MC1784A1 - Derives tricycliques de la pyridone - Google Patents

Description

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DERIVES TRICYCLIQUES DE LA PYRIDONE La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale

Rd Rc

• Rh

5

« A A i Ra7 Y V

0

dans laquelle Ra désigne un groupe phényle, pyridyle ou thienyle substitué le cas échéant par un halogène, un groupe 10 trifluorométhyle, nitro, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, Rb et Rc forment avec l'atome de carbone désigné par a un groupe répondant aux formules >Ca-S-CH=CH- (a), >Ca-CH=CH-S- (b) ou >Ca-CH=CH-CH=CH- (c) substitué le cas échéant par un halogène, un groupe trifluorométhyle, alkyle 15 inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino ou mono- ou di(alkyl inférieur) amino, la ligne pointillée une liaison supplémentaire, Rd le groupe répondant à la formule -(Al)m-(CO)n-(Q-'-A2)q-Rlf m, n et q chacun le nombre 0 ou 1, Al un groupe alkylène inférieur, A2 un groupe alkylène 20 inférieur, une liaison directe où le groupe -CO-, q! un atome d'oxygène ou le groupe -NR2-, r1 l'hydrogène, un groupe hydroxy, cyano, nitro, halogène, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, aryle, un groupe i

répondant à la formule -Nr3r4 ou un hétérocycle saturé, 25 partiellement insaturé ou aromatique, lie par un atome de carbone, à 5 maillons, substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur, et le cas échéant par un groupe cycloalkyle en C3 à Cg, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle 30 inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle, mono ou di(alkyl inférieur)carbamoyle, oxo ou alkylène dioxy, R2 l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle, R et R4 chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxyalkyle 35 inférieur, dialcoxyalkyle inférieur, alkylène dioxyalkyle

C

2

inférieur, cyanoalkyle inférieur, halogéno alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, dihydroxyalkyle inférieur,

alcanoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe cycloalkyle en C3 à C7 substitué le cas échéant par un 5 groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur,

hydroxy alkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxy-alkyle inférieur, oxo, carbamoyle, mono- ou di(alkyle inférieur ) carbamoyle ou par un groupe alkylènedioxy inférieur, ou bien et forment avec l'atome d'azote un hétérocycle 10 azoté saturé à 3 à 7 maillons, substitué le cas échéant par un ou deux groupés, alkyle inférieur, et le cas échéant par un ou deux groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle, mono- ou di(alkyle inférieur) carbamoyle, oxo ou alkylènedioxy inférieur, qui peut encore contenir un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou le groupe >N-r5, et r5 désigne l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur, alcanoyl inférieur, alcoxy carbonyle inférieur, carbamoyle ou mono- ou di(alkyle inférieur ) carbamoyle, sous réserve que n désigne le nombre 0 lorsque q désigne le nombre 1 et A2 le groupe -CO-, que r! ait une une signification différente de cyano, nitro, halogène 25 ou alcoxycarbonyle inférieur lorsque q désigne le nombre 0 et n le nombre 1 ou lorsque q désigne le nombre 1 et A2 le groupe -CO-, et que r! ait une signification différente d'hydroxy, cyano, nitro, halogène, alcoxycarbonyle inférieur, alcoxy inférieur et -NR^r4 lorsque q désigne le nombre 1 30 et A2 désigne une liaison directe,

et les sels d'addition d1 acides pharmaceutiquement acceptables des composés répondant à la formule I avec un ou plusieurs substituants basiques.

Ces dérivés tricycliques de la pyridone possèdent des 35 propriétés pharmacologiques précieuses et peuvent être utic

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lisés pour lutter contre les maladies ou pour protéger de celles-ci. Ils ont en particulier une action myorelaxante, sédative-hypnotique, anxiolythique , et/ou anticonvulsivante, et ils peuvent donc être utilisés pour lutter contre les tensions 5 musculaires, les états de tension, l'insomnie, les états d'angoisse et/ou les convulsions, ou protéger de ceux-ci.

Le but de la présente invention est constitué par : les composés répondant à la formule I qui précède et les sels de ceux-ci mentionnés comme tels ; un procédé et des 10 produits intermédiaires pour leur préparation ; la préparation des produits intermédiaires et leur utilisation pour la préparation de substances actives thérapeutiques ; les composés répondant à la formule I qui précède et les sels de ceux-ci mentionnés pour l'utilisation comme substance 15 active thérapeutique ; des médicaments à base de ces nouvelles substances actives et leur préparations ; l'utilisation de ces substances actives dans la lutte contre les maladies ou la protection contre celles-ci ; ainsi que leur utilisation pour la préparation d'agents ayant une activité myo-20 relaxante, sédative-hypnotique, anxiolytique et/ou anticonvulsivante .

L'expression "inférieur" désigne des radicaux et composés ayant au plus sept, de préférence au plus quatre atomes de carbone. L'expression "alkyle", prise à elle seule ou dans 25 des combinaisons telles qu'alcanoyle, alcanoyloxy et alcoxyalkyle, désigne des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés, saturés, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et t-butyle. L'expression "cycloalkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés cycliques, saturés, tels 30 que le radical cyclohexyle. L'expression "alcoxy" désigne des groupes alkyle liés par un atome d'oxygène, tels que les groupes méthoxy et éthoxy. L'expression "hydroxyalkyle" désigne des groupes alkyle substitués par un groupe hydroxy, tel que le groupe 2-hydroxyéthyle. Les expressions "alcanoyle" 35 et "alcanoyloxy" désignent des radicaux d'acide gras, tels

4

que les radicaux acétyle et acétoxy. L'expression "alkylène" désigne des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés, saturés, ayant deux valences libres, tels que les radicaux méthylène, 1,2-éthylène et 1,3-propylène. L'expression "halo-5 gène" désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

L'expression "aryle" désigne de préférence des groupes phényle, qui sont substitués le cas échéant par des halogènes, les groupes trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino ou mono- ou di(alkyl inférieur) amino. 10 Les hétérocycles liés par un atome de carbone à 5 maillons,

saturés, partiellement insaturés ou aromatiques contiennent de préférence comme hétéroatomes, un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou (alkyl inférieur)imino et le cas échéant un ou deux atomes d'azote, l'atome de carbone 15 par lequel 1'hétérocycle est lié se trouvant de préférence à côté d'un hétéroatome ou entre deux hétéroatomes. Des exemples de ces hétérocycles, qui peuvent encore être substitués, comme il a été indiqué, sont : 2-oxazolin-2-yle, 3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5-yle, 3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-20 5-yle, 2-thiazolin-2-yle, 2-tétrahydrofuryle et

2-thiazolyle.

L'expression "hétérocycle azoté à 3 à 7 maillons saturé, qui peut encore comprendre comme maillon un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe >N-r5 " en tant que possibilité 25 de signification pour -Nr3r4 désigne d'une part des hétérocycles ayant un seul hétéroatome, à savoir l'atome d'azote par lequel ils sont liés, et d'autre part des hétérocycles ayant deux hétéroatomes, à savoir ledit atome d'azote et un atome d'oxygène ou de soufre ou un deuxième atome d'azote. 30 Des exemples de tels hétérocycles, qui peuvent encore être subsitués comme il a été mentionné, sont : 2-(alcoxyalkyle inférieur)-l-azétidinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-azétidinyle,

3-hydroxy-l-azétidinyle, 2-(hydroxyalkyle inférieur)-1-azétidinyle, 2-(alcanoyloxyalkyle inférieur)-l-pyrrolidinyle,

35 3-oxo-l-pyrrolidinyle, 2-(alcoxycarbonyle inférieur)-!-

)

5

pyrrolidinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-pyrrolidinyle, 3-hydroxy-l-pyrrolidinyle, 2-(alcoxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(hydroxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(hydroxyalkyle inférieur)-4-hydroxy-l-pyrrolidinyle, 2-5 (alcoxyalkyle inférieur)-4-(alcoxy inférieur)-1-pyrrolidinyle, 4-morpholinyle, 2,6-di(alkyle inférieur)-4-morpholinyle, 4-thiomorpholinyle, 1-pipérazinyle, l-(alkyle inférieur)-4-pipérazinyle, 1-(alcoxyalkyle inférieur)-4-pipérazinyle, l-(alkanoyle inférieur)-4-pipérazinyle, 4-(hydroxyalkyle infé-10 rieur)-1-pipéridinyle, 4-oxo-l-pipéridinyle, 4-(alcoxy inférieur ) -1-pipéridinyle , 4-(alcoxycarbonyle inférieur)-1-pipéridinyle, 4-hydroxy-l-pipéridinyle, 4-(alkylcarbamoyle inférieur)-1-pipéridinyle, 4-(alcanoyloxy inférieur)-1-pipéridinyle, 2-(alcoxyalkyle inférieur)-1-pipéridinyle, 15 2-(hydroxyalkyle inférieur)-1-pipéridinyle, 3-(alcoxy inférieur ) -1-pipéridinyle, 4,4-(alkylènedioxy inférieur)-1-pipéridinyle et 3-hydroxy-l-pipéridinyle.

Le symbole Ra désigne de préférence un groupe phényle substitué le cas échéant par un m-halogène ou un m-trifluoro-20 méthyle, la possibilité de signification phényle étant particulièrement préférée.

Les symboles Rb et Rc représentent de préférence avec l'atome de carbone désigné par a un groupe répondant à la formule >Ca-S-CH=CH- (a) ou >Ca-CH=CH-CH=CH- (c) substitué 25 le cas échéant par un halogène, en particulier le groupe répondant à la formule >Ca-S-CH=CH- ou >Ca-CH=CCl-CH=CH-, la ligne pointillée désignant une liaison supplémentaire.

Dans un mode de réalisation préféré, q! désigne un atome d'oxygène, a2 le groupe -CO-, Rl le groupe -NR^r4, r3 un 30 groupe alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur et R4 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien r3 et R4 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à 4, 5 ou 6 maillons, saturé, substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur et le cas échéant par 35 un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur

ou alcoxyalkyle inférieur, qui peut encore contenir comme maillon du cycle un atome d'oxygène, et soit m et q désignent le nombre 0 et n le nombre 1, soit m et q désignent le nombre 1 et n le nombre 0. Dans un mode de réalisation particuliè-5 rement préféré, A1 désigne un groupe méthylène, Q1 un atome d'oxygène, A2 le groupe -C0~,.R1 le groupe -NR3R4, R3 un groupe alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur et R4 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R3

et R4 forment avec l'atome d'azote un groupe 1-azétidinyle, 10 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle ou 4-morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur et le cas échéant par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, hydroxy alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur, et soit m et q désignent le nombre 0 et n le nombre 1, soit m et q désignent

I

15 le nombre 1 et n le nombre 0. Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, A^ désigne un groupe méthylène, Ql un atome d'oxygène, A2 le groupe -CO-, r! le groupe -NR3R4, R3 un groupe alkyle inférieur ou un groupe 2-(alcoxy inférieur)éthyle et R4 l'hydrogène ou un groupe 20 alkyle inférieur, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote un des groupes 3-(alcoxy inférieur)-1-azétidinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(alcoxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(hydroxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 4-hydroxy-l-pipéridinyle, 4-(alcoxy inférieur)-25 1-pipéridinyle, 4-morpholinyle ou 2,6-di(alkyle inférieur)-4-morpholinyle et soit m et q désignent le nombre 0 et n le nombre 1, soit m et q désignent le nombre 1 et n le nombre 0. Dans un mode de réalisation particulier, m et q désignent le nombre 0 et n le nombre 1. Dans un autre mode de réalisa-30 tion particulier, m et q désignent le nombre 0, n le nombre 1 et Rl un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur.

Les composés indiqués ci-après sont des représentants ■préférés de la classe de substances définie par la formule I : 3-méthoxy-l-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-aIphtalazine-35 1-yl)carbonyljazétidine,

7

N,N-diéthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-a Jphtalazine-1-caboxamide,

4-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a ]phtalazine-l-yl ) carbonyl]morpholine, 5 (S)-2-(méthoxyméthyl)-1-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-

pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)carbonyl]pyrrolidine,

N-(ethyl-N-(2-méthoxyéthyl)-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-a ]phtalazine-l-carboxamide,

1- [(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-a ]phtalazine-10 1-yl)-carbonyl ]-3-méthoxyazétidine,

N,N-diméthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a ]-phtalazine-l-carboxamide,

N,N-diéthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-a ]-phtalazine-l-carboxamide, 15 4- [(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a ]phtalazine-

1-yl)carbonyl ]morpholine,

rac-3-méthoxy-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-[2,1-a]phtalazine-l-yl)carbonyl]pyrrolidine,

(R)-2-(méthoxyméthyl)-1- [(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-20 pyrido [2,1-a ]phtalazine-l-yl ) carbonyl ]pyrrolidine,

N,N-diéthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [1, 2-b ]thiéno [2,3-d ]-pyridazine-10-carboxamide,

3-méthoxy-l- [( 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [] , 2-b] thiéno 2,3-d pyridazine-10-yl)carbonyl]azétidine,

25 cis-2 , 6-diméthyl-4- [( 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [1,2-b ]-

thiéno 2,3-d pyridazine-10-yl)carbonyl ]morpholine,

(R)-2-(méthoxyméthyl)-1- [(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [1,2-b ]-thiéno 2,3-d pyridazine-10-yl)carbonyl ]pyrolidine,

(S)-2-(méthoxyméthyl)-1- [(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [1,2-b ]-30 thiéno 2,3-d pyridazine-10-yl)carbonyl ]pyrrolidine,

rac-3-méthoxy-l- [( 7-oxo-8-phf ényl-7H-pyrido [1, 2-b] thiéno-[2,3-d ]pyridazine-10-yl)carbonyl]pyrrolidine,

N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b ]thiéno-[2,3-d ]pyridazine-10-carboxamide, 35 4_ [( 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido H , 2-b Jthiéno [2 , 3-d ]

C

8

pyridazine-10-yl)carbonylMorpholine,

N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide,

N-(3-méthoxypropyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [1,2-b ]-5 thiéno[2,3-d 3pyridazine-10-carboxamide,

N,N-diméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [l, 2-d ]thiéno[-2 , 3-d] pyridazine-10-carboxamide et

N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]-pyridazine-10-carboxamide.

10 D'autres représentants de la classe de substances conformes à l'invention sont :

Le 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-aIphtalazine-carboxylate de méthyle.

le 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-dJpyridazine-15 10-carboxylate de méthyle,

le 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle,

1'acide 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-carboxylique,

20 l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyradizine-

10-carboxylique,

11 acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-a ]-phtalazine-l-carboxylique,

la 3-hydroxy-l- [(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-a ]-25 phtalazine-l-yl)carbonyl lazétidine,

le (R) -1- [( 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [l, 2-b Ithiéno [2, 3-d ]-pyridazine-10-yl)carbonyl ]-2-pyrrolidine méthanol,

le ( S ) -1- [( 7-oxo-8-phényl-7H-pyido Cl, 2-b Ithiéno [2,3-d ]-pyridazine-10-yl)carbonyl ]-2-pyrrolidine méthanol et 30 le (R)-1-[( 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-a ]

phta!lazine-l-yl)carbonyl ]-2-pyrrolidine méthanol.

Les nouveaux composés répondant à la formule I et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables avec un substituant basique peuvent être préparés conformé-35 ment à l'invention

a) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale

?"

Ijtc

/%> /Rb

-v /' 11

Ra7 VV

0

dans laquelle Ra, Rb, Rc et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède,

à chaud avec un composé répondant à la formule générale HC=E=C-Rd1 III ou H2C=CH-Rd' IV dans laquelle Rd1 désigne un groupe cyano, nitro ou le groupe répondant à la formule -CO-(Q^-A2)q-Rl, et q, A2, q! et Rl possèdent la signification qui précède, ou avec avec le suifoxyde de phénylvinyle, et on traite le cas échéant le produit de cyclo addition obtenu avec une base forte b) on fait réagir un composé répondant à la formule générale

ROOC-C(Ra)=CHR' V

dans laquelle R désigne un groupe alkyle et R' l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, et Ra possède la signification qui précède, lorsque R' désigne l'hydrogène, à chaud ou, lorsque R' désigne un groupe alcoxy inférieur, en présence d'une base forte, avec un composé répondant à la formule générale

Rd Rc

. h2<\ /** /Rb

• " • TT-T-

fts

N

dans laquelle Rb,: Rc, Rd et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède, et on déshydrogène le produit de cyclocondensation obtenu, lorsque R' désigne l'hydrogène, ou c) on hydrolyse un composé répondant à la formule I, qui possède un groupe carboxy estérifié, ou d) on estérifie un acide carboxylique répondant à la

formule générale

HOOC-(^,1)n]^c

✓ /"-X /Rb

Ra7 V V

A J Ia

6

dans laquelle A^, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède,

avec un alcool répondant à la formule générale

HO-A21-R1 VII

dans laquelle A?1 désigne un groupe alkylène inférieur ou une liaison directe, et R^ possède la signification qui précède, ou e) on transforme un acide carboxylique répondant à la formule la qui précède ou un acide carboxylique répondant à la formule générale

R31R41N- (A22Ql)q- (CO) n- (^-J^c

/ ^ /"-x /Rb

RaX V V

X A- Villa dans laquelle A22 désigne un groupe alkylène inférieur ou le groupe -CO- et R3^ et R4^ forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé, à 3 à 7 maillons substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur et par un groupe carboxy, qui peut encore contenir comme maillon du cycle un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe >N-R5, et Al, q1,

Ra, Rb, Rc, r5, m, n, q et la ligne pointillée possède la signification qui précède, ou un dérivé réactif de celui-ci avec une aminé répondant à la formule générale

HNR2-A21-r! IX ou HNR3R4 X dans laquelle A2^, r1, R2, R3 et R4 possèdent la signification qui précède ou avec l'ammoniaque ou avec une mono- ou di(alkyle inférieur)aminé, en 1'amide correspondant ou f) on fait réagir un composé répondant à la formule

11

générale

/% /V. /Rb • • * •

■ « À J Ib'

C D / X / \S

5 Ra • N

ô

dans laquelle A^, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède, en présence d'une base, avec un composé répondant à la formule générale 10 X-A21-R1 XI

dans laquelle X désigne un groupe détachable et A2! et R^ possèdent la signification qui précède, ou un composé répondant à la formule I, qui possède un groupe hydroxy libre, avec un composé répondant à la formule générale 15 R-X XII

dans laquelle R désigne un groupe alkyle inférieur, et X possède la signification qui précède, ou g) on fait réagir un composé répondant à la formule générale

/% /Rb

• N • » •

y & ' ib

D / \ / V/

Ra .• N 0

25 dans laquelle A^, Q^, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède,

en présence d'un agent fixant les acides, avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique répondant à la formule générale

Ri-COOH XIII

30 dans laquelle R^ possède la signification qui précède, ou h) on fait réagir un composé répondant à la formule générale

35

12

S*

0HC-<f)m?=

y \ /V /Rb

A À ?

Ra y v dans laquelle A1, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède,

en présence d'un agent réducteur, avec une aminé répon-10 dant à la formule IX ou X qui précède, ou i) on réduit un composé répondant à la formule générale

/% /%, /Rb

15 Ra-'VV

25

30

11 A J w 6

dans laquelle désigne un groupe nitro, cyano ou alcoxy carbonyle inférieur, et A^, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent les significations qui précèdent, ou un 20 composé répondant à la formule la qui précède, ou un dérivé réactif de celui-ci, ou j) on oxyde un alcool répondant à la formule Ib' qui précède ou un alcool répondant à la formule générale r32r42n_(A2q1)g-(CO)n-(^1)m^c

/"^ / -X /Rb

'J À J Ie

Ra/ Y N/

dans laquelle a^, a2, q1, Ra, Rb, Rc, m, n, q et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède, et R32 et R4^ forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé à 3 à 7 maillons, substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur et par un groupe hydroxy, qui peut encore contenir comme maillon du cycle un atome d'oxygène ou de soufre, ou le groupe >N-r5, et r^ possède 35 la signification qui précède, ou

C

13

k) on fait réagir un isocyanate répondant à la formule générale

0=C=N-

5 /% /*N#/Rb 33

H J j villb ou 0=C-N-R XIV

Ra7 Y V

0

dans laquelle A^, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée 10 possèdent la signification qui précède et R33 désigne l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe cyclo-alkyle en C3 à C?, avec un alcool inférieur ou une aminé répondant à la formule X qui précède ou avec un composé répondant à la formule Ib qui précède, ou 15 1) on fait réagir un composé répondant à la formule générale

X1-CO-(^,1)mÇc

/V /Rb • • • •

p A Ak/j viii=

20 Ra • N

0

dans laquelle X^ désigne un atome d'halogène, et A^, Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède,

25 avec un halogénure d'(alkyle inférieur)magnésium, ou m) on halogène un composé répondant à la formule générale

?d /-a4

30

./xa;

- à A Ih _ / \ / v/

Ra .• N

6

dans laquelle Q4 désigne les groupes (a) ou (b) qui précèdent, et Ra et Rb possèdent la signification qui précède, sur le cycle thiophène, ou n) on fait réagir un composé répondant à la formule Ville 35 qui précède en présence d'une base, avec un composé répondant

14

à la formule générale

HYN=C(NH2)-R" XV, H2N-CHR"-CH'1'-Y'H XVI

ou H2N-NH-C(R")=Y" XVII

dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène ou le groupe -NR1'1-5 Y' un atome d'oxygène ou le groupe -NH-, Y" un atome d'oxygène ou de soufre et R" et R''' chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

et on cyclise le produit obtenu, ou o) on fait réagir un composé répondant à la formule 10 générale

N2-CH-CO-(^' )mlj?.c

,/\/*-wRb 5 ^ } vnid

D / \ / V/

15 Ra J N

dans laquelle A' désigne un groupe alkylène en C]_ à Cg, et Ra, Rb, Rc, la ligne pointillée et m possèdent les significations qui précèdent, avec un alcool inférieur, ou 20 p) on décarboxyle un acide carboxylique répondant à

la formule la, dans laquelle m désigne le nombre 0, ou q) on halogène un composé répondant à la formule I,

dans laquelle Rd désigne l'hydrogène, sur le cycle pyridone,

ou

25 r) dans un composé répondant à la formule générale

R8OV /OR7

Rh

/% /V /Rb

Il J T Ville

Ra • N 0

dans laquelle R? et R8 désignent chacun un groupe alkyle inférieur ou ensemble un groupe alkylène inférieur, et Ra, Rb, Rc et la ligne pointillée possèdent la signification 35 qui précède, on coupe le groupe acétal, ou

15

s) on fait réagir un composé répondant à la formule générale x2-COO-(a1)mRC

/••K /Rb

5 5 À 'i VIII£

D / \ / W

Ra • N O

dans laquelle X2 désigne un groupe phénoxy, et A1, Ra, Rb, Rc, la ligne pointillée et m possèdent la signification qui 10 précède, avec une aminé répondant à la formule X qui précède, et t) on transforme si on le désire un composé répondant à la formule I obtenue, ayant un substituant basique en un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable. 15 Dans plusieurs des procédés conformes à l'invention qui précèdent, les groupes amino, carboxy et/ou hydroxyle réactifs éventuellement présents dans les substances de départ doivent être bloqués par des groupes protecteurs. Ces cas sont reconnaissables sans difficulté pour le technicien, 20 et le choix des groupes protecteurs appropriés à chaque cas ne présente pas non plus pour lui de difficultés.

Conformément à la variante du procédé a), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne l'hydrogène, un groupe cyano, nitro ou le groupe 25 répondant à la formule -CO-(Q^A2)q-R1, et q, A2, Q1 et R1

possèdent la signification qui précède. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant inerte, qui bout à une température élevée, de préférence au-dessus de 8 0°C. Des solvants appropriés sont par exemple des hydrocarbures aromatiques 30 tels que le benzène, le toluène et le xylène, la réaction étant effectuée de préférence à la température du reflux du solvant.

Dans le cas de la réaction d'un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule III 35 ou avec un suifoxyde de phénylvinyle, on obtient directement,

C

16

10

lorsqu'on opère à chaud, le composé répondant à la formule I correspondant. Dans le cas de la réaction d'un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule IV, on obtient d'abord comme produit de cyclo-addition le composé épithio correspondant répondant à la formule générale

Rd1 Rc

A A /Rb

:i xviit

Ra7 Y V

0

dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd' et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède, qui est ensuite transformé par traitement avec une base forte en le composé répondant à la formue I correspondant. Des bases appropriées sont par 15 exemple les alcoolates inférieurs de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium, auquel cas on utilise avantageusement comme solvant l'alcool inférieur correspondant. La réaction est de préférence effectuée à la température du reflux du solvant.

20 La réaction d'un composé répondant à la formule V, dans laquelle R1 désigne l'hydrogène, avec un composé répondant à la formule VI conformément à la variante du procédé b peut être effectuée sans solvant ou en présence d'un solvant bouillant à température élevée. Des solvants appropriés sont 25 par exemple des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et le xylène. La cyclocondensation est cependant effectuée de préférence sans solvant, dans un intervalle de températures d'environ 80°C à environ 150°C. Le produit de cyclocondensation ainsi obtenu, à savoir un composé répon-30 dant à la formule générale

(c

./> /V /Rb

35

% /'•>

i 1 J XIX ô

Ra' V V

17

dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède, est ensuite déshydrogéné avec un oxydant approprié, tel que le bioxyde de manganèse. Des solvants appropriés sont par exemple des hydrocarbures aroma-5 tiques tels que le benzène, le toluène et le xylène. La déshydrogénation est de préférence effectuée dans un domaine de températures allant des environs de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du solvant choisi, de préférence à la température d'ébullition.

10 Par réaction d'un composé répondant à la formule V,

dans laquelle R' désigne un groupe alcoxy inférieur, en présence d'une base forte telle que 1'hydrure de sodium, et dans un solvant inerte, de préférence dans un éther, tel que le tétrahydrofuranne, avec un composé répondant à la 15 formule VI conformément à la variante du procédé b), on obtient le composé répondant à la formule I correspondant. La température de réaction est dans un intervalle allant de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange réactionnel.

20 Les composés répondant à la formule XVIII, dans la mesure où Rd' a une signification différente d'acétyle et d'éthoxy carbonyle, lorsque Ra désigne un phényle, Rb et Rc forment ensemble le groupe -CH=CH-CH=CH- et la ligne pointillée représente une liaison supplémentaire, et XIX sont nouveaux et 25 font également l'objet de la présente invention.

Les composés répondant à la formule I, qui possèdent un groupe carboxy estérifié, peuvent être hydrolisés conformément à la variante du procédé c), et l'on obtient ainsi les acides carboxyliques libres correspondants. L'hydrolyse 30 peut être effectuée par des procédés connus en soi. L'hydrolyse est de préférence effectuée avec un hydroxyde de métal alcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium et 1'hydroxyde de potassium, dans un alcool inférieur tel que le méthanol et l'éthanol, ou dans un mélange d'un alcool inférieur et d'eau. 35 La température de réaction est avantageusement dans un domaine

18

allant de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange réactionnel, et l'on opère de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Par estérification d'un acide carboxylique répondant 5 à la formule la avec un alcool répondant à la formule VII conformément à la variante du procédé d), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne le groupe répondant à la formule -(A1)m-C0-0-A21-R1 et A-I-, A^l, r1 et m possèdent la signification qui 10 précède. L'estérification peut par exemple être effectuée en présence d'un réactif d'estérification dans un solvant organique inerte. Des réactifs appropriés sont par exemple l'iodure de N-méthyl-2-chloropyridinium, etc., des halogénures d'acide sulfonique organique, tels que le chlorure de méthyl-15 sulfonyle, le chlorure de p-toluènesulfonyle et le chlorure de mésitylsulfonyle, etc. Des solvants appropriés sont par exemple des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. Des bases appropriées sont par exemple des aminés tertiaires telles que la tri-20 éthylamine, la tri-n-butylamine, etc. La réaction est de préférence effectuée dans un domaine de températures allant de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du solvant.

L'estérification désirée peut aussi être réalisée en 25 transformant d'abord l'acide carboxylique répondant à la formule la en un dérivé réactif, et en faisant réagir ensuite celui-ci en présence d'une base, avec un alcool répondant à la formule VII. Comme dérivés réactifs, on utilise de préférence les chlorures d'acide carboxylique correspondants. 30 Comme base, on peut utiliser par exemple les aminés tertiaires déjà mentionnées. La réaction est de préférence effectuée dans un domaine de températures allant des environs de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel, il est avantageux de travailler à la 35 température ambiante.

19

L1estérification avec un alcool répondant à la formule VII, dans laquelle A2^ désigne un groupe alkylène inférieur et l'hydrogène, c'est-à-dire avec un alcool inférieur, peut aussi être effectuée par réaction de l'acide 5 carboxylique avec un di(alkyle inférieur)acétal du N,N-

diméthylformamide. La réaction avec un di(alkyle inférieur)-acétal du N,N-diméthylformamide est effectuée de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, à la température de reflux 10 du mélange réactionnel.

Par réaction d'un acide carboxylique répondant à la formule la ou d'un dérivé réactif de celui-ci avec une aminé répondant à la formule IX ou X conformément à la variante du procédé e), on peut préparer des composés répondant à 15 la formule I, dans laquelle Rd désigne le groupe

~ (A1 )m-c°-NR2-A21-Rl ou -(A1)m-CO-NR3R4 et A1, A23-, r1 , R2, R3, R4 et m possèdent la signification qui précède.

Par réaction d'un acide carboxylique répondant à la formule Villa ou d'un dérivé réactif de celui avec l'ammo-20 niaque ou une mono- ou di(alkyle inférieur)aminé conformément à la variante du procédé e), on peut préparer des composés correspondants répondant à la formule I, dans laquelle R1 désigne un groupe répondant à la formule -NR3R4, et R3 et R4 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé 25 à 3 à 7 maillons, substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur et par un groupe carbamoyle ou mono-ou di(alkyle inférieur)carbamoyle, qui peut encore contenir comme maillon du cycle un atome d'oxygène ou de soufre, ou le groupe >N-R^, et R^ possède la signification qui 30 précède.

Si l'on utilise comme substance de départ l'acide carboxylique libre répondant à la formule la ou Villa, la réaction d'amidation est de préférence effectuée en présence d'un agent de condensation, tel que l'iodure de N-méthyl-2-chloro-35 pyridinium, dans un solvant organique inerte et en présence

20

d'une base. Des solvants appropriés sont par exemple des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, des bases appropriées sont par exemple les aminés tertiaires mentionnées plus haut. Des dérivés d'acide 5 carboxylique réactifs préférés, qui peuvent être mis à réagir en présence d'une base directement avec 1'aminé correspondante, sont les chlorures d'acide carboxylique correspondants. Des bases appropriées sont ici encore les aminés tertiaires précédemment mentionnées. Des solvants appropriés sont par 10 exemple des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, et des éthers tels que le dioxane. La réaction est de préférence effectuée dans les deux cas dans un domaine allant de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel. 15 Conformément à la variante du procédé f), on peut préparer d'une part des composés répondant à la formule I,

dans laquelle Rd désigne un- groupe répondant à la formule

•1

-()m-0-A2l-Rl et A , A^l, r1 et m possèdent la signification qui précède, et d'autre part des composés répondant 20 à la formule I, qui possèdent un groupe hydroxy éthérifié sous la forme un éther alkylique inférieur.

La réaction d'un composé répondant à la formule Ib1 avec un composé répondant à la formule XI, ou la réaction d'un composé répondant à la formule I, qui possède un groupe 25 hydroxyle libre, avec un composé répondant à la formule XII,

est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte, tel que le N,N-diméthylformamide, etc., auquel cas on utilsie avantageusement comme base une base forte, par exemple un hydrure ou hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydrure 30 de sodium, 11hydroxyde de potassium et 1'hydroxyde de sodium. On opère avantageusement dans un domaine allant de 0°C à la température ambiante. Le groupe partant désigné par X est de préférence un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe alkyl-ou 35 arylsulfonyloxy, par exemple un groupe méthanesulfonyloxy

21

ou p-toluènesulfonyloxy. Dans le cas de la préparation d'éthers alkyliques inférieurs, X peut aussi désigner un groupe alcoxy-sulfonyloxy inférieur, c'est-à-dire que l'agent d'alkylation est dans ce cas un sulfate de di(alkyle inférieur), tel que 5 le sulfate de diméthyle.

Conformément à la variante du procédé g), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne un groupe répondant à la formule -(A1^-Ç^-CO-R1, et A^, q1, r! et m possèdent la signification qui précède. 10 La réaction d'un composé répondant à la formule Ib avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique répondant à la formule XIII, par exemple un chlorure d'acide carboxylique, est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte en présence d'un agent fixant les acides, par exemple d'une 15 aminé tertiaire. Comme solvants, on peut utiliser par exemple des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, et des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène. Lorsque R^ désigne un groupe alkyle inférieur, on peut aussi utiliser les anhydrides d'acide 20 carboxylique correspondants. Dans ce cas, il est avantageux d'utiliser comme solvant et comme agent de fixation des acides, la pyridine. La réaction est avantageusement effectuée dans un domaine de températures d'environ 0°C jusqu'à la température d'ébullition du solvant. Conformément à la variante 25 du procédé h), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne un groupe répondant à la formule -(A1)m-CH2-NR2A21-R1 ou -(A1)m-CH2-NR3R4 et Al, a2^, Rl, R2, R3, R4 et m possèdent la signification qui précède. La réaction est de préférence effectuée dans un 30 alcool inférieur comme solvant, et avec de cyanoborohydrure de sodium comme agent réducteur, auquel cas on opère avantageusement à la température ambiante, et on met en jeu 1'aminé sous la forme de son chlorhydrate.

Conformément à la variante du procédé i), on peut préparer 35 des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne

22

un groupe répondant à la formule -(Al)m-Rl2 et R^2 un groupe amino, aminométhyle, hydroxyméthyle ou méthyle, et et m possèdent la signification qui précède. Le choix de l'agent réducteur approprié est fonction d'une part de la substance 5 de départ utilisée et d'autre part du produit désiré. Un composé répondant à la formule Id, dans laquelle rH désigne un groupe cyano peut par exemple être réduit avec du diborane dans du tétrahydrofuranne en le composé aminométhylé correspondant. Un composé répondant à la formule Id, dans laquelle 10 rH désigne un groupe nitro, peut par exemple être réduit avec du sulfure de sodium dans un alcool inférieur tel que le méthanol, en le composé aminé correspondant. Un composé répondant à la formule Id, dans laquelle R^ désigne un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle, peut être réduit avec du boro-15 hydrure de lithium, et le chlorure d'acide d'un composé répondant à la formule la avec du borohydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne et/ou du diméthylformamide, en le composé hydroxyméthylé correspondant. Un acide carboxylique répondant à la formule la peut par exemple être réduit avec un complexe 20 borane/tétrahydrofuranne ou un complexe borane/sulfure de méthyle dans du tétrahydrofuranne en le composé méthylé correspondant.

Conformément à la variante du procédé j, on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd 25 désigne un groupe répondant à la formule -(A^)m-CHO-ou

-(A1)m-(C°)n-(Q1A2)q-NR34R44 et R34 et R44 forment ensemble un hétérocycle az!oté saturé, substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur et par un groupe oxo, qui peut contenir encore comme maillon du cycle un atome 30 d'oxygène ou de soufre, ou le groupe >N-r5, et A^, A2, qI, R5/ m, n et q possèdent la signification qui précède. L'oxydation d'alcools répondant à la formule Ib' et le peut être effectuée par des procédés connus en soi et familiés à tout technicien. On peut par exemple réaliser l'oxydation 35 désirée à la température ordinaire avec du bioxyde de manga

23

nèse dans un hydrocarbure halogène tel que le chlorure de méthylène. L'oxydation désirée peut cependant être effectuée aussi avec du chlorochromate de pyridinium dans un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène, à la 5 température ambiante, ou avec du suifoxyde de diméthyle/ anhydridetrif dans un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, à des température d'environ -7 0°C.

Conformément à la variante du procédé k), on peut préparer par réaction d'un isocyanate répondant à la formule VlIIb 10 avec un alcool inférieur ou une aminé répondant à la formule X, ou par réaction d'un isocyanate répondant à la formule XIV avec un composé répondant à la formule Ib, des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne un groupe répondant à la formule -(A1)m-NHCO-R13, -(A1)m-NHCO-NR3R4 ou 15 -(Al)m-Ql-CO-NH-R33 et R^3 un groupe alcoxy inférieur, et A1, Q1, R3, R33, R4 et m possèdent la signification qui précède. Cette réaction est avantageusement effectuée dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, dans un hydro-20 carbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, ou dans un éther tel que le dioxane. La réaction est de préférence effectuée dans un domaine de températures allant des environs de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du mélange réactionnel. Si l'on utilise un isocyanate répondant 25 à la formule XIV, dans laquelle R33 désigne l'hydrogène,

comme substance de départ, celui-ci est avantageusement utilisé sous forme protégée. Un groupe protecteur particulièrement approprié est ici le groupe trichloracétyle, qui peut être à nouveau éliminé par hydrolyse lorsque la réaction 30 est terminée, par exemple avec du carbonate de potassium dans de l'eau.

Conformément à la variante du procédé 1), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne un groupe répondant à la formule -(A^ )m-CO-Rl4 35 et R^4 un groupe alkyle inférieur et A^ et m possèdent la

"fî

24

signification qui précède. Comme solvants, on utilise de préférence des éthers comme le tétrahydrofuranne. La réaction est de préférence effectuée dans un domaine de températures de -78°C jusqu'à la température ambiante.

5 Conformément à la variante du procédé 1), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rb et

Rc forment avec l'atome de carbone désigné par a un groupe substitué par un halogène, répondant à la formule >C -S-CH=CH-

a

(h) ou >Ca~CH=CH-S- (i) et la ligne pointillé désigne une 10 liaison supplémentaire. Comme agent d'halogénation, on utilise de préférence un halogène élémentaire, par exemple du brome élémentaire. Des solvants appropriés sont par exemple des hydrocarbures halogénés, tels que le chloroforme. On opère avantageusement dans un domaine de températures de 0°C 15 jusqu'aux environs de la température ambiante.

Conformément à la variante du procédé n), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne un groupe répondant à la formule -(ADm~"R et r15 un hétérocycle partiellement insaturé ou aromatique,

20 substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur, et et m possèdent la signification qui précède. La réaction d'un composé répondant à la formule Ville avec un composé répondant aux formules XVI, XVII ou XVIII est avantageusement effectuée dans un solvant inerte, par exemple 25 dans un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène, ou dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène ou le xylène, et dans un domaine de températures d'environ 0°C jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel. Des bases appropriées sont par exemple les 30 aminés tertiaires déjà mentionnées précédemment. La cycli-sation du produit ainsi obtenu peut être effectuée par des procédés connus en soi et familiers à chaque technicien. La cyclisation peut être réalisée par exemple en présence de quantités catalytiques d'un acide fort tel que l'acide 35 p-toluènesulfonique, avec élimination de l'eau de réaction

=1

25

formée au moyen d'un entraîneur tel que le toluène. La cycli-sation peut cependant aussi être réalisée au moyen d'azodi-carboxylate de diéthyle/triphénylphosphine dans un éther tel que le tétrahydrofuranne.

5 Conformément à la variante du procédé o), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne un groupe répondant à la formule -(A1)m-CH2~R16, A' un groupe alkyle en C]_ à C5 et r!6 un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle, et m possède la signification qui précède. 10 La réaction d'une diazocétone répondant à la formule VlIId avec un alcool inférieur est avantageusement effectuée en présence d'un catalyseur à l'argent, tel que l'oxyde d'argent, en utilisant de préférence comme solvant l'alcool inférieur. La réaction est effectuée à chaud, de préférence à la tempé-15 rature de l'ébullition du mélange réactionnel.

Conformément à la variante du procédé p), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne l'hydrogène. La décarboxylation d'un acide carboxylique répondant à la formule la est de préférence réalisée 20 par chauffage à sec, en particulier par chauffage à sec sous vide à des températures d'environ 200° à environ 3 00°C.

Conformément à la variante du procédé q), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle Rd désigne un halogène. Des agents d'halogénation appropriés 25 pour la présente halogénation sont les N-halogènimides et -amides, tels que le N-chlorosuccinimide, le N-bromo-succinimide, le N-chloracétamide, etc. Comme solvant, on utilise de préférence un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de 30 carbone, etc. La réaction peut être effectuée dans un domaine de températures allant d'environ 0°C jusqu'à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On opère de préférence à la température ambiante. Par coupure du groupe acétal dans un composé répondant à la formule Ville conformément à la 35 variante du procédé r), on peut préparer des composés répon

26

dant à la formule I, dans laquelle Rd désigne le groupe -CHO. La coupure s'effectue de préférence par transacétalisation en présence d'un acide, tel que l'acide p-toluènesulfonique, et d'une cétone comme la cyclohexanone, l'acétone, etc. La 5 réaction peut être effectuée dans un domaine de températures allant de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Conformément à la variante du procédé s), on peut préparer des composés répondant à la formule I, dans laquelle 10 R1 désigne un groupe répondant à la formule -(A1)m-OCO-NR3R4. Dans ce but, des solvants appropriés sont par exemple des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxane et 1'éther diéthylique, le N,N-diméthylformamide et le suifoxyde de diméthyle. La réaction est avantageusement effectuée à la 15 température ambiante.

Conformément à la variante du procédé t), on peut transformer des composés répondant à la formule I, qui possèdent un ou plusieurs substituants basiques, en leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. De tels sels 20 d'addition aux acides peuvent être préparés par des procédés connus en soi, et familiers à tous les techniciens. On peut envisager ici tant des sels avec des acides minéraux que des sels avec des acides organiques, par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des nitrates, des 25 citrates, des acétates, des maléates, des succinates, des méthane-suifonates, des p-toluènesulfonates, etc.

Les composés répondant aux formules II utilisés comme substances de départ (dans la mesure où Ra a une signification différente de phényle, lorsque Rb et Rc désignent ensemble 30 le groupe -CH=CH-CH=CH- et la ligne pointillée une liaison supplémentaire) Villa, VlIIb, Ville, VHId, Ville et Vliif sont nouveaux et font également l'objet de la présente invention. Ces substances peuvent être préparées comme il est décrit ci-après.

35 Les nouveaux composés répondant à la formule II peuvent

27

par exemple être préparés en faisant réagir un composé répondant à la formule générale

/V /Rb • ••

t/v dans laquelle Rb, Rc et la ligne pointillée possèdent la signification qui précède, avec un composé répondant à la formule générale

/°

Ra-*1 XX T T T

Ra-CHX2-COX1 XXII ou --CN

c*:n dans laquelle X^ et X2 désignent chacun un halogène et r! possède la signification qui précède. La réaction d'un composé répondant à la formule XXI avec un composé répondant à la formule XXII, dans laquelle X^ désigne de préférence le chlore et X2 de préférence le brome, est de préférence effectuée à la température ambiante, dans un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, après quoi on traite par une aminé basique, telle que la triéthylamine. La réaction d'un composé répondant à la formule XXI avec un composé répondant à la formule XXIII est de préférence effectuée dans un solvant inerte, tel que l'acétone, le N,N-diméthylformamide, le suifoxyde de diméthyle, etc., à la température ambiante.

Les acides carboxyliques répondant à la formule VTIIa peuvent être préparés par hydrolyse des esters alkyliques inférieurs de formule I correspondants. Cette hydrolyse peut être effectuée par des procédés connus en soi, par exemple d'une manière analogue à la variante du procédé c).

Les isocyanates répondant à la formule VlIIb peuvent être préparés en traitant par le phosgène un composé répondant à la formule Ib, dans laquelle q! désigne le groupe de formule -NH-, dans un solvant inerte. Des solvants appropriés sont par exemple des hydrocarbures halogénés tels que le

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chloroforme et le 1,2-dichloréthane. Les isocyanates répondant à la formule VlIIb peuvent cependant être préparés également en transformant un halogenure d'acide carboxylique répondant à la formule Ville dans un solvant inerte, avec un azide 5 tel que 1'azide de sodium ou le triméthylsilylazide, en 1'azide d'acide carboxylique approprié, et en transposant celui-ci par chauffage, en 1'isocyanate correspondant. Des solvants appropriés sont par exemple des éthers tels que le dioxane, l'éther éthylèneglycoldiméthylique, 1'éther 10 diéthylèneglycoldiméthylique, etc., des cétones telles que la méthyléthylcétone, etc. La transposition est effectuée à des températures de 80°C et supérieures.

Les halogénures d'acide carboxylique répondant à la formule Ville peuvent être préparés en traitant un acide 15 carboxylique répondant à la formule la avec un agent d'halogénation. Des agents d'halogénation appropriés sont par exemple le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, le pentachlorure de phosphore, etc. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise du chlorure de thionyle en excès, et 20 on opère sans solvant supplémentaire, à la température ambiante.

Les diazoeétones répondant à la formule VlIId peuvent être préparées en faisant réagir un halogénure d'acide carboxylique répondant à la formule Ville avec du diazométhane 25 dans un solvant organique inerte. Des solvants appropriés sont par exemple des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxane et l'éther diéthylique. La réaction est de préférence effectuée dans un domaine de températures d'environ 0° à environ 10°C,

30 Les composés répondant à la formule Ville peuvent être préparés d'une manière analogue à la variante du procédé a) en utilisant comme substance de départ un composé répondant à la formule générale HC C-CH(OR^)OR8, dans laquelle R? et R8 possèdent la signification qui précède. 35 Les composés répondant à la formule VlIIf peuvent être

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préparés en faisant réagir un composé répondant à la formule Ib1 dans un solvant inerte, par exemple dans un éther tel que le dioxane, et en présence d'une base, par exemple d'une aminé basique, comme la pyridine, avec du chloro-5 formiate de phényle.

Les autres composés utilisés comme substances de départ appartiennent à des classes de substances connues en soi.

Comme il a déjà été indiqué initialement, les composés répondant à la formule I possèdent des propriétés pharmacologiques 10 précieuses. Ils possèdent en particulier des propriétés myorelaxantes, sédatives-hypnotiques, anticonvulsivantes, et/ou anxio-lithiques marquées, et ils ne présentent qu'une faible toxicité. Ces propriétés peuvent par exemple être mises en évidence dans l'essai antipentétrazol décrit ci-après et 15 dont l'utilisation est reconnue pour la détection de telles propriétés.

Dans cet essai sur l'animal, on administre à des souris le composé à essayer par voie orale, et 3 0 minutes plus tard, 120 mg/kg de pentétrazol par voie intrapéritonéale, qui 20 provoque chez les animaux d'essai non protégés, 1 à 4 minutes après l'injection, un emprosthotonos et des étirements toniques des extrémités antérieures et/ou postérieures. On utilise 10 animaux d'essai par dose de substance d'essai.

Après comptage des animaux d'essai protégés, on détermine 25 la DE50 par la méthode des probits. La DE50 est la dose qui protège 50 % des animaux d'essai des crises analogues à des crampes provoquées par le pentétrazol. Dans le tableau suivant, on a rassemblé les résultats qui ont été obtenus avec des représentants représentatifs de la classe de composés 30 définis par la formule générale I dans l'essai précédemment décrit. Le tableau contient en outre des indications sur la toxicité aiguë (DL/50) de quelques-uns de ces composés en mg/kg dans le cas d'une administration orale unique à des souris.

35

30

Tableau

Composé

DE50 en mg/kg p.o

DL50 en mg/kg p.o

A

1/1

0,79 0,08 0,66 0,83

1500 5000

F

G

5000

H

>4000

M

5000

A = 3-méthoxy-l- [(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,l-a]phtalazine-l-

yl-)carbonyl]azétidine F = 1-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-

yl)carbonyl]-3-méthoxyazétidine G = N,N-diméthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]-

phtalazine-l-carboxamide H = N,N-diéthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]-

phtalazine-l-carboxamide M = 3-méthoxy-l- (7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d] pyridazin-10-yl)carbonyl]azétidine.

Les composés répondant à la formule I et les sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables de composés répondant à la formule I portant un substituant basique, peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple' sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. L'administration peut aussi s'effectuer par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoirs, ou parentérale, par exemple sous forme de solutions pour injection.

Pour la préparation de préparations pharmaceutiques, les produits conformes à l'invention peuvent être additionnés

de supports pharmaceutiques inertes minéraux ou organiques. Comme supports, on peut par exemple utiliser pour les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées et les capsules de gélatine dure, du lactose, de l'amidon de mais ou ses dérivés 5 du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour des capsules de gélatine molle, on peut par exemple utiliser comme supports des huiles végétales, des cires, des graisses, des polyols semi-solides et liquides, etc. Suivant la présentation de la substance active, aucun support n'est générale-10 ment nécessaire'dans le cas des capsules de gélatine molle. Pour la préparation de solutions et de sirops, on peut par exemple utiliser comme supports de l'eau, des polyols, des saccharoses, du sucre inverti, du glucose, etc. Pour des solutions pour injection, on peut par exemple utiliser comme 15 supports l'eau, des alcools, des polyols, du glycérol, des huiles végétales, etc. Pour des suppositoirs, on peut par exemple utiliser comme supports des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des graisses, des polyols semi-liquides ou liquides, etc.

20 Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir des conservateurs, des agents favorisant la dissolution, des stabilisants, des mouillants, des émulsionnants, des édulcorants, des colorants, des agents d'aromatisation, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, 25 des agents de revêtement ou des antioxydants. Ils peuvent également contenir encore d'autres substances therapeutiquement intéressantes. Les médicaments contenant un produit conforme à l'invention et un support thérapeutiquement inerte ainsi qu'un procédé pour leur préparation, qui est caractéris 30 par le fait qu'on amène sous une forme d'administration galé-nique un produit conforme à l'invention et le cas échéant une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement intéressantes, font également l'objet de la présente invention.

Les produits conformes à l'invention peuvent être 35 utilisés, comme il a déjà été indiqué, pour le traitement

32

ou la prévention des maladies, en particulier pour le traitement des convulsions et des états d'angoisse, ainsi que pour la préparation de médicaments ayant des propriétés myorelaxantes, sédatives-hypnotiques, anticonvulsivantes et/ou anxio-

5 lithiques. La posologie peut varier ici dans de larges limites, et elle doit être naturellement adaptée dans chaque cas particulier aux caractères individuels. Dans le cas de l'administration orale, la dose quotidienne est dans un intervalle d'environ 1 mg à environ 100 mg.

10 Les exemples ci-après ont pçur but d'expliquer la présente invention plus en détail. Ils ne la limitent en aucune manière. Toutes les températures sont en °C.

Exemple 1

I) On met en suspension 66 , 95 g de thiéno [2,3-d]

15 pyridazine-7(6H)-thione sous argon dans 3200 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute goutte à goutte 102,7 g de chlorure de l'acide a-bromophénylacétique. On agite environ 30 mn à la température ambiante, et on ajoute alors goutte à goutte 121 ml de triéthylamine, en refroidissant à 25-30°.

20 On agite environ 40 mn. Après évaporation du solvant sous vide, on reprend le résidu dans 1000 ml d'eau et 200 ml d'éther, puis on agite environ 30 mn. On essore les cristaux formés, on les lave à l'eau et à l'éther, et on les sèche une nuit. On délaye à nouveau les cristaux séchés avec

25 1000 ml d'eau. Après essorage, on lave les cristaux violets rougeâtres avec de l'eau, et on les sèche sous vide. On obtient 1'hydroxyde de 3-hydroxy-2-phénylthiazoloC3,2-bJthiéno-C 2,3-d]pyridazine-4-i.um (sel interne), fondant à 260-264° (décomposition).

30 On obtient d'une manière analogue :

II) A partir de la 7-chloro-l(2H)-phtalazine-thion et du chlorure de l'acide a-bromophénylacétique, après recristallisation, 1'hydroxyde de 9-chloro-3-hydroxy-2-phényl-thiazoloC2,3-a]phtalazine-4-ium (sel interne), fondant à

35 296-298° (chloroforme).

q

33

a) On chauffe pendant 24 heures sous reflux, à l'abri de l'humidité, 13,5 g d'hydroxyde de 3-hydroxy-2-phényl-thiazolo 3,2-a phtalazinium et 8,1 ml de propanoate de méthyle dans 200 ml de toluène. On laisse refroidir, puis on agite

5 pendant 1 heure au bain de glace. On essore les cristaux,

on les sèche, puis on les fait recristalliser dans du toluène. On obtient le 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux jaunes fondant à 174-175°.

10 On obtient d'une manière analogue :

b) à partir de 1'hydroxyde de 3-hydroxy-2-phénylthiazolo-[3,2-b Ithiéno [2, 3-d ]pyridazine-4-ium (sel interne) et du propanoate de méthyle, après recristallisation dans l'acéto-nitrile, le 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [1,2-b]thiéno[2,3-d]-

15 pyridazine-10-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux jaunes fondant à 198-199° et c) à partir de 1'hydroxyde de 9-chloro-3-hydroxy-2-phénylthiazolo [2,3-d]phtalazine-4-ium (sel interne) et du propanoate de méthyle, après recristallisation dans l'acéto-

20 nitrile, le 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a ]-

phtalazine-l-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux jaunes fondant à 234-236°.

Exemple 2

a) On reprend 11 g de4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC2,1-a]-

25 phtalazine-l-carboxylate de méthyle dans 30 0 ml d'éthanol,

puis on ajoute une solution de 3,7 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'eau, et on chauffe sous reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On refroidit alors le mélange réactionnel à la température ambiante, et on le verse sur

30 2200 ml d'eau. On ajuste un pH de 7 par addition d'acide chlorhydrique aqueux IN, et on élimine les impuretés par une double extraction avec à chaque fois 30 ml de chlorure de méthylène. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N, et on essore les cristaux

35 formés. Après plusieurs lavages l'eau et séchage sous vide,

34

on obtient l'acide 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-1-carboxylique sous la forme de crixtaux jaunes, fondant à 236-237° (décomposition).

D'une manière analogue, on obtient :

5 b) à partir du 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [3,2-b ]thiéno-

[2,3-d]phtalazine-l-carboxylate de méthyle, après recristallisation dans le diméthylformamide, l'acide 7-oxo-phényl-7H-pyrido [1,2-b ]thiéno [2,3-d ]pyridazine-10-carboxylique, sous la forme de cristaux jaunes fondant à 262-264° (décomposition) 10 et c) à partir du 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-a ]-phtalazine-l-carboxylate de méthyle après recristallisation dans 1'acétonitrile/diméthylformamide, l'acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-carboxylique sous 15 la forme de cristaux jaunes fondant à 242° (décomposition).

Exemple 3

a) On met en suspension 3,68 g d'acide 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylique, à l'abri de l'humidité, dans 80 ml de toluène, puis on y ajoute 5,1 ml 20 de clorure de thionyle et 0,2 ml de N,N-diméthylformamide, et on agite pendant 2 heures environ à la températurè ambiante. On fait évaporer le mélange réactionnel sous vide ; on reprend le résidu dans 50 ml de toluène, puis on évapore à nouveau sous yide. Le chlorure d'acide carboxylique pur 25 ainsi obtenu est repris dans 90 ml de dioxane, puis on y ajoute successivement 6,52 ml de triéthylamine et 1,4 g de chlorhydrate de 3-hydroxyazétidine. On agite à la température ambiante jusqu'à la fin de la réaction. Après élimination du solvant sous vide, on additionne le résidu d'un mélange 30 de 200 ml d'eau et de 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Puis on refroidit à 2° environ, et on mélange pendant 30 minutes. On essore les cristaux, et on les lave deux fois avec 15 ml d'eau. On sèche sous vide à 70° les cristaux ainsi obtenus. On extrait la phase aqueuse 35 trois fois avec du chlorure de méthylène ; on lave les phases

35

organiques réunies une fois avec 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les fait évaporer. On réunit les cristaux à la matière obtenue ci-dessus, et on les délaye dans 150 ml d'éther pendant 30 minutes. On élimine l'éther par filtration et on sèche les cristaux jaunes. On obtient la 3-hydroxy-l- [(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-[2,1-a ]phtalazine-l-yl)carbonyl]azétidine, fondant à 260-264° (décomposition).

D'une manière analogue, on obtient à partir de l'acide 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylique et :

b) de la diéthylamine, le N,N-diéthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyridot2,1-a]phtalazine-l-carboxamide, fondant à 167° (acétate d'éthyle) ;

c) de la morpholine, la 4-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-[2,1-a]phtalazine-l-yl)carbonyl morpholine fondant à 246-248° (acétonitrile).

Exemple 4

D'une manière analogue à l'exemple 3a), on obtient à partir de l'acide 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno [2,3-d ]-pyridizaine-10-carboxylique, et :

a) de la diéthylamine, le N,N-diéthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido [1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, fondant à 207-209° (acétonitrile) ;

b) de la 3-méthoxyazétidine, la 3-méthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]pyridazine-10-yl)carbonyl]azétidine, fondant à 209-210° (éthanol) ;

c) de la cis-2,6-diméthylmorpholine, la cis-2,6-diméthyl-4-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-dlpyridazine-10-yl)carbonyl morpholine fondant à 250-252° (éthanol) ;

d) du (R)-prolinol, le (R)-1-[(7-oxo-8-phényl)-7H-pyrido-[1,2-b ]thiéno [2,3-d]pyridazine-10-yl)carbonyl -2-pyrrolidine-

méthanol, fondant à 252-254° (acétonitrile) ;

e) du (S)-prolinol, le (S)-1-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1, 2-b Jthiéno [2,3-d ]pyridazine-10-yl ) carbonyl ]-2-pyrrolidine-

36

méthanol, fondant à 250-253° (acétonitrile) ;

f) de la (R)-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine, la (R)-2-

(méthoxyméthyl)-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno-[2,3-d ]pyridazine-10-yl)carbonyljpyrrolidine, fondant à. 195-5 201° (éthanol) ;

g) de la (S)-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine, la (S)-2-(méthoxyméthyl)-1-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b ]thiéno-[2,3-d]pyridazine-10-yl)carbonyl]pyrrolidine, fondant à 194-197° (éthanol) ;

10 h) de la rac-3-méthoxy-pyrrolidine, la rac-3-méthoxy-l-

[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-yl)carbonyl pyrrolidine, fondant à 231-232° (éthanol) ;

i) de la 2-méthoxyéthylamine, le N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[l,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-15 carboxamide, fondant à 206-208° (éthanol) ;

j) de la morpholine, la 4-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-1,2-b thiéno[2,3-d]pyridazine-10-yl)carbonyl]morpholin, fondant à 246-247° (éthanol) ;

k) de la N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)aminé, le N-éthyl-N-20 (2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b1thiéno[2,3-d] pyridazine-10-carboxamide, fondant à 134-136° (éthanol) ;

1) de la 3-méthoxypropylamine, le N-(3-méthoxypropyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, fondant à 226-228° (éthanol) ;

25 m) de la méthylamine, le N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-

pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, fondant à 304-308° (décomposition ; diméthylformamide) ;

n) de la N,N-diméthylamine, le N,N-diméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide 30 fondant à 215-217° (éthanol) ;

Exemple 5

D'une manière analogue à l'exemple 3a), on obtient à partir de l'acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]-phtalasine-l-carboxylique, et :

35 a) de la diéthylamine, le N,N-diéthyl-10-chloro-4-oxo-3-

37

phényl-4H-pyrido [2,1-a ]phtalazine-l-carboxamide, fondant à 212-215° (acétonitrile) ;

b) de la morpholine, la 4-[10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [2,1-a ]phtalazine-l-yl)carbonyl]morpholine, fondant

5 à 254-257° (diméthylformamide) ;

c) de la rac-méthoxypyrrolidine, la rac-3-méthoxy-l-

(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl pyrrolidine, fondant à 203-205° (acétonitrile) ;

d) du (R)-prolinol, le (R)-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)carbonyl]-2-pyrrolidine-méthanol, fondant à 261-264° (acétonitrile) ;

e) de la (R)-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine, la (R)-2-méthoxyméthyl)-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]-phtalazine-l-yl)carbonyl]pyrrolidine, fondant à 160-163°

15 (éther/acétone/n-hexane) ;

f) de la (S)-(2-méthoxyméthyl)pyrrolidine, la (S)-2-

(méthoxyméthyl)-1-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]-phtalazine-l-yl)carbonyl]pyrrolidine, fondant à 107-110° (éther/acétone) ;

20 g) de la N-(éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)aminé, le N-éthyl-

N-(2-méthoxyéthyl)-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]-phtalazine-l-carboxamide, fondant à 167° (acétate d'éthyle) ;

h) de la 3-méthoxyazétidine, la 1- (10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)carbonyl] -3-méthoxy-

25 azétidine, fondant à 238-240° (acétonitrile) ;

i) de la diméthylamine, le N,N-diméthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-carboxamide, fondant

à 244-246° (éthanol).

Exemple 6

30 Le chlorure d'acide préparé à partir de 2,58 g d'acide

7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d ]pyridazine-10-carboxlique conformément à l'exemple 3a) est chauffé sous reflux avec 0,8 g de cyclopropane carboxamidoxime dans 5 0 ml d'acide acétique, jusqu'à réaction complète. On élimine le

35 solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur gel

(

38

de silice. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la 10-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-oxo-8-phényl-7H-pyrido [1, 2-b Jthiéno [2, 3-d ]pyridazine sous la forme de cristaux jaunes fondant à 201-202°, et la 7-oxo-8-phényl-5 7H-pyrido [1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine sous forme de cristaux jaunes fondant à 242-244° (acétonitrile).

Exemple 7

On met en suspension 3,15 g de 3-hydroxy-l-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)carbonyl]azétidine 10 sous argon dans 30 ml de N,N-diméthylformamide, puis on les refroidit au bain de glace à 1-3°, et on y ajoute 0,81 ml d'iodure de méthyle et 0,81 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé (à 89 % environ). On agite pendant 20 minutes au bain de glace, on ajoute encore les mêmes quantités d'iodure de 15 méthyle et d'hydroxyde de potassium, et on agite encore pendant 20 minutes. On verse le mélange réactionnel sur 150 ml d'eau glacée, et on l'ajuste à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N. Après avoir agité plusieurs fois avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur 20. sulfate de sodium, on la filtre et on la fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (9:1). On fait recristalliser le produit brut ainsi obtenu dans de 1'éthanol. On obtient la 3-méthoxy-1- (4-oxo-3-phényl)-4H-pyrido 2,1-a phtalazine-l-yl)carbonyl -25 azétidine sous ia forme de cristaux jaunes fondant à 136-138°.

Exemple A

Le composé A (3-méthoxy-l-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-[ 2,1-a]phtalazine-l-yl)carbonyl ]azétidine peut être utilisé d'une manière connue en soi comme substance active pour la 30 préparatoin de préparations pharmaceutiques ayant la composition suivante :

35

<

39

a) Comprimés mq/comprimé Comprimé A 5 Lactose 13 5 Amidon de maïs 51

5 Polyvinylpyrrolidone 8

Stéarate de magnésium 1

Poids des comprimés 200

b) Capsules mg/capsule Composé A 10

10 Lactose 30

Amidon de maïs 8,5

Talc 1

Stéarate de magnésium 0, 5

Poids de remplissage des capsules 50

15 A la place du composé A, on peut utiliser aussi un des composés indiqués ci-après comme substance active pour la préparation de préparations pharmaceutiques ayant la composition ci-desus :

Composé B : N,N-diéthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]-20 phtalazine-l-carboxamide,

Composé C : 4-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-alphtalazine-1-

yl)carbonyl]morpholine,

Composé D : (S)-2-(méthoxyméthyl)-1-[(10-chloro-4-oxo-3-

phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)carbonyl] 25 pyrrolidine,

Composé E : N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-10-chloro-4-oxo-3-

phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-carboxamide, Composé F : 1- [( 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido [ 2 ,1-a ]-phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine, 30 Composé G : N,N-diméthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-

[2,1-alphtalazine-l-carboxamide,

Composé H : N,N-diéthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido

2,1-a phtalazine-l-carboxamide,

Composé I : 4- (10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido 2,1-a -35 phtalazine-l-yl)carbonyl morpholine,

C

t *

40

Composé J Composé K

5

Composé L Composé M 10 Composé N

Composé 0

15

Composé P

Composé Q

20

Composé R :

Composé S :

25 Composé T :

Composé U :

30 Composé V :

Composé W :

Composé X :

35

: rac-3-méthoxy-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-

pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)carbonyljpyrrolidine, : (R)-2-(méthoxyméthyl)-1-I(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)carbonyl ] pyrrolidine,

: N,N-diéthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b jthiéno

12 , 3-d Jpyridazine-10-carboxamide,

: 3-méthoxy-l-[( 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno-

[2,3-d ]pyridazine-10-yl)carbonyl ]azétidine, : cis-2,6-diméthyl-4-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-b ]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carbonyl]-morpholine,

: (R)-2-(méthoxyméthyl)-1-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-blthiéno[2,3-d]pyridazin-10-yl)carbonyl] pyrrolidine,

: (S)-2-(méthoxyméthyl)-1-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-b ] thiéno[2,3-d]pyridazine-10-yl)carbonyl] pyrrolidine,

: rac-3-méthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]-thiéno [2,3-d]pyridazine-10-yl)carbonyl]pyrrolidine, : N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]-

thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, : 4- (7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]-

pyridazine-10-yl)carbonyl]morpholine, : N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-bIthiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, : N-(3-méthoxypropyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido

[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, : N,N-diméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]-thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno-[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide et 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle.

41

Claims (38)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale a Rb

   ?d ?

   A

   8

   Ra7 VWV

   dans laquelle Ra désigne un groupe phényle, pyridyle ou 10 thiényle, substitué le cas échéant par un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, Rb et-Rc forment avec l'atome de carbone désigné par « un groupe répondant à la formule >Ca-S-CH=CH- (a), >Ca-CH=CH-S- (b) ou >Ca-CH=CH-CH=CH-15 (c), substitué le cas échéant par un halogène, un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino ou mono- ou di(alkyle inférieur)amino, la ligne pointillée une liaison supplémentaire, Rd le groupe répondant à ^ formule -(A1 )m-(CO)n-(Q1 A2) -R1 , m et q, 20 chacun le nombre 0 ou 1, A1 un groupe alkylène inférieur, A2 un groupe alkylène inférieur, une liaison directe ou le groupe -CO-, Q1 un atome d'oxygène ou le groupe -NR2-, R1 l'hydrogène, un groupe hydroxy, cyano, nitro, un halogène, un groupe alcoxy inférieur, alkyle inférieur, .alcoxy 25 carbonyle inférieur, aryle, un groupe répondant à la formule -NR3R4 ou un hétérocycle saturé, partiellement insaturé ou aromatique, lié par un atome de carbone, à cinq maillons, substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur et le cas échéant par un groupe 30 cycloalkyle en C3 à C6, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle inférieur, mono- ou di(alkyle 35 inférieur)carbamoyle, oxo- ou alkylènedioxy, R2

   C

   42

   l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle, R3 et R4 chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, di-alcoxyalkyle inférieur, alkylène-dioxyalkyle inférieur, cyanoalkyle inférieur, 5 halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur,

   dihydroxyalkyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcoxy carbonyle inférieur ou un groupe cycloalkyle en C3 à C7 substitué le cas échéant par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, 10 alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur,

   oxo, carbamoyle, mono- ou di(alkyle inférieur)carbamoyle ou par un groupe alkylènedioxy inférieur, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé, à trois à sept maillons, substitué le cas échéant par un 15 ou deux groupes alkyle inférieur, et le cas échéant par un ou deux groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur, alcoxy carbonyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle, 20 mono- ou di(alkyle inférieur)carbamoyle, oxo ou alkylènedioxy inférieur, gui peut encore contenir comme maillon du cycle un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou le groupe >N-R5, et R5 l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxy-25 alkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur,

   alcanoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur,

   carbamoyle ou mono- ou di(alkyle inférieur)carbamoyle,

   sous réserves que n désigne le nombre 0 lorsque g désigne le nombre 1 et A2 le groupe -CO-, que R1 ait une 30 signification différente de cyano, nitro, halogène ou alcoxycarbonyle inférieur, lorsque q désigne le nombre 0 et n le nombre 1 ou lorsque q désigne le nombre 1 et A2 le groupe -CO-, et que R1 ait une signification différente d'hydroxy, cyano, nitro, halogène, alcoxy-35 carbonyle inférieur, alcoxy inférieur et -NR3 R4 lorsque q

   %

   43

   10

   désigne le nombre 1 et A2 une liaison directe,

   et les sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables de composés répondant.à la formule I ayant un ou plusieurs substituants basiques, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé répondant à la formule générale y

   Ra'YV'

   0

   / •X /Rb

   + A ii dans laquelle Ra, Rb, Rc et la ligne pointillée possèdent la signification précédente,

   à chaud,, avec un composé répondant à la formule 15 générale

   HOC-Rd' III ou H2 C=CH-Rd1 IV

   dans laquelle Rd' désigne un groupe cyano, nitro ou le groupe répondant à la formule -CO-(Q1A2) -R1 , et q, A2, Q1 et R1 possèdent la signification précédente, 20 ou avec du suifoxyde de phénylvinyle, et on traite le cas échéant le produit de cycloaddition obtenu avec une base forte, ou b) on fait réagir un composé répondant à la formule générale

   25 ROOC-C(Ra)=CHR' V

   dans laquelle R désigne un groupe alkyle inférieur et R» l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, et Ra possède la signification ci-dessus, lorsque R1 désigne l'hydrogène, à chaud ou lorsque R' désigne un groupe 30 alcoxy inférieur, en présence d'une base forte, avec un composé répondant à la formule générale

   M Rc

   A /Rb

   M

   35 N

   44

   dans laquelle 'Rb, Rc, Rd et la ligne pointillée possèdent la signification précédente,

   et on déshydrogène le produit de cyclocondensation obtenu, lorsque R1 désigne l'hydrogène, ou c) on hydrolyse un composé répondant à la formule I, qui possède un groupe carboxy estérifié, ou d) on estérifie un acide carboxylique répondant à la formule générale

   HOOC- (A1

   10 /V 7Rb

   A A Ia

   6

   Ra7 V V

   dans laquelle A1 , Ra, Rb, Rc, m at la ligne pointillée 15 possèdent la signification précédente,

   avec un alcool répondant à la formule générale

   HO-A2 1 -R1 VII

   dans laquelle A21 désigne un groupe alkylène inférieur ou une liaison directe,, et R1 possède la signification qui 20 précède, ou e) on transforme un acide carboxylique répondant à la formule la précédente ou un acide carboxylique répondant à la formule générale

   R31R41N- (A22Ql)q- (CO) n- (^^c

   25

   • • • •

   A Villa dans laquelle A22 désigne un groupe alkylène inférieur ou 30 le groupe -CO- et R31 et R41 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé à 3 à 7 maillons, substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur et par un groupe carboxy, qui peut encore contenir comme maillon du cycle un atome d'oxygène ou de soufre, ou le groupe 35 >N-R5 , et A1 , Q1 , Ra, Rb, Rc, R5 , m, n, q et la ligne

   Ra7 V V

   45

   pointillée possèdent la signification précédente,

   ou un de ses dérivés réactifs, avec une aminé répondant à la formule générale

   HNR2 -A21 -R1 IX OU HNR3 R4 X

   5 dans laquelle A21 , R1 , R2 , R3 et R4 possèdent la signification précédente,

   ou avec l'ammoniac ou une mono- ou di(alkyle inférieur)aminé en 1'amide correspondant ou f) on fait réagir un composé répondant à la formule 10 générale

   /% /V /Rb • • * •

   'i A J Ib'

   „ / \ /

   Ra ^ N

   15

   dans laquelle A1 , Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification précédente,

   en présence d'une base, avec un composé répondant à la formule générale 20 X-A21 -R1 XI

   dans laquelle X désigne un groupe partant, A21 et R1 possèdent la signification précédente,

   ou un composé répondant à la formule I, qui possède un groupe hydroxy libre, avec un composé répondant à la 25 formule générale

   R-X XII

   dans laquelle R désigne un groupe alkyle inférieur, et X possède la signification précédente, ou g) on fait réagir un composé répondant à la formule 30 générale

   HQ1-(A1)mRc

   /% /"-x /Rb

   • N • • •

   !i A J Ib

   _ / \ /\.J

   Ra • N

   35 û

   q

   46

   dans laquelle A1 , Q1 , Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification précédente,

   en présence d'un agent fixant les acides, avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique répondant à la 5 formule générale

   R1 -COOH XIII

   dans laquelle R1 possède la signification précédente, ou h) on fait réagir un composé répondant à la formule générale

   1° OHC-(^)mfc

   /% /V /Rb

   " A J Ic 6

   Ra7 V V

   15 dans laquelle A1 , Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification précédente,

   en présence d'un agent réducteur, avec une aminé répondant à la formule IX ou X précédente, ou i) on réduit un composé répondant à la formule 20 générale

   /% /*->. /

   • • • •

   b J ^

   _ / \ / \/

   Ra s 13 0

   25

   dans laquelle R11 désigne un groupe nitro, cyano ou alcoxycarbonyle inférieur et A1 , Ra, Rb, Rc, m et la

   !

   ligne pointillée possèdent la signification précédemment indiquée,

   30 ou un composé répondant à la formule la précédente ou un de ces dérivés réactifs, ou j) on oxyde un alcool répondant à la formule Ib' qui précède ou un alcool répondant à la formule générale

   35

   47

   r32R42N-(a2q1, .(C0)n-(Al)Hc

   /% /'-X /Rb • • * •

   tiï J le

   D / \ /L\ s

   Ra • N 5 0

   dans laquelle A1 , A2, Q1 , Ra, Rb, Rc, m, n, q et la ligne pointillée possèdent la signification précédente, et R32

   et R42 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté

   saturé à trois à sept maillons, substitué le cas échéant

   10 par un ou deux groupes alkyle inférieur et par un groupe hydroxy, qui peut encore contenir comme maillon du cycle un atome d'oxygène ou de soufre, ou le groupe >N-R5 et R5

   possède la signification précédente ou k) on fait réagir un isocyanate répondant à la

   ^5 formule générale

   0=C=N-(Al)mRc

   /% /V /Rb • • • •

   'J ri] i vi i ib

   Ra7 ou 0=C-N-R33 XIV

   20 ^

   dans laquelle A1 , Ra, Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification précédente, et R33 désigne l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle en

   C3 à Cy ,

   25 avec un alcool inférieur ou une aminé répondant à la formule X précédente, ou avec un composé répondant à la formule Ib précédente, ou

   1) on fait réagir un composé répondant à la formule générale 30 xi-CO-

   /%/V/Rb rAA"!

   o

   35 dans laquelle X1 désigne un atome d'halogène, et A1 , Ra,

   48

   10

   Rb, Rc, m et la ligne pointillée possèdent la signification précédente, avec un halogénure d'(alkyle inférieur)-magnésium, ou m) on halogène un composé répondant à la formule générale fà r*

   ,/ o

   A A

   6

   Ra' V V

   dans laquelle Q4 désigne le groupe (a) ou (b) ci-dessus et Ra et Rd ont la signification précédente, sur le cycle thiophène, ou n) on fait réagir un composé répondant à la formule 15 Ville précédente en présence d'une base, avec un composé répondant à la formule générale

   HYN=C(NH2)-R» XV, H2 N-CHR"-CHR"'-Y'H XVI

   ou H2N-NH-C(R")=Y" XVII

   dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène ou le groupe 20 -NR"1-, Y1 un atome d'oxygène ou le groupe -NH-, Y" un atome d'oxygène ou de soufre et R" et R"1 chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

   et on cyclise le produit obtenu, ou o) on fait réagir un composé répondant à la formule 25 générale

   N2-CH-CO-(A')mRc

   /% /V /Rb

   5 À i vnia

   R/ y v

   30

   dans laquelle A' désigne un groupe alkylène en C1 à c6, et Ra, Rb, Rc, la ligne pointillée et m possèdent la signification précédente,

   avec un alcool inférieur, ou 35 p) on décarboxyle un acide carboxylique répondant à

   4 9

   la formule la, dans laquelle m désigne le nombre 0, ou q) on halogène un composé répondant à la formule I, dans lequel Rd désigne l'hydrogène, sur le cycle pyridone, ou

   5 r) dans un composé répondant à la formule générale r8Ox /0R7 ÇH Rc

   /\ /V /Rb

   Il l '1

   10 Ra^V V"

   0

   dans laquelle R7 et R8 désignent chacun un groupe alkyle inférieur ou ensemble un groupe alkylène inférieur, et Ra, Rb, Rc et la ligne pointillée possèdent la signification 15 précédente,

   on coupe le groupe acétal, ou s) on fait réagir un composé répondant à la formule générale

   X -COO-(& )m^c 20 /% /'-x /Rb

   » h 'i VIII£

   Ra7 Y

   0

   dans laquelle X2 désigne un groupe phénoxy, et A1 , Ra, Rb, 25 Rc, la ligne pointillée et m possèdent la signification précédente,

   avec une aminé répondant à la formule X précédente,

   et t) si on le désire, on transforme un composé 30 répondant à la formule I obtenue, portant un susbtituant basique, en un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable.
2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel Rd a une signification différente d'acétyle lorsque Ra 35 désigne un groupe phényle, Rb et Rc forment ensemble le

   50

   groupe -CH=CH-CH=CH- et la ligne pointillée désigne une liaison supplémentaire.
3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Ra désigne un groupe phényle.

   5
4. 4. Procédé selon l'une des revendications l à 3,

   dans lequel Rb et Rc forment, avec l'atome de carbone désigné par «, un groupe répondant à la formule >CC-S-CH=CH- ou >CC-CH=CH-CH=CH- substitué le cas échéant par un halogène, et la ligne pointillée désigne une 10 liaison supplémentaire.
5. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel Rb et Rc-forment avec l'atome de carbone désigné par ex le groupe répondant à la formule >ca-S-CH=CH- ou >Ca-CH=CCl-CH=CH-.

   15
6. 6. Procédé selon l'une des revendications l à 5,

   dans lequel Q1 désigne un atome d'oxygène, A2 le groupe -CO-, R1 le groupe -NR3R4, R3 un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxyalkyle inférieur et R4 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R3 et R4 forment avec 20 l'atome d'azote un hétéroxycle azoté saturé à quatre, cinq ou six maillons, substitué le cas échéant par un ou deux groupes alkyle inférieur, et le cas échéant par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur, qui peut encore contenir comme 25 maillon du cycle un atome d'oxygène, et soit m et q désignent le nombre 0 et n le nombre 1, soit m et q désignent le nombre 1 et n le nombre 0.
7. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel A1 désigne un groupe méthylène et R3 un groupe alkyle ou 30 alcoxyalkyle inférieur et R4 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R3 et R4 forment avec l'atome d'azote un groupe 1-azétidinyle, 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle ou 4-morpholinyle substitué le cas échéant par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou 35 alcoxyalkyle inférieur.

   C

   51
8. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel R3 désigne un groupe alkyle inférieur ou 2-(alcoxy inférieur)éthyle et R4 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote un groupe 3-(alcoxy inférieur)-1-azétidinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(alcoxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(hydroxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 4-hydroxy-l-pipéridinyle,

   4-(alcoxy inférieur)-1-pipéridinyle, 4-morpholinyle ou 2,6-di(alkyle inférieur)-4-morpholinyle.
9. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8,

   dans lequel m et q désignent le nombre 0 et n le nombre 1.
10. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel m et q désignent le nombre 0, n le nombre 1 et R1 un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur.
11. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 3-méthoxy-l-[(4-oxo-3-phényl-4H--pyrido[2,l-a]phthalazin-l-yl)carbonyl]azétidine.
12. 12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N,N-diéthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-[2,l-a]phthalazin-l-carboxamide.
13. 13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]-phthalaz in-l-yl)-carbonyl]morpholine.
14. 14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la (S)-2-(méthoxyméthyl)-l-[(10-chloro-4--oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phthalazin-l-yl)carbonyl]-pyrrolidine.
15. 15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-10-chloro--4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phthalazin-l-carboxamide.
16. 16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 1-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H--pyrido[2,l-a]phthalzin-l-yl)carbonyl]-3-méthoxyazétidine.
17. 17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

    52

    ce qu'on prépare le N,N-diméthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl--4H-pyrido-[2,1-a]phthalazin-1-carboxamide.
18. 18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N,N-diéthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl-

    5 -4H-pyrido-[2,1-a]-phthalazin-1-carboxamide.
19. 19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H--pyrido[2,1-a]phthalazin-l-yl)carbonyl]morpholine.
20. 20. Procédé selon la revendication 1, caractérise en

    10 ce qu'on prépare la rac-3-méthoxy-l-[(10-chloro-4-oxo-3-

    -phényl-4H-pyrido[2,l-a]phthalazin-l-yl)carbonyl]-pyrrolidine.
21. 21. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la (R)-2-(méthoxyméthyl)-l-[(10-chloro-4-

    15 -oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phthalazin-l-yl)carbonyl]-pyrrolidine.
22. 22. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N,N-diéthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazin-10-carboxamide.
23. 20 23. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 3-méthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-7H--pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridaz in-10-y1)carbonyl]-azétidine.
24. 24. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

    25 ce qu'on prépare la cis-2,6-diméthyl-4-[(7-oxo-8-phényl-

    -7H-pyrido[l,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazin-10-yl)carbonyl]-morpholine.
25. 25. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la (R)-2-(méthoxyméthyl)-l-[(7-oxo-8-

    30 -phényl-7H-pyrido[l,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazin-10-yl)-carbonyl]pyrrolidine.
26. 26. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la (S)-2-(méthoxyméthyl)-1-[(7-oxo-8--phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3]pyridazin-10-yl)-

    35 carbonyl]pyrrolidine.

    53
27. 27. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la rac-3-méthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-7H--pyrido[l,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazin-10-yl)carbonyl]-pyrrolidine.
28. 28. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H--pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazin-10-carboxamide.
29. 29. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]-thiéno[2,3-d]pyridazin-10-yl)carbonyl]morpholine.
30. 30. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8--phény1-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridaz in-10-carboxamide.
31. 31. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N-(3-méthoxypropyl)-7-oxo-8-phényl-7H--pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridaz in-10-carboxamide.
32. 32. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N,N-diméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazin-10-carboxamide.
33. 33. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le N-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridaz in-10-carboxamide.
34. 34. Procédé de préparation de médicaments, en particulier d'agents ayant une activité myorelaxante, sédative-hypnotique, anxiolytique et/ou anticonvulsivante,

    caractérisé en ce qu'on amène un composé répondant à la formule I définie dans la revendication 1 ou un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable d'un composé répondant à la formule 1 ayant un ou plusieurs substituants basiques, et le cas échéant une autre substance thérapeutiquement active avec une matière de support thérapeutiquement inerte sous une forme d'administration galénique.
35. 35. Utilisation de composés répondant à la formule I

    54

    définie dans la revendication 1, pour la préparation d'agents ayant une action myorelaxante, sédative-hypnotique, anxiolytique et/ou anticonvulsivante.
36. 3 6.- Composés répondant à la formule générale

    .-A-»

    .'W

    o

    10 dans laquelle Ra, Rb, Rc et la ligne pointillée possèdent la signification indiquée dans la revendication 1, sous réserves que Ra ait une signification différente de phényle lorsque Rb et Rc forment ensemble le groupe -CH=CH-CH=CH- et la ligne pointillée représente une

    15 liaison supplémentaire.
37. 37. Composés répondant à la formule générale

    Jjic

    /V /Rb

    A À /•' VI11

    20 Ra j

    0

    dans laquelle Re désigne le groupe -(A1 ) -OOC-X2,

    ~ (A1 ) m - (CO) n - (Q1 A2 2 ) q -NR3 1 R4 1 , - (A1 ) m -N=C=0, - (A1 ) m -CO-X1 , -(A')m-(CO)-CH* -N* OU -CH(0R7)0R8 et A1 , Q1 , Ra, Rb, Rc,

    25 m, n, q , la ligne pointillée, a1, a22, r7, r8, r31, R41, X1 et X2 ont la signification indiquée dans la revendication 1.
38. 38. Composés répondant aux formules générales

    30

    l^d1 ^c ^c

    /\/V/Rb

    ^s<L i xviii | A J. xix

    Ra7 Y V et Ra7 Y V

    5 o

    35 dans lesquelles Ra, Rb, Rc, Rd , la ligne pointillée

    G>

    55

    et Rd1 ont la signification indiquée dans la revendication 1, sous réserves que Rd' ait une signification différente d'acétyle ou éthoxycarbonyle lorsque Ra désigne un groupe 5 phényle^ Rb et Rc forment ensemble le groupe -CH=CH-CH=CH-et la ligne pointillée désigne une liaison supplémentaire.

    O

    R I G I M A L

    10

    en -—sages cqîRenvois fiîoi» ffîoi rayé ouf

    Jo# CURAU

    Cop^éiî en Propriété industrielle

    Boul. Princesse Charlotte MONTE.-GARUQ

    15

    20

    25

    30

    35