NO833757L - Oral doseringsform. - Google Patents

Oral doseringsform.

Info

Publication number
NO833757L
NO833757L NO833757A NO833757A NO833757L NO 833757 L NO833757 L NO 833757L NO 833757 A NO833757 A NO 833757A NO 833757 A NO833757 A NO 833757A NO 833757 L NO833757 L NO 833757L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
approx
potentiator
mono
antibiotic
Prior art date
Application number
NO833757A
Other languages
English (en)
Inventor
Charanjit Behl
George Beskid
Navnit Shah
Jaques Tossounian
Joel Unowsky
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO833757L publication Critical patent/NO833757L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et absorberbart farmasøy-tisk preparat hvori det vesentlige oralt inaktive 3-laktam-antibiotika (innebefattet deres farmasøytisk fordragelige salter og deres estere, etere og hydrater henholdsvis hydrater av saltene) overføres i enteralt eller oralt virksomme produkter. Preparatet inneholder en kombinasjon av det valgte 3-laktam-antibiotikum med en bestemt potensiator. Oppfinnelsen vedrører spesielt et absorberbart preparat for énteral administrering,karakterisert vedat det inneholder en virksom mengde av et i det vesentlige oralt inaktivt 3-laktam-antibiotikum i en absorpsjonsøkende mengde av en potensiator, som består av en alifatisk C^-C-^g-fettsyre, et mono-, di- eller triglycerid av en C^-C^-fettsyre, en partiell ester eller fullstendig ester av propylenglykol, polyetylenglykol eller et karbohydrat med en ^ 2~^ 12~ fettsyre, en farmasøytisk fordragelig ester henholdsvis eter derav eller en blanding av de nevnte potensiatorer,
om ønsket i forbindelse med en farmsøytisk fordragelig bærer. Preparatet foreligger fortrinnsvis i "enteric coated" form, i hvilket tilfelle det er oralt virksomt og kan anvendes for oral administrering.
Betegnelsen "enteric coated" form betyr at preparatet er utstyrt med et magesaftbestandig overtrekk, enten selve doseringsformen, f.eks. kapselen eller tabletten eller også
de to bestanddeler, dvs. 3-laktam-antibiotikum henholdsvis potensiatoren som nærmere forklart i det følgende.
Oppfinnelsen vedrører likeledes en fremgangsmåte for over-føring av i det vesentlige oralt inaktive 3-laktam-antibiotika i enteralt virksomme produkter,karakterisert vedat man kombinerer det nevnte antibiotikum med en absorpsjons-økende mengde av en potensiator, som består av en alifatisk
<" 2~ £±q~ £ettsyre, et mono-, di- eller triglycerid av en C^-C^2~fettsyre, en partiell eller total ester av propylenglykol, polyetylenglykol eller et karbohydrat med en ^ 2~^ 12~ fettsyre, en farmasøytisk fordragelig ester, henholdsvis
'eter derav eller en oral blanding av de nevnte pdtensiatorei;
. og om ønsket kombinasjonsproduktet med en farmasøytisk f br-
dragelig bærer.
Som nevnt omvandles kombinasjonsproduktet fortrinnsvis i "enteric coated" form, hvorunder det erholdte produkt er oralt virksomt og kan anvendes for oral administrering.
Foretrukne potensiatorer er mettede Cg-C^-fettsyrer, umettede C-^g-C^g-fettsyrer, mono-, di- eller triglycerider av Cg-C-^-fettsyrer eller blandinger derav, spiselige oljer
med de nevnte potensiatorer samt blandinger derav; og de foretrukne potensiatorer er mono- og diglyceridblandinger av<C>g<->C^Qmettede fettsyrer med en overveiende andel av monoglycerid. Glyceridblandingsandelen ligger fortrinnsvis i området mellom ca. 33 og 98 vekt% av preparatet, fortrinnsvis på ca. 89 vekt% av preparatet.
Britisk patent nr. 1.432.784 beskriver en fremgangsmåte
ved oral administrering ved kombinasjonen av et oralt virksomt legemiddel, f.eks. et antibiotikum, med monoglycerid eller et triglycerid av en<C>^<->C-^fettsyre, som bevirker en øket oral absorpsjon. Det var uventet i lys av denne tek-nikkens stand at.', kombinasjonen av et oralt virksomt laktam antibiotikum en potensiator, f.eks. CAPMUL 8210 (en mono- og diglyceridblanding av en<C>g<->C1Qmettet fettsyre) ikke bevirket noen virkningsøkning (dvs. ingen bedret gastro-intestinal absorpsjon), mens derimot kombinasjonen av et oralt inaktivt 3-laktam-antibiotikum med KAPMUL 8210 eller CAPMUL MCM90 i "enteric coated" doseringsform etter
oral administrering viste terapeutisk signifikante antibiotika-blodspeil. Ytterligere forsøk med kombinasjoner av andre 3-laktam antibiotika og blandinger av mono-, di- og triglycerider, deres farmasøytisk fordragelige salter, estere og etere og fettsyrene bekreftet denne virkning som vist i det etterfølgende.
Belgisk patent nr. 567.598 beskriver en oral (som suspensjon) eller parentereal metode for administrering ved kombinasjon Jav et antibiotikum, f.eks. et penicillin, med en fettsyre-'glyceridblanding, fortrinnsvis en triglyceridblanding. Ifølge oppfinnelsen fant man imidlertid at uventet høye antibiotikablodspeil kan oppnås ved anvendelse av et "enteric" system i forbindelse med antibiotikum/potensiatorkombinasjonen. Dette resultatet er vesentlig, for det ble likeledes funnet
at terapeutisk ikke akseptable, lave antibiotikablodspeil erholdtes når man gir 3-laktam-antibiotikum/potensiator-kombinasjonen som løsning/suspensjon som vist i det følgende.
Uttrykket "3-laktam-antibiotika" betyr forbindelser med en 3-laktamring som sentralt strukturelement, dvs. struktur-elementet
som kan være substituert i forskjellige ringposisjoner og/eller kan være kondensert med andre ringsystemer som i seg selv kan være substituerte eller usubstituerte. Noen eksempler på kjente 3-laktam-antibiotika er pencilliner, cefalosporiner, f.eks. ceftriakson, monocykliske (3-laktamer, f.eks. aztreonam; tienamycin og deres derivater samt klavu-lansyrederivater innebefattet de farmasøytisk fordragelige salter av nevnte forbindelser.
Potensiatoren er f.eks. en C2-C18rettkjedet eller for-grenet henholdsvis mettet eller umettet fettsyre. Eksempler på slike fettsyrer er smørsyre, karpronsyre, kaprylsyre, kaprinsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearin-syre, lauroleinsyre (A.9-dodecylensyre) , palmitoleinsyre, oljesyre, ricinolsyre, linolsyre, linolensyre osv. Foretrukne potensiatorer er C2~C12rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede mono-, di- eller triglycerider
i eller blandinger derav, partielle eller fullstendige estere I av propylenglykol, polyetylenglykol og karbohydrater med|
I
C-^2 fettsyrer samt farmasøytisk fordragelige estere eller etere av disse mono- eller diglycerider.
Uttrykket "fettsyrer" betyr en gruppe mettede éller umettede, enbasisk alifatiske karboksylsyrer, som danner estere med glycerin eller andre alkoholer, hvorved fett, olje, vokser og andre lipider dannes . *■ ;Uttrykket "glycerider" betyr estere av glycerol, innebefattet fett og oljer, hvori opptil 3 molekyler fettsyre kan være bundet til et molekyl glycerol. Selv om i de fleste tilfeller den sammen fettsyre anvendes, kan glyceroler av blandede fettsyrer anvendes. Ved anvendelse av slike glyceroler og blandede fettsyrer kan det forekomme, optiske aktive forbindelser, hvilke likeledes utgjør en del av foreliggende oppfinnelse. ;Som potensiatorer kommer likeledes esterene og eterene av;de nevnte mono- og diglyceroler henholdsvis de nevnte partielle estere på tale. Slike estere og etere kan anskueliggjøres ved formlene ; ; hvor R og R<1>kan ha samme eller forskjellige betydninger og er C^-C-^fettsyrer og R''0 er en ester- eller etergruppe. ;Egnede forestringsreagenser er f.eks. sådanne som utfra farmasøytisk fordragelige svake syrer såsom vinsyre og deres diacetylderivater, eddiksyre, askorbinsyre og sitronsyre ;.eller fosforsyre kan danne en monofosfatester med en monofoE-fatgruppe. -J ;Egnede etere kan dannes ved omsetning av mono- '.eller dihydroksy-funksjoner henholdsvis av mono- eller diglycerider med en reaktiv, lavere alkyl-, alken yl-, alkinyl-, aryl- eller substituert arylforbindelse, hvorunder de tilsvarende, farma-søytisk fordragelige estere oppstår. Denne omsetning skjer på i og for seg kjent måte. ;To forsøksmetoder beskrives i det etterfølgende for å måle anvendbare1 potensiatorer, dvs. et in vivo og et in vitro forsøk. ;In vivo forsøk;250 g tunge rotter gis 20 mg/kg av 3-laktamantibiotikumet intravenøst, oralt og enteralt. For oral administrering bringes antibiotikaen i destillert vann henholdsvis i ert av de ovenfor beskrevne potensiatorer, f.eks. "CAPMUL 8210" eller "CAPMUL MCM9 0" (Varemerke Stokely-Van Camp Inc., Columbus,Ohio), dvs. blandinger av mono- og diglycerider ;med Cg/C-^Q mettede fettsyrer med 70 henholdsvis 90 % monoglycerid og gis i 0,025 til 1,0 ml. Som kontroller ble det utført intravenøse administreringer på 0,5 ml. For enteral administrering ble antibiotikumet anvendt i destillert vann henholdsvis i et av de ovenfor beskrevne potensiatorer som bæremiddel. Disse blandinger ble gitt i 0,025 til 1,0 ;ml i duodenum umiddelbart under Pylorus. Suspensjoner med 20 mg Ceftriakson i 100 ;ul "CAPMUL 8210" eller "CAPMUL MCM'90" "enteric coated" hardgelatinkapsler ble likeledes gitt til dødninghodeaper 0,5 - 1 kg oralt. Denne dyreart ble likeledes gitt 1,0 ml vann intravenøst og enteralt samt også disper- ;gert i CAPMUL :8210 eller CAPMUL MCM90 enteralt og oralt. ;Plasmaspeglet til preparatene fremstilt på ovennevnte måte;ble avhengig åv de forskjellige administreringsmåter i begynnelsen målt ved kardialpunktur på rotter ved hjelp av en heparinisert sprøyte. Deretter ble tre rotter enten drept eller tappet for blod, eller blodprøver ble tatt i halen med 'forskjellige tidsmellomrom, og blodprøvene ble slått sammen ;'og straks sentrifugert. Dødningshodeapene ble tatt enkeltjvis;I ;fra Vena henholdsvis Arteria femoralis ved hjelp av en heparinisert sprøyte. De antibiotikaholdige blodprøver ble undersøkt ved mikrobiologisk "Storplate"-analyse ifølge Lees og Tootill, Analyst 8^, side 95, 110 og 531 (1955). I tilfelle ceftriakson ble prøven befridd for protein før analysen ved tilsetning av acetonitril. Som mikroorganisme for bestem-melse av plasmaspeilet med hensyn til ceftriakson ble E. ;coli 1346 anvendt.;Resultatene av cefriakson i blodspeilet (,ug/ml fra 250 g rotter) er angitt i forskjellige tidsmellomrom etter en dose på 20 mg a<y>antibiotikumet (i vann henholdsvis i potensiator) pr. kg kroppsvekt i de etterfølgende tabeller. ;Den første tabell viser ceftriakson (syreform) i blodspeilet til rotten og likeledes det signifikant høyere blodspeil ved enteral administrering av antibiotikumet i "CAPMUL 8210" i sammenligning med enteral administrering av antibiotikum i vann. Den andre tabell viser blodspeilet i rotter.etter administrering av natriumsalt fra ceftriakson intravenøst i vann og igjen ble betydelig høyere blodspeil etter enteral administrering av antibiotikum i "CAPMUL 8210" i sammenligning med enteral administering i vann. Også etter oral administrering av natriumsaltet av ceftriakson i suspensjon med "CAPMUL 8210" erholdtes blodspeil, om enn ubehagelige lave. Dette tilsvarer det som angis i det ovenfor nevnte belgiske patent nr. 567.598. Den tredje tabell viser i rotter resultatene av den enterale absorpsjon av natriumsaltet av ceftriakson i suspensjon med andre glyceridpotensiatorer, innebefattet "CAPMUL MCM90" (lignende blanding som "CAPMUL 8210", men med ca. 90% monoglycerider i sammenligning med 70% i "CAPMUL 8 210"). ;Den fjerde tabell viser blodspeilet av natriumsaltet til ceftriakson i en andre art, nemlig dødninghodeaper. Blodspeilet er angitt for natriumsaltet av ceftriakson etter intravenøs administering i vann, etter enteral administrering ,i "CAPMUL 8210" eller i vann samt etter oral administrering ;* i 1 suspensjonen med "CAPMUL 8210" og også i "enteric coateI<d>".—<I>
hardgelatinkapsler med 20 mg natriumsalt av ceftriakson i suspensjon med 100 ug "CAPMUL 8210". I likhet med rotter ble betydelige blodspeil oppnådd etter enteral administrering av natriumsaltet av ceftriakson i "CAPMUL 8210" til aper, men ikke når administreringen av antibiotikumet fant sted i vann. Etter oral administering av antibiotikum i supen-sjon med "CAPMUL 8210" erholdtes bare lave blodspeil. Etter administrering av natriumsaltet av ceftriakson og "CAPMUL 8210" i "enteric coated" kapsler til tre aper observertes gode blodspeil hos alle aper.
En blanding av mono- eller diglycerider mettede fettsyrer Cg/C-^-fettsyrer med de følgende kjennetegn: På ethvert tidspunkt ble tre rotter drept og tappet for blod; plasmaprøvene ble slått sammen.<2>På ethvert tidspunkt ble det tatt haleblodprøver av tre rotter, og plasmaprøvene ble slått sammen.<3>25 ul "CAPMUL 8210" bærer (samtlige gjenværende kolonner refe-rerer til 500 ,ul) inneholdt 5 mg ceftriakson.
Hardgelatinkapsler med 20 mg ceftriakson i 100 ul CAPMUL
8210 og "enteric coated" - Gjennomsnitt fra tre aper.
Den samme in vivo forsøksgjennomføring og mikrobiologiske
in vitro analyse ble anvendt for undersøkelsen av ytterligere (3-laktam-antibiotika i kombinasjon med potensiatoren "CAPMUL 8210". Antibiotikaen og forsøksorganismeh er oppført i det følgende: Cefotaksim - E. coli 136 Cefaleksin - M. lutea ATCC 9341
Cefazolin - B. subtilis ATCC 6633
Cefamandol - M. lutea ATCC 9341
Cefradin - M. lutea ATCC 9341
Penicillin G - M. lutea ATCC 9341
Piperacillin - M. lutea ATCC 9341
Tienamycin - S. aureus ATCC 25923
Cefoksitin E. coli 1346
Moksalaktam - E. coli ATCC 10536
Cefalotin - B. subtilis ATCC 6633
Amoksicillin - M. lutea ATCC 9341
Mezlocillin - M. lutea ATCC 9.3 41
Cefoperazon - K. pneumonia A
Axtreonam - E. coli Leo - HA2M4
Amdinocillin - E. coli Leo - HA2
Resultatene som blodspeilverdier etter administrering til 250 g's rotter av 20 mg av antibiotikum (i saltløsning eller vann eller med potensiatoren "CAPMUL 8210")
pr. kg kroppsvekt er oppført i de etterfølgende tabeller 5-20:
Som vist ovenfor fant ingen økning av plasmaspeilet sted ved anvendelse av potensiatoren med cefaleksin og cefrådin,
to i og for seg oralt virksomme cefalosporiner, eller med amoksicillin, et oralt virksomt penicillin. Forsterkning av den intestinale (enterale) absorpsjon skjedde ved anvendelse av "CAPMUL 8210" eller "CAPMUL MCM90" med de andre, i og for seg oralt inaktive 3-laktam-antibiotika. I likhet med for ceftriakson viste disse 3-laktam-antibiotika øket enteral absorpsjon med "CAPMUL 8210" eller lignende bærere. Disse kombinasjoner kan også gis oralt med en "enteric coating".
For anvendelse i humanmedisin anvendes doseringsformer i området fra ca. 25 til ca. 2000 mg, fortrinnsvis 50 til 500
mg 3-laktam-antibiotikum med potensiatoren/bæreren.
In vitro forsøk
En in vitro modell for måling av transportkarakteristika og derved identifikasjon av anvendelige bærere for systemisk administrering av 3-laktam-antibiotika består av en celle for måling av gjennomtrengeligheten til en syntetisk membran i forskjellige bærere og ved forskjellige antibio-tikumskonsentrasjoner. Den anvendte modell beskrives i Behl et al., Journal of Investigative Dermatology 7J5, side 346-352, 1980 og Durrheim et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 69, nr. 7, side 781-786, 1980. Som syntetisk membran anvendes en siloksan-væskemembran. Cellen består av en beholder med to avdelinger og membran mellom disse. Mottageravdelingen ("receiving compartment") inneholder en pH 7,4 puffer (Clarks-Subs puffer) og donatoravdelingen ("donor compartment") inneholder den utvalgte potensiator/bærer, dvs. "CAPMUL 8210" eller diacetin, osv. med en C-^-Cg-alkanol som lipofiliøkende reagens. Radioaktivt markert 3-laktam-antibiotikum bringes i donatoravdelingen. Ved tiden null tas prøver fra mottageravdelingen med bestemte tidsavstander. Den målte antibiotikums mengde i mottagerdelen oppføres som funksjon av tiden i et diagram. Kurven er lineær og tjener til beregning av gjennomløpskpeffi-■sienten (P-verdi) ifølge Ficks første diffusjonslov. En !puffer/pufferkontroll anvendes for sammenligningsformål. | Effektiviteten av bæreren er en funksjon av P-verdien, dvs. en P-verdi større enn puffer/pufferkontrollens viser en absorpsjonsøkning.
Gjennomtrengelighetskoeffisienten av forskjellige potensiatorer/bærere som 50% blanding med "CAPMUL 8210" er som følger:
Som ovenfor nevnt skjer den orale administrering av [3-laktam-antibiotikum/potensiatorblandingen ved hjelp av en fast "enteric coated"-doseringsform for å beskytte (3-laktam-antibiotikumet mot magesyren. Bæreren som anvendes for dette er fortrinnsvis i flytende form, men kan også foreligge i fast form. Blandingene kan fylles i hard- eller mykgelatinkapsler eller den flytende bærer kan også absorberes på en fast bærer, f.eks. på stivelse for å oppnå et pulver med flyteevne og deretter fylles i de nevnte kapsler eller komprimeres til tabletter med egnet "enteric coated".
Andre doseringsformer kan inneholder "enteric coated" henholdsvis ikke-"enteric coated" systemer, dvs. kapsler eller tabletter, hvori |3-laktam-antibiotkumet og potensiatoren selv er "enteric coated". "Enteric coating" av det enkelte 3-laktam-antibiotikum og/eller potensiator kan oppnås ved anvendelse av mikro-kapslede former av (3-laktamet og/eller i-potensiatoren for å oppnå et pulver med flyteevne for fyllinij |i Ihard- eller mykgelatinkapsler eller for komprimering scj>m tabletter. En mulig utførelsesform er en "enteric coated" mikrokapsel eller Beadlet-form av 3-laktam-antibiotikumet, enten alene eller som suspensjon en flytende potensiator,
og blandingen kan så innkapsles i en "enteric coated" eller ikke-"enteric coated" kapsel.
De nevnte preparater er innhyllet i "enteric coating" materialer for at 3-laktam-antibiotikumet skal være beskyttet mot magesaften og gir den optimale levering av 3-laktam/poten-siatorkombinasjonen i tarmen. "Enteric coating" materialet påvirkes ikke av magesaften, men oppløses i. tarmsaften, slik at det aktive virkestoff frigjøres. Virkningsgraden av slike "enteric coated" produkter kan måles ved hjelp av kjente USP-metoder.
På tale som "enterie-coating" materialer kommer f.eks.:
- Celluloseacetatftalat
- Hydroksypropylmetylcelluloseftalat
- Polyvinylacetatftalat
- Shellac
- Metakrylsyre og metakrylsyreester
- Rør
- Andre av fagmannen kjente materialer.
Disse "enteric coating" materialer kan anvendes med eller uten mykningsmidler såsom acetylerte glycerider, dietylftalat osv., under anvendelse av kjente metoder for fagmannen.
Eksempler på " enteric coating" løsninger er:
"Enteric coating" påføres i ca. 1-10%, fortrinnsvis 2-8% av kapsel- henholdsvis tablettvekten.
I preparatformene anvendes (3-laktam-antibiotikum/potensiator-forhold mellom ca. 1:32 til ca. 1:0,5, fortrinnsvis 1:16 til 1:3, spesielt ca. 1:8. Som nevnt ovenfor oppnås betydelige antibiotikaspeil hos rotter ved et antibiotikum/potensiator-forhold opptil ca. 1:100.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan likeledes inneholde i og før seg kjente hjelpestoffer for å oppnå en ønsket konsistens. De oppfunnede preparater kan være faste eller flytende formuleringer for oral administrering. F.eks. kan de foreligge i form av vanlige kapsler, eller "enteric coated" kapsler, mikrokapsler eller beadlets eller tabletter såsom f.eks. "enteric coated" tabletter eller tabletter med en "enteric coated" mikroinnkapslet blanding av potensiator og 3-laktam-antibiotikum, eller de to komponentene kan hver for seg være "enteric coated". Disse preparatformer kan ytterligere inneholde vanlige farmsøytiske bærere eller tilsetninger, spesielt viskositetsforbedrende og/eller struktur- eller matrisedannende tilsetninger for å oppnå en egnet viskosi-
tet og fysikalsk struktur. Egnede tilsetninger er f.eks. fortykningsmidler såsom f.eks. høydispers kieselsyre, (f.eks. handelsproduktene "37 Aerosil"), bentonitt, kolloidal leire, karboksymetylcelluloser, modifiserte montmorillonitt, f.eks. alkylammoniumsalter av montmorillonitter (f.eks. handelsproduktene "benton"), hvor alkylgruppen inneholder 16-18 karbonatomer, organiske fortyknings- og strukturdannende reagenser såsom mettede høyere fettsyrer og alkoholer med f.eks. 12 til 20 karbonatomer, såsom f.eks. stearin eller palmitinsyre, stearyl- eller ;cetylalkohol, vokser, såsom bivokser, syntetiske estere og høyere fettsyrer og høyere fettalkoholer, walratfett, monoglycerider av mettede eller umettede høyere fettsyrer, f.eks. monoglycerider av stearin-syre, palmitinsyre eller oljesyre, partielle glycerider av polyhydroksyfettsyrer (f.eks. handelsproduktene "Softi-
gen 701"), geldannende reagenser såsom f.eks. aluminium-stearat, dispersjonsmidler såsom anioniske, ikke-ioniske og kationiske skumdannere, emulgeringsmidler såsom lecitin,
og lignende salter. Preparatene kan videre inneholde farmsøy-tiske adjuvanser, f.eks. bindemidler eller glidemidler for
tablettering, stabiliseringsmidler, f.eks. EDTA, antioksydan-ter, f.eks. askorbinsyre, smaksmidler, konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propylparaben, og puffere, f.eks. fosfater. Anvendelige farvestoffer er f.eks. de aksepterte "Food, Drug or Cosmetic" farvestoffer. Som uklarhetsmidler kan man f.eks. anvende titandioksyd.
! I

Claims (16)

1. Fremgangsmåte ved overføring av i det vesentlige oralt inaktivt 3-laktam-anitbiotika i enteralt virksomme produkter, karakterisert ved at man kombinerer det nevnte antibiotikum med en absorpsjonsøkende mengde av en potensiator, som består av en alifatisk C^-C-^g-fettsyre, et mono-, di- eller triglycerid av en C2 -C12 -^ettsyre, en partiell ester eller fullstendig ester av propylenglykol, polyetylenglykol eller et karbohydrat med en C^-C^ -!:ett_ syre, en farmsøytisk fordragelig ester henholdsvis eter derav eller en blanding av de nevnte potensiatorer; og om ønsket forener kombinasjonsproduktet med en farmsøytisk fordragelig bærer r
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man ved omvandling av kombinasjonsproduktet til "enteric coated" form overfører i et oralt virksomt produkt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man kombinerer 3-laktam-antibiotikum og fettsyren henholdsvis glyceridet henholdsvis blandingen derav i en løsning eller suspensjon.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man kombinerer 3-laktam-antibiotikum og fettsyren henholdsvis glyceridet henholdsvis blandingen derav i en blanding som foreligger i fast form.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at man anvender en potensiator som består av et glycerid eller en blanding av mono-og diglycerider av en fettsyre, hvorunder monoglyceridkompo-nentene overstiger diglyceridandelen.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at man fremstiller produktet i dosert form, hvori 3-laktam-antibiotikumet fore-i ligger i ca. 25 mg til ca. 2000 mg. —' I—
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at 3-laktam antibiotikumet anvendes i ca. 50 til ca.
50 0 mg.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 7, karakterisert ved at man anvender en potensiator som er en blanding av glycerider av Cg-C]_2 fettsyrer.
9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 8, karakterisert ved at man anvender en potensiator som er en glyceridblanding i en mengde mellom ca. 3 3 vekti og ca. 98 vekt% av preparatet.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert v e d at glyceridblandingsandelen ligger på ca. 89 vekt% av preparatet.
11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, karakterisert ved at man fremstiller produktet i dosert form som "enteric coated" kapsler, mikrokapsler eller beadlets.
12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 2 og 4 til 10, karakterisert ved at man fremstiller produktet i dosert form som tabletter.
13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 12, karakterisert ved at man anvender en potensiator som er en blanding av mono- og diglycerider av Cg-C-^0 mettede fettsyrer, hvori monoglyceridet fore-, ligger i ca. 70 % eller ca. 90 % av mono/diglyceridbland-ingen.
14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 13, karakterisert ved at som (3-laktam-antibiotikum anvendes ceftriakson.
15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 13, ki a r a k t e r i s e r t ved at man som (3-laktam^J antibiotikum anvender cefoksitin, tienamycin, aztreonam, ' moksalaktam, cefalotin, cefamandol, cefotaksim, cefoperazon, mezlocillin, piperacillin, cefazolin, amdinocillin eller penicillin G.
16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at man som 3-laktam-antibiotikum anvender ceftriakson og som potensiator en blanding av mono- og diglycerider av Cg/C-^n mettede fettsyrer, hvori monoglyceridet foreligger i ca. 70 eller ca.
90% av mono/diglyceridblandingeh .
NO833757A 1982-10-15 1983-10-14 Oral doseringsform. NO833757L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/434,452 US4525339A (en) 1982-10-15 1982-10-15 Enteric coated oral dosage form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO833757L true NO833757L (no) 1984-04-16

Family

ID=23724297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833757A NO833757L (no) 1982-10-15 1983-10-14 Oral doseringsform.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4525339A (no)
EP (1) EP0108295A1 (no)
JP (1) JPS59104312A (no)
KR (1) KR840006437A (no)
AU (1) AU2019283A (no)
DK (1) DK473183A (no)
FI (1) FI833728A7 (no)
GR (1) GR82301B (no)
IL (1) IL69960A0 (no)
MC (1) MC1550A1 (no)
NO (1) NO833757L (no)
PT (1) PT77503A (no)
ZA (1) ZA837307B (no)
ZW (1) ZW22183A1 (no)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60146825A (ja) * 1984-01-10 1985-08-02 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口医薬製剤
CA1256799A (en) * 1984-02-22 1989-07-04 Walter Fuller Suppositories
US4760059A (en) * 1985-08-05 1988-07-26 Hoffmann-La Roche Inc. Rectal dosage form
IL77186A0 (en) * 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
SE457326B (sv) * 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
JP2514950B2 (ja) * 1986-03-10 1996-07-10 エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US6024983A (en) * 1986-10-24 2000-02-15 Southern Research Institute Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation
ES2061623T3 (es) * 1987-03-02 1994-12-16 Brocades Pharma Bv Procedimiento para la obtencion de una composicion farmaceutica y un granulado farmaceutico.
KR880012221A (ko) * 1987-04-13 1988-11-26 사노 가즈오 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물
IE59934B1 (en) * 1987-06-19 1994-05-04 Elan Corp Plc Liquid suspension for oral administration
DE3729299A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Beiersdorf Ag Transdermales therapeutisches system
US5009894A (en) * 1988-03-07 1991-04-23 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation
US5260271A (en) * 1988-06-22 1993-11-09 Applied Microbiology, Inc. Nisin compositions for use as enhanced broad range bactericides
US4925674A (en) * 1988-08-25 1990-05-15 Himedics, Inc. Amoxicillin microencapsulated granules
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
ZA906186B (en) * 1989-09-11 1991-06-26 Hoffmann La Roche Pharmaceutical preparations
US6482516B1 (en) * 1993-07-20 2002-11-19 Banner Pharmacaps, Inc. Enrobed tablet
AT393955B (de) * 1990-03-30 1992-01-10 Martin Dr Leixnering Einrichtung zur nachbehandlung frischer beugesehnenverletzungen
US5342612A (en) * 1991-12-20 1994-08-30 American Cyanamid Company Compositions for the treatment of mammalian diseases
US5160742A (en) * 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5382435A (en) * 1993-03-24 1995-01-17 Southwest Research Institute Microparticulate pharmaceutical delivery system
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5559110A (en) * 1994-03-09 1996-09-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Pharmaceutical formulations of cyclic urea type compounds
US5482718A (en) * 1994-03-23 1996-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Colon-targeted delivery system
US5447729A (en) * 1994-04-07 1995-09-05 Pharmavene, Inc. Multilamellar drug delivery systems
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
DK1078628T3 (da) * 1994-07-08 2009-02-23 Astrazeneca Ab Tabletteret flerenhedsdoseringsform
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
DE60038097T2 (de) * 1999-02-22 2009-02-12 Merrion Research I Ltd. Feste orale dosierungsform enthaltend einen resorptionsverstärker
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7527807B2 (en) * 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
US6248360B1 (en) 2000-06-21 2001-06-19 International Health Management Associates, Inc. Complexes to improve oral absorption of poorly absorbable antibiotics
AU2001267011B2 (en) 2000-06-21 2006-02-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to improve the oral absorption of antimicrobial agents
AU2001266347A1 (en) * 2000-07-11 2002-01-21 Shionogi And Co., Ltd. Enteric preparations containing physiologically active peptides
ATE547095T1 (de) * 2001-05-11 2012-03-15 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense-permeationsverstärker
EP1390024A4 (en) * 2001-05-11 2010-02-17 Merrion Res Iii Ltd ISOSTEARIC ACID SALTS AS PERMEATION IMPROVERS
KR100540035B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
AU2003263024A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Christopher Mcconville Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby
TWI355276B (en) * 2003-01-14 2012-01-01 Akira Tsuji Gastrointestinal absorption enhancer mediated by p
US20050152969A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-14 Chiprich Timothy B. Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof
NZ580951A (en) * 2005-04-29 2011-06-30 Cubist Pharm Inc Therapeutic compositions
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
WO2007146234A2 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Ii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20080260820A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
HUE027537T2 (en) * 2007-09-03 2016-10-28 Nanotherapeutics Inc Granular preparations for the administration of poorly soluble drugs
WO2009052391A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Purdue Research Foundation Solid formulations of crystalline compounds
US20090280169A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
TWI480286B (zh) * 2009-02-25 2015-04-11 Merrion Res Iii Ltd 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送
US20110142889A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
EP2512454A2 (en) 2009-12-16 2012-10-24 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
EP2661273A4 (en) 2011-01-07 2014-06-04 Merrion Res Iii Ltd IRON PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
US20140228312A1 (en) * 2011-10-03 2014-08-14 Agency For Science, Technology And Research Antibiotic composition and its uses
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
WO2019036770A1 (en) * 2017-08-24 2019-02-28 University Of South Australia ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE567598A (no) *
US2476351A (en) * 1945-06-07 1949-07-19 Parke Davis & Co Injectable penicillin compositions
US2487336A (en) * 1946-02-25 1949-11-08 William E Hinds Penicillin product
US2443778A (en) * 1947-04-21 1948-06-22 Monroe J Romansky Preparations for penicillin therapy
US2566200A (en) * 1947-06-07 1951-08-28 Commercial Solvents Corp Oral therapeutic tablets
US2507193A (en) * 1949-05-17 1950-05-09 Bristol Lab Inc Penicillin product
US2805977A (en) * 1955-01-04 1957-09-10 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical preparation
US2902407A (en) * 1955-06-14 1959-09-01 Commercial Solvents Corp Wax-coated penicillin product
US2864744A (en) * 1955-09-02 1958-12-16 American Home Prod Penicillin in solid dosage unit form
US3016330A (en) * 1955-11-10 1962-01-09 Novo Terapeutisk Labor As Therapeutical antibiotic composition
US2951014A (en) * 1957-01-03 1960-08-30 Upjohn Co Process for a stable oil suspension
US3402240A (en) * 1957-06-25 1968-09-17 Pfizer & Co C Medicinal tablet and process of making same
NL297631A (no) * 1963-06-03
US3849569A (en) * 1965-12-02 1974-11-19 Glaxo Lab Ltd Composition containing procaine penicillin
GB1226555A (no) * 1967-08-08 1971-03-31
US3549746A (en) * 1967-11-02 1970-12-22 Bristol Myers Co Antibiotic composition
US3626056A (en) * 1967-11-02 1971-12-07 Bristol Myers Co Oral antibiotic product
US3538215A (en) * 1969-06-13 1970-11-03 Allied Chem Stabilized antibiotic in liquid ruminant feed supplement
GB1312918A (en) * 1969-07-08 1973-04-11 Beecham Group Ltd Veterinary treatment
US3696189A (en) * 1970-05-18 1972-10-03 Frank M Snyder Stabilized antibiotic and method
US3655864A (en) * 1970-09-21 1972-04-11 Smith Kline French Lab Glyceryl tristerate and higher fatty acid mixture for improving digestive absorption
JPS4971127A (no) * 1972-11-18 1974-07-10
GB1413186A (en) * 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4145429A (en) * 1974-09-21 1979-03-20 Beecham Group Limited Oral veterinary preparations
US3996355A (en) * 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
GB1547164A (en) * 1975-08-14 1979-06-06 Beecham Group Ltd Veterinary compositions
JPS5231981A (en) * 1975-08-18 1977-03-10 Takeda Chem Ind Ltd Microcapsule preparation method
JPS5283924A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of pharmaceuticals for rectal infusion containing penicill ins and cephalosporins
JPS6055486B2 (ja) * 1976-02-28 1985-12-05 富山化学工業株式会社 β−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組成物
JPS52139713A (en) * 1976-05-13 1977-11-21 Shionogi & Co Ltd Sustained release cefalexin preparations
DE2654844A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung fester loesungen von arzneistoffen zur oralen und rektalen applikation
US4250166A (en) * 1977-05-27 1981-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin
US4273763A (en) * 1978-01-23 1981-06-16 Efamol Limited Pharmaceutical and dietary compositions
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
IL58462A0 (en) * 1978-10-27 1980-01-31 Beecham Group Ltd Intramammary compositions comprising a penicillin
GB2051574B (en) * 1979-05-10 1984-01-18 Kyoto Pharma Ind Adjuvant for promoting absorption of pharmacologically active substances through the rectum
JPS56104812A (en) * 1980-01-23 1981-08-20 Sankyo Co Ltd Production of cephalosporin compound preparation for rectal infusion
JPS5799519A (en) * 1980-12-12 1982-06-21 Toyo Jozo Co Ltd Stable suppository and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS59104312A (ja) 1984-06-16
FI833728A0 (fi) 1983-10-13
DK473183D0 (da) 1983-10-13
KR840006437A (ko) 1984-11-30
PT77503A (en) 1983-11-01
ZA837307B (en) 1984-06-27
IL69960A0 (en) 1984-01-31
US4525339A (en) 1985-06-25
DK473183A (da) 1984-04-16
EP0108295A1 (de) 1984-05-16
GR82301B (no) 1984-12-13
FI833728L (fi) 1984-04-16
ZW22183A1 (en) 1985-04-17
AU2019283A (en) 1984-04-19
MC1550A1 (fr) 1984-08-31
FI833728A7 (fi) 1984-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4525339A (en) Enteric coated oral dosage form
US4309415A (en) Method and composition for treating inflammatory disorders
ES2710540T5 (es) Preparación de compuesto de ácido graso omega-3
DE3017829C2 (no)
ES2196303T5 (es) Administracion de nicotina por el colon para tratar enfermedades intestinales inflamatorias.
KR20110058881A (ko) 지방산 오일-함유 에멀션을 포함한 폴리사카라이드 캡슐
KR20010041696A (ko) 발포성 장용(腸溶) 제제
US20150283242A1 (en) Effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
Ventura et al. Cyclosporine-Induced Hypertension Efficacy of ω-3 Fatty Acids in Patients After Cardiac Transplantation
KR100471680B1 (ko) 사이클로스포린제제
NO301576B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat med immunundertrykkende aktivitet
CA2781525A1 (en) Coated capsules and tablets of a fatty acid oil mixture
JP2013537186A (ja) 脂肪酸油混合物と遊離脂肪酸とスタチンとを含む組成物
US5443842A (en) Oral formulations of ubidecarenone in form of capsules
NO302100B1 (no) Anvendelse av GLA eller DGLA som sådan eller i saltform eller annen fysiologisk ekvivalent derivatform ved fremstilling av et medikament
NZ231447A (en) Two component absorption enhancing system for antibacterial composition
NO312810B1 (no) Multilamell¶r liposomal arachidonsyre metabolitt formuleringer og en fremgangsmåte for fremstilling av etmedikament derav
EP1344523A1 (en) Ibuprofen solution for hard gelatin capsules
NO874193L (no) Farmasoeytiske preparater.
CA3134550A1 (en) Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability
EA001905B1 (ru) Лекарственная форма сертралина в виде раствора, заключенного в желатиновые капсулы
JPH10287563A (ja) 動体視力改善剤
Saito et al. Pharmacokinetic study of lenampicillin (KBT-1585) in healthy volunteers
US4391809A (en) Methods for treating psoriasis
AT392906B (de) Pharmazeutische praeparate zur oralen verabreichung