NO851772L - Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-etoksy-krbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat samt injiserbare opploesninger inneholdende dette stoff. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-etoksy-krbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat samt injiserbare opploesninger inneholdende dette stoff.Info
- Publication number
- NO851772L NO851772L NO851772A NO851772A NO851772L NO 851772 L NO851772 L NO 851772L NO 851772 A NO851772 A NO 851772A NO 851772 A NO851772 A NO 851772A NO 851772 L NO851772 L NO 851772L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- fluoro
- pyridine
- benzylamino
- gluconate
- Prior art date
Links
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 19
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 2-amino-3-ethoxycarbonyl-amino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-gluconate Chemical compound 0.000 claims description 11
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- DLLBDGNKUZZOKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-diamino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OCC)=C(N)C=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DLLBDGNKUZZOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- KTUKTXYTLNEYHO-IFWQJVLJSA-N ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 KTUKTXYTLNEYHO-IFWQJVLJSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRTMNNRREQDVJG-UHFFFAOYSA-L disodium propan-2-one sulfinato sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)=O.[O-]S(=O)OS([O-])=O JRTMNNRREQDVJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- WBAZQELGBFQHPE-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 WBAZQELGBFQHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
- C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
2-amino-3-etoksykarbonylamiiro-6-(p-fluor-benzyl-amino)-pyridin-hydroklorid er kjent fra tysk patent 1 795 858. Forbindelsen er antiflogistisk og analgetisk virksom.
For fremstilling av farmasøytiske tilberedninger er det egnet det i det tyske Offenlegungsschrift P 31 33 519.5 omtalte 2-amino-3-etoksykarbonylamin-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat.
For å applisere det virksomme stoffet i form av en oppløsning er disse salter på grunn av deres lille oppløselighet,
dårlig stabilitet i oppløsninger og utilstrekkelig venøs tålbarhet imidlertid lite egnet.
Oppfinnelsens oppgave er å tilveiebringe ytterligere egnede tilberedningsformer for 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin, eksempelvis injiserbare oppløs-ninger.
Oppfinnelsen vedrører de i kravet definerte gjenstander.
Det ble overraskende funnet at det av 2-amino-3-etoksykar-bonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat lar seg fremstille stabile farmasøytiske tilberedninger, spesielt oppløsninger. Det har dessuten vist seg at 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat ved intravenøs administrering har en bedre tålbarhet enn de andre kjente salter av 2-amino-3-etoksykarbo-nylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin.
Det til fremstilling av glukonatet anvendte 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin er omtalt i tysk Offenlegungsschrift P 31 35 519.5.
Fremstillingen av 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat foregår ved omsetning av 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin med glukonsyre eller glukonsyre-6-lakton. Denne omsetning kan foregå med eller uten oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 140°C, fortrinnsvis 50 og 120°C.
Som oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning lavere alkoholer (eksempelvis med 1-6 C-atomer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 1,2-propandiol, 1,4-butandiol, n-pentanol, 3-pentanol, n-heksanol), lavere ketoner (eksempelvis med 1-6 C-atomer som aceton, 2-butanon, metyl-isobutylketon), polyalkylenglykoler (idet alkylen betyr 2,3 eller 4 C-atomer) med molekylvekter mellom 190
og 7500 og cykliske mettede alkoholer med 4-8, fortrinnsvis 4-6 C-atomer som eksempelvis glukofurol samt farmasøytisk anvendbare organiske syrer og blandinger av disse midler med vann.
Hvis man i stedet for glukonsyre anvender glukonsyre-6-laktonet, må en viss mengde vann være tilstede (for eksem-pel 1 mol vann pr. 1 mol lakton). Det er eksempelvis for-delaktig å anvende glukonsyre-6-laktonet, da det handels-vanlig foreligger i krystallinsk form og hurtig hydroly-serer vann til glukonsyre. Eksempelvis kan fremstillingen foregå på følgende måte: 1 mol 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin suspenderes eventuelt i et oppløsningsmiddel (etanol, 1,2-propandiol) og blandes med en ved en temperatur mellom 20 og 14 0°C tilberedt oppløsning av 1 mol glukonsyre- 6-lakton i et vannholdig oppløsningsmiddel (etanol, 1,2-propandiol) eller med 1 mol glukonsyre med etter uten oppløsningsmiddel. Reaksjonsblandingen lar man etter-reagere enda noen tid, fortrinnsvis under oppvarming (50-70°C), og fordamper da eventuelt tilstedeværende opp-løsningsmiddel. Det gjenblivende residu etterdampes med alkohol og tørkes ved forhøyet temperatur i vakuum.
Saltet fåes i et utbytte på 90%, smeltepunkt 117-123°C.
2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonatet.er stabilt og viser ingen tendens til misfarging ved reaksjon med den frie base resp. ved oksydasjon, slik det eksempelvis er å iaktta ved hydrokloridet.
2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat er derfor spesielt godt egnet til fremstilling av farmasøytiske tilberedninger. 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)^pyridin-glukonatet er tungt oppløse-lig i vann ved tilsetning av en fysiologisk tålbar organisk syre, eksempelvis melkesyre, glukoronsyre og/eller glukonsyre økes oppløseligheten. Spesielt ved tilsetning av overskytende glukonsyre økes oppløseligheten betraktelig.
Til fremstilling av stabile, injiserbare oppløsninger av 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat egner det seg som oppløsningsmiddel fysiologisk tålbare midler, eksempelvis polyetylenglykol-vann-blandinger eller glukofurol-vann-blandinger og polyetylenglykol-glukofurol-vann-blandinger med eventuelt ekstra vanlige stabiliseringsmidler og hjelpestoffer. Fortrinnsvis inneholder slike oppløsninger overskytende frie glukon-syrer.
Eksempelvis velger man et minst 1-gang, spesielt 1-
til 6-ganger, fortrinnsvis 2- til 4-ganger molart overskudd (referert til 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino) -pyridin-glukonat) av glukonsyre.
Glukonsyren kan eksempelvis fremstilles ved oppvarming av
en vandig oppløsning av glukonsyre- 6-lakton til 60-70°C
i løpet av minst 30 minutter.
Glukonsyre- «S-laktonet foreligger i krystallinsk form, så-ledes at det generelt er gunstigere for praksis å fremstille glukonsyren respektivt ved hydrylose av laktonet.
Ved syretilsetning bevirkes en sur pH-verdi. Det lønner
seg derved ikke å underskride en pH-verdi på 2,0, da ellers den for en venøs applikasjon nødvendige tålbarhet blir dårligere.
Oppløsninger av 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino) -pyridin-glukonat i de angitte oppløsningsmidler kan også fåes ved at 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzyiamino)-pyridin blandes sammen med overskytende glukonsyre eller glukonsyre-6-lakton og det angjeldende oppløsningsmiddel (polyetylenglykol-vann, glukofurol-vann, polyetylenglykol-glukofurol-vann) (f.eks. ved omøring eller suspendering ved en temperatur mellom 20 og 80°C under nitrogengassbehandling).
Hvis det herved i stedet for glukonsyre anvendes glukonsyre-6-laktonet, er nærværet av vann nødvendig, nemlig minst 1 mol vann, referert til 1 mol glukonsyre-6-lakton.
2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat-oppløsningene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder f.eks. 10-50, spesielt 20-40, fortrinnsvis 35 mg av den frie base pr. ml. Eksempelvis er innholdet av 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat i en injiserbar oppløsning ca. 55 mg/ml.
Oppløsningene med en 3-ganger resp. 4-ganger molart overskudd av glukonsyre viser en pH-verdi på 3-4 og forblir klart oppløst også ved 7-dagers oppbevaringstid ved 25°C
og dagslys samt etter 7-dagers henstand i kjøleskap ved 7°C uten krystalldannelse resp. uklarhet. De ifølge oppfinnelsen fremstilte oppløsninger har følgelig fordeler i stabilitet og i forbedret lagerhold.
Som oppløsningsmidler kommer det f.eks. på tale polyetylenglykol-vann-blandinger som inneholder 10-95%, spesielt 30-r60, fortrinnsvis 40% polyetylenglykol (stadig vekt-%)
(det anvendte polyetylenglykol har fortrinnsvis en gjennom-
snittlig molekylvekt på 200*600, spesielt 300-400) eller glykolfurol-vann-blandinger som inneholder 10-95%, spesielt 40% glykofurol-vann-blandinger. Det kommer også på tale polyetylenglykol-glukofurol-vann-blandinger. En spesielt foretrukket utførelsesform inneholder ca. 40% polyetylenglykol' med eri gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 400 og 60% vann eller 20% glykofurol og 80% vann.
De ifølge oppfinnelsen anvendte polyetylenglykoler har
den generelle formel
og er eksempelvis oppnåelige i handelen som "CARBOWAX" eller "LUTROL" (se H.P. Fiedler Editio Cantor Aulendorf, Lexikon der Hilfsstoffe flir Pharmazie, Kosmetik und an-grenzende Gebiete 1981, s. 726 ff.)
De polyetylenglykoler som kommer til anvendelse kan f.eks. ha følgende molekylvektområder:
Glukofuroi (tetrahydrofurfurylalkohol-polyetylen-glykoleter) har en molekylvekt på ca. 190, og har en lav toksisitet og derfor egnet som medium for injeksjonsopp-løsninger (R. Budden Arzneimittel-Forschung 28 (II), 1586,
(1978)). Dette oppløsningsmiddel er likeledes oppnåelig i handelen. Injeksjonsoppløsningene ifølge oppfinnelsen kan dertil dessuten inneholde stabilisatorer og/eller antioksydanter som f.eks. natriumdisulfit, aceton-natriumdisulfit, etylendiamin-tetraeddiksyre, ascorbinsyre og lignende.
Ifølge en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er oppløsningene fylt sterilt og i sterile beholdere, eksempelvis i ampuller. Midler ti sterilisering av disse oppløs-ninger er kjent ifølge teknikkens stand. Det foretrekkes å avfylle oppløsningene under aseptiske betingelser samt under steril nitrogengassbehandling i ampuller.
Fremstilling av 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino) -pyridin-glukonat .
Eksemp_el_l
3,043 g (0,01 mol) 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin suspenderes i 10 ml. absolutt etanol under nitrogenbehandling og blandes med en ved 60°C
i løpet av 30 minutter tilberedte oppløsning av 1,781 g (0,01 mol glukonsyre-6-lakton i 10 ml vann). Man oppvarmer ca. 15 minutter ved 70°C inntil det er dannet en klar opp-løsning og inndamper deretter i vakuum ved 60°C til tørrhet. Det gjenblivende residu etterdampes med 10 ml absolutt etanol og tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte 4,33 g (90% av det teoretiske), smeltepunkt 117-123°C, oppløselighet i vann ca. 0,01%.
IR-spektrum i KBr: se fig. 1 (I, II).
Eksemp_el_la
"Smeltereaksjon"
3,043 g (0,01 mol) 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin blandes intenst med 1,96 g
(0,01 mol) glukonsyre og oppvarmes under nitrogenatmos-
fære i 30 minutter ved 140°C. Man lar smeiten avkjøle, utriver med litt 50%-ig etanol og filtrerer. ' Det vaskes
med litt kald etanol og tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte 4,1 g, smeltepunkt 116-123°C.
En ampulle inneholder eksempelvis 164,5 mg 2-amino-3-etoksy-karbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat.
Eksemp_el_2
Fremstillingsgangen gjelder for en blanding til 30 liter
(= 6500 ampuller):
En ampulle inneholder 164,5 mg 2-amino-3-etoksykarbonyl-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat i 3 ml oppløsning.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-amino-3-etoksykarbo-nylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat med formel
karakterisert ved at 2-amino-3-etoksy-karbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin med eller uten oppløsningsmiddel omsettes med glukonsyre eller med glukonsyre-S-lakton i en oppløsningsmiddel/vann-blanding ved temperaturer mellom 20-140°C.
2. Injiserbare oppløsninger av 2-amino-3-etoksykarbonyl-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløs-ningsmidlet består av en blanding av 10-95% polyetylenglykol og 5% til ca. 90% vann.
3. Injiserbare opplø sninger av 2-amino-3-etoksykarbonyl-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløs-ningsmidlet består av en blanding av 10-95% glukofurol og 5% til ca. 90% vann.
4. Injiserbare oppløsninger av 2-amino-3-etoksykarbonyl-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløs-ningsmidlet består av en blanding av 10-90% polyetylenglykol og 5t85% glukofurol og 5% til ca. 85% vann.
5. Injiserbare oppløsninger av 2-amino-3-etoksykarbonyl-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inne holder en farmasøytisk tålbar organisk syre.
6. Injiserbare oppløsninger av 2-amino-3-etoksykarbonyl-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder overskytende fri glukonsyre.
7. Anvendelse av glukonsyre eller glukonsyre-6-lakton til oppløselighetsforbedring av 2-amino-3-etoksykarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843416609 DE3416609A1 (de) | 1984-05-05 | 1984-05-05 | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851772L true NO851772L (no) | 1985-11-06 |
Family
ID=6235001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851772A NO851772L (no) | 1984-05-05 | 1985-05-03 | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-etoksy-krbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-glukonat samt injiserbare opploesninger inneholdende dette stoff. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673666A (no) |
| EP (1) | EP0160865B1 (no) |
| JP (1) | JPS60239469A (no) |
| KR (1) | KR850008678A (no) |
| AT (1) | ATE33638T1 (no) |
| AU (1) | AU4194385A (no) |
| BG (1) | BG44537A3 (no) |
| CA (1) | CA1263398A (no) |
| CS (1) | CS248743B2 (no) |
| DD (1) | DD236927A5 (no) |
| DE (2) | DE3416609A1 (no) |
| DK (1) | DK157016C (no) |
| ES (1) | ES542817A0 (no) |
| FI (1) | FI80443C (no) |
| GR (1) | GR851065B (no) |
| HU (1) | HU193753B (no) |
| IE (1) | IE57766B1 (no) |
| IL (1) | IL75086A (no) |
| MC (1) | MC1651A1 (no) |
| NO (1) | NO851772L (no) |
| PL (1) | PL253202A1 (no) |
| PT (1) | PT80386B (no) |
| SU (1) | SU1398772A3 (no) |
| YU (1) | YU71785A (no) |
| ZA (1) | ZA853351B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6689370B1 (en) | 1995-04-20 | 2004-02-10 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
| US6117432A (en) * | 1995-04-20 | 2000-09-12 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
| FR2733151B1 (fr) * | 1995-04-20 | 1997-05-23 | Seppic Sa | Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| DE102005054610B4 (de) * | 2005-11-08 | 2010-06-10 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Flupirtin enthaltende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| WO2009152142A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Sulfonate salts of flupirtine |
| WO2009152168A2 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| WO2012004391A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Process for the preparation of flupirtine maleate |
| CN102850265B (zh) * | 2011-06-29 | 2015-11-25 | 陈小花 | 一种氟吡汀偶联物及其制备方法和用途 |
| CN102351786A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-02-15 | 东南大学 | 一种氟吡汀丙二酸盐及其制备方法 |
| CN103910674B (zh) * | 2013-12-19 | 2015-12-02 | 天津红日药业股份有限公司 | 用于马来酸氟吡汀分析中的参比化合物 |
| CN104974087A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-10-14 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种氟吡汀二聚体的合成方法 |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133519A1 (de) * | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
-
1984
- 1984-05-05 DE DE19843416609 patent/DE3416609A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-19 DE DE8585104746T patent/DE3562242D1/de not_active Expired
- 1985-04-19 AT AT85104746T patent/ATE33638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 EP EP85104746A patent/EP0160865B1/de not_active Expired
- 1985-04-26 SU SU853884101A patent/SU1398772A3/ru active
- 1985-04-29 YU YU00717/85A patent/YU71785A/xx unknown
- 1985-04-30 CS CS853157A patent/CS248743B2/cs unknown
- 1985-05-01 US US06/729,413 patent/US4673666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-02 GR GR851065A patent/GR851065B/el unknown
- 1985-05-02 DK DK198785A patent/DK157016C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 DD DD85275890A patent/DD236927A5/de unknown
- 1985-05-03 IL IL75086A patent/IL75086A/xx unknown
- 1985-05-03 NO NO851772A patent/NO851772L/no unknown
- 1985-05-03 ZA ZA853351A patent/ZA853351B/xx unknown
- 1985-05-03 IE IE1117/85A patent/IE57766B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 HU HU851691A patent/HU193753B/hu unknown
- 1985-05-03 AU AU41943/85A patent/AU4194385A/en not_active Abandoned
- 1985-05-03 ES ES542817A patent/ES542817A0/es active Granted
- 1985-05-03 PL PL25320285A patent/PL253202A1/xx unknown
- 1985-05-03 BG BG070073A patent/BG44537A3/xx unknown
- 1985-05-03 MC MC851765A patent/MC1651A1/fr unknown
- 1985-05-03 FI FI851752A patent/FI80443C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 CA CA000480723A patent/CA1263398A/en not_active Expired
- 1985-05-03 PT PT80386A patent/PT80386B/pt unknown
- 1985-05-04 KR KR1019850003047A patent/KR850008678A/ko not_active Withdrawn
- 1985-05-07 JP JP60095714A patent/JPS60239469A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4673666A (en) | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine gluconate and pharmaceutical preparations containing it | |
| NO127359B (no) | ||
| NO171765B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av opploesninger av melkesyresalter av piperazinylkinolon- og piperazinylazakinolonkarboksylsyrer | |
| NO163314B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av stabile, vandige loesninger av oxicamderivater. | |
| JP3835815B2 (ja) | エンロフロキサシンの注射用もしくは注入用溶液 | |
| DK166320B (da) | Eddikesyreesteren af haloperidol, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske kompositioner deraf | |
| US3972888A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxy-pyridones | |
| KR910009672A (ko) | 피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물 | |
| US4769381A (en) | Nicorandil-containing preparation for injection | |
| NO121950B (no) | ||
| US4013643A (en) | N,n-disubstituted 2,3-diphenylallylamines | |
| NO127618B (no) | ||
| NO752078L (no) | ||
| NO138026B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive n-benzhydryl-n`-p-hydroksybenzylpiperaziner | |
| SU1053751A3 (ru) | Способ получени водорастворимых солей 1,1-диоксида @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамида | |
| US3309367A (en) | Derivatives of benzamidobenzanilide | |
| EP1504755A1 (en) | Lyophilization product | |
| NO127920B (no) | ||
| JP2003514779A5 (no) | ||
| NO159018B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive disubstituerte polymetyleniminer. | |
| JPS5821624B2 (ja) | ３ カンジフエニルアミン − ユウドウタイノ セイホウ | |
| EP0268396B1 (en) | 4-(benzoyl)thiophene(or furan)-sulfonamide and derivatives thereof for the topical treatment of elevated intraocular pressures | |
| HU204700B (en) | Process for producing aqueous compositions comprising piperidinyl cyclopentylheptenoic acid derivatives | |
| US3485922A (en) | Injectable solutions of the tri-(hydroxymethyl)-aminomethane derivative of 3-(alpha-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin and processes for preparing the same | |
| US3956323A (en) | Furan, benzofuran and tetrahydrofuran carboxylic acid esters |