MC1816A1

MC1816A1 - Derives d'isoquinoleine

Info

Publication number: MC1816A1
Application number: MC871887A
Authority: MC
Inventors: Berger Leo; Olson Gary-Lee
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-05-23
Filing date: 1987-05-21
Publication date: 1988-03-18
Also published as: DK255687D0; HU197744B; EP0246529A3; PT84937A; AU7331587A; FI872233A0; US4732902A; IL82594A0; PT84937B; NO872157D0; NO872157L; DK255687A; HUT43601A; ZA873637B; KR870011138A; JPS62283971A; NZ220383A; EP0246529A2; FI872233A7

Description

1

5

La présente invention concerne des dérivés de la pyrroloisoquinoleine répondant à la formule générale

O

10

r

3\

15

CH3-C-CH3

(ch^-o-c-r,

O

dans laquelle Ri et R2 sont indépendamment l'hydrogène, 20 un groupe alkyle en Cj_ à c4, un groupe cycloalkyle ou alcényle, ou forment ensemble un groupe alkylène en C3 à Cç, de préférence en C3 à C4 ; et r3 est l'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, phénylhydroxyalkyle, halo-phénylhydroxyalkyle, alkylphénylhydroxyalkyle, alcoxyphényl-25 hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, aryloxyhydroxyalkyle, alcoxy-hydroxyalkyle, acyloxyalkyle, arylcarbonylalkyle, alcoxy-carbonylalkyle, aralkyle, alcényle, alkylcycloalkyle, alcy-nyle, thiénylalkyle, furylalkyle, arylcarboxamidoalkyle, acylalkyle, cycloalkyloxyalkyle, cycloalkylhydroxyalkyle, 3 0 alcényloxyalkyle, aralcényle, aryloxyalkyle ou aryl-n-imi-dazolonylalkyle ; r4 est un groupe alkyle ; et n est l'un des entiers 2 ou 3, leurs isomères optiques correspondants, leurs isomères géométriques et des mélanges de ceux-ci, 35 et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

Comme les composés répondant à la formule I et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables possèdent des atomes de carbone asymétriques, ils sont ordinairement obtenus sous forme de mélanges racémiques. La résolution de ces racémates en les isomères optiquement actifs peut être effectuée par des techniques connues. Certains mélanges racémiques peuvent être précipités sous forme d'eutectiques et ils peuvent ensuite être séparés. La résolution chimique est cependant préférée. Par ce procédé, des diastéréoisomères sont formés à partir du mélange racémique avec un acide optiquement actif, tel que l'acide (+)-tartrique, pour former un sel diastéréo-isomère. Les diastéréoisomères formés sont séparés par cristallisation fractionnée et ils peuvent être transformés en la base isomère optique correspondante. Ainsi, l'invention couvre les isomères optiquement actifs des composés répondant à la formule I ainsi que leurs racémates. On peut aussi partir de matières de départ optiquement actives et obtenir les produits finaux énantiomères correspondants .

En outre, en raison des diverses dispositions spatiales possibles de leurs atomes, il est à noter que les composés de l'invention peuvent être obtenus dans plus d'une forme isomère géométrique possible. Les composés répondant à la formule I, tels que décrits et revendiqués, comprennent toutes ces formes isomères. En conséquence, les exemples donnés dans le présent mémoire doivent être considérés comme des illustrations de mélanges particuliers d'isomères géométriques ou des isomères géométriques isolés et non comme des limitations du domaine de l'invention.

Les composés répondant à la formule I peuvent former des sels d'addition aux acides avec des acides minéraux ou organiques. Ainsi, ils forment des sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables avec des acides pharmaceutiquement acceptables tant organiques que minéraux,

3

par exemple avec un acide halohydrique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlo-5 rique, etc., des acides alkyle et mono-aryle sulfoniques tels que l'acide éthane sulfonique, l'acide toluène sulfo-nique, l'acide benzène sulfonique, etc., d'autres acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide benzoîque, 10 l'acide salicylique, l'acide ascorbique, etc. Les sels d'addition aux acides non pharmaceutiquement acceptables des composés répondant à la formule I peuvent être transformés en sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables par des réactions métathétiques classiques, 15 par lesquelles l'anion non acceptable pharmaceutiquement est remplacé par un anion pharmaceutiquement acceptable ; ou encore en neutralisant le sel d'addition aux acides non acceptable pharmaceutiquement, puis en faisant réagir la base libre ainsi obtenue avec un réactif donnant un 20 sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable.

Cependant, les bases répondant à la formule I qui sont solubles dans l'huile sont utilisées de préférence.

Le terme "alkyle", lorsqu'il n'est pas défini, désigne de préférence ici un hydrocarbure saturé à chaîne linéaire 25 ou ramifiée en C]_ à C24, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, pentyle, heptyle, octyle, décyle, dodécyle, etc. ; 1'"alkyle" contient de préférence 7 à 11 atomes de carbone. Il est à noter que le terme "alcoxy" désigne de préférence un 30 "alcoxy inférieur", qui désigne un groupe éther alkylique dans lequel le groupe alkyle inférieur contient 1 à 7 atomes de carbone, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, pentoxy, etc. Le terme "alcényle" désigne de préférence un "alcényle inférieur", qui désigne un hydrocarbure insa-35 turé à chaîne linéaire ou ramifiée en C2 à C7, par exemple c

4

un groupe vinyle, allyle, etc. Le terme "alcynyle" désigne de préférence un "alcynyle inférieur", qui désigne un hydrocarbure insaturé à chaîne linéaire ou ramifiée en C2 à c7, par exemple un groupe éthyn/le, propargyle, méthyl-

1

5 butynyle, etc. Le terme "halogène" ou "halo" désigne les quatre halogènes brome, chlore, fluor et iode. Le terme "aryle" désigne un groupe phényle ou phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, le groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle inférieur, 10 alcoxy inférieur, nitro, amino, alkylamino inférieur, et di-(alkylamino inférieur). Le terme "aralkyle" désigne de préférence un groupe benzyle, etc. Le terme "aryloxy" désigne un groupe étherarylique dans lequel le groupe aryle est tel que décrit ci-dessus, par exemple un groupe 15 phénoxy, etc. Le terme "acyle" désigne un groupe "alcanoyle" dérivant d'un acide carboxylique aliphatique en C]_ à c7, par exemple des groupes formyle, acétyle, propionyle, etc. ; et un groupe "aroyle" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, tel qu'un groupe benzoyle, etc. Le terme "acyloxy" 20 désigne un groupe "alcanoyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique en à c7, par exemple un groupe formyl-oxy, acétoxy, propionyloxy, etc. ; et un groupe "aroyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, tel qu'un groupe benzoyloxy, etc. Le terme "cycloalkyle" désigne un groupe 25 cycloalkyle en c3 à Cg, c'est-à-dire un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, ou un groupe bicycloalkyle tel qu'un groupe bornyle ou un groupe tri-cycloalkyle tel qu'un groupe adamantyle. Le terme "aryl-carbonylalkyle" désigne un groupe aryloxyalkyle, par exemple 30 un groupe 3-phényl-3-oxypropyle, 4-(4-fluorophényl)-4-oxo-butyle, etc.

Les isomères géométriques dont il a été question précédemment sont caractérisés par les formules

35

10

20

25

Oh-X^R;''

1

ç=o ch3-c-ch3 -I

(cha}n-o-c-r4

il *

O

trans-I

ch —c —ch3

cis-I

(CH^-O-C-H.

il

O

dans lesquelles R]_, R2, r3, r4 et n sont tels que décrits précédemment, les composés trans étant préférés.

Un groupe préféré de composés comprend les composés trans répondant à la formule trans-I dans laquelle R]_ et R2 sont des groupes alkyle en C]_ à c4 ou forment ensemble un groupe alkylène en c3 à c4, r3 est un groupe alkyle, arylcarbonylalkyle ou aralkyle, et n est 2, et r4 est 15 un groupe alkyle.

Un groupe de composés préférés comprend les composés trans répondant à la formule trans-I, dans laquelle R]_ et R2 sont des groupes alkyle en Cj à c4, r3 est un groupe alkyle et r4 est un groupe alkyle en C7 à Ch.

Un groupe de composés encore préférés comprend les composés trans répondant à la formule trans-I qui sont les énantiomères 4aR, 8aR, dans lesquels R^ et R2 sont des groupes alkyle en C]_ à c4, r3 est un groupe alkyle et r4 est un groupe alkyle en c7 à ch.

Un composé préféré est : La 2,6-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxodécyl)oxy1-1-oxo-butyl]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo £2, 3-gJ isoquinoléine-4-one ;

Comme exemples des composés répondant à la formule I, 30 on citera :

La 2,6-diméthyl-2-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxohexyl)oxy 1-1-oxobutyl ]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo-2,3-g isoquinoléin-4-one ;

La diméthyl-1-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxoheptyl)oxy 1-1-oxo-35 butylJ-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-

°l

6

pyrrolo-2,3-g isoquinoléin-4-one ;

La 2,6-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxohexadécyl)oxy]-1-oxobutyl ]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléin-4-one ; 5 La 2,6-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxooctyl)oxy ]-l-

oxobutyl]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléin-4-one ;

La 2, 6-diméthyl-l-[2, 2-diméthyl-4- [(l-oxododécyl)oxy ]-l-oxobutyl]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-10 4H-pyrrolo [2, 3-g ]isoquinoléin-4-one ;

La 2,6-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxooctadécyl)oxy]-1-oxobutyl]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo [2,3-g ]isoquinoléin-4-one ;

La 2,6-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxoeicosanoyl>oxy]-15 1-oxobutyl]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo [2,3-g ]isoquinoléin-4-one ;

La 2,6-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxooctyl)oxy]-1-oxobutyl]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo [2,3-g ]isoquinoléin-4-one maléate ;

20 La (-)-2, 6-diméthyl-l- [2, 2-diméthyl-4- [(1-oxodécyl)oxy ]-

1-oxobutyl ]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4aR,8aR-4H-pyrrolo [2,3-g ]isoquinoléin-4-one ;

La 2-méthyl-6-(1-phénylméthyl)-1-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxodécyl ) -oxy ] -1-oxobutyl ]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-25 4H-4a,8a-trans-pyrrolo[2,3-g1isoquinoléin-4-one ;

La 2-méthyl-6-(2-phényléthyl)-1-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxo-décyl)-oxy]-1-oxobutyl]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4H-4a,8a-trans-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléin-4-one ;

La 2,3-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxodécyl)-oxy]-1-30 oxobutyl1-6-[4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl]-1,4a,5,6,7,7,8a,9-octahydro-4a/8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléin-4-one ;

La (-)-2,3-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxodécyl)oxy1-1-oxobutyl 1-6^ | 4-( 4-f luorophényl )-4-oxobutyl ]-l, 4a, 5, 6 , 7,8 , 8a, 9-octahydro-4aR,8aR-4H-pyrrolo [2,3-g ]isoquinoléin-4-one ; 35 La 2-méthyl-6-(2-hydroxy-2-phényléthyl)-1-[2,2-diméthyl-

7

4- [(1-oxodécyl )oxy J-l-oxobutyl J-3-éthyl-l, 4a, 5, 6 , 7, 8 , 8a, 9-octahydro-4H-4a,8a-trans-pyrrolo 2,3-g isoquinoléin-4-one ;

La trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-décahydro-6-[2,2-di-méthyl-l-oxo-4-[(1-oxodécyl)oxy]butyl]-2-méthylcyclopenta 5 J4,5)pyrrolo [2,3-g]isoquinoléine-10(2H)-one ;

La trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-décahydro-6-[2,2-di-méthyl-l-oxo-4-[(1-oxohexyl)oxy]butyl]-2-méthylcyclopenta [4,5 Jpyrrolo- [2, 3-g ]isoquinoléin-10 ( 2H) -one ;

La trans-l,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-décahydro-6- [2,2-di-10 méthyl-l-oxo-4-[(1-oxooctyl)oxy ]butyl ]-2-méthylcyclopenta [4,5 Jpyrrolo [2,3-g ]isoquinoléin-10 ( 2H)-one ;

La trans-l,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-décahydro-6-[2,2-di-méthyl-l-oxo-4-[(1-oxododécyl)oxy JbutylJ-2-méthylcyclopenta [4,5 jpyrrolo [2,3-g Jisoquinoléin-10(2H)-one ; 15 La trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-décahydro-6-[2,2-di-

méthyl-l-oxo-4- [(1-oxododécyl)oxy JbutylJ-2-[4-(4-fluorophényl )-4-oxobutyl J-cyclopenta[4,5 Jpyrrolo[2,3-gJisoquinoléin-10 (2H)-one ;

La trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10-décahydro-6-(2,2-diméthyl-20 l-oxo-4- [(1-oxodécyl)oxyJbutylJ-2-méthylcyclohexa[4,5 Jpyrrolo-[2,3-gJisoquinoléin-11(2H)-one, également nommée : trans-1, 2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11a-dodécahydro-6- 2,2-diméthyl-l-oxo-4- [(1-oxodécyl)oxy butylJ-2-méthyl-lH-pyrido[4,3-b Jcarbazol-11-one; etc.

25 Les composés répondant à la formule I, les isomères optiques correspondants, les isomères géométriques et mélanges de ceux-ci et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables peuvent se préparer en faisant réagir un composé répondant à la formule générale

30 O

<9

8

dans laquelle R]_, R2 et r3 sont tels que précédemment décrits, avec un halogénure d'acyle répondant à la formule générale ci

5 l

5 c=o

CH3-c-ch3 III

(ch2)n-g-c-r4

II

O

10

dans laquelle r4 et n sont tels que précédemment décrits, et, si on le désire, en résolvant le racémate obtenu en ses antipodes optiques et/ou, si on le désire, en transformant un composé répondant à la formule I ou un de ses 15 sels d'addition aux acides non acceptables pharmaceutiquement en un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable.

Conformément à la présente invention, les composés répondant à la formule I peuvent se préparer par acylation 20 d'un dérivé de la pyrroloisoquinoléine répondant à la formule II avec un halogénure d'acyle répondant à la formule III. La réaction peut être effectuée en présence d'une base, par exemple par formation de l'anion du composé II avec du n-butyllithium dans du tétrahydrofuranne, du 25 suifoxyde de diméthyle, du sodium dans du suifoxyde de diméthyle ou un lithium dialkylamide, tel que le lithium diisopropylamide, dans du tétrahydrofuranne. On préfère des températures inférieures à 0°C, en particulier de 30°C à -50°C, pour réduire la quantité d'isomérisation conduisant 30 à un isomère 4a,8a-cis du produit. Après formation de l'anion, 1'halogénure d'acyle répondant à la formule III est ajouté pour donner le composé acylé I. Dans les cas où des groupes fonctionnels sont présents dans les substituants Rq_, R2 et r3 du composé répondant à la formule 35 n, qui pourrait réagir dans les conditions d'acylation,

9

ces groupes peuvent être protégés par réaction avec des groupes ..protecteurs appropriés. Après l'acylation, ces groupes peuvent être éliminés pour donner les composés I désirés. Par exemple, lorsqu'on désire un composé 5 répondant à la formule I dans laquelle R3 contient un groupe hydroxyle, le groupe hydroxyle présent dans II peut être protégé avec un groupe tel qu'un groupe t-butyldiméthylsilyle, un groupe benzyle ou un groupe 2-éthoxyéthyl ou 2-tétrahydropyranyle, en utilisant des 10 procédés éprouvés de protection et de déprotection (voir T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1981, Ch. 2). De même, lorsque le composé répondant à la formule II porte un groupe carbonyle énolisable dans r3, le rendement de la condensation peut être amélioré 15 en protégeant le groupe carbonyle par des procédés éprouvés (ibid. ch. 4).

Les dérivés de la pyrroloixoquinoléine répondant à la formule II sont connus. Ils sont décrits ainsi que leur préparation dans les US-A-4.260.762 et 4.334.070, 20 par exemple.

Les composés de départ répondant à la formule III peuvent être préparés par l'une ou l'autre des deux modes opératoires indiqués dans les schémas réactionnels I et II.

25

30

35

10

Schéma réactionnel I

10

15

20

25

och2ph I

c=0 I

CH3-c-CH3

I 3

(CH^-O-C-R,

vii 0

OK I

C:

I

: O

ch3-c-ch3

! 3

(ch^—oh V

OCHoPii I

0 = 0

1

CH3-C-CH3

(CH2),Ï OH

VI

30

OH.

1

c=o

I

CH3-c-CH3

(ch2)n-0-c-r4

Cl c=o

CH3-C-CH3

I 3 (ch2),t—o-c-n4

o

35

VIII

ni

11

Conformément au schéma I, les halogénures d'acyle répondant à la formule III peuvent se préparer en traitant la lactone 3,3-diméthyl-substituée IV par de l'hydroxyde de potassium aqueux, ce qui donne le sel monopotassique V. La benzylation de V, par exemple avec du bromure de benzyle dans du diméthylformamide, donne l'ester hydroxybenzylique VI. L'estérification de VI au moyen d'un halogénure d'alca-noyle en C]_ à C24 en présence d'une base telle que la 4-diméthylamminopyridine dans du chlorure de méthylène conduit à l'ester benzylique acylé VII. L'hydrogénolyse catalytique de VII en utilisant de l'hydroxyde de palladium sur carbone fournit l'acide carboxylique VIII correspondant, qui est transformé en halogénure d'acyle III par traitement par un réactif d'halogénation, tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.

12

Schéma II

5

COOH

in lu x°v C00Li

10 Je" + X \ _ __ i

CHg^^cHg CH3-C-CH3

/kH + xx

(CH^-OLi ix x XI

15

20

25

Cl

I

c=o

I

CH3-C-CH3 I

(CH2)2-0-C-R4

o m

30

OH 1

c=o

I

CH3-C-CH3

3 I

(CH2)2-0-C-R4

o

XII

35

•fi

I «

13

L'autre voie décrite dans le schéma ii peut être utilisée pour préparer des composés répondant à la formule iii dans laquelle n est égal à ii. Dans ce procédé, le dianion d-3 l'acide isobutyrique est préparé par traite-5 ment de l'acide isobutyrique répondant à la formule ix avec deux équivalents de lithium diisopropylamide dans du tétrahydrofuranne, et il est ensuite traité par l'oxyde d'éthylène répondant à la formule x. La solution obtenue contenant le sel de dilithium répondant à la formule xi 10 est ensuite traité par un halogénure d'alcanoyle en C]_ à C24 pour donner l'aciâe carboxylique acylé répondant à la formule xii en une seule étape. La conversion de l'acide xii en le chlorure d'acide iii' est effectuée d'une manière identique à la conversion de l'acide viii en le chlorure 15 d'acide iii, décrite dans le schéma i.

Les composés répondant à la formule I et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables présentent une activité antipsychotique. L'activité des composés répondant à la formule I peut être démontrée 20 chez des animaux à sang chaud, conformément à des techniques connues, telles que décrites ci-après.

Les composés répondant à la formule I sont des précurseurs de médicaments qui présentent une activité du type antipsychotique chez des modèles animaux en vertu de leur clivage enzymatique pour libérer des composés répondant à la formule II, qui sont connus comme des agents antipsychotiques. Des essais décrits ci-après démontrent cette activité des composés répondant à la formule I comme promédicaments et établissent leur activité antipsychotique 30 et la durée de leur action chez l'animal. En choisissant de manière appropriée la longueur de chaîne du groupe r4 dans les composés répondant à la formule I, on peut faire varier la durée de l'action pour donner par exemple un effet antipsychotique à long terme après une administra-35 tion unique. Lorsque dans le composé répondant à la foro,

14

mule I, R]_ est un groupe méthyle, R2 est un groupe éthyle, r3 est un groupe méthyle, l'action des enzymes libère le composé répondant à la formule II dans laquelle Rj_ est un groupe méthyle, R2 est un groupe éthyle. r3 est 5 un groupe méthyle, qui est un antagoniste connu de la dopamine et un agent antipsychotique chez l'homme, également désigné sous le nom de piquindone.

Essai de fixation du spiropéridol. En l'absence d'esté-rases qui déclenchent la libération du composé répondant 10 à la formule II à partir du composé répondant à la formule I, on ne constate qu'une faible activité dans l'essai de fixation du 3-spiropéridol, un essai in vitro qui mesure la fixation sur les récepteurs de la dopamine. Dans cet essai, des homogénéisats de corps strié du rat 15 sont mis à incuber pendant 20 min. en présence de 3H-spiro-péridol 0,2 nanomolaire et de diverses concentrations des composés d'essai. Les incubations sont terminées par une filtration rapide à travers des filtres Whatman GF/B, suivie de deux lavages de 5 ml avec un tampon d'essai 20 refroidi à la glace (50 mmoles de tribase-HCl pH 7,7 qui contient des concentrations déterminées d'acide ascorbique à 0,1 %, de chlorure de sodium 12 0 mM, de chlorure de potassium 5 mM, de chlorure de calcium 2 mM et de chlorure de magnésium 1 mM).

25

30

35

V

15

Tableau I

Fixation du 3-Spiropéridol in vitro par les composés répondant à la formule I (dans laquelle Ri = ch3, R2 = CH2CH3, r3 - CH3 et r4 = comme 5 dans le tableau)

Composé

Ester (r4co)

R4

d50.nM

la acétate ch3

250

10

Ib octanoate .

C7H15

195

le décanoate

CgHi9

870, 1000

Id dodécanoate

C11H23

570

le palmitate

C15H31

640

If stéarate

C17H35

1000

15

ig eicosanoate c19h39

1000

Le clivage enzymatique des composés répondant à la formule I a été démontré in vitro en faisant incuber les composés répondant à la formule I avec un homogénéisât 20 de foies de rats. Dans cet essai, des solutions acétoniques des composés d'essai (0,5 ymole/50y1) ont été ajoutées à un milieu d'incubation constitué de 2,7 ml d'hydrogéno-phosphate de potassium 0,1 M (pH 7,4) et 0,3 ml de liquide surnageant à 9000 x g de foies de rats. Les milieux ont 25 ensuite été incubés pendant une heure à 37°C. Les témoins étaient constitués d'un échantillon contenant le milieu complet et le substrat qui n'était pas incubé, un échantillon contenant seulement le tampon phosphate et le substrat, et un échantillon contenant le milieu complet 30 mais dépourvu de substrat.

Les milieux d'incubation ont été fractionnés avec un Waters C-18 SEP-PAK. Avant l'application de l'échantillon, le SEP-PAK a été lavé avec 10 ml de méthanol et 20 ml d'eau. Après l'application de l'échantillon, le 35 SEP-PAK a été lavé avec 10 ml d'eau et 3 ml de méthanol.

16

La quantité du composé répondant à la formule II libéré a été mesurée par chromatographie liquide sous haute pression sur une colonne Waters y-Bondapak C-18 de 30 cm, mise en équilibre avec du méthanol^au:hydroxyde d'ammonium 70:30:1, Les résultats sont donnés danç le tableau 2.

Tableau 2

Clivage par l'estérase d'esters précurseurs de médicaments répondant à la formule I (dans laquelle Rl = CH3, R2 = CH2CH3, R3 = Ch3 et R4 = comme dans le tableau

Formation de lia (Ri = CH3, R2 = CH2CH3, R3 =

I

CH3 ; piquindone en % du Composé d'essai I incubé Composé Ester(R4CO) r4 en 1 heure.

la acétate ch3

88

+

2,0

Ib octanoate

C7H15

104,1

±

3,3

le décanoate

C9H19

102

±

0,0

Id dodécanoate

CllH23

77,2

±

0,8

le palmitate

C15H31

31

±

1,0

If stéarate c17h35

12,1

+

0,4

ig eicosanoate c19h39

11,7

±

0,7

Comme les composés répondant à la formule I peuvent avoir une chaîne ester aliphatique longue, telle que r4 = C7H15, c9h19, C11H21, etc., ils sont solubles dans des solvants non polaires, parmi lesquels des alcanes tels que l'hexane, le cyclohexane, l'octane, etc. Ils sont également solubles dans les huiles et les graisses, et ils peuvent en particulier être utilisés dans les formules parentérales, par exemple par voié intramusculaire ou sous-cutanée sous forme de solutions ou de suspensions dans des huiles qui sont connues pour former des dépôts

17

par injection, à partir desquels le composé est libéré sur une durée prolongée dans le courant sanguin. Dans le cas de composés répondant à la formule I, un mode d'administration préféré est l'injection intramusculaire en solutions dans l'huile de sésame. Lorsqu'ils sont administrés de cette manière, les composés répondant à la formule I peuvent présenter une longue durée d'action. Cette durée d'action prolongée est supposée due à une diffusion lente du composé répondant à la formule I à partir du dépôt huileux dans les tissus environnant ou le plasma. Après diffusion à partir du dépôt, l'action des estérases sépare le groupe acyle

O

(R4-C-)

du reste de la molécule qui s'hydrolyse spontanément pour libérer les composés antipsychotiques répondant à la formule II. Le processus est illustré dans le schéma III.

18

Schéma III

ii

O

I

Eslerase

CH3-c-CH3

1 3

(ch2)n-0-c-r4

■ t *

r

3s

CH3-c-CH3 I

(ch2)n-oh j

XIII

Spontané

19

Dans le schéma réactionnel III, le composé hydroxylé intermédiaire XIII subit une hydrolyse spontanée pour libérer le composé répondant à la formule II. La durée d'action des composés répondant à la formule I peut ainsi 5 être modifiée en choisissant diverses longueurs de chaîne du groupe r4, et en modifiant la vitesse de diffusion du composé répondant à la formule I en changeant la nature du dépôt d'huile.

Activité in vivo. Essai d'évitement de la montée 10 au mât.

Dans l'essai de montée au mât, les médicaments antipsychotiques détruisent de manière caractéristique un comportement d'évitement discontinu acquis à des doses très inférieures à celles qui suppriment la réaction aux 15 stimuli non conditionnés (échappement). Le principe du mode opératoire d'essai a été décrit par S. Courvoisier et coll. (Arch. Int. Pharmacodyn. 9_2, 305, 1954), L. Cook et coll. (Ann. N.Y. Acad. Sci. 66_, 740-752, 1957) et C. Pfeiffer et coll. (Ann. N.Y. Acad. Sci. _66_, 753-764, 20 1957).

Les animaux étaient des rats SPF mâles (élevage Fuel-linsdorf Albino, élevés sans consanguinité) pesant 200 à 220 g à la fin d'un entraînement d'évitement conditionné discontinu.

25 L'appareil d'essai était une chambre de plexiglas insonorisée (41x30x30 cm). Le sol était une grille constituée de 27 tiges d'acier inoxydable, dans lesquelles un courant brouillé de 0,8 mA pouvait être envoyé au moyen d'un stimulateur. La zone de sécurité était un mât vertical 30 (4,3 cm de diamètre, 24 cm de long) fixé au sommet de la chambre. L'extrémité inférieure libre du mât était à 6 cm au-dessus de la grille de sol. Un vibreur était monté dans l'enceinte d'essai.

Entraînement

35 Les rats ont été placés dans la chambre de plexiglas

20

et entraînés à sauter au mât pendant un stimulus de vibreur (stimulus conditionné CS) durant 10 sec., pour éviter un choc électrique au pied qui le suivait immédiatement (stimulus non conditionné, US) d'une durée de 3 0 sec., envoyé au sol de la grille en plus du CS. Si le rat grimpait sur le mât au cours du CS ou du CS + US, les stimuli (vibreur, choc au pied) étaient immédiatement arrêtés. La réaction de monter au mâL se produisant pendant la période CS est appelée une réponse d'évitement ou une réponse conditionnée (CAR ou CR), celle se produisant au cours de l'exposition à CS + US, une réaction d'échappement ou réaction non conditionnée ( UER ou UR) . Après un essai d'entraînement (exposition à un CS et à un US respectivement), les rats ont été renvoyés dans leur cage. Au bout de 15 à 17 essais, les rats sautaient pendant la stimulation par le vibreur seulement, et ils étaient prêts pour l'ess,ai du médicament.

Expérience avec le médicament

On a utilisé un groupe de 10 rats entraînés par dose (doses échelonnées, progression géométrique : facteur 3,16). Les composés d'essai étaient administrés par voie intramusculaire dans une solution dans l'huile de sésame contenant 25 mg de composé par ml de solution.

Des courbes doses-effets de bloc de réponse conditionnée (BCR) ont été construites en portant le log de la dose en fonction de l'effet (en % de la BCR) au maximum d'action. A partir de ces courbes, on a déterminé graphiquement la DE50 pour la BCR. La puissance d'un médicament pour supprimer la CR a été exprimée par la DE5 0 pour la BCR. Pour l'évaluation de l'effet à long terme, une dose de médicament mettant en lumière un bloc de réponse d'évitement non-supra-maximal de 90 à 100% en 24 h a été observée à des intervalles de 24 h.

Les résultats sont donnés dans le tableau 3.

21

Tableau 3

Effet et durée des esters I précurseurs de médicament

(dans lesquels Ri = CH3, R2 =.CH2CH3, r3 = ch3 ;

!

r4 = comme dans le tableau) dans l'essai d'évitement de la montée au mât chez le rat.

Blocage de la réaction d'évitement (BAR) Aigiie (mg/kg) Durée

100 % %

Composé Ester(r4co) r4 DE50 dose de BAR BAR jour la acétate

CH3

0,6

3.0

90

1

50

2

le d^canoate c9h19

0,6

10

100

1

100

2

100

3 •

90

4 '

80

5

50-60

6-13

le palmitate c15h31

17

30

100

1

10

2

If st/arate c17h35

16.2

30

100

1

10

2

ig eicosanoate c19h39

13.8

30

100

1

10

2

Les composés répondant à la formule I ou leurs sels, ou les compositions contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses sels, peuvent' être administrés par des procédés bien connus dans la technique. Ainsi, les composés répondant à la formule I ou un de leurs sels peuvent être administrés soit isolément, soit avec d'autres agents pharmaceutiques, par exemple par voie parentérale par injection intramusculaire dans l'huile, pour obtenir une action de longue durée.

22

Les composés répondant à la formule I, leurs isomères optiques correspondants, leurs isomères géométriques et des mélanges de ceux-ci et leurs sels; d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques retard parentérales classiques. A titre d'exemple, des unités de doses appropriées comprennent ou sont dans l'intervalle de 5 à 5 00 mg.

Pour un régime de doses appropriées, un composé peut être administré à des intervalles d'une journée à huit jours, la dose administrée étant calculée en multipliant l'intervalle entre les doses en jours par la quantité de composé à administrer dans l'intervalle d'environ 0,1 mg/kg à environ 10 mg/kg.

Cependant, pour tout animal à sang chaud particulier, la posologie spécifique peut être variable et doit être ajustée en fonction des besoins individuels, de la puissance du composé administré et du jugement professionnel de la personne administrant ou supervisant l'administration d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. En outre, la fréquence avec laquelle toute forme d'administration sera administrée variera en fonction de la quantité de médicament actif qui y est présente et des besoins et nécessités de la situation pharmacologique.

Les exemples suivants illustrent l'invention plus en détail. Toutes les températures sont en degrés centigrade sauf indication contraire.

Exemple 1

Préparation de la 2,2-diméthylbutyrolactone

A une solution de diisopropylamine (15,9 g) dans du tétrahydrofuranne (160 ml), on ajoute une solution de n-butyllithium dans de l'hexane (150 ml) à -40 à -60°, et on agite la solution pendant 20 min. On ajoute de la 2-butylbutyrolactone ("0,150 mole) et on agite la solution

23

à -50° pendant 15 min. On ajoute de l'iodure de méthyle (23,5 g) et on laisse la solution se réchauffer lentement sur une durée d'environ 1 heure, à la température ambiante. On refroidit alors la solution dans un bain de glace, 5 on y ajoute de l'acide chlorhydrique 2N (150 ml), on fait passer le mélange dans une ampoule à décanter et on l'extrait à l'éther. On lave les extraits réunis avec de la saumure, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On distille le produit, ce qui fournit 10 12,3 g (72 %) de 2,2-diméthylbutyrolactone sous la forme d'une huile incolore : Eb = 65-66°/1300 Pa.

Exemple 2

Préparation de l'acide 4-hydroxy-2,2-diméthylbuta-noique, sel monopotassique 15 On chauffe sous reflux un mélange de 2,2-diméthyl butyrolactone (6,84 g) et d'hydroxyde de potassium (3,36 g) dans de l'eau (60 ml) avec une goutte de phénophtaléine comme indicateur. Au bout de 15 min., la couleur rose disparaît et la solution est maintenue sous reflux pendant 20 2 heures, puis concentrée à 50°/130 Pa. Le sel monopotassique de l'acide 4-hydroxy-2,2-diméthylbutanoîque est dissous dans de l'éthanol et on y ajoute de l'éther, ce qui donne un précipité solide blanc que 1'on sépare par filtration et qu'on sècye à 100°/130 Pa, ce qui fournit 25 8,05 g (80 %) du sel monopotassique de l'acide 4-hydroxy-2,2-diméthylbutanoïque. F = 219-221° ; IR (KBr) 3260 (OH) et 1580, 1557 cm"1 (COO~) ; RMN (DMSO) 61,00 (s, 6, CH3 ) , 1,52 (t, 2, CH2), et 3,46 (t, 2, CH2).

Composition :

30 Cale, pour C6Hn03K : C, 42,33 ; H, -6,51.

Trouvé : C, 42,51 ; H, 6,56.

Exemple 3 (

Préparation de l'ester phénylméthylique de l'acide 4-hydroxy-2,2-diméthylbutanoique 35 on agite à la température ambiante pendant 18 heures

24

un mélange de bromure de benzyle (37,4 g) et de sel monopotassique de l'acide 4-hydroxy-2,2-diméthylbutanoîque (3,4 g) dans du diméthylformamide (35 ml). On sépare le précipité par filtration et on fait évaporer le filtrat. 5 On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 2:1, ce qui donne 3,95 g (89 %) d'ester phénylméthylique de l'acide 4-hydroxy-2,2-diméthylbutanoïque sous la forme d'une huile incolore. On distille un échantillon avec 10 évaporation pour obtenir l'échantillon analytique, Eb = 160-165°/32,5 Pa : IR (CHC13 ) 3595 (OH), 1707 (C=0) et 687 cm"1 (c5h5) ; RMN (cdci3 ) 61,23 (s, 6, CH3), 1,85 (t, 2, CH2), 3,67 (t, 2, CH2), 5,11 (s, 2, CH2 ) et 7,34 (s, 5, Ph) ; SM m/e 222,91.

15 Composition :

Cale, pour C]_3H]_8°3 : c/ 70,24 ; H, 8,16.

Trouvé : C,70,48; H,8,14.

Exemple 4

Préparation de l'ester phénylméthylique de l'acide 20 2,2-diméthyl-4 [(1-oxodécyl)oxy Ibutanoique

A une solution d'ester phénylméthylique de l'acide 4-hydroxy-2,2-diméthylbutanoîque (1,11 g) dans du dichloro-méthane, dans un bain de glace, on ajoute de la diméthyl-aminopyridine (0,72 g) puis une solution de chlorure de 25 décanoyle (0,95 g) dans du dichlorométhane (5 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on le filtre. On fait évaporer le filtrat et on chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, ce qui donne 1,4 g (74,5 %) d'ester phényl-30 méthylique de l'acide 2,2-diméthyl-4-[(1-oxodécyl)oxy ]buta-noïque. On distille avec évaporation une portion de celui-ci, ce qui donne l'échantillon analytique sous la forme d'une huile incolore, Eb = 190°/19,5 Pa ; IR (chci3) 1720 (C=0) et 697 cm"1 (Ph) ; RMN (cdci3) <50, 87 (t, 3, 35 CH3 ), 1,25-1,60 (m, 20, CH2 et CH3 ) , 1,93 (t, 2, CH2 ) ,

25

2,23 (t, 2, CH2), 4,11 (t, 2, CH2 ), 5,11 (s, 2, CH2 ) et 7,33 (s, 5, Ph) ; SM m/e 376 et 91.

Composition :

Cale, pour C23H3g04 : C, 73,37 ; H, 9,64 Trouvé : C, 73,57 ; H, 9,71

Les esters énumérés dans le tableau I ont été préparés d'une manière analogue à celui décrit dans cet exemple.

Tableau 1

C"J\ /Cil3 _ • •

KjCO' XCOOCl!nPh

Exemples Eb^

5 _ Cll3 160U/2,G Pa

6 C?ll15 185-195°/3,9 Pa

7 Cgllig 190° /19 , !3 Pa

8 C11"23 210°/5,2 l>a

9 c15H3i 215-225°/2,6 Pa

10 C17n35 220°/2,6 Pa

11 Cig"39 225-230°/2,6 Pa

Distillé avec évaporation

Résultats analytiques

Rend^ Formule Cale. °° Trouvé %

60,5% c.,l!,n0, C 68,16 C 68.20 5 15 20 4 '

Il 7,63 II 7,71

0C.02 c21ll32°4 C 72,30 C 72'13

Il ,9,28 II 9,08

74?5Ï C23n3601 C 73'37 C 73'57

Il 9,64 II 9,71

gOjOÏ C25n40°4 C n>ZZ C ™'°9

Il 9^97 II 9,06

71,01 c29"4B04 C 75'61 C 75'71

Il 10,50 II 10,41

72,5Ï C-.IUO. C 76,18 C 75,90

) 31 52 4 ' 1

Il 10,72 II 10,90

57,0Ï C,Jlci:0, C 76,69 C 76,91 ) 33 56 4 '

Il 10,92 II 10,67

27

Exemple 12

Préparation de l'acide [2,2-diméthyl-4- H1-oxodécyl)-oxy butanoique

On hydrogène sous 345 kPa à la température ambiante, 5 pendant 2 heures, un mélange d'ester phénylméthylique de l'acide 2,2-diméthyl-4- [ (1,oxodécyl)oxy Ibutanolque (33,9 g), de Pd(0H)2 à 20 % sur carbone q(2,0 g), et d'éthanol (150 ml), on le filtre pour éliminer le catalyseur et on le concentre, ce qui fournit 24,9 g (96,5 %) d'acide 10 2,2-diméthyl-4- (1-oxodécyl)oxy butanoique sous la forme d'une huile incolore. Une portion de celui-ci est distillée avec évaporation pour donner un échantillon analytique, Eb = 190°/2,6 Pa ; IR (CHC13) 1733 (C=0) et 1704 cm-1 (C=0) ; RMN ( cdci3 ) 6 0, 87 (t, 3, CH3 ) , 1, 6 0-1 , 2 4 (m, 20, 15 CH2 et CH3 ) , 1,93 (t, 2, CH2 ) , 2,25 (t, 2, CH2 ) , 4,14 (t, 2, CH2) ; SM m/e 268 (M+ -H20).

Composition :

Cale, pour C15H30O4 : C, 67,10 ; H, 10,56 Trouvé : C, 67,01 ; H, 10,72 .

20 Les esters énumérés dans le tableau II ont été préparés d'une manière analogue à celui décrit dans cet exemple.

Tableau 2

Cil3\ /C11J • •

R1ÇO/ N«/ Y'OOll

Exemples

Si

Eb

Rendt

Formule

Résultats analytiques

Recristallisé

Cale. %

Trouve %

Gans

13

CIL 150-

160°/2, 6 Pa

—

co"

.0. 14 4

c

55,16

c

55,01

—

J

11

0,10

11

0,08

14

C7"15 180"

190°/13 Pa

~

—

C14

'26°4

c 11

65,09 10,14

c 11

64,71 10,29

—

15

Cglljg 190°/2 , 6 Pa

—

C16

'30°4

c 11

67,10 10,56

c 11

67,01 10,72

15

C11M23

—

30-

34°

C18

,34°4

c 11

60,75 10,90

c 11

68,72 10,01

hcxane

17

C15n31 .

—

49-

50°

C22

'42°4

c 11

71,31 11,42

c 11

71.16 11,45

hcxane

18

C17M35

—

55-

56°

C24

'46°4

c 11

72,31 11,63

c 11

71,80 11,32

hexane

19

C19M39

—

62-

63°

C26

,50°4

c 11

73,19 11,01

c 11

72,69 11,69

hexane

NJ c»

1

Distillé avec évaporation

Produit brut utilisé dans l'étape suivante

29

Exemple 20

Préparation de l'acide 2 , 2-diméthyl-4- [ ( 1-oxodécyl')-oxy Ibutanoïque à partir de l'acide isobutyrique ("procédé en un seul récipient")

A une suspension d'hydrure de sodium (0,16 g) dans du tétrahydrofuranne (5 ml), on ajoute goutte à goutte, en agitant, dans un bain de glace, une solution d'acide isobutyrique (0,352 g) dans du tétrahydrofuranne sec (5 mmoles). Après l'addition, on chauffe le mélange à 50-55° pendant 15 min. jusqu'à ce que tout dégagement d.'hydrogène ait cessé, puis on le refroidit à -30°. On ajoute à la solution une solution de lithium diisopropyl-amide (préparé à partir de diisopropylamine (0,40 g) et de n-butyllithium (solution 1,1M dans 1'hexane) dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml) à -20 à -30°)). Après l'addition, on chauffe la solution à 30-35° pendant 30 min. et on ajoute à 0° de l'oxyde d'éthylène (2,0 ml), condensé sous forme de liquide dans un entonnoir à robinet muni d'un condenseur à glace sèche. On agite alors le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute à la solution du chlorure de décanoyle (0,76 g) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure, puis on la verse sur de l'eau glacée. On extrait le produit brut avec du dichlorométhane et on lave les extraits combinés avec de la saumure, on les sèche (Na2S04) et on les fait évaporer. La chromatographie sur gel de silice (60 g) en éluant avec du méthanol à 5 % dans du dichlorométhane fournit 0,25 g d'acide 2,2-diméthyl-4- [(1-oxodécyl)oxy 1-butanoïque (22,5 %). Dans une expérience à plus grande échelle, le produit brut a été distillé pour donner le décanoate pur, Eb = 195°/7,8 Pa.

Exemple 21

Préparation de l'ester 3-carboxy-3,3-diméthylpropylique de l'acide décanoique

30

Un ballon , de 5 1 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un entonnoir à robinet et d'un condenseur surmonté" d'un barboteur à azote est balayé avec de l'azote, puis on y introduit 44,0 g (contenant 1,10 mole) 5 d'hydrure de sodium à 60 % dans de l'huile minérale. On lave cette matière avec trois fois 200 ml = 600 ml d'un éther de pétrole bouillant à 35-60°, les liquides de lavage étant éliminé au moyen d'une pipette à aspiration. Au solide gris humide, on ajoute 3,0 1 de tétrahydrofuranne 10 (fraîchement filtré à travers de l'alumine neutre I) et 140,2 ml (101,2 g = 1,0 mole) de diisopropylamine (distillée sous azote sur hydrure de calcium, Eb = 81-83°). On agite ce mélange en ajoutant 92,7 ml d'acide isobutyrique sur une durée de 35 min. On observe un dégagement gazeux (N2), 15 la formation d'un précipité blanc, et une élévation de la température à 42°. On amène la suspension sous reflux sur un cône à vapeur et on la maintient à cette température pendant 15 min. alors que le dégagement d'hydrogène cesse pratiquement. On refroidit alors la suspension dans un 20 bain de glace à 5° et on ajoute 400 ml de n-butyllithium 2,5M dans de l'hexane sur une durée de 4 0 min. La température. reste à 7-9° pendant ce temps, tandis que la plus grande partie du solide disparaît et qu'il se forme une solution gris-verdâtre trouble. On chauffe ce mélange 25 à 35°, on le maintient à cette température pendant 15 min. et on le refroidit à nouveau à 5°. On ajoute au mélange, sur une durée de 15 min., 250 ml (220 g) d'oxyde d'éthylène (distillé à partir de la bouteille dans un entonnoir à robinet chemisé d'eau glacée). La réaction est exother-30 mique. Au bout de 5 min. et après qu'environ 100 ml aient été ajoutés, la température atteint 20° et la couleur gris vert a disparu. Lors de l'addition ultérieure, la température s'abaisse à 17°. Le mélange un peu analogue à un gel est amené à 4° sur une durée de 45 min., puis 35 on ajoute 207,5 ml (190,7 g) de chlorure de décanoyle

31

sur une durée de 1,0 heure. Le gel se casse et un nouveau précipité se forme progressivement tandis que la température reste au-dessous de 8°C. Le bain de glace est maintenu en place, mais on le laisse fondre tout en poursuivant 5 l'agitation pendant 15 heures supplémentaires. On verse la suspension dans un mélange agité de 4 1 d'eau glacée et de 4 1 de saumure. On amène le pH du mélange de 13 (papier) à 1 par addition de 250 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la solution trouble avec 2 1 et 10 3x11=51 d'éther. On lave les extraits réunis avec 2 x 500 ml = 1,0 1 de saumure et on les concentre sur un évaporateur rotatif à 40°/9100 Pa à un volume d'environ

2 1. On sèche cette solution sur sulfate de sodium et on la rectifie à nouveau, ce qui donne 316 g d'une huile

15 orange claire. On distille cette matière avec évaporation (bulbe à bulbe) en changeant le récepteur si nécessaire.

temp./pression du Poids Aspects

Coupe bain d'huile

1 jusqu'à 160°/2,6 Pa 9,8 g huile jaune-orangée

20 2 de 160°/2,6 Pa à

192°/2,6 Pa 44,2 g huile jaune clair

3 195°/7,8 Pa 184,3 g huile jaune très clair Ballon 41,5 g huile brune

La coupe 3 (184,3 g = 64 % de rendement) a un spectre 25 de RMN en accord avec la structure désirée et une pureté, établie par chromatographie en phase gazeuse, de 9 9 %.

Exemple 22

Préparation du chlorure de 2,2-diméthyl-4- [(1-oxodécyl) oxy Ibutanoyle

On agite à la température ambiante pendant 18 h un mélange d'acide 2,2-diméthyl-4-[(1-oxodécyl)oxy 1-butanoïque (24,9 g) et de chlorure de thionyle (24,9 g) et on le concentre à sec,_ ce qui donne 24,9 g (94%) du chlorure de 2,2-diméthyl-4- [(1-oxodécyl)oxy Ibutanoyle brut. On en distille une portion avec évaporation, ce qui donne

30

35

32

un échantillon analytique sous la forme d'une huile incolore. Eb = 170-180°/2,6 Pa ; IR (chci3) 1777 (COCl) et 1734 cm-1 (C=0) ; RMN (cdci3 ) 6 0,88 (t, 3, CH3 ) , 1,28-1,59 (m, 17, CH2), 1,35 (s, 6, Ch3 ) , 2,06 (t, 2, CH2 ) , 2,29 (t, 2, CH2), 4,17 (t, 2, CH2) ; SM m/e 269 (M+-C1). Composition :

Cale, pour CigH2gC103 : C, 63,04 ; H, 9,59 Trouvé : C, 6.3,23 ; H, 9,6 0

Les esters énumérés dans le tableau III ont été préparés d'une manière analogue à celle décrite dans cet exemple.

Tableau III

c.!,sycn 1*1 jl0' ^ XC0

Exemples □d* £ Rend^

23 Cll3 105-115°/2, 6 Pa

24 C?ll15 170-180° /13 Pa

25 CgII19 170-180°/2,6 Pa 25 C11H23 100-190°/3,9 Pa

27 C15H3i 195-205°/2,6 Pa

28 C17H35 — 30-31°

9 Clgll3g 41-42°

* Distillé avec évaporation

2

Produit brut utilisé dans l'étape suivante

Formule

Résultats analytiqUes

Cale. % Trouvé %

Recristallisé dans

CB"l3C103

C14I!25C1C3

C16ll29C1Q3

C18"33C103

C22n41C103

C24"45C103

C26II49C103

C

49,88

C

50.12

II

6,80

II

6,72

c

60,75

C

62,72

II

9,10 i

II

9,85

c

63,04

C

63,23

II

9,59

II

9,60

c

64,94

C

64,93

II

9,99

II

10,16

c

67,93

C

69,64

ri

10,62

II

10,84

c

59,12

C

69,16

n

10,88

II

10,72

hexane c

70 16

C

70,35

n

11,10

II

10,95

34

Exemple 30

Préparation de la 2,6-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-[(1-oxodécyl)oxy]-1-oxobutyl1-3-éthyl-l,4a,5,6,1,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléin-4-one racémique 5 A une solution de diisopropylamine (1,51 g) dans du tétrahydrofuranne (60 ml), on ajoute du n-butyllithium dans de l1 hexane (10,0 ml) à -30° et on agite la solution à -20 à -30° pendant 15 min. On ajoute à la solution, à -40 à -50° (en une portion) 3,6 g de 3-éthyl-2,6-diméthyl-10 1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3 gl-isoquinoléin-4-one racémique (voir exemple 4 de l'US-A-4.260.762) et on agite le mélange à -20 à -30° pendant 30 min. Le mélange devient une solution parfois (légèrement trouble) tandis qu'il se forme l'anion de la 3-éthyl-2,6-15 diméthyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo-[2,3 g ]isoquinoléin-4-one racémique. On ajoute à la solution le chlorure de 2,2-diméthyl-4- [(1-oxodécyl)oxy Ibutanoyle brut (4,5 g) dans du tétrahydrofuranne (15 ml) à -40 à -50° sur une durée d'environ 1 min., et on agite le mélange 20 pendant 30 min. supplémentaires. On verse ensuite la solution sur de l'eau glacée et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec de la saumure, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer.

On chromatographie la 2,6-diméthyl-l- [2,2-diméthyl-4-25 [(l-oxo-décyl)oxy ]-l-oxobutyl ]-3-éthyl-l,4a,5,6,7,8,8a-9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo [2,3-g ]isoquinoléin-4-one racamique brute contenant une faible quantité de l'isomère 4a,8a-cis correspondant sur gel de silice en éluant avec la phase inférieure d'un mélange préparé en agitant 9 0 30 parties de chloroforme, 30 parties de méthanol, 10 parties d'eau et 6 parties d'acide acétique, ce qui donne 4,5 g (58,5 %) du précurseur du décanoate, la 2,6-diméthyl-l- [2,2-diméthyl-4- [(1-oxodécyl)oxy ]-l-oxobutyl ]-3-éthyl-l, 4a, 5, 6,7, 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo [2,3-g lisoquinoléin-35 4-one racémique après évaporation et neutralisation des

%

35

fractions chromatographiques. On fait recristalliser le produit brut dans de l'hexane à -20°, ce qui donne 2,5 g (32,5 %) du précurseur du décanoate pur, la 2,6-diméthyl-1- [2,2-diméthyl-4-[(1-oxodécyl)oxy ]-l-oxobutyl -3-éthyl-l,4a, 5 5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo-[2,3-g Jisoqui-noléin-4-one racémique sous la forme d'un solide cristallin d'un blanc légèrement teinté, F = 43-45° : IR ( KBr ) 1723 (C=0) et 1655 cm-1 (C=0) ; RMN (CDC13) 6 0,87 (t, 3, CH3), 1,08 (t, 3, CH3), 1,25-3,0 (m, 26, CH2 ) , 1,31 (s, 6, CH3 ) , 10 2,10 (s, 3, CH3), 2,34 (s, 3, CH3 ) , 2,63 (t, 2, CH2 ) , 3,49 (d large, 1, CH), 4,21 (t, 2, CH2) ; M m/e 514 (M+). Composition :

Cale, pour C3iH5qN204 : C, 72,30 ; H, 9,79 ; N, 5,44.

Trouvé : C, 71,98 ; H, 9,81; N, 5,40.

15 De la même manière, si l'on utilise 1 ' énantiomère

4aR ou 4aS, 8aS de la pyrroloisoquinoléine (voir exemple 18 de 11US-A-4.260.762, on peut obtenir les énantiomères correspondants du précurseur du décanoate.

Les esters énumérés dans le tableau IV ont été préparés 20 d'une manière analogue à celle décrite dans cet.exemple.

25

30

35

Tableau IV

C\/\ï/\ ^C«2C"3

î« * • -

I I II II

y ch3

- o:

/CH3

l h

Exemples R^ F_ Rend^ Formule

31 CH3 67-70° 35^5% C23"34N2°4

32 C7H15 74-77° 22,0* WSQ"2*B

33 C9lllg 43-45° 32,52 C31I150N2°4

34 Cull23 48-49° 25;2Ï C^ll^l^

35 C15,l31 51-53 22^,52 C37"62fl2°4

36 C17»35 60-61° 39;62

37 C19ll3g 65-67° 34,02

Résultats analytiqiJes

Cale. % Trouvé %

C 68,63 C 68,67 tl 8,51 II 8-;39 H 6j96 II 6j09

C 65.76 C 65,60 Il 8,36 II 8,48 H 4,65 N 4,68

C 71,98 Il 9,81 H 5,40

C 72,72 Il 9,73 fl 5,04

C 74,11 Il 10,26 H 4,46

C 74,40 Il 10 58 N 4,43

C 74,80 H 10,96 II 4,25

Recristallisé dans j

hexane /ether

Acétate d1éthyle hexane hexane hexane hexane hexane

C

72,30

II

9.79

N

5,44

C

73 02

II

10,03

N

5,16

C

74,20

II

10,43

N

4,68

C

74,71

II

10,61

N

4,47

C

75,18

II

10,77

N

4,28

37

Exemple 38

Préparation de la trans-1,3,4, 4a,5,6,1,8,9,lOa-déca-hydro-6-[2,2-diméthyl-l-oxo-4-[(1,oxodécyl)oxy 1 butyl 1-2-méthylcyclopenta[4,5Ipyrrolo[2,3-g]isoquinoléin-10(2H)-one 5 A une solution de diisopropylamine (0,15 g) dans du tétrahydrofuranne (15 ml), on ajoute du n-butyllithium dans de l'hexane (0,75 ml, solution 2M) à -20 à -30°, et on agite la solution à -20 à -30° pendant 30 min. On ajoute à la solution à -20 à -30° (en une portion) 0,244 g 10 de trans-1,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-décahydro-2-méthyl-6H-

cyclopenta[4,5 Ipyrrolo[2,3-g Jisoquinoléin-10(2H)-one (voir exemple 7 de 1'US-A-4.334.07 0) et on agite le mélange à -20° pendant 2 h. On ajoute à la solution le chlorure de 2, 2-diméthyl-4- [("1-oxodécyl )oxy Ibutanoyle brut (0,45 g) 15 dans du tétrahydrofuranne à -20 à -30° et on agite le mélange à cette température pendant une heure supplémentaire. On verse le mélange sur de l'eau glacée et on l'extrait dans du dichlorométhane. On lave les extraits dans le dichlorométhane réunis avec de la saumure, on 20 les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant avec du , méthanol à 5 % dans du dichlorométhane, ce qui donne 0,24 g d'une matière huileuse (47 %), la trans-1, 3,4,4a,5,6,7,8, 9,10a-décahydro-6-[ 2,2-diméthyl-l-25 oxo-4- [( 1-oxodécyl)oxy Jbutyl ]-2-méthylcyclopenta [4,5 Jpyrrolo-[2,3-gJisoquinoléin-10(2H)-one ; IR (CHCI3), 1778 (C=0) et 1657 (C=0) ; RMN ( cdci3 ) 0,88 (t, 3, CH3 ) ; 1,2-1,4 (m, 20, CH2 et CH3 ) 2,41 (5, 3, CH3 ) ; 3,04 (d large, 1, CH) ; 3,56 (d large, 1, CH) ; 4,14 (t, 2, CH2 ) ; SM 30 m/e 512 (M+).

Exemple 39

Préparation de la 2,3-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4- [(1-oxodécyl)oxy J-l-oxobutyl1-6-[4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl1-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-gliso-35 qinoélin-4-one

G

38

A une solution de diisopropylamine (0,1 g) dans du tétrahydrofuranne (5 ml), on ajoute du n-butyllithium dans de l'hexane (0,5 ml, solution 2M) à -3 0° et on agite la solution à -20 à' -30° pendant 15 min. On ajoute à la solution, à -40°, en une seule portion, 0,19 g de trans-2,3-diméthyl-6- [4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl]-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4H-pyrrolo[2,3-gJ-isoquinoléin-4-one, suivi de

1 ml d'hexaméthylphosphoramide. On agite le mélange à -10 à 0° pendant 30 min. jusqu'à ce qu'il se forme une solution. On ajoute à la solution le chlorure de 2,2-di-

!

méthyl-4-[(1-oxodécyl)oxyIbutanoyle brut (0,305 g) dans du tétrahydrofuranne (1 ml) à -3 0° et on agite le mélange pendant 1 h à -30 à -20°. On verse ensuite la solution dans de l'eau glacée et on l'extrait dans le dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec de la saumure, on les sèche (sur sulfate de sodium) et on les fait évaporer. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant avec du méthanol à 5 % dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 0,04 g d'une matière huileuse (12,5 %), la trans-6-[4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl 1-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2,3-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-l-oxo-4- I (1-oxodécyl)-oxy J-butyl ]-4H-pyrrolo [2,3-g Iisoquinoélin-4-one, RMN ( cdci3 )

0.87 (t, 3, CH3) ; 1,21-1,32 (m, 20, CH2 et CH3 ) ; 1,31 (s, 6, CH3 ) ; 2,1 et 2,19 (s, 6, CH3 ) ; 3,63 (d large,

1, CH) ; 7,13 et 8,0 (m, 4, phényle) ; SM m/e 651 (M+ et H+)

Exemple A

On peut préparer une formule parentérale retard à action prolongée contenant les ingrédients suivants : 2,6-Diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4- 250 g

[(1-oxodécyl)oxy 1-1-oxobutyl ]-3-éthyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-gliso-quinoléin-4-one racémique

Huile de sésame 10 ml

39

Les ingrédients sont agités dans un ballon pendant 15 h à 20°, puis placés dans un flacon hermétiquement scellé et stérilisé.

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple A, on peut préparer les formules parentérales suivantes :

Exemple B

2,6-Diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4- 10 à 100 mg

[(1-oxodécyl)oxy]-1-oxobutyl]-3-

éthyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-

4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g Jiso-

quinoléin-4-one racémique

-Tocophérol 0,5 à 0,7 5 mg

Huile de graine de coton q.s. pour 1 ml

Exemple C

2,6-Diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4- 10 à 100 mg

[(1-oxodécyl)oxy]-1-oxobutyl]-3-

éthyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-

4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g Jiso-

quinoléin-4-one racémique

Palmitate d'ascorbyle 0,2 à 0,5 mg

Huile de sésame q.s. pour 1 ml

Exemple D

2,6-Diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4- 10 à 100 mg

I(1-oxodécyl)oxy]-1-oxobutyl 1-3-

éthyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-

4a,8a-trans-4H-pyrrolo [2,3-g ]iso-

quinoléin-4-one racémique

Gallate de propyle 0,5 à 1 mg

Huile de sésame q.s. pour 1 ml

Exemple E

2,6-Diméthyl 1- [2,2-diméthyl-4- 10 à 100 mg

[ (1-oxodécyl ) oxy 1-1-oxobutyl 1-3-éthyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo (2,3-gliso-

40

quinoléin-4-one

Monothioglycérol 1 à 2 mg

Huile de ricin q.s. pour 1 ml

Exemple F

5 2,6-Diméthyl-l- \2,2-diméthyl-4- 50 à 500 mg

[(1-oxodécyl)oxy]-1-oxobutyl]-3-éthyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo{2,3-gliso-quinoléin-4-one racémique 10 a-Tocophérol 2,4 à 4,0 mg

Alcool benzylique 50 à 100 mg

Huile de sésame q.s. pour 5 ml

Exemple G

2,6-Diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4- 50 à 500 mg

15 [ (1-oxodécyl)oxy J-l-oxobutyl]-3-éthyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]iso-quinoléin-4-one racémique a-Tocophérol 2,5 à 4,0 mg

20 Alcool benzylique 5 à 10 mg

Huile de sésame q.s. pour 5 ml

41

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de la pyrroloiso-quinoléine répondant à la formule générale

O

10 CH3-C-CH3

1

(CH2)n-0-C-R4 11 O

dans laquelle Ri et R2 sont indépendamment l'hydrogène, 15 un groupe alkyle en Ci à c4, un groupe cycloalkyle ou alcényle, ou forment ensemble un groupe alkylène en c3 à Cg; et r3 est l'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, phénylhydroxyalkyle, halophénylhydroxyalkyle, alkyl-phénylhydroxyalkyle, alcoxyphénylhydroxyalkyle, alcoxyalkyle, 20 aryloxyhydroxyalkyle, alcoxyhydroxyalkyle, acyloxyalkyle, arylcarbonylalkyle, alcoxycarbonylalkyle, aralkyle, alcényle, alkylcycloalkyle, alcynyle, thiénylalkyle, furyl-alkyle, arylcarboxamidoalkyle, acylalkyle, cycloalkyloxy-alkyle, cycloalkylhydroxyalkyle, alcényloxyalkyle, aralcé-25 nyle, aryloxyalkyle ou aryl-N-imidazolonylalkyle ; r4

est un groupe alkyle ; et n est l'un des entiers 2 ou 3, un isomèr optique correspondant, un isomère géométrique correspondant ou un mélange de ceux-ci, ou un de ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquementa acceptables, lequel procédé 30 consiste à faire réagir un composé répondant à la formule générale

35

42

O

H

dans laquelle R]_, R2 et r3 sont tels que décrits précédemment ,

avec un halogénure d'acyle répondant à la formule générale

Cl

I

ç=o

CH3-C-CH3 III

I

(CH2)n-0-C-R4 Il 4 O

dans laquelle r4 et n sont tels que décrits précédemment, et, si on le désire, à résoudre le racémate obtenu en les antipodes optiques, et/ou, si on le désire, à transformer un composé répondant à la formule I ou un de ses sels d'addition aux acides non acceptables pharmaceutiquement en un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on prépare des composés ayant la configuration trans.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R]_ et R2 sont des groupes alkyle en

à c4, ou forment ensemble un groupe alkylène en c3 à c4, r3 est un groupe alkyle, arylcarbonylalkyle ou aralkyle, n est égal à 2 et r4 est un groupe alkyle.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que R]_ et R2 sont des groupes alkyle en C]^ à c4, R^ est un groupe alkyle et r4 est un groupe alkyle en c7 à ch.

43
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le composé préparé est 1'énantiomère 4aR,8aR.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé

5 par le fait qu'on prépare la 2, 6-diméthyl-H2,2-diméthyl-4-

[( 1-oxodécyl)-oxy]-1-oxobutylJ-3-éthyl-1, 4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a, 8a-trans-4H-pyrrolo [2, 3-g ]isoquinoléin-4-one racémique.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé

10 par le fait qu'on prépare la -(-)-2,6-diméthyl-l- [2,2-diméthyl- 4-[(1-oxodécyl)oxy]-1-oxobutyl] -3-éthyl-l,4a,5,6,7,8, 8a,9-octahydro-4aR,8aR-4H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoélin-4-one.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on prépare la 2,3-diméthyl-l-[2,2-diméthyl-4-

15 [(1-oxodécyl)oxyI-1-oxobutyl1-6-[4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl]-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]iso-quinoléin-4-one.
9. Procédé de préparation d'un médicament, en particulier pour l'utilisation dans la lutte contre les psychoses

20 ou leur prévention, caractérisé par le fait qu'il consiste à amener un composé répondant à la formule I de la revendication 1, un isomère optique correspondant, un isomère géométrique correspondant ou un mélange de ceux-ci, ou un de ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement

25 acceptables et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement intéressantes sous une forme d'administration galénique.
10. Utilisation d'un composé répondant à la formule I de la revendication 1, d'un isomère optique correspondant,

30 d'un isomère géométrique correspondant ou d'un mélange de ceux-ci, ou d'un de ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament contre les psychoses.
11. L'invention telle que précédemment, décrite.

35
12. Composé répondant à la formule générale

44

X !

c=o I

CH3-C-CH3 I

5 (ch2)fi-0-c-r4

O

dans laquelle r4 est un groupe alkyle, X est le chlore,

un groupe hydroxy ou benzyloxy et n est l'un des entiers

10 2 ou 3. „ ,

0 R I G I N A t eft ——

Renvois rayé

AU

Industrielle princesse Charlotte •iCioNTE-CARL.O

àe)

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