MC1184A1

MC1184A1 - Derives d'oxadiazolopyrimidine

Info

Publication number: MC1184A1
Application number: MC781281A
Authority: MC
Inventors: J Mueller; H Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-02-04
Filing date: 1978-02-02
Publication date: 1978-12-22
Also published as: GR71603B; PT67615A; NO780395L; PT67615B; NZ186335A; HU178012B; IE780198L; BE863609A; DE2804519A1; CA1096862A; US4150131A; ES466590A1; JPS5398993A; GB1566672A; IL53926A; JPS6026115B2; FR2383931A1; FI62310C; IL59713A0; NL7801289A

Description

-1-

La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux:.

Il s'agit de nouveaux dérivés d'oxadiazolopyrimidine de formule générale

15

20

25

50

55

ROOC—N

10

où E représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle et un dialcoylamino, un 1,2,5,6-tétrahydropyridine-1-yle 4-alcoyle substitué, un pipéridino, un azabicyclononyle, un azabicyclooctyle, un 5-pyrrolin-1-yle, un 3-hydroxy-1-pipéridinyle ou un 4—hydroxy-1-pipéridinyle, où, au cas où R représente un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, R«j peut représenter en outre un groupe 1,2,5,6-tëtrahydropyridin-1-yle,

ainsi que les sels de ces corps.

L'expression "alcoyle" utilisée dans cette description - seule ou en combinaison - se rapporte à des radicaux hydrocarbures saturés à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, 1'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, le tert-butyle, etc. "Alcoxy" se rapporte aux groupes alcoyléthers, où l'expression "alcoyle" a la signification donnée ci-dessus. L'expression "haloalcoyle" se rapporte à des groupes alcoyle dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène est remplacé par un "halogène". L'expression "halogène" comprend les quatre halogènes, le fluor, le chlore, le brome et l'iode. "Aryle" se rapporte à des radicaux aromatiques à 1 ou 2 noyaux ayant ôus~ qu'à 12 atomes de carbone, dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par un alcoyle, un alcoxy, ou un halogène, comme pajr exemple le phényle, l'halo-phényle, le mothoxyphényle, le naphtyle, etc. L'expression

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"aralcoyle" concerne des groupes arylalcoyles comme le benzyle, le. phénéthyle, etc.

Parmi les composés de formule I, on pré-fère ceux où R représente un alcoyle. On préfère en particulier ceux où R 5 représente un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. En outre on préfère ceux des composés de formule I où E/j représente un pipéridino ou un azabicyclononyle, de préférence le 3-azabi-cyclo[3°2.2]-non-3-yle. On préfère tout particulièrement les composés où R^ représente un pipéridino.

10 De ce qui vient d'être dit il s'ensuit que l'on pré

fère particulièrement les composés de. formule I où E représente un alcoyle ayant de 1 à atomes de carbone et R^ un pipéridino ou le 3-azabicyclo[3.2.2]-non-3-yle.

On préfère tout particulièrement : 13 le méthyl-5-pipéridino-2~oxo-2H-[1.2.4]oxadiazolo[2,3-a]-pyri-midine-7-carbamate, l1 isobutyl-5-pipéridino-2-oxo-2Eî~[1,2,4-]oxadiazolo[2,3~a]-

pyrimidine-7-carbamate,

le butyl 5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4-]oxadiazolo[2,3-a]-pyrimi-20 dine-7-carbamate.

Selon cette invention, le procédé de préparation des composés de formule I ainsi que de leurs sels, est caractérisé en ce que a) on cyclise un composé de formule générale

25

30

ROOC—N\ M—COOR

f Y

II

R

1

où R et Eyj ont la signification donnée ci-dessus, ou en ce que 55 b) on trans-estérifie un composé de la formule I ci-dessus avec un alcool de formule générale

E'-OH

où R' représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle,

-3-

un aralcoyle ou un aryle, mais est différent de R, pour donner un composé de formule générale

5

R'OOC

10

où R' possède la signification donnée ci-dessus; et c) si on le désire, on transforme un composé de formule I

obtenu en un sel ou un sel en un autre sel. 15 La cyclisation d'un composé de formule II s'effectue de façon classique par chauffage à une température comprise entre environ 50°C et 200°C, de préférence entre environ 100° et 150°Co La réaction peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Si la réaction 20 s'effectue dans un solvant ou dans un mélange de solvants, on peut utiliser comme solvants des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, des alcools comme le butanol ou 1'isobutanol, des éthers comme le dibutyléther, le dioxanne ou 25 le diéthylèneglycol-diméthyléther, le aiméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc, ou des mélanges de ces corps. Il est clair que l'on peut utiliser soit un solvant dont le point d'é-bullition est supérieur à la température de la réaction, soit, à sa température de reflux, un mélange de solvants bouillant 30 dans l'intervalle de températures donné ci-dessus. La réaction s'effectue de préférence en utilisant du diméthylformamide ou du toluène comme solvant. Le temps de réaction dépend de la température utilisée et s'établit entre environ 1/4 d'heure et 18 heures. Si l'on travaille dans l'intervalle de températures 35 préféré entre environ 100° et 150°C, le temps de réaction s'établit entre environ 1/4 d'heure et 12 heures, de préférence 1/4 d'heure et 2 heures. Si l'on utilise un alcool comme solvant, il est clair - si l'on ne veut pas provoquer de trans-

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estérification - qu'il faut utiliser l'alcool qui correspond au composant alcool du produit de départ utilisé. Dans une autre variante particulièrement préférée la réaction s'effectue en présence d'une base ce qui permet de maintenir une température 5 réactionnelle nettement plus basse. Dans ce cas on travaille de, préférence à une température comprise entre environ 0° et 80°C, en pratique à la température ambiante. Les bases appropriées sont des bases inorganiques comme les hydroxydes alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes 10 alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de calcium, les carbonates, par exemple le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, ou les bicarbonates, par exemple le bicarbonate de sodium, ou des bases organiques comme la diméthylamine, la triéthylaminé, 1'éthyldiisopropylamine, 15 etc. Si l'on travaille en présence d'une base, la réaction s'effectue dans un solvant ou un mélange de solvants inertes approprié. Comme solvants il faut mentionner les solvants cités ci-dessus. Si l'on utilise une base inorganique, on travaille en pratique dans un mélange de solvants aqueux ou en présence 20 d'eau dans un système à deux phases comme par exemple le chlorure dé méthylène/eau. Si l'on effectue intentionnellement la trans-estérification mentionnée ci-dessus, on travaille de préférence en présence d'une base.

La trans-estérification d'un composé de formule I 25 s'effectue également de façon classique par réaction d'un composé de formule I avec un alcool par chauffage à une température comprise entre environ 25° et 150°C. La trans-estérification s'effectue de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées à cet effet sont les alcoolates alcalins; les hydro-30 xydes alcalins, les carbonates, etc. Il va de soi que si l'on utilise un alcoolate celui-ci correspond à l'alcool introduit. La trans-estérification s'effectue dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le xylène, un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne 35 ou 1'éthylèneglycol-diméthyléther, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc. Si l'alcool introduit est liquide à la température de la réaction, l'excès d'alcool peut également servir de milieu réactionnel.

-5-

10

Les produits de dé-part de formule II sont nouveaux et font également l'objet de la présente invention. On peut les préparer par exemple par réaction de composés de/ormule générale III ou de leurs tautcmères de formules générales IV et V

15

: H2N

NI

HNsS^

V

où R/j a la signification donnée ci-dessus,

avec un ester d'acide chloroformique de formule générale

C1-C00R

VI

20 où R a la signification donnée ci-dessus. La réaction s'effectue dans un solvant ou mélange de solvants inerte en présence d'un liant acide. Les solvants appropriés au but ici recherché sont les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éthers comme le diéthyléther, le tétrahydro-25 furanne ou le dioxanne, le diméthylformamide, etc, ou des mélanges de ces corps. La réaction peut également s'effectuer dans un solvant aqueux ou en présence d'eau dans un système à deux phases comme par exemple le chlorure de méthylène/eau. Comme liants acides il faut mentionner les bases comme la triéthylaminé, 30 1'éthyl-diisopropylamine ,■ la diméthylamine, la pyridine, les hydroxydes alcalins, etc. Si la réaction s'effectue en présence d'une base liquide, celle-ci peut également servir de solvant. La réaction s'effectue en. pratique à des températures comprises entre environ -10°C et la température ambiante, de préférence 35 entre environ 0° et 10°C.

Selon un autre procédé, on peut également préparer les produits de départ de formule II par réaction d'un dialcoyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde de formule générale

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VII

où R a la signification donnée ci-dessus,

10 avec une aminé de formule

R1H VIII

où R/j a la signification donnée ci-dessus.

La réaction s'effectue dans un solvant ou mélange de solvants inerte. Les solvants appropriés au "but ici recherché sont les 15 hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le xylène, etc, ou des mélanges de ces corps. La réaction s'effectue de préférence dans un.e atmosphère de gaz inerte, surtout sous argon ou azote, à une température comprise entre environ 20 0° et 50°C, si possible à la température ambiante. On peut

également utiliser à la place d'un solvant inerte un excès d'aminé de formule VIII. Il est préférable de préparer les composés de formule II où R^j représente le 3-hydroxy-1~pipéridinyle ou le 4—hydroxy-1-pipéridinyle selon ce procédé différent, étant 25 donné que dans le procédé qui part des composés de formule III ou de leurs tautomères de formules IV et V on pourrait également carbamoyler le groupe hydroxy, ce qui évidemment réduirait le rendement en produit de formule II désiré.

Les composés de formule III .ou leurs tautomères de 30 formules IV et V sont connus ou peuvent être préparés par analogie avec la préparation de composés connus.

Les composés de formule VII sont nouveaux et peuvent être préparés par réaction du 2,4~diamino-6-chloropyrimidine-3-oxyde de formule

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IX

avec un ester d'acide chlorof omique rc-pondant à la formule VI 10 ci-dessus. La réaction s'effectue dans les conditions données pour la réaction des composés de formule III ou de leurs tautomères de formules IV et V avec un ester d'acide chloroformique de formule VI.

Les composés de formule I peuvent être transformés 15 en sels, par exemple par traitement avec une base inorganique, comme un hydroxyde alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, un hydroxyde alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de calcium, ou avec une hase organique,

comme une monoalcoylaminé, par exemple la méthylamine, une 20 diaieoyl amine, par exemple la diméthylaminé, une triaieoylamine, par exemple la triéthylamine, un acide aminé basique, par exemple l'arginine, la pipéridine, un azabicyclooctane ou -nonane, par exemple le 3-azabicyclo[3.2.l]-octane ou le 3-aza-bicyclo[3.2.2]-nonane, etc. On peut également préparer les sels des composés

^5 de formule I par resalification d'un sel approprié. Parmi les sels des composés de formule I, on préfère ceux qui sont utilisables en pharmacie.

Les composés de formule I ainsi que leurs sels possèdent des propriétés vaso-dilatatrices et/ou hypotensives utiles 30 persistantes et peuvent par conséquent être utilisés dans le traitement des hypertonies d'origine vasculaire ou comme vaso-dilatateurs dans 'les troubles de la circulation périphérique.

On peut déterminer l'effet hypotensif selon le procédé suivant sur les rats éveillés, spontanément hypertoniques : 35 On mesure deux fois la pression sanguine systolique et la fréquence cardiaque avant l'administration de la substance. Celle-ci s'effectue deux fois par Jour au moyen d'une sonde molle oesophagienne, le matin et l'après-midi. On mesure

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les deux paramètres 1, 3> 6 et 24 heures après l'application et on calcule les modifications en pourcentage par rapport aux valeurs-témoin.

On mesure la pression sanguine systolique indirecte-5 ment sur l'artère de la queue du rat selon le procédé de Gerold et al. (Helv. Physiol. Acta 24 : 58-69, 1966; Arzneimittel-forschung 18 : 1285-1287, 1968).

Le tableau suivant rassemble les résultats obtenus, et donne à chaque fois les écarts maximaux en pourcentage par 10 rapport aux valeurs-témoin ainsi que les durées d'action en heures, qui sont des valeurs moyennes calculées à partir de cinq expériences 0

Tableau

Composé

Dose mg/kg p.o.

Pression sanguine

A % durée d'action en heures

Fréquence cardiaque

A % durée d'action en heures

A

3 10

-26 > 24 -35 >24

+15 ^ 24 +20 > 24

B

1 10

-11 >24 -32 > 24

- 5 >24 +21 > 24

C

3 10

-22 >24 -29 > 24

-15 >24 +13 >24

D

10

-15 >24

+12 6

E

10 30

- 8 <24 -18 >24

- 6 <"24 +10 6

30 A = Ethyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine -7-carbamate, B = Isobutyl-5-pipéridino-2~oxo~2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-

pyrimidine-7-carbamate ,• C = Butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-35 pyrimidine-7-carbamate,

D = Ethyl~5~[3~azabicyclo[3.2.2]non-3~yl]-2~oxo-2H-Ll,2,4]-

oxadi az ol o [ 2,3 -a]pyrimidi ne-7-c arb amat e, B = Benzyl~5~[3,6~dihydro~1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadi az olo[2,3-a]pyrimidine ~7-c arb amate.

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Les produits de ce procédé et leurs sels utilisables en pharmacie peuvent être employés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels, mélangés avec un support inerte organique ou 5 inorganique, adapté à l'application entérale ou parente-raie,

comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, 10 par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et peuvent contenir ou des adjuvants, comme ■ les agents de conservation, les agents de stabilisation, les 15 agents mouillants ou les émulsifiants, des sels destinés à modifier la pression osmotique, ou des tampons, Elles peuvent également contenir d'autres produits thérapeutiquement utiles.

La dose, journalière pour l'administration orale s'établit entre environ 10 et 500 mg; pour l'administration intra-20 veineuse, elle s'établit entre environ 1 et 50 mg. Les doses mentionnées ne doivent cependant être comprises que comme exemples et peuvent être modifiées selon la gravité du cas à traiter et l'appréciation du médecin traitant.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes 25 les températures sont données en degrés Celsius. Les points de fusion ne sont pas corrigés.

Exemple 1

On mélange 4,5 g (13 mMol) de diéthyl-6-pipéridino-2,4—pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde sous une atmosphère d'argon 30 avec 60 ml de toluène et'on chauffe au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel on filtre le précipité et on le recristallise à partir de l'éther, ce qui donne 1 ' éthyl~5-pipéridino-2-oxo-:2H-[ 1 ,2,4] oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur de P^ 209-210° (déc.).

35 De manière analogue on prépare les composés suivants :

A partir de 4 g (10 mMol) de diisobutyl-6~pipéridino-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde 11isobutyl-5-pipéridino-2-oxo-211—[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate, P~ 188-190°.

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A partir de 10,6 g (26 mMol) de dibutyl-6-pipéridino-2,4-pyrimidine-diearbamate-3-oxyde le butyl-5-pipéridino-2~oxo-2H~ [1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate, P^ 187-190°. A partir de 12 g (0,0253 Mol) de dibenzyl-6-[3,6-diliydro-1(2H)-5 pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde le benzyl--5-[3 ,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimi-dine-7-carbamate, P^ 218°.

On peut préparer le diéthyl-6-pipéridino-2,4-pyrimi-dine-dicarbamate-3-oxyde utilisé comme produit de départ de la 10 manière suivante :

On refroidit à 5° en .agitant 8 g de 6-amino-1,2-dihydro-1--hydroxy-2~imino-4-pipéridino-1-pyrimidine dans 100 ml de chlorure de méthylène et 20 ml de triéthylaminé. On mélange le mélange avec 20 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique. 15 On agite le mélange pendant 30 minutes à 5° puis pendant 18 heures à la température ambiante. On extrait le mélange avec 100 ml de chlorure de méthylène, on le lave avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous une pression réduite. La recristallisation à partir du chlorure de méthylène/ 20 éther donne le diéthyl-6-pipéridino-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde, Pf 161-162°.

De manière analogue on obtient par réaction - Avec l'ester butylique de l'acide chloroformique, le dibutyl-6-pipéridino-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde, P^ 187-190°; 25 - Avec l'ester isobutylique de l'acide chloroformique, le diiso-butyl-5-pipéridino-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde, Pf 138-139°.

On peut préparer le dibenzyl-6~[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde également utilisé 30 comme produit de départ, de la façon suivante :

A) On met en suspension 144,5 S (1 Mol) de 2,4-diamino-6-

chloropyrimidine' dans 2000 ml d'éthanol. Tout en agitant, on réchauffe la suspension à 35° (environ 15 minutes), et la plus grande partie du produit se dissout. Cn refroidit alors ce mé-35 lange à 6-8° et, à cette température, on ajoute goutte à goutte pendant 40 minutes 175 ml (environ 1 Mol) d'acide per-acétique à 40 °/o dans l'acide acétique. Après la fin de l'addition on agite encore le mélange pendant 30 minutes à 6-8°. On laisse

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ensuite le mélange se réchauffer à la température ambiante, et on agite pendant 3 heures à.cette température. On y ajoute 2000 ml d'éther de pétrole, on agite pendant encore 1 heure et on laisse le mélange reposer pendant la nuit. On filtre .le 5 précipité qui s'est séparé, on le lave avec 200 ml d'éther de pétrole et on sèche sous une pression réduite, ce qui donne le 2,4-diamino-6-chloropyrimidine-3-oxyde. La recristallication donne un produit pur à l'analyse de 193°.

B) On dissout 75 g (0,52 Mol) de 2,4-diamino-6-chloro-

10 pyrimidine à 35° dans 1500 ml d'éthanol. On refroidit cette solution à -10° et on ajoute lentement goutte à goutte pendant 1 heure une solution de 100 g (0,57 Mol) d'acide 3-chloro-per-benzoïque dans 500 ml d'éthanolo On agite ensuite la suspension pendant 7 heures à -10° et on la laisse reposer pendant la 15 nuit à 5°. On neutralise la suspension avec 24 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On filtre le produit solide et on le recristallise à partir de l'éthanol, ce qui donne le 2,4-di arai no -6~chloropyrim i di ne -3 - oxyde- pur.

On mélange 155 g (0,967 Mol) de 2,4-diamino-6-chloro-20 pyrimidine-3-: oxyde sous une atmosphère d'argon avec 640 ml d'o-xylène et 260 ml (2,83 Mol) de 1,2,5,6-tétrahydropyridine et on agite. On chauffe alors au reflux ce mélange pendant 30 minutes, et la température interne monte de 115° à 123°. On refroidit alors le mélange à 5° puis on le mélange avec 40 g d'hydroxyde 25 de sodium dans 400 ml d'eau et on agite pendant 1 heure à 5°• On filtre le précipité formé, on le lave avec 200 ml d'eau et on le recristallise à partir de 3000 ml d'eau, ce qui donne le 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxyde pur de Pf 263-265° (déc.).

30 On met en suspension 20 g (0,0965 Mol) de 2,4-diamino-

6-[3 ,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxyde dans 250 ml de chlorure de méthylène et 50 ml de IT-éthyldiisopropylamine et on refroidit à 5°. Pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 50 ml (0,352 Mol) d'ester benzylique de l'acide chloroformique, 35 puis on agite le mélange pendant 15 heures à la température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte 200 ml d'eau, on sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on sèche sur

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carbonate de potassium et on concentre sous une pression réduite à 30°. On recristallise le résidu à partir de 1'éther/éthanol, et on obtient le dibenzyl-6-[3,6-dihydro-1(2ïï)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde de 172°.

5 Exemple 2

On chauffe pendant 30 minutes à 140° sous une atmosphère d'argon 1 g (32 mMol) de diéthyl-6-diméthylamino-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 10 ml de E",lT-dim éthyl-formamide. On refroidit alors ensuite la solution et on fait 10 évaporer le solvant sous une pression réduite. On recristallise le résidu cristallin à partir du chlorure de méthylène/éthanol, . et on obtient 1'éthyl-5-dimsthylamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur de P^ 230-240°.

On peut préparer le diothyl-6-diméthylamino-2,4-pyri-13 midine-dicarbamate-3-oxyde utilisé comme produit de départ de la manière suivante :

On refroidit à 5° en agitant 4 g (23,8 ml;l) de 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-diméthylamino-1-pyrimidine dans 100 ml de chlorure de méthylène et 15 ml de triéthylamine. On 20 mélange le mélange avec 10 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique et on l'agite encore pendant 16 heures à la température ambiante. On extrait ensuite le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure de méthylène, on lave avec 60 ml d'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre sous une 25 pression réduite. On recristallise le résidu à partir de l'é-ther, et on obtient le diéthyl~6-diméthyl-amino-2,4-pyrimidine-dicarb amate-3-oxyde de P^ 237-23S°o Exemple 3

On met en suspension 4,1 g (10,4 mMol) de diéthyl-6-30 [3-azabicyclo[3.2.2]-non-3-yle]-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 50 ml de F,E-diméthylformamide et on chauffe à 140° pendant 30 minutes sous une atmosphère d'argon. Après refroidissement de la solution on distille le diméthylformamide sous une pression réduite, et on filtre le résidu sur gel de silice. 35 Par élution avec du chloroforme et de l'éthanol on obtient

1'éthyl-5~(3-azabicyclo[3.2.2]none-3~yl)-2-oxo-2H~[l,2,4]-oxa~ diazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate de P^. 210-215° (déc). On obtient un produit pur à l'analyse par recristallisation à partir du chlorure de méthylène/éther.

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Le diéthyl-6-[3-azabicyclo-[3.2.2]none-3-yl)-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde utilisé comne produit de départ peut être préparé comme suit :

On refroidit à 5°C en agitant 4 g de 3~(2',4'-diamino-5 6'-pyrimidinyl)-3-azabicyclo[3.2.2]-nonane-31-oxyde dans 150 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de triéthylamine. On mélange alors le mélange réactionnel avec 8 ml d'ester éthylique de l'acide chloroformique, on agite encore pendant 30 minutes à 5°C puis pendant la nuit à la température ambiante. On lave 10 ensuite la solution avec 120 ml d'eau, on l'extrait avec 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre sous une pression réduite. La recristallisation à partir de chlorure de méthylène/éther donne le diéthyl-6-(3-azabicyclo[3•2.2]-none-3-yl)-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde, 15 Pf 158°.

Exemple 4

On chauffe pendant 20 minutes à 120° 10 g (0,018 Mol) de bis-(2-trichloroéthyl)-6-(3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde sous une atmosphère d'argon dans 100 ml de 20 diméthylformamide. On concentre ensuite la solution sous une pression réduite et on chromâtographie le résidu, et on obtient le (2~trichloroéthyl)-5-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine~7-carbamate de P^ 205-207° (déc.).

25 On peut préparer le produit de départ comme suit :

On met en suspension 10 g (0,0484 Mol) de 2,4-diamino-6-(3,6-dihydro~1(2H)-pyridyl)-pyrimidine-3-oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'éthyldiisopropylamine. On refroidit la suspension à 0°, et, tout en agitant, on ajoute 30 goutte à goutte 20 ml d'êster trichloréthylique de l'acide chloroformique. On agite alors le mélange réactionnel pendant 3 heures à 5°.On ajoute ensuite avec précaution goutte à goutte 100 ml d'eau.On extrait ensuite le mélange réactionnel au chlo-. rure de méthylène. On sèche les phases organiques sur sulfate 35 de magnésium, et on distille le solvant sous une pression réduite. On recristallise le résidu à partir de l'éthanol, et on obtient le bis-(2-trichloréthyl)-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]~ 2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde pur de P^ 210° (déc.)«

-14-

Exemule 5

On dissout 5 S (0,015 Hol) de diméthyl-6-pipéridino-2,4-pyrimidino-dicarbamate-3-oxyde dans 200 ml de chlorure de méthylène et on mélange avec 100 ml d'eau. Tout en agitant for-5 tement, on amène le mélange réactionnel à pH 12,5 avec de la lessive de soude concentré et on agite à ce pH pendant 5 heures. On sépare ensuite les deux phases, et on amène la phase aqueuse à pH 4 avec une solution concentrée d'acide chlorhydriaue. On filtre le précipité blanc formé, on le lave à l'eau, on le sèche 10 '''légèrement et on recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, ce qui donne le méthyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur, Pf 210-214° (déc.).

On peut préparer le produit de départ comme suit : 15 On refroidit à 0° 56 g (0,349 Hol) de 2,4-diamino-6-

chloro-pyrimidine-3-oxyde dans 500 ml de diméthylformamide et 100 ml de triéthylamine. Tout en agitant, on ajoute ensuite goutte à goutte pendant 1 heure 80 ml (1,015 Mol) d'ester méthy-lique de l'acide chloroformique. Après la fin de l'addition on 20 agite le mélange pendant 48 heures. On filtre ensuite le précipité et on le met en suspension dans un mélange de 2500 ml de chlorure de méthylène et de 500 ml de méthanol et on agite pendant 80 minutes. On filtre et on sèche le résidu insoluble, et on obtient le diméthyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3~ 25 oxyde pur, 204° (déc.)»

On lave la phase organique avec de l'eau et on concentre, ce qui donne une quantité supplémentaire de produit pur.

On mélange une suspension de 7,5 g (0,027 Mol) de di-méthyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 35 ml 30 de chlorure de méthylène avec 14,5 ml (0,146 Mol) de pipéridine et on agite pendant 18 heures à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. On filtre le précipité blanc formé et on le recristallise à partir d'uiï mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, ce qui donne le diméthyl-6-pipéridino-2,4-pyrimi-35 dine-dicarbamate-3-oxyde pur de P^ 202° (déc.).

Exemple 6

On met en suspension 4,5 g (0,0145 Mol) de diméthyl-6-(3»pyrrolin-1-yl)-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans un

-15-

mélange de 200 ml de chlorure de méthylène et de 200 ml d'eau et on amène à pïï 12,5 avec une solution de lessive de soude concentrée, et oh agite ce mélange à ce pH pendant 3 heures. On sépare ensuite les deux phases, et on amène la phase aqueuse à 5 pH 3 avec une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On filtre le précipité blanc qui s'est formé, on sèche et on recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et on obtient le méthyl-5-(3-pyrrol.in-1 -yl)-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur de P^ 10 230-234° (déc.).

On peut préparer le .produit de départ comme suit : On mélange une suspension de 12,5 g (0,045 Hol) de diméthyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate~3-oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 15 S (0,217 Hol) de 3-pyrroline 15 et on agite à la température ambiante pendant 26 heures sous une atmosphère d'argon. On filtre le précipité blanc qui s'est formé et on recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et on obtient le dimothyl-6-(3-pyrrolin-1-yl)-2,4-pyrimidine-carbamate-3-'oxyde pur de P^ 206° (déc.). 20 Exemple 7

On met en suspension 3,1 g (9 mMol) de diméthyl-rac-6-(4~hydroxy-1-pipéridinyl)-2,4-pyrimidine-di c arbamat e-3-oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau et on amène à pH 12,6 avec de la lessive de/éoude concentrée, puis on agite à 25 ce pïï pendant 3 heures 1/2. On sépare ensuite les deux phases, et on amène la phase aqueuse à pH 3>2 avec une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On filtre le précipité blanc qui s'est formé, on le sèche et on le recristallise à partir du chlorure de méthylène et du méthanol, ce qui donne le méthyl-30 rac-5-(4-hydroxy-1-pipéridinyl)-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3~a]pyrimidine~7-carbsmate pur de P^ 250-260° (déc.).

On peut préparer le produit de départ comme suit : On mélange une suspension de 2,5 g (9 mllol) de dimé-thyl-6~chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 100 ml 35 cle chlorure de méthylène avec 10 g (99 mKiôl) de 4-hydroxy-pipé-ridine et on agite à la température ambiante pendant 70 heures sous une atmosphère d"'argon. On filtre le précipité formé et on le recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène

-16-

et.de méthanol, ce qui donne le diméthyl-rac-6-(4~hydroxy-1-pipéridinyl)-2,4-pyrimidine-carbamate-3-oxyde pur de 265-266°. Exemple S

On met en suspension 5>6 g (0,0172 Mol) de diméthyl-5 rac-6-(3-hydroxy-1-pipéridinyl)-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau et on amène à pH 12,7 avec de la lessive de soude concentrée. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on sépare les deux phases, et on amène la phase aqueuse à pH 3 avec une solution concentrée 10 d'acide chlorhydrique, sur quoi il se forme un précipité blanc. On filtre ce précipité et on le recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et on obtient le méthyl-rac-5-(3~hydroxy-1-pipéridinyl)-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate pur de P.~ 244-24-7° (déc.). 15 On peut préparer le produit de départ comme suit :

On mélange une suspension de 552 g (0,019 Ï.Iol) de diméthyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans 300 ml de chlorure de méthylène avec 12,4 g (0,12 Mol) de 3-hydroxy-pipéridine et on agite pendant 60 heures sous une atmosphère 20 d'argon. On filtre ensuite le résidu et on concentre la solution réactionnelle, sur quoi il se forme un précipité blanc. On filtre ce précipité et on le recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et on obtient le diméthyl-rac-6-(3-hydr oxy-1-pip é ri di ny1)-2,4-pyrimi di ne-di c arb amat e -3 -25 oxyde pur de P^ 255° (déc).

Exemple A

Préparation de comprimés de composition suivante :

Butyl-5~piperidino~2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-

pyrimidine-7-carbamate micronisé 20,0 mg

Lactose pulv. 40,0 mg

Amidon de maïs blanc 24,9 mg

II

'Suifosuccinate de dioctyl-sodium 0,1 mg

Amidon de maïs blanc 5?0 mg

,Eau q.s.

III Amidon de maïs blanc 6,0 mg

Talc . 3,0 mg j Stéarate de magnésium 1,0 mg lOOiO mg

IY

-17-

10

On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange avec l'empois d'amidon de mai's II et on pétrit. On granule la masse humide, on sèche et on la réduit à une granulométrie convenable. On ajoute alors au mélange la phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV.

On tranforme le mélange préparé en comprimés à 100 mg de 7 mm de diamètre munis d'une encoche.

Exemple B

Préparation de comprimés de composition suivante :

Butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4-]oxadiazolo[2,3-a]-

15

pyrimidine-7-carbamate micronisé Lactose pulv.

Amidon de maïs blanc

200,0 mg 4-2,9 mg 50,0 mg

20

Suifosuccinate de dioctyl-sodium

II < Amidon de maïs blanc Eau

III Amidon de maïs blanc

0,1 mg 20,0 mg q. s.

30,0 mg

25

IV

Talc

Stéarate de magnésium

3,5 mg 3,5 mg

350,0 mg

On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange avec l'empois d'amidon de maïs II et on pé-■ trit. On granule la masse humide, on sèche et on la réduit à une 30 granulométrie convenable.. On ajoute alors au mélange la phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV.

On transforme le mélange préparé en comprimés à 350 mg de 11 mm de diamètre munis d'une encoche.

35 Exemple C

Préparation de capsules de composition suivante :

-18-

Butyl--5-pipéridino-2-oxo-2H~ [1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate micronisé _Lactose pulv.

20,0 mg 48,0 mg

10

15

il

III

IV

["Amidon de mais |' Eau

I Lactose crist. [Amidon de maïs f" Talc

Stéarate de magnésium

5,0 mg q. s.

50,0 mg 15,0 mg

10,0 mg 2,0 mg

150,0 mg

On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange avec l'empois d'amidon de maïs II et on pétrit. On granule la masse humide, on sèche et on la réduit à . une granulométrie convenable. On ajoute alors au mélange la 20 phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV.

On répartit le mélange par quantités de 150 mg dans des capsules de taille 2.

Exemple D

25 Préparation de capsules de composition suivante :

Butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]~ pyrimidine-7-carbamate micronisé Lactose pulv.

200,0 mg 50,0 mg

II

III

IV

Amidon de maïs Eau

"Lactose crist.

Amidon de maïs

Talc

Stéarate de magnésium

15,0 mg q. s.

50,0 mg 20,0 mg

10,0 mg 5,0 mg

350,0 mg

-19-

On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange avec l'empois d'amidon de maïs II et on pétrit. On granule la masse humide, on sèche et on la réduit à une granulométrie convenable. On ajoute alors au mélange la 5 phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV.-

On répartit le mélange par quantités de 350 mg dans des capsules de taille 1.

Exemple E

10 On prépare une suspension aqueuse pour gouttes de composition suivante :

10 mg pour 1 ml

Butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate 15 micronisé 0,1 g

Benzoate de sodium 0,035 g

Saccharine sodée 0,015 g

Polymérisat d'acide acrylique 0,1 - 1,0 g

Saccharose 3,5 g

20 Acide citrique - 0,025 g

Stéarate de polyoxyéthylène 0,002 - 0,01 g

Hydroxyde de sodium q.s.

Arôme q.s.

Colorant alimentaire q.s.

25 Eau dessalée q.s.p. 10,0 ml

Exemple F

On prépare une suspension aqueuse pour gouttes de composition suivante

10 mg pour 1 ml

30 Butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[l,2,4]-

oxadi azoloj_2,3-a] -pyrimidi ne -7 -c arb amat e micronisé 1,0 g

Benzoate de sodium 0,035 g

Saccharine sodée 0,015 g

35 Polymérisat d'acide acrylique 0,05 - 0,5 g

Saccharose 3,5 g

Acide citrique 0,025 g

Stéarate de polyoxyéthylène 0,002 - 0,01 g

-2C-

ïïydroxyde'de sodium q.s.

Arôme q.s.

Colorant alimentaire q.s.

Eau dessalée q.s.p. 10,0 ml

Claims

-21-

- REV5I-TDICATICITS -

1 - Un procédé de préparation de nouveaux dérivés d1oxadiazolopyrimidine de formule générale

10

15

20

30

"7 r-

3?

ROOC—N

Ri où R représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle et R^ un dialcoylamino, un 1,2,5,6-tétrahydropyridine-1-yle 4—alcoyle substitué, un pipéridino, un azabicyclononyle, un azabicyclooctyle, un 3-pyrrolin-1-yle, un 3-hydroxy-1-pipéridinyle ou un 4— hydroxy-1-pipéridinyle, où, au cas où R représente un haloalcoyle, un aralco7/le ou un aryle, R^ peut représenter en outre un 1,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yle,

ainsi que les sels de ces corps,

caractérisé en ce que a)

on cyclise un composé de formule générale H O H ROOC—-N. —COOR

M

: . fti où R et R^| ont la signification donnée ci-dessus, ou en ce que b) on trans-estérifie un composé de la formule I ci-

dessus avec un alcool de formule générale

R ' -OH

où R1 représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, mais est différent de R,

pour donner un composé de formule générale

-22-

RrOOC—N

H

IA

en ce que E représente un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle et R^ un dialcoylamino, un 15 1,2,5 ,6-tétrahydropyridine-1-yle alcoyle substitué, un pipéridino, un azabicyclononyle, un azabicyclooctyle, où, au cas où R représente un haloalcoyle, un aralcoyle ou un aryle, R^ peut représenter en outre un 1,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yle,

20 ainsi que les sels de ces corps.

en ce que l'on prépare un composé choisi parmi l'éthyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxazodiazolo[2,3-a]-pvrimidine-7-carbamate, 11isobutyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-25 [2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, le butyl-5-pipéridino-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, 11éthyl-5-[3-azabicyclo[3,2,2]-non-3-yl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, le benzyl-5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-OXO-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-30 carbamate, 11éthyl-5-diméthylamino-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, le (2-trichloréthyl)-5-[3,6— dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, le^méthyl-5-pipéridino-2-oxo-2H--[l, 2,4 ]:-oxadiazolo [2, 3-a]-pyriirlidine-7-carbamate, le méthyl-5-[3-35 pyrrolin-l-yl]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, le méthyl-rac-5-[4-hydroxy-l-pipéridinyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate et le méthyl-rac-5-[3-hydroxy-l-pipéridinyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate.

3 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé

23

4 - Un procédé de préparation de préparations ayant des propriétés vaso-dilatatrices et/ou hypotensives, caractéris en ce que l'on mélange un dérivé d'oxadiazolopyrimidine de formule I de la revendication 1 ou un sel de ce corps utilisable

5 en pharmacie comme composant actif avec des supports et/ou des excipients solides et liquides habituels dans de telles prépara tions, inertes, non-toxiques, adaptés à l'administration thérapeutique.

5 - Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés

10 d'oxadiazolopyrimidine de formule générale I selon la revendication 1, comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples 1 à 8.

o R J G r F# A L

en contenant ûuCe«ç) Renvois -Û4— mot ajouté mot

^ José CQrAu

Conseil en Propriété industrielle

26blt, Boul. Princesse Charlotte

MONTE-CARLO

_ Par de r. HoFvMAwo-Lft vsoeug Pâe y rr\ e: