MC1348A1

MC1348A1 - Derives de peptides

Info

Publication number: MC1348A1
Application number: MC801471A
Authority: MC
Inventors: P Ringrose; F Atherton; C Hassall; M Hall; R Lambert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-09-28
Filing date: 1980-09-29
Publication date: 1981-06-22
Also published as: GR70016B; ES495429A0; EP0026867A1; ES8200328A1; IL61107A0; NO802859L; PT71847B; AU6259180A; PT71847A; DK409880A; FI803035A7

Description

1

La présente invention concerne des dérivés de peptides. Plus particulièrement, elle concerne des dérivés peptide d'acides phosphoniques, un procédé pour leur préparation et des préparations pharmaceutiques 5 les contenant. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces dérivés.

Les dérivés de peptides fournis par la présente invention sont des composés de la formule générale

3 2 ' 1

R R R ' 0

L 1 1 1 11 OH

10 R — NH — CH — NH — CH — CO — NH — CH — P _

(c) (b) (a) OH

1

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le

2 3

groupe méthyle, R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur autre que le groupe caractéristique 15 d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines ou l'un des substituants R et R^ représente un tel groupe alcoyle inférieur et l'autre représente le groupe caractéristique d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéi-20 nés, R^" représente le groupe L-pyroglutamyle, la confi guration à l'atome de carbone désigné par (a) est (R)

A

quand R représente le groupe méthyle et la configuration aux atomes de carbone désignés par (b) et (c) est L 2 3

quand R ou R , selon le cas, représente autre chose 25 qu'un atome d'hydrogène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

L'expression "alcoyle inférieur" est utilisée dans la présente description pour désigner un groupe alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui con-30 tient jusqu'à 8 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcoyle inférieur qui sont autres que les groupes caractéristiques d'alpha-amino-acides du type qu'on trouve normalement dans les protéines sont les groupes éthyle, propyle, nutyle, pentyle, hexyle, etc. L'ex-35 pression "groupe caractéristique d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines" dé

2

signe le résidu R dans un alpha-amino-acide naturel de la formule générale

R

i

H2N-CH-C00H

5 qui est du type qu'on trouve normalement dans les protéi nes. Ainsi, par exemple, si 1'alpha-amino-acide est la glycine, alors R représente un atome d'hydrogène, et si 1'alpha-amino-acide est l'alanine, alors R représente le groupe méthyle. De plus, par exemple, dans la mé-10 thionine R représente le groupe 2-méthylthioéthyle, dans la serine R représente le groupe hydroxyméthyle et dans la tyrosine R représente le groupe p-hydroxybenzyle. R peut aussi représenter un résidu qui est lié à l'atome d'azote du groupe amino (avec perte d'un des atomes d'hy-15 drogène liés à lui) pour former un cycle contenant de l'azote comme dans la proline.

Quand R dans la formule I représente le groupe méthyle, la configuration à l'atome de carbone désigné par (a) est (R); c'est-à-dire la configuration qui se-20 rait obtenue en remplaçant le groupe carboxyle d'une alpha-amino-acide existant dans la nature par une portion phosphore.

-1

Les composés de formule I dans lesquels R représente le groupe méthyle sont préférés. On préfère

2 3

25 aussi les composés de formule I dans lesquels R et R

représentent chacun un groupe alcoyle inférieur autre que le groupe caractéristique d'une alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines.

Des exemples de composés de formule I ci-dessus 30 sont les suivants :

acide (1R)-l-(L-pyroglutamyl-L-norvalylamino-éthylphosphonique,

acide (L-pyroglutamyl-L-norvalylamino)-méthyl-phosphonique,

35 acide (lR)-l--/L-pyroglutamyl-L-(2-aminoheptanoyl)-

L-norvalylamin£7-éthylphosphonique et ^

b

3

acide (iR)-l-(L-pyroglutamyl-L-alanyl-L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique.

Selon le procédé fourni par la présente invention, les dérivés de peptides ci-dessus (c'est-à-dire les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables) sont préparés en condensant un composé de la formule générale

R30 R20 R1 0

OH

H2N-CH-C0-NH-CH-C0-NH-CH-P II

10 (c) (b) (a) OH

1

dans laquelle R a la signification indiquée plus haut,

R2*"* et R3<^ ont n'importe lesquelles des significations

2 3

indiquées pour R et R ci-dessus, à ceci près que tout groupe amino présent est protégé par un groupe protecteur 15 susceptible de clivage par hydrogénolyse et la configu ration aux atomes de carbone désignés par (a), (b) et (c) est telle que spécifié plus haut, avec un composé de la formule générale

CH0— CH0

I l

20 C (d) CH — CT III

0 N ^ OR

'r6

5

dans laquelle R représente un groupe 2,4,5-trichloro-

Fi phényle, pentachlorophényle ou succinimidyle, R repré-25 sente un atome d'hydrogène ou un groupe aralcoxy-car-

bonyle et la configuration à l'atome de carbone désigné par (d) est L, en soumettant un produit de condensation obtenu qui contient un groupe amino protégé et/ou un groupe aralcoxycarbonyle R^ à une hydrogénolyse et, 30 si on le désire, en transformant un composé de formule

I obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.

Des exemples de groupes protecteurs susceptibles de clivage par hydrogénolyse qui peuvent être u-

4

, 20

tilisés pour protéger un groupe amino present dans R

30

ou R dans la formule II sont des groupes aralcoxy-carbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle). Un groupe amino peut aussi être protégé par un groupe nitro comme 5 dans le cas du groupe nitroarginyle.

La condensation d'un composé de formule II avec un composé de formule III peut être effectuée dans des conditions qui sont bien connues dans la chimie des peptides pour effectuer des condensations faisant intervenir 10 des esters activés. Ainsi, par exemple, la condensation peut être effectuée dans un solvant organique comme du diméthylformamide aqueux à une température de 0°C environ. Dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, un composé de formule II est condensé avec un composé de

C

15 formule III dans lequel R représente le groupe 2,4,5-trichlorophényle.

Un produit de condensation obtenu qui contient un groupe amino protégé et/ou un groupe aralcoxycarbonyle R^ est soumis à une hydrogénolyse de manière à transfor-20 mer le groupe amino protégé en groupe amino et à éliminer le groupe aralcoxycarbonyle représenté par R^ selon le cas. Cette hydrogénolyse peut être effectuée selon des techniques en elles-mêmes connues; par exemple en présence d'un catalyseur métal noble tel que palladium/car-25 bone ou oxyde de platine.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont formés avec des acides forts pharmaceutiquement acceptables (par exemple acide chlo-rhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide 30 méthanesuifonique, acide p-toluènesuifonique, etc) et des bases (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.).

Les matières de départ de formule II ci-dessus sont connues.

35 Les matières de départ de formule III ci-dessus

5

peuvent être préparées, par exemple, en faisant réagir de l'acide L-pyroglutamique ou un acide N-aralcoxycarbo-nyl-L-pyroglutamique avec du 2,4,5-trichlorophénol, du pentachlorophénol ou du N-hydroxysuccinimide en présence 5 de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et en présence d'un solvant organique inerte comme le diméthyl-formamide. Quand on utilise un acide N-aralcoxycarbonyl-L-pyroglu-tamique dans cette réaction, le composé résultant de g

formule III dans lequel R représente un groupe aralcoxy-10 carbonyle peut être hydrogénolysé de la manière décrite plus haut pour donner un composé correspondant de formu-

g le III dans lequel R représente un atome d'hydrogène.

Quand on utilise un composé de formule III dans lequel

5 6

R représente un groupe succinimidyle et R représente

15 un atome d'hydrogène, ce composé est de préférence for-

îû 5dans le mélange de condensation.

Les dérivés de peptides fournis par la présente invention possèdent une activité antibactérienne contre un large éventail de bactéries Gram-positives et Gram-20 négatives comprenant Escherichia çoli, Klebsiella spp, Serratia marcescens, Staphylococcus albus, Salmonella spp., Shigella spp., Streptococcus faecalis, Streptococ-cus pyogenes, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae. On peut donc les utiliser dans la préven-25 tion et le traitement d'infections bactérienne^. Les présents dérivés de peptides peuvent être administrés par voie parentérale.

Le tableau suivant donne les résultats obtenus dans un essai in vitro utilisant l'acide ( 1R)-1-(L-py-30 roglutamyl-L-norvalyl-L-norvalylamino ) -éthylphosphonique contre des organismes représentatifs.

6

Tableau

5

10

Organisme

M.I.C. ( ug/ml)

E. coli

0,25

Klebsiella spp.

16

S. marcescens

30

S. albus

• 16

Salmonella spp.

20

Shigella spp.

1,1

S. faecalis

0,05

S. pyogenes

16

S. pneumoniae

2,4

H. influenzae

0,2

15 Les dérivés de peptides fournis par la présente invention potantialisent aussi l'activité d'antibiotiques.

Parmi les antibiotiques qui sont potentialisés par les présents dérivés de peptides, on préfère les 20 antibiotiques bêta-lactame tels que les pénicillines,

les céphalosporines ou des antibiotiques bêta-lactame monocycliques.

Des exemples de pénicillines utilisables sont : ampicilline, carbénicilline, pénicilline G, sulbéni-25 cilline, mécillinam, pivmécillinam, phénéthicilline,

méthicilline, propicilline, ticarcilline, amoxycilline, pipéracilline, etc.

Des exemples de céphalosporines utilisables sont : céphalexine, céphalozine, céfoxitine, céphradine, ■jq cefsulodine, céphamandole, céphaloridine, céphaloglycine,

céfatrizine, céfacétrile, céfuroxime, céfaclor, céfo-taxime, céfazédone, etc. La céphalexine est préférée.

Des exemples d'autres antibiotiques sont : D-cy-closérine, rifampicine, phosphonomycine, gentamycine, 35 vancomycine, kanamycine, etc.

7

Les antibiotiques dont il est question ci-dessus sont des substances connues et on peut les obtenir selon des procédés en eux-mêmes connus.

La présente invention fournit donc aussi une préparation pharmaceutique contenant un dérivé de pep-tide décrit ci-dessus et, si on le désire, un antibiotique, en association avec un véhicule pharmaceutique compatible.

Le véhicule présent dans les préparations pharmaceutiques fournies par la présente invention peut ê-tre n'importe quelle matière solide ou liquide utilisable comme véhicule qui est compatible avec les dérivés de peptides décrits ci-dessus, et avec les antibiotiques quand ces derniers sont présents, et qui convient pour administration thérapeutique. Le véhicule peut être une matière organique ou inorganique utilisable pour administration parentérale. Des exemples de tels véhicules sont l'eau, la gélatine, le mannitol, des huiles minérales, des huiles végétales, la gomme arabique, le propylène-glycol et des polyalcoylène-glycols. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées dans une forme solide (par exemple sous la forme de lyophi-lisats) ou dans une forme liquide (par exemple sous la forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme de stérilisation et peuvent contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Quand on utilise un tampon, le pH de la préparation pharmaceutique variera évidemment, dans un intervalle qui est bien connu dans la pratique pharmaceutique.

Quand les présentes préparations pharmaceutiques contiennent un dérivé de peptide et un antibiotique, le rapport en poids du dérivé de peptide à l'antibiotique

8

peut varier entre de larges limites. En général, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir le dérivé de peptide et l'antibiotique dans un rapport en poids compris entre 1:100 et 100:1, de préférence dans un rapport en poids compris entre 1:64 et 64:1 et spécialement dans un rapport en poids compris entre 1:16 et 16:1.

La dose journalière de dérivé de peptide, administré isolément ou en combinaison avec un antibiotique, variera entre de larges limites en fonction de facteurs tels que le dérivé de peptide particulier choisi, l'antibiotique particulier choisi et l'infection à traiter. Par exemple, quand un dérivé de peptide est administré isolément, une dose journalière pour administration pa-rentérale peut être comprise entre 800 et 2000 mg environ Quand un dérivé de peptide est administré en combinaison avec un antibiotique, une dose journalière pour administration parentérale peut comprendre de 200 à 2000 mg envi ron d'une combinaison de dérivé de peptide et d'antibiotique. Il y a lieu de comprendre que les doses journaliè res peuvent être administrées en une seule fois ou en doses divisées et que les doses mentionnées plus haut peu vent varier vers le haut ou vers le bas selon les besoins individuels et conformément aux exigences d'une situation particulière comme déterminé par le médecin traitant.

Les exemples suivants illustrent la manière dont les dérivés de peptides fournis par l'invention peuvent être préparés.

Exemple 1

On dissout 8,0 g (25 mmoles) d'acide (1R)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique dans un mé-

"z lange de 125 cm d'eau et de 5,1 g (50 mmoles) de trié-

3

thylamine, en agitant. On ajoute 125 cm de dimethyl-formamide et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute 20,'3 g (66 mmoles) d'ester de 2,4,5-trichlorophényle d'acide L-pyroglutamique, que l'on entraîne par lavage avec 125 cm de diméthylformamide à 0°C. On agite le

9

mélange tandis que le bain de refroidissement environnant se réchauffe lentement à la température ambiante et on continue l'agitation à la température ambiante toute une nuit. On filtre la suspension résultante et on la-5 ve le précipité gélatineux avec du diméthylformamide aqueux. Le filtrat et les liquides de lavage combinés sont évaporés à sec sous pression réduite et on triture le résidu avec 200 cm d'oxyde d'éthyle. On élimine l'oxyde d'éthyle par décantation ét la matière solide

'3 10 résiduelle est dissoute dans un mélange de 500 cm de

3

méthanol et de 100 cm d'eau. On ajoute 200 g de résine échangeuse d'ions Zerolit 225, SRC 13, RSO^H et on agite le mélange pendant 5 minutes environ, puis on le filtre. On lave la résine avec du méthanol aqueux et on évapore

15 à sec le filtrat et les liquides de lavage combinés.

3

On triture le résidu avec 250 cm d'acétone et ensuite on l'agite à la température ambiante pendant plusieurs heures. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'acétone et ensuite à l'oxyde d'éthyle et on 20 obtient ainsi 4,5 g d'acide (iR)-l-(L-pyroglutamyl-L-

norvalylamino)-éthylphosphonique d'un point de fusion de 260°C (décomposition); = -84,5° (c = 0,55%

dans acide trifluoroacétique).

Exemple 2

25 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir de 9,27 g (30 mmoles) d'acide •(-L-norvalyl-L-norvalyl-amino)-méthylphosphonique et de 18,5 g (60 mmoles) de l'ester de 2,4,5-trichlorophény-le d'acide L-pyroglutamique, on obtient, après tritura-30 tion avec l'acétone, 9,1 g de protuit brut d'un point de fusion de 205-210°C (décomposition); = -58,9°

= -178° (c = 0,5% dans l'eau). La recristallisation à .partir-d'un mélange eau/éthanol (1:4 v/v) donne de l'acide (L-pyroglutamyl-L-norvalyl-norvalylamino)-mé-35 thylphosphonique d'un point de fusion de 230-232°C (dé

composition); = -69,6°; 35^ = -222° (c =

10

0,5% dans 1'eau).

Exemple 3

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir de 4,2 g (12 mmoles) d'acide (1R)-1- r~ (L-2-amino-heptanoyl)-L-norvalylamin£7-éthyl-phosphonique et de 9,3 g (30 mmoles) d'ester de 2,4,5-trichlorophényle d'acide L-pyroglutamique, mais en utilisant un mélange méthanol/eau (2:1 v/v) dans l'étape d'échange d'ions, on obtient 1,64 g de produit brut d'un

PO

point de fusion de 225-230°C (décomposition); =

-63,9°; 355 = -208° (c = 0,48% dans acide trifluo-

roacétique). La purification par agitation avec du méthanol à la température ambiante toute une nuit, filtra-tion, lavage du résidu de filtration avec du méthanol et ensuite avec de l'oxyde d'éthyle donne de l'acide (1R)-1-/L-pyroglutamyl-L-(2-aminoheptanol)-L-norvalyla-mino7-éthylphosphonique d'un point de fusion de 235-237°C (décomposition); /ô^_7D2° = -70,6°; /~c<_7 365 ~ "232° (c = 0,5% dans acide trifluoroacétique).

L'acide (1R)-1-£~(L-2-aminoheptanoyl)-L-norvalyl-amino7-éthylphosphonique utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit :

(a) On dissout 3,6 g (25 mmoles) d'acide L-2-

aminoheptanoïque (. Biol. Chem. 203, 333 (1953)) dans

___

25 cm (25 mmoles) d'hydroxyde de sodium IN en agitant. On refroidit la solution résultante à 0°C tandis qu'on ajoute alternativement 10 cm3 (40 mmoles) d'hydroxyde de sodium 4N et 6,5 g (38 mmoles) de chloroformiate de benzyle, chacun en 5 portions, en une période de 0,5 heure, la température étant maintenue à 0-10°C. On a-gite le mélange pendant encore 4 heures tandis qu'on laisse monter la température à la température ambiante. On traite ensuite le mélange par extraction à l'oxyde d'éthyle et les extraits à l'oxyde d'éthyle sont soumis à un lavage en retour avec de l'eau. Les extraits a-queux combinés sont acidifiés à un pH de 2,0 environ avec

11

10

15

20

25

30

de l'acide chlorhydrique 6N. Le mélange huileux est traité par extraction trois fois à l'oxyde d'éthyle, les extraits à l'oxyde d'éthyle combinés sont séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés pour donner environ 7,8 g d'acide N-benzyloxycarbonyl-L-2-ami-noheptanoîque sous la forme d'une huile.

(b) L'huile obtenue selon le paragraphe pré-cèdent est reprise dans 75 cm de diméthoxyéthane tandis qu'on agité et on ajoute 2,9 g (25 mmoles) de N-hydroxysuccinimide. On refroidit le mélange à 0°C et on ajoute 5,6 g (27,5 mmoles) de dicyclohexylcarbodii-mide. Le mélange résultant est agité à 0°C toute une nuit. Le sous-produit solide (dicyclohexylurée; 5,9 g) est séparé par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir une huile qui est triturée avec de l'éther de pétrole; on obtient ainsi une matière solide blanche poisseuse. On l'abandonne à 0°C toute une nuit et ensuite on la filtre, pour obtenir 9,2 g d'ester de N-

hydroxysuccinimide d'acide N-benzyloxycarbonyl-L-2-ami-

PO

noheptanoïque d'un point de fusion de 65-67°C •• r«Jv = -23,6°; /~c£7 = -80,9° (c = 1% dans éthanol).

(c) On dissout 4,48 g (20 mmoles) d'acide (lR)-l-(L-norvalylamino)-éthylphosphonique dans un mé-lange de 50 cm d'eau et de 4,04 g (40 mmoles) de trié-

•3

thylamine en agitant. On ajoute 50 cm de diméthylfor-mamide et on refroidit la solution à 0°C. 9,2 g (24 mmoles) d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide N-benzylo-xycarbonyl-L-2-aminoheptanoïque dans 50 cm de diméthyl-formamide sont ajoutés rapidement tandis qu'on maintient la température interne ) 0-5°C. On agite le mélange tandis que le bain de refroidissement se réchauffe lentement à la température ambiante et on continue l'agitation à la température ambiante toute une nuit. On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat pour

~Z

obtenir un résidu gélatineux blanc. On ajoute 200 cm d'eau à ce résidu pour obtenir une suspension qui est

12

3

traitée par environ 20 cm d'acide chlorhydrique 2N, un précipité épais étant obtenu. On agite ce dernier à la température ambiante pendant plusieurs heures, on le sépare par filtration et on le lave à l'eau, obtenant 5 ainsi 11,9 g d'une matière solide posseuse. On agite cette matière solide avec de l'acétone pendant plusieurs heures et on obtient 8,7 g (90%) d'acide (lR)-l-/^/~"N-benzyloxy-carbonyl-L-(2-aminoheptanoyl)-L-norvalyl7amino7-éthylphosphonique d'un point de fuôion de 180-190°C 10 (décomposition) qui est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.

(d) On agite 8,7 g (18 mmoles) d'acide (1R)-1-£" £~N-benzyloxycarbonyl-L-(2-aminoheptanoyl)-L-norvalyl-amino7-éthylphosphonique avec un mélange de 20 cm3 d'a-15 cide bromhydrique à 45% dans de l'acide acétique glacial

à la température ambiante pendant 4 heures. On ajoute 150 cm d'oxyde d'éthyle pour précipiter une gomme qui est lavée par décantation avec une quantité supplémen-3

taire de 150 cm d'oxyde d'éthyle. La gomme résiduelle

3

20 est reprise dans 100 cm de méthanol tandis qu'on agite

3

et on ajoute 10 cm d'oxyde de propylène, un précipité

3

gélatineux étant obtenu. On ajoute encore 100 cm de méthanol et on abandonne le mélange à la température ambiante toute une nuit. On sépare le précipité par fil-25 tration et on le lave d'abord au méthanol et ensuite à

l'oxyde d'éthyle pour obtenir 6,3 g de produit brut d'un point de fusion de 250-255°C (décomposition). On agite

3

ce produit brut dans 250 cm d'eau chaude, on le refroidit, on le filtre, on le lave à l'éthanol et ensuite à 30 l'oxyde d'éthyle et finalement on le sèche pour obtenir

5,36 g d'acide (1R)-1-/L-2-aminoheptanoyl)-L-norvalylami-no7-éthylphosphonique d'un point de fusion de 268-272°C (décomposition); /~c<.7 3^ = -89,0° (c = 0,36% dans un a-cide chlorhydrique 2N). La purification supplémentaire 35 d'un échantillon donne une matière d'un point de fusion de 170-272°C (décomposition); £~tÇJ = -25,6°; /cA_7 = -90,7° (c = 0,34% dans acide chlorhvdrique 2N).

13

10

15

20

25

Exemple 4

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir de 4,65 g (15 mmoles) d'acide (1R)-l-(L-alanyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique et de 11 g (35 mmoles) de l'ester de 2,4,5-trichlorophényle d'acide L-pyroglutamique, mais en utilisant un mélange méthanol/eau (l/l v/v) pour l'étape d'échange d'ions, et en effectuant■1'élution avec le même système de solvants, on obtient un éluat acide qui donne une récolte de matière solide dans le récipient de recueil. Par filtrat ion, on obtient 2,76 g de produit brut d'un point de fusion de 272-274°C (décomposition). L'évaporation du filtrat et la trituration du résidu avec de l'acétone donnent une quantité supplémentaire de 3,28 g de produit brut d'un point de fusion de 268-270°C (décomposition). On combine les produits bruts ci-dessus et on les agite à la température ambiante avec 75 cm d'acétone pendant 3 heures. Après filtration, on obtient 5,74 g d'acide (1R)-1-(L(pyroglutamyl-L-alanyl-L-norvanylamino)-éthyl-phosphonique d'un point de fusion de 262-264°C (décom-

position); £~cAJ q° = -99,6»; /o<7 §°5 = "332°

(c = 0,5% dans acide trifluoroacétique).

Les exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques typiques contenant les dérivés de peptides fournis par la présente invention.

Exemple A

On peut préparer une composition parentérale contenant les ingrédients suivants :

Exemple B

On peut préparer des capsules en gélatine dure

Pour 1000 cm'

Dérivé de peptide

Solution d'hydroxyde de sodium (0,2N); q.s. pour

Eau pour injection, complément à

pH 6,5 ,nnA 3

1000 cm'

50,0 g

14

contenant les ingrédients suivants :

Dérivé de peptide

Céphalexine

Amidon de mais

Cellulose microcristalline

Dioctyl sulfosuccinate de sodium

Acide stéarique

Par capsule 125,0 mg 125,0 mg 20,0 mg 34,0 mg 0,5 mg 5,5 mg

Contenu total d'une capsule 310,0 mg

15

Claims

REVENDICATIONS

1) Un procédé pour la préparation de dérivés de peptides de la formule générale

R3 R2 R1 0 _ OH

L t i I II

R — NH—CH—CO—NH — CH — CO — NH —CH—P

(c) (b) (c)

OH

•i dans laquelle R représente un atome d'hydrogene ou le

2 3

groupe méthyle, R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur autre que le groupe caractéristique

10 d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement

2 3

dans les protéines ou un des substituants R et R représente un tel groupe alcoyle inférieur et l'autre représente le groupe caractéristique d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéi-15 nés, R^" représente le groupe L-pyroglutamyle, la confi guration à l'atome de carbone désigné par (a) est (R)

-i quand R représente le groupe méthyle et la configuration

2

à l'atome de carbone désigné par (b) est L quand R ou R selon le cas représente autre chose qu'un atome d'hy-20 drogène, et de leurs sels pharmaceutiquement accepta bles, selon lequel on condense un composé de la formule généralé

R30 R20 R1 0

I l I ll/°H

HoN-CH-C0-NH-CH-C0-NH-CH-P ,11

2 ^

25 OH

-j dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus,

R20 et R30 ont n'importe lesquelles des significations

2 3

indiquées pour R et R ci-dessus à ceci près que tout groupe amino présent est protégé par un groupe protecteur 30 susceptible de clivage par hydrogénolyse, et la configu ration aux atomes de carbone désignés par (a), (b) et (c) est telle que spécifiée ci-dessus, avec un composé de la formule générale Îl

16

CH0 — CH0

I 2 I 2

C (d) CH — C

/ \ / \ OR5

0 N

I

5 R6

5

dans laquelle R représente un groupe 2,4,5-trichloro-phényle, pentachlrophényle ou succinimidyle, R^ représente lin atome d'hydrogène ou un groupe aralcoxycarbonyle et la configuration à l'atome de carbone désigné par 10 (d) est L, on soumet un produit de condensation obtenu qui contient un groupe amino protégé et/ou un groupe aralcoxycarbonyle R^ à une hydrogénolyse et, si on le désire, on transforme un composé de formule I obtenu en sel pharmaceutiquement acceptablej

15 2) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé

-i en ce que R dans un composé de formule II est un groupe méthyle.

/

3) Un procédé selon l'une des revendications 1 ou

2, caractérisé en ce que R2^ et R3^ dans un composé de

20 formule I représentent chacun un groupe alcoyle inférieur autre que le groupe caractéristique d'un alpha-amino-a-cide du type qu'on trouve normalement dans les protéines.

4) Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide (iR)-l-(L-nor-

25 valyl-amino)-éthylphosphonique comme composé de départ de formule II.

5) Un procédé selon l'une des revendications 1 à

3, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide (1R)-1-

r(L-2-amino-heptanoyl)-L-norvalylamin£7~éthylpho sphoni-30 que comme composé de départ de formule II.

6) Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide (iR)-l-(ala-nyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique comme compose de départ de formule II.

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7) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide (L-norvalyl-L-norvalylamino)-méthylphosphonique comme composé de départ de formule II.

8) Un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de peptide de la formule I donnée dans la revendication 1, selon lequel on mélange le dérivé de peptide ou son sel avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable et, si on le désire, avec un antibiotique.

9) Une composition pharmaceutique contenant un dérivé de peptide de la formule I donnée dans la revendication 1 en association avec un véhicule compatible et, si on le désire, un antibiotique.

10) Les composés de la formule I donnée dans la revendication 1 préparés par un procédé selon l'une des revendications 1 à 3.

11) L'acide (iR)-l-(L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique préparé par le procédé selon la revendication 4 ou par un équivalent chimique évident.

12) L'acide (L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-norvalylami-no)-méthylphosphonique préparé par le procédé selon la revendication 7 ou par un équivalent chimique évident.

13) L'acide (1R)-1-f~L-pyroglutamyl-L-(2-aminohep-tanoyl)-L-norvalylamino7-éthylphosphonique préparé par le procédé selon la revendication 5 ou par un équivalent chimique évident.

14) L'acide (iR)-l-(L-pyroglutamyl-L-alanyl-L-nor-vanyl-amino)-éthylphosphonique préparé par le procédé selon la revendication 6 ou par un équivalent chimique évident.