MC1550A1 - Forme de dosage orale - Google Patents

Forme de dosage orale

Info

Publication number
MC1550A1
MC1550A1 MC831659A MC1659A MC1550A1 MC 1550 A1 MC1550 A1 MC 1550A1 MC 831659 A MC831659 A MC 831659A MC 1659 A MC1659 A MC 1659A MC 1550 A1 MC1550 A1 MC 1550A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
composition
mixture
lactam
fatty acids
mono
Prior art date
Application number
MC831659A
Other languages
English (en)
Inventor
Charanjit Behl
George Beskid
Navnit Shah
Jacques Tossounian
Joel Unowsky
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1550A1 publication Critical patent/MC1550A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

La présente invention concerne une formulation pharmaceutique absorbable pour transformer les antibiotiques B-lactame pratiquement oralement inactifs (y compris leurs sels pharmaceutiquement acceptables 5 ou les esters, éthers ou hydrates desdits antibiotiques ou leurs sels) en composés actifs par voie entérale ou orale par combinaison de l'antibiotique B-lactame choisi avec un certain stimulateur. Ainsi l'invention concerne une composition pharmaceutique 10 absorbable pour l'administration entérale comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un antibiotique B-lactame pratiquement oralement inactif répartie dans une quantité stimulant l'absorption d'un stimulateur choisi dans le groupe constitué par les acides 15 gras aliphatiques en C2 à C^g , les monoglycérides,
diglycérides et triglycérides d'acides gras de longueur de chaîne allant de C2 à / les esters partiels et totaux du prolylèneglycol,dù~ polyéthylèneglycol et des hydrates de carbone avec les acides gras en C2 à 20 C^2 » leurs esters et éthers pharmaceutiquement acceptables, et les mélanges de l'un quelconque desdits stimulateurs; si on le désire en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La formulation est de préférence présente sous une forme à revêtement
1
25 entérique, auquel cas elle est oralement active et peut être utilisée pour l'administration orale.
L'invention concerne également un procédé pour transformer les antibiotiques B-lactame pratiquement oralement inactifs en produits actifs après 30 administration entérale et comprenant une combinaison dudit antibiotique avec une quantité stimulant l'absorption d'un stimulateur choisi dans le groupe constitué par les acides gras aliphatiques en C^ à C18 '
4
2
les monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras de longueur de chaîne allant de à les esters partiels et totaux du propylèneglycol, du polyéthylèenglycol et des carbohydrates avec les acides 5 gras en C^ à C12 , leurs esters et éthers pharmaceutiquement acceptables, et les mélanges de n'importe lequel desdits stimulateurs; et, si on le désire, pour associer le produit de combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable.
10 Comme il a été dit ci-dessus, le produit de combinaison est de préférence transformé en une forme à revêtement entérique, auquel cas le produit obtenu est actif par voie orale et peut être utilisé pour l'administration orale.
15 Les stimulateurs les plus appréciés sont cons titués d'acides gras saturés en Cg à C^ ou d'acides gras insaturés en C^g à C^g et de mono-, di- ou triglycérides d'acides gras saturés en Cg à C^ ou leurs mélanges, et d'huiles comestibles contenant les corps 20 ci-dessus et leurs mélanges, les stimulateurs les plus appréciés se composant de mélanges de mono- et diglycérides d'acides gras saturés en Cg à c^q , la quantité prédominante du stimulateur étant le mono-glycéride. La quantité du mélange de glycéride est de 25 préférence comprise entre environ 33% et environ 98/6
en poids de la composition, le mieux étant environ 89% en poids de la composition.
Le brevet anglais n° 1 432 784 décrit un procédé d'administration orale par combinaison d'un médicament 30 actif par voie orale, p. ex. un antibiotique, et d'un monoglycéride ou d'un triglycéride d'un acide gras en C6 à C^2 / Qui produit un accroissement de l'absorption orale. Etant donné cette découverte, il était inattendu que les antibiotiques B-lactame actifs par voie orale,
%
3
!
lorsqu'on les combine avec un stimulateur, p. ex. le CAPMUL 8210 (mélange de mono- et de diglycéride d'acides gras saturés en Cg/C^Q avec de monovariété), ne produisent pas d'accroissement d'activité (c'est-à-dire 5 d'absorption gastro-intestinale), tandis que lorsqu'on combine des antibiotiques 3-lactame inactifs par voie orale avec du CAPMUL 8210 ou du CAPMUL MCM90 (mêmes caractéristiques que le CAPMUL 8210 mais avec une monovariété de 90%) en une forme posologique à revêtement 10 entérique puis qu'on l'administre par voie orale,
on observe une activité, comme on le voit d'après les niveaux sanguins thérapeutiquement significatifs des antibiotiques. Un test ultérieur d'autres antibiotiques B-lactame avec d'autres mélanges de mono-, di- et 15 triglycérides, leurs sels, esters et éthers pharmaceutiquement acceptables, et les acides gras eux-mêmes confirment cet effet, comme on le verra ci-dessous.
Le brevet belge n° 567 598 décrit un procédé oral (sous forme de suspension) ou parentéral d'adminis-20 tration par combinaison d'un antibiotique, comme la pénicilline, et d'un mélange de glycéride d'acide gras, les triglycérides étant préférés. Les demandeurs ont trouvé que l'on peut obtenir des niveaux étonnamment supérieurs d'antibiotique dans le sang par utilisation 25 d'un système entérique .combiné avec la combinaison antibiotique/stimulateur. Ceci est important, car les tests des demandeurs indiquent que l'on obtient des niveaux sanguins inacceptablement bas en thérapeutique de l'antibiotique lorsqu'on administre par voie 30 orale la combinaison de l'antibiotique fl-lactame et d'un stimulateur sous forme de solution/suspension,
comme il sera précisé ci-dessous.
Telle qu'utilisée ci-dessous, l'expression "antibiotiques B-lactame" désigne des composés
V
ayant un noyau bêta-lactame comme structure centrale, c'est-à-dire la structure
S
-N
qui peut ensuite être substituas en diverses positions sur le noyau et/ou condensée avec d'autres systèmes 5 cycliques qui peuvent eux-mêmes être substitués ou non substitués. Quelques exemples d'antibiotiques B-lactame bien connus comprennent les pénicillines, les céphalosporines, p. ex. la ceftriaxone; les B-lactames monocycliques, p. ex. 1'azthréoname, la thié-10 namycine et ses dérivés; et les dérivés d'acide clavu-lanique, y compris les sels pharmaceutiquement acceptables des composés mentionnés ci-dessus.
De manière générale, le stimulateur dans lequel peut être incorporé l'antibiotique B-lactame 15 est un acide gras à chaîne droite ou ramifiée en
C2 ® C18 satur® ou insaturé. Comme exemples de tels acides gras on peut citer les acides butyrique, caproï-que, caprylique, caprique, laurique, myristique, palmitique, stéarique, lauroléique, palmitoléique, 20 oléique, ricinoléique, linoléique et linolénique, etc.
Sont également utiles, et de préférence, les mono-, di-ou triglycérides d'acides gras saturés ou insaturés à chaîne droite ou ramifiée en C^ à C^ ou leurs mélanges, les esters partiels ou totaux du propylèneglycol , 25 du polyéthylèneglycol et des hydrates de carbone avec les acides gras en C^ à C^ » ainsi que les esters ou éthers pharmaceutiquement acceptables desdits mono- ou diglycérides.
5
Telle qu'elle est utilisée ici l'expression "acides gras" représente un groupe d'acides carboxyliques aliphatiques monobasiques saturés ou insaturés formant des esters avec le glycérol ou d'autres alcools pour 5 préparer des graisses, des huiles, des cires et d'autres lipides.
Le terme "glycérides" concerne les esters de glycérol, y compris les graisses et les huiles, où jusqu'à 3 molécules d'acide gras se combinent avec une 10 molécule de glycérol. Bien que le même acide gras soit utilisé dans la plupart des cas, on envisage que l'on puisse également utiliser des glycérides d'acides gras mixtes. Dans ces cas (glycérides d'acides gras mixtes) il faut apprécier qu'il existe des composés optiquement 15 actifs et qu'ils font partie de l'invention.
Relèvent également de l'invention les esters et éthers desdits mono- ou diglycérides ou desdits esters partiels. Ces esters et éthers peuvent être représentés par les formules
Où R et R' représentent des acides gras en C2 à C^ et peuvent être semblables ou différents et R"0 représente un groupe ester ou éther.
Les agents estérifiants appropriés comprennent ceux qui sont formés à partir d'acides faibles pharmaceutiquement acceptables, comme l'acide tartrique et son dérivé diacétyle, les acides acétique, ascorbique et citrique, ou un groupe monophosphate pour donner
20
25
âk
6
l'ester de monophosphate.
Les esters appropriés peuvent être formés par réaction de la fonction mono- ou dihydroxy ou du mono-ou diglycéride avec un composé alcoyle inférieur, 5 alcényle, alcynyle, aryle ou aryle substitué fonctionnel-lement réactif pour produire l'éther pharmaceutiquement acceptable correspondant. Ces réactions sont bien connues des spécialistes.
On utilise deux procédés expérimentaux appropriés 10 pour tester les stimulateurs utiles, à savoir un test in vivo et un test in vitro.
Le protocole expérimental in vivo est le suivant: On utilise des rats pesant 250 g avec une posologie de 20 mg/kg de l'antibiotique B-lactame par voie intra-
i
15 veineuse, orale et entérale. Pour l'administration orale on prépare les antibiotiques dans l'eau distillée ou dans un véhicule pour stimuler 1'absorption tel que décrit ci-dessus, p. ex. le CAPMUL 8210 ou le CAPMUL MCM90 (marques déposées de Stokely-Van Camp. Inc., 20 Columbus Ohio), c'est-à-dire des mélanges de mono- et diglycérides d'acides gras saturés en cg/ci0 avec 70% ou 90% de monovariété, respectivement et donnés à des quantités de 0,25 à 1,0 ml. On effectue l'administration intraveineuse comme témoin mais en utili-25 sant des quantités de 0,5 ml. Pour la voie entérale on prépare les antibiotiques dans l'eau distillée ou un véhicule pour stimuler l'absorption comme ci-dessus. On administre ces mélanges en quantités de 0,025 à 1,0 ml dans le duodénum juste en-dessous de la valvule 30 pilorique. On administre également des suspensions contenant 20 mg d'antibiotique ceftriaxone en suspension dans 100 yl de CAPMUL 8210 ou de CAPMUL MCM90 encapsulé dans des capsules de gélatine dure à revêtement entérique, par voie orale à des singes-écureils pesant 0,5-1 kg.
7
On administre également aux singes de la ceftriaxone en quantités de 1,0 ml dans l'eau par les voies intraveineuse et entérale et on met en suspension dans le CAPMUL 8210 oule CAPMUL MCM90 et on administre par 5 voie entérale et orale.
On mesure initialement les niveaux plasmatiques des antibiotiques préparés dans les diverses formulations suivant diverses voies d'administration par ponction cardiaque des rats en utilisant une seringue héparinisée. 10 Ensuite on sacrifie 3 rats et on les saigne ou on effectue un simple saignement caudal à divers moments, et on rassemble les échantillons sanguins et on les centrifuge immédiatement. On saigne individuellement les singes-écureils' dans la veine ou l'artère fémorale en 15 utilisant une seringue héparinisée. On analyse les échantillons contenant l'antibiotique par un dosage microbiologique en plaque large tel qu'exposé dans les articles de Lees et Tootill, Analyst. £K), en pages 95,110 et 531 (1955). Dans le cas de la cef-20 triaxone, on utilise de 1'acétonitrile pour déprotéi-niser l'échantillon avant le dosage. L'organisme de dosage utilisé pour détecter les niveaux plasmatiques de ceftriaxone est E. coli 1346.
Les données sous la forme des niveaux sanguins 25 de ceftriaxone en ng/ml chez des rats pesant 250 g
à divers moments suivant une dose corporelle de 20 mg/kg de l'antibiotique dans l'eau ou avec stimulateur sont présentées dans les tableaux suivants.
Le premier tableau indique les niveaux sanguins 30 de la forme acide ceftriaxone chez les rats et également les niveaux sanguins significativement supérieurs après administration entérale lorsqu'on effectue les préparations dans le CAPMUL 8210 plutôt que dans l'eau. Le second tableau reflète les niveaux sanguins chez les
8
rats lorsque le sel de sodium est administré par voie intraveineuse dans l'eau, et encore les niveaux sanguins bien plus élevés atteints après administration entérale lorsque la préparation se fait dans le CAPMUL 5 8210 plutôt que dans l'autre. Même lorsque le sel de sodium est administré par voie orale en suspension dans le CAPMUL 8210, les niveaux sanguins, bien qu'inaccep-tablement bas, sont évidents. Ceci va dans le sens de l'enseignement contenu dans le brevet belge 10 n° 567 598 mentionné plus haut. Le troisième tableau montre les données après absorbtion entérale du sel de sodium de ceftriaxone chez des rats avec suspension dans d'autres véhicules glycéridiques, y compris le CAPMUL MCM90, dont il est dit qu'il est tout à fait 15 semblable au CAPMUL 8210 mais qu'il contient environ
90% de monoglycérides plutôt que les 70% présents dans le CAPMUL 8210.
Le quatrième tableau indique les niveaux sanguins atteints avec le sel de sodium de la ceftriaxone chez 20 une seconde espèce, le singe-écureil. Les niveaux sanguins sont montrée pour le sel administré par voie intraveineuse dans l'eau, par voie entérale dans le CAPMUL 8210 ou l'eau, par voie orale dans une suspension avec le CAPMUL 8210 et également dans des capsules 25 de gélatine dure contenant 20 mg du sel en suspension dans 100 pl de CAPMUL 8210 et avec revêtement entérique. Comme on le montre chez le rat, on atteint des niveaux sanguins substantiels lorsque le sel est administré par voie entérale dans le CAPMUL 8210 au singe, et on ne les 30 observe pas lorsque l'administration se fait dans l'eau. Lorsque l'administration se fait par voie orale dans la suspension de CAPMUL 8210, onobserve de faibles niveaux sanguins. Lorsqu'on donne à 3 singes des capsules à revêtement entérique contenant le sel de sodium et
9
le stimulateur CAPMUL 8210, on observe de bons niveaux sanguins chez tous les singes.
Tableau 1
Niveaux sanguins de Ceftriaxone forme acide - rats - iig/ml
Voie
Véhicule
Entérale CAPMUL 8210*
Entérale h2O
Temps (minute) 5 10
10 20
40 60 120
9 22 41 21 12 20
<0,25 3
< 0,25 6
<0,25 <0,25
15
* Mélange de mono- et diglycérides d'acides gras saturés en Cg/C^g ayant les caractéristiques suivantes:
10
Spécifi- Propriété cations:
Limite
Procédé expérimental
Indice d'iode
1,5 max.
AOCS Cd 1-25
Couleur, rouge Lovibond
1,5 max.
AOCS Cd 13b-45
Indice d'acide
2,5 max.
AOCS Od 3a-63
Humidité
0,5% max.
AOCS Ca 2e-55
Monoglycérides
(a, comme oléate)
70% min.
AOCS Cd 11-57
Glycérol libre
2,5% max.
USP
Résidu à,la combustion
0,5% max.
USP
Métaux lourds, comme
10 ppm max.
USP
plomb
Propriétés Densité (100°)
0,98r-l,01
USP
typiques! Aspect liquide visuel
clair
Visciosité
40-55 es
Abréviations: AOCS = American Oil Chemists' Society
(Methods of Analysis) USP = Pharmacopée américaine [US Pharma-copeia (Methods of Analysis )3.
11
Tableau 2
Niveaux sanguins du sel de sodium de ceftriaxone - Rats - pg/ml
6 Voie l.v. Enterais. Entérale Orale.
Véhicule H^O CAPMUL 8210 H2Ç> CAPMUL 8210
Temps (min)
5
«■
12l
CM OI
r~4
393
«M
6
10
132
26
23
44
-
5
20
112
40
31
21
<0,25
<0,25
40
79
12
25
8
-
<0,25
60
72
52
26
7
<0,25
6
120
25
18
18
6
<0,25
4
180
12
-
-
-
-
-
240
3,0
-
12
-
0
-
360
<0,25
-
8
-
0
-
480
0
m»
On sacrifie et on saigne 3 rats à chaque période (on rassemble 20 les échantillons de plasma)
2 Trois rats, tous saignes a la queue à chaque période (on rassemble les échantillons de plasma).
^ 25 ii 1 de véhicule CAPMUL 8210 (toutes les colonnes restantes 500 pl) contiennent 5 mg de ceftriaxone.
25
30
35
Tableau 3
Niveaux sanguins du sel de sodium de ceftriaxone dans divers véhicules - Rats -- pg/ml
Voie Entérale. Véhicule MCM90
Entérale. -Diacétine.
Entérale , Entérale, . Monoacétine- Triacétin*.
Entéralv-
Glycéryl-monolaurate
Enterait. CAPTEX 300
Temps (min)
5
31
12
17
0,25
23
0
10
37
70
6
15
23
24
20
38
32
46
16
13
10
40
49
56
15
15
11
tn
CM •
o
60
42
15
21
23
17
M.
3
120
23
24
13
4
5
7
180
—
«
mm
240
12
. «
mm
360
3,8
mm
480
0,25
M*
—
-
-
CAPMUL MCM90 - Variété de monoglycéride à 90% d'acides gras saturés en cq/c^q" Couleur Lovibond Max. = 4.0
2
3
4
5
6
Diacétine- diglycéride de l'acide acétique.
Monoacétine.- monoglycéride de l'acide acétique.
Triacétine.- triglycéride de l'acide acétique.
Glycéryl-monolaurate
CAPTEX 300 - Triglycérides à chaîne moyenne d'acides gras saturés en Cq/C^q. Marque déposée de Stokely-Van
Columbus, Ohio Camp 1x10 '
Indice d'iode «0,5 Couleur Lovibond Max. ■ 1,0 R Indice d ' acide « 0,1 Point de trouble Max. » -5°C .
Humidité Max. » 0,1%
Densité «0,927
Viscosité = 23 cps à 25*C
13
Tableau 4
Niveaux sanguins de sel de sodium de ceftriaxone - Singes - y g/ml:
5 Voie i.V. Entérale Entérale. Orale. Orale.
Vehicule H,0 CAPMUL 8210 H.O CAPMUL 8210 Capsule à ,
revt. entérique
Temps (min)
5
130
16
-
-
-
10
83
45
-
>
•
20
44
44
0
3,8
-
40
26
42
-
-
-
60
21
44
0
4,1
16
120
8
35
0
5,4
11
180
-
-
-
2,9
3
240
m
-
0
2,0
< 0,25
360
-
-
0
0
0
Capsules de gélatine dure contenant 20 mg de ceftriaxone dans 100 pl de CAPMUL 8210 et à revêtement entérique - moyenne de 3 singes.
On utilise le même procédé chez le rat in vivo et dans le dosage microbiologique pour tester la stimulation entérale d'autres antibiotiques B-lactame dans le stimulateur glycéride, le CAPMUL 8210. Les antibiotiques et les organismes de dosage sont donnés ci-dessous:
cefotaxime - E. coli 136 cephalexine- M. lutea ATCC 9341 30 cefazoline- B. subtilis ATCC 6633 cefamandole - M. lutea ATCC 9341 cephradine - M. lutea ATCC 9341 pénicilline G - M. lutea ATCC 9341 pipéracilline.- M. lutea ATCC 9341 35 thiénamycine- S. aureus ATCC 25923 cefoxitine - E. coli 1346 moxalactamc- E. coli ATCC 10536 cephalothine.- B. subtilis ATCC 6633
20
25
14
amoxicilline.- M. lutea ATCC 9341 mezlocilline.- M. lutea ATCC 9341 cefoperazone - K. pneumoniae A azthreonamc- E. coli Léo - HA2N4 5 amdinocilline.- E. coli Léo - HA2
On donne dans les tableaux suivants les données sous la forme des niveaux sanguins de chacun des antibiotiques en yg/ml chez des rats pesant 250 g à divers moments après uen dose de 20 mg/kg de 10 l'antibiotique seul dans le sel physiologique ou dans l'eau ou avec le stimulateur CAPMUL 8210:
Tableau 5
15 Niveaux sanguins de cefoxitine - rats - pg/ml
Voie Vehic ule i.v.
Sel physiol
Entérale. CAPMUL 8210
Entérale.
20 .Temps (min. )
5 10 20 40
59,2 42,6 24,8 19,0 9,7 0,2 0,2 0,2
8,8 7,7 10,5 10,8 18,2 9,4 0,7 0,2
0,7 0,7 0,8 0,8 1,0 0,8 0,6 0,2
25
60 120 240 -360
«c
15
Tableau 6
Niveaux sanguins de thiénamycine - rats - M g/ml
Voie i .V.
Entérale.
Entérale,
Vehic ule
Sel physiol.
CAPMUL 8210
«2°
Temps (min. )
5
45,9
4,1
0,2
10
20,2
5,4
0,3
20
11,7
4,3
N.D.
40
5,2
2,7
N.D.
60
2,1
3,0
N.D.
120
0,2
0,7
N.D.
240
N.D.
N.D.
N.D.
360
N.D.
N.D.
N.D.
Tableau 7
Niveaux sanguins d'azthréonam
- rats - yg/ml
Voie i.v.
Entérale.
Entérale.
Véhicule
Sel physiol.
CAPMUL 8210
H2O
Temps (min. )
5
112
3,6
0,9
10
94,0
6,1
0,9
* 20
59,3
5,9
0,9
40
37,1
6,8
l,1
60
22,2
6,6
1,1
120
6,2
4,1
1,4
240
N.D.
0,9
0,7
360
N.D.
0,9
N.D.
10
15
20
30
35 N.D. « non détectable
16
Tableau 8
Niveaux sanguins de cephalexine - rats - ng/ml
5 Voie i.v. Entérale. Enterait Orale.
Véhic ule Sel physiol. CAPMUL 8210 HjO I^O
Temps (min. )
5
40
2
1
N.D.
10
40
2
3
N.D.
20
19
8
10
4
40
11
9
5
6
60
4
7
13
5
120
N.D.
7
11
4
15
Table au 9
Niveaux sanguins de môxalactame - rats - pg/ml
20 Voie i.v. Entérale. Entérale véhicule Sel physiol. CAPMUL 8210 ^2^
.Temps (min. )
5
121
9,6
N.D.
25
10
181
14,0
N.D.
20
186
16,5
. N.D.
40
84,0
17,9
N.D.
* 60
65,7
19,9
N.D.
120
19,9
17,6
N.D.
30
240
2,5
7,3
N.D.
360
N.D.
2,5
N.D.
N.D. « non détectable
Tableau
Niveaux sanguins de cephradine - rats - yg/ml
Voie i.v. Entérale.
Véhicule Sel physiol. CAPMUL 8210
Temps (min. )
5 67,3 3,9
10 45,1 6,5
20 20,7 6,5
40 18,6 5,5
60 9,4 6,3
120 2,7 8,2
240 1,0 4,4
360 • N.D. 2,3
480
- s • pas d'échantillon N.D. « non détectable
Entérale. Orale. Orale.
h20 capmul 8210 hjo
N.D. N.D.
2.2
3.3 5,1
7,9 7,3 2,8
2,4
2,9 2,6
2.1
1.2 1,8 2,8
1.1 1,5 1.7 2,4
3.2
6.3 3,0 1,7
18
Tableau 11
Niveaux sanguins de cephalothine - rats - yg/ml
5 Voie
Véhic ule i.v.
Sel physiol.
Enteraie CAPMUL 8210
Entérale h2O
ttemps (min. ) 5
10 10
20 40 60 120
15 240
360
114 105 60,1 36,8 10,4
1,9
N.D. N.D.
9,0
11.2 11,8
10.3 6,0 2,4
N.D. N.D.
N.D. N.D. N.D.
N.D. N.D. N.D.
N.D. b non détectable
- m pas d'échantillon
20
Table au 12
Niveaux sanguins de cefamandole - rats - y g/ml
25
Voie i.v.
Entérale.
Entérale.
véhicule
Sel physiol.
CAPMUL 8210
H2O
-
."temps-(min. )
5
50,9
5,9
N.D.
30
10
42,5
9,9
N.D.
20
29,2
12,6
N.D.
40
18 ,3
11,4
Trace
60
11,6
10,3
1,9
120
2,9
4,8
2,1
35
240
N.D.
1,8
N.D.
N.D. « non détectable
19
Tableau 13
Niveaux sanguins de cefotaxime - rats - y g/ml
5 voie i.v. Entérale Entérale. Orale.
Véhic ule Sel physiol. CAPMUL 8210 HgO CAPMUL 8210
Temps (min)
5
104
N.D.
N.D.
2,3
10
80
23
N.D.
1,8
20
42
14
N.D.
1,7
40
25
13
N.D.
M
60
18
11
N.D.
0,79
120
N.D.
4
N.D.
Trace
15
N.D. = non détectable
Tableau 14
2° Niveaux sanguins de cefoperazone - rats - pg/ml
Voie i.v.
Entérale
Entérale
Véhic ule
Sel physiol.
capmul 8210
h2o
.Temps (min. )
.5
98,8
5,6
n.d.
10
66,9
6,1
n.d.
20
34,2
6,0
n.d.
40
16,0
7,9
n.d.
60
9,8
5,0
n.d.
120
1,4
2'5
n.d.
240
n.d.
0,8
n.d.
360
n.d.
/ n.d.
n.d.
30
20
Tableau 15
Niveaux sanguins de mezlocilline
- rats - yg/ml
6
Voie i.v.
Entérale.
Entérale.
%
Vehic ule
Sel physiol.
CAPMUL 8210
O
CM X
i
0.
Temps (min. )
5
47,3
3,9
N.D.
f • 10
10
27,3
5,8
N.D.
20
18,2
6,2
N.D.
40
8,6
5,0
N.D.
60
6,0
3,4
N.D.
120
0,8
1,2
N.D.
15
240
N.D.
N.D.
N.D.
360
N.D.
N.D.
N.D.
Tableau 16
20
Niveaux sanguins d ' amoxicilline - rats - yig/ml
Entérale
Voie i.v. Enterale.
véhicule Sel physiol. CAPMUL 8210
H2°
Orale.
H2°
25 .Temps (min. )
.5 40,4
10 26 v4
20 16,8
40 11,3
30 60 5,9
120 2,8
240 0,5
360 0,2
1.8 3,0 3,2 3,2
2.9
1,5 0,9
0,4 0,5 1,0 1,4 1,8 2,6 2,0 1,4
0,4 3,4
0,8 1,7 2,4
2,1 2,7 0,8
35 N.D. « non détectable
O
21
Tableau 17
Niveaux sanguins de pipéracilline - rats - pg/ml
5
Voie i .v.
Entérale.
Entérale.
véhicule
Sel physiol.
CAPMUL 8210
h2°
TemDs (min.
)
5
49,9
1,3
N.D.
10
10
28,7
1,4
N.D.
20
11,9
1,7
N.D.
40
8,5
1,4
N.D.
60
2,9
0,8
N.D.
120
1,3
N.D.
N.D.
15
240
N.D.
N.D.
N.D.
360
2,8
N.D.
N.D.
Tableau 18
20
Niveaux sanguins de cefazoline -
rats - yg/ml
Voie i.v.
Entérale
Entérale
véhicule
Sel physiol.
CAPMUL 8210
H2O
25
Temps (min.
)
5
105
8
N.D.
10
91
13
N.D.
20
81
21
N.D.
40
50
14
N.D.
30
60
32
11
N.D.
120
N.D.
N.D.
N.D.
N.D. « non détectable
"Q-
22
Tableau 19
Niveaux sanguins d'amdinocilline - rats - yg/ml
5 Voie Vehic ule i .V.
Sel physiol.
Enterait CAPMUL 8210
Entérale
H2° .
10
15
Temps (min. ) 5 10 20 40 60 120 240 360
65,5 47,7 24,3 10,0 5,4 1,0 N.D. N.D.
3,0 3,5
4.2
5.3
6.0
4.1
0,8 0 ,3
N.D.
0,3
0,3
0,3
0,3
N.D.
N.D.
N.D.
N.D. « no n détectable
Tableau 20
Niveaux sanguins de pénicilline G - rats - yg/ml
Voie i.v. Entérale
Véhicule Sel phys. CAPMUL 8210
Entérale. . Sous-cutanée h2o
H2°
Temps (min)
5 74,2 7,0
10 45,5 7,8
20 18,6 9,5
40 9,9 10,4
60 3,2 10,5
120 0,4 6,2
240 N.D. 2 f5
360 N.D. 0,4
0,6 0,5 0,7 0,9
1.5
1.6
1,1
0,8
4,9 11,1 15,9 9.6 4,1 0,5 N.D. N.D.
N.D. = non détectable _ B pas d'échantillon.
a'
Orale Orale.
CAPMUL 8210 HzO
4,1 7,4
3.4
2.5 0,5 N.D. N.D.
2,5
2.2 3,4
2.3 1,0 0,7 N.D.
24
Comme on l'a vu plus haut, l'utilisation du stimulateur n'accroît pas les niveaux plasmatiques de cephalexine et de cephradine, qui sont les deux céphalosporines actives par voie orale testées, ni 5 de 11amoxicilline, pénicilline active par voie orale. La stimulation, c'est-à-dire l'absorption intestinale (entérale) est conférée aux autres antibiotiques B-lactame inactifs par voie orale antérieurement testés,en utilisant du CAPMUL 8210 ou du CAPMUL MCM90. 10 Comme il a été démontré pour la ceftriaxone, les antibiotiques B-lactame présentent une absorption entérale stimulée avec le CAPMUL 8210 ou les véhicules analogues. Ils peuvent être de même administrés par voie orale sous des formes posologiques solides avec 1 ' an-15 tibiotique B-lactame et le stimulateur protégé par un revêtement entérique.
Comme posologie active, on préfère chez l'homme un intervalle allant d'environ 25 à environ 2000 mg, de préférence d'environ 50 mg à environ 500 mg 20 d'antibiotique B-lactame dans le véhicule stimulateur.
Un modèle in vitro pour déterminer les caractéristiques de transport et donc pour pouvoir identifier les véhicules utiles pour diffuser les antibiotiques B-lactame se compose d'une cellule mesurant la 25 perméabilité d'une membrane synthétique dans divers véhicules et à différents concentrations médicamenteuses. Deux articles ici incorporés à titre de référence exposent le modèle de base utilisé, à savoir Behl et coll.. Journal of Investigative Dermatology 7J5, p 30 346-352, 1980 et Durrheim et coll., Journal of
Pharmaceutical Sciences £9, n° 7, p 781-786, 1980. La membrane synthétique utilisée est une membrane fluide au siloxane. La cellule se compose d'un récipient ayant deux compartiments, la membrane étant située entre les compartiments. Dans le compartiment
25
récepteur se trouve un tampon à pH 7,4 (tampon de
!
Clarks-Subs), et dans le compartiment donneur se trouve le véhicule de transport choisi, c'est-à-dire le CAPMUL 8210, la diacétine, etc, avec un alcanol en 5 C^ à Cg comme agent accroissant la lipophilie. On met l'antibiotique 3-lactame à marquage radioactif dans le compartiment donneur. En commençant au temps zéro, on retire les échantillons du compartiement récepteur à des intervalles choisis. On mesure et on fait 10 un graphique des quantités de médicament en fonction du temps dans le compartiment récepteur. La courbe est linéaire et on l'utilise pour calculer le coefficient de perméabilité (P) selon la Première loi de diffusion de Fick. Qi utilise un témoin tampon/tampon dans des 15 buts de comparaison. L'efficacité du véhicule est fonction de la valeur de P, c'est-à-dire que les valeurs obtenues qui sont supérieures à celles du témoin tampon/tampon indiquent une stimulation.
Les coefficients de perméabilité de divers 20 véhicules stimulateurs dans un mélange à 50% avec le CAPMUL 8210 sont les suivants:
Milieu donneur (50% CAPMUL 8210 & 50% stimulateur) P x 106 (cm/h)*
Adjuvant
monoacétine
47,20
diacétine
27,10
triacétine
15,80
CAPMUL 8210
9,10
CAPTEX 300
20,50
témoin
3,3
♦Pentes initiales
26
Comme il a été noté plus haut, l'administration orale de l'antibiotique B-lactame et du stimulateur est fixée sous la forme d'une entité à revêtement entérique, c'est-à-dire sous une forme posologique so-5 lide, afin de protéger l'antibiotique B-lactame contre l'acidité du fluide gastrique. Les véhicules sont généralement sous forme liquide mais peuvent être sous forme solide. On peut les verser dans des capsules à enveloppe dure ou molle, ou on peut absorber le véhi-10 cule liquide sur des supports, par ex. l'amidon, pour préparer des poudres à écoulement libre puis verser dans les capsules ci-dessus ou comprimer pour donner des comprimés ayant un revêtement entérique approprié.
D'autres formes posologiques peuvent inclure 15 des systèmes de diffusion avec ou sans revêtement entérique, c'est-à-dire des capsules ou des comprimés où l'antibiotique B-lactame et le stimulateur peuvent avoir eux-mêmes un revêtement entérique. On peut obtenir un revêtement entérique des divers antibiotiques 20 B-lactame et/ou du stimulateur par utilisation de formes microencapsulées du B-lactame et/ou du stimulateur pour préparer une poudre à écoulement libre aux fins de remplissage dans des capsules dures ou molles ou que l'on peut comprimer pour donner des 25 comprimés. On envisage également ici une microcapsule à revêtement entérique ou une forme gouttelette de l'antibiotique B-lactame, seule ou en suspension dans un stimulateur liquide que l'on peut ensuite encapsuler dans une capsule avec ou sans revêtement entérique. 30 On revêt les systèmes de diffusion médicamen teuse ci-dessus avec des matières de revêtement entérique pour protéger, dans sa plus grande partie, l'antibiotique B-lactame contre le fluide gastrique et également pour obtenir une diffusion optimale du B-lactame
27
et du stimulateur dans l'intestin. La matière de revêtement entérique n'est pas affectée par le fluide gastrique, mais elle est dissoute dans le fluide intes tinal, libérant le médicament. L'efficacité de ces produits à revêtement entérique peut être déterminée par des procédés connus dans la pharmacopée américaine
Les matières de revêtement entériques sont entre autres les suivantes:
- Acétate-phtalate de cellulose
- Phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose
- Acétate-phtalate de polyvinyle
- Gomme-laque
- Acide méthacrylique et esters de l'acide méthacrylique
- Zéine
- Autres matières connues des spécialistes. Ces matières de revêtement entérique peuvent
être appliquées avec ou sans plastifiants, comme des glycérides acétylés, du diéthylphtalate, etc, par des moyens connus des spécialistes.
Comme exemples de solutions de revêtement entérique, on peut citer:
A
% P/P
- Phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose (HPMCP)
5,0 0,5 47,25 47,25
- Triacétine
- Chlorure de méthylène
- Alcool dénaturé
28
B % p/p
- HPMCP 10,0
- Dioxyde de titane 0,2
- Diméthyl-polysiloxane 0,05 5 - Acétone 44,875
- Alcool dénaturé 44,8 75
C
- Acétate-phtalate de cellulose (CAP) 8,5
- Diéthyl-phtalate 1,5 10 - Dioxyde de titane 0,2
- Acétone 44,9
- Alcool dénaturé 44,9
D
- Acétate-phtalate de polyvinyle 5,0 15 - Glycérides acétylés 0,8
- Chlorure de méthylène 47,1
- Alcool dénaturé 47,1
E
- Eudragit S ou L* 8 20 - Acétone 46
- Alcool anhydre 46
- Plastifiant q.s.
* Eudragit S ou L sont des marques déposées (Rohm., Phartna., GmbH, Weiterstadt, République fédérale 25 d'Allemagne) désignant l'acide méthacrylique ou les esters de l'acide méthacrylique.
Le pourcentage de revêtement appliqué est compris entre environ 1 et 10%, la quantité la plus souhaitable étant d'environ 2 à 8% du poids de la 30 capsule ou du comprimé.
29
Dans toute formulation les rapports utiles de l'antibiotique B-lactame au véhicule vont d'environ 1:32 à environ 1:0,5, le rapport préféré étant d'environ 1:16 à 1:3, le plus apprécié étant d'environ 1:8. Comme il a été noté plus haut, les niveaux significatifs d'antibiotique dans le modèle du rat comprennent des rapports de l'antibiotique au véhicule allant jusqu'à environ 1:100.
La combinaison peut également inclure des matières adjointes connues des spécialistes pour donner une consistance désirable.
Les formulations de l'invention peuvent prendre la forme de formulations solides ou liquides pour l'application orale. Ainsi, les formulations peuvent être sous la forme de capsules, microcapsules ou gouttelettes normales ou à revêtement entérique,
ou de comprimés comme les comprimés à revêtement entérique ou des comprimés contenant un mélange entérique-ment microencapsulé de stimulateur et d'antibiotique B-lactame, ou les deux entités peuvent recevoir séparément un revêtement entérique. Ces formulations peuvent en outre contenir des supports et additifs pharmaceutiques classiques, en particulier des additifs améliorant la viscosité et/ou formant une structure ou une matrice, assurant une viscosité et une structure physique appropriées. Les additifs appropriés sont, p. ex. des agents épaississants, comme l'acide silicique hautement dispersé (p. ex. les produits du commerce "37 Aerosil"), les bentonites, l'argile colloïdal, les carboxyméthylcelluloses, les montmoril-lonites modifiées, comme les sels d'alcoyl-ammonium de montmorillonite (p. ex. les produits du commerce "Bentone") où les groupes alcoyle contiennent de 16 à 18 atomes de carbone, des agents épaississants et
30
structurants organiques, comme des acides et alcools gras supérieurs saturés contenant, p. ex.,de 12 à 20 atomes de carbone, tels que l'acide stéarique ou l'acide palmitique, l'alcool stéarique ou cétylique, des cires comme la cire d'abeille, des esters synthétiques d'acides gras supérieurs et d'alcools gras supérieurs, ou du blanc de baleine , des monoglycérides d'acides gras supérieurs saturés ou insaturés, p. ex. les monoglycérides de l'acide stéarique, de l'acide palmitique ou de l'acide oléique,les glycérides partiels de polyhydroxy-acides gras (p. ex. les produits du commerce "Softigen 701"), des agents gélifiants, comme le stéarate d'aluminium, des agents dispersants, comme des agents tensioactifs anioniques, non-ioniques et cationiques, des agents émulsifiants, comme la lécithine, et des sels analogues. Les compositions peuvent en outre comprendre des adjuvants pharmaceutiques, p. ex. des liants ou des lubrifiants pour la compression, des agents de stabilisation, p. ex. l'EDTA, des antioxydants, p. ex. l'acide ascorbique, des agents de sapidité, des agents de conservation, p. ex. le méthyl- ou le propyl-parabène, et des agents tampon, p. ex. des phosphates. Les agents colorants utiles comprennent les colorants "Food,
Drug or Cosmetic" acceptables. Les opacifiants utiles comprennent le dioxyde de titane.
/7.
31

Claims (33)

REVENDICATIONS
1. Procédé pour transformer les antibiotiques B-lactame pratiquement oralement inactifs en produits actifs après administration entérale, comprenant une combinai-
5 son dudit antibiotique avec une quantité stimulant l'absorption d'un stimulateur choisi dans le groupe constitué par les acides gras aliphatiques en C2 a C18 ' ^es monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras d'une longueur de chaîne allant 10 de C2 à C^2 , les esters partiels et totaux du propylèneglycol, du polyéthylèneglycol et des hydrates de carbone avec les acides gras en C2 à C^2 , leurs esters et éthers pharmaceutiquement acceptables, et les mélanges de n'importe lesquels desdits stimulateurs; 15 et, si on le désire, l'association du produit de la combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, où le produit de la combinaison est transformé en ui produit oralement
20 actif par transformation en une forme à revêtement entérique.
3. Procédé selon la revendication 1 , où l'antibiotique B-lactame et l'acide ou glycéride gras ou leurs mélanges sont combinés en une solution ou
25 suspension.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, où l'antibiotique B-lactame et l'acide ou glycéride gras ou leurs mélangés sont combinés en un mélange solide.
32
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-4 , où l'on emploie un stimulateur qui est un glycéride ou un mélange de mono- et diglycérides d'un acide gras, le composant monoglycéride du mélange
5 prédominant.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-5, où le produit est préparé sous une forme posolo-gique où l'antibiotique B-lactame est employé en une quantité allant d'environ 25 mg à environ 2000 mg.
10 7. Procédé selon la revendication 6, où l'antibiotique B-lactame est employé en une quantité allant d'environ 50 à environ 500 mg.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-7 où l'on emploie un stimulateur qui est un mélange
15 de glycérides d'acides gras en Cg à
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-8, où l'on emploie un stimulateur qui est un mélange de glycéride en une quantité comprise entre environ 33% et environ 98% en poids de la composition.
20 10. Procédé selon la revendication 9 où le mélange de glycéride est employé en une quantité d'environ 89% en poids de la composition.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-10, où le produit est préparé sous une forme posolo-25 gique comme capsule, microcapsule ou gouttelette à revêtement entérique.
q
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 4-10, où le produit est préparé sous forme posologique comme comprimé.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 1-12, où l'on emploie un stimulateur qui est un mélange de mono- et de diglycérides d'acides gras saturés en Cg/C10 où le monoglycéride est présent sous forme d'environ 70% ou d'environ 90% du mélange mono/diglycéri-de.
10 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-13, où la ceftriaxone est employée comme antibiotique B-lactame.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-13, où l'on emploie un antibiotique B-lactame qui 15 est choisi dans le groupe constitué par la céfoxitine, la thiénamycine, 1'azthréoname, le môxalactame, la céphalotine, la céfamandole, la cefotaxime, la céfopérazone, la mezlocilline, la pipéracilline, la céfazoline, 1'amdinocilline et la pénicilline G.
20
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-14, où l'on emploie la ceftriaxone comme antibiotique B-lactame et où l'on emploie un stimulateur qui est un mélange de mono- et diglycérides d'acides gras saturés en cq/ciq mon°glycéride est présent
25 sous forme d'environ 70% ou d'environ 90% du mélange mono/diglycéride.
17. Composition pharmaceutique absorbable pour l'administration entérale qui comprend une quantité théra-peutiquement efficace d'un antibiotique B-lactame 30 pratiquement oralement inactif répartie dans une
CM
34
quantité stimulant l'absorption d'un stimulateur choisi dans le groupe constitué par les acides gras aliphatiques en C2 à C^g , les monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras d'une longueur de chaîne 5 allant de C2 a C^2, les esters partiels et totaux du propylèneglycol, du polyéthylèneglycol et des hydrates de carbone avec les acides gras en C2 à C^2 » leurs esters et éthers pharmaceutiquement acceptables, et les mélanges de n'importe lesquels desdits stimulateurs; 10 si on le désire en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
18. Composition oralement active de la revendication 17 qui est présente sous une forme ayant un revêtement entérique.
15
19. Composition de l'une des revendications 17 ou 18
comprenant une solution ou suspension de l'antibiotique B-lactame dans l'acide ou glycéride gras ou leurs mélanges .
20. Composition de l'une des revendications 17 ou 18 20 comprenant un mélange solide de l'antibiotique
B-lactame et de l'acide ou glycéride gras ou de leurs mélanges.
21. Composition de l'une quelconque des revendications 17-20 où le stimulateur est un glycéride ou un mélange
25 de mono- et de diglycérides d'un acide gras, le composant monoglycéride étant prédominant.
22. Composition de l'une quelconque des revendications 17-21 sous une forme posologique où le B-lactame est
35
présent en une quantité allant d'environ 25 mg à environ 2000 mg.
23. Composition de la revendication 22 où le B-lactame est présent en une quantité allant d'environ 50 à
5 environ 500 mg.
24. Composition de l'une quelconque des revendications 17-23 où le stimulateur est un mélange de glycérides d'acides gras en Cg à Cj^-
25. Composition de l'une quelconque des revendications 10 17-24 où le stimulateur est un mélange de glycéride en une quantité comprise entre environ 33% et environ 98% en poids de la composition.
26. Composition de la revendication 25 où la quantité du mélange de glycéride est d'environ 89% en poids de
15 la composition.
27. Composition de l'une quelconque des revendications 17-26 sous forme posologique comme capsule, microcapsule ou gouttelette à revêtement entérique.
28. Composition de l'une quelconque des revendications 20 17, 18 et 20-26 sous forme posologique comme comprimé.
29. Composition de l'une quelconque des revendications
17-28 où le stimulateur est un mélange de mono- et diglycérides d'acides gras saturés en C0/C.» où le o lu monoglycéride est présent sous forme d'environ 70% 25 ou d'environ 90% du mélange mono/diglycéride.
36
30. Composition de l'une quelconque des revendications 17-29, où l'antibiotique B-lactame est la ceftriaxone.
31. Composition de l'une quelconque des revendications 17-29, où l'antibiotique B-lactame est choisi dans le
5 groupe constitué par la céfoxitine, la thiénamycine, 1•azthréoname, le môxalactame, la céphalothine, le céfamandole, le cefotaxime, la céfopérazone, la mezlocilline, la pipéracilline, la céfazoline, l'amdino-cilline et la pénicilline G.
10
32. Composition de l'une quelconque des revendications 17-30 où l'antibiotique B-lactame est la ceftriaxone, et le stimulateur est un mélange de mono- et diglycérides d'acides gras saturés en cq/c±q °ù le monoglycéride est présent sous forme d'environ 70% ou d'environ 90% 15 du mélange monp/diglycéride.
33. L'invention telle que décrite ci-dessus.
*;ORÎGÎN A-4.;en pages;• cornensmi — Kenvoss b iï<ot rayé nul;'■UR AU Propriété Industrielle;26 <>", Bou/. Princesse Char/offe;MONTE-CARLO*
MC831659A 1982-10-15 1983-10-14 Forme de dosage orale MC1550A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/434,452 US4525339A (en) 1982-10-15 1982-10-15 Enteric coated oral dosage form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MC1550A1 true MC1550A1 (fr) 1984-08-31

Family

ID=23724297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MC831659A MC1550A1 (fr) 1982-10-15 1983-10-14 Forme de dosage orale

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4525339A (fr)
EP (1) EP0108295A1 (fr)
JP (1) JPS59104312A (fr)
KR (1) KR840006437A (fr)
AU (1) AU2019283A (fr)
DK (1) DK473183A (fr)
FI (1) FI833728A7 (fr)
GR (1) GR82301B (fr)
IL (1) IL69960A0 (fr)
MC (1) MC1550A1 (fr)
NO (1) NO833757L (fr)
PT (1) PT77503A (fr)
ZA (1) ZA837307B (fr)
ZW (1) ZW22183A1 (fr)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60146825A (ja) * 1984-01-10 1985-08-02 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口医薬製剤
CA1256799A (fr) * 1984-02-22 1989-07-04 Walter Fuller Suppositoires
US4760059A (en) * 1985-08-05 1988-07-26 Hoffmann-La Roche Inc. Rectal dosage form
IL77186A0 (en) * 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
SE457326B (sv) * 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
JP2514950B2 (ja) * 1986-03-10 1996-07-10 エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US5811128A (en) * 1986-10-24 1998-09-22 Southern Research Institute Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor
EP0281200B1 (fr) * 1987-03-02 1994-01-19 Yamanouchi Europe B.V. Composition pharmaceutique, granulé pharmaceutique et leur procédé de fabrication
KR880012221A (ko) * 1987-04-13 1988-11-26 사노 가즈오 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물
IE59934B1 (en) * 1987-06-19 1994-05-04 Elan Corp Plc Liquid suspension for oral administration
DE3729299A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Beiersdorf Ag Transdermales therapeutisches system
US5009894A (en) * 1988-03-07 1991-04-23 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation
US5260271A (en) * 1988-06-22 1993-11-09 Applied Microbiology, Inc. Nisin compositions for use as enhanced broad range bactericides
US4925674A (en) * 1988-08-25 1990-05-15 Himedics, Inc. Amoxicillin microencapsulated granules
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
ZA906186B (en) * 1989-09-11 1991-06-26 Hoffmann La Roche Pharmaceutical preparations
US6482516B1 (en) * 1993-07-20 2002-11-19 Banner Pharmacaps, Inc. Enrobed tablet
AT393955B (de) * 1990-03-30 1992-01-10 Martin Dr Leixnering Einrichtung zur nachbehandlung frischer beugesehnenverletzungen
US5342612A (en) * 1991-12-20 1994-08-30 American Cyanamid Company Compositions for the treatment of mammalian diseases
US5160742A (en) * 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5382435A (en) * 1993-03-24 1995-01-17 Southwest Research Institute Microparticulate pharmaceutical delivery system
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5559110A (en) * 1994-03-09 1996-09-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Pharmaceutical formulations of cyclic urea type compounds
US5482718A (en) * 1994-03-23 1996-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Colon-targeted delivery system
US5447729A (en) * 1994-04-07 1995-09-05 Pharmavene, Inc. Multilamellar drug delivery systems
GB9407386D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
EE03305B1 (et) * 1994-07-08 2000-12-15 Astra Aktiebolag Paljuosaline tableteeritud annusvorm I
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CA2363123C (fr) * 1999-02-22 2011-09-06 Kenneth Iain Cumming Dose orale solide contenant un agent de potentialisation
US7527807B2 (en) * 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
BR0112393A (pt) 2000-06-21 2003-07-08 Internat Health Man Associates Composições e processos para aperfeiçoamento de absorção oral de agentes antimicrobiais
US6248360B1 (en) 2000-06-21 2001-06-19 International Health Management Associates, Inc. Complexes to improve oral absorption of poorly absorbable antibiotics
JP4812225B2 (ja) * 2000-07-11 2011-11-09 塩野義製薬株式会社 生理活性ペプチド含有腸溶性製剤
WO2002092070A1 (fr) * 2001-05-11 2002-11-21 Elan Corporation, Plc Sels d'acide isostearique utilises comme accelerateurs de permeation
EP1390383B1 (fr) * 2001-05-11 2012-02-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Renforcateurs de permeation antisens
KR100540035B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
AU2003263024A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Christopher Mcconville Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby
TWI355276B (en) * 2003-01-14 2012-01-01 Akira Tsuji Gastrointestinal absorption enhancer mediated by p
US20050152969A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-14 Chiprich Timothy B. Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof
EP1877041A2 (fr) * 2005-04-29 2008-01-16 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions therapeutiques
KR101191322B1 (ko) * 2006-04-07 2012-10-16 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 증진제를 함유하는 고형 경구용 투여 제형
EP2040731A4 (fr) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd Forme posologique solide à administrer par voie orale contenant un activateur
US20080260820A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
AU2008296971B2 (en) 2007-09-03 2014-10-02 Nanoshift, Llc Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
EP2214635A1 (fr) * 2007-10-19 2010-08-11 Purdue Research Foundation Formulations solides de composés cristallins
CN107096012A (zh) * 2008-05-07 2017-08-29 诺和诺德股份有限公司 肽的组合物及其制备方法
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
US20110142889A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
AU2010339907A1 (en) 2009-12-16 2012-07-05 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011120033A1 (fr) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Compositions pharmaceutiques d'inhibiteurs de facteur xa sélectifs destinées à une administration orale
EP2661273A4 (fr) 2011-01-07 2014-06-04 Merrion Res Iii Ltd Compositions pharmaceutiques de fer pour administration orale
US20140228312A1 (en) * 2011-10-03 2014-08-14 Agency For Science, Technology And Research Antibiotic composition and its uses
US10265384B2 (en) 2015-01-29 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating
WO2019036770A1 (fr) * 2017-08-24 2019-02-28 University Of South Australia Compositions antimicrobiennes et procédés d'utilisation

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE567598A (fr) *
US2476351A (en) * 1945-06-07 1949-07-19 Parke Davis & Co Injectable penicillin compositions
US2487336A (en) * 1946-02-25 1949-11-08 William E Hinds Penicillin product
US2443778A (en) * 1947-04-21 1948-06-22 Monroe J Romansky Preparations for penicillin therapy
US2566200A (en) * 1947-06-07 1951-08-28 Commercial Solvents Corp Oral therapeutic tablets
US2507193A (en) * 1949-05-17 1950-05-09 Bristol Lab Inc Penicillin product
US2805977A (en) * 1955-01-04 1957-09-10 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical preparation
US2902407A (en) * 1955-06-14 1959-09-01 Commercial Solvents Corp Wax-coated penicillin product
US2864744A (en) * 1955-09-02 1958-12-16 American Home Prod Penicillin in solid dosage unit form
US3016330A (en) * 1955-11-10 1962-01-09 Novo Terapeutisk Labor As Therapeutical antibiotic composition
US2951014A (en) * 1957-01-03 1960-08-30 Upjohn Co Process for a stable oil suspension
US3402240A (en) * 1957-06-25 1968-09-17 Pfizer & Co C Medicinal tablet and process of making same
NL297631A (fr) * 1963-06-03
US3849569A (en) * 1965-12-02 1974-11-19 Glaxo Lab Ltd Composition containing procaine penicillin
GB1226555A (fr) * 1967-08-08 1971-03-31
US3626056A (en) * 1967-11-02 1971-12-07 Bristol Myers Co Oral antibiotic product
US3549746A (en) * 1967-11-02 1970-12-22 Bristol Myers Co Antibiotic composition
US3538215A (en) * 1969-06-13 1970-11-03 Allied Chem Stabilized antibiotic in liquid ruminant feed supplement
GB1312918A (en) * 1969-07-08 1973-04-11 Beecham Group Ltd Veterinary treatment
US3696189A (en) * 1970-05-18 1972-10-03 Frank M Snyder Stabilized antibiotic and method
US3655864A (en) * 1970-09-21 1972-04-11 Smith Kline French Lab Glyceryl tristerate and higher fatty acid mixture for improving digestive absorption
JPS4971127A (fr) * 1972-11-18 1974-07-10
GB1413186A (en) * 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4145429A (en) * 1974-09-21 1979-03-20 Beecham Group Limited Oral veterinary preparations
US3996355A (en) * 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
GB1547164A (en) * 1975-08-14 1979-06-06 Beecham Group Ltd Veterinary compositions
JPS5231981A (en) * 1975-08-18 1977-03-10 Takeda Chem Ind Ltd Microcapsule preparation method
JPS5283924A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of pharmaceuticals for rectal infusion containing penicill ins and cephalosporins
JPS6055486B2 (ja) * 1976-02-28 1985-12-05 富山化学工業株式会社 β−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組成物
JPS52139713A (en) * 1976-05-13 1977-11-21 Shionogi & Co Ltd Sustained release cefalexin preparations
DE2654844A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung fester loesungen von arzneistoffen zur oralen und rektalen applikation
US4250166A (en) * 1977-05-27 1981-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin
US4273763A (en) * 1978-01-23 1981-06-16 Efamol Limited Pharmaceutical and dietary compositions
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
IL58462A0 (en) * 1978-10-27 1980-01-31 Beecham Group Ltd Intramammary compositions comprising a penicillin
GB2051574B (en) * 1979-05-10 1984-01-18 Kyoto Pharma Ind Adjuvant for promoting absorption of pharmacologically active substances through the rectum
JPS56104812A (en) * 1980-01-23 1981-08-20 Sankyo Co Ltd Production of cephalosporin compound preparation for rectal infusion
JPS5799519A (en) * 1980-12-12 1982-06-21 Toyo Jozo Co Ltd Stable suppository and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PT77503A (en) 1983-11-01
FI833728A0 (fi) 1983-10-13
NO833757L (no) 1984-04-16
EP0108295A1 (fr) 1984-05-16
ZA837307B (en) 1984-06-27
FI833728L (fi) 1984-04-16
DK473183D0 (da) 1983-10-13
GR82301B (fr) 1984-12-13
IL69960A0 (en) 1984-01-31
DK473183A (da) 1984-04-16
KR840006437A (ko) 1984-11-30
US4525339A (en) 1985-06-25
AU2019283A (en) 1984-04-19
ZW22183A1 (en) 1985-04-17
JPS59104312A (ja) 1984-06-16
FI833728A7 (fi) 1984-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MC1550A1 (fr) Forme de dosage orale
US6306434B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
ES2379626T3 (es) Composiciones y procedimientos para la administración mejorada de agentes terapéuticos hidrófobos
BE1005236A3 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
JP4067137B2 (ja) アセチルサリチル酸の制御放出のためのマイクロカプセル
CA1092025A (fr) Preparation pharmaceutique administree par voie orale
US3993775A (en) Immuno-suppressive agents
FR2642650A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines
FR2678169A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant une cyclosporine, pour l&#39;administration par voie orale.
FR2630912A1 (fr) Composition permettant d&#39;administrer un medicament sous forme de gelules, d&#39;une poudre ou d&#39;un liquide
FR2636534A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines
ITMI952411A1 (it) Preparato farmaceutico orale
EP1603538A2 (fr) Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication
FR2938431A1 (fr) Nouvelle composition a base d&#39;acide gamma-hydroxybutyrique
JP2009541433A (ja) オメガポリエン脂肪酸の経口投与のための医薬品の組成物、及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分、並びにその調剤の工程
FR2914188A1 (fr) Nouvelle composition a base d&#39;oxime de cholest-4-en-3-one
WO2003084517A2 (fr) Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline
CA2137764C (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des solutions ou dispersions d&#39;ingredient actif de staurosporine dans un glyceride de glycol polyalylene sature
JPS61500910A (ja) 薬剤用制御放出性液状製剤
MXPA04008151A (es) Capsulas de envoltura dura que contienen ibuprofeno.
TWI284529B (en) A composition for lowering triglyceride
MC1878A1 (fr) Compositions pharmaceutiques
EP4461359B1 (fr) Composition pour utilisation externe sur la peau pour des maladies inflammatoires
JP3277735B2 (ja) ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物
DE2640707C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten mit einem Gehalt an von im Darm resorbierbaren Protein und Peptidlösungen

Legal Events

Date Code Title Description
YP Annual fee paid