MC1367A1 - Sels cristallises - Google Patents
Sels cristallisesInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
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Description
1
L'invention concerne de nouveaux sels, en particulier le chlorhydrate cristallisé et le bromhydrate cristallisé, de l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7hêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamid£7-3-céphème-4-carboxyli-que, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques contenant ces composés.
Le 7hêta->/~2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacé-tamido7--3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle est décrit par exemple dans la demande de brevet européen n° 2.273. Ce composé et ses sels, en particulier ceux mentionnés ci-dessus, constituent des substances antibiotiques actives de valeur, qu'on peut utiliser en particulier en tant qu'antibiotiques antibactériens.
L'ester pivaloyloxyméthylique, aussi bien à l'état de base libre qu'à l'état de chlorhydrate ou de bromhydrate, présente, sur le sel de sodium de l'acide 7bêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido7-3-céphème-4—carboxylique également connu, l'avantage d'être nettement mieux résorbé dans la voie gastro-intestinale des animaux d'expérience, par exemple des rats, après administration p.O., et par conséquent d'être plus actif par voie orale dans les essais chimio-théra-peutiques. Ainsi par exemple, l'ester pivaloyloxyméthylique à l'état de base libre présente, en deux administrations o-rales chez la souris, une DE^q d'environ 0,7 à 30 mg/kg sur les cocci à grain positif tels que Staphylococcus aureus 10B et Streptococcus pyogenes aronson, une DE^q allant de moins de 0,1 à 12 mg/kg environ sur les entérobactéries, par exemple Escherichia coli 205. Escherichia coli 2018, Escherichia coli 205 R+tiîm? Klebsiella pneumoniae 327, Proteus mirabilis 774, Salmonella Stanley et Proteus morganii 2359, et une DE^q inférieure ou égale à 100 mg/kg sur Pseudomonas sp. tels que Pseudomonas aeruginosa. Comparativement à la base libre, les nouveaux sels de l'ester sont résorbés plus complètement et présentent donc dans quelques cas, le chlorhydrate par exemple sur Streptococcus pyogenes aronson, Escherichia coli 205 et 218, Klebsiella pneumonia 327, Proteus morganii 2359 et Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055, une plus grande efficacité chimiothérapeutique.
2
L'un des inconvénients de l'ester pivaloyloxyméthi-lique réside en ce qu'il est difficile à purifier. Ainsi, on n'est pas encore parvenu à l'obtenir à l'état cristallisé. En raison de son caractère amorphe et impur, il présente une faible stabilité qui gêne au stockage et à la fabrication des comprimés. En outre, son aptitude relativement mauvaise à l'écoulement gêne à la transformation en comprimés et à l'introduction en ampoules. La faible solubilité dans l'eau de l'ester conduit à une résorption non uniforme après administration orale.
L'ester pivaloxyméthylique qui, jusqu'à maintenant, n'était connu qu'à l'état de base libre, possède donc certaines propriétés gênantes pour un médicament car elles compliquent la préparation et l'utilisation des formes d'administration pharmaceutiques contenant le composé actif. Il existe donc un besoin en dérivés convenant mieux aux applications en question.
Dans la recherche de dérivés appropriés, on a maintenant trouvé avec surprise le chlorhydrate et le bromhydrate du 7bêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle à l'état cristallisé, lesquels possèdent dans une mesure considérablement améliorée les propriétés exigées d'un médicament.
En raison de leur aptitude à la cristallisation, ces sels sont beaucoup plus faciles à purifier et sont mieux purifiés que la base libre. Parmi les autres avantages, on citera la meilleure stabilité et la meilleure aptitude à la conservation et la plus grande facilité de transformation en formes d'administration pharmaceutiques. En particulier, ils sont plus faciles à sécher et, en raison de leur meilleure stabilité aux températures et pressions élevées, plus faciles à mettre en comprimés. En raison de leur meilleure aptitude à l'écoulement, ils sont plus faciles à introduire dans des capsules ou des ampoules. La plus grande solubilité dans l'eau conduit à une répartition plus uniforme et une résorption plus complète dans la voie gastro-intestinale. Par suite, on dispose donc de gros avantages, en particulier pour l'administration orale, comparativement à la base libre.
Les sels selon l'invention sont préparés de manière con-
Cf
nue en soi. Le procédé pour préparer le chlorhydrate ou le bromhydrate du 7bêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimi-noacétamido7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle à l'état cristallisé se caractérise en ce que l'on convertit le 7bêta-JjL- ( 2-amino-4-thiazolyl ) -2-méthoxyiminoacét amido7 -3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle en chlorhydrate ou bromhydrate par traitement à l'aide du chlorure d'hydrogène ou du bromure d'hydrogène et on fait cristalliser le sel obtenu.
La base libre peut être mise en oeuvre à l'état brut ou à l'état purifié. Le chlorure ou bromure d'hydrogène est mis en oeuvre à l'état de solution aqueuse ou de préférence à l'état anhydre, et de préférence également en quantité à peu près équivalente, c'est-à-dire, selon la pureté de la base mise en oeuvre, en quantité d'environ 0,8 à 1,2, de préférence 1 à 1,1 équivalents de chlorure ou bromure d'hydrogène. Le sel est avantageusement formé dans un solvant tel que l'eau, un solvant organique ou un mélange de tels solvants. Parmi les solvants organiques convenant pour la base, on citera par exemple des alcools comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, 1'isopropanol, le butanol, 1'isobutanol; des cétones par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone; des nitriles, par exemple 1'acétonitrile; des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther éthylique ou les éthers supérieurs; des suifoxydes, par exemple le diméthylsul-foxyde; des amides, par exemple le formamide, le N,N-diméthyl-formamide ou le N,N-diméthylacétamide; des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, le Méthylcellosolve; ou des hydrocarbures halogénés, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou les solvants analogues. De préférence, le chlorure ou bromure d'hydrogène est également dissous dans l'un de ces solvants et la solution ajoutée à la solution de 1'aminé. Le chlorure d'hydrogène peut également être injecté à l'état gazeux dans la solution de 1'aminé. La solution de chlorure ou bromure d'hydrogène peut être utilisée à l'état saturé, insaturé ou dilué. De préférence, on dissout la base dans le chlorure de méthylène et on ajoute la quantité calculée d'une solution de chlorure ou bromure d'hydrogène dans un solvant organique, de préférence également le chlorure d'éthylène ou encore le bromure d'éthylène ou l'éther
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éthylique.
Après addition du chlorure ou bromure d'hydrogène, la solution contenant le sel est concentrée par évaporation du solvant et/ou additionnée d'un solvant non polaire, par exem-5 pie l'éther éthylique ou un hydrocarbure tel que le pentane ou l'hexane; lorsque le produit de solubilité a été dépassé, le chlorhydrate ou bromhydrate précipite. Selon le degré de pureté du produit de départ, on obtient les sels à l'état a-morphe ou déjà cristallisé. Un refroidissement de la solu-10 tion dans laquelle on précipite peut compléter la précipitation.
Le sel est formé à une température comprise entre -10 et +40°C environ, de préférence entre 0 et 30°C environ. Il faut éviter les températures élevées et un excès de chlorure 15 ou de bromure d'hydrogène qui pourraient provoquer des décompositions .Le sel qui précipite est isolé par des techniques de séparation usuelles, par exemple par filtration ou centri-fugation, et lavé à l'aide d'un solvant non polaire dans lequel les cristaux sont insolubles ou peu solubles.
20 Si la qualité du précipité en matière de pureté et de forme cristalline n'est pas encore suffisante, on peut l'améliorer par redissolution et reprécipitation dans un ou plusieurs des solvants mentionnés ci-dessus. De préférence, le premier précipité du sel est purifié par recristallisation dans 25 le chlorure de méthylène. Alors que les sels amorphes sont bien solubles dans le chlorure de méthylène, en particulier à température ambiante ou à tiède, les formes cristallisées sont pratiquement insolubles. Elles se forment au repos, en particulier à basse température, par exemple entre 0 et 5°C. Si 30 c'est nécessaire, on répète l'opération de recristallisation jusqu'à obtention d'un sel pur à l'analyse.
Le produit est séché avantageusement sous haut vide à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante et 30°C environ, le cas échéant en présence de l'un 35 des agents déshydratants usuels.
On sait que les dérivés du 2-aminothiazole du type décrit peuvent se trouver sous la forme tautomère 2-iminothia-zoline. D'après le spectre de RMN, le chlorhydrate selon l'invention, dans le DMSO.dô, est sous la forme 2-ammoniothiazole. 40 Toutefois, dans un autre solvant, on pourrait également trou-
5
ver la forme 2-iminiothiazole.
Les sels cristallisés de la présente invention peuvent être utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace de la substance active, 5 le cas échéant en mélange avec des véhicules organiques ou minéraux solides ou liquides acceptables pour l'usage pharmaceutique et convenant en particulier pour l'administration orale. Pour cette administration, on utilise des comprimés, des gélules ou des capsules de gélatine contenant la substance acti-10 ve avec des diluants, par exemple du lactose, du dextrose, du saccharose, du mannitol, du sorbitol, de la cellulose et/ou de la glycine et des lubrifiants, par exemple de la silice, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels tels que le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou du polyéthylène-glycol. Les 15 comprimés contiennent également des liants, par exemple de l'aluminosilicate de magnésium, des amidons tels que les amidons de maïs, de blé, de riz ou d'arrow-root, de la gélatine, de la gomme adragante, de la méthylcellulose, de la carboxymé-thylcellulose sodique et/ou de la polyvinylpyrrolidone et, si 20 on le désire, des agents désagrégeants, par exemple des amidons, de la gélose, de l'acide alginique ou ses sels comme l'algina-te de sodium et/ou des mélanges effervescents, ou des agents absorbants, des colorants, des substances aromatisantes et édulcorantesLes suppositoires consistent principalement en 25 émulsions ou suspensions de matières grasses.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des produits auxiliaires, par exemple des préservateurs, des stabilisants, des agents mouillants et/ou émulsionnants, des agents solubilisants et/ou des tampons. Les 30 compositions pharmaceutiques selon l'invention qui, lorsqu'on le désire, peuvent contenir d'autres substances présentant un intérêt pharmacologique, sont préparées de manière connue en soi, par exemple par des techniques classiques de mélange, de dissolution ou de lyophilisation, et contiennent d'environ 0,1 35 à 100%, plus spécialement d'environ 1 à 50%, les lyophilisâts jusqu'à 100%, de la substance active. Selon la nature et la sévérité de l'infection et l'état de l'organisme infecté, on observe des posologies quotidiennes d'environ 0,5 à 5 g p.o.
pour le traitement d'animaux à sang chaud pesant environ 70 kg.
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Les exemples qui suivent servent à illustrer l'invention; les températures sont indiquées en degrés Celsius. Indications de pour la chromâtographie sur couche mince : CC : plaques de gel de silice prêtes à l'emploi SL 254 de la firme 5 Antec, Birsfelden.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuyre du procédé défini ci-dessus ; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique.
10 Exemple 1
A une solution refroidie à 0°C de 4,97 g de 7"bêta-/2-( 2-amino-4-thiazolyl ) -2-méthoxyiminoacétamid£7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (base libre) dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 61 ml d'une solution 0,18 M 15 d'HCl dans CELjCIg (1,1 équivalent, préparation par injection de chlorure d'hydrogène gazeux sec dans CJ^Clg sec). Après 10 mn d'agitation, on ajoute de l'éther éthylique à la solution; il apparaît un précipité. On agite encore pendant -J- heure à 0°C, on filtre le précipité, on lave à l'éther éthylique et on 20 sèche à 30°C sous haut vide. On obtient le chlorhydrate brut à l'état de poudre beige clair qu'on dissout dans 50 ml environ de CH2CI2; on concentre légèrement et on abandonne une nuit à +5°C environ au repos. On filtre le composé qui a cristallisé, on le lave avec un peu de Cl^Clg et d'éther é-25 thylique et on le sèche comme décrit plus haut. On obtient le chlorhydrate du 7bêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle incolore fondant à 187-191 °C. £P*J ^ = +82 +1° (c = 0,689% dans le méthanol); CC : environ 0,29 (gel de silice; acéta-30 te d'éthyle); spectre UV (EtOH) : maximas à 235 ( ^ = 16600);
245 (sh) et 296 (sh) millimicrons; spectre infrarouge (Nujol) : bandes d'absorption à 3240; 1778; 1757; 1750; 1738; 1658; 1626; 1590; 1665 cm-1.
Spectre RMN CDMSO. d6) : 100 MHZ 3 5 ô = 1,18 s, 9 H (-C(CH3)3)
S = 3,70 m, 2 H (H-2)
<5= 3,98 s, 3 H (0CH3)
S = 5,19, 2H, d, J = 4,5 (H-6)
7
^ = 5,96 m, 3 H (H-7 et -OO^-O-)
<f - 6,63 t, 1 H (H-3)
0= 6,97 s, 1 H (H de thiazole)
(T = 9,56 b, 3 H (-NH3 ®)
cf= 9,83 d, 1 H, J=8 (CONH)
Microanalyse :
trouvé : C : 42,79% H : 4,44% N : 13,30% s : 11,71% 01:6,51#
calculé: 42,74% 4,53% 13,12% 12,01% 6,64%
Analyse de poudre aux rayons X : l'échantillon est cristallisé.
Exemple 2
A line solution refroidie à la glace de 497 mg de 7bêta-fpi- ( 2-amino-4-thiazolyl ) -2-méthoxyiminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (base libre) dans 5 ml de on ajoute sous agitation 2,72 ml d'une solution 0,46M d'HBr dans (environ 1,25 équivalents). Après 10 mn d'agitation, on ajoute à la solution 35 ml d'éther éthylique; il apparaît un précipité. On agite encore le mélange pendant •§■ heure à 0°C, on filtre le précipité, on le lave à l'éther éthylique et on le sèche sur Buchner. On redissout la poudre de couleur légèrement orangée dans 2,5 ml de Cf^Cl^; le produit recristallise. Après addition de 5 ml de on agite 1 heure en refroidissant à la glace. La filtration, le lavage des cristaux par CH2CI2 et l'éther éthylique et le séchage sous haut vide donnent le bromhydrate du 7bêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido7-3-céphème-4-car-boxylate de pivaloyloxyméthyle fondant à 215°C (déc.). CC : Rj? environ 0,31 (gel de silice : acétate d'éthyle); spectre UV : (EtOH) : maximas à 225 (Ç= 17520); 231 (£ = 16920); 237 ( £ = 16240); 243 ( Z. = 15600) et 249 ( 1 = 14420) milli-microns; spectre IR (Nujol) : bandes d'absorption à 3245, 1776, 1757, 1750, 1738, 1658, 1628, 1590, 1570 et 1560 cm-1; spectre de RMN (DMS0.d6) : 100 MHz.
8
£= 1,18 s, 9 H (-C(CH3)3) £= 3,70 m, 2 H (H-2)
&= 3,99 s, 3 H (0CH3)
S= 5,20 d, 2 H; J = 5,0; (H-6)
5,86 m, 3 H (H-7 et -0-CH2-0-) S= 6,65 t, 1 H (H-3)
5= 9,07 1, 3 H (-NH3 ®)
&= 9,84 d, 1 H J = 8 (CONH)
Exemple 3
On prépare de la manière suivante des capsules contenant 0,25 g de chlorhydrate du 7bêta-J/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle :
Composition (pour 1.000 capsules) :
chlorhydrate du 7bêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 250,000 g amidon de maïs 50,000 g polyvinylpyrrolidone 15,000 g stéarate de magnésium 5,000 g
éthanol , q.s.
On mélange le chlorhydrate du 7bêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle et l'amidon de maïs et on humidifie par une solution de la polyvinylpyrrolidone dans 50 g d'éthanol. La masse humide est refoulée au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 3 mm et séchée à 45°C. Les granulés secs sont tamisés sur un tamis à ouverture de mailles de 1 mm puis mélangés avec 5 g de stéarate de magnésium. Le mélange est introduit par portions de 0,320 g dans des gélules de dimension 0.
Exemple 4
On prépare de la manière suivante des comprimés contenant 250 mg de chlorhydrate du 7bêta-/5-(2-amino-4-thiazolyl)-2-métho-xyiminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle :
Composition (pour un comprimé) :
chlorhydrate du 7bêta-/2-(2~amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamid£7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 250 mg cellulose microscristalline 80 mg carboxyméthylamidon sodique 10 mg stéarate de magnésium 3 mg talc 7 mg
350 mg
On forme un mélange homogène de la substance active et des additifs et on met en comprimés à la presse.
Pour la préparation de dragées revêtues on applique sur chacun des comprimés un revêtement d'1 mg d'un vernis aqueux.
A la place du carboxyméthylamidon sodique, on peut utiliser la carboxyméthylcellulose sodique.
On prépare de la même manière des capsules et comprimés contenant en tant que substance active le bromhydrate du 7 bêta-/2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle.
10
Claims (3)
1) A titre de produit industriel nouveau et pour son emploi autre qu'en thérapeutique, le chlorhydrate de l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7bêta-/2 -(2-amino-4-thiazolyl)-
2-méthoxyiminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylique à l'état cristallisé.
2) A titre de produit industriel nouveau et pour son emploi autre qu'en thérapeutique, le bromhydrate de l'ester pi-valoyloxyméibylique de l'acide 7bêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido7-3-céphème-4-carboxylique à l'état cristallisé.
3) Procédé de préparation du chlorhydrate ou du bromhydrate du 7bêta-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido7-
3-céphème-4-carboxylate de pivaloylométhyle à l'état cristallisé, caractérisé en ce que l'on convertit le 7bêta-/2-(2-amino-
4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamid£7-3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle en chlorhydrate ou bromhydrate par traitement à l'aide du chlorure ou bromure d'hydrogène et on fait cristalliser le chlorhydrate ou bromhydrate.
10 pages
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CPvn <;enû ^ ^ ^
Sans f6n\iOiS^ «nc-V Oo nT moV
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