MC1390A1 - Derives de pyrazolopyridazine,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

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La présente invention a trait aux dérivés de pyra-zolopyridazine. Plus particulièrement, elle concerne des dérivés de pyrazolopyridazine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.

5 L'invention concerne aussi l'utilisation de ces dérivés.

Les dérivés de pyrazolopyridazine fournis par la présente invention sont des composés de la formule générale dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthylène

10 ou propylêne qui peut être substitué par un radical alcoyle inférieur, B représente un groupe carbonyle ou méthylène,

R1 représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle,

(alcoxy inférieur)carbonyle, hydroxyaminocarbonyle, mer-

capto, (alcanoyl inférieur)thio ou aryl-(alcoyl inférieur)-2

15 thio, R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou

3

amino, R représente un atome d'"hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur),

4

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe 20 de la formule -A-R1 dans laquelle A et R1 ont la signification indiquée ci-dessus et la ligne formée de tirets indique une liaison carbone-carbone éventuelle qui peut être présente seulement quand R représente un groupe carbonyle

25 et les sels des composés de formule I dans lesquels R1

2

represente un groupe carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy avec des bases pharmaceutiquement acceptables.

-2-

Telle qu'utilisée dans la présente description, l'expression "alcoyle inférieur", isolément ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui de préférence contient de 1 à 6 atomes 5 de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, tert-butyle, pentyle et hexyle). L'expression "alcoxy inférieur", isolément ou en combinaison, désigne un groupe alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui" de préférence contient de 1 à 6 atomes de 10 carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc.). Des exemples de groupes (alcoxy inférieur)carbonyle sont les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc. La portion alcanoyle inférieur d'un groupe (alcanoyl inférieur)thio est dérivée d'un acide alcanoïque à chaîne 15 droite ou à chaîne ramifiée qui de préférence contient jusqu'à 6 atomes de carbone, comme l'acide acétique,

l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide pivalique, etc., des exemples de groupes (alcanoyl inférieur)thio étant ainsi les 20 groupes acétylthio, propionylthio, etc. Le terme "aryle", isolément ou en combinaison, désigne le groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, etc. Un exemple d'un 25 groupe aryl-(alcoyl inférieur)thio est le groupe benzylthio. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Des composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels B représente un groupe carbonyle. R1 représente de

2

30- préférence un groupe mercapto. R représente de préférence un groupe hydroxy. La signification préférée de R"^ est

4

l'hydrogène. R représente de préférence l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, en particulier le groupe méthyle ou éthyle, ou un groupe aryl-(alcoyle inférieur), en parti-35 culier le groupe benzyle.

-3-

II résulte de ce qui précède que des composés de

I

formule I particulièrement préférés sont ceux dans lesquels

B représente un groupe carbonyle, R* représente un groupe

2 4

mercapto, R représente un groupe hydroxy et R représente

5 de l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle.

Un composé de formule I spécialement préféré est 11 acide 2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique.

D'autres composés préférés de la formule I ci-10 dessus sont les suivants :

acide hexahydro-2-mercaptométhyl-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique,

acide hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique, 15 acide hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-lH-

pyrazolo/1,2-a7pyridazine-5-carboxylique,

acide hexahydro-2,2-bis(2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique,

acide 2-éthyl-hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-20 dioxo-lH-pyrazolo/T,2-a/pyridazine-5-carboxylique,

acide 2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl) -1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique,

acide 2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl) -1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique, 25 acide hexahydro-2-mercaptométhyl-3-oxo-lH-pyrazolo-

/I,2-a/pyridazine-5-carboxylique et acide hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-méthyl-3-oxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique.

D'autres exemples de composés intéressants repré-30 sentés par la formule I ci-dessus sont les suivants : 5-tert-butoxycarbonyl-hexahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-2,2-diacétate de diéthyle,

2,2-bis(2-éthoxycarbonylëthyl)-hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a7pyridazine-5-carboxylate, 35 2 , 2-bis(acétylthiométhyl)-hexahydro-1,3-dioxo-lH-

pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle,

-4 -

2,2-bis(2-acétylthioëthyl)-hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-3-carboxylate de tert-butyle,

2- (2-acétylthioéthyl)-hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l, 2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle, 5 2-acétylthiométhyl-hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-

lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle,

2-(2-acétylthioëthyl)-hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle,

2-(3-acêtylthiopropyl)-hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-10 -lH-pyrazolo/1, 2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle, 5-carboxy-hexahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-2,2-diacétate de diéthyle,

acide 5-carboxy-hexahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo-/1,2-a/pyridazine-2,2-diacétique,

15 acide 2-(2-acétylthioéthyl)-hexahydro-2-méthyl-l,3-

dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique,

acide 2-(3-acétylthiopropyl)-hexahydro-2-méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique,

2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-iodoéthyl)-2-méthyl-l,3-20 dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle, 2-(2-acétylthioéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-2-méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle,

2-(2-acëtylthioéthyl)-2-ethyl-hexahydro-l,3-dioxo-25 lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle, acide 2-(2-acétylthioéthyl)-2-ëthyl-hexahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique,

2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-iodoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle, 30 2-(acétylthioéthyl)-2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-l, 3-

dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle,

2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-iodoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle, 2-(2-acétylthioéthyl)-2-ëthyl-2,3,5,8-tétrahydro-l,3-35 dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle,

-5-

hexahydro-2-/ (N-hydroxycarbamoyl ) méthy_l/-2-méthyl-

I

1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle,

acide hexahydro-2-/ (N-hydroxycarbamoyl)méthyl/-2-

5 méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique,

2-bromométhyl-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-

pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle,

2-acétylthiométhyl-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo-

/I,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle,

10 acide 2-acétylthiométhyl-hexahydro-3-oxo-lH-

pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique et hexahydro-2-(2-acétylthioéthyl)-2-méthyl-3-oxo-lH-

pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle.

Selon le procédé fourni par la présente invention,

15 les dérivés de pyrazolopyridazine mentionnés ci-dessus

(c'est-à-dire les composés de formule I et les sels des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe

2

carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy avec des bases pharmaceutiquement acceptables) sont préparés comme 20 suit :

(a) pour la préparation d'un composé de formule I

dans lequel B représente un groupe carbonyle, R1 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ou (alcanoyl

2

inférieur)thio, R représente un groupe alcoxy inférieur 25 et une liaison simple est présente dans la position 6,7, on fait réagir un composé de la formule générale

II

3

dans laquelle R a la signification indiquée plus haut,

-6-

_20 „ , • ^ t.40

R represente un groupe alcoxy xnferieur et R represente l

un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), avec un composé de la formule générale 5 R1;L-A-X III

dans laquelle A a la signification indiquée plus haut, R11 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ou (alcanoyl inférieur)thio et X représente un atome ou groupe qui part,

10 (b) pour la préparation d'un composé de formule I

dans lequel R1- représente un atome d'halogène, on halogène de manière appropriée un composé de la formule générale

IV

• 2 3

da:ns laquelle A, B, R , R et la ligne formée de tirets ont

5

15 la signification indiquée plus haut, R represente un

41

groupe hydroxy et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur)

5

ou un groupe de la formule -A-R , ou

(c) pour la préparation d'un composé de formule I 20 dans lequel B représente un groupe méthylène, R1 représente

2

un atome d'halogène et R représente un groupe alcoxy inférieur, on cyclise un composé de la formule générale

V

S

-7-

3 20

dans laquelle A, R et R ont la signification indiquée

' 42

plus haut, Y représente un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe de la 5 formule -A-Y, ou

(d) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel R1 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle, on remplace l'atome d'halogène dans un composé correspondant de formule I dans lequel R1 représente un

10 atome d'halogène par un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle d'une manière én elle-même connue, ou

(e) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel R1 représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio ou aryl-(alcoyl inférieur)thio, on fait réagir un composé

15 correspondant de formule I dans lequel R1 représente un atome d'halogène ou un composé de la formule générale

3

VI

2 3

dans laquelle A, B, R , R et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut, R^ représente un groupe

43

20 (alcoyl inférieur)sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe g

de la formule -A-R , avec un composé de la formule générale

25 R7-SH VII

7

dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur ou aryl-(alcoyle inférieur), ou

(f) pour la préparation d'un composé de formule I

-8-

dans lequel R1 représente un groupe mercapto, on élimine le groupe alcanoyle inférieur ou aryl-(alcoyle inférieur) d'un composé correspondant de formule I dans lequel R"*" représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio ou aryl-5 (alcoyl inférieur)thio, ou

(g) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel B représente un groupe carbonyle, R1 représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle, (alcoxy inférieur)carbonyle ou hydroxyaminocarbonyle et une liaison

10 simple est présente dans la position 6,7, on hydrogène catalytiquement un composé correspondant de formule I dans lequel une double liaison est présente dans la position 6,7, ou

(h) pour la préparation d'un composé de formule I 15 dans lequel R* représente un groupe hydroxyaminocarbonyle,

on fait réagir un composé correspondant de formule I dans lequel R1 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ou un composé de la formule générale

.3

VIII

2 3

20 dans laquelle A, B, R , R et la ligne formee de tirets

8

ont la signification indiquée plus haut, R représente un

44

groupe alcoxycarbonyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle g

inférieur) ou un groupe de la formule -A-R , avec

25 1'hydroxylamine, ou

(i) pour la préparation d'un composé de formule I

dans lequel R1 représente un groupe (alcoxy inférieur)-

2

carbonyle et/ou R représente un groupe alcoxy inférieur, on estérifie un composé correspondant de formule I dans

S

-9-

1 2

lequel R représente un groupe carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy, ou '

(j) pour la préparation d'un composé de formule I 2

dans lequel R représente un groupe amino, on amide un com-

2

5 posé de formule I dans lequel R représente un groupe hydroxy, ou

(k) pour la préparation d'un composé de formule I

1 2

dans lequel R représente un groupe carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy, on traite un composé de formule I 10 dans lequel R* représente un groupe (alcoxy inférieur)car-

2

bonyle et/ou R représente un groupe alcoxy inférieur par un acide ou une base ou

(1) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel B représente un groupe carbonyle, R1 représente

2

15 un groupe carboxyle, R représente un groupe alcoxy inférieur et une liaison simple est présente dans la position 6,7, on débenzyle un composé de la formule générale

IX

Z-A

3 20

dans laquelle A, R et R ont la signification indiquée

20 plus haut, Z représente un groupe benzyloxycarbonyle et 45

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe de la formule -A-Z, ou

(m) pour la préparation d'un composé de formule I 25 dans lequel R"*" représente un groupe carboxy, on oxyde un composé de formule IV ci-dessus, et

(n) si on le désire, on sépare, un mélange de diastéréoisomères obtenu de manière à obtenir les racémates des diastéréoisomères, et/ou

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(o) si on le désire, on dédouble un racémate obtenu de manière à obtenir'les deux antipodes, et/ou

(p) si on le désire, on transforme un composé de formule I dans lequel R"*" représente un groupe carboxy et/ou 2

5 R représente un groupe hydroxy en un sel avec une base pharmaceutiquement acceptable.

L'atome ou groupe qui part représenté par X dans un composé de formule III peut être n'importe quel atome ou groupe qui part classique ; par exemple, un atome de 10 chlore, de brome ou d'iode ou un groupe (alcoyl inférieur)-sulfonyloxy (par exemple méthanesulfonyloxy) ou un groupe arylsulfonyloxy (par exemple p-toluènesulfonyloxy). De préférence, X représente un atome de brome.

La réaction d'un composé de formule II avec un 15 composé de formule III selon le mode de mise en oeuvre (a) du présent procédé est conduite commodément en présence d'une base et dans un solvant organique inerte. Par exemple, on peut conduire la réaction en utilisant un alcoolate inférieur de métal alcalin dans l'alcanol inférieur cor-20 respondant, comme de l'éthylate de sodium dans de l'éthanol, ou en utilisant un hy'drure de métal alcalin comme de l'hydrure de sodium dans du diméthylformamide. La température à laquelle cette réaction est conduite n'a pas une importance critique ; quand on utilise comme base un alcoo-25 late inférieur de métal alcalin, la réaction est conduite commodément à la température ambiante environ, et quand on utilise comme base un hydrure de métal alcalin, la réaction est conduite commodément à une température élevée.

Quand on utilise comme matière de départ un composé

40

30 de formule II dans lequel R représente un atome d'hydrogène, on peut obtenir dans certains cas un mélange de composés 2-monosubstitués et 2,2-disubstituésde formule I qui peuvent être séparés facilement.

L'halogénation d'un composé de formule IV selon le 35 mode de mise en oeuvre (b) du présent procédé peut être

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effectuée d'une manière en elle-même connue. Par exemple,

t on peut effectuer 1'halogénation en traitant un composé de formule IV par un agent d'halogénation comme le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure 5 de phosphore, le chlorure de thionyle, etc. Cette opération d'halogénation est conduite commodément dans un éther (par exemple l'oxyde d'éthyle, etc.) à une température comprise entre -10°C et +30°C, de préférence à la température ambiante environ. Selon un aspect préféré, toutefois, un 10 composé de formule IV est d'abord traité par un agent de sulfonylation -(par exemple un halogénure d1(alcane inférieur)sulfonyle comme le chlorure de méthanesulfonyle ou un halogénure d'arylsulfonyle comme le chlorure de p-toluènesulfonyle), commodément en présence d'une base orga-15 nique tertiaire comme la pyridine et le groupe sulfonyloxy dans le composé résultant est remplacé par un atome d'iode par traitement par un iodure de métal alcalin, de préférence 1'iodure de sodium, commodément dans un solvant organique inerte comme une di(alcoyl inférieur)cétone 20 (par exemple l'acétone) à une température élevée (par exemple la température de reflux du mélange réactionnel).

La cyclisation d'un composé de formule V selon le mode de mise en oeuvre (c) du présent procédé peut être conduite d'une manière en elle-même connue ; par exemple 25 par traitement par un acide organique approprié comme l'acide acétique. On a trouvé commode de conduire la cyclisation in situ,c'est-à-dire sans séparer le composé de formule V du milieu dans lequel il a été préparé.

Le mode de mise en oeuvre (d) du présent procédé 30 peut être conduit d'une manière en elle-même connue. Par exemple, un composé de formule I dans lequel R1 représente un atome d'halogène peut être chauffé avec un cyanure de métal alcalin, spécialement le cyanure de potassium, en solution alcoolique aqueuse., spécialement en solution 35 éthanolique aqueuse, et le nitrile résultant peut être

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chauffé avec de l'acide sulfurique concentré ou de l'acide

I

chlorhydrique concentré dans un alcanol inférieur approprié On obtient ainsi un composé désiré de formule I dans lequel R1 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle. Ou 5 encore, par exemple, un composé de formule I dans lequel R1 représente un atome d'halogène peut être transformé en un composé correspondant de formule I dans lequel R représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle en utilisant un malonate ou un composé du même genre d'une manière 10 connue.

La réaction d'un composé de formule I dans lequel R1 représente un atome d'halogène ou d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII selon le mode de mise en oeuvre (e) du présent procédé est conduite de pré-15 fërence en présence d'une base dans un solvant inerte.

Parmi les bases utilisables, se trouvent des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium), des hydrures de métaux alcalins (par exemple l'hydrure de sodium et l'hydrure de potassium), 20 des alcoolates inférieurs de métaux alcalins (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.) et des carbonates de métaux alcalins (par exemple le carbonate

7

de sodium et le carbonate de potassium). Quand R dans le composé de formule VII représente un groupe alcanoyle 25 inférieur, des solvants utilisables sont des di(alcoyl inférieur)cétones (par exemple l'acétone) et le diémthyl-formamide ou, quand un carbonate de métal alcalin est utilisé comme base, un mélange d'eau et d'un hydrocarbure chlore (par exemple de chlorure de méthylène) ou un mélange 30 d'eau et d'acétate d'éthyle. Quand R dans le composé de formule VII représente un groupe aryl-(alcoyle inférieur), des solvants utilisables sont l'eau, le diméthylformamide, etc. Il peut être commode d'utiliser un composé de formule

7

VII dans lequel R représente un groupe alcanoyle inférieur 35 sous la forme d'un sel de métal alcalin (par exemple le

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sel de potassium) et, quand Rl dans le composé de formule I représente autre chose qu'un atome d'iode, de conduire la réaction en présence d'une quantité catalytique d'un iodure de métal alcalin (par exemple d'iodure de potassium). La 5 température à laquelle la réaction est conduite n'a pas une importance critique et la réaction peut être conduite à une température comprise entre environ 10°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Le clivage selon le mode de mise en oeuvre (f) du 10 procédé peut être effectué d'une manière en elle-même connue ; la technique particulière de clivage dépendant de la nature du groupe à éliminer. Par exemple, quand un groupe alcanoyle inférieur doit être éliminé, on peut effectuer le clivage en utilisant un hydroxyde de métal 15 alcalin aqueux (par exemple de l'hydroxyde de sodium aqueux ou de l'hydroxyde de potassium aqueux), une solution aqueuse d'ammoniac, un alcanol inférieur (par exemple le méthanol) en présence de l'alcoolate inférieur de métal alcalin correspondant (par exemple le méthylate de sodium) 20 ou un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, commodément à une température élevée. L'utilisation d'une solution aqueuse d'ammoniac est préférée. Ou encore, par exemple, quand un groupe aryl-(alcoyle inférieur) doit être éliminé, on peut effectuer le clivage en utilisant du sodium dans 25 de l'ammoniac liquide.

Selon le mode de mise en oeuvre (g) du présent procédé, un composé de formule I dans lequel B représente un groupe carbonyle et une double liaison est présente dans la position 6,7 est hydrogéné catalytiquement. Des cata-30 lyseurs utilisables sont des catalyseurs métaux nobles tels que, par exemple, le palladium, le platine, le ruthénium, le rhodium et le nickel de Raney. Le catalyseur peut être déposé sur une matière de support appropriée (par exemple palladium-sur-carbone, rhodium-sur-aluminium, 35 etc.). L'hydrogénation catalytique peut être conduite dans un solvant organique inerte classique tel que, par exemple,

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un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc.), un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'ëthanol, etc.) ou un éther (par exemple le dioxanne, etc.). L'hydrogénation catalytique 5 est conduite avantageusement à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

Selon le mode de mise en oeuvre (h) du présent procédé, un composé de formule I dans lequel R'1" représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ou un composé de 10 formule VIII est mis à réagir avec 1'hydroxvlamine. La réaction est conduite commodément dans un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur, spécialement le méthanol. Bien que la réaction puisse être conduite à une température comprise entre 0°C et la température de reflux 15 du mélange réactionnel, elle est conduite de préférence à la température ambiante environ. L'hydroxylamine peut être utilisée sous la forme d'un sel d'addition d'acide (par exemple le chlorhydrate), auquel cas une base appropriée (par exemple un hydroxyde de métal alcalin, en particulier 20 de l'hydroxyde de potassium) est incluse dans le mélange réactionnel.

L'estérification d'un composé de formule I selon le mode de mise en oeuvre (i) du procédé peut être conduite d'une manière en elle-même connue. Par exemple, on 25 peut conduire 1'estérification en faisant réagir un composé de formule I dans lequel R représente un groupe carboxy

2

et/ou R représente un groupe hydroxy avec un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.) en présence d'un acide approprié (par exemple un acide minéral 30' comme l'acide chlorhydrique) ou avec un diazoalcane approprié, (par exemple le diazométhane). En variante, un composé de formule I dans lequel R"1" représente un groupe carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy peut d'abord être transformé d'une manière en elle-même connue (par 35 exemple par traitement par un agent de chloration comme le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore ou le

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pentâchlorure de phosphore) ( en un chlorure d'acide correspondant qui est ensuite mis à réagir, également d'une manière en elle-même connue, avec un alcanol inférieur. On peut aussi obtenir un ester de tert-butyle en faisant

5 réagir un composé de formule I dans lequel R1 représente

2

un groupe carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy avec 1'isobutène en présence d'acide sulfurique.

L'amidation selon le mode de mise en oeuvre (j) du présent procédé peut être conduite d'une manière en elle-

10 même connue. Par exemple, un composé de formule I dans lequel R représente- un groupe carboxy peut être transformé

de la manière décrite dans le paragraphe précédent en un chlorure d'acide correspondant qui donne un composé désiré

2

de formule II dans lequel R représente un groupe amino 15 après traitement par l'ammoniac d'une manière en elle-même connue.

Selon le mode de mise en oeuvre (k) du présent procédé, un composé de formule I dans lequel R1 représente

2

un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle et/ou R represente

20 un groupe alcoxy inférieur est transformé en un composé de formule I dans lequel R1 représente un groupe carboxy et/ou 2

R représente un groupe hydroxy. La transformation peut

être effectuée d'une manière en elle-même connue ; par exemple par traitement par un hydroxyde de métal alcalin

25 aqueux comme de l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium ou un acide minéral aqueux comme l'acide chlorhy-

drique, commodément à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange, ou,

quand R représente un groupe tert-butoxycarbonyle et/ou 2

30 R représente un groupe tert-butoxycarbonyle, par traitement par un acide anhydre.

La débenzylation selon le mode de mise en oeuvre (1) du présent procédé peut être conduite d'une manière classique ; par exemple en utilisant de l'hydrogène en pré-35 sence d'un catalyseur (par exemple palladium/carbone) dans un solvant alcanol inférieur (par exemple le méthanol) à la

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température ambiante et à la pression atmosphérique.

L'oxydation d'un composé de formule IV selon le mode de mise en oeuvre (m) du présent procédé peut être effectuée selon des méthodes qui sont en elles-mêmes connues 5 pour l'oxydation d'alcools en acides carboxyliques correspondants ; par exemple, en utilisant un agent oxydant chromique.

Les composés de formule I contiennent un centre asymétrique à la position 5 et peuvent donc exister dans 10 une forme racémique ou optiquement active. Les composés de formule I qui .contiennent plus d'un centre asymétrique peuvent exister dans diverses formes diastéréoisomères. Il y a lieu de noter que la présente invention comprend dans son cadre général tous les stérëoisomères possibles des 15 composés de formule I et tous les mélanges de diastéréoisomères et tous les racémates possibles. La séparation des mélanges de diastéréoisomères de manière à obtenir les racémates de diastéréoisomères selon le mode de mise en oeuvre (n) du présent procédé et le dédoublement des 20 racémates de façon à obtenir les antipodes optiques selon le mode de mise en oèuvre (o) du présent procédé peuvent être effectués selon des méthodes en elles-mêmes connues.

Les composés de formule I dans lesquels R1 repré-

2

sente un groupe carboxy et/ou R représente un groupe 25 hydroxy peuvent être transformés en sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables selon le mode de mise en oeuvre (p) du présent procédé ; par exemple par traitement par des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium), des 30 hydroxydes de métaux alcalino-terreux (par exemple l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde de magnésium), des bases organiques (par exemple la dicyclohexylamine, etc.), des amino-acides basiques (par exemple la lysine et l'ar-ginine), etc.

35 Les matières de départ de formule II utilisées dans le mode de mise en oeuvre (a) du procédé sont nouvelles et

S

-17-

font aussi partie de la présente invention. On peut les

$

préparer comme illustré dans le schéma de formules I ci-3 20 40

après, où R , R , R et Z ont la signification indiquée g plus haut et R représente un groupe alcoyle inférieur :

-18-

Schéma de formules I

0

Il 9

C — OR

C — Cl

II

o

+

R'

r90 ^0

ZN

R"

ZN

I

KN

0 COR

COR

20

XI

XII

0 COR

XIII

II

-19-

Les composés des formules X et XI dans le Schéma

I

de formules I sont des composés connus ou des analogues de composés connus gui peuvent être préparés d'une manière similaire aux composés connus.

5 La réaction d'un composé de formule X avec un com posé de formule XI pour donner un composé de formule XII peut être conduite dans les conditions d'une réaction de Schotten-Baumann, à savoir en présence d'un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme 10 du chlorure de méthylène) et en présence d'hydroxyde de sodium dilué à-la température ambiante environ.

Dans l'étape suivante, le groupe benzyloxycarbonyle représenté par Z est éliminé d'un composé de formule XII. On effectue commodément cette élimination en utilisant de 15 l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que palladium/ carbone à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

Finalement, on obtient une matière de départ désirée en cyclisant un composé de formule XIII. Cette cyclisation 20 peut être effectuée d'une manière en elle-même connue ?

par exemple par chauffage en présence d'un acide organique approprié tel que l'acide acétique.

Les matières de départ de formule IV utilisées dans le mode de mise en oeuvre (b) du procédé sont nouvelles et 25 font aussi partie de la présente invention.

Les matières de départ de formule IV dans lesquelles B représente un groupe carbonyle peuvent être préparées comme illustré dans le Schéma de formules II ci-après, où

2 3 5 9 41

A, R , R , R , R et R ont la signification indiquée plus

30 haut et R1^ représente un groupe hydroxy protégé sous la forme d'un groupe éther facilement éliminable (par exemple benzyloxy, tétrahydropyranyloxy, etc.).

-20-

Schéma de formules II

XIV

XV

4-

IVa

IVb

XVI

-21-

En ce gui concerne le Schéma de formules II, dans

»

la première étape un diester de formule XIV, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, est mis à réagir avec l'hydrazine de manière à donner un dérivé de 5 pyrazolidinedione de formule XY. On conduit cette réaction de préférence en chauffant un mélange du diester et d'hydrazine anhydre à une température élevée (par exemple la température de reflux du mélange réactionnel).

Dans l'étape suivante, un dérivé de pyrazolidine-10 dione de formule XV est transformé en un composé de formule XVI par réaction dans des conditions oxydantes avec un composé de la formule générale

R3

J, XVII

COR2

2 3

dans laguelle R et R ont la signification indiguée plus 15 haut.

Les conditions oxydantes nécessaires pour la réaction d'un dérivé de pyrazolidinedione de formule XV avec un composé de formule XVII peuvent très bien être fournies en incluant un agent oxydant comme du tétraacétate de 20 plomb, de 11hypochlorite de tert-butyle, etc., dans le mélange réactionnel. La réaction est conduite commodément en présence d'un solvant organigue inerte, des exemples de tels solvants étant des hydrocarbures aromatigues (par exemple le benzène, le toluène, etc.), des hydrocarbures 25 halogénés (par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le chlorobenzène, etc.), des di(alcoyl inférieur)cétones (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, etc.), des éthers (par exemple l'oxyde d'éthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc.), 1'acétonitrile , l'acétate d'éthyle,

S

-22-

etc. La température à laquelle la réaction est conduite n'a pas une importance critique', mais la température ambiante est préférée.

On obtient une matière de départ de formule IVa à 5 partir d'un composé de formule XVI en éliminant le groupe protecteur d'un composé de formule XVI. Cette élimination peut être effectuée d'une manière en elle-même connue, par exemple par traitement par un acide minéral (par exemple un acide halogéhhydrique comme l'acide chlorhydrique) à la 10 température ambiante environ.

On peut transformer une matière de départ de formule IVa en une matière de départ de formule IVb en hydrogénant catalytiquement la double liaison 6,7 d'une manière analogue à celle décrite à propos du mode de mise en oeuvre 15 (g) du procédé selon la présente invention.

Les matières de départ de formule IV dans lesquelles -B représente un groupe méthylène peuvent être préparées, par exemple, en hydrogénant catalytiquement un mélange d'un composé de formule XI ci-dessus et d'un corn-20 posé de la formule générale

,41

R

CHO

A

XVIII

\

O

41

dans laquelle A et R ont la signification indiquée plus haut, dans un solvant organique inerte classique dans des conditions neutres ou acides, ce qui donne un composé de 25 la formule générale

.3

XIX

-23-

dans laquelle A, r3, r2® et R^1 ont la signification in-

t diquée plus haut, quand on utilise des conditions neutres, et un composé de la formule générale

17 c

___20 COR

o c 0 Ci 01

5 dans laquelle B, R , R , R et R ont la signification indiquée plus haut, quand on utilise des conditions acides.

Un composé de formule XIX est transformé par hydrogénation catalytique dans des conditions acides.

Le catalyseur utilisé dans les hydrogénations 10 catalytiques mentionnées ci-dessus est de préférence un catalyseur au palladium tel que palladium-sur-carbone. Quand l'hydrogénation catalytique est effectuée dans des conditions neutres, le solvant organique inerte est de préférence un alcanol inférieur comme du méthanol, de l'éthanol, 15 etc., et quand l'hydrogénation catalytique est effectuée dans des conditions acides, le solvant organique inerte est de préférence du dioxanne ou un solvant du même genre. Les conditions acides peuvent être assurées d'une manière classique, par exemple en incluant de l'acide chlorhydrique dans 20 le mélange. Les hydrogénations catalytiques peuvent très bien être effectuées à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

Si on le désire, le groupe alcoxy inférieur repré-20

sente par R dans un composé de formule IVc peut être rem-25 placé par un groupe hydroxy ou un groupe amino d'une manière connue (par exemple comme décrit plus haut).

Les matières de départ de formule V utilisées dans le mode de mise en oeuvre (c) du procédé sont nouvelles et font partie aussi de la présente invention. On peut les

-24-

préparer, par exemple, en faisant réagir un composé de la l

formule générale

CH0— Y

• I y v

R- — C — COCÎ-

I

Y—A

42

dans laquelle A, R et Y ont la signification indiquée plus haut, avec un composé- de formule XI ci-dessus et en éliminant le groupe benzyloxycarbonyle du composé résultant de la formule générale

XXI

COR20 3 42 20

dans laquelle A, R , R , R , Y et Z ont la signification 10 indiquée plus haut.

La réaction d'un composé de formule XX, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, avec un composé de formule XI peut être conduite d'une manière classique ; par exemple, en présence d'un solvant organique 15 inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène) et en présence d'un agent fixant les acides tel qu'un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium) à la température ambiante environ, L'élimination du groupe benzyloxycarbonyle d'un 20 composé de formule XXI peut être effectuée comme décrit plus haut à propos de la transformation d'un composé de formule XII en un composé de formule XIII.

Les matières de départ de formule VI utilisées dans le mode de mise en oeuvre (e) du procédé sont nouvelles et 25 font partie aussi de la présente invention. On peut les préparer, par exemple, en faisant réagir un composé de

-25-

formule IV ci-dessus avec un halogénure d'alcoylsulfonyle approprié (par exemple le chlorure de méthanesulfonyle) ou un halogénure d'arylsulfonyle (par exemple le chlorure de paratoluènesulfonyle) d'une manière connue.

5 Les matières de départ de formule VIII utilisées dans le mode de mise en oeuvre (h) du procédé sont nouvelles et font partie aussi de la présente invention. On peut les préparer, par exemple, d'une manière analogue à celle décrite ici pour la préparation de composés de formule 10 I dans lesquels R"*" représente un groupe (alcoxy inférieur)-carbonyle ; par exemple, en faisant réagir un composé de formule II avec un composé correspondant de formule III,

mais dans lequel R11 représente un groupe alcoxycarbonyle.

Les matières de départ de formule IX utilisées dans 15 le mode de mise en oeuvre (1) du procédé sont nouvelles et font aussi partie de la présente invention. On peut les préparer, par exemple, en faisant réagir un composé de formule II avec un composé correspondant de formule III, mais dans lequel R11 représente un groupe benzyloxycarbonyle, cette 20 réaction étant conduite d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos du mode de mise en oeuvre (a) du procédé.

Les dérivés de pyrazolopyridazine fournis par la présente invention sont utiles comme médicaments, en parti-25 culier comme agents antihypertensifs. Ils inhibent l'enzyme transformant 11angiotensine (ACE) qui provoque la transformation de 11angiotensine I en angiotensine II et sont donc utiles pour réduire ou atténuer l'hypertension en relation avec 1'angiotensine.

30 L'activité des présents dérivés de pyrazolopyrida zine en ce qui concerne l'inhibition in vitro de l'enzyme transformant 1'angiotensine peut être déterminée par l'essai suivant.

La méthode utilisée est basée sur la méthode de 35 Cushman et Cheung (Biochem. Pharmacol. , 20_, 1637-1648),

avec incorporation des modifications introduites par

-26-

Hayakari et autres (Anal. Biochem., 84_, 361-369). Le substrat (hippuryl-histidyl-leucine, 2mM) est mis à incuber avec l'enzyme transformant 1'angiotensine (extraite de poumon de lapin) en présence ou en l'absence de diverses 5 concentrations de la substance essayée dans un tampon phosphate de potassium (pH 8,3 ; 100 mM) contenant du chlorure de sodium (300 mM) pendant 25 minutes à 37°C (quantité totale 500 yl). On arrête la réaction par l'addition de

3

3 cm de tampon phosphate de potassium (pH 8,3 ; 200 mM) à

10 0°C. On ajoute de la 2,4,6-trichloro-s-triazine (3%) dans 3

1,5 cm de dioXanne et on agite le mélange jusqu'à ce que le chromophore jaune soit complètement développé. On centrifuge ensuite les échantillons pour éliminer tout précipité formé. Le chromophore jaune formé par la réaction de la

15 2,4,6-trichloro-s-triazine avec l'acide hippurique libre est mesuré spectrophotométriquement à 382 nm. Les concentrations IC... sont définies comme la concentration de la 5 0

substance essayée qui réduit de 50% le clivage de 1'hyppuryl-histidyl-leucine par l'enzyme transformant

20 11angiotensine dans les conditions mentionnées ci-dessus.

Les résultats obtenus dans l'essai ci-dessus en utilisant des composés représentatifs de formule I ci-dessus comme substance essayée sont rassemblés dans le tableau suivant.

25 Composé A : Acide hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-

méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo-lH/T,2-a/pyridazine-5-car-boxylique.

Composé B : Acide hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-mëthyl-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique.

30 Composé C : Acide 2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-

mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique.

Tableau

Composé ' IC,-Q (nanomolaire)

35 A 100

B 100

C 43

-27-

Les dérivés de pyrazolopyridazine fournis par la t

présente invention peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique 5 compatible. Ce véhicule peut être une matière organique ou inorganique convenable pour, administration intestinale (par exemple orale) ou parentérale, des exemples de tels véhicules étant l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des 10 huiles végétales, des polyalcoylène-glycols, le pétrolatum, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous une forme solide (par exemple des comprimés, des dragées, des suppositoires ou des capsules) ou sous une forme liquide (par exemple des solutions, des suspensions 15 ou des émulsions). Les compositions pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques normales comme de stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels pour faire varier la 20 pression osmotique ou des tampons. Les compositions pharmaceutiques peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

Les dérivés de pyrazolopyridazine fournis par la présente invention peuvent être administrés à des adultes 25 à des doses journalières d'environ 0,1 à 10 0 mg,' de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kg de poids du corps. Les doses journalières peuvent être administrées sous la forme d'une dose unique ou en doses divisées. Il y a lieu de noter que les intervalles de doses mentionnés ci-dessus sont 30 indiqués seulement à titre d'exemple et qu'on peut les faire varier vers le haut ou vers le bas en fonction de facteurs tels que le dérivé particulier de pyrazolopyridazine qui est administré, la sévérité de l'indication que l'on traite et l'état du patient comme déterminé par le médecin 35 traitant.

-28-

Les exemples suivants illustrent le procédé fourni i

par la présente invention.

Exemple 1

3

(A) Une solution de 13 cm de chlorure d'éthyl-

3 3

5 malonyle dans 50 0 cm de dichlorométhane et 210 cm d'une solution 0,5M d'hydroxyde de sodium sont ajoutés simultanément goutte à goutte à une solution agitée de 28,7 g d'ester de tert-butyle d'acide 1-benzyloxycarbonyl-

3

pipérazique dans 500 cm de dichlorométhane. On agite le 10 mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on sépare les cou-ches. Après chromatographie de la couche organique, on obtient 25,3 g (65%) de 2-(2-éthoxycarbonyl-acétyl) hexahydropyridazine-1 , 3-dicarboxylate de 1-benzyle et de 3-tert-butyle d'un point de fusion de 45-47°C 15 (à partir d'oxyde d1éthyle/hexane).

(B) Une solution de 25,3 g de 2-(2-éthoxycarbonyl-acétyl) hexahydropyridazine-1 , 3-dicarboxylate de 1-benzyle

3

et de 3-tert-butyle dans 500 cm de méthanol est hydrogenée sur 2,3 g de catalyseur 10% palladium/carbone à la tempé-20 rature ambiante et sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration. L'évaporation du filtrat et la recristallisation du résidu à partir d'hexane donnent 16,9 g (97%) de 2-(2-éthoxycarbonylacétyl)hexahydro-pyridazine-3-carboxylate de tert-butyle d'un point de fusion 25 de 86-87°C.

(C) Une solution de 16,9 g de 2-(2-éthoxycarbonyl-

acétyl) hexahydropyridazine-3-carboxylate de tert-butyle 3

dans 350 cm d'acide acétique glacial est chauffée à 100°C

pendant 1,5 heure. L1évaporation donne une huile qui est

30 chromatogrpahiée sur du gel de silice pour donner 9,45 g

(66%) d'hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/ï,2-a/pyridazine-5-

carboxylate de tert-butyle sous la forme d'une matière solide jaune pâle d'un point de fusion de 121-122°C

(à partir de chloroforme/hexane).

35 (D) (a) On met de l'hydrure de sodium (dispersion

3

à 80% ; 0,4 g) en suspension dans 10 cm de diméthyl-

-29-

formamide anhydre. On ajoute une solution de 1,27 g d'hexa-

t hydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate

3

de tert-butyle dans 10 cm de diméthylformamide anhydre et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ces-5 sation du dégagement de gaz. On ajoute 2,5 g de bromo-

acétate d'éthyle et on agite le mélange à 20°C pendant 16 heures. On élimine le solvant et on partage le résidu entre de l'acide chlorhydrique 2N et du dichlorométhane. On sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de 10 sodium et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir 1,49 g (70%) de 5-tert-butoxy-carbonyl-hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-

2.2-diacétate de diéthyle sous la forme d'une huile incolore.

3

15 (D) (b) On dissout 0,43 g de sodium dans 20 cm d'éthanol. On ajoute une solution de 2,27 g d'hexahydro-

1.3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2a/pyridazine-5-carboxylate de

3

tert-butyle dans 20 cm d'éthanol et on chauffe le mélangé au reflux pendant 2 heures. On ajoute 5 g de 3-bromo-20 propionate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 2 heures. On élimine le solvant et on partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur du gel de silice 25 pour obtenir 0,37 g (9%) de 2,2^bis(2-ëthoxycarbonyléthyl)-hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxy-late de tert-butyle sous la forme d'une huile.

(D) (c) Une solution de 1,27 g d'hexahydro-1,3-

dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-

3 .

30 butyle dans 10 cm de diméthylformamide est a]outee a une suspension de 0,4 g d'hydrure de sodium dans du diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante jusqu'à cessation du dégagement de gaz. On ajoute 1,8 6 g de thio-acétate de S-bromoéthyle et on chauffe le mélange 35 à 75°C pendant 5 heures. Un traitement de la même manière que décrit dans le paragraphe (D)(a) ci-dessus donne

-30-

0,15 g (7%) de 2 , 2-bis (acétylthioxnéthyl) hexahydro-1, 3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle sous la forme d1 une■matière solide blanche d'un point de fusion de 85-86°C (à partir d'oxyde d'éthyle/ 5 hexane).

le paragraphe (D)(c) ci-dessus, à partir de 1,27 g d'hexa-

de tert-butyle et de 2,4 g de thioacétate de S-(2-bromo-10 éthyle), on obtient 0,09 g (4%) de 2,2-bis(2-acétylthioéthyl) hexahydrç-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle sous la forme d'une huile. On isole aussi 0,075 g (4%) de 2-(2-acétylthioéthyl)-hexa-hydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate 15 de tert-butyle sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 86-88°C (à partir d'oxyde d'éthyle). Exemple 2

l'exemple 1(A), à partir d'ester de tert-butyle d'acide 20 1-benzyloxycarbonylpipérazique et de chlorure d'éthyl-méthylmalonyle, on obtient avec un rendement de 36% du 2- (2-éthoxycarbonyl-2-méthylacétyl)hexahydropyridazine-1,3-dicarboxylate de 1-benzyle et de 3-tert-butyle sous la forme d'une huile.

25 (B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(B), à partir de 3,9 g de 2-(2-éthoxycarbonyl-2-méthylacétyl)hexahydropyridazine-1,3-dicarboxylate de

1-benzyle et de 3-tert-butyle, on obtient 2,6 g (95%) de

2-(2-éthoxycarbonyl-2-méthylacétyl)hexahydropyridazine-3-30 carboxylate de tert-butyle sous la forme d'une huile.

l'exemple 1(C), à partir de 2,6 g de 2-(2-éthoxycarbonyl-2-méthylacétyl)hexahydropyridazine-3-carboxylate de tert-butyle, on obtient 1,39 g (63%) d'hexahydro-2-méthyl-l,3-35 dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle sous la forme d'une matière solide blanche d'un

(D) (d) D'une manière analogue à celle décrite dans hydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate

(A) D'une manière analogue à celle décrite dans

(C) D'une manière analogue à celle décrite dans

-31-

point de fusion de 127-128°C (à partir de chloroforme/ hexane).

(D) (a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D)(c), à partir de 7,08 g d'hexahydro-2-méthyl-5 1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle et de 4,98 g de thio-acétate de S-bromométhyle, on obtient 5,59 g (59%) de 2-acétylthiométhyl-hexahydro-2-méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle sous la forme d'un mélange huileux de dis-10 stéréo-isomères. On sépare les diastéréo-isomères par chromatographi'e, et on obtient un diastéréo-isomère A d'un point de fusion de 78-79°C (à partir d'acétate d'éthyle/ hexane) et un diastéréo-isomère B sous la forme d'une huile incolore.

15 (D) (b) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple l(D)(c), à partir de 5 g d'hexahydro-2-méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle et de 6,19 g de thio-acétate de S-(2-bromo-éthyle), on obtient 4,22 g (61%) de 2-(2-acétylthioéthyl)-20 hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle sous la forme d'un mélange huileux de diastéréo-isomères. Par chromatographie, on obtient un diastéréo-isomère A d'un point de fusion de 79-80°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane) et un dia-25 stéréo-isomère B d'un point de fusion de 67-70°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

(D) (c) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D)(c), à partir de 3,0 g d'hexahydro-2-méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate 30 de tert-butyle et de 3,4 g de thio-acétate de S-(3-bromo-

propyle), on obtient 2,18 g (51%) de 2-(3-acétylthiopropyl)-hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle sous la forme d'un mélange huileux de diastéréo-isomères. Par chromatographie, on 35 obtient un diastéréo-isomère A d'un point de fusion de 94-96°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

-32-

Exemple 3

i

On dissout 1,5 g de 5-tert-butoxycarbonyl-hexa-hydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-2,2-diacétate

3

de diéthyle dans 25 cm d'acide trifluoro-acétique et on 5 abandonne la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le mélange et on recristallise le résidu à partir de dichlorométhane/hexane pour obtenir 0,7 3 g (56%) de 5-carboxy-hexahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-2,2-diacétate de diéthyle sous la forme d'une 10 matière solide beige d'un point de fusion de 105-108°C. Exemple 4

(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple l(D)(a), à partir d'hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle et

15 de bromo-acétate de benzyle, on obtient avec un rendement de 60% du 5-tert-butoxycarbonyl-hexahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-2,2-diacétate de dibenzyle sous la forme d'une huile incolore.

(B) D'une manière analogue à celle décrite dans 20 l'exemple 3, à partir de 5-tert-butoxycarbonyl-hexahydro-

1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-2,2-diacétate de dibenzyle, on obtient du 5-carboxy-hexahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-2,2-diacétate de dibenzyle sous la forme d'une huile incolore.

25 (C) Une solution de l'acide obtenu selon le para graphe (B) dans du méthanol est hydrogénée sur un catalyseur à 10% de palladium sur carbone pour donner de l'acide 5-carboxy-hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-2,2-diacétique sous la forme d'une matière solide hygros-30 copique incolore (à partir d'acétate d'éthyle/hexane). Exemple 5

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, à partir de 0,3 g de 2-(2-acétylthioéthyl)-hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-35 5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère A), on obtient 0,25 g (98%) d'acide 2-(2-acétylthioéthyl)-hexa-

-33-

hydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5~car-

i boxylique (diastéréo-isomère A) sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 142-143°C à partir d'acétate d'éthyle).

5 Exemple 6

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, à partir de 0,19 g de 2-(3-acétylthiopropyl)-hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère A), on 10 obtient 0,1 g (62%) d'acide 2-(3-acëtylthiopropyl)-hexa-hydro-2-méthyl—1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique (diastéréo-isomère A) sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 160-161°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

15 Exemple 7

(A) Un mélange de 120,8 g (0,4 mole) de 2-méthyl-

2-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy)éthyl/-propane-l,3-dioate de

3

diéthyle et de 150 cm d'hydrazine anhydre est chauffé au reflux pendant 64 heures. L'hydrazine en excès est éliminée 20 par distillation et on recristallise le résidu à partir de méthanol pour obtenir 60,28 g (62%) de 4-méthyl-4-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy) éthyl./pyrazolidine-3,5-dione d1 un point de fusion de 179-180°C.

(B) (a) On met en suspension 1,21 g (5 mmoles) de 25 4-méthy1-4-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy)éthyl/pyrazolidine-

3

3,5-dione dans 20 cm de dioxanne anhydre et on agite la suspension à la température ambiante sous un courant d'azote. On ajoute en une période de 15 minutes une solution de 0,543 g (5 mmoles) d'hypochlorite de tert-butyle dans

3

30 5 cm de dioxanne anhydre. On filtre la solution bleue résultante et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans 10 cm de dioxanne anhydre et on ajoute la solution par portions à une solution agitée de 0,616 g

3

(5,5 mmoles) de penta-2,4-diënoate de méthyle dans 20 cm 35 de dioxanne anhydre. On laisse passer la couleur bleue entre les additions. Quand l'addition est terminée et

-34-

qu'il ne persiste pas de couleur bleue, on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore sous vide la solution résultante et on chromatographie le résidu sur gel de silice. L'élution à l'acétate d'éthyle donne 5 0,52 g (29%) de 2,3,5,8-tétrahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-2-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy)éthyl/-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de méthyle d'un point de fusion de 127,5-128,50C (à partir d'oxyde d'éthyle).

(B) (b) Un mélange de 14,52 g (0,06 mole) de 4-10 méthyl-4-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy)éthyl/pyrazolidine-

3,5-dione et de 6,72~g (0,066 mole) de penta-2,4-diénoate

3 • -

de méthyle dans 150 cm de dichlorométhane anhydre est agite

à la température ambiante sous un courant d'azote. On ajoute goutte à goutte une solution de 26,64 g (0,06 mole)

3

15 de tétra-acétate de plomb dans 100 cm de dichlorométhane anhydre, en laissant passer la couleur bleue entre les additions. Quand l'addition est terminée et qu'il ne persiste pas de couleur bleue, on filtre la suspension résultante. On lave le filtrat avec une solution aqueuse saturée de 20 bicarbonate de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 8,12 g (38%) de 2,3,5,8-tétrahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-2-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy) éthy]L/-H-pyrazolo/l, 2.-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle d'un point de fusion de 126,5-127,5°Ç (à partir 25 d'oxyde d'éthyle).

(C) Une solution de 3,52 g (0,01 mole) de 2,3,5,8-tétrahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-2-/2-(tëtrahydro-2-pyranyl-

oxy)éthy^/-lH-pyrazolo/T,2-a7pyridazine-5-carboxylate de

3 3

méthyle dans 50 cm d'acide chlorhydrique 1M et 50 cm de

30 méthanol est agitée à la température ambiante pendant 1,5

heure. On élimine le solvant par évaporation sous vide.

Le résidu solide est repris dans du dichlorométhane, séché

sur du sulfate de magnésium et évaporé pour donner 2,6 g

(97%) de 2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-

35 1,3-dioxo-lH-pyrazolo/T,2-a/pyridazine-5-carboxylate de

-35-

méthyle d'un point de fusion de 97-99'°C (à partir d'oxyde d'éthyle).

(D) On ajoute goutte à goutte 3,45 g (30 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle à une solution agitée, re-5 froidie à 0°C, de 6,7 g (25 mmoles) de 2,3,5,8-tétrahydro-2- (2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-

3

pyridazine-5-carboxylate de méthyle dans 20 cm de pyridine anhydre. Après 2 heures, on verse la solution résultante dans de l'eau glacée et on l'acidifie avec de l'acide 10 chlorhydrique 2M. Une extraction au dichlorométhane donne alors 7,84 g (75%) d-e 2, 3 , 5 , 8-tétrahydro-2-(2-méthane-sulfonyloxyéthyl)-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de méthyle d'un point de fusion de 104-105°C (à partir d'oxyde d'éthyle). 15 (E) Un mélange de 7,6 g (22 mmoles) de 2,3,5,8-

tétrahydro-2-(2-méthanesulfonyloxyéthyl)-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle

3

et de 6,6 g (44 mmoles) d'iodure de sodium dans 100 cm d'acétone est chauffé au reflux pendant 16 heures. On 20 filtre la suspension résultante et on évapore à sec le filtrat. On partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'eau. On lave la solution organique avec une solution aqueuse à 10% de thiosulfate de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 6,7 g 25 (80%) de 2,3,5,8)tétrahydro-2-(2-iodoéthyl)-2-méthyl-l,3-

dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle d'un point de fusion de 86-87°C (à partir d'oxyde d'éthyle). Exemple 8

Un mélange de 6,43 g (17 mmoles) de 2,3,5,8-tétra-30 hydro-2-(2-iodoéthyl)-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de méthyle et de 1,9 4 g (17 mmoles)

3

de thio-acétate de potassium dans 150 cm d'acétone est agité à la température ambiante pendant 5 heures. On élimine le solvant par évaporation et on partage le résidu entre du 35 dichlorométhane et de l'eau. On sépare la phase organique,

-36-

on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir du 2- (2-acétylthioéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxy-late de méthyle sous la forme d'un mélange de diastéréo-5 isomères. Par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'oxyde d'éthyle pour l'élution, on obtient 3,81- g (69%) de diastéréo-isomère A sous la forme d'une huile incolore et 1,26 g (23%) de diastéréo-isomère B sous la forme d'une huile incolore.

10 Exemple 9

Une solution-de 0,71 g de 2-acétylthiométhyl-hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/T,2-a/pyridazine-

5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère A) dans 3

10 cm d'acide trifluoro-acétique est abandonnée a la

15 température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est éva-

3

poré à sec et on agite le résidu sous azote avec 50 cm d'un mélange 50:50 d'eau et de solution aqueuse concentrée d'ammoniac pendant 2 heures. On acidifie le mélange au pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, on le sature de chlorure de 20 sodium et on le traite par extraction au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés. On recristallise le résidu à partir d'acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 0,22 g (43%) d'acide hexahydro-2-mercaptométhyl-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo-25 /I,2-a/pyridazine-5-carboxylique (diastéréo-isomère A)

sous la forme de cristaux blancs d'un point de fusion de 209-211°C.

Exemple 10

D'une manière analogue à celle décrite dans 30 l'exemple 9, à partir de 2-(2-acétylthioéthyl)-hexahydro-2-méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère A), on obtient avec un rendement de 48% de l'acide hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-méthyl-l, 3-dioxo-lH-pyrazolo^/l, 2-a/pyridazine-5-carboxy-35 lique (diastéréo-isomère A) d'un point de fusion de 170-173°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

-37-

Exemple 11

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 9, à partir de 2-(2-acétylthioéthyl)-hexahydro-2-méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate 5 de tert-butyle (diastéréo-isomère B), on obtient avec un rendement de 62% de l'acide hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxy-lique (diastéréo-isomère B) d'un point de fusion de 165-1_68°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane) .

10 Exemple 12

D'une manière" analogue à celle décrite dans l'exemple 9, à partir de 2-(2-acétylthioéthyl)-hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle, on obtient avec un rendement de 53% de l'acide 15 hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylique sous la forme d'une matière solide hygroscopique.

Exemple 13

D'une manière analogue à celle décrite dans 20 l'exemple 9, à partir de 2,2-bis(2-acétylthioéthyl)-hexahydro-1, 3-dioxo-lH-pyrazolo/T,2-a/pyridazine-5-carboxyalte de tert-butyle, on obtient avec un rendement de 90% de 1'acide hexahydro-2,2-bis(2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique sous la forme 25 d'une mousse incolore.

Exemple 14

(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(A), à partir de 6,5 g d'ester de tert-butyle d'acide 1-benzyloxycarbonylpipérazique et de 5 g de chlorure

30- d'éthyl-éthylmalonyle, on obtient 5,5 g (54%) de 2-2-éthoxy-carbonylbutyryl)hexahydropyridazine-1,3-dicarboxylate de 1-benzyle et de 3-tert-butyle sous la forme d'une huile.

(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(B), à partir de 5,5 g de 2-(2-éthoxycarbonyl-

35 butyryl)hexahydropyridazine-1,3-dicarboxylate de 1-benzyle et de 3-tert-butyle, on obtient 2,7 g (69%) de 2-(2-éthoxy-carbonylbutyryl)-hexahydropyridazine-3-carboxylate de tert-butyle sous la forme d'une matière solide couleur de tan clair

S

-38-

d'un point de fusion de 78-79°C (à partir d'hexane).

t

(C) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(C), à partir de 1,1 g de 2-(2-éthoxycarbonyl-butyryl)hexahydropyridazine-3-carboxylate de tert-butyle, 5 on obtient 0,75 g (79%) de 2-éthyl-hexahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle sous, la forme d'une matière solide d'une couleur de tan clair d'un point de fusion de 93-95°C (à partir de chloroforme/hexane).

10 (D) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) (c) , à ."partir de 4 g de 2-éthyl-hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle et de 5,43 g de thio-acétate de S-(2-bromo-éthyle), on obtient du 2-(2-acétylthioéthyl)-2-éthyl-15 hexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxy-late de tert-butyle sous la forme d'un mélange de diastéréo-isomères. Par chromatographie, on obtient 1,1 g (20%) de diastéréo-isomère A d'un point de fusion de 82-84°C (à partir d'oxyde d'éthyle/hexane) et 0,4 g (7%) 20 de diastéréo-isomère B sous la forme d'une huile incolore.

(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, à partir de 1,1 g de 2-(2-acétylthioéthyl)-2-éthylhexahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère A), on obtient 25 0,7 g (75%) d'acide 2-(2-acétylthioéthyl)-2-éthyl-hexa-

hydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique (diastéréo-isomère A) sous la forme d'une huile d'une couleur de tan clair d'un point de fusion de 110-111°C (à partir d'acétate d1éthyle/hexane). 30 (F) On chauffe au reflux 0,33 g d'acide 2-(2-acétyl thioéthyl) -2-éthyl-hexahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-

3

pyridazine-5-carboxylique pendant 0,5 heure avec 10 cm d'acide chlorhydrique 2M. Après évaporation, on dissout le résidu dans du dichlorométhane, on sèche la solution sur du 35 sulfate de magnésium et ensuite on l'évaporé pour obtenir

0,27 g (94%) d'acide 2-éthyl-hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-

-39-

1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique sous la forme d'une mousse incolore.

Exemple 15

On chauffe au reflux 1,1 g de 2-(2-acétylthioéthyl)-5 2,3,5,8-tétrahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de méthyle (diastéréo-isomère A)

3

pendant 3 heures avec 25 cm d'acide chlorhydrique 2M.

Après évaporation, on reprend le résidu dans du dichloro-, méthane, on sèche la solution sur du sulfate de magnésium 10 et ensuite on l'évaporé. On obtient 0,35 g (38%) d'acide

2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique (diastéréo-isomère B) sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 113-114°C (à partir d'oxyde d'éthyle/ 15 éther de pétrole).

Exemple 16

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, à partir de 0,98 g de 2-(2-acétylthioëthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-20 pyridazine-5-carboxylate de méthyle (diastéréo-isomère B), on obtient 0,56 g (69%) d'acide 2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyri-dazine-5-carboxylique (diastéréo-isomère B) sous la forme d'une mousse jaune pâle.

25 Exemple 17

(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7(A), â partir de 66,5 g de 2-benzyl-2-/ 2-tétra-hydro-2-pyranyloxy) éthy_l/-propane-l, 3-dioate de diéthyle et de 110 cm d'hydrazine anhydre, on obtient 34,6 g (62%) 30 de 4-benzyl-4-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy) éthy_l/pyrazolidine-3,5-dione sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 198-200°C (à partir de méthanol).

(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7(B)(b), à partir de 2,7 g de 4-benzyl-4-/ 2-

35 (tëtrahydro-2-pyranyloxy)éthyl/pyrazolidine-3,5-dione et de 1,05 g de penta-2,4-diénoate de méthyle, on obtient 1,2 g

-40-

(34%) de 2-benzyl-2 , 3 , 5 , 8-tëtrahydro-l, 3-dioxo-2-i/2-(tétra-hydro-2-pyranyloxy)éthyl/-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 113-114°C (à partir 5 d'oxyde d'éthyle).

(C) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7(C), à partir de 1 g de 2-benzyl-2,3,5,8-tétra-hydro-1,3-dioxo-2-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy)éthyl/-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle, on 10 obtient 0,71 g (88%) de 2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-hydroxyéthyl) —1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 148-149°C (à partir d'oxyde d'éthyle).

15 (D) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7(D), à partir de 6,4 g de 2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-hydroxyëthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de méthyle et de 2,6 g de chlorure de méthanesulfonyle, on obtient 5,5 g (71%) de 2-benzyl-20 2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mëthanesulfonyloxyéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 161-163°C (à partir d'oxyde d'éthyle).

(E) D'une manière analogue à celle décrite dans

25 l'exemple 7(E), à partir de 5,9 g de 2-benzyl-2,3,5,8-tétra-hydro-2-(2-mëthanesulfonyloxyéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l ,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle et de 4,2 g d'iodure de sodium, on obtient 3,25 g (51%) de 2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-iodoëthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo-30 /1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 90-92°C à à partir d'oxyde d'éthyle).

(F) (a) Un mélange de 5,2 g de 2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-iodoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-

35 pyridazine-5-carboxylate de méthyle et de 1,31 g de

-41-

3

thio-acétate de potassium dans 150 cm d'acétone est agité

»

à la température ambiante pendant 8 heures. On élimine le solvant par évaporation et on partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'eau. On sépare la phase organique, 5 on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir du 2-(2-acétylthioéthyl)-2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxy-late de méthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Par trituration avec de l'oxyde d'éthyle, on 10 obtient 3,5 g de diastéréo-isomère B sous la forme d'une matière solide.blanche d'un point de fusion de 161-162°C (à partir d'acétate d'éthyle).

(F) (b) Un mélange de 0,5 g de 2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-iodoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-

15 pyridazine-5-carboxylate de méthyle, de 0,15 g d'acétate de

3

potassium et de 0,1 g d'acide thio-acétique dans 40 cm d'acétone est agité à la température ambiante pendant 5 heures. On élimine le solvant par évaporation et on partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'eau. On sépare 20 la phase organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 0,4 g (90%) de 2-(2-acétylthioéthyl) -2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l ,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle (diastéréo-isomère A) sous la forme d'une huile jaune pâle. 25 (G) (a) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, à partir de 1,6 g de 2-(2-acétylthioéthyl)-2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de méthyle (diastéréo-isomère B), on obtient 0,68 g (49%) d'acide 2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-30 2- (2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique (diastéréo-isomère B) sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 151-154°C (à partir d'acétate d'éthyle).

(G) (b) D'une manière analogue à celle décrite dans 35 l'exemple 15, à partir de 0,8 g de 2-(2-acétylthioéthyl)-2-

-42-

benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de méthyle (diastéréo-isomère A), on obtient 0,25 g (36%) d'acide 2-benzyl-2,3,5,8-tétrahydro-2- (2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5 5-carboxylique (diastéréo-isomère A) sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 184-185°C (à partir d'oxyde d'éthyle).

Exemple 18

(A) D'une manière analogue à celle décrite dans

10 l'exemple 7(A), à partir de 6,32 g de 2-éthyl-2-/ 2-(tétra-hydro-2-pyrany-loxy) éthyl/-propane-l, 3-dioate de diéthyle et

3

de 10,5 cm d'hydrazine anhydre, on obtient 2,3 g (45%) de 4-éthyl-4-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy)éthyl/pyrazolidine-3,5-dione sous la forme d'une matière solide blanche d'un 15 point de fusion de 188-191°C (à partir de méthanol).

(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7(B)(b), à partir de 7,75 g de 4-éthyl-4-/2-tétrahydro-2-pyranyloxy) éthy]./pyrazolidine-3 ,5-dione et de 3,7 g de penta-2,4-diénoate de méthyle, on obtient 6,49 g

20 (59%) de 2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-l,3-dioxo-2-/ 2-(tétra-hydro-2-pyranyloxy)éthyl/-lH-pyrazolo/X,2-a7pyridazine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 96-97°C (à partir d'oxyde d'éthyle).

25 (C) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7 (C), à partir de 16,5 g de 2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-2-/2-(tétrahydro-2-pyranyloxy)éthyl/-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle, on obtient 6,88 g (54%) de 2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-30 hydroxyéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a7pyridazine-5-

carboxylate de méthyle sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 87-92°C (à partir d'oxyde d'éthyle).

(D) D'une manière analogue à celle décrite dans 35 l'exemple 7 (D), à partir de 6,30 g de 2-éthyl-2,3,5,8-

tétrahydro-2-(2-hydroxyéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-

-43-

pyridazine-5-carboxylate de méthyle, on obtient 5,14 g (65%) de 2-éthyl-2,3,5,8-tëtrahydro-2-(2-méthanesulfonyl-oxyéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxy-late de méthyle sous la forme d'une matière solide blanche 5 d'un point de fusion de 94-96°C (a partir d'oxyde d'éthyle).

(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7 (E), à partir de 8,22 g de 2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-méthanesulfonyloxyéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle, on 10 obtient 5 g (55%) de 2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-iodo-éthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 95-97°C à partir d'oxyde d'éthyle/ hexane).

15 (F) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 17 (F) (b), à partir de 3,25 g de 2-ëthyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-iodoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de méthyle, on obtient 2,5 g (89%) de 2-(2-acétylthioëthyl)-2-éthyl-2,3,5,8-tëtrahydro-l,3-20 dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de méthyle (diastéréo-isomère A)- sous la forme d'une huile jaune pâle.

(G) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, à partir de 0,5 g de 2-(2-acétylthioëthyl)-2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-25 pyridazine-5-carboxylate de méthyle (diastéréo-isomère A) , on obtient 0,21 g (49%) d'acide 2-éthyl-2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique (diastéréo-isomère A) sous la forme d'une mousse blanche.

30- Exemple 19

(A) On agite au reflux pendant 7 heures 1,4 g de carbonate de potassium, 2,68 g d'hexahydro-2-mëthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle et 3,6 g de bromo-acétate de phényle dans 20 cm 35 d'acétone. Une filtration suivie de 1'évaporation du filtrat donne une huile que l'on chromatographie sur

-44-

300 g de gel de silice en utilisant 5% d'acétate d'éthyle

»

pour l'élution. On obtient, après cristallisation à partir d'acétate d'éthyle/hexane, 1,83 g de 5-tert-butoxycarbonyl-hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5 2-acétate de phényle d'un point de fusion de 139-141°C.

(B) On traite 2,2 g de 5-tert-butoxycarbonyl-hexahydro-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-

3

2-acétate de phényle dans 12 cm de 1,2-diméthoxyéthane par

3

9 cm d'hydroxylamine méthanolique (préparée en dissolvant 10 1,38 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans du méthanol, en ajoutant 1,12 g de pastilles d'hydroxyde de potassium

3

dans du méthanol jusqu'à un volume total de 14 cm et en filtrant la solution avant utilisation). Après 18 heures,

3

on élimine le solvant, on ajoute 300 cm d'acétate d'éthyle 15 et on lave le mélange avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé et on obtient ainsi une huile qui cristallise à partir d'acétate d'éthyle pour donner 0,98 g d'hexahydro-2-/ (N-hydroxycarbamoyl)méthyl/-2-méthyl-1,3-20 dioxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle d'un point de fusion de 157-165°C (décomposition).

(C) On traite 0,8 g d'hexahydro-2-/ (N-hydroxy-carbamoyl)méthyl/-2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-

3

pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle par 10 cm d'acide 25 trifluoroacétique pendant 1 heure et on évapore ensuite le

3

mélange. On traite le résidu par 5 cm d'acétate d'éthyle et on évapore le mélange. Par trituration du résidu avec du 1,2-diméthoxyéthane et recristallisation à partir de méthanol/eau, on obtient 0,21 g d'acide hexahydro-2-/(N-30 hydroxycarbamoyl)méthyl-2-mëthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo-/1,2-a/pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 254°C (décomposition).

Exemple 2 0

(A) Une solution de 27 g d'ester de tert-butyle

3

35 d'acide 1-benzyloxycarbonylpipérazique dans 500 cm de

3

dichlorométhane est traitée par 250 cm de solution aqueuse h

-45-

10

15

20

25

30

saturée de bicarbonate de sodium, 30 g de bromure de sodium

3

dans 50 cm d'eau et 28,6 g de chlorure de 3-bromo-2-bromo-méthylpropanoyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, on sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice en utilisant 2 à 5% d'acétate d'éthyle dans du toluène pour l'élution. On obtient, après cristallisation à partir d'acétate d'éthyle/hexane, 27,3 g (59%) de 2-(3-bromo-2-bromométhylpropanoyl)-hexahydropyridazine-1,3-dicarboxylate de 1-benzyle et de 3«-tert-butyle d'un point de fusion de 101-102°C.

(B) On hydrogène 13,3 g de 2-(3-bromo-2-bromométhyl-propanoyl)-hexahydropyridazine-1,3-dicarboxylate de 1-

3

benzyle et de 3-tert-butyle dans 122 cm d'acide acétique 3

et 122 cm de méthanol sous une pression de 1 atmosphère pendant 16 heures en présence de 1,4 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon de bois, l'hydrogénation étant effectuée sous un piège à chaux sodée. On élimine le catalyseur par filtration, on traite le filtrat par 3,2 g de trihydrate d'acétate de sodium et ensuite on l'évaporé. On

3

traite le résidu par extraction par 30 0 cm d'acétate d'éthyle et on chromatographie la solution sur 400 g de gel de silice en utilisant un mélange oxyde d'éthyle/hexane pour l'élution. On obtient 1,25 g de 2-bromoéthyl-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère A) d'un point de fusion de 109-111°C (à partir d'hexane), 2,45 g de 2-bromométhyl-hexa-hydro-3-oxo-lH-pyrazolo/X,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère B) d'un point de fusion de 88-89°C (à partir d'hexane) et 1,20 g d'un mélange des diastéréo-isomères mentionnés ci-dessus.

(C) On agite 1,42 g de 2-bromométhyl-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/T,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-

3

butyle à la température ambiante dans 20 cm d'acétone pendant 17 heures. On élimine le solvant par évaporation,

-46-

on dilue le résidu avec 100 c'm3 d'acétate d'éthyle, on lave i

le mélange trois fois avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. Après recristallisation du résidu à partir d'acétate 5 d'éthyle/hexane, on obtient 1,07 g de 2-acétylthiométhyl-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère A) d'un point de fusion de 92-93°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

Exemple 21

3 — —

10 On ajoute 2,3 cm de 1,5-diazabicyclo/5.4.0/undëc-5-

3

ène dans 10 cm- de d-ioxanne à 5°C à une solution de 4,4 g de 2-bromométhyl-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère

3

B) dans 25 cm de dioxanne. On abandonne le mélange à la 15 température ambiante pendant 2 heures et ensuite on le filtre. On évapore le filtrat et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On filtre la solution à travers 6 g de gel de silice et on l'évaporé. On dissout le résidu

3

obtenu dans 10 cm d'acétone. On traite la solution par

3

20 1,6 g de thio-acétate de potassium et ensuite par 10 cm d'acide thio-acétique, après quoi on agite le mélange toute une nuit à la température ambiante. On dilue le mélangé avec 100 cm de dichlorométhane et on le lave

3

avec 50 cm de solution aqueuse saturée de bicarbonate de 25 sodium. La phase organique séparée est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner une huile que l'on chromatographie sur 200 g de gel de silice en utilisant un mélange oxyde d'éthyle/hexane pour l'élution. Après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle/hexane, on 30 obtient 1,69 g de 2-acétylthiométhyl-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazine-5-carboxyiate de tert-butyle (diastéréo-isomère A) et 0,9 g du diastéréo-isomère B correspondant.

Exemple 22

35 On traite 1,69 g de 2-acétylthiométhyl-hexahydro-

3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de

V

-47-

3

tert-butyle (diastéréo-isomère A) par 10 cm d'acide tri-

t fluoro-acétique à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore la solution et le résidu est re-évaporé avec du toluène plusieurs fois. On cristallise ensuite le résidu à 5 partir d'acétone pour obtenir 1,1 g d'acide 2-acétylthio-méthyl-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 166-168°C (décomposition) .

Exemple 2 3

10 On chauffe 1,8 g d'acide 2-acétylthiométhyl-hexa-

hydro-3-oxo-lH'-pyraz-olo/l, 2-a/pyridazine-5-carboxylique à 9 5°C pendant 1,5 heure dans de l'acide chlorhydrique 2M. On refroidit le mélange, on règle le pH à 3 par l'addition d'hydrogéno-orthophosphate disodique et on traite la so-15 lution aqueuse par extraction plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont sèches sur du sulfate de magnésium et évaporés. Après recristallisation du résidu à partir d'acétone, on obtient 1,1 g d'acide hexahydro-2-mercaptométhyl-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-20 pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 145,5-147°C.

Exemple 24

(A) Un mélange de 6,4 g d'ester de tert-butyle d'acide 1-benzyloxycarbonylpipérazique et de 2,56 g de 3-25 méthyldihydro-2(3H)-furanon-3-ylcarboxaldéhyde ' (J. Med.

Chem. 1976, 3^9 309-313) dans 200 cm^ de méthanol est hydrogéné sur 0,9 g de catalyseur à 10% de palladium sur carbone à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Le catalyseur est éliminé par filtration. On évapore le 30 filtrat et on chromatographie le résidu sur du gel de silice pour obtenir 3,3 g (56%) de 6-diméthylêthyl-4a-méthyl-4-oxo-2,3,4a,4,6,7,8,9-octahydro-furo/2,3-c/pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-6-carboxylate (diastéréo-isomère A) sous la forme d'une huile jaunâtre.

h

-48-

(B) On dissout 1,62 g de 6-diméthyléthyl-4a-méthyl-4-oxo-2,3,4a,4,6,7,8,9-octahydro-furo/2,3-c/pyrazolo-

/l,2-a/pyridazine-6-carboxylate (diastéréo-isomère A) dans

3 3

25 cm d'eau et 10 cm de dioxanne, on traite la solution

3

5 par 2,75 cm d'acide chlorhydrique 2M et on hydrogène le mélange sur 160 mg de catalyseur à 10% de palladium sur carbone à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, on

évapore le filtrat et on évapore le résidu avec de la

3

10 pyridine. Le résidu, dans 15 cm de pyridine, est traite

3

goutte à goutte à 0°C par 1,27 cm de chlorure de méthane-suif onyle. On agite le mélange à 0°C pendant 2 heures, on

évapore ensuite la suspension et on partage le résidu entre

3 3

50 cm de chloroforme et 10 cm d'acide chlorhydrique 2M.

15 La phase organique donne, après lavage avec une solution de chlorure de sodium et chromatographie sur gel de silice,

0,77 g (37%) d'hexahydro-2-(2-méthanesulfonyloxyéthyl)-2-

méthyl-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère A) sous la forme d'une

20 huile.

(C) Une solution de 0,77 g d'hexahydro-2-(2-méthanesulfonyloxyéthyl) -2-méthyl-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/-pyridazine-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère

3

A) dans 20 cm d'acétone est traitée par 0,3 g d'iodure de 25 sodium et 0,23 g de thio-acétate de potassium. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures et ensuite on l'évaporé. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice, on obtient 0,43 g (59%) d'hexa-hydro-2-(2-acétylthioéthyl)-2-méthyl-3-oxo-lH-pyrazolo-30 /1,2-a/pyridazinç-5-carboxylate de tert-butyle (diastéréo-isomère A) sous la forme d'une huile.

(D) On abandonne pendant 2 heures à la température ambiante 0,43 g d'hexahydro-2-(2-acétylthioëthyl)-2-méthyl-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylate de tert-

35 butyle dans 2 cm d'acide trifluoro-acétique. On évapore le mélange à sec et on agite le résidu sous azote avec h .

-49-

3

6 cm d'un mélange eau/hydroxyde d'ammonium concentré

t

(50:50) pendant 2 heures. On acidifie le mélange au pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, on le sature de chlorure de sodium et on le traite par extraction au chloroforme. Par 5 chromatographie sur gel de silice, on obtient 0,16 g d'une matière solide blanchâtre. Par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle/hexane, on obtient 0,1 g (32%) d'acide hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-méthyl-3-oxo-lH-pyrazolo-/I,2-a/pyridazine-5-carboxylique (diastéréo-isomère A) sous 10 la forme de cristaux blanchâtres d'un point de fusion de 119-122°C.

Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de pyrazolopyridazine fournis par la présente invention.

15 Exemple A

On prépare d'une manière classique des comprimés contenant les ingrédients suivants :

Ingrédient Par comprimé

Dérivé de pyrazolopyridazine 10,0 mg

20 Lactose 125,0 mg

Amidon de maïs 75,0 mg

Talc " 4,0 mg

Stéarate de magnésium 1,0 mg

Poids total 215,0 mg

25 Exemple B

On prépare d'une manière classique des capsules contenant les ingrédients suivants :

Ingrédient Par capsule

Dérivé de pyrazolopyridazine 25,0 mg

30 Lactose 150,0 mg

Amidon de maïs 20,0 mg

Talc 5,0 mg

Poids total 200,0 mg

-50-

Claims (23)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de dérivés de pyrazolopyridazine de la formule générale

R3

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthylène

5 ou propylëne qui peut être substitué par un radical alcoyle inférieur, B représente un groupe carbonyle ou méthylène,

R1 représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle,

(alcoxy inférieur)carbonyle, hydroxyaminocarbonyle,

mercapto, (alcanoyl inférieur)thio ou aryl-(alcoyl in-

2

10 férieur)thio, R représente un groupe hydroxy, alcoxy

3

inférieur ou amino, R représente un atome d'hydrogéné ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle in-•4

férieur), R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un 15 groupe de la formule -A-R1 dans laquelle A et R1 ont la signification indiquée plus haut et la ligne formée de tirets indique une liaison carbone-carbone éventuelle qui peut être présente seulement quand B représente un groupe carbonyle, et de sels des composés de formule I dans

1 2

20 lesquels R représente un groupe carboxy et/ou R represente un groupe hydroxy avec des bases pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que

(a) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel B représente un groupe carbonyle, R"*" représente 25 un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ou (alcanoyl inférieur)

2

thio, R représente un groupe alcoxy inférieur et une liaison simple est présente dans la position 6,7, on fait

-51-

réagir un composé de la formule générale t

.3

II

dans laquelle R a la signification indiquée plus haut

20

dans la présente revendication, R représente un groupe

40

alcoxy inférieur et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), avec un composé de la formule générale

R11—A-X

III

dans laquelle A a la signification indiquée plus haut dans 10 la présente revendication, R11 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ou (alcanoyl inférieur)thio et X représente un atome ou groupe qui part, ou

(b) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel R1 représente un atome d'halogène, on halogène 15 de manière appropriée un composé de la formule générale

IV

20

dans laquelle A, B, R^

et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut dans la présente reven-

5 41

dication, R représente un groupe hydroxy et R represente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle

5

ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe de la formule -A-R,

-52-

ou

I

(c) pour la préparation d'un composé de formule I

dans lequel B représente un groupe méthylène, R* représente

2

un atome d'halogène et R représente un groupe alcoxy in-5 férieur, on cyclise un composé de la formule générale

3 20

dans laquelle A, R et R ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication, Y représente un

42

atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène ou 10 un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe de la formule -A-Y, ou

(d) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel R1 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle, on remplace 1"'atome d'halogène dans un composé

15 correspondant de formule I dans lequel R1 représente un atome d'halogène par un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle d'une manière en elle-même connue, ou

(e) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel R1 représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio

20 ou aryl(alcoyl inférieur)thio, on fait réagir un composé correspondant de formule I dans lequel R1 représente un atome d'halogène ou un composé de la formule générale

.3 i

VI

COR

-53-

30

2 *3

dans laquelle A, B, R , R° et la ligne formee de tirets ont

I

la signification indiquée plus haut dans la présente reven-

g dication, R représente un groupe (alcoyl inférieur)sul-43

fonyloxy et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe de ]

formule générale ou un groupe de la formule -A-R**, avec un composé de la

R7-SH VII

7

dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur

10 ou aryl-(alcoyle inférieur), ou

(f) pour la -préparation d'un composé de formule I dans lequel R1 représente un groupe mercapto, on élimine le groupe alcanoyle inférieur ou aryl-(alcoyle inférieur) d'un composé correspondant de formule I dans lequel R1 représente

15 un groupe (alcanoyl inférieur)thio ou aryl-(alcoyl inférieur-thio, ou

(g) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel B représente un groupe carbonyle, R* représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle, (alcoxy in-

20 férieur)carbonyle ou hydroxyaminocarbonyle et une liaison simple est présente dans la position 5,7, on hydrogène catalytiquement un composé correspondant de formule I dans lequel une double liaison est présente dans la position 6,7, ou

25 (h) pour la préparàtion d'un composé dè formule I

dans lequel R1 représente un groupe hydroxyaminocarbonyle, on fait réagir un composé correspondant de formule I dans lequel R1 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ou un composé de la formule générale

.3

VIII

-54-

2 3

dans laquelle A, B, R , R et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut dans la présente reven-

8 44

dication, R représente un groupe aryloxycarbonyle et R

représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle in-

5 férieur , aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe

O

de la formule -A-R , avec 1'hydroxylamine, ou

(i) pour la préparation d'un composé de formule I

dans lequel R1 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbo-2

nyle et/ou R représente un groupe alcoxy inférieur, on

10 estérifie un composé correspondant de formule I dans lequel

1 " 2

R représente un groupe carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy, ou

(j) pour la préparation d'un composé de formule I 2

dans lequel R représente un groupe amino, on amide un com-

2

15 posé de formule I dans lequel R représente un groupe hydroxy, ou

(k) pour la préparation d'un composé de formule I

1 2

dans lequel R représente un groupe carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy, on traite un composé de formule I

20 dans lequel R1 représente un groupe (alcoxy inférieur)car-

2

bonyle et/ou R représente un groupe alcoxy inférieur par un acide ou une base, ou

(1) pour la préparation d'un composé de formule I

dans lequel B représente un groupe carbonyle, R1 repré-

2

25 sente un groupe carboxyle, R représente un groupe alcoxy inférieur et une liaison simple est présente dans la position 6,7, on débenzyle un composé de la formule générale

,3

IX

Z-A

3 20

dans laquelle A, R et R ont la signification indiquée 30 plus haut dans la présente revendication, Z représente un b

-55-

groupe benzyloxycarbonyle et r4 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe de la formule -A-Z, ou

(m) pour la préparation d'un composé de formule I 5 dans lequel R1 représente un groupe carboxy, on oxyde un compose de formule IV ci-dessus, et

(n) si on le désire, on sépare un mélange de diastéréo-isomères obtenu de manière à obtenir les racémates des diastéréo-isomères, et/ou 10 (o) si on le désire, on dédouble un racéraate obtenu de manière à obtenir- les deux antipodes, et/ou

(p) si on le désire, on transforme un composé de formule I dans lequel R1 représente un groupe carboxy et/ou 2

R represente un groupe hydroxy en un sel avec une base 15 pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 dans lequel B représente un groupe carbonyle ou un sel d'un tel composé dans lequel R1 représente un groupe

2

20 carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy avec une base pharmaceutiquement acceptable est préparé selon le mode de mise en oeuvre (a) en utilisant un composé de formule II

3

dans lequel R représente un atome d'hydrogène, ou selon le mode de mise en oeuvre (b) en utilisant un composé de for-25 mule IV dans lequel B représente un groupe carbonyle et une double liaison est présente dans la position 6,7, ou selon le mode de mise en oeuvre (d) en utilisant un composé correspondant de formule I dans lequel une double liaison est présente dans la position 6,7, ou selon le mode de mise en 30 oeuvre (e) en utilisant un composé correspondant de formule I dans lequel R1 représente un atome d'halogène, ou selon le mode de mise en oeuvre (f) ou le mode de mise en oeuvre (g) ou selon le mode de mise en oeuvre (h) en utilisant un composé correspondant de formule I dans lequel R repré-35 sente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle, ou selon le mode de mise en oeuvre (i), le mode de mise en oeuvre (j)

-56-

ou le mode de mise en oeuvre (k), ou selon le mode de mise

I

en oeuvre (1) en utilisant un composé de formule IX dans 3

lequel R représente un atome'd'hydrogène, ou selon le mode de mise en oeuvre (n), le mode de mise en oeuvre (o) et/ou 5 le mode de mise en oeuvre (p).

3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que B représente un groupe carbonyle.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente un

10 groupe mercapto.

5. Procédé s„èlon l'une quelconque des revendications

2

1 a 4, caractérise en ce que R représente un groupe hydroxy.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications

3

15 1 à 5, caractérisé en ce que R représente de 1'hydrogéné.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications

4

1 a 6, caractérise en ce que R représente de 1'hydrogéné ou un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle ou éthyle, ou un groupe aryl-(alcoyle inférieur), de 20 préférence le groupe benzyle.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications

1 à 7, caractérisé en ce que B représente un groupe carbo-

1 2

nyle, R représente un groupe mercapto, R représente un

3 - 4

groupe hydroxy, R représente de l'hydrogène et R repré-

25 sente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl) -2-méthyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-

30 5-carboxylique.

10. Procédé de préparation d'un médicament, en particulier à utiliser comme agent antihypertensif, caractérisé en ce qu'on incorpore un ou plusieurs composés de la formule générale I donnée dans la revendication 1 ou des sels des

35 composés de la formule générale I dans lesquels R1 repré-

2

sente un groupe mercapto et/ou R représente un groupe

-57-

hydroxy avec des bases pharmaceutiquement acceptables et,

»

si on le désire, une ou plusieurs autres substances théra-peutiquement intéressantes dans une forme de dosage galénique.

5

11. Médicament contenant un composé de la formule générale I donnée dans la revendication 1 ou un sel d'un composé de la formule générale I dans lequel R1 représente

2

un groupe mercapto et/ou R représente un groupe hydroxy avec une base pharmaceutiquement acceptable.

10

12. Agent antihypertensif contenant un composé

de la formule générale I donnée dans la revendication 1 ou un sel d'un composé de la formule générale I dans lequel R

2

représente un groupe mercapto et/ou R represente un groupe hydroxy avec une base pharmaceutiquement acceptable. 15

13. Dérivés de pyrazolopyridazine de la formule générale 3

R .

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthylène ou propylëne qui peut être substitué par un radical alcoyle 20 inférieur, B représente un groupe carbonyle ou méthylène, R1 représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle, (alcoxy inférieur)carbonyle, hydroxyaminocarbonyle, mercapto, (alcanoyl inférieur)thio ou aryl-(alcoyl inférieur)-2

thio, R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou

3

25 amino, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe

4

alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe de la formule -A-R^ dans laquelle A et R* ont la signification

-58-

indiquée plus haut et la ligne formée de tirets indique une

I

liaison éventuelle carbone-carbone qui peut être présente seulement quand B représente un groupe carbonyle, et sels des composés de formule I dans lesquels R1 représente un

2

5 groupe carboxy et/ou R représente un groupe hydroxy avec des bases pharmaceutiquement acceptables, chaque fois que préparés par le procédé défini dans la revendication 1 ou par un équivalent chimique évident.

14. Composés selon la revendication 13, dans lesquels 10 B représente un groupe carbonyle, chaque fois que préparés par un procédé-selon-1'une des revendications 2 ou 3 ou par un équivalent chimique évident.

15. Composés selon l'une des revendications 13 et 14, dans lesquels R"*" représente un groupe mercapto, chaque

15 fois que préparés par le procédé selon la revendication 4 ou par un équivalent chimique évident.

16. Composés selon l'une quelconque des revendi-

2

cations 13 à 15, dans lesquels R représente un groupe hydroxy, chaque fois que préparés par le procédé selon la 20 revendication 5 ou par un équivalent chimique évident.

17. Composés selon l'une quelconque des revendi-

3

cations 13 à 16, dans lesquels R représente de 1'hydrogéné, chaque fois que préparés par le procédé selon la revendication 6 ou par un équivalent chimique évident. 25

18. Composés selon l'une quelconque des revendi-

4

cations 13 à 17, dans lesquels R représente de 1'hydrogéné ou un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle ou éthyle, ou un groupe aryl-(alcoyle inférieur), de préférence le groupe benzyle, chaque fois que préparés 30 par le procédé selon la revendication 7 ou par un équivalent chimique évident.

19. Composés selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, dans lesquels B représente un groupe car-

1 2

bonyle, R représente un groupe mercapto, R représente un

3 4

3 5 groupe hydroxy, R représente de l'hydrogène et R

représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou

S

-59-

benzyle, chaque fois que préparés par le procédé selon la

I

revendication 8 ou par un équivalent chimique évident.

20. Acide 2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-2-méthyl-1,3-dioxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazine-5-carboxylique

5 chaque fois que préparé par le procédé selon la revendication 9 ou par un équivalent chimique évident.

21. Composés de la formule générale

O R3

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un 10 groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), R2^ représente un groupe alcoxy inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur).

22. Composés de la formule générale

15

IV

20

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthylène ou propylëne qui peut être substitué par un radical alcoyle inférieur, B représente un groupe carbonyle ou méthylène,

2

R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou amino,

3

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle

5

inférieur, aryle ou aryl-r (alcoyle inférieur), R représente

41

un groupe hydroxy, R represente un atome d'hydrogène ou

S

-60-

un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle in-

' 5

férieur) ou un groupe de la formule -A-R dans laquelle A 5

et R ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication et la ligne formée de tirets indique 5 une liaison carbone-carbone éventuelle qui peut être présente seulement quand B représente un groupe carbonyle.

23. Composés de la formule générale

K

10

15

20

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthylêne ou propylëne qui peut être substitué par un radical alcoyle

3

inférieur, Y représente un atome d'halogène, R represente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle

20

ou aryl-r-(alcoyle inférieur) , R représente un groupe

•42

alcoxy inférieur et R représente un atome d'hydrogéné ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur) ou un groupe de la formule -A-Y dans laquelle A et Y ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication.

24. Composés de la formule générale

.3

VI

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthylène ou propylëne qui peut être substitué par un radical alcoyle

S

-61-

inférieur, B représente un groupe carbonyle ou méthylène,

R2 représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou amino, 3

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), R^ représente

5 un groupe (alcoyl inférieur)sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, 43

R représente un atome d'hydrogéné ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou ar.yl-(alcoyle inférieur) ou un groupe

6 6

de la formule -A-R dans laquelle A et R ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication et 10 la ligne formée de tirets indique une liaison carbone-

carbone éventuelle qui peut être présente seulement quand B représente un groupe carbonyle.

25. Composés de la formule générale

.3

VIII

15 dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthylène ou propylëne qui peut être substitué par un radical alcoyle inférieur, B représente un groupe carbonyle ou méthylène,

2

R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou amino,

3

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle

0

20 inférieur, aryle ou aryl--(alcoyle inférieur) , R représente

43

un groupe aryloxycarbonyle, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle g

inférieur) ou un groupe de la formule -A-R dans laquelle A

O

et R ont la signification indiquée plus haut dans la pré-25 sente revendication et la ligne formée de tirets indique une liaison carbone-carbone éventuelle qui peut être présente seulement quand B représente un groupe carbonyle.

-62-

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthylène ou propylëne qui peut être substitué par un radical alcoyle

20 3

5 inférieur, R représente un groupe alcoxy inférieur, R

représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), Z représente

45

un groupe benzyloxycarbonyle et R represente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-10 (alcoyle inférieur) ou un groupe de la formule -A-Z dans laquelle A et Z ont la signification indiquée plus haut dans la présente revendication.

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J°sé C U R A U

Conseil en Propriété Industrielle .f6 biS' Boul- Princesse Charlotte pi nn da

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