MC1618A1

MC1618A1 - Steroides

Info

Publication number: MC1618A1
Application number: MC841722A
Authority: MC
Inventors: Jean-Marie Cassal
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-08-25
Filing date: 1984-08-23
Publication date: 1985-07-18
Also published as: US4680290A; IL72725A; AR240834A2; NO161679C; DK347584A; NZ209275A; ES8602844A1; ES535391A0; FI842830A7; JPS6061595A; IL72725A0; HUT34997A; PT79130A; PT79130B; KR850001767A; NO161679B; ATE37883T1; ES8606879A1; CA1252778A; ZA846430B

Description

///<>

La présente invention concerne de nouveaux stéroïdes de formule où n représente le nombre 2, 3 ou 4; R^" représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un alcoylidène infé-2 3 4

rieur; R , R et R représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur et les liaisons C-C pointillées en position 5(6), 7(8), 22(23), 24(28) et 25(26) sont facultatives, où le noyau B ne peut contenir qu'une double liaison et la chaîne latérale est saturée, mono-insaturée ou bi-insaturée en position 22(23), 25(26); et où R^" est un alcoyle inférieur ou un alcoylidène inférieur,

lorsqu'une double liaison 5(6) est présente, n représente

2 3 4

le nombre 2 et R , R et R représentent un méthyle, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces stéroïdes .

Les stéroïdes selon l'invention se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes et peuvent être utilisés pour combattre ou prévenir les maladies.

2

L'invention concerne en outre un procédé de préparation de ces stéroïdes, les médicaments à base de ces stéroïdes, et ces stéroïdes comme substances actives pharmaceutiques, en particulier dans l'inhibition de la 5 résorption intestinale du cholestérol.

L'expression "inférieur" signifie que les radicaux ainsi décrits contiennent jusqu'à 4 atomes de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.

Comme exemples de radicaux alcoyle inférieur on peut 10 citer le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, 1'isopropyle, le n-butyle et le t-butyle.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des stéroïdes de formule I sont des sels inorganiques, comme les chlorhydrates et sulfates; des sels organiques, 15 comme les trifluoracétates, mésylates et tosylates;

et les sels de métaux, comœe les sels de sodium. Les composés de formule I où au moins l'un des radicaux

2 3 4

R , R et R est un hydrogène, peuvent se présenter sous la forme d'un ion hermaphrodite ou d'un phosphate acide.

20 Parmi les stéroïdes de formule I on préfère ceux où R^" représente un hydrogène ou un alcoyle infé-

2

rieur, en particulier un éthyle, ainsi que ceux où R ,

3 4

R et R représentent un alcoyle inférieur, en particu lier un méthyle, ainsi que ceux où n est le nombre 2. 25 On préfère également les stéroïdes saturés de formule I,

ainsi que ceux qui sont non saturés en 5(6) et en 22(23).

On préfère en particulier la 3&-stigmastanyloxyphosphoryl-

choline et la stigmasta-5,22-dién-3&-yloxy-phosphoryl-

choline.

30 On peut préparer les stéroïdes de formule I

et leurs sels

3

a) en faisant réagir un composé de formule avec un sel de formule R2

R3-!^-(CH_) -OH III

/ v 2 n

R z0

12 3 4 où n, R , R , R , R et les liaisons C-C pointillées ont les significations données ci-dessus; X et Y repré-

5 sentent un chlore, un brome ou un iode, ou X représente avec Y le radical 1,2-diméthyléthylènedioxy, et Z

représente un alcoyle inférieur-suifonyloxy / un aryl-

sulfonyloxy, un perchloryloxy, un chloro, un bromo ou un iodo,

10 en présence d'une base et en hydrolysant le produit de la réaction, ou b) en faisant réagir un composé de formule II, où X représente un groupe hydroxy métallé et Y est un groupe de formule Hal-(CH£)n-0- » °ù Hal représente un chlore,

15 un brome ou un iode et n a la signification donnée ci-dessus, ou bien où X forme avec Y le radical éthylène-

4

2 3 4

dioxy, avec une aminé de formule N(R , R , R ), où 2 3 4

R , R et R ont la signification donnée ci-dessus,

ou c) en séparant le groupe protecteur d'amino dans un 5 composé de formule II où X est un groupe hydroxy «étallé et Y est un radical de formule

N-(CH,) -0-2 n

(Y)

21 31

où l'un des radicaux R et R est un groupe protecteur

2

d'amino et l'autre a la signification de R , ou bien où 21 31

R et R représentent avec l'atome d'azote un groupe

2

10 amino protégé, et n et R ont la signification donnée ci-dessus, et d) en isolant un stéroïde de formule I obtenu sous cette forme ou sous la forme d'un sel.

Pour la préparation des produits selon l'inven-

15 tion on procède en pratique de manière à préparer le produit de départ de formule II peu avant ou immédiatement avant la réaction avec un composé de formule III ou

2 3 4

une aminé de formule N(R ,R TR ) ou avant la réparation du groupe protecteur d'amino de la manière décrite plus 20 loin à partir d'un stéroïde correspondant de formule IV et en l'introduisant dans la réaction sous forme de produit brut.

Dans la variante a) du procédé on fait réagir de préférence des stéroïdes de formule II, où X et Y 25 représentent un chlore, avec des sels de formule III, où Z est un alcoyle inférieur- ou un aryl-sulfonyloxy, en particulier avec des mésylates ou des tosylates.

5

Comme bases on peut utiliser des bases organiques, comme les tri-(alcoyle inférieur)-amines, p. ex. le triméthyl-ou la triéthylamine; la quinoléine ou la pyridine; ou des bases inorganiques, comme des hydroxydes, carbonates 5 ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux,

comme Na2CC>3 , KHCC>3 ou Ca2CC>3. On peut conduire la réaction dans un solvant, comme un hydrocarbure halogène, p. ex. le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le dichloréthylène; ou 1'acétonitrile ou dans un de leurs 10 mélanges.

On peut conduire l'hydrolyse qui s'ensuit avec de l'eau ou avec un acide dilué, comme l'acide chlorhy-drique, ou une base, comme l'une des bases organiques ou inorganiques mentionnées plus loin.

15 Dans la variante a) du procédé la température n'est pas critique. Cependant on travaille de préférence à la température ambiante.

Dans la variante b) du procédé on utilise en pratique des stéroïdes de formule II, où X représente 20 un grope hydroxy métallé avec unmétal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence un groupe -ONa, et Y un groupe de formule Hal-(CH2)n~0-, de préférence de formule

Cl-(CH~) —0—. La réaction d'un tel stéroïde II avec

2 n 2 3 4 une aminé N(R ,R ,R ) est conduite en pratique dans

25 un solvant, comme un hydrocarbure halogéné, p. ex. le chloroforme, un alcool, p. ex. l'éthanol ou le 2-propanol;

dans 1'acétonitrile ou le DMF, ou dans un de leurs mélanges. La température n'est alors pas critique.

Cependant on travaille de préférence à la température

30 ambiante.

Dans la variante b) du procédé on peut également faire réagir un stéroïde de formule II, où X forme ensemble avec Y un groupe éthylènedioxy, avec une aminé 2 3 4

N(R ,R ,R ). La reaction est conduite en pratique sous

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pression et en chauffant, de préférence sous 1 à 20 atm à une température comprise entre 20 et 100'C, et l'on peut utiliser l'un des solvants cités pour la variante a) du procédé.

5 Dans la variante c) du procédé on fait réagir en pratique un stéroïde de formule II, où X est un groupe hydroxy métallé avec un métal alcalin, de préférence le

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sodium. Comme exemples de groupes protecteurs d'amino R ou R3"1" contenus dans le radical Y on peut citer le 10 benzyloxycarbonyle, le phénoxycarbonyle, le formyle, le trifluorométhylcarbonyle, le triméthylsilyle et le trityle.

21 31

Comme exemples de groupes amino protégés -N(R ,R ) on peut citer les groupes succinimide et phtalimide. On peut séparer ces groupes protecteurs d'amino de façon connue, 15 p. ex. un groupe benzyloxycarbonyle par hydrogénolyse ou au moyen d'acide bromhydrique et d'acide acétique, le groupe trityle au moyen :d'acide bromhydrique et d'acide acétique, et le groupe phtalimide avec de l'hydrazine hydratée dans un alcool, comme le méthanol. 20 On peut préparer les stéroïdes de formule II

utilisés comme produit de départ, comme il a déjà été mentionné plus haut, à partir de stéroïdes correspondants de formule

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où R^" et les liaisons C-C pointillées ont la signification donnée ci-dessus.

On peut préparer les ttéroïdes de formule II utilisés dans la variante a) du procédé en faisant 5 réagir un stéroïde de formule IV avec un composé de formule PO(Hal)3 # (Hal)2POOPO(Hal)2 ou où Hal est un chlore, un brome ou un iode,

en présence d'une base, éventuellement dans un solvant. En pratique on utilise un composé de formulePO(Hal) , 10 de préférence P0C13 , ou le chlorure de 1,2-diméthyl-

éthénylènedioxy-phosphoryle. Comme base et comme solvant on peut utiliser les mêmes que pour la variante a) du procédé.

On peut préparer les stéroïdes de formule II 15 utilisés dans la variante b) du procédé, où X est un groupe hydroxy métallé et Y un groupe de formule Hal-(CH2)n~°- , en faisant réagir un stéroïde de formule IV avec un composé de formule

Hal

Hal-(CH2)n-0-P^ VI

0 Hal

8

où Hal et n ont la signification donnée ci-dessus, en présence d'une base dans un solvant et en hydrolysant le produit de la réaction avec une base inorganique diluée dans un solvant. Comme base et comme solvant pour la réaction des composés de formules IV et VI ou selon les cas comme bases inorganiques pour 1,' hydrolyse qui suit on peut utiliser les mêmes que pour la variante a) du procédé. Pour l'hydrolyse on utilise comme solvant un éther, comme le THF ou le dioxanne, ou une cétone, comme l'acétone.

utilisés dans la variante b) du procédé, où X forme avec Y un radical éthylènedioxy, en faisant réagir un^stéroï-de de formule IV avec un composé de formule où Hal a la signification donnée ci-dessus,

p. ex. avec du 2-chloro-2-oxo-l,3,2-dioxaphospholane , en présence d'une base, éventuellement dans un solvant. Comme base et comme solvant on peut utiliser les mêmes que pour la variante a) du procédé.

utilisés dans la variante c) du procédé en faisant réagir un stéroïde de formule IV avec un composé de formule

On peut préparer les stéroïdes de formule II

Cr Hal

VII

On peut préparer les stéroïdes de formule II

VIII

9

2131

où R , R , Hal et n ont les significations données ci-dessus, en présence d'une base, le cas échéant dans un solvant. Comme bases et comme solvants on peut utiliser les mêmes que pour la variante a) du procédé.

5 Les stéroïdes de formule I inhibent la résorption intestinale du cholestérol.

On peut mettre en évidence l'inhibition de la résorption intestinale du cholestérol par des expériences chez l'animal de la façon suivante: 10 On administre par voie orale à de jeunes singes

Saïmiri les substances à étudier avec un.alimentneonte-

nant une protéine, de l'amidon, de la trioléine et du 14

[26- C]-cholestérol. On recueille ensuite les selles pendant 2 jours On prend la différence, déterminée 15 dans les selles, entre le cholestérol radioactif administré et celui qui est excrété comme mesure du cholestérol résorbé. La résorption de cholestérol (CHORES) est exprimée en pourcentage des oaleurs témoin déterminées avant la médication.

20 Le tableau ci^dessous donne les résultats que l'on obtient avec quelques produits représentatifs selon l'invention. On donne pour chacun des composés qui y figure la dose administrée (en yMole/kg p.o.) ainsi que la résorption de cholestérol déterminée à chaque 25 fois (CHORES) en pourcentage de la résorption de cholestérol dans la période préliminaire. En outre le tableau contient des données sur la toxicité aiguë des composés étudiés (DL-j-q en mg/kg pour une administration orale unique à des souris).

10

Tableau

Composé de formule I

Dose en uMol/kg p. o.

CHORES

en % de la période prélim.

DL50 en mg/kg p. o .

33-Choiestanyloxy-

phosphorylcholin e

100

26

5000

Stigmast-5-en-33-yloxy-

phosphorylcholin ë

100

52

5000

Stigmasta-5 ,22-dién-3f3-

yloxy-phosphorylcholine

100

33

5000

33-Stigmastanyloxy-

phosphorylcholine

100

36

4000

Les produits selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques s'administrent par voie orale, p. ex. sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure et de gélatine molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions.

Pour préparer des préparations pharmaceutiques on peut administrer les produits selon l'invention avec des supports inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes. Comme supports de ce genre on peut utiliser pour les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées et les capsules de gélatine dure par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide

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stéarique ou ses sels, etc. Pour les capsules de gélatine molle on: peut utiliser comme supports par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides et liquides, etc; cependant 5 selon la nature de la substance active on peut n'avoir besoin d'aucun support dans les capsules de gélatine molle. Pour préparer des solutions et des sirops on peut utiliser comme supports par exemple l'eau, les polyols, le saccharose , le sucre inverti, le glucose, 10 etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des adoucissants, des 15 colorants, des agents aromatisants, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des produits d'enrobage ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

20 Comme il a été dit ci-dessus, les médicaments qui contiennent un stéroïde de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sont également l'obget de l'invention, ainsi qu'un procédé de préparation de tels médicaments, caractérisé en ce qu'on met sous 25 une forme d'administration galénique un ou plusieurs produits selon l'invention et éventuellement un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement intéressants. Comme on l'a mentionné ci-dessus, les produits selon 1'invention peuvent être utilisés pour combattre ou 30 prévenir les maladies.

On peut les utiliser en particulier pour combattre ou prévenir 1'hypercholestérolémie et l'athérosclérose. La posologie peut varier dans de larges limites et doit naturellement être adaptée dans

Qi

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chaque cas particulier aux circonstances individuelles. En général il faut compter en cas d'administration orale une dose quotidienne d'environ 50 mg à environ 3 g, de préférence d'environ 200 mg à environ 1 g.

Les exemples suivants doivent préciser l'invention, sans cependant en limiter en aucune manière la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.

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Exemple 1

Dans une solution de 1,95 ml (20,8 mMoles) d•oxychlorure de phosphore on verse goutte à goutte à la température ambiante une solution de 7,78 g (16,7 mMole) 5 de 3-sitostérol et 2,5 ml (20,8 mMoles) de quinoléine dans 100 ml de chloroforme. On chauffe alors la solution à 45* puis on la mélange avec 10 g (36,3 mMoles) de tosylate de choline et 10 ml de pyridine à la température ambiante, puis on agite le mélange réactionnel à la 10 température ambiante. On mélange avec 3 ml d'eau. On dissout le mélange dans 150 ml de chloroforme et on lave successivement avec à chaque fois 2 x 50 ml d'eau, une solution à 35É du carbonate de sodium, de l'eau, une solution à 5% d'HCl et de l'eau. On sèche la phase orga-15 nique et on concentre. On chromatographie lerrésidu en éluant avec du chloroforme-méthanol-eau (40:55:5) sur gel de silice. On traite le produit par distillation azéotropique avec du toluène puis on le recristallise dans le chloroforrae-éther. On obtient la stigmast-5-20 én-3g-yloxy-phosphorylcholine de P^ 285-286*.

Exemple 2

De manière analogue à l'exemple 1 on prépare la stigmasta-5,22-dién-3g-yloxy-phosphorylcholine de Pf 228* (déc.).

25 Exemple 3

De manière analogue à l'exemple 1 on prépare la 30-cholestanyloxy-phosphorylcholine de Pf 281-283°.

Exemple 4

A. Préparation du produit de départ:

30 a) On refroidit à 0-5° une solution de 17 g (70,4 mMoles) de dichlorure de l'acide 2-bromoéthylphosphorique dans

14

90 ml de trichloréthylène et on mélange avec 14,26 g (141 mMoles) de triéthylamine. Sous argon on verse goutte à goutte tout en agitant à 25° une solution de 16,28 g (39,07 mMoles) de stigmastanol dans 100 ml de 5 trichloréthylène, puis on maintient la tœmpérature de la solution entre 25 et 30'. On agite alors la solution à 25* et on mélange avec 180 ml de toluène. On filtre avec un entonnoir filtrant le chlorhydrate de triéthylamine précipité. On sèche le filtrat à pression réduite 10 à 50*. On obtient le (2-bromoéthyl)-{3B-stigmastanyl)-phosphorochloridate sous la forme d'un résidu huileux, b) On dissout ce résidu dans 160 ml de tétrahydrofuranne et on mélange avec 350 ml d'acétate de sodium 0,5 M. On agite la solution obtenue (pH 4,5). On ajoute 17,6 ml 15 d'EDTA 0,5 M et on amène le pH de la solution à 9,5 en ajoutant 45 ml de NaOH 3 N. On extrait le mélange réac-tionnel avec 350 ml de diisopropyléther et 140 ml de MeOH. On concentre la phase organique. On recristallise le résidu à partir du chloroforme-méthanol-acétone, 20 on!lave les cristaux obtenus avec de l'acétone et de l'éther et on sèche à 45°. On obtient le (2-bromoéthyl )-(3B-stigmastanyl)-phosphate de sodium sous forme de cristaux blancs<

Aux fins d'analyse on acidifie 500 mg de ces 25 cristaux avec HC1 2 N et on extrait avec de l'éther. On recristallise le résidu dans 1'éther-n-hexane. On obtient le phosphate acide de (2-bromoéthyl)-(3B-stigmastanyle) de Pf 129-130°.

B. Préparation du produit:

30 On mélange une solution de 5g (8 mMoles) de

(2-bromoéthyl)-(3&-stigmastanyl)-phosphate de sodium dans 25 ml de chloroforme, 40 ml de 2-propanol et 40 ml d'acétonitrile avec 60 ml de triméthylamine aqueuse à

15

45%, on agite à la température ambiante puis on fait évaporer. On absorbe le résidu dans 125 ml d'eau et on extrait avec 250 ml de chloroforme-méthanol (1:1).

On sèche la phase organique et on concentre. Par chro-5 matographie sur gel de silice en éluant avec CHCl3~MeOH (8:2 à 6:4) puis avec CHCl^-MeOH-^O ( 60: 35: 5) et recristallisation à partir du chloroforme-éther on obtient la 3&-stigmastanyloxy-phosphorylcholine de Pf 270* (déc. ) .

10 Exemple 5

De manière analogue à l'exemple 4 on obtient en utilisant de la diméthylamine à la place de la tri-méthylamine le phosphate acide de (2-diméthylaminoéthyl)-( 3&-stigmastanyle-) de P^ 267° (déc.).

15 Exemple 6

De manière analogue à l'exemple 4b on obtient en utilisant de la méthylamine à la place de la tri-méthylamine le phosphate acide de (2-méthylaminoéthyl)-(3&-stigmastanyle) de P^ 258-260* (déc.).

20 Exemple 7

On mélange une solution de 5g (8 mMoles) de

(2-bromoéthyl)-(3B-stigmastanyl)^phosphate de sodium dans 80 ml de chloroforme, 80 ml de 2-propanol et

320 ml de diméthylformamide avec 240 ml d'ammoniac à

25 25%, on agite à la température ambiante puis on con centre. On acidifie la phase DMF aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N et on extrait avec 1,5 litre de

CHCl^-MeOH (50:50). On sèche la phase organique et on concentre. En chromatogiaphiant sur gel de silice en

30 éluant avec du chloroforme-méthanol (7:3) et du chloro-

forme-méthanol-eau ( 60:35:5) an obtient le chlorhydrate de phosphate de (2-aminoéthyl)-(3&-stigmastanyle) de P^ 202°.

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Exemple 8

De manière analogue à l'exemple 4 on obtient en partant du stigmastanol et du dichlorure de l'acide 3-bromopropylphosphorique en passant par le (3-bromo-5 propyl)-(33-stigmastanyl)-phosphorochloridate et le

(3-bromopropyl)-(30-stigmastanyl)-phosphate de sodium la 3-(3&-stigmastanyloxy-phosphoryl)-propylamine de Pf 270* (déc.).

Exemple A

10 On peut;utiliser la 33-stigmastanyloxy-phos-

phorylchgline comme suit comme substance active pour la préparation de préparations pharmaceutiques:

a) Comprimés 1 comprimé contient

Substance active 200 mg

15 Cellulose microcristalline 155 mg

Amidon de maïs 25 mg

Talc 25 mg

Hydroxypropylcellulose 20 mg

4 25 mg

20 On mélange la substance active avec la moitié

de la cellulose microcristalline et on granule avec une solution à 10% d'hydroxypropylméthylcellulose dans un mélange d'isopropanol et de chlorure de méthylène.

On sèche le granulé, on tamise et on mélange avec le

25 reste des additifs. On comprime alors sur une presse pour donner des comprimés biplans .de 12 mm de diamètre avec une encoche en forme de croix.

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b) Capsules 1 capsule contient

Substance active 100,0 mg

Amidon de maïs 20,0 mg

Lactose 95,0 mg

5 Talc 4,5 mg

Stéarate de magnésium 0,5 mg

220,0 mg

On mélange la substance active avec les additifs et on tamise. Après avoir mélangé à nouveau on 10 verse la masse de remplissage pour capsules dans une encapsuleuse entièrement automatique dans des capsules de gélatine de taille appropriée.

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Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de stéroïdes de formule

R

e3V-

/

(CH^-O-P-O"

R

où n représente le nombre 2, 3 ou 4; R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un alcoylidène in-2 3 4

férieur; R , R et R représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur et les liaisons C-C pointillées en position 5(6), 7(8), 22(23), 24(28) et 25(26) sont facultatives, où le noyau B ne peut contenir qu'une double liaison et la chaîne latérale est saturée, mono-insaturés eu bi-insaturée- en position 22(23), 25(26); et où R"*" est un alcoyle inférieur ou un alcoylidène inférieur,;lorsqu'une double liaison 5(6) est présente, n vaut 2;2 3 4;et R , R et R représentent un méthyle,;et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces stéroïdes ,;caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule;19;avec un sel de formule;R2;R-tP- (CH,) -OH III;/ z n;R4 2©;12 3 4;où n , R , R , R , R et les liaisons C-C pointillées ont les significations données ci-dessus; X et Y représentent un chlore, un brome ou un iode, ou X est avec 5 Y un radical 1,2-diméthyléthylènedioxy, et Z est un alcoyle inférieur-suifonyloxy, un arylsulfonyloxy, un perchloryloxy, un chlore, un brome ou un iode, en présence d'une base et en ce qu'on hydrolyse le produit, ou;10 b) on fait réagir un composé de formule II, où X est un groupe hydroxy métallé et Y est un groupe de formule;Hal-(CH0) -0- , où Hal est un chlore, un brome ou un l. n ';iode; et n a la signification donnée ci-dessus,;ou bien où X forme avec Y un radical éthylènedioxy,;2 3 4 2 3;15 avec une aminé de formule N(R ,R ,R ), où R , R et;20;4;R ont la signification donnée ci-dessus, ou c) dans un composé de formule II, où X est.un groupe hydroxy métallé et Y est un Eadîcal de formule;R21;R31;N-(CH0) -O- (Y);Z n;21 31;où l'un des radicaux R et R est un groupe protecteur;2;5 d'amino et l'autre a la signification de R , ou bien 21 31;où R et R représentent avec l'atome d'azote un;2;groupe amino protégé, et n et R ont la signification donnée ci-dessus, on sépare le groupe protecteur d'amino, et;10 d) on isole un stéroïde de formule I obtenu sous cette forme ou sous la forme d'un sel.;2. Procédé selon la revendication 1 de prépération de stéroïdes de formule I, où R* est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, en particulier un éthyle, caractérisé

15 en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façonrcorrespondante.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de

2 3

préparation de stéroïdes de formule I, où R , R et

4

R représentent un alcoyle inférieur, en particulier 20 un méthyle, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

4. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3

de préparation de stéroïdes de formule I, où n est le nombre 2, caractérisé en ce qu'on utilise des produits

25 de départ substitués de façon correspondante.

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5. Procédé selon l'une des revendications 1-4 de préparation de stéroïdes saturés de formule I, caractérisé en ce qu'on utilise un stéroïde correspondant de formule II.

6. Procédé selon l'une des revendications 1-4, de préparation d'un stéroïde de formule I non saturé en 5(6) et 22(23), caractérisé en ce qu'on utilise un stéroïde de formule II correspondant.

7. Procédé selon l'une des revendications 1-5 de préparation de la 30-stigmastanyloxy-phosphorylcholine, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

8. Procédé selon l'une des revendications 1-4 et 6 de préparation de la stigmasta-5,22-dién-3$-yloxy-phosphoryl-choline , caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

9. Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques, en particulier inhibant la résorption intestinale du cholestérol, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un composé selon l'une des revendications 1-8.

10. Les nouveaux composés, compositions et procédés tels qu'ici décrits.

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