MC1344A1 - Derives de la pyrrolidine,leur preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents

Description

*1

La présente invention concerne des dérivés de la pyrrolidine. Elle concerne spécialement des 2-pyrrolidinones substituées en position 1, de formule générale

10

15

12 *5

.dans laquelle l'un des symboles E , E et E"^ représente un groupe hydroxy et les deux autres des atomes 20 • d'hydrogène.

Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.

La présente invention a pour objet les 25 composés de formule générale I en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces composés et de produits intermédiaires de la préparation de ces composés, des médicaments contenant un composé de formule générale I, avec leur 50 préparation, et l'utilisation des composés de formule générale I dans la prévention et le traitement de maladies ou l'amélioration de la santé, en particulier dans la prévention et le traitement de l'insuffisance cérébrale ou dans l'amélioration de la capacité in-55 tellectuelle.

La formule générale I définie ci-dessus

t'

*

i*

10

15

20

25

s'applique à trois composés, à savoir la 1-(p-méthoxy-benzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone, la 1-(p-méthoxy-ben zoy 1 )-4-hydr o:xy-2-pyrr ol i di no n e et la 1-(3-hydro:xy-4—méthoixyben zoyl)-2-pyrrolidin on e • La 1 - (p-méthosy-benzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone et la 1-(p-méthoxy-benzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinone contiennent chacune un atome de carbone asymétrique ; l'invention comprend à la fois les formes énantiomères individuelles optiques de .ces deux composés et leurs mélanges (en particulier les racémates). On apprécie tout spécialement la (R)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2~pyrrolidinone ; le composé correspondant en (R,S) est également apprécié.

Les dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule générale I peuvent être préparés conformément à l'invention a) en éliminant le groupe protecteur d'un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale ch3o

II

30

35

11 -r,21

, R

• t,31 ex; E^

reure-

dans laquelle l'un des symboles R sente un groupe hydroxy protégé et les deux autres des atomes d'hydrogène, ou bien b) en réduisant un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale

10

CH30'

Mi h g dans laquelle l'un des symboles E et R représente l'hydrogène et l'autre forme avec R^ une deuxième liai-15 son C-C, et représentant l'hydrogène ou un groupe protecteur éliminable par réduction.

Selon un premier aspect du procédé, on peut préparer les dérivés de la pyrrolidine répondant à la foimule générale I conformément à l'invention en 20 - éliminant le groupe protecteur d'un dérivé de pyrrolidine répondait à la formule générale II. Les groupes protecteurs qui conviennent sont naturellement uniquement ceux qui peuvent être éliminés par des procédés permettant une élimination sélective de ces groupes pro-25 tecteurs sans affecter les autres éléments de structure présents dans la molécule. Le groupe protecteur est éliminé des dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule générale II selon des modes opératoires connus en soi, tenu compte naturellement pour le choix du mode 30 opératoire utilisé, de la nature du groupe protecteur à éliminer et veillant à ce que seul le groupe protecteur soit éliminé sélectivement sans que les autres éléments de structure présents dans la molécule soient affectés.

35 La formule II définie plus haut s'applique

v*

s*

en premier lieu aux composés répondant à la formule générale

OR22

10

CH3O

lia

22

dans laquelle H représente un groupe protecteur, en 15 deuxième lieu aux composés répondant à la formule

20

CH3O

25

Mb dans laquelle R"^ représente un groupe protecteur, et en troisième lieu aux composés répondant à la formule

30

5

12

dans laquelle E represente un groupe protecteur.

Les groupes protecteurs qui conviennent dans les composés de formule lia (représentés par le

«A

symbole E ) sont par exemple les groupes alkyles et 5 aral&yles faciles à éliminer, par exemple les groupes trityle substitués (comme p-métiioxytrityle, p,p'-dimé-thosytrityle, ou p,p',p"'-trimétiioxytrityle) et analogues ; les groupes organométalliques faciles à éliminer, en particulier les groupes trialkylsilyles comme 10 triméthylsilyle et analogues ; les groupes protecteurs acétals faciles à éliminer, comme hexahydropyranne-2-yle, 4~mé tho:xyhexahydr opyr anne-4—y 1 e et analogues ; les groupes acyles faciles à éliminer, comme acétyle, chlo-racétyle, trifluoracétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacé-15 tyle, benzyloxycarbonyle, trichloréthoixycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, benzoylformule et analogues ; etc...

Les modes opératoires permettant d'éliminer les restes mentionnés à titre d'exemples pour les pp

20 groupes protecteurs (E ) des composés de formule lia sont décrits dans la littérature technique et ^ar suite connus du technicien en la matière, Ainsi par exemple, on peut éliminer les groupes mono-, di- et tri-méthosy-trityle mentionnés ci-dessus par traitement à l'acide 25 acétique à 80% à température ambiante ; le groupe tri-méthylsilyle peut être éliminé par traitement à l'acide chlorhydrique dilué dans le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue ; le groupe hexahydropyranne-2-yle et le groupe 4-méthoxyhexahydropyranne-4-yle peuvent 30 être éliminés dans des conditions aqueuses acides ménagées (par exemple l'acide chlorhydrique 0,1 N) ; le groupe acétyle peut être éliminé par des enzymes du type estérases, le groupe chloracétyle par la thiourée, la pyridine, le groupe trifluoacétyle par le méthanol, 35 le groupe méthoxyacétyle et le groupe phénoxyacétyle

6

par l'ammoniac méthanolique, le groupe benzyloxycarbo-nyle par hydrogénation catalytiaue (par exemple à l'aide de palladium sur charbon), le groupe trichloréthoxy-carbonyle et le groupe tribrométhosycarbonyle par le 5 couple zinc-cuivre dans l'acide acétique glacial à température ambiante et le groupe benzoylformyle par traitement à la pyridine aqueuse à température ambiante.

Les groupes protecteurs qui conviennent dans les composés de formule Ilb (représentés par le 10 symbole E^) sont par exemple les groupes aliyles faciles à éliminer comme tert.-butyle, etc.. ; les groupes aralkyles faciles à éliminer comme benzyle, etc.. ; les groupes organométalliques faciles à éliminer, en particulier les groupes trialiylsilyles comme triméthylsily-15 le, etc..; les groupes acétals faciles à éliminer comme hexahydropyranne-2-yle, etc.. ; les groupes acyles faciles à éliminer comme fluorène-carbonyle, benzylosycar-bonyle, trichloréthoxycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, etc.•.

2Q Les procédés permettant d'éliminer les res tes mentionnés à titre d'exemples pour les groupes protecteurs (E^) des composés de formule Ilb sont décrits dans la littérature technique et connus par conséquent du technicien en la matière. Ainsi par exemple, les 25 groupes benzyle et benzyloxycarbonyle peuvent être éliminés par hydrogénation catalytique (par exemple sur palladium/charbon) , les groupesjfcert.-butyle, triméthylsilyle et hexahydropyranne-2-yle peuvent être éliminés dans des conditions aqueuses acides ménagées, le groupe 30 fluorène-carbonyle par la lumière ultra-violette et les groupes trichloréthoxycarbonyle et tribrométhoxycarbonyle par chauffage dans le méthanol ou à l'aide du couple zinc-cuivre dans l'acide acétique glacial.

Les groupes protecteurs qui conviennent 35 dans les.composés de formule lie (représentés par le

7

12

symbole E ) sont uniquement ceux pour lesquels on ne craint pas-une élimination avec formation d'une double liaison C-C dans l'hétérocycle à 5 chaînons, c'est-à-dire que les groupes acyles ne conviennent pas ; parmi 5 les groupes qui conviennent, on citera en premier lieu les groupes trialkylsilyles, etc... Les procédés permettant d'éliminer ces restes sont décrits dans la littérature technique et connus par conséquent du technicien en la matière ; ainsi par exemple le groupe trimé-10 thylsilyle peut être éliminé par traitement à l'acide chlorhydrique dilué dans le ' tétrahydrofuranne ou un solvant analogue.

Selon un deuxième aspect du procédé, on peut préparer le composé de formule I dans laquelle

15 E et E représentent des atomes d'hydrogène et Br un groupe hydroxy, c'est-à-dire la 1-(3-hydroxy-4—méthoxy-

benzoyl)-2-pyrrolidinone, en réduisant un composé de formule III définie ci-dessus. Les composés de formule

III contiennent dans 1'hétérocycle à 5 chaînons une

4- 'S

20 double liaison qui,, selon les significations de R , RJ 6

et E , se trouve eti position 5»4— ou en position 4,5-. Il est parfaitement possible de partir de mélanges des deux composés de formule générale III différant par la position de cette double liaison. Si le symbole R^ re-25 présente un groupe protecteur éliminable par réduction, il s'agit par exemple d'un groupe benzyle, d'un groupe benzyloxycarbonyle ou d'un groupe analogue ; naturellement, pour réduire un composé de formule III dans la-quelle représente un groupe protecteur éliminable 30 par réduction, il ne faut utiliser que des procédés dans lesquels la réduction de la double liaison dans l'hétérocycle à 5 chaînons et l'élimination du groupe protecteur éliminable par réduction sont réalisés en une seule opération.

35 Les modes opératoires de réduction conve

8

nant pour cet aspect du procédé sont décrits dans la littérature technique et connus par conséquent du technicien en la matière. Naturellement, il faut veiller à utiliser uniquement des modes opératoires conduisant à 5 une réduction sélective de la double liaison contenue dans l'hétérocycle à 5 chaînons avec élimination d'un groupe protecteur éventuellement présent sans affecter les autres éléments de structure présents dans la molécule. De préférence, les composés répondant à la formu-10 le générale UI sont réduits à l'aide d'hydrogène activé par catalyse dans un solvant organique inerte dans les conditions observées, les catalyseurs d'hydrogénation consistant en palladium, platine ou catalyseurs analogues et le solvant consistant par exemple en acé-15 tate d'éthyle, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou un alcool analogue, un éther tel que le tétrahydrofu-ranne ou un éther analogue, etc..

mules générales II et III ci-dessus sont nouveaux et 20 constituent également un objet de l'invention.

composés répondant à la formule générale lia, peuvent 25 être préparés par exemple en soumettant un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale

Les produits de départ répondant aux for-

Les composés répondant à la formule II dans

21

laauelle E représente un groupe hydro:xy protégé et 11 31

E et E des atomes d'hydrogène, c'est-à-dire les

OR22

30

IV

H

35

dans laquelle E a la signification indiquée ci-dessus,

à une acylation correspondante eri position 1, c'est-à-

dire que l'atome d'hydrogène en position 1 du composé de formule IV est remplacé par un groupe p-méthoxy-benzoyle* On peut utiliser à cet effet des modes opératoires connus d'une manière générale pour de telles 5 acylation. Comme agent acylant, on utilise un dérivé suffisamment réactif de l'acide p-méthoxybenzoïque, en particulier un imidazolide réactif ou un halogénure de cet acide (de préférence le chlorure de p-méthoxyben-zoyle).

10 Lors de l'acylation d'un composé de formu le IV par le chlorure de p-méthosybenzoyle, il est avantageux de traiter d'abord le composé de formule IV par une base capable de remplacer l'atome d'hydrogène à l'atome d'azote en position 1 (par exemple le butyl-15 lithium) et de faire ensuite réagir avec le chlorure de p-méthoxybenzoyle. On peut également utiliser le composé de formule IV à l'état de dérivé réactif dans lequel l'atome d'azote en position 1 porte un groupe facile à éliminer, en particulier un groupe trialiylsilyle, com-

20 me 1-triméthylsilyle ; dans ce cas naturellement, les

22

groupes protecteurs R ne peuvent consister qu'en groupes qui ne soient pas affectés dans les conditions de 1'acylation•

Les composés répondant à la formule IV peu-25 vent eux-mêmes être préparés par exemple à partir de la 3-hydroxy-2-pyrrolidinone, par introduction du groupe protecteur voulu ; les modes opératoires pour l'introduction des groupes protecteurs varient selon leur nature mais sont connus du technicien en la matière. 30 Ainsi par exemple on peut introduire un groupe benzyloxy-carbonyie à l'aide du chloroformiate de benzyle et un groupe chloracétyle à l'aide du chlorure de chloracéty-le.

Certains composés répondant à la formule 35 générale IV peuvent également être préparés à partir de

10

l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique, par des modes opératoires permettant de réaliser en une seule opération la cyclisation et l'introduction du groupe protecteur voulu. Ainsi par exemple, on peut parvenir à la 3-5 (triméthylsilyloxy)-2-pyrrolidinone en faisant réagir l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique en présence de petites quantités de triméthylchlorosilane avec l'hexa-méthyldisilazane ou avec la bis-(triméthylsilyl)-urée ou avec le bis-(triméthylsilyl)-acétamide. 10 D'autre part, on peut préparer des compo sés de formule lia à partir- de l'acide 4-(p-métho:xyben-zoyl-amino)-2-hydroxybutyrique qui peutfc lui-même être obtenu par acylation appropriée de l'acide 4-amino-2-hydroxy-butyri que (par exemple à l'aide du chlorure 15 de p-méthoxybenzoyle). Ainsi par exemple, lorsqu'on traite l'acide 4-(p-méthoxybenzoylamino)-2-hydro:xybuty-rique par l'znhydride acétique, il se produit en une seulè opération la cyclisation et l'introduction du groupe protecteur, c'est-à-dire qu'on obtient un compo-

22

20 sé répondant à la formule lia dans laquelle E est un groupe acétyle. Comme exemples d'autres réactifs permettant de convertir l'acide 4-(p-méthoxybenzolylamino)-2-hydroxybutyriaue en une seule opération en un composé de formule lia, on citera l'anhydride chloracétique, 25 11 anhydride méthoxyacétique, 1'anhydride trifluoracétique, 1'hexaméthyldisilazane et les réactifs analogues ; dans le composé de formule lia obtenu, E , selon le réactif utilisé, représente un groupe chloracétyle, méthozyacétyle, trifluoracé tyle ou triméthylsilyle ou 30 analogues respectivement.

D'autre part, on peut cycliser des dérivés de l'acide 4-(p-métho2ybenzoylamino)-2-hydro:<ybutyrique dont le groupe hydroxy est protégé, en les composés correspondants de formule lia ; pour préparer les déri-35 vés en question de l'acide 4-(p-méthoxybenzoylamino)-

11

2-hydroxybutyrique, on part de dérivés de l'acide 4— amino-2-hydroxybutyrique dont le groupe hydro:sy est déjà protégé par le groupe protecteur voulu (et qu'on peut préparer facilement par des procédés connus en 5 soi) et on acyle son groupe amino à l'aide d'un dérivé sufdisamment réactif de l'acide p-méthorsybenzoîque, par exemple à l'aide du chlorure de p-mé thoxyben zoyl e.

les composés répondant à la formule générale lia présentent en position 3- de l'hétérocycle à 10 5 chaînons un atome de carbone asymétrique, La configuration stéréochimiaue de ces composés détermine celle du composé de formule I qu'on peut préparer à partir des composés de formule lia, c'est-à-dire du composé

2

de formule I dans laquelle E represente un groupe hy-15 droxy et E et E5 des atomes d'hydrogène, la 1-(p-métho-xyhenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone. La configuration stéréoehimique en position 3 de l'hétérocycle à 5 chaînons des composés de formule lia est elle-même déterminée par la nature des produits de départ et/ou des 20 ."modes opératoires utilisés pour la préparation des composés de formule lia® Par suite, un technicien en la matière, tenu compte des conditions qui viennent d'être décrites, pourra parvenir conformées ut à l'invention à la 1-(p-méthoxyb enzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone 25 énantiomère ou racémique. Ainsi par exemple, on peut parvenir à la (E)-1-( p-méthozybenzoyle)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone en acylant l'acide (?J-4-amino-2-hydroxy-butyrique à l'aide du chlorure de p-méthoxybenzoyle, ce qui donne l'acide (R)-4-(p-méthoxybenzoylamino)-2-hydro-30 xybutiriaue qu'on convertit à l'aide de l'anhydride chloracétique en chloracétate de (S)-l-(p-méthoxyben-zoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle dans lequel on élimine le groupe chloracétyie, eu bien en convertissant l'acide (E)-4—(p-méthoxybenzoylamino)-2-hydroxybutyrique à 35 l'aide de l'anhydride trifluoracétique en trifluoracé-

12

tate de. (R)-1-(p-métho:xyben zoyl )-2-oxo-3-pyrrolidinyle dans lequel on élimine le groupe trifluoracé tyle»

Les composés répondant à la formule II 11 21

dans laque lie 'R et E représentent des atomes d'hy-5 drogène et E^ un groupe hydro:xy protégé, c'est-à-dire les composés de formule Ilb, peuvent être préparés par exemple par cyclisation d'un composé de formule géné-

rSle p O—N H—( C H 2) 3^-C 00 H

10

V

15 dans laquelle a la signification indiquée ci-dessus.

Dans cette cycli.sation, on élimine 1 mole d'eau et on utilise à cet effet des modes opératoires usuels pour de telles cyclisati'ons par déshydratation et en premier lieu le traitement par un agent déshydra-20 tant tel qu'un anhydride d'acide alcanoïque inférieur (par exemple l'anhydride acétique), des anhydrides acétiques substitués, le chlorure de thionyle, l'acide poly-phosphorique et analogue et/ou on déshydrate par chauffage. Les composés répondant à la formule V peuvent eux-25 mêmes être obtenus par exemple par acylation de l'acide 4-aminobutyrique à l'aide d'un dérivé suffisamment réactif (en particulier un halcgénure réactif, de préférence le chlorure) d'un acide de formule générale

30

.COOH

VI

CH30'

OR

33

13

dans laquelle R^ a la signification indiquée ci-dessus,

.Les acides répondant à la formule VI et leurs dérivés réactifs (par exemple le chlorure de 5-benzyloxy-4-métho:xybenzoyle) sont connus ou peuvent 5 être préparés facilement par des procédés connus en soi»

On peut également parvenir aux composés de formule IXb en soumettant la 2-pyrrolidinone à une acy-lation appropriée en position 1 ; on utilise comme agent acylant un dérivé suffisamment réactif (en parti-10 culier un imidazolide ou halogénure réactif, de préférence le chlorure) d'un acide de formule VI ci-dessus. Lors de l'acylation de la 2-pyrrolidinone par le chlorure d'un acide de formule VI ci-dessus, on opère de préférence en présence d'un solvant organique inerte et 15 d'une hase. Les solvants qui conviennent sont en premier lieu les éthers (comme 1'éther éthylique, le tétrahydro-furanne, le dioxanne, etc..), des hydrocarbures aromatiques (comme le toluène, etc..) ou des solvants analogues ; comme bases qui conviennent, on citera des ami-20 . nés tertiaires comme la triéthylamine ou une base analogue ; l'acylation peut également être effectuée dans la pyridine qui sert à la fois de solvant et de base. On peut aussi traiter d'abord la 2-pyrrolidinone par une base capable d'éliminer l'atome d'hydrogène sur 25 l'atome d'azote en position 1 puis faire ensuite réagir avec le chlorure d'un acide de formule VI ci-dessus.

Dans ce mode de réalisation, on peut utiliser comme base par exemple un hydrure de métal alcalin comme 1'hydrure de sodium ou un hydrure analogue et comme 30 solvant un hydrocarbure aromatique (comme le.benzène), le diméthylformamide ou un solvant analogue. On peut également, utiliser la 2-pyrrolidinone à l'état de dérivé réactif dans lequel l'atome d'azote en position 1 porte un groupe facile à éliminer, par exemple un grcu-35 pe organométallique facile à éliminer, en particulier

14

un groupe trialiylsilyle ; un dérivé apprécié de ce type consiste en la 1-triméthylsilyl-2-pyrrolidinone.

On peut encore préparer les composés de formule Ilb en traitant un composé de formule générale

5

10 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, par un halogénure d'un acide de formule VI, la réaction donnant un produit intermédiaire qu'on hydrolyse sans l'isoler. Dans ce procédé pour la préparation des composés de formule Ilb, il s'agit de la préparation d'un 15 lactame acylé à l'azote par l'intermédiaire d'un éther d'énol acylé à l'azote, et les procédés de ce type sont connus en soi. L'éther d'énol acylé à l'azote est préparé dans un solvant organique approprié (comme le benzène ou un solvant analogue) et éventuellement en pré-20 sence d'une base forte, par exemple en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de lithium. Selon les conditions de réaction observées à la préparation de 1'éther d'énol acylé à l'azote et à son hydrolyse, on peut obtenir avec le lactame acylé à l'azo-25 te recherché (c'est-à-dire dans le cas présent le composé de formule I^b) des quantités variables de l'ester amidoal&yliaue correspondant formé par ouverture du cycle. Si, à la préparation de 1'éther d'énol acylé à l'azote, on opère dans un solvant non miscible à l'eau, 50 on obtient à l'hydrolyse le produit recherché, c'est-à-dire le composé de formule Ilb, en proportion prépondérante. Comme on l'a dit plus haut, 1'éther d'énol acylé à l'azote n'est pas isolé mais hydrolysé directement ; l'hydrolyse est effectuee de manière connue en 35 soi par addition d'eau, d'un alcali aqueux (par exemple

15

une solution d'hydroxyde de lithium) ou d'un acide aqueux (par exemple l'acide chlorhydrique aqueux). Il est clair que dans le procédé qu'on vient de décrire, partant de composés de formule TU, on ne peut parvenir 5 qu'à des composés de formule Ilh dans laquelle E^ représente un groupe protecteur non affecté à l'hydrolyse de 1'éther d'énol acylé à l'azote.

Les composés répondant à la formule II 11

dans laquelle E représente un groupe hydroxy protégé 21 *51

10 et E et E*^ des atomes d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule générale Ile, peuvent être préparés par exemple par acylation appropriée en position 1 d'un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale

15

OR1

VIII

12

20 dans laquelle E a la signification indiquée ci-dessus,

c'est-à-dire que l'atome d'hydrogène en position 1 du composé de formule TIII est remplacé par un groupe p-méthosyhenzoyle. On peut observer un mode opératoire 25 analogue à celui décrit en détails ci-dessus pour la préparation des composés de formule lia par acylation appropriée des dérivés de la pyrrolidine de formule IV. Les composés de formule VIII sont connus ou faciles à préparer par des procédés connus, en particulier à 30 partir de la 4-hydroxy-2-pyrrclidone, par introduction du groupe protecteur protégé. D'auure part, on peut préparer les composés répandant à la formule Ile à partir de l'acide 4-(p-méthoxybenzoylaràno)-3-bydroxy-hutyrique, lequel peut lui-même être obtenu par une 35 acylation appropriée de l'acide 4-amino-5-hydroxybuty-

16

rique (par exemple à l'aide du chlorure de p-méthoxy-

benzoyle). Ainsi par exemple, lorsqu'on traite l'acide

4-(p-métho:xybenzoylamino)-3-hydroxybutyrique par l'he-

xaméthyldisilazane, on réalise en une seule opération

5 la cyclisation et l'introduction du groupe protecteur,

c'est-à-dire qu'on obtient un cornoosé répondant à la

12

formule Ile dans laquelle H représente un groupe tri-méthylsilyle •

Les composés de formule générale Ile pré-10 sentent en position 4- de l'hétérocycle à 5 chaînons un atome de carbone asymétrique. La configuration stéréo-chimique de ces composés détermine celle du composé

de formule I qu'on prépare à partir de ces composés,

~

le composé de formule I dans laauelle H représente un

P ^ ""

15 groupe hydrosy et R et R des atomes d'hydrogène,

c'est-à-dire la 1—(p-méthoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyr-rolidone. La configuration stéréochimique en position 4 de l'hétérocycle à 5 chaînons des composés de formule Ile est elle-même déterminée par la nature des pro-20 duits de départ et/ou modes opératoires utilisés pour .1 la préparation des composés de formule Ile. Par suite,

j tenu compte de ce qu'on vient d'indiquer, un technicien en la matière pourra facilement parvenir conformément à l'invention à la 1-(p-méthoxybenzoyl)-4-hydroxy~ 25 2-pyrrolidone énantiomère ou racémiaue.

Les composés de formule générale III dans

52

laquelle représente un groupe protecteur éliminable par réduction sont obtenus au départ de composés répondant à la formule générale 30 OH

I

C O-N H-CH2-C H-CH2—C O O H

35 ch3° ! X

OR34

17

10

15

■54

dans laquelle R représente un groupe protecteur éliminable par réduction,

par cyclisation et élimination de 2 moles d'eau en une seule opération. On traite donc le composé de formule 12 par des procédés usuels pour ce type de déshydratation, c'est-à-dire qu'on le traite en particulier par un agent déshydratant approprié comme l'anhydride acétique ou analogue.

Les composés répondant à la formule générale III dans laquelle R^ représente l'hydrogène sont obtenus par cyclisation, avec séparation de 2 moles d'eau, de composés de formule générale

OH

I

£0—NH—CH2—CH—CH2—COOH

ch30'

X

20

OR

35

dans laquelle R représente un groupe protecteur éliminable par des modes opératoires non réducteurs, en faisant suivre d'une séparation du groupe protecteur 25 mentionné.

Les groupes protecteurs qui conviennent à cet effet (représentés par R^ dans la formule X) sont des groupes tels que tert.-butyle, fluorène-carbonyle, tri-aliylsilyle (par exemple triméthylsilyle) et analo-30 gues ; les modes opératoires permettant d'éliminer ces groupes protecteurs sont bien connus du technicien en la matière,

Les composés de formule 32 et 2 sont eux-mêmes obtenus par exemple par acylation de l'acide 4— 35 amino-3-hydroxybutyrique à l'aide de dérivés suffisam-

18

ment réactifs d'acides répondant respectivement aux formules

CH30'

£00 H

XI

OR

34

10

15

CH3O

.COOH

XII

■54 *5 "5

dans lesquelles Br et H ont les significations indi-20 quées plus haut. ' i

Les dérivés réactifs des acides de formules XI et 211 sont connus ou peuvent être préparés facilement par des modes opératoires usuels.

Comme on l'a dit en introduction, les déri-25 vés de la pyrrolidine répondant à la formule générale I sont des composés nouveaux possédant des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. Ils ne présentent qu'une/faible toxicité et on a constaté que, dans l'essai sur animaux d'expérience décrit ci-après, ils 30 étaient capables de s'opposer à une insuffisance cérébrale provoquée.

19

Acquisition de "l'évitement" post-hanpercaDniaue

L'appareil d'essai est une "shuttle "box" avec une barrière de 10 cm de hauteur dans le milieu et un sol de toile métallique' électrifiable. Un haut-5 parleur est monté dans la chambre par ailleurs protégée par unô isolation phonique. Une ou trois heures après administration de l'injection du produit actif ou du produit témoin, on place des rats non expérimentés (120 à 150 g ; 10 par groupe) pendant 12 s dans du 10 milieu de COg pur. Un troisième groupe de 10 rats n'est traité ni par le produit actif ni par C02» 3 nin après le traitement par CO2, les rats des trois groupes doivent apprendre un réflexe conditionné et non conditionné au programme suivant dans la "shuttle box" : 10 s de 15 silence - 5 s de son ("réponse d'évitement") - 15 s de son + choc au pied (réponse d'échappement), 6 fois successivement. Pour chacun des 6 essais individuels, on mesure la durée de réaction de chaque rat (durée au bout de laquelle le rat saute au-dessus de la barrière) 20- et on calcule la signifiance statistique des différences entre les différents groupes par le test de rang.

La dose d'un produit est considérée comme "active" lorsque, durant les 6 essais individuels, elle a produit un effet significant ; les animaux traités 25 par le produit et par CO2 doivent apprendre mieux (signifiant) que les animaux traités uniquement par CO2 et aussi bien que les animaux traités ni par le produit ni par CO2.

On trouvera dans le tableau ci-après les 30 doses des composés de formule I qui, dans cet essai, manifestent une activité signifiante ; le tableau contient en ourre des indications sur la toxicité aiguë des composés utilisés (DL^q, mg/kg, une seule administration orale à des souris).

20

Composé

Doses actives signifiantes j ^50

A

et

A*

«

3 mg/kg p.o.(au bout d*1 heure)|>5000 mg/kg j P-o.

10 mg/kg p«o#(au bout d'1 heure)!

30 mg/kg p.o«(au bout d'1 heure)!

i

B

* i

30 mg/kg p.o.(au bout d'1 heure)- 1250-2500 !

j mg/kg p•0. j

' i i S

C

i S

10 mg/kg p.o.(au bout d'1 heure)? 2000-4-000 j i mg/kg p.o.

s ]

A. : (E,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidi-none

15 A' : (E)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon B ; 1-(3-hydro:xy-4»- méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinoEe C : (E,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidi-DODe.

.1

Les composés de formule I peuvent être uti 20 lisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. Ces dernières peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, 25 d'émulsions ou de suspensions. Mais on peut également administrer par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou par voie pareoùéraie, par exempie sous la forme de solutions pour injections. Comme on l'a précisé en introduction, les médicaments contenant 30 un composé de formule générale I constituent également un objet de l'invention ; il en est de même d'un procédé de préparation de ces médicaments qui se caractérise

21

en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule générale I et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique.

5 Pour la préparation des comprimés, compri més revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut administrer les composés de formule I avec des excipients pharmaceutiques minéraux ou organiques inertes. Parmi ces excipients, par exemple pour les compri-10 aés, dragées et capsules de gélatine dure, on citera le lactose, l'amidon de maïs et ses dérivés, le talc, l'acide stéarique et ses sels, etc...

Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles 15 végétales, cires, graisses, polyols semi-solides et liquides, etc...

Les excipients qui conviennent pour la préparation des solutions et sirops sont par exemple l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti, le gluco-20 se et.les excipients analogues.

Pour les solutions pour injections, on peut utiliser comme excipients par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la glycérine, des huiles végétales, etc...

25 Les excipients qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou hydrogénées, cires, graisses, polyols semi-liquides ou liquides et analogues.

Les préparations pharmaceutiques peuvent 50 en outre contenir des préservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants,'des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels modifiant la pression osmotique, des tampons, des produits de revê-35 tement ou anti-oxydants. Elles peuvent en outre conte

22

nir d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique •

Conformément à l'invention, on peut utiliser les composés de formule générale I dans la préven-5 tion ou le traitement de l'insuffisance cérébrale et pour 1'amélioration de la capacité intellectuelle, par exemple-dans le cas de lésions cérébrales, en gériatrie, dans les cas d'alcoolisme, etc... La posologie peut varier dans des limites étendues et doit naturellement 10 être adaptée dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. Toutefois, en général, une posologie quotidienne d'environ 10 à 2500 mg d'un composé de formule générale I devrait convenir en administration orale mais cette posologie peut également être dépassée 15 lorsque un tel dépassement paraîtrait indiqué.

Dans les exemples qui suivent et qui illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée, toutes les indications de température sont données en degrés Celsius.

20 - SX3JPLE 1 -

a) A une suspension de 6,0 g d'acide (£,S)-4-amino-2-hydroxybutyri au e dans 60 ml d'o-xylène anhydre, on ajoute 15,8 nil d'hexaméthyldisilazane et 0,10 ml de triméthylchlorosilane. On chauffe le mélange à

25 l'ébullition sous agitation pendant 4- heures puis on évapore et on distille le résidu. On obtient la (E,S)-3-(triméthylsilyloxy)-2-pyrrolidinone bouillant à 85-87°C/0,02 mm Hg et fondant à 35-37°C.

b) On introduit 5,0 g de (H,S)-3-(trimé-30 thylsilyloxy)-2-pyrrolidinone dans 130 ml de tétrahy-

drofuranne absolu et on ajoute goutte à goutte, à -30°C, en 6 mn, 14-,4- ml d'une solution 2 M environ de

23

butyl-lithium.dans l'hexane. Après 30 mn d'agitation à -30°C, on ajoute goutte-à-goutte, à la même température, en 5 mn 4,92 g de chlorure de p-méthoxybenzoyle en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu ;

5 on agite encore 3 heures à -30°C puis 1 heure à température ambiante. On évapore; au résidu contenant la (H ,S)-1- (p-mé thoxyben zoyl )-3-triméthylsilyloxy-2-pyr-rolidinone, on ajoute 30 ml de tétrahydrofuranne et 6,7 ml d'acide chlorhydrique. 1T. On agite 7 mn à températu-10 re ambiante, on ajoute de l'eau froide et on extrait à l'acétate d'éthyie. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore. On agite le résidu cristallisé en partie dans un mélange éther éthylique/ acétate d'éthyie, 3:1 ï après filtration et lavage avec 15 le même mélange, on obtient la (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-

3-hydroxy-2-pyrrolidinone racémique fondant à 124-126°C.

- esshple 2 -

a) A 1596 g d'acide 4-aminobutyrique,

20 12,1 g d'hydroxyde de sodium et 160 ml d'e \u déminéralisée, on ajoute à.26°C, en une fois, 14,0 g de chlorure de 3-henzyloxy-4—méthosybenzoyle puis, goutte-à-goutte en mn, 30 ml de tétrahydrofuranne. 2 heures plus tard, on acidifie le mélange à une température inférieu-25 à 10°C par l'acide chlorhydrique concentré. On sépare le précipité et on l'agite avec de l'acétate d'éthyie, on filtre et on lave le gâteau de filtration à 11 acétate, d'éthyie. On obtient l'acide 4-/C3-benzyloxy-

4-méthoxybenzoyl)-amino7-butyrique qui fond à 156-158°C 30 après recristallisation dans l'acétate d'éthyie.

b) On chauffe 1 heure au reflux 2,0 g d ' acide 4-/C3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl )-aiaino7-buty-riaue dans 1 0 ml d'anhydride acétique. Après évapora-tion de l'anhydride acétique, on agite le résidu à

24

température ambiante avec de 1'éther éthylique, on filtre et on lave le gâteau de filtration à l1éther éthylique. On obtient la 1-(3-henzyloxy-4-méthoxyben-zoyl )-2-pyrrolidin on e fondant à 91-92°C.

5 c) On hydrogène 2,0 g de 1-(3-henzyloxy-

4-méthoxybenzoyl)-2-piyrrolidinone dans 60 ml de métha-nol absolu sur 0,5 g de palladium à 5% sur charbon à pression atmosphérique et à température ambiante. On filtre le catalyseur, on concentre le filtrat et on 10 agite le résidu avec de 1*éther éthylique. Après filtration, on obtient la 1-(3-hydro2y-4-méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone fondant à 123-125°C.

- exbb/trle 3 -

15 On introduit 21,0 g de (B,S)-4-(triméthyl-

silylo:xy)-2-pyrrolidinone dans 560 ml de tétrahydrofuranne absolu puis goutte-à-goutte, à une température de 0 à 5°C, 60,6 ml d'une solution 2M de butyl-lithium dans l'hexane. 30 mn plus tard, on ajoute goutte à 20' goutte, entre 0 et 5°C, en 10 mn, 20,7 g de chlorure de p-méthoxybenzoyle en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu, on laisse le mélange une nuit à la glacière puis on l'évaporé. Au résidu contenant la (H, S)-1-(p-méthoxyben zoyl )-4-triméthyl silyloxy-2-pyrro-25 lidinone, on ajoute 140 ml de tétrahydrofuranne absolu et 28 ml d'acide chlorhydrique ïï. On agite 7 mn à tem-. pérature ambiante, on ajoute de l'eau déminéralisée et de la glace et on extrait à l'acétate d'éthyie. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de 30 sodium, et on la concentre. On chromatographie l'huile résiduelle sur gel de silice (dimension de particule : 0,2 à 0,5 mm). La (3,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinone racémique éluée avec un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et d'acétate

25

d'éthyie est cristallisée dans un mélange d'acétonitri-le/acétate d'éthyle/éther isopropylique, 1:3:1 ; elle fond alors à 109,5-111°C.

"" —

5 a) "On dissout 7j25 g de (E,S)-3-hydro:xy-2-

pyrrolidinone dans 140 ml de pyridine, on ajoute à une température de 0 à 5°C 28 ml de chloroformiate de benzyle et on agite 22 heures à température ambiante. On évapore le mélange de réaction, on agite le résidu dans 10 le toluène et on évapore à nouveau. On partage le .résidu entre l'acétate d'éthyie et l'eau. On lave la phase organique à l'eau et on extrait les phases aqueuses en retour à l'acétate d'éthyie. On sèche les phases d'acétate d'éthyie combinées sur sulfate de sodium et on éva-15 pore. On agite le résidu cristallisé.dans 30 ml d'éther éthylique ; on obtient la (H,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-

2-pyrrolidinone fondant à 81-82°C.

b) On silyle 5>0 g de (H,S)-3-(henzyloxy-■ carbonyloxy)-2-pyrrolidinone dans le tétrahydrofuranne 20 à l'aide du triméthylchlorosilane. On obtient la (5,8)-

3-( benzylosycarbonyloxy )-1-triméthyl silyl-2-pyrr ol idi-none fondant à 56-58°C.

. c) On mélange 2,5 g de (H,S)-3-(benzyloxy-carbonyloxy)-1-triméthylsilyl-2-pyrrolidinone avec 25 ^>33 g de chlorure de p-méthoxybenzoyle et on agite à température ambiante. On distille ensuite le triméthyl-chlorosilane formé au bain d'huile à 1CC°C sous vide. A partir du résidu, on obtient par cristallisation dans l'éther éthylique la (B,S)-3-(benzyloxycarbonylo:ç/0-30 1-(p-méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone fendant à 123-124°G,

d) On hydrogène 0,10 g de (?.,S)-5-(bens7l-ozycarbonylo:{y)-1-(p-méthoz7bensoyl)-2-pyrrolidinone

26

dans 20 ml de tétrahydrofuranne par l'hydrogène à pression atmosphérique sur 0,10 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat, on obtient la (R,S)-1-(p-métho2£ybenzoyl)-3-5 hydroxy-2-pyrrolidinone qui fond à 124-,5-126°C après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 1:2.

- EXEMPLE 5 -

10 a) A 6,0 g d'acide (R,S)-4-amino-2-hydroxy-

butyrique et 150 ml d'eau déminéralisée, on ajoute sous bonne agitation, 17>2 g de chlorure de p-méthoxybenzoy-le. On règle ensuite à pH 6,5 ps^? la lessive de soude 2 3ST et on agite encore 1 heure 10 à température ambian-15 te. "A la solution claire, on ajoute de la glace et on règle à pH 1,4 par l'acide chlorhydrique à 24%. On filtre le précipité solide et on lave à l'eau. On règle le filtrat à pH 5>5 la lessive de soude et on concentre sous le vide de la tronroe à eau. On règle la 20 solution claire et incolore à pH 1,4 par l'acide chlorhydrique à 25% puis on extrait,d'abord à 1'éther puis à l'acétate d'éthyie. On règle les phases aqueuses à pH 5,5, on concentre, on acidifie par l'acide chlorhydrique à 25% et on extrait à nouveau à l'acétate d'é-25 thyle. Le résidu d'évaporation des extraits combinés dans l'acétate d'éthyie est recristallisé dans l'acétate d'éthyie. On obtient l'acide (R,S)-4-(p-méthoxybensoyl-amino)-2-hydro3ybutyrique fondant à 127,5-129,5°C.

b) On chauffe 3)0 S d'acide (E,S)-4-(p-30 méthoxybenzoylamino)-2-hydroxybut7rique pendant 1/2 heure à 145°C dans 20 g d'anhydride chloracétique. A partir du mélange de réaction de couleur brun sombre on élimine l'anhydride chloracétique par distillation sous

27

haut vide. On fait bouillir le résidu dans 1'éther isopropylique. On décante la phase organique et on la traite au charbon. On refroidit la solution claire et incolore au bain de glace ; on obtient le chloracétate 5 de (K,S)-1-(p-méthosybenzoyl)-2-oxo-3-p;y3?rolidinyle fondant à 78-80°Co c) On chauffe à 100°C pendant 10 mn, 1,54g de chloracétate de (E,S)-1-(p-métho:xybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle dans 50 ml de pyridine en atmosphère 'ÎO d'azote avec 0,42 g de thiourée et 7 ^ d'alcool éthylique. Après évaporation du solvant, on partage le résidu entre l'acétate d'éthyie et l'eau. On lave la phase organique à plusieurs reprises à l'eau et on extrait les phases aqueuses par l'acétate d'éthyie. Le résidu 45 dévaporation des phases acétate d'éthyie combinées est mis à bouillir au reflux dans 1'éther isopropylique ; on décante ensuite une fraction insoluble. On agite la phase éther isopropylique claire et incolore au bain de glace puis on laisse reposer une nuit dans le bac ;<20 à glace. On filtre le produit qui a cristallisé ; on obtient la (H,S)-1-(p-métho2ybenzoyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinone fondant à 125-126°C.

- EXEMPLE 6 -

25 a) On fait bouillir au reflux sous agita tion pendant 40 mn 5,0 g de (H,S)-3-hydroxy-2-pyrroli-dinone, 100 ml de dichlorométhane et 39 ml de chlorure de chloracétyle. On évapore ensuite le mélange. On agite le résidu dans 1'éther éthylique et on filtre. On 30 recristallise le gâteau de filtration dans l'acétate d'éthyie. Cn obtient la (H,3)-3-chloracétoxy-2-pyrroli-dinone fondant à 155-134°C0

b) Cn dissout 3j50 g de (3,3)-3-chloracé-

28

to:xy-2-pyrrolidinone et 7»5 ml de triméthylchlorosilane dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute à une température comprise entre -5 et 0°C, 8,2 ml de triéthylaminé. Après 4- heures d'agitation à 0°C, on 5 filtre. L'examen du filtrat par résonance magnétique nucléaire montre que la réaction n'est pas encore terminée. Après une nouvelle réaction avec le trimé tbylchlo-rosilane, le filtrat contient 4,6 g de chloracétate de (R,S)-2-oxo-1-triméthylsilyl-3-py^rolidinyle brut. On *10 purifie ce composé par distillation sous vide ; le distillât bout à 130°C/0,02 mm Hg.

c) On chauffe à 100°C au bain d'huile,

sous agitation pendant 30 mn, en atmosphère d'azote, 1,12 g de chloracétate de (R,S)-2-oxo-1-triméthylsilyl-

15 3-pyrrolidinyle et 0,76 g de chlorure de p-méthosyben-zoyle. Vers la fin de la réaction, on distille le triméthylchlorosilane formé sous vide. On ajoute de 1'éther éthylique au mélange de réation, on agite à température ambiante et on filtre. La chromâtographie sur couche 20 mince montre qu'on a obtenu le chloracétate de (R,S)-1-(-j>-méthosybenzoyl)~2~oxo-3-pyrrolidinyle pur fondant à 72-73°C. La recristallisation dans 1'éther isopropylique ne provoque pas d'élévation du point de fusion.

d) En opérant comme décrit dans le paragra-25 phe c) de l'Exemple 5, on obtient à partir du chloracétate de (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidi-nyle la (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrroli-dinone fondant à 125-126°C.

— EXiî'âPLE 7 -

30 On fait bouillir au reflux pendant 36 heu res 5,0 g d'acide (R,S)-4-(p-méthoxybenzoylamino)-2-hydroxybutyrique dans 50 ml d'anhydride trifluoracéti-aue et 1 g de trifluoracétate de sodium. Après évapora-

29

tion du solvant, on maintient le trifluoracétate de 1 -(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle formé (fondant à 107-108°C) au reflux pendant 30 mn dans 50 ml de méthanol. On partage le résidu entre l'acétate 5 d'éthyie et l'eau déminéralisée. Les fractions solubles dans l'acétate d'éthyie sont agitées dans 60 ml d'un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'étbyle, 3:1 • Après filtration, on obtient la (R,S)-1-(p-méthoxyben-zoyl)-3-bydroxy-2-pyrrolidinone "brute fondant à121-124°C. 10 Après chromatographie sur une colonne de gel de silice en grains de 0,2 à 0,5 mm, on agite la (R,S)-1-(p-mé-thoxybenzoyl)-3-hydro2îy-2-pyrrolidinone éluée par le chlorure de méthylène et un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyie, dans l'éther 15 étbylique ; on obtient un produit fondant à 124,5-126°C.

- Jîtx SIMPLE 8 -

a) On chauffe au reflux pendant 15 mn,

3,0 g d'acide (R,S)-4—(p-méthoxybenzoylamino)-2-hydroxy-20 butyrique dans 11 ml d'anhydride acétique. On concentre le mélange de réaction sous le vide de la trompe à eau. On ajoute à 6 reprises du toluène en évaporant à chaque fois. On filtre le produit brut obtenu sur gel de silice en particules de 0,2 à 0,5 mm. Le produit élué par 25 le chlorure de méthylène est distillé au tube à boules ; on obtient l'acétate de (R,S)-1-(p-méthoxybenzcyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle bouillant à 186-188°C/0,01 mm Eg.

b) A 0,86 g d'acétate de (R,S)-1-(p-mé-tho:xybenzoyl)-2-oxo-3-pyrro 1 idiny 1 e dans 4-3 ml de tam-

30 pon 0,05 ^ au phosphate de sodium-potassium, pH 6,9, on ajoute 1.080 unités d'enzyme estérase ; on agite 5 heures 30 à température ambiante puis on extrait à l'acétate d'éthyie. On lave la phase acétate d'éthyie à l'eau. On extrait les phases aqueuses à l'acétate

30

d'éthyie. On combine les extraits dans l'acétate d'éthyie, en sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On trouve dans le résidu la (R,S)-1-(p-métho:xy-ben zoyl ) -3-hydrosy-2-pyrrolidin on e •

5 - EXEMPLE 9 -

a) On dissout 5*0 g de (R,S)-3-acétoxy~2-pyrrolidinone et 13 *2 ml de triméthylchlorosilane dans 150 ml de tétrahydrofuranne absolu puis on ajoute gout-40 à goutte, entre -5 et 0°C, sous agitation, 14,7 ml de triéthylaminé. On agite encore 3 heures à 0°C puis on filtre.. On évapore le filtrat et on distille le résidu sous vide. On obtient l'acétate de (R,S)-2-oxo-1-trimé-thylsilyl-3-pyrrolidinyle bouillant à 120/0,02 mm Hg.

15 ■ b) On chauffe pendant 45 mn à 10C°C au bain d'huile, sous agitation, en atmosphère d'azote, 1,0 g d'acétate de (RJ,S)-2-oxo-1-triméthylsilyl-3-pyrrolidiny-le et 0,77 g de chlorure de p-méthoxybenzoyle. Vers la fin de la réaction, on élimine le triméthylclilqrosilane 20' formé sous vide. On filtre le résidu huileux sur gel de silice en grains de 0,2 à 0,5 mm. L'acétate de (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle élué par le chlorure de méthylène bout à 185-190/0,01 mm Hg.

c) En opérant comme décrit dans le para-25 graphe b) de l'Exemple 8, on obtient à partir de l'acétate de (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrclidinyle la (R,S)-1-(p-méthoxyben zoyl)-3-hydrcxy-2-pyrrolidin on e.

- EXSIZFLS 10 -

30 a) A 6,0 g d'acide (R)-4-amino-2-hydroxy-

butyrique et 150 ml d'eau, déminéralisée on ajoute,

sous bonne agitation, 17,2 g de chlorure de p-méthoxy-

31

benzoyle. On règle ensuite à pH 10,5 par la lessive de soude 2"ET et on agite encore 1 heure 10 à temparature ambiante. A la solution claire, on ajoute de la glace et on règle à pH 1,4 par l'acide chlorhydrique à 25%.

5 On filtre le précipité solide et on le lave à l'eaua On règle le filtrat à pH 5,5 par la lessive de soude et on concentre sous le vide de la trompe à eau. On règle la solution claire et incolore à pH 1,4 par l'acide chlorhydrique à 25% puis on extrait, d'abord par l'é-10 ther puis par l'acétate d'éthyie. On règle les phases aqueuses à pH 5,5, on concentre, on acidifie par l'acide chlorhydrique à 25% et on extrait à l'acétate d'éthyie. Le résidu d'évaporation des extraits combinés dans l'acétate d'éthyie est recristallisé dans le même 15 solvant. On obtient l'acide (R)-4-(p-métho:xybenzoylami-no)-2-hydrosybutyrique fondant à 105-106°C ; £~q -12,4°, = -60,5° (eau, c = 1,0). A partir des liqueurs-mères, on peut isoler un second g*et d'acide (E ) -4- (p-méthoxyb en zoyl amin o ) - 2-hydr oxybutyri que f on -20 dant à 103,5-104,5°C.

b) En opérant comme décrit dans le paragraphe b) de l'Exemple 5, on obtient à partir de l'acide (E)-4- (p-méthoxyben zoyl amin o)-2-hydr oxybuty ri que le chloracétate de (E)-1 -(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrro-

25 lidinyle, cgf =4116», ■ +w°> -

+717° (chloroforme, c = 1).

c) On traite 5*0 g de chloracétate de (H)-(1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle comme décrit dans le paragraphe c) de l'exemple 5 par la thiourée et

50 l'alcool éthylique dans la pyridine. La durée de réaction est de 45 mn. Le résidu des extraits dans l'acétate d'éthyie obtenu dans les opérations d'isolement est agité dans 1'éther ; on filtre les fractions insolubles et on recristallise dans 1'éther isopropylique. On ob-

32

■ tient la (R)-1-(p-métho:xybenzoyl)-3-hydro:xy--2-pyrrolidi-none fondant à 12'3-124°C ; /T&v°= +214°, jTs^^s =+264°' a +1-212° (chloroforme, c = 1,0).

- EXEMPLE 11 -

5 On fait bouillir au reflux sous agitation pendant 48 heures, 1,0 g d'acide (H)-4-(p-méthoxybenzoyl-amin o)-2-bydroxybutyr i que dans 8,5 ml d'a,hydride tri-fluoracétique et 0,2 g de trifluoracétate de sodium.

Après évaporation du mélange de réaction, on agite le 10 résidu à deux reprises avec du toluène puis on évapore le toluène sous vide. Le résidu contenant le trifluora-cétate de (E)(1-(p-métho:xybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle est maintenu au reflux pendant 30 mn dans le méthanol absolu. Apx'ès évaporation du solvant, on fait bouillir 15 le résidu dans 400 ml d'éther isopropylique, on décante, on concentre à volume final de 140 ml puis on agite à température ambiante. On sépare le corps solide par filtration ; on obtient la (E)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydro-. xy-2-pyrro 1 idinone fondant à 122,5-123°0 ; £~^/^ = +207°, 20 = +256°, 65 = +1 .172° (chloroforme, c =

1,0).

A partir du filtrat et des fractions de l'insoluble dans 1'éther isopropylique qui sent solubles dans le dichlorométhane, on peut, par agitation dans 25 1'éther éthylique à température ambiante, isoler un se-c ond ô et de (E)-1 - (p-méthoxyb en zoyl ) - 3-hydroxy-2-pyrroli-dinone fondant à 121-122,5°C ; Z"27§° = +2C0>3°, =

+257,5°, = +1.133,7° (chloroforme, c = 1,0).

- EXEMPLE 12 -

30 a) On dissout 18,1 g d'acide 4-amino-3-

hydroxybutyrique dans 176 ml de lessive de soude 2 N. On

33

ajoute ensuite en 2 mn 14,0 g de chlorure de 3-benzyl-oxy-4—méthosybenzoyle puis 30 ml de tétrahydrofuranne. On agite énergiquement pendant encore 2 heures à température ambiante puis on ajoute de la glace et on aci-5 difie à l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité solide et on le lave à l'eau. Après séchage, on fait bouillir le "gâteau de filtration dans l'acétate d'éthyie et on recristallise les fractions insolubles dans le mélange tétrahydrofuranne/n-hexane, 3,6:1. On 10 obtient l'acide 4—^/^3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-3-tiydrosybutyrique fondant à 158-160°C.

b) On fait bouillir au reflux pendant 20 mn 5,0 g d'acide 4—/T3-'benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-3-hydroxybutyrique dans 15 ml d'anhydride acétique,

15 Après évaporation de l'anhydride acétique sous vide, on chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice en grains de 0,2 à 0,5 m. Le mélange de produits élués par le toluène et le dichlorométhane est séparé par chromatographie sous pression sur gelde silice en grains 20 de 0,063 à 0,2 mm, La 1-(3-benzyl0sy-<ii—méth03ybenz0yl)-■ pyrrolin3-2-one presque pure éluée par le mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 9:1, fond à 113-114-°C après agitation dans l'éther éthylique. Le chromatogramme sur couche mince ne présente qu'une tache ; le spectre de 25 résonance magnétique nucléaire confirme la structure envisagée.

c) On dissout 150 mg de 1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-pyrroline-2-one dans 100 ml d'acétate d'éthyie et on hydrogène à pression atmosphérique sur

30 150 mg de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur et concentration, on agite le résidu dans 1'éther éthylique à température ambiante. Après filtration, on obtient la 1-(3-hydroxy-4—méthcxybenzoyl)-2-pyrrolidinone fondant à 122-124°C.

34

- EXEMPLE 15 -

a) Par chauffage de quantités équimolécu-laires.de chlorure de 3-"benzylox7-4-métjiao2ybenzoyle et de 1-diméthylsilyl-2-pyrrolidinone au "bain d'huile à 5 100°C comme décrit dans le paragraphe "b) de l'Exemple 9, on obtient la 1-(3-benzyloxy-4-métho:xybenzoyl)-2-pyrro-lidinone. Après agitation dans 1'éther éthylique et recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 3*1, la substance fond à 90,5-91°C.

10 b) En opérant comme décrit dans le para graphe b) de l'Exemple 2, on obtient à partir de la 1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone la 1-(3-hydroxy-4-méthosybenzoyl)-2-pyrrolidinone fondant à 123-125°C.

15 - EXEMPLE 14 -

a) On dissout 10,7 S d'acide (H,S)-4-ami-nc-3-hydroxybutyrique et 7,2 g d1hydrixyde de sodium dans 90 ml d'eau déminéralisée. A 26°C, en 2 mn, sous agitation, on ajoute 5j1 g de chlorure de p-méthoxyben-

20 zoyle. La température monte à 31 °C. On agite encore énergiquement pendant 1 heure à température ambiante puis on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré à une température interne de 5 à 10°C. Cn filtre le précipité solide et on lave à l'eau déminéralisée jusqu'à réaction

25 légèrement acide (pH 4 environ). On obtient l'acide

( H, S ) -4- (p-mé t hoxyb enzoylamino) - 3-hydr oxy bu tyr i eu e f o n -dant à 119-121°C. A partir du filtrat, par concentration et filtration, on peut obtenir un second jet du même produit, avec le même point de fusion.

30 b) On porte au reflux sous agitation et on

35

y maintient pendant 52 heures 2,0 g d'acide (R,S)-4— ( p-mé thoxyb en zoyl ami n o ) -3-hyd r oxybutyr i a ue dans 30 ml d'oxylène avec 12 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,10 ml de triméthylchlorosilane. On évapore le mélange de réac-5 tion. Au résidu, on ajoute du toluène à 4 reprises et on évapore. Le résidu contenant la (R,S)-1-(p-méthoxy-benzoyl)-5-oxo-3-triméthylsilylo:xypyrroli&ine est agité pendant 2 heures à température ambiante dans 20 ml d'acétate d'éthyie et 15 ml d'acide chlorhydrique 0,4- M".

10 On lave la phase organique à l'eau. On extrait les phases aqueuses en retour à l'acétate d'éthyie. On concentre les phases organiques combinées. On chromatographie le résidu sur gel de silice en grains de 0,2 à 0,5 mm. Le produit élué par l'acétate d'éthyie est a nouveau

15 chromatographie sur gel de silice. La (R,S)-1-(p-métho-xyben zoyl-4-hydro:xy-2-pyrrolidin one brute éluée par le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyie à parties égales est agitée dans 1'éther éthylique à température ambiante. On obtient un produit fondant à 117-119°C.

20 - EXEEEELE A - '!

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydro-xy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour préparer des comprimés à la composition ci-après :

25 Four un comprimé

substance active finement broyée 25 mg lactose en poudre 180 mg amidon de maïs blanc 275 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg

30 stéarate de magnésium 5 mg

5 CC mg

On mélange la substance active finement broyée, le lactose en poudre et une partie de l'amidon

36

de maïs "blanc. On tamise le mélange, on l'humidifie par une solution de la polyvinylpyrrolidone dans l'eau, on malaxe, on met en granulés à l'état humide et on sèche, les granulés sont tamisés avec le restant de l'amidon de 5 maïs et le stéarate de magnésium. ; on fait suivre d'un mélange et on met en comprimés à la forme et à la dimension appropriées à la presse.

- EXKMELE B -

10 On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3--hydro-

xy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition ci-après :

Pour un conrorimé

substance active finement broyée 20 mg

15 amidon de maïs blanc 220 mg lactose 70 mg cellulose"microcristalline 40 mg

. polyvinylpyrrolidone 20 mg carboxyméthylamidon sodique 23 mg

20 stéarate de magnésium 2 mg

395 mg

On mélange ensemble la substance active finement broyée, une partie de l'amidon de maïs blanc, le lactose, la cellulose microcristalline et la polyvi-25 nyIpyrrolidone. On tamise le mélange et on le transforme en granulés avec lerestant de l'amidon de maïs blanc et l'eau, on sèche et on tamise. On ajoute le carboixy-méthyl amidon sodique et le stéarate de magnésium, on mélange et on met à la presse à l'état de comprimés de 30 dimension appropriée portant une entaille en croix.

37

™* EXTMPLS C —

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydro:^--2-*pyTrolidinone en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition ci-après :

Four un comprimé

Substance active finement broyée 125 mg amidon de maïs blanc 560 mg lactose 165 mg

10 cellulose microcristalline 70 mg polyvinylpyrrolidone 35 mg carboxyméthyl amidon sodique 4-0 mg stéarate de magnésium 5 mg

1000 mg

15 On mélange ensemble la substance active finement broyée, une partie de l'amidon de maïs blanc, le lactose, la cellulose microcristalline et la polyvinylpyrrolidone. On tamise le mélange et on le met à l'état de granulés avec le restant de l'amidon de maïs

20 blanc et l'eau ; on sèche les granulés et on tamise. On ajoute le carbosyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium, on mélange et on met à la presse à l'état de comprimés de dimension appropriée portant une entaille en croix»

25 - £ir^Tpi5 D -

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation d'ampoules doubles à la composition ci-après

38

Solution de substance active substance active 25 mg polyéthylène-glycol complément à 5 ml

Diluant

5 eau pour injections 5 ml

Avant l'injection, on ajoute le diluant au contenu de l'ampoule de substance active. On obtient 10 ml d'une solution prête pour l'injection et contenant 25 mg de substance active.

10 - EXEMPLE E -

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydro-2y-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation d'ampoules doubles à la composition ci-15 après :

Solution de substance active substance active 25 mg glycofurol complément à 5,5 ml

Diluant

20 chlorure de sodium 67,5 mg eau pour injections complément à 6,5 ml

Avant l'injection, il faut ajouter le diluant au contenu de l'ampoule de substance active. Cn obtient 10 ml d'une solution prête à l'injection et 25 contenant 25 mg de substance active.

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active 30 pour la préparation d'ampoules doubles à la composition

«V

39

ci-âpres :

Solution de la substance active substance active 25 mg polyéthylène-glycol 1,5 ml

5 glycofurol complément à 4 ml

Diluant eau pour injections 6 ml

Avant l'injection, il faut ajouter le diluant au contenu de l'ampoule de substance active. On 10 obtient 10 ml d'une solution prête à l'injection et contenant 25 mg de substance active.

Claims (8)

O-* 40 BETEEEDICATIOHS

1) Procédé de préparation de dérivés de

12 -5

15 dans -laquelle l'un des symboles R , H et représente un groupe hydroxy et les deux autres des atomes d'hydrogène, ce procédé se caractérisant en ce que a) dans un dérivé de la pyrrolidine répor-

sente un groune hydro:*y protégé et les deux autres des

~ 11

atomes d'hydrogène, étant précisé que lorsque H représente un groupe hydroxy protégé, le groupe protecteur ne peut être un groupe acyle,

41

10

on élimine le groupe protecteur, ou "bien b) on réduit un dérivé de la pyrrolidine

!li dans laquelle l'un des symboles R et R représente 15 l'hydrogène et. l'autre forme avec R"* une deuxième liaison C-C, représentant l'hydrogène ou un groupe protecteur éliminable pair réduction.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la (R)-1-(p-méth02yben-

20 zoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone.

3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la (R,S)-1-(p-méthoxyben-

. zoyl)-3-î3ydroxy-2-pyrrolidinone.

4) Procédé selon la revendication 1, carac-25 térisé en ce que l'on propare la (R,S)-1-(p-méthosyben-

zoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinone.

5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on préparé- la 1-(3-bydroxy-4-méthoxy-benzoyl)-2-pyrrolidinone.

30

6) Procédé de préparation de médicaments,

utilisables en particulier dans la prévention et le traitement de l'insuffisance cérébrale et pour améliorer la capacité intellectuelle, ce procédé se caracté

i

42

15

30

25

risant en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule générale I selon la revendication 1 et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique o

7) Dérivés de- la pyrrolidine répondant à la formule générale

10

CH3O

II

H 21 *5*1 dans laquelle l'un des symboles H , R et r repré-

20 sente un groupe hydroxy protégé et les deux autres des i 11

atomes d'hydrogene, étant précisé que lorsque R représente un groupe hydroxy protégé, le groupe protecteur ne peut être un groupe acyle.

8) Dérivés de la pyrrolidine répondant à 25 la formule générale

11!

A. g dans laquelle l'un des symboles E et E represente l'hydrogène et l'autre forme avec E-5 une deuxième liai-

•ZO

son C-C, E^ représentant l'hydrogène ou un groupe protecteur éliminable par réduction»

ORIGINAL

en pages ■w"y.; contenant —Renvois mot ajouté mot rayé nul

José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle

26bu, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

par procuration

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