MC1601A1 - Nouveaux derives de thiazolidine - Google Patents

Description

NOUVEAUX DERIVES DE THIAZOLIDINE

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de thiazolidine de formule générale

0

où X représente un méthylène, un oxygène ou un soufre ;

1 2

R représente un halogène ; R représente un hydrogène,

3 3

un nitro, un cyano, OR ou NHR ; ou bien les deux radi-1 2

eaux R et R représentent simultanément un hydrogéné ou

3

un nitro ; R représente un hydrogène, un alcoyle, un

4 4 4 ,

acyle ou un groupe -CO-OR ou -CO-NHR ; et R represente un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle,

et leurs sels avec des cations physiologiquement acceptables .

L'invention concerne en outre un procédé de préparation de préparations pharmaceutiques à base de tels composés.

Parmi les substituants halogénés on préfère le fluor et le chlore. Les radicaux alcoyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contiennent de préférence de 1 à 12 atomes de carbone. Comme exemples de tels radicaux on peut citer méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle,

hexyle, décyle, et dodécyle. Les radicaux acyles peuvent dériver d'acides carboxyliques, par exemple d'acides carboxyliques aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques avec de préférence de 1 à 12 atomes de carbone comme les acides acétique, propionique, butyrique, caproique, undé-cylique, acétoacétique, acétylglycolique, benzoïque, et

2

les acides benzoïques 'substitués comme les acides p-toluylique, p-nitrobenzoïque, p-chlorobenzoïque,

p-bromobenzo'ique et m-dinitrobenzoïque ;

naphtoïque, phënylacétique ; ou d'acides sulfoniques,

5 alpihatiques ou aromatiques comme les acides méthane-

suif onique, éthanesulfonique, benzènesulfonique ou p-toluènesulfonique. Les radicaux alcolyle représentés 4

par R contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone comme méthyle, êthyle, propyle, isopropyle, 10 butyle et isobutyle. Comme exemples de radicaux acyle, on peut citer le phényle et les radicaux phényle substitués, comme halogénophényle, nitrophényle, alcoxy-carbonyl-phényle. Comme exemples de radicaux aralcoyle*. on peut citer les radicaux alcoyle en à Cg qui sont 15 substitués par un des radicaux aryle mentionnés ci-dessus, en particulier benzyle et nitrobenzyle. Comme exemples de cations physiologiquement acceptables on peut citer les ions de métaux alcalins et alcalino-terreux comme Na+, + ++ ++

K , Ca et Mg

20 Sont particulièrement intéressants les composés de formule I où X représente un méthylène, un oxygène ou un

1 2

soufre ; R représente un halogène ; R represente un

3 3

hydrogéné, un nitro, un cyano ou NHR ; et R represente un hydrogène, un alcoyle ou un acyle.

25 Les composés de formule I préférés sont ceux où X

est un oxygène ; en outre ceux où R1 est un halogène, en particulier un fluor. La 6-fluoro-8-acëtamido-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',4'— dione et le (+)-mëthyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-30 dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate sont particulièrement intéressants.

Les composés de formule I et leurs sels peuvent se présenter sous forme de racêmates et sous forme optiquement active. Les composés de formule I optiquement actifs 35 peuvent s'obtenir à partir des racêmates de façon connue c*

3

par séparation des racêmates, par exemple par chromato-graphie sur un support optiquement actif ou par réaction avec des bases optiquement actives comme la brucine, séparation des sels diastéréomères par cristallisation 5 fractionnée et transformation des sels pour donner l'acide libre, c'est-à-dire le composé de formule I optiquement actif. On peut également les obtenir en utilisant comme produit de départ un composé de formule II optiquement actif. Le composé de formule II optiquement actif peut de 10 son côté s'obtenir par séparation du racémate.

Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule I en traitant un composé de formule générale

NH

15

II

où R1 et X ont la signification donnée ci-dessus, avec un 20 acide, si on le désire en nitrant le produit de la réaction, si on le désire en réduisant, dans un composé de formule I ainsi obtenu où R* est un halogène, le groupe nitro en groupe amino et si on le désire en acylant ou en alcoylant ce dernier ou en le remplaçant par le groupe 25 cyano ou le groupe hydroxy et si on le désire en alcoylant ou en acylant ce dernier ; et le cas échéant en transformant le produit de la réaction en un sel avec un cation physiologiquement acceptable.

L'hydrolyse du groupe imino dans un composé de 30 formule II peut être conduite par traitement des acides forts, comme des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique alcoolique aqueux, de préférence en chauffant jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel.

On peut nitrer un composé de formule I ainsi obtenu, où

1 ~ 2

35 R represente un halogène ou un hydrogène et R un hydrogène

4'

4

pour donner un composé de formule I où R ou selon les 1 2

cas R ou R represente un groupe nitro. Cette nitration peut être conduite d'une manière connue pour la nitration des composés aromatiques, par exemple par traitement avec 5 un agent nitrant comme l'acide nitrique fort à des températures allant d'environ -20°C jusqu'à la température ambiante environ. On peut réduire un composé de

1 2

formule I où R est un halogène et R un nitro de façon connue pour la réduction des composés nitro aromatiques. 10 Les agents réducteurs appropriés sont par exemple l'hydrogène en présence de catalyseurs, en particulier de catalyseurs en métal noble comme PtC^ ou les catalyseurs au palladium ; ou l'hydrogène naissant par exemple Fe/HCl, le nickel de Raney ; ou le sulfure d'ammonium dans 15 l'alcool aqueux.

2

Le groupe amino R dans un composé de formule I ainsi obtenu peut être alcoyle ou selon les cas acylé de façon connue par traitement avec un agent alcoylant ou un agent acylant. Les agents alcoylants appropriés sont les halo-

20 génures d'alcoyle comme l'iodure de méthyle ou d'éthyle en présence d'une base, comme le carbonate de potassium ou la pyridine dans un solvant inerte, par exemple l'étha-

nol. Comme exemple d'agents acylants on peut citer les dérivés d'acide réactif comme les anhydrides ou halogé-

25 nures d'acide, les esters activés, par exemple le nitro-

phénylester. On peut réaliser le remplacement du groupe amino par le groupe cyano ou le groupe hydroxy de façon connue par la diazotation et réaction du sel de diazonium avec du cyanure de cuivre (I) ou selon les cas, aux fins

30 d'introduction du groupe hydroxy, a,vec des sels de cuivre comme le nitrate de cuivre (II) par catalyse au cuivre (I).

4 4

Les radicaux acyle -COOR et CONHR peuvent être intro-

2

duits par réaction d'un composé de formule I où R représente un groupe amino ou un groupe hydroxy avec un ^ isocyanate de formule R^NCO ou selon les cas un ester de

5

4

l'acide chloroformique de formule R 0C0C1.

Les composés de formule II sont nouveaux et forment également l'objet de l'invention. On peut les préparer comme il est représenté dans le schéma de formule I.

Schéma de formules

(5)

Cl GOOEt

R

0

(6)

7

10

15

20

25

30

On peut transformer un composé (I) par traitement avec de 11acrylonitrile en présence d'une base comme le méthylate de sodium en chauffant à la température de reflux pour donner le composé (2). La saponification du nitrile (2) par chauffage au reflux avec de l'acide chlorhydrique aqueux fort donne le composé (3) à partir duquel on obtient (4) par traitement avec de l'acide polyphosphorique chaud. La formation du groupe thiazoli-dine s'effectue par étapes par l'intermédiaire d'une oléfination de Peterson avec du 2-lithio-2-triméthylsilyl-1,3-dithiane pour donner (5). L'oxydation avec du N-chlorosuccinimide en présence d'un alcool, de préférence l'ëthanol, donne 1'a-chloro-ester (6) qui n'est pas très stable. On fait bouillir ce dernier pendant un temps assez long en présence de thiourée dans un solvant inerte comme l'acétone, et l'atome de chlore est remplacé par le groupe thiourée et il se produit une cyclisation spontanée pour donner le composé spiro-imino (7). Le produit apparaît alors sous forme de chlorhydrate ; la base libre est isolée après chromatographie sur gel de silice. De manière analogue, on peut préparer les composés de formule II où X = S en partant des thiophénols correspondants aux phénols (1) et les composés II où X = méthylène en partant des tétralones correspondant aux chromanones (4).

Les composés de formule I et leurs sels ont une action physiologique, en particulier comme inhibiteurs de l'aldose réductase.

Dans le test de l'action d'inhibition dans l'aldose réductase à partir de cristallins de veaux (J. Biol. Chem. 240, 877 (1965)) on a trouvé pour les composés de formule I où R1 = F et R2 = H, NO^ et NHCOCH^ des valeurs de Cl^g (concentrations qui provoquent une inhibition enzy-matique de 50 %) de 0,10 yM ou selon les cas 0,08 9 et 0,008 uM.

En outre, on a examiné l'efficacité du composé de

8

1 . 2

formule IoùR = F et R = H sur les rats galactosé-miques (régime à 30 % de galactose). On a alors déterminé la concentration de dulcite dans le cristallin de l'oeil après cinq applications de 5 ainsi que de 20 mg/kg de 5 poids corporel per os pendant deux jours . On a également administré dans une autre expérience 5 fois 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. Dans toutes les expériences on a établi une diminution significative de la concentration de dulcite dans le cristallin de l'oeil par rapport à 10 des animaux galactosémiques non traités. On a également appliqué le même composé sur des rats diabétiques traités avec le Streptozotocine (3 fois 20 mg/kg p.o., 4, 8 et 24 heures après administration de Streptozotocine).

3 heures après la dernière dose, on détermine la concen-15 tration de sorbitol dans le cristallin de l'oeil dans le nerf grand sciatique. Dans les deux organes, on peut mettre en évidence une nette diminution de la concentration de sorbitol par rapport aux animaux diabétiques non traités.

20 Les composés de formule I et leurs sels physiologique ment acceptables peuvent être utilisés comme matières actives dans les préparations pharmaceutiques, en particulier pour le traitement du diabète sucré et pour éviter les complications qui apparaissent alors Comme la cata-25 racte et les névropathies. Les composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à des doses de 0,1-5 mg/kg de poids corporel en tenant compte du mode d'application et des besoins du malade. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous 30 forme de comprimés, de dragées, de capsules, de solutions pour perfusions, de gouttes ou d'onguents oculaires, qui contiennent outre la substance active les additifs et supports habituels dans de telles préparations et peuvent être préparées avec les techniques galëniques habituelles.

Les exemples suivants précisent l'invention.

Exemple 1

On dissout 2,195 g de (+)-6-fluoro-2,3-dihydro-2'-iminospirol[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-4'-one dans 12 ml de méthanol et 12 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 37 % et on fait bouillir pendant la nuit. Des cristaux incolores se précipitent alors, que l'on sépare et qu'on lave à l'eau. Après séchage sous vide on obtient la (+)-6-fluoro-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',4'-dione de 147-149°C (95 % de la quantité théorique).

On prépare le produit de départ comme suit :

A 112,1 g de 4-fluoro-phénol on ajoute à 60°C en plusieurs fois 5,4 g de mëthylate de sodium. On mélange le mélange au bout de 10 minutes avec 500 ml d1acrylonitrile, on le fait bouillir dans un bain d'huile pendant 48 heures, puis on le verse dans 3 litres d'eau et on extrait avec du chloroforme. Après séchage de la phase organique avec du sulfate de sodium on concentre entièrement sous vide. On obtient le 3-(4-fluoro-phénoxy) propionitrile sous la forme d'une huile visqueuse.

On verse 155g de 3-(4-fluoro-phénoxy)propionitrile dans 5 litres d'acide chlorhydrique aqueux à 25 % chaud et on fait bouillir pendant 2 heures. On laisse reposer la solution pendant la nuit, et l'acide 3^-(4-fluoro-phénoxy)-propionique cristallise en aiguilles incolores, Pf 84-859C

Dans 1,5 kg d'acide polyphosporique on introduit à 100°C en agitant fortement 135 g d'acide 3-(4-fluoro-phénoxy)-propionique en plusieurs fois ; la température monte alors à 116"C. Au bout de 30 minutes on verse le mélange réactionnel dans 6 litres d'eau glacée et on l'extrait avec 4 fractions de chloroforme. On sèche l'extrait avec du sulfate de sodium et on concentre entièrement, on dissout le résidu dans l'éthanol et on fait bouillir avec 10 g de charbon actif. On concentre

10

à chaud la solution filtrée jusqu'à saturation puis on la laisse reposer, et il se cristallise 81 g de 6-fluoro-4-chromanone de P^ 110-112°C. On sublime un échantillon du produit brun rouge sous un vide poussé à 100°C, et 5 il donne des cristaux incolores de 113-114°C.

On dissout 28,8g de 2-trimëthylsilyl-1,3-dithiane dans 290 ml de tatrahydrofuranne dépourvu de peroxyde et on mélange à -60°C goutte à goutte avec 93 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. On laisse 10 le mélange réactionnel se réchauffer à 0°C pendant

3 heures puis on le refroidit à nouveau à -60°C. On verse ensuite lentement goutte à goutte une solution de 24,87 g de 6-fluoro-4-chromanone dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on laisse le mélange se réchauffer lentement en agitant

15 pendant la nuit de -60°C à la température ambiante. On le verse ensuite sur 2,5 litres d'eau et on extrait avec

4 fractions d'acétate d'éthyle ; on lave les extraits organiques avec une solution saturée de sel de cuisine et on sèche avec du sulfate de sodium. On décolore l'extrait

20 concentré dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (à bas point d1ébullition) 1:1 avec du charbon actif et on l'amène à se cristalliser à froid à partir du même mélange. Après deux recristallisations on chromatographie les liqueurs mères réunies sur une colonne de gel de 25 silice 60 (hexane/acétate d'éthyle 9:1). On concentre et on recristallise les fractions contenant le produit. On obtient le 4-m-dithian-2-ylidène-6-fluoro-2,3-dihydro-4H-l benzopyrane de P^ 47-4 99C.

Dans 26,7 g de N-chlorosuccinimide fraîchement 30 cristallisé dissous dans 210 ml d'acétonitrile et 105 ml d'éthanol on verse lentement goutte à goutte à la température ambiante une solution.de 10,73 g de 4-m-dithian-2-ylidène-6-fluoro-2,3-dihydro-4H-l-benzopyrane dans 107 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel 35 pendant 3 heures à la température ambiante, on l'hydrolyse

11

10

15

20

25

30

ensuite par addition de 100 ml d'eau, on dilue avec 1 litre d'eau et on extrait avec 3 fractions d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité sous vide. On sépare l'excès de N-chlorosuccinimide et le succinimide apparu par filtration à travers une couche de gel de silice 60 avec de 1'hexane/acétate d'éthyle 19:1. On dissout l'ct-chloro-éthylester ainsi obtenu dans 85 ml d'acétone, on le mélange avec 2,48 g de thiourée et on fait bouillir pendant 4 jours. La solution tout d'abord claire précipite alors des cristaux incolores. On sépare ceux-ci, on les lave avec de l'acétone et on les recristallise à partir de 1'éthanol/acétate d'éthyle, et l'on obtient le chlorhydrate de (+)-6-fluoro-2,3-dihydro-2'-iminospiro [4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-4'-one de p^2l5-2l7°C.

On concentre le filtrat et on chromatographie le résidu sur 500 g de gel de silice 60 (chloroforme/méthanol 9:1). Une première fraction (R^ = 0,82) contient le produit de départ n'ayant pas réagi avec ces produits de décomposition, et à partir de la fraction principale (R^ = 0,31) on isole par cristallisation à partir de

1'éthanol/acétate d'éthyle la base libre de 255-258°C.

- -2

On sublime un échantillon de cette matière à 200-2l0°C/l0

mbar et il fond à 26l-263°C.

Exemple 2

Dans 2,5 ml d'acide nitrique fumant (à 96 %, d = 1,50), que l'on a refroidi à -20°C tout en agitant, on introduit 500 mg de (+)-6-fluoro-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',4'-dione si rapidement que la température ne dépasse pas -15°C. Après avoir agité pendant 3 minutes à -20°C on obtient une solutuon claire que l'on verse alors immédiatement dans 15 ml d'eau glacée. Après avoir agité rapidement on sépare par

12

filtration le précipité apparu, on le lave avec de l'eau froide et on sèche. On obtient la (+)-6-fluoro-8-nitro-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazo-lidine]-21,4'-dione sous forme de cristaux jaunes qui 5 recristallisés à partir de l'acétate d'éthyle/hexane fondent à 192-194°C.

Exemple 3

a) On hydrogène 755 mg de (+)-6-fluoro-8-nitro-

2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',4' 10 -dione en présence de 50 mg d'oxyde de platine dans 50 ml d'éthanol à la température ambiante et à pression normale. Au bout de 3 0 minutes on ajoute encore 100 mg d'oxyde de platine. Au bout de 2 heures 1/2 sous azote on sépare du catalyseur par filtration après addition d'un peu de 15 chloroforme, on concentre et on chromatographie avec du chloroforme/méthanol 19:1 sur gel de silice 60. On obtient sous la forme d'une mousse jaunâtre la (+)-fluoro-8-amino-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2' , 4 ' -dione. Le spectre IR montre des bandes d'aminé à 3 383, 20 3202 et 2766 cm 1, et au spectre de masse l'ion moléculaire apparaît sous la forme d'un pic de base (m/e = 268).

b) On absorbe 100 mg de (+)-6-fluoro-8-nitro-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',41 — dione avec 57 mg de poudre de fer dans 500' y 1 d'éthanol

25 et 250 yl d'eau. Après addition de 250 yl d'acide chlorhydrique 0,16 N on maintient le mélange pendant 2 heures . à 100°C dans un bain d'huile. Ensuite, on filtre, on agite le filtrat avec 3 fractions d'acétate d'éthyle, on le sèche avec du sulfate de sodium et après concentration 30 Sur gel de silice on chromatographie (acétate d'éthyle/ éthanol 9:1). Le produit est identique à celui obtenu au paragraphe a).

c) On absorbe 12 g de (+)-6-fluoro-8-nitro-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidinej-2',4'-dione dans 250 ml d'éthanol et on dissout en ajoutant

Cfl

13

25 ml d'ammoniaque à 25 %. On y verse une solution de 60 g de sulfure de sodium et 13,37 g de chlorure d'ammonium dans 250 ml d'eau ; on fait bouillir le mélange réactionnel pendant 3 heures. On verse le dépôt dans 2 litres 5 d'eau froide et on acidifie à pH 5-5,5 par addition d'acide chlorhydrique à 25 %. On agite le produit avec 3 fractions d'acétate de vinyle, on lave les phases organiques avec une solution saturée de sel de cuisine et on sèche avec du sulfate de sodium . Après avoir retiré 10 le solvant on recristallise le résidu à partir du chloroforme et il donne des cristaux beiges de 17 9-l8l°C. La matière correspondant dans toutes les données spectroscopiques aux produits décrits dans les paragraphes a) et b) .

15 Exemple 4

On chauffe pendant 90 minutes à 50°C 61 mg de (+)-6-fluoro-8-amino-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidinej-2',4'-dione dans un mélange de 1,2 ml d'acide acétique glacial et 1,2 ml d'anhydride de l'acide 20 acétique puis on concentre jusqu'à siccitë sous vide.

Après avoir fait bouillir pendant peu de temps avec du charbon actif en solution méthanolique, on cristallise le résidu à partir du méthanol et il donne la (+)-6-fluoro -8-acétamido-2,3-dihydrospirol [4H-l-benz opy r an- 4,5'-thia z o-25 lidine]-21,4'-dione, matière légèrement brunâtre, Pf 278-180°C.

Exemple 5

Par analogie avec l'exemple 4 on obtient à partir de la (+)-6-fluoro-8-amino-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-30 4,5'-thiazolidine]-2',4'-dione et de l'anhydride acéto-formique dans l'acide formique le (+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,51-thiazolidinej-8-yl]formamide, P^ 144-l46°C Exemple 6

35 par analogie avec l'exemple 1 on obtient la .

14

(+)-6-chloro-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4, 5 ' -thaizolidine]-21,41-dione, P^ 161-163°C à partir de la (+)-6-chloro-2,3-dihydro-2' -iminospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-4'-one. On prépare le produit de départ à partir de la 6-chloro-4-chromanone par l'intermédiaire du 4-m-dithian-2-ylidène-6-chloro-2,3-4H-1-benzopyrane, P^ 87-89°C.

Exemple 7

On dissout 161 g de (+)-6-fluoro-8-amino-2,3-dihydrospiro[4&-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2 *,4' — dione dans 3,5 ml de pyridine et on mélange avec 135 mg de chlorure de l'acide undécanoïque. Après avoir agité pendant 6 heures à la température ambiante, on retire la plus grande partie de la pyridine sous vide, on extrait le résidu avec 3 fractions d'acétate d'éthyle et 2 fractions d'acide chlorhydrique IN, on lave les phases organiques jusqu'à neutralité avec de l'eau et avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu avec du chloroforme/méthanol 19:1 sur gel de silice. A Rf = 0,27 on élue 182 mg de matière sous la forme d'une résine qui à partir du méthanol donne la (+)-6-fluoro-8-undécylamido-2,3-dihydrospiro[4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',4'-dione sous forme de cristaux incolores de P^ 69-71°C.

Exemple 8

Par analogie avec l'exemple 7, on prépare (+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-yl]pivalamide, solide amorphe, SM: m/e = 352: M+, 61 % ; m/e = 57: 100 I ;

(+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro f4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-yl]-3,3-diméthylbutyramide solide amorphe, SM: m/e = 366: M+, 30 %, m/e = 268: 100 % M:e = 57: 79 %

(+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-1-

15

benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-ylJbenzamide, 270-272°C.

(+)-p-bromo-N-2,3-dihydro-6-fluoro-2',4'-dioxospiro [4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine-8'-yl ]benzamide, Pf 297-298°C.

5 (+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-21,4'-dioxospiro [4H-1-

benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-yl]-p-nitrobenzamide, P^ supérieur à 300°C, SM= m/e = 417: 47 % ; m/e = 150: 100 %.

(+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-21,4'-dioxospiro [4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-yl]-3,5-dinitrobenzamide, 10 Pf : 220-224 °C.

(+)-[[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro [4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-yl]carbamoyljméthylacétate, Pf 221-223°C.

Exemple 9

i5 Dans une solution de (+)-6-fluoro-8-amino-2,3-

dihydro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',4'-dione dans 5,3 ml de pyridine, on verse goutte à goutte 210 jil d'ester éthylique de l'acide chloroformique. On agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ^ ambiante. On retire la plus grande partie de la pyridine sous vide et on absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique 0,2 N et une solution saturée de sel de cuisine. On sèche les phases organiques réunies avec du sulfate de sodium puis on 25 concentre- Après purification chromatographique sur une colonne avec du gel de silice (élution avec du chloroforme-acétate d'éthyle 9:1) on recristallise le (+)-éthyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate à partir de l'acétate d'éthyle/ 30 n-hexane et il donne des cristaux incolores de P^ 170-172°C. Exemple 10

Par analogie avec l'exemple 9, on prépare : (+)-méthyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro [4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate, P^ 128-130°C.

(+)-butyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-1-

ck 1

benzopyran-4,5'-thiazolidine -8-carbamate, 132-134°C

(+)-isobutyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2', 4 '-dioxospiro[4H-1 benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate, P^ 166-168°C

(+)-phényl-6-fluoro-2,3-dihydro-2',41-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate, Pfl98-200°C.

(+)-benzyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2 *,4'-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,51-thiazolidine]-8-carbamate, P^ 2l4-2l6°C.

(+) -p-nitrophényl-6- f luoro-2, 3-dihydro-2 ' , 4 '-dioxospiro [4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate, P^160-162°C.

(+)-p-nitrobenzyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2',41-dioxospiro [4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate, P^ 175-177°C (+)~p_(méthoxycarbonyl)phênyl-6-fluoro-2,3-dihydro-21,4'-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate, P^ 159-161°C Exemple 11

On agite 268 mg de (+)-8-amino-6-fluoro-2,3-dihydrospiro [4H-l-benzopyran-4,51-thiazolidine]-21,41-dione dans 2 ml de tétrahydrofuranne avec 100 yl d'isocyanate d'éthyle à la température ambiante pendant 2 heures 1/2 ; on chauffe ensuite pendant encore 2 heures à 50°C. On retire les fractions volatiles sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne avec du gel de silice au moyen d'hexane/acétate d'éthyle 1:2, on décolore avec du charbon actif dans le méthanol et, on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle/hexane. On obtient la (+)-l-éthyl-3-[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]~8-yl]urée sous forme de cristaux incolores de P^ 197-199ÇC.

Exemple 12

On verse 5,144 g de (+)-8-amino-6-fluoro-2,3-dihydrospiro [4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidineJ-2',4'-dione dans 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 25 % et on mélange goutte à goutte dans un bain glacé avec une solution de 1,45 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau. Après avoir agité pendant 60 minutes à 0QC, on détruit l'excès

17

de nitrite par addition d'une pincée d'urée.

Simultanément on mélange une solution de 2 0,59 g de cyanure de potassium dans 100 ml d'eau à 0°C en petites fractions avec 8,58 g de cyanure de cuivre (I). On intro-5 duit ensuite 35,6 g de bicarbonate de sodium et on recouvre la solution avec de l'acétate d'éthyle.

On verse ensuite la solution du sel de diazonium préparée ci-dessus dans cette solution de cyanure de cuivre et on agite pendant 1/2 heure à la température 10 ambiante le mélange à partir duquel se dégage de l'azote avec forte production de mousse. On acidifie ensuite à pH 5,5 en ajoutant avec précaution de l'acide chlorhydrique à 25 % et on extrait le produit en agitant avec 3 fractions d'acétate d'éthyle. On lave les phases organi-15 ques avec une solution saturée de sel de cuisine et on sèche avec du sulfate de sodium. Après concentration du solvant on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme/acétate d'éthyle 4:1 puis on recristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle 20 et de n-hexane. On obtient la (+)-8-cyano-6-fluoro-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',41 -dione sous forme de cristaux jaunes de 230-232°C.

Exemple 13

On introduit 268 mg de (+)-8-amino-6--fluoro-2,3-25 dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',4'-dione dans 3 ml d'acide tétrafluoroborique à 50 % et on mélange goutte à goutte dans un bain glacé avec une solution de 76 mg de nitrite de sodium dans 0,3 ml d'eau. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 90 minutes 30 à la température ambiante puis on détruit l'excès de nitrite en ajoutant un peu d'urée. On introduit la solution du sel de diazonium en une seule fois dans une solution de 12,08 g de nitrate de cuivre (II) dans 25 ml d'eau et on agite fortement. Après addition d'une petite 35 pincée d'oxyde de cuivre (I), il s'amorce un fort dégage

18

ment de gaz. On agite'le mélange à la témpérature ambiante jusqu'à la fin de la production de mousse (environ 90 minutes). On extrait ensuite le produit avec 3 fractions d'éther, on lave 4 fois avec de l'eau les phases organi-sues et on les sèche avec du sulfate de sodium. On sépare le résidu restant après concentration du solvant au moyen d'une chromatographie sur plaques prëparatives en couche épaisse et on isole la (+)-6-fluoro-8-hydroxy-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-2',4'-dione sous la forme d'une matière solide non cristalli-sable.

Exemple 14

On chauffe à ébullition 2,00 g de (+)-6-fluoro-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-21,4'-dione et 3,116 de brucine dans 60 ml d'éthanol, et au bout d'environ 10 minutes une cristallisation spontanée apparaît. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante au bout de 15 minutes. On sépare les cristaux dans un entonnoir-filtre et ils donnent après séchage 2,538 g de matière de 146-148°C, = + 38,5°

(c = 1 dans CHCl^). On absorbe ces cristaux dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on agite fortement avec 25 ml d'acide chlorhydrique 1 N pendant 15 minutes. On sépare la phase acétate d'éthyle et on l'extrait avec encore 25 ml d'acide chlorhydrique et avec 25 ml de solution saturée de sel de cuisine. Après séchage avec du sulfate de sodium on concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (élution avec de 1'hexane/éther 1:1). On isole 948 mg de matière incolore, amorphe, qu'on ne peut amener à se cristalliser ;

9 e; 1

[a]^ =s +140,2° (c = 1 dans CH30H) , le spectre RMN H se recouvre avec celui de la matière racémique. On concentre la liqueur-mère du sel de brucine et elle donne 3,005 g de mousse non cristallisable à partir de laquelle on libère l'acide de la même manière que pour la matière

19

cristalline et à partir duquel on obtient 938 mg de

9 0

matière amorphe ; = -139,4° (c = 1 dans CH^OH).

Exemple A

Un comprimé peut présenter la composition suivante : 5 Substance active de formule I 1-10 parties en poids

Citrate de sodium 5 parties en poids

Acide alginique 2 parties en poids

Polyvinylpyrrolidone 2 parties en poids.

Stéarate de magnésium 1 partie en poids.

10 On mélange les composants et on les comprime pour donner des comprimés qui contiennent 2 0-2 00 mg de substance active.

20

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de composés de formule générale

HN

0-=rl

0

X/" -

où X représente un méthylène, un oxygène ou un soufre ;

1 2

R représente un halogène ; R représente un hydrogéné,

3 3

un nitro, un cyano, OR ou NHR ; ou bien les deux radi-1 2

eaux R et R représentent simultanément un hydrogène ou

3

un nitro ; R represente un hydrogène, un alcoyle, un

4 4 4

acyle ou un groupe -CO-OR ou -CO-NHR ; et R représente un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle,

et de leurs sels avec des cations physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite avec un acide un composé de formule générale

NH

II

où R et X ont la signification donnée dans la revendication 1, si on le désire en ce qu'on nitre le produit réactionnel, si on le désire en ce qu'on réduit dans un composé de formule I ainsi obtenu où R1 est un halogène, le groupe nitro en groupe amino et en ce qu'on acyle ou alcoyle ce dernier si on le désire, ou en ce qu'on le remplace par le groupe cyano ou le groupe hydroxy et en ce que si on le désire on alcoyle ou on acyle ce dernier

21

et le cas échéant, en.ce qu'on transforme le produit de la réaction en un sel avec un cation physiologiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1 de préparation

5 de composés de formule I où X représente un méthylène

1 2

un oxygène ou un soufre ; R représente un halogène ; R

3

représente un hydrogène, un nitro, un cyano ou NHR ;

3

et R represente un hydrogéné, un alcoyle ou un acyle.

3. Procédé selon la revendication 1 de préparation 10 des composés de la revendication 1 où X est un oxygène.

4. Procédé selon la revendication 1 de préparation de composés de la revendication 1 où R1 est un halogène.

5. Procédé selon la revendication 1 de préparation de (+)-6-fluoro-8-acétamido-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzo-

15 pyran-4,5'-thiazolidine]2',4'-dione.

6. Procédé selon la revendication 1 de préparation de (+)-méthyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate.

7. Procédé selon la revendication 1 de préparation de 20 la (+)-6-fluoro-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-

thiazolidine]-2',4'-dione, le 3-(4-fluoro-phénoxy)propionitrile, la (+)-6-fluoro-8-nitro-2,3-dihydrospiro[4H-1-benzopyran-4 ,.5..'.-thiazolidine ]-2 1 , 4 ' -dione , la (+)-6-f luoro-8-amino-2-, 3-dihydrospiro - ['4 H-l-benzopyr an-4 , 5 ' -25 thiazolidine]-24ï-dione, la 6-fluoro-2,3-dihydrospiro-[4H-l-benzopyran-4,51-thiazolidine]-2',41-dione, la (+)-6-fluoro-8-undécylamido-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,5' - thiazolidine]-2',41-dione.

8. Procédé selon la revendication 1 de préparation 30 de la (+)-6-fluoro-8-hydroxy-2,3-dihydrospiro[4H-1-

benzopyran-4,51-thiazolidine]-21,4'-dione, la (+)-l-éthyl-3-[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,51-thiazolidine]-8-yl]urée, la (+)-8-cyano-6-fluoro-

2,3-dihydrospiro[4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-21,4'— dione, le (+)-éthyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2',41-dioxospiro [4H-l-benzopyram-4,51-thiazolidine]-8-carbamate, la (1)-6-chloro-2,3-dihydrospiro[4H-1-benzopyran-4,51-thiazolidine] -2 1 ,4 1 -dione, le (+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-24'-dioxospiro [4H-l-benzopyran-4,51-thiazolidine]-8-yl[formamide, la (+)-

le (+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-2',41-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,51-thiazolidine]-8-yl[formamide, la (+)-butyl-6-fluoro-2,3-dihydro-21,41-dioxospiro[4H-l-benzo-pyran-4,51-thiazolidine]-8-carbamate, le (+)-isobutyl-6-fluoro-2,3-dihydro-21,41-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,51-thiazoline]-8-carbamate, le (+)-phényl-6-fluoro-2,3-dihydro-21,41-dioxospiro-[4H-l-benzopyran-4,51 -thiazolidine]-8-carbamate, le (+)-benzyl-6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine] -8-carbamate, le (+)-p-nitrophényl-6-fluoro-2,3-dihydro-21,41-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate, le (+)-p-nitrobenzyl-6-fluoro-2,3-dihydro,21,4'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,51-thiazolidine]-8-carbamate, le (+)-p-(méthoxycarbonyl)phényl-6-fluoro-2,3-dihydro-21,4'-dioxospirot 4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-carbamate, le (+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxo-spirot 4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-yl]pivalamide, le (+)-N-T6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,51-thiazolidine]-8-yl]3,3-diméthylbutyramide, le (+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-yl] benzamide, le ( + )-p-bromo-N-2,3-dihydro-6-fluoro-21,41-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-yl benzamide, le ( + )-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-21,41-dioxospiro[ 4H-l-benzopyran-4,5'-thiazolidine]-8-yl]-p-nitrobenzamide, le (+)-N-[6-fluoro-2,3-dihydro-21,4'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,51-thiazolidine]-8-yl]-3,5-dinitrobenzamide et le (+)-[[6-fluoro-2,3-dihydro-2',4'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,51-

23

thiazolidine]-8-yl] carbamoyl]méthylacétate.

9. Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques en particulier d'agents antidiabétiques, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de la revendication 1 avec des additifs ou supports pharmaceutiques habituels.

10. composé de formule

10

II

15 où R et X ont la signification donnée dans la revendication 1.

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JOSÉ CURAU

CONSCIL IN PROPRIÉTÉ INOUSTRIKl.il AGRÉÉ PAR UB OOUveRNBMBNT PRINCIER

CONSULTATIONS • DÉMARCHES

ÉTUDES ET RECHERCHES DÉPÔT DE MARQUES - BREVETS DESSINS ET MODÈLES

■ OIT» POSTALB tO ' MONTS-CARLO ADRHSSI TGUCOR. I PRINOUS (MONACO) TÉL. BUREAUX • 30.82.3Ô TÉLEX 400477

c.c.p. MARseit-ce 700-07

MONACO - VILLE

V/N R6f :

RAM 4371/33 Vpt RPM/P

Objet :

Dépôt des documents de priorité

Titre :

Nouveaux dznvti,

du tklazoLLdin.e.

Titulaire :

F. HOFFMAWW LA ROCHE & CÏE S.A.

Dépôt :

Monaco, le 2 0 JUIN 1384 P.V. n° 7709

Nous vous serions très obligés de vouloir bien nous accuser réception de notre envoi en nous retournant le double de la présente, revêtu de votre accusé de réception.

Nous vous en remercions par avance,

EJt vous prions de croire, Monsieur le Directeur, à l'expression de nos sentiments distingués.

MONTE-CARLO. U 2 5 JUIN 1984

BOULEVARD PRINCESSE-CHARLOTTE

Monsieur le Directeur du SERVICE DE LA PROPRIETE INDUSTRIELLE

Monsieur le Directeur,

En date du ^ 1984 nous avons déposé la Demande de Brevet citée en référence, avec revendication de priorité.

Afin de régulariser cette affaire, nous vous remettons sous ce pli, les documents officiels requis par la loi pour justifier notre revendication de priorité, savoir :

POUR REVENDICATIONS SUISSES U° 3432/83 du. 23 Juin 1983 zX. N° 1860/84 du 13 AvnJL 1984

- aopÀeA o^ZdieZteA deA Vmander dz Bfizvzt

- tsiaductlonA d&A n.tve,ncU.c.cution-i>.