o-chlorophényl) -1-méthvl-2-oxo-

sio) original

65

2.3-dihydro-lH-l,4-benzcdiazépine-7-yl/-isocyanate obtenu à partir de 4g, 0,01 mole, de la benzodiazépinone racémique elle-même obtenue en e) ci-dessus, par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe a) de 1•exem-

5 pie 1. On agite ensuite 15 mn à température ambiante puis on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 250 g de gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthylène/acétone, 10:1 et on recristallise dans l'acétone. 10 On obtient la 1-/3 -éthyl-6-bromo-5-(o-chlorophényl}—2,3 — dihydro-1-méthy1-2-oxo-lH-l,4-benzodi azépine-7-y1/-3-(2-hydroxyéthyl)-urée racémique qui fond à 236-237°C.

Exemple 32

On met en suspension 4,2 g, 0,015 mole, de 7-15 amino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-

benzodiazépine-2-one dams 60 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute 2,1 g de carbonate de potassium broyé et 1,6 ml de chlorure de diméthylcarbamoyle puis on agite pendant 14 jours à 20°C. On coule le mélange 20 de réaction sur un mélange de glace et d'eau, on extrait au chlorure de méthylène, on lave la phase organique à deux ou trois reprises par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 200 g de gel de silice en uti-25 lisant comme éluant l'acétate d'éthyle et on recristallise dans un mélange éthanol/éther de pétrole. On obtient la 3-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-

1.4-benzodiazépine-7-yl/-l,1-diméthylurée qui cristallise avec 0,5 mole d'éthanol et fond à 97°C (déc.)„

30 Exemple 33

On met en suspension 4,2 g, 0,015 mole, de 7-amino-5-( o-f luorophényl)-1 ,3-d.ihydro-l-méthy 1-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 50 ml de chlorure de méthylène axihydre et on ajoute 2,5 ml de p-méthoxyphénylisocyanate 35 et 2 gouttes de triéthylamine puis on agite une nuit, à

^ad original ^

66

température ambiante. On concentre en partie et en ajou te de l'acétate d'éthyle ; la l-/5-( o-f luorophényl )-?., 3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl7~3-(p-méthoxyphényl)-urée cristallise. Elle fond à 240°C 5 (déc.).

Exemple 34

On chauffe au reflux en atmosphère d'azote pendant 7 heures 5 g, 0,016 mole, de 7-amino-6-chloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-méthy1-2H-1,4-benzodia 10 zépine-2-one avec 15 ml d•éthylisocyanate. On coule le mélange de réaction sur un mélange méthanol/eau glacée et on extrait au chlorure de méthylène. On décante la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une 15 colonne de 300 g de gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle et on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther. On obtient la 1-/6-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazépine-7-yl/-3-éthylurée qui fond à 155-20 160°C (déc.).

Exemple 3 5

On chauffe au reflux pendant 5 heures 5 g, 0,018 mole, de 7-amino-l,3-dihydro-l-méthyl-5-(o-fluorophényl) -2H-1 , 4-benzodiazépine-2-one dams 50 ml de té-25 trahydrofuranne amhydre avec 15 ml d1isopropylisccvana-te et une quantité catalytique de triéthylaimine. On abandonne le mélange de réaction au repos à température ambiante pendant 2 jours 1/2 ; le produit final cristallise en partie. On élimine une partie du solvant, on 30 refroidit à la glace et on filtre les cristaux. Après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/'' acétate d'éthyle, on obtient la 1-/5-(o-fluorophényl) -2,3-dihydro-1-méthy1-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl/-3-isopropylurée qui fond à 185-188°C (déc.).

35

BAD ORIGINAL

67

Exemple 36

On agite pendant 18 heures à température ambiante 11,1 g, 0,03 mole, de 1-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydrc-i-méthy1-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl/-3-{2-hydroxyéthyl)-urée dans 150 ml d'acétonitrile avec 3,9 ml de chlorure d'acétyle et 9 g de carbonate de potassium broyé. On concentre le mélange de réaction à 1•évaporateur rotatif et on purifie le résidu sur une colonne de 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/éthanol. On recristallise dans l'acétate d'éthyle ; on obtient l'acétate de 2-/3-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl7-uréido/-acétyle qui fond à 186-198°C.

Exemple 37

tion dans un litre de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à la glace, 20 ml de chlorure de thionyle et on agite 1 heure en refroidissant à la glace. On ajoute alors goutte à goutte, rapidement, une dispersion de 50 g de 2-amino-5-nitro-2'-fluorobenzophénone dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre puis on agite pendant 18 heures à température ambiante. On concentre la solution ; au résidu, on ajoute de la glace et une solution de bicarbonate de sodium à 10% et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On redissout le résidu à chaud dans un peu d'acétate d'éthyle, on concentre légèrement et on ajoute de l'éther. On obtient le |/72-(o-fluoro-benzoyl ) -4-nitrophényl/carbamoyl/-mé thylj-carbaniate de benzyle»

a) A 45 g de carbobenzoxy-glycine en solu-

BAD ORIGINAL

68

On purifie les liqueurs-mères sur une colonne de 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène ; on obtient un second jet du même produit.

b) A 4,5 g, 0,01 mole, de l'ester carbamique obtenu en a) ci-dessus, en solution dans 50 ml d'acétone anhydre, on ajoute 4,5 g de carbonate de potassium broyé et 2 ml d'iodure de méthyle puis on agite 6 jours à température ambiante. On filtre les insolubles et on lave à l'acétone, on concentre les solutions acétoniques combinées. On purifie le résidu sur une colonne de 250g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 10:1 puis chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 5:1 et on recristallise dans un mélange éther/éther de pétrole. On obtient le j <//2-(o-f luorobenzoyl) -4-n.itrophényl/-méthyl-carbamoyl/-méthylJ-carbamate de benzyle qui fond à 112°C.

c) à 10,5 g, 0,0225 mole, de l'ester benzyli-que obtenu en b) ci-dessus, en solution dans 150 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 23 g de chlorure stanneux et 30 ml d'un mélange à parties égales d'acide chlorhydrique concentré et d'eau. On agite epndant 20

20 heures à température ambiante, on coulc sur un mélange glace-ammoniaque et on extrait à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyle. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 350 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle et on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène/éther. On obtient le j f/-4-amino-2-( o-f luorobenzoyl) -phényl/-méthy lcarbamoyl/-mé thyl--J carbamate de benzyle qui fond à 83°C.

d) A 0,8 g, 0,0018 mole, de l'ester ben?jylique obtenu en c) ci-dessus, en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 0,2 ml de chloréthyl-

ORIGINAL

69

isocyanate et on agite 24 heures à température ambiante. On ajoute encore 0,1 ml du même isocyanate et on agite pendant 2 heures. On concentre le mélange de réaction et on purifie le résidu sur une colonne de 70 g de gel de silice en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène à 5% d'acétate d'éthyle. Le £ /"/-2-(o-f luorobenzoyl) -4-/3-(2-chloréthyl)-uréido7-pnényl/méthylcar-bamoy^/7-mét'nylj-carbamate de benzyle obtenu est utilisé directement dans la réaction subséquente, seins isolement.

e) A 0,7 g de l'ester benzylique brut obtenu en d) ci-dessus, en solution dans 15 ml d1acétonitrile, on ajoute 400 mg d'acétate de potassium et 700 mg de 10-couronne-6 puis on agite pendant 5 jours à température ambiante. On concentre le mélange de réaction, on ajoute au résidu un mélange eau-chlorure de méthylène et on extrait la solution aqueuse à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate' de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 30 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 3:1. Le £/7-2-(o-fluorobenzoyl) -4-/3~(2-acétoxyéthyl)-uréido7-phényl/-méthyl-car-bamoyl/J-carbamate de benzyle obtenu est utilisé tel quel, sans isolement.

f) A 250 mg de l'ester benzylique obtenu en e) ci-dessus, en solution dans 10 ml de méthanol anhydre on ajoute 50 mg de méthylate de sodium et on agite 1 heure à température ambiante ; on tamponne le mélange avec un peu d'acide acétique. On coule sur un mélange glace/bicarbonate de sodium à 10% et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre, La recristallisation dans un mélange éther/éthanol donne le (o-fluorobenzoyl) -4-/3-( 2-hydroxyéthyl )-uréido7-phénvl/-méthyIcarbamoyl/-méthyl^j-carbamate de benzyle qui fond

B^D ORIGINAL 0}

70

à 117-120°C.

g) On dissout 200 mg, 0,0004 mole, de l'ester benzylique obtenu en f) ci-dessus dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 20 mg de palladium à 5% sur charbon actif et 5 on réduit à l'hydrogène à température ambiante et pression normale. Au bout de S heures, on filtre le catalyseur, on lave au chlorure de méthylène et on concentre le solvant. On recristallise le résidu dans l'acétone ; on obtient la 1/^-5-( o-f luorophényl)-2 , 3-dihydro-1-méthyl-10 2-oxo-lH-l ,4-benzodiazépine-7-yl/-3-( 2-hydroxy-éthyl)-urée qui fond à 156-160°C (déc.)a La N-hydro;:yéthyl-N ' -/3-(o-fluorobenzoyl) (4-glycylamino)-phénvl/-urée formée en produit intermédiaire n'est pas recueillie parce qu'elle cyclise spontanément.

15 Exemple 38

a) A 1 g, 0,0023 mole, de jf/-4-amino-2-(o-fluorobenzoyl)-phényl/-méthylcarbamoyl/-méthylJ -carbamate de benzyle en solution dans 100 ml de 1,2-dichloré thane, on ajoute 320 mg de carbonate de potassium

2o broyé et 0,2 5 ml de chlorure de diméthylcarbamoyle ; on chauffe au reflux pendant 60 heures, on refroidit, on ajoute de l'eau et on extrait à trois reprises au chlorure de méthylène. On lave la solution organique une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on 25 la concentre ; on purifie le résidu sur une colonne de 200 g de gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle puis on concentre sous haut vide jusqu'à poids constant. Le | //-2-(o-fluorobenzoyl)-4-/3-(2-dimé-thyl )uréidoJ7-phényl/-méthylcarbamoyl7-méthylJ-carbainate 30 de benzyle huileux obtenu dans ces conditions est utilisé directement, sans isolement.

b) On dissout 0,8 g de l'ester benzylique obtenu en a) ci-dessus dans 5 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 30-33% dans l'acide acétique glacial, on

35 agite 15 mn à température ambiante, on ajoute une solu

^)BAD ORIGINAL

71

tion de bicarbonate de sodium à 10% et on extrait à trois reprises au chlorure de méthylène. On sèche les extraits sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre.

5 On purifie une partie du résidu sur une pla que de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/acétone. Le spectre infrarouge du produit obtenu est identique à celui de la 3-/5-(o-fluorophényl) 2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazé-10 pine-7-yl/-l,1-diméthyl-urée préparée par une autre voie (exemple 32).

Exemple 39

a) A 2 g, 0,0057 mole, de N-/5-(o-fluorophényl )-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-

15 7-yl7-l-azirid.ine-carboxamide dans 50 ml de tert.-bu-tanol on ajoute 3 ml d'acide sulfurique à 25%. Au bout de 20 mn, on alcalinise par une solution de bicarbonate de sodium à 10% et on extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène. On sèche la solution chlorcmé-2o thylénique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre ; on purifie le résidu sur une colonne de SO g de gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle et on recristaliise dans l'acétate d'éthyle. On obtient la 1-(2-tert.-butoxyéthyl)-3-/§-(o-fluoro-25 pliényl)-2 , 3-dihydro-1-méthyl-2-oxo-lI-I-l,4-benzodiazé-p.ine-7-yl7-urée qui fond à 177°C.

b) On dissout 50mg, 0,12 miilimole, de l'urée obtenue en a) ci-dessus dans 1 inl d'acide trifluoracé-tique, on abandonne la solution au repos pendant 2 heu-

30 res à température ambiante puis on la concentre. On reprend, le résidu par une solution de carbonate de sodium à 10% ; on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène contenant des traces de méthanol, on sèche la solution organique sur sulfate de sodium, 35 on filtre et on concentre. On rccristallise le résidu

BAD ORIGINAL

72

clans un mélange acétone/éther ; le spectre infrarouge du produit est identique à celui de la l-^/S-f o-f luorophényl )-2 ,3-dihydro-1-méthy1-2-oxo-lH-l , 4-benzodiazépine-7-yl^-3-(2-hydroxyéthyl)-urée préparée par une autre 5 voie (cf. exemple 7).

Exemple 40

On acidifie par quelques gouttes d'acide sulfu rique à 25% une solution de 1 g, 0,0028 mole, de N-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-ben-10 zodiazépine-7-yl/-l-aziridine-carboxamide dans 50 ml de dioxanne, "on alcalinise au bout de 20 mn par l'ammoniaque et on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène contenant des tre.ces de méthanol. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on fil-15 tre ; on purifie le résidu sur une colonne de 80 g de gel de silice en utilisant l'acétone comme éluant et on recristallise dans un mélange acctone/éther. Par le spectre infrarouge, le point de fusion en mélange et le point de fusion, le produit isolé est identique à la 20 I" /5~(o -fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl7-3-(2-hydroxyéthyl)-urée préparée par un autre procédé (cf. exemple 7).

Exemple 41

a) On chauffe au reflux pendant 3 heures 4,2g 25 0,015 mole, de 7-amino~5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-

l-méthyl-2H-l , 4-benzoâiazépine-2-one dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 3,5 ml de chloréthylicccyanate et une quantité catalytique de triéthylamine. On abandonne au repos pendant une nuit à température ambiante. 30 On concentre au bain-marie et on recristaliise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient la l-(2-chloréthy thyl)-3-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-méthy1-2-oxo-1II-1,4-benzodiazépine-7-yl7-urée qui fond à 240°C (déc.)

o) A 760 mg, 1,95 millimoles, de l'urée obte-3 5 nue en a) ci-dessus, en solution dans 15 ml d'acétoni-

^Ibad original

tr.ile, on ajoute 200 mg d'acétate de potassium et 520 mg de 18-couronne-6. On agite le mélange de réaction pendant 5 jours à température ambiante, on concentre, on ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène, on extrait la solution aqueuse à plusieurs reprises au chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 70 g de gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle et on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther. Par son point de fusion et son point de fusion en mélange, le produit isolé est identique à l'acétate de 2-/3-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-méthy1-2-oxo-lH-1,4-benzodiazépine-7-yl/uréido7-éthyle préparé par une autre voie (cf. exemple 36).

Exemple 42

A 300 mg, 0,73 millimole, de l'acétate obtenu dans l'exemple précédent, en solution dans 20 ml de méthanol absolu, on ajoute 500 mg de raéthylate de sodium et on agite 1 heure à température ambiante ; on tamponne le mélange par un peu d'acide acétique et on concentre. On ajoute au résidu du chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium à 10% ; on extrait la solution aqueuse à plusieurs reprises au chlorure de méthylène, on sèche la solution organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. La recristallisation dans l'acétone donne la l-/5-(o-fluorophényl) -2,3-dihydro-l-méthyi-2-oxo-iH-l,4-benzodiazé-pine-7--yl/-3-( 2-hydroxyéthyl)-urée dont le spectre infrarouge est identique à celui de la même substance préparée par d'autres voies (cf. exemple 7),

Exemple 43

(o-fluorophényl)-1,3-dihydrc-l--méthyl-2H-l,4-benzodia-zépine-2-one dans S5 ml de tétrahydrofuranne anhydre,

a) A 5 g, 0,016 mole de 7-amino-6-chloro-5-

ORIGINAL

74

on ajoute 11,1 ni de chloréthylisocyanate et 1 ml de triéthvlamine, on agite une semaine à température ambiante et on chauffe,. 5 heures au reflux. On ajoute au mélange de réaction 50 ml d'éthanol et on concentre ;

5 on traite .le résidu par l'eau et le chlorure de méthylène et on extrait à plusieurs reprises par ce solvant. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 300 g de gel de silice en 10 utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle, 3:1 ; on obtient la l-( 2-chlorét.hyl)-3-/6-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-méthy1-2-oxo-lH-1,4-benzodiazépine-7-yl/-urée qu'on utilise telle quelle, directement«.

15 b) A 3,7 g, de l'urée obtenue en a) ci-dessus en solution dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,83 g d'acétate de potassium et 4,21 g de 18-couronne-6. On agite pendant 5 jours à température ambiante, on concentre et on ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène ; 20 on extrait la solution aquev.se à plusieurs reprises avec ce solvant. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 350 g de gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle et on recris-25 tallise dans un mélange éthanol/éther. On obtient l'acétate de 2~/3/-G-chloro-5-(o-fruorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lII~l, 4-benzodiazépine-7-yl/«uréido/ -é thy le brut.

Exemple 44

30 A 600 mg de l'acétate obtenu dans l'exemple 43,

b) , en solution dans 35 ml de méthanol absolu, on ajoute 830 mg de méthylate de sodium et on agite 1 heure à température ambiante ; on tamponne le mélange par un peu d'acide acétique et on concentre. On ajoute au résidu du 35 chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de bad oîfc^lnal

75

sodium à 10%. On extrait la solution aqueuse au chlorure do méthylène ; on sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 30 g de gel de silice en 5 utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/mé-thanol, 10:1 et on recristallise dans un mélange étha-nol/éther. On obtient la l-/6-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl7-3-(2-hydroxyéthyl)-urée, identique par son point de fu-10 sion, sont point de fusion en mélange et son spectre infrarouge, à un échantillon préparé par une autre voie (cf. exemple 13).

Exemple 45

On agite pendant 16 heures à 80"C 100 mg, 0,26 15 millimole, de l-(2-chloréthvl)-3-/5-(o-fluorophényl)-2, 3-dihydro-l-rcéthyl-2-oxo-lî-I-l,4-benzodiazépine-7-y 1/-urée dans 6 ml de benzène et 4 ml d'eau avec 150 mg de bromure de tétrabutylammonium. On concentre le mélange et on chromatographie le résidu dans une colonne sous 2o pression (0,2 à 0,4 atmosphère de sur 15 g de gel de silice (en grains de 0,04 à 0,063 mm) en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle puis l'acétate d'éthyle à 3% de méthanol ; on obtient un produit brut contenant la 1-/5-(o-f luorophényl ) -2 , 3-dihydro-l -méthyl-2-oxo-lII-25 1,4-benzodiazépine-7-yl/-3-(2-hydroxy-éthyl)-urée et une impureté polaire.

On reprend 60 mg de ce produit brut dans le chlorure de méthylène et l'eau, on extrait, on sèche la solution chlorométnylénique sur sulfate de sodium, on 30 filtre et on concentre.

On chromatographie le résidu dans une colonne sous pression (0,2 à 0,4 atmosphère de 1^) sur 15 g de gel de silice (en grains de 0,04 à 0f063 mm) en utilisant comme éluant l'acétone anhydre et on recristallise 35 dans un mélange acétono/éther ; le spoctrc infrarouge du

BADORIGINAL

76

produit obtenu est identique à celui d'un échantillon de l-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lrï-1 , 4-benzodiazépine-7-yl/-3-( 2-hydroxyéthyl) -urée préparé par une autre voie (cf. exemple 7),

5 Exemple 46

a) A une solution dans le dichloréthane du /5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-ben-zodiazépine-7-yl/-isocyanats obtenue comme décrit dans le paragraphe a) de l'exemple 1 à partir de 10,4 g,

10 0,037 mole, de 7-amino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, on ajoute 9,1 g, 0,044 mole de H-benzyl-O-tert.-butyl-éthanolamine dans 90 ml de dichloréthane. On lave la phase organique à deux reprises à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, 15 on filtre et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de 600 g de gel de silice en utilisant l'acétate cl'é thy 13 comme éluant et on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène/n-hexane. On obtient la 1-ben-zy1-1-(2-tert.-butoxyéthyl)-3-/5-(o-fluorophényl)-2,3-20 dihydro-1 -méthy 1-2-oxo-lK-l,4-benzodiazépine-7-y 1,7-urée qui fond à 32-86°C.

b) On chauffe 200 mg, 0,4 millimole, de l'urée obtenue en a)ci-dessus dans 3 ml d'une solution à 33%

de bromure d'hydrogène dans l'acide acétique glacial au 25 bain-marie pendant 10 mn puis on laisse reposer 3 jours à température ambiante. On neutralise par le bicarbonate de sodium et on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène ; on combine les extraits, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On 30 purifie le résidu dans une colonne sous pression (0,2 à 0,4 atmosphère de ^) sur 15 g de gel de silice (en grains de 0,04 à 0,06 mm) en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant et on recristallise dans un mélange acétate d1 éthyle/éther ; on obtient l'acétate de 2-J3-35 /5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-

h

BADvRlGrtNAt-

77

benzodiazép.ine-7-yl/-uréido^-éthyle qui fond à 196-198°C.

c) On dissout 20 mg, 0,048 millimole, de l'acétate obtenu en b) ci-dessus dans 2 ml de méthanol 5 anhydre et on agite avec 13 mg de méthylate de sodium pendant 1 heure à 30-40°C. On tamponne ensuite par quelques gouttes d'acide acétique glacial, on dilue par le chlorure de méthylène, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium à 10% et on extrait à plusieurs 10 reprises par le chlorure de méthylène ; on combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On recristallise le résidu dans un mélange acétone/éther ; on obtient la 1-/5-(o-fluorophényl) -2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazé-15 pine-7-yl7-3-(2-hydroxyéthyl)-urée, identique par son spectre infrarouge à un échantillon préparé par une autre voie (cf» exemple 7).

Exemple 47

On dissout 1,5 g, 0,003 mole, de 1-benzyl-l-20 (2-tert.-butoxyéthyl)-3-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-métnyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépine-7-yl/-urée dans 15 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48%, on chauffe 10 mn au bain-marie, on alcalinise par le bicarbonate de sodium, on ajoute un peu de méthanol et on extrait à 25 trois reprises par le chlorure de méthylène. On combine les extraits, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu dans une colonne sous pression (0,2 à 0,4 atmosphère de sur 300 g de gel de silice en grains de 0,04 à 0,06 mm en utilisant 30 l'acétone comme éluant et on recristallise dans un mélange acétone/éther ; on obtient la 1-/5-(o-fluorophényl) -2 , 3-dihydro-l-méthy 1-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin.e-7-yl/-3-(2-hydroxyéthyl)-urée, identique par son spectre infrarouge à un échantillon de cette substance préparé 3S par une autre voie (cf. exemple 7). .

BAD ORIGINAL

78

Exemple 48

a) A partir de 40 g, 0,116 mole, de 5-(o-chlo-rophényl)-l , 3-dihydro-l, 3-diméthyl-7-nitro~2II-l ,4-benzo-diazépine-2-one racémique, par un mode opératoire analo-5 gue à celui du paragraphe d) de l'exemple 31, on obtient la 7-amino-5-( o-chorophényl) -1,3-dihydro-l,3-diméthyl-2H-1,4-benzod.iazépine-2-one racémique qu'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole et qui fond à 130-1S0°C.

10 b) A partir de 4,7 g, 0,015 mole, de 7-amino-

5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-l,3-diméthyl-2H-l,4-ben-zodiazépine-2-one racémique, par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe e) de 1'exemple.31, on obtient la 7--amino-6-bromo-5-(c-chlorophényl)-l,3-dihy-

15 dro-1,3-diméthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one qu'on recristallise dans un mélange acétate d1éthyle/éther et qui fond à 254-25S°C (déc.)

c) à partir de 3 g, 0,0076 mole, de 7-amino-

6-brono-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-l, 3-diméthyl-2H-

20 1 , 4—benzodiazépine-2-one racémique, par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe f) de l'exemple 31, on obtient la l-/6-bromo-5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-

1.3-diméthyl-2-oxo-2H-l,4-benzodiazépine-7-yl7-3-(2-hydroxyéthyl)-urée qu'on recristallise dans un mélange acétone/éther et qui fond à 204-210°C (déc.).

25 Exemplo 49

a) A partir de 15 g, 0,045 mole, de 7-amino-5-(o-chlorophényl)-1 ,3-dihydro-l,3-dii?.éthyl-2H-l ,4-benzo-diazépine-2-one, par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe a) de l'exemple 29, on obtient la 7-amino-

30 6-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-l,3-diméthyl-2H-

1.4—benzodiazépine-2-one racémique qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et qui fond à 240-242°C (déc.).

b) A partir de 7 g, 0,02 mole, de la benzodiazépinone obtenue en a) ci-dessus par un mode opératoire

35 analogue à celui du paragraphe b) de l'exemple 29, on

^ làad originâh j)

79

obtient la l-/6-chlcro~5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-1 , 3-d.iméthyl-2-oxo-lH-l , 4-benzodiazépine-7-yl7~3-( 2-hydroxyéthyl)-urée racémique qu'on recristallise dans l'acétone et qui fond à 233-236°C (déc.).

5 Exemple 50

a) A partir de 15 g, 0,05 mole, de 7-amino-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l,3-diméthyl-2H-l,4-benzo-diazépine-2-one, pai~ un mode opératoire analogue à celui du paragraphe e) de l'exemple 31, on obtient la 7-amino-

10 6-brono-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l,3-diméthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one qu'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther et qui fond à 255°C (déc.).

b) A partir de 4,4 g, 0,012 mole, de la benzo-15 diazépinone racémique obtenue en a) ci-dessus, on obtient par un mode opératoire analogue à celui du paragraphe f) de l'exemple 31, la l-/6-bromo-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1 , 3-diraéthyl-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépine-7-y 17 -3-(2-hydroxyéthyl)-urée racémique qu'on recristallise 2o dans un mélange acétone/éther et qui fond à 210-212CC. Exemple 51

A partir de 6 g, 0,019 mole, de 7-am.ino-6-cliloro-5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-l-méthyl-2H-l ,4-benzodiazépine-2-one, par un mode opératoire analogue à 25 celui de l'exemple 17 mais en remplaçant la N-méthylpi-pérazine par la morpholine, on obtient le N-/6-chloro-5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthy1-2-oxo-lH-l,4-ben-zodiazépine-7-yl7-4-morpholine-carboxamide qu'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther et qui 30 fond à 126°C.

Exemple A.

On utilise la l-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihy-. dro-l-méthyl-2-oxo-llI-l, 4-benzodiazép.i ne-7-yl7-3--( 2-hydroxyothyl)-urée en tant que substance active à la 35 préparation de compositions thérapeutiques selon les

AD ORIGINAL

80

10

15

modes opératoires ci-après :

a) Comprimés 1 comprimé contenant substance active 200 mg cellulose microcristalline 155 mg amidon de irta'is 25 mg talc 25 mg hydroxypropyl-

méthylcellulose 20 mg

425 mg

On mélange la substance active avec la moitié de la cellulose microcristalline et on met en granulés à l'aide d'une solution à 10% de 1'hydroxypropylméthyl-cellulose dans un mélange d1isopropanol et de chlorure de méthylène. On sèche les granulés, on tamise et on mélange avec le reste des produits auxiliaires. On met ensuite à la presse en comprimés à faces planes de 12mm de diamètre avec préentaille de fractionnement,

b) Capsules 1 capsule contient substance active 100,0 mg amidon de maïs 20,0 mg lactose 95,0 mg talc 4,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg

25 220,0 mg

On mélange la substance active avec les produits auxiliaires et on tamise. Apx*ès un nouveau mélange, on introduit la masse sur une machine à encapsuler entièrement automatique dans des gélules de gélatine à 30 la dimension appropriée.

20

h

BAD ORIGINAL

81

10

Claims (15)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine répondant à la formule générale r1

   rr

   .N—CO

   "cH-R2

   R\ X A. /

   n—co—n

   ^ 1 R4 X

   r5

   R3

   dans laquelle R représente un groupe allcyle inférieur,

   7 ' ' -

   R~ représente l'hydrogène ou un groupe allcyle inférieur,

   3 A

   15 R représente un halogène et R l'hydrogène ou un halogène, et, ou bien RJ représente l'hydrogène ou un groupe g

   alkyle inférieur et R un groupe allcyle inférieur, hydro-xyalkvle inférieur ou acyloxyalkyle inférieur, ou bien

   5 K 6

   R représente l'hydrogène et R un groupe aryle eu aral-

   5 6

   20 kyle inférieur, ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle de 3 à 7 chaînons qui - lorsqu'il est à au moins 5 chaînons - peut contenir un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de for-

   7 7

   mule ^N-R en chaînon, R représentant l'hydrogène ou

   25 un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, ce procédé se caractérisant en ce que :

   a) on fait réagir un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale

   30

   35

   bad original es'f

   82

   10

   12 3 4

   dans laquelle R , R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé aminé répondant

   à la formule générale

   RS \

   15 /NH III

   dans laquelle R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien b) on cyclise un composé répondant à la forrau-2° le générale

   25

   30

   4>

   N—CO—NH

   r1 r2

   | i n—co—ch—nh2

   IV

   35

   dans laquelle R''", R^, R^, R^, R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dossus, ou bien c) on fait réagir un dérivé de la benzodizé-p.ine répondant à la formule générale

   <S

   bad original

   83

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   v

   12 3 4

   dans laquelle R , R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec un halogénure répondant à la formule générale

   R61 \

   N—C0-

   vi

   51

   dans laquelle X représente un halogène et ou bien R

   g"]

   représente un groupe alkyle inférieur et R " un groupe alkyle inférieur ou acyloxyalkyle inférieur, ou bien 51 61

   R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocvcle de 3 à 7 chaînons qui - lorsqu'il est à au moins 5 chaînons - peut contenir un atone d'oxygène ou

   71

   de soufre ou un groupe de formule ^N-R en chaînon, 71 *

   R représentant un groupe alkyle inférieur,

   d) on fait réagir un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale V ci-dessus avec un isocyanate répondant à la formule générale r O

   R -NCO VII

   6 2

   dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, acyloxyalkyle inférieur, aryle ou aralkylc inférieur, ou bien e) dans un dérivé de la benzodiazépine répondant à la fornule générale

   BAD ORIGINAL

   84

   r1

   10

   1 0 3 4

   dans laquelle R , R", R et R ont les significations

   53

   indiquées ci-dessus et ou bien R représente un groupe

   63

   protecteur et R un groupe alkyle inférieur, aryle,

   aralkyle inférieur ou un groupe répondant à la formule

   15 -A-O-Y IX

   dans laquelle A est un groupe alkylène inférieur et Y

   un groupe protecteur, ou bien R~^ représente l'hydrogène

   63

   ou un groupe alkyle inférieur et R un groupe de formu-

   53 63

   le IX ci-dessus, ou bien RJ et R forment ensemble et 20 avec l'atome d'azote un hétérocycle de 5 à 7 chaînons contenant un groupe de formule ^N-Z en chaînon, Z représentant un groupe protecteur,

   on élimine le ou les groupes protecteurs, ou bien f) on convertit un dérivé de la benzodiazépi-25 ne répondant à la formule générale r

   30

   L—A

   \

   f/4

   N CO—NH'

   R

   ,N—CO

   \ 2

   CH-R2

   -Z—/

   r3

   35

   BAD OPTIMAL

   85

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   12 3 4

   dans laquelle R , R , R , R et A ont les significations

   54

   indiquées ci-dessus, R représentant l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et L un groupe éliminable,

   en le dérivé hydroxylé ou acyloxylé correspondant, ou bien g) on acyle un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale

   HO—A,

   \

   f/4

   N CO—NH

   la

   1 2 ' 4 54 dans laquelle R , R , R , R , R et A ont lès significations indiquées ci-dessus, ou bien h) dans un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale h2c h2c

   N—CC—

   Ib

   12 3 4

   dans laquelle R , R , R , et R ont les significations indiquées ci-dessus, on ouvre le cycle aziridine par hydrolyse, ou bien i) on convertit un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale I en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

   BID ORIGINAL

   86
2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce crue l'on opère selon les variantes a) à g) ou i ).
3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2,

   2 ^3

   5 caractérisé en ce que R représente l'hydrogène, R le fluor et R^ l'hydrogène ou le chlore.
4. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2,

   caractérisé en ce que R^ et R représentent des atomes

   6

   d'hydrogéné et R un groupe alkyle inférieur a au moins 10 2 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle inférieur.
5. 5. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R^ représente un halogène et, ou bien R^ représente l'hydrogène et R^ un groupa alkyle inférieur à au moins 2 atomes de carbone ou un groupe

   5 g

   15 hydroxyalkyle inférieur, ou bien R et R représentent

   5 6

   chacun un groupe alkyle inférieur, ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle de 3 à 7 chaînons qui - lorsqu'il est au moins à 5 chaînons

   - peut contenir un atome d'oxygène ou de soufre ou un

   7 7

   2o groupe de formule ^ïï-R en chaînon, R ayant les significations indiquées ci-dessus.
6. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R représente le brome ou le chlore,
7. 7. Procédé selon l'une quelconque des reven-

   3

   25 dications 4 à 6, caractérisé en ce que R représente le fluor ou le chlore0
8. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare la 1-/5-(o-fluorophényl)-

   2 ,3-dihydro-l-méthyl-2--oxo-lH-l, 4-benzodiasépine-7-y]l7-30 3-( 2--hydroxy-éthyl) -urée.
9. 9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare la l-/5-(o-fluorophényl)-

   2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépinc-7--yi7" 3-méthylurée.

   35
10. 10. Procédé selon la revendication 3, caracté-

    ORIGINAL

    /

    f

    87

    risé en ce que l'on prépare 1-/5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1-méthyl-2~cxo~lK-l,4-benzodiazépine-7-yi7-3-( 2-hydroxy-l -méthyléthyl ) -urée .
11. 11. Procédé selon la revendication 3, carac-5 térisé en ce que l'on prépare N-/5-(o-fluorophényl-2,3-

    dihydro-1-méthy1-2-oxo-lH-1,4-benzodiazépine-7-yl7-l-pyrrolidine-carboxamide.
12. 12. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare l-/fe-chloro-5-(o-fluoro-

    2_o phényl-2 ,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l, 47benzodiazépi-ne-7-yl/-3-méthylurée.
13. 13. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare l-n-butyl-3-/S-chloro-5-( o-f luorophényl ) -2 , 3-dihydro-l -méthy 1-2-oxo-lpi-l, 4-

    15 benzodiazépine-7-yl7-urée.
14. 14. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare 3-/b-chloro-5-(o-fluorophényl) -2 ,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazé-p i n e -7 -y 1J7 -1 - é thy 1 -1 -mé thy lu r é e.

    2o 15. Procédé selon la revendication 6 , carac térisé en ce que l'on prépare l-/6-bromo -5(o-fluorophényl )-2,3-dihydro-l-méthy1-2-oxo-lH-l,4-benzodiazé-pine-7-yl.7-3- ( 2-hydroxyéthyl) -urée.

    16. Procédé selon la revendication 6 t carac-

    25 térisé en ce que l'on prépare N-/6-chloro-5((o-fluorophényl) -2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazé-pine-7-yl/-4-mcrpholine-carboxamide.

    17. Procédé selon la revendication 6 , caractérisé en ce que l'on prépare l-/B-bromo-5((o-fluoro-

    30 phényl)-2,3-dihydro-l,3-diméthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodia-zépine-7-yl7~3-(2-hydroxyéthyl)-urée.

    18. Procédé selon la revendication 6 , caractérisé en ce que l'on prépare l-/o-chloro-5-(o-chloro-phényl)-2,3-dihydro-l,3-diméthyl-2-oxo-lH-l,4-benzodia-

    35 zépine-7-yl/-3-(2-hydroxyéthyl)-urée.

    BAD ORIGNAL

    88

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    19. Procédé de préparation de médicaments, utiles en particulier en tant qu'antagoniste de 1'aldostérone, ce procédé se caractérisant en ce que l'on met un dérivé de la benzodiazépine de formule générale I selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique sous une forme de présentation galénique.

    20. Procédé de préparation de médicaments, utiles notamment en tant qu'agents inhibant la résorption intestinale du cholestérol, ce procédé se caractérisant en ce que l'on met un dérivé de la benzodiazépine répondant à la formule générale I de la revendication

    12 3

    1 dans laquelle R , R et R ont les significations indi-

    ,4

    5 o

    R et R les signi-

    quees dans la revendication 1 et R ,

    fications indiquées dans la revendication 4 ou 5, ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique, sous une forme de présentation galénique.

    21. Composés répondant à la formule générale

    R1

    ;XX

    -co \

    CH-R2

    /

    n

    R3

    12 3 4

    dans laquelle R , R , R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1.

    22. /5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-l-méthyl-2-oxo-lH-l ,4-benzod.iazépine-7-yl7-isocyanate.

    23. Composés répondant à la formule générale b

    bad 0r1g,nal

    89

    10

    15

    20

    R1 R2

    N—CO—CH.—NH2

    R\

    J

    n—co—nh iv

    R-

    dans laquelle R^", R^ , R^, R^, R^ et R^ ont les significations indiquées dans la revendication 1.

    24. N-hydroxyéthyl-N'-/3-o-fluorobenzoyl)-(4-glycylamino)-phényl/urée.

    25. Composés répondant à la formule générale r1

    r'

    63

    \

    R53

    n—co—nh vi

    25

    30

    35

    dans laquelle R"1", R^ , R"^ , R^, R^ et R^ ont les significations indiquées dans la revendication 1 , représen-

    63

    tant un groupe protecteur lorsque R représente un groupe de formule IX selon la revendication 1 et que le groupe protecteur représenté par Y est un groupe acyle inférieur.

    26. Composés selon la revendication 25, carac-

    1 2

    térisés en ce que R représente un groupe méthyle, R ,

    l'hydrogène, R"^ le fluor, R^ l'hydrogène, R~^ l'hydrogène ou un groupe protecteur et R un groupe de formule IX selon la revendication 1, A représentant un groupe diméthylène 0

    BAD ORIGNAL

    90

    27. Composés répondant à la formule générale

    10

    l—a,

    x
15. 15

    dans laquelle R^", R^ , R^, R^, A et R~^ et L ont les significations indiquées dans la revendication 1.

    28. Composés selon la revendication 27, carac-

    1 2

    térisés en ce que R représente un groupe méthyle, R

    l'hydrogène, R^ le fluor, R^ l'hydrogène, R**^ l'hydrogène et A un groupe diméthylène.

    20

    ORIGINAL

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    contenant Çâà^CRenvo?»

    O ^ l jft.v r,»o{ ...ru... M'I

    José CURAU

    Conseil en Propriété Industrielle 26bu. Boul. Prince»» ChorloM.

    MONTÉ-CARLO

    Par proc«ftHo« d*

    BAD 0FWGinAL