MC1848A1 - Derives de l'isoprene - Google Patents

Derives de l'isoprene

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MC1848A1
MC1848A1 MC871909A MC1909A MC1848A1 MC 1848 A1 MC1848 A1 MC 1848A1 MC 871909 A MC871909 A MC 871909A MC 1909 A MC1909 A MC 1909A MC 1848 A1 MC1848 A1 MC 1848A1
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MC
Monaco
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trimethyl
formula
mixture
hydroxy
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MC871909A
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Fischli Albert
Schmid Max
Schmid Rudolf
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

-1-
)
10
15
La présente invention concerne des dérivés de l'isoprène. Elle concerne spécialement des composés qui répondent à la formule générale , f R3
• •
dans laquelle
- R représente un groupe de formule r5n/\ r!V*N /-X r5\
Il / \ il ou î
O r O O N ' ÔR9
r6 r7 ' ÙR8 (a) (b) (c)
h
(d)
o 5
- l'un des symboles R et R représente un groupe al-
kyle en C 1-G 8 et l'autre l'hydrogène ou un groupe
20 alkyle en C 1-C 8;
4
- R représente un groupe de formule c
)
-2-
10
R10 . R12 R12
\/ , -CH -0-R11 , \./ , . f -C00H
1^1 II
OH 0 N
1 8
OR8
<e) (f) (g) (h) (i)
0U -CONR13R14;
(j)
5
15 - R représente un groupe alkyle en 0 2-C 8 à l'exception du groupe isopropyle, un groupe cycloalkyle en C 3-G 8, alcényle en C 2-C 8, alcynyle en C 2-C 8, tri-(alkyle en C 1-C 8)-silyléthynyle ou bien encore, lorsque R représente un groupe de formule (a), un 20 groupe de formule
R16 R18
15 ' '
R -S(0) - C - CH- (k) ;
n ' 17
R
25
6 7
- R et B' représentent chacun un groupe alkyle en C 1-
C 8 ou forment ensemble un groupe di- ou tri-méthy-
lène éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle en C 1-C 8, (alcoxy en C 1-C 8)-alkyle en C 1-
30 C 8 ou (alcoxy en C 1-C 8)-carbonyle;
8
- R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 8;
Q
- R représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyle en
C 2-C 8;
10
35 - R représente un groupe alkyle en C 1-C 8;
1
-3-
11 x
- R représente l'hydrogène, un groupe alkyle en G 1-
C 8, alcanoyle en C 2-C 8 ou un groupe de formule
R19-CH=CH-CH2- ou R19-C = C-CH2- ;
5 (1) ' (m)
12
- R représente l'hydrogène, un groupe alkyle-en C 1-
C 8, alcényle en C 2-C 8 ou alcynyle en C 2-C 8;
13 14
- R et R représente chacun l'hydrogène ou un groupe 10 alkyle en C 1-C 8 ou forment ensemble et avec l'atome d'azote un groupe 1-pyrrolidinyle, pipé-ridino ou morpholino;
15
- R représente un groupe alkyle en C 1-C 8, alcanoyle en C 2-C 8, (alcoxy en C 1-C 8)-carbonyl-alkyle 15 en C 1-C 8, hydroxyalkyle en C 2-C 8, -alcanoyl-
oxy en C 2-C 8)-alkyle en C 2-C 8, (alcanoylamino en C 2-C 8)-alkyle en C 2-C 8 ou un groupe alkyle en C 2-C 8 disubstitué par des groupes alcanoylamino en C 2-C 8 et (alcoxy en C 1-C 8)-carbonyle 20 ou par des groupes alcanoyloxy en C 2-C 8 et (al coxy en C 1-C 8)-carbonyle;
- n est égal à 0, 1 ou 2;
- R15, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, et contiennent ensemble
25 au total au maximum 6 atomes de carbone:
19
- R represente l'hydrogène ou un groupe alkyle en
C 1-C 5;
- chacun des traits en pointillé représente une liaison supplémentaire facultative C-C à configuration E 30 ou Z; et
- la double liaison existant dans les groupes de for mules (c) et (h) est en configuration E ou Z; ainsi que les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I ayant des propriétés 35 acides et de bases.
...
-4~
Ces composés sont nouveaux à l'exception de 11 acide 10-hydroxy-3,7,11-triméthy1-2,6,11-dodécatri-énoïque et du 3,7,11-t;riméthyl-2,6,11-dodécatriène-1,10-diol, et on a constaté qu'ils avaient des proprié-5 tés pharmacodynamiques intéressantes, à savoir des propriétés inhibitrices des sécrétions d'acidité gastrique et/ou protectrices des muqueuses, de sorte qu'ils peuvent être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies de la voie gastro-intestinale, en particu-10 lier d'Ulcus ventriculi et duodeni.
La présente invention a donc pour objets les composés définis en introduction et leurs sels en tant que substances actives thérapeutiques, des médicaments contenant l'un de ces composés ou un sel d'un tel com-15 posé, la préparation de ces médicaments, l'utilisation des composés et sels définis en introduction dans la prévention et le traitement de maladies, en particulier dans la prévention et le traitement d'Ulcus ventriculi et duodeni, ainsi que l'utilisation des composés et 20 sels définis en introduction pour la préparation de médicaments servant eux-mêmes au traitement et à la prévention d'Ulcus ventriculi et duodeni, et également les nouveaux composés et sels entrant dans'la définition donnée en introduction, en tant que tels, et la 25 préparation de ces nouveaux composés et sels.
L'expression "alkyle" utilisée isolément ou dans des combinaisons telles que "alcoxyalkyle" ou "hy-droxyalkyle", s'applique à des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, 30 éthyle, n-propyle, sec-butyle,tert-butyle et analogues. L'expression "alcoxy" désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus relié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène.
L'expression "cycloalkyle" s'applique à des 35 groupes cycloaliphatiques tels que cyclopropyle, cyclo-
>
-5-
butyle, cyclopentyle, cyclohexyle et analogues. Les expressions "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux hydrocarbonés contenant respectivement une double liaison ou une triple liaison carbone-carbone, et 5 par exemple des groupes vinyle, 1-méthylvinyle, 1-pro-pényle, 2-méthyl-1-propényle, 1-éthynyle et groupes analogues.
L'expression "alcanoyle" désigne des groupes tels que des groupes acétyle, propionyle et analogues,
10 Les expressions "alcoxycarbonyle" et "alcoxycarbonyl-
alkyle" désignent des groupes tels que méthoxycarbonyle ou respectivement méthoxycarbonylméthyle et les groupes analogues. L'expression "hydroxyalkyle" désigne des groupes tels que le groupe 2-hydroxyéthyle. Les ex-
15 pressions "alcanoyloxyalkyle" et "alcanoylaminoalkyle"
désignent des groupes tels que des groupes acétoxymé-
thyle et respectivement 2-acétylaminoéthyle et des groupes analogues.
Parmi les composés répondant à la formule I
1
^0 ci-dessus, on préfère ceux pour lesquels R représente
2 5
un groupe de formule (a), (b), (c) ou (d), R et R^ représentent chacun un groupe alkyle en C 1-C 8, R représente un groupe de formule (f), (g), (h), (i) ou 5
(j), Ry représente un groupe alcényle en C 2-C 8, alcy-
25 nyle en C 2-C 8 ou tri-(alkyle en C 1-C 8)-silyl-éthy-6 7/
nyle, R et R représentent chacun un groupe alkyle en
8
C 1_C 8 ou forment ensemble le groupe diméthylène, R
représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 8,
R^ représente l'hydrogène, R^ représente l'hydrogène
1P 13 14
30 ou un groupe alcanoyle en C 2-C 8, R , R ? et R représentent chacun l'hydrogène et deux des traits en pointillé représentent des liaisons supplémentaires C-C
non conjuguées; et parmi ces composés, on apprécie spé-
23,
cialement ceux dans lesquels R et R représentent
5
35 chacun un groupe méthyle, R un groupe vinyle, 1-méthyl-
-6-
vinyle, 1-propényle, 2-méthyl-1-propényle, éthynyle,
6 r?
1-propynyle ou triméthylsilyléthynyle, R et R représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle ou forment g
ensemble un groupe diméthylène, R représente l'hydro-
11
5 gène ou un groupe méthyle et R représente l'hydrogène ou un groupe acétyle, et spécialement ceux dans les-
1 4-
quels R est un groupe de formule (a) et R un groupe de formule (f).
Parmi les composés de formule I qu'on apprécie
10 tout spécialement, on citera les suivants :
(tout-E)-12-hydroxy-6,10-diméthyl-6,10-dodécadiène-1-
yne-3-one;
(tout-E)-12-hydroxy-6,10-dimé thyl-1,6,10-dodé catriène-
3-one;
15 (tout-E)-13-hydroxy-7,11-diméthyl-7,11-tridécadiène-2-yne-4-one;
(tout-E)-13-hydroxy-7,11-diméthyl-2,7,11-tridécatri ène-
4-one; et
(tout-E)-IO,10-diéthoxy-3,7-diméthyl-2,6-dodécadiène-20 11-yne-1-ol.
Parmi les autres composés de formule I qu'on apprécie, on citera également les suivants : (tout-E)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one;
25 (tout-E)-lO-oxo-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénal;
et
(6Z,10Z)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one.
Parmi les autres composés de formule I qui 30 sont appréciés, on citera les suivants :
(tout-E)-3,7-diméthyl-9-[2-(1-méthylvinyl)-1,3-dioxo-lanne-2-yl] -2,6-nonadiène-1-ol;
(E,E)-3,7,11-triméthyl-10-oxo-2,6,11-dodécatriénamide; (tout-E)-13-bydroxy-2,7,11-triméthyl-2,7,11-tridéca-35 triène-4-one;
c
.-u' - L
-7-
(6E,10Z)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodéca-triène-3-one; et
(6Z,10E)-12-hydroxy-2,6,10-trimé thyl-1,6,10-dodé catriène-3-one.
5 Comme autres composés représentatifs de for mule I, on citera les suivants :
acide (tout-E)-lO-oxo-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodéca-triénoïque;
(tout-E)-10,10-diméthoxy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodé-10 catriène-1-ol;
(tout-E)-10-hydroxy-3,7 *11-triméthyl-2,6,11-dodécatrié-nal ;
(tout-E)-12-hydro xy-6,10-d imé thy1-1-(t rimét hy1s ily1)-6,10-dodé cadiène-1-yne-3-one; 15 (2E,6E)-3,7,-triméthyl-10-oxo-2,6,11-dodé c atriénal-(E/Z)-oxime;
(6E,10E)-12-hydroxy-6,10-d imé thyl-6,10-dodé c ad iène-1-yne-3-one-(E/Z)-0-méthyloxime; et
(2E,6E,11(E/Z))-3,7-diméthyl-2,6,11-tridécatriène-1,10-20 diol.
On peut préparer les nouveaux composés de formule I ci-dessus et leurs sels conformément à l'invention de la manière suivante :
a) dans un composé de formule générale
25
R-i\ J
■ t-,3
R i
)... .R4
X./V/ ii
30 dans laquelle représente un groupe de formule (a), (b) ou (c) ci-dessus ou un groupe de formule
Lgl
35 i
(d1)
)
-8-
25
R^ représente un groupe de formule (g), (h), (i) ou (j) définie en introduction ou un groupe de formule
R10
111
ou -CH2~0-R
OR20
(e1) (f1)
10 R91 représente l'hydrogène, un groupe alcanoyle en C 2-
11 i
C 8 ou un groupe protecteur, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 8, alcanoyle en C 2-C 8,
un groupe de formule (1) ou (m) définie en introduction
20
ou un groupe protecteur et R représente l'hydrogène ou
2 3 5 10
15 ou groupe protecteur et R , R , R , R et les traits en pointillé ont les significations indiquées en introduction, la molécule contenant au moins un groupe protecteur, on élimine le ou les groupes protecteurs; ou "bien
20 "b) dans un composé de formule générale
R2 . R3
• ^ \
.4 11
dans laquelle R^"11 représente un groupe de formule (f),
2 5
(h), (i) ou (j) ci-dessus et R , R et les traits en pointillé ont les significations déjà indiquées, 30 on ouvre le cycle époxyde; ou "bien c) on réduit un ester d'acide carboxylique de formule générale
35 K iv
1
»
-9-
T * *
dans laquelle R 1 représente un groupe de formule (b) ci-dessus ou un groupe de formule
R5
\/\ ,
*
OH
(d^1)
21 , 2
et R représente un groupe alkyle en G 1-C 8 et R ,
3 5
10 R , R et les traits en pointillé ont les significations déjà indiquées,
en l'alcool primaire correspondant; ou bien d) on hydrolyse un ester d'acide carboxylique de formule générale
15
21
COOR V
20 dans laquelle R"^1"^ représente un groupe de formule (b) ou (c) définie en introduction, ou de formule (d11) ci-dessus ou de formule r5\ \
25 \
II
o
51
30 Ry represente un groupe alkyle en C 2-C 8 à l'exception du groupe isopropyle, un groupe cycloalkyle en C3-C 8, alcényle en C 2-C 8, alcynyle en C 2-C 8 ou tri-
(alkyle en C 1-C 8)-silyléthynyle, R a les significa-
2 3
tions indiquées ci-dessus et R , R et les traits en
35 pointillé ont les significations indiquées en intro-
, .. 4 „ W»'*A «'.if*
' -10-
duction, ,
en l'acide carboxylique correspondant, ou bien e) dans un composé de formule I définie en in-
troduction dans laquelle R représente un groupe de 5 formule (b), (c) ou (d) définie en'introduction ou un groupe de formule (a1) ci-dessus, la molécule contenant au moins un groupe hydroxy fixé sur un atome de carbone, on oxyde ce ou ces groupes hydroxy ou l'un d'entre eux en (un)groupe (s) oxo; ou bien 10 f) on traite un composé de formule générale I dé-
finie en introduction dans laquelle R représente un groupe de formule (b) ou (d) définie en introduction et R4- un groupe formyle, par un réactif de Grignard fournissant un groupe alkyle en G 1-C 8, un groupe alcényle 15 en C 2-C 8 ou un groupe alcynyle en C 2-C 8; ou bien g) on fait réagir un composé de formule I défi-
nie en introduction dans laquelle R représente un groupe de formule (b), (c) ou (d) définie en introduction ou un groupe de formule (a1) ci-dessus, la molé-20 cule contenant au moins un groupe oxo, avec un composé de formule générale
M-OR8 VI
R ✓
dans laquelle R a les significations indiquées en introduction; ou bien 25 h) on fait réagir un composé de formule I défi-
1
nie en introduction,dans laquelle R représente un groupe de formule
R représente un groupe de formule (e), (h), (i) ou 35 (j) définie en introduction ou un groupe de formule q
-11-
i 5ii
(f ) ci-dessus et R représente un groupe alcényle-1
en C 2—C 8,
avec un composé de formule générale r15-S-H 7II
5 dans laquelle R ^ a les significations indiquées en introduction;ou bien i) dans un composé de formule I définie en intro-
duction dans laquelle R représente un groupe de formule
10 R1,6 R18
15 I I
R -S (O)-C-CH-CO-CH,,- ,
nill7 2
R
(kS
et n^" est égal à 0 ou 1 et R^, R^, et R^8 ont les significations indiquées en introduction,
on oxyde le groupe mercapto en un groupe sulfinyle ou sulfonyle ou le groupe sulfinyle en un groupe sulfonyle; 20 ou bien j) dans un composé de formule I définie en in-
1
troduction dans laquelle R représente un groupe de
15
25
30
formule (a), (b) ou (d) définie en introduction ou un groupe de formule
R5
NOR81 (c1)
R^ représente un groupe de formule (e), (f), (g), (i) ou (j) définie en introduction, ou un groupe de formule c
-12-
R12
q Î NOR
5 (h1)
8i 5
et R représente un groupe alkyle en G 1-C 8 et R et
12
R ont les significations indiquées en introduction, la molécule contenant au moins un groupe hydroxy, on 10 acyle ce ou ces groupes hydroxy à l'aide d'un réactif fournissant un groupe alcanoyle en C 2-C 8;
après quoi, si on le désire, on convertit un composé de formule I définie en introduction, possédant des propriétés acides et ainsi obtenu, en un sel de base 15 acceptable pour l'usage pharmaceutique.
Les groupes protecteurs qui conviennent dans les composés de formule générale II, lesquels sont utilisés en tant que produits de départ dans la variante opératoire a) sont naturellement uniquement ceux qui 20 peuvent être éliminés par des modes opératoires dans lesquels ces groupes protecteurs sont éliminés sélectivement, sans affecter les autres éléments de structure présents dans la molécule. L'élimination du' groupe protecteur ou des groupes protecteurs des composés de for-25 mule générale II est réalisée selon des modes opératoires connus en soi, le choix du mode opératoire à utiliser dépendant naturellement du type du ou des groupes protecteurs à éliminer : on doit veiller à ce que le ou les groupes protecteurs soient éliminés sélec-30 tivement, sans que les autres éléments de structure présents dans la molécule soient affectés.
Parmi les groupes protecteurs qui conviennent, on citera par exemple les groupes protecteurs acétal faciles à éliminer comme les groupes tétrahydro-2H-35 pyranne-2-yle, méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle,
-13-
1-méthoxy-1-méthylethyle et les groupes analogues; les groupes organo-métalliques faciles à éliminer, en particulier les groupes trialkylsilyle tels que tert-butyldiméthylsilyle, triméthylsilyle, triisopropyl-5 silyle et les groupes analogues, où les groupes alkyl-diarylsilyle tels que tert-butyldiphénylsilyle et les groupes analogues; etc
Les modes opératoires permettant d'éliminer les groupes mentionnés ci-dessus en tant qu'exemples 10 de groupes protecteurs sont décrits dans la littérature scientifique et par conséquent bien connus du spécialiste. Ainsi par exemple, on peut éliminer facilement un groupe hétérocyclique tel que le groupe 2-tétrapyran-nyle ou un groupe alcoxyalkyle tel que le groupe métho-15 xyméthyle en mettant le composé de formule II en contact avec un acide. Les acides préférés sont les acides organiques tels que l'acide formique, 1 'acide acétique, l'acide propionique et l'acide p-toluène-sulfonique, et des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et 20 l'acide sulfurique. La réaction est effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant. Toutefois, on utilise de préférence un solvant afin d'effectuer la réaction dans des conditions ménagées. Les solvants préférés sont l'eau, un alcool comme le méthanol ou l'étha-25 nol et lin mélange d'eau et de l'un de ces alcools. Il n'y a pas de limitation particulière relativement à la température de réaction, mais on préfère opérer à température ambiante. L'élimination d'un groupe tétrahydro-2H-pyranne-2-yle est réalisée en particulier à l'aide 30 du p-toluène-sulfonate de pyridinium, de préférence dans le tétrahydrofuranne aqueux ou dans un système alcoolique, par exemple dans l'éthanol anhydre ou dans l'éthanol aqueux (par exemple à 90 %); lorsque, dans la formule II, R1"*" représente un groupe de formule (a), 35 ci-dessus, et qu'on opère dans un système alcoolique
-14-
anhydre, il peut se produire une acétalisation totale ou partielle et on obtient,en partie au moins, un com-posé correspondant de formule I dans laquelle R représente un groupe de formule (b) définie ci-dessus.
5 Mais on peut également éliminer un groupe té-
trahydro-2H-pyranne-2-yle par exemple à l'aide d'un échangeur d'ions acide tel que le produit du commerce Dowex 50 WX8, et l'on opère alors avantageusement dans un système alcoolique, par exemple dans le méthanol. 10 On peut éliminer facilement un groupe protec teur silyle tel que le groupe triméthylsilyle en mettant en contact le composé II avec l'eau ou une solution aqueuse d'un acide ou d'une base. Parmi les acides et bases qui conviennent, on citera des acides orga-15 niques tels que l'acide formique, l'acide acétique et l'acide propionique, et des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, des bases minérales telles que les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de potas-20 sium ou l'hydroxyde de calcium, et les■carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate de potassium et le carbonate de calcium. Pour ce qui concerne la température de réaction, il n'y a pas de limitation particulière mais en général, on 25 opère de préférence à température ambiante. La durée nécessaire pour l'élimination du groupe protecteur varie selon la nature de ce dernier. Les groupes protecteurs silyle peuvent également être éliminés à l'aide de réactifs fluorés, par exemple à l'aide du fluorure 50 de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne ou à l'aide du fluorure d'argent dans l'eau.
Pour ouvrir le cycle époxyde d'un composé de formule générale III selon la variante opératoire b), on opère également selon des procédés connus en soi et 35 courants pour le spécialiste. Ainsi par exemple, on
-15-
peut chauffer, de préférence au reflux, le composé de formule III avec 1'isopropylate d'aluminium dans un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou un hydrocarbure analogue. On peut également ouvrir le cycle épo 5 xyde à l'aide de réactifs du type amidure comme le di-éthylamidure de lithium, le diisopropylarnidure de lithium et les réactifs analogues dans l'éther ou l'he-xane, ou à l'aide du 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de diéthylaluminium dans le benzène. 10 La réduction d'un ester d'acide carboxylique de formule générale IV selon la variante opératoire c) est également réalisée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour le spécialiste. De préférence, on utilise un agent réducteur tel qu'un hydrure 15 métallique complexe comme l'hydrure de diisobutyl-aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le dihydro-bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminate de sodium, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure tel que l'hexane, 20 le toluène ou un hydrocarbure analogue, ou un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou un éther analogue.
L'hydrolyse d'un ester d'acide carboxylique de formule générale V selon la variante opératoire d) 25 est également réalisée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour le spécialiste. Selon la structure du produit de départ, c'est-à-dire l'ester d'acide carboxylique de formule générale V, cette hydro lyse est effectuée en milieu alcalin ou en milieu acide 30 Une hydrolyse alcaline est réalisée avantageusement à l'aide d'une base minérale forte, par exemple un hydro xyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou un réactif analogue, dans un système solvant approprié, par exemple dans l'eau ou le dioxanne aqueux ou un sol-35 vant analogue. Une hydrolyse acide est réalisée avanta-
>
-16-
geusement à l'aide d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique ou un acide analogue dans un système solvant approprié, par exemple le tétrahydrofuranne aqueux ou-un solvant analogue.
5 L'oxydation de la variante opératoire e) est réalisée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour le spécialiste qui.envisage de convertir des groupes hydroxy en groupes oxo. On utilise avantageusement en tant qu'agent oxydant le "bioxyde de manga-10 nèse (pyrolusite) dans un solvant approprié à cet effet, inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure comme l'hexane ou un solvant analogue, dans un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou un solvant analogue, etc. Si le produit de 15 départ contient deux groupes hydroxy dont l'un est primaire et l'autre secondaire, on peut si on le désire oxyder sélectivement le groupe hydroxy primaire par un choix approprié des conditions de réaction, sans que le groupe hydroxy secondaire soit touché. A la place du 20 bioxyde de manganèse, on peut également utiliser des agents oxydants dérivés du chrome comme, par exemple, le bichromate de pyridinium ou le chlorochromate de py-ridinium ou un réactif analogue. Les solvants sont habituellement des hydrocarbures halogénés comme le chlorure 25 de méthylène et les hydrocarbures analogues et également, dans le cas du bichromate de pyridinium, le diméthyl-formamide. Parmi les autres agents oxydants courants on citera le trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique (réactif de Jones).
30 La réaction de Grignard de la variante opéra toire f) est également réalisée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour le spécialiste. On utilise avantageusement en tant que réactifs de Grignard des composés tels que l'iodure de méthyl-55 magnésium, le bromure de vinyl-magnésium, le bromure de
1
-17-
n-pentyl-magnésium, le cyclopropyl-lithium et les réactifs analogues; les solvants qui conviennent sont par exemple des éthers comme l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne et les solvants analogues. Lorsque, 5 dans le produit de départ, R représente un groupe de formule (d) et R^ un groupe alcanoyle en C 2-C 8, ce groupe alcanoyle est éliminé dans le cours de la réaction de Grignard et on obtient un composé correspondant
1
de formule I dans laquelle R représente un groupe de 10 formule (d) et R^ l'hydrogène.
De même la formation d'oximes selon variante opératoire (g) est réalisée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour le spécialiste. Le composé de formule VI (par exemple 1'hydroxylamine, l'O-15 méthylhydroxylamine ou un réactif analogue) est avantageusement mis en oeuvre à l'état de sel formé par addition avec un acide, par exemple à l'état de chlorhydrate; la réaction est alors effectuée en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hy-20 droxyde de sodium ou un réactif analogue, un sel de métal alcalin d'un acide faible comme l'acétate de sodium ou un sel analogue, etc. Les solvants utilisés sont avantageusement des systèmes alcooliques ou,alcooliques/ aqueux, par exemple le méthanol anhydre, le méthanol 25 aqueux ou les solvants analogues.
Pour la réaction de la variante opératoire h), on utilise en tant que composants dérivés du soufre des composés de formule VII tels que le 2-mercaptoéthanol, le thioglycoolate de méthyle, l'acide thioacétique ou 30 un composé analogue, ou des dérivés protégés des composés de formule VII comme le N-(2-acétylthioéthyl)-acétamide, le thioacétate de S-[(2-acétamido-2-méthoxy-carbonyl)-éthyle] ou un composé analogue; dans ces dérivés protégés, le groupe protecteur est éliminé dans 55 les conditions de la réaction : il y a libération du
1
-18-
composé correspondant de formule VII qui réagit in situ. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'une base, par exemple une base organique tertiaire comme la triéthylamine ou une base analogue, et d'un 5 solvant organique approprié, inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un alcool tel que le méthanol ou un solvant analogue, un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou un solvant analogue, etc.
10 Pour l'oxydation de la variante opératoire i),
dans laquelle on oxyde un groupe mercapto en un groupe sulfinyle ou sulfonyle, ou un groupe sulfinyle en un groupe sulfonyle, on utilise des agents oxydants usuels pour ces conversions, par exemple des peracides comme 15 l'acide m-chloroperbenzoïque, le peroxyde d'hydrogène, des peresters, le métaperiodate de sodium, etc. L'oxydation est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de 20 méthylène, le chloroforme, le dichloréthane ou un solvant analogue, ou dans un hydrocarbure tel que le benzène ou un solvant analogue; lorsqu'on utilise comme agent oxydant le peroxyde d'hydrogène, on peut également travailler dans l'acide acétique, l'acide acétique 25 aqueux ou un solvant analogue. Il y a avantage à utiliser l'agent oxydant en léger excès par rapport au produit à oxyder. De préférence, on opère à température ambiante ou au-dessous, de préférence à des températures allant d'environ -50 jusqu'à environ 0°C. 30 Dans la variante opératoire j), on utilise en tant qu'agents O-acylants des dérivés fonctionnels réactifs d'acides alcanoîques en C 2-C 8, de préférence les chlorures d'acides ou anhydrides correspondants comme l'anhydride acétique ou les réactifs analogues. L'acy-35 lation est effectuée en présence d'une base, de préféC
1
-19-
rence une base organique tertiaire comme la pyridine, la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, la 4-diméthylami-nopyridine ou une "base analogue. Les solvants qui conviennent sont en premier lieu les hydrocarbures halo-p génés comme le chlorure de méthylène et les hydrocarbures analogues; lorsqu'on utilise en tant que base la pyridine, celle-ci peut servir simultanément de solvant.
La conversion d'un composé de formule I obtenu comme décrit ci-dessus et possédant des propriétés 10 acides en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique peut être réalisée par traitement à l'aide d'une base acceptable pour l'usage pharmaceutique, de manière connue en soi. Parmi les sels de ce type qui conviennent, on trouve des sels de cations dérivés de bases miné-15 raies, par exemple des sels de potassium, des sels de sodium, des sels de calcium et des sels analogues, mais également des sels de bases organiques comme l'éthylène-diamine, la monoéthanolamine, la diéthanolamine et les bases analogues.
20 Les produits de départ de formules générales
II, III, IV et V peuvent eux-mêmes être préparés à partir de composés connus selon des modes opératoires connus en soi et courants pour le spécialiste. Les schémas 1 à 5 ci-après illustrent la préparation de ces com-25 posés en référence à des cas particuliers représentatifs. Les abréviations utilisées dans ces schémas ont les significations suivantes :
DHP = 3,3-dihydro-2H-pyranne
DIBAH = hydrure de diisobutyl-aluminium
30 OTHP = (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy
PTS = p-toluène-sulfonate de pyridinium
Les schémas 1 à 3 illustrent la préparation des composés de formule II, le schéma 4- la préparation des composés de formule III et le schéma 5 la prépara-35 tion des composés de formules IV et V.
- 20 - '
t *
L ,• i • i. COOC.H /V\/\/\/\/ 2 5
Schéma 1
1. N-bromosuccinimide
2. K2C03
3.Isopropylate d'Al
DHP/acide
OTHP
. • I COOC_H_(i)
/\/\/\./\/\/ 37
DIBAH
t-3utyldiméthyl-chlorosilane
! . I . L ,cooc_H (i)
y\./\/\./\/v/ 3 7
1 1. i
O-Si-•-• I
NaH2Al(OCH2CH2OCH3)
OTHP
ch2oh
MnO,
i i. L CH_OH
/VWVV 2
I I i
°TT'
MnO.
\
' L ' ,CH0
/\/W\.A./
CHO
othp Propyne/
Butyl-lithium
OTHP
O-Si- -• I J
(Jii^ngl
OH
./\/\/\/\/\/\
O-Si-;-'
MnO,
,/\/ \/\/\/\ A.
' 1 . i
0-Si~r-•
. - 21 -
Schéma 2
./vvvvs.
DIBAH
COOC2H5
/\/\/\/\/\
mn, . , CH OH DHP/acide 2
A/VV\/\,
I
CH2OTHP
1. N-Bromosuccinimide
2. K2C03
3. Isopropylate liVl
L
CH2-OTHP
MnO,
t-Butyldiméthylchlorosiisne
o
CH2-OTHP
./\ /\/\/\ /\
1 I . i o-f1-]-
L.-
OTHP
PTS
/vx/x/x./x
UiJ-
CH2OH
(CH3CO)2
/VVVVS
I i. I
O-Si-
CH2-OCOCH3
- 22" -
Schéma 5
Bromure de n -p en ty lma gné s ium
Cyclopropyl-lithium
Bromure de vinylmagné s ium
OCH^*
\
i yC^-OTHP
S.
<1
• •
J\/\À
X/\/\/CH2~0THP
• • » # «
OH
MnO,
_h -othp
✓\/\/\A/cVothp
A
H
\K
MnO,
.A,^À./\/C1V0THP
A
•« •
Propyne/Butyl- \/\/ lithium . f
0H
l ch2-othp
MnO,
NaH Al(OCH CH OCH ) ^ Z 2, 3
\
\
i
• • k P-
"X/N^VN/
h2-othp
\/\/\/V\/\/CH2_OTHP
oh
-2J-
Schéma 4
• • •
/\À./V\
Ester diéthylique du phosphonoacétamide/NaH
1 f
V L \ X .CONH _
./\/\/\/\/\/ 2
N-Bromosuccinimide v i CONH
./\/vv 2
- 24 -
• • •
À./\ÀA.À/C00C^
HOv i
Amw1''"'
Br
N-Bromo succ inimide
1 I COOC„H
K2C03
-WVC00C2HS
'4 . i i A/VV/V^
Isopropylate d'Al
.À/\ A/\ /\/OOC3H7 ( 11 ? • • • •
oh
MnO,
Ywv
COOC3H?(i)
Schéma
Isopropylate d'Al
/1v/c°oc2h5
Méthanol/acide p-toluène sulfonique
Ethane-diol/acide p-toluène sulfonique
A/\/\/\A/COOC3H7'1' /\
CH30 OCH3
À/\/i\/\À/COOC3,,7'i'
f ?
t
-25-
En outre, un grand nombre des exemples qui suivent donnent des indications détaillées relativement à la préparation de composés particuliers répondant à l'une des formules II à V.
5 Les produits de départ de formules VI et VII
et les dérivés protégés des composés de formule VII sont connus ou peuvent être préparés facilement par des procédés connus en soi et courants pour le spécialiste.
Comme on l'a déjà signalé en introduction, 10 les composés de formule générale I et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I possédant des propriétés acides et de bases ont des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.
Sur des composés représentatifs de formule I, 15 on a étudié les propriétés protectrices des muqueuses et inhibitrices des sécrétions d'acidité gastrique,
ainsi que la toxicité.
Pour l'étude des propriétés protectrices des muqueuses, on a observé le mode opératoire d'essai ci-20 après :
l'administration orale d'éthanol anhydre à des rats mâles à la dose d'1 ml par animal conduit dans un délai d'1 heure à des lésions hémorragiques de la muqueuse de l'estomac. Trente minutes avant 1'administra-25 tion de l'éthanol, on a administré aux rats, par voie orale, des doses variées des substances soumises aux essais (en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 0,125 %) ou le véhicule seul (témoins) (1 ml par animal). 1 heure après l'administration de l'éthanol, on a 30 sacrifié les animaux, on a recherché sur leurs estomacs les lésions éventuellement présentes et on a relevé le nombre et l'étendue totale de ces lésions. On appelle DI^q la dose d'une substance soumise à cet essai qui diminue de 50 % le nombre des lésions comparativement 35 au groupe témoin.
c
-26-
Pour la mise en évidence de l'activité d'inhibition des sécrétions d'acidité gastrique, on a observé le mode opératoire d'essai décrit ci-après : sur des rats mâles, sous légère narcose à 5 l'éther, selon Shay et collaborateurs [Gastroenterology 5, 43 (1945)], on a procédé à la ligature du pylore. On a administré les substances soumises aux essais, en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 0,5 %, par voie intraduodénale; les animaux témoins ont été 10 traités uniquement par le véhicule. 5 heures après la ligature, on a sacrifié les animaux, on a mesuré le volume et l'acidité de leur suc gastrique et on a comparé les valeurs obtenues avec celles obtenues sur les animaux témoins. On désigne par l'abréviation la dose 15 d'une substance soumise aux essais qui, chez les animaux traités et comparativement aux animaux témoins, provoque une diminution de 50 % de la sécrétion.
On trouvera dans le tableau ci-dessous, pour un certain nombre de composés représentatifs de formule 20 I, les résultats des essais visant à mettre en évidence l'activité protectrice sur les muqueuses ("test à l'éthanol") et l'activité d'inhibition des sécrétions d'acidité gastrique. On trouvera en outre dans' les tableaux des indications sur la toxicité aiguë (DL^q pour une 25 administration orale unique à des souris).
C
-27-
Composé
Test à l'éthanol,
mg/kg p.o.
Inhibition des sécrétions d'acidité gastrique,
mg/kg p.o*
Toxic ité, dl50
mg/kg p.o.
A
0,55
2,0
1000-2000
B
0,62
68,2
-
C
0,78
80,3
1000-2000
■ D
0,79
66,0
1000-2000
i E
0,95
18,4
-
! F
1,30
27,7
625-1250
i G
1,80
62,4
1000-2000
. H
oo o
57,7
2500-5000
1
2,70
13,2
>4000
J
3,40
63,9
1000-2000
i K
3,60
60,8
: L •
4,40
75,4
625-1250
; w
4,50
62,7
2500-5000
; N
3,20
41 ,6
> 2000
0
26,8
48,8
1250-2500
i p
5,0
79,6
1250-2500
Q
5,30
4,7
> 5000 !
R
6,40
28,6
> 5000
S
6,50
46,9
T
7,80
9,3
U
7,90
45,9
1000-2000
Y
i
9,30
57,4
—
A = (tout-E)-12-hydroxy-6,10-diméthyl-6,10-dodé cadiène-
1-yne-5-one
B = (tout-E)-12-hydroxy-6,10-diméthyl-1,6,10-dodécatriène-5-one
G = (tout-E)-13-hydroxy-7,H-diméthyl-7,11-tridécadiène-
2-yne-4—one
)
-28-
D = (tout-E)-13-hydroxy-7,H-d.iméthyl-2,7,11-tridéca-triène-4-one
E = (tout-E)-lO,10-diéthoxy-3,7-diméthyl-2,6-dodéca-diène-11-yne-1-ol 5 F = (tout-E)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodéca-triène-3-one
G = (tout-E)-10-oxo-3,6,11-triméthyl-2,6,11-dodéca-triénal
H = (6Z,10Z)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodéca-10 triène-3-one
I = (tout-E)-3,7-diméthyl-9-[2-(1-méthylvinyl)-1,3-d ioxolanne-2-yl]-2,6-nonadi ène-1-ol
J = (E,E)-3,7,11-triméthyl-10-oxo-2,6,11-dodécatriéna-mide
15 K = (tout-E)-l3-hydroxy-2,7,11-triméthyl-2,7,11-tridéca-triène-4-one
L = (6E,lOZ)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodéca-triène-3-one
M = (6Z,10E)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodéca-20 triène-3-one
N = (tout-E)-3î7i^1-triméthyl-2,6,11-dodécatriène-1,10-diol
0 = acide (tout-E)-l0-hydroxy-3,7 ,11-triciét^hyl-2,6,11-dodécatriénoïque 25 P = acide (tout-E)-10-oxo-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodé-catriénoïque
Q = (tout-E)-10,10-diméthoxy-3,7,11-triméthy1-2,6,11-dodécatriène-1-ol
R = (tout-E)-10-hydroxy-3,7^1-triméthyl-2,6,11-dodéca-50 triénal
S = (tout-E)-12-hydroxy-6,10-diméthyl-1-(triméthyl-s i lyl ) -6,10 -do dé c ad i ène -1 -yne - 3-one
T = (2E,6E)-3,7,11-triméthyl-10-oxo-2,6,11-dodécatrié-nal-(E,Z)-oxime
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U = (6E,10E)-12-hydroxy-6,10-diméthyl-6,10-dodécadiène-
1-yne-3-one-(E/Z)-0-méthyl-oxime V = (2E,6E,11(E/Z))-3,7-dimé thyl-2,6,11-tridé catri ène-1 ,10-diol.
5 Les composés et sels définis en introduction peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. On citera en premier lieu l'administration orale sous la forme de compositions pharmaceutiques solides telles que les 10 comprimés, les comprimés revêtus, les dragées, les capsules de gélatine dure et les capsules de gélatine molle. L'administration orale sous la forme de compositions pharmaceutiques liquides telles que les solutions, les émulsions et suspensions, l'administration rectale, par 15 exemple sous la forme de suppositoires, ou l'administration parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections, sont moins appropriées mais ne sont pas exclues.
Les médicaments contenant l'un des composés et 20 sels définis en introduction constituent également un objet de la présente invention. On peut préparer ces médicaments en mettant sous une forme d'administration ga-lénique un ou plusieurs des composés et sels définis en introduction et si on le désire, une ou plusieurs autres 25 substances actives thérapeutiques avec un ou plusieurs excipients inertes du point do^rne thérapeutique.
Pour la préparation de comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut combiner les composés et sels définis en introduction 30 avec des excipients inertes du point de vue pharmaceutique et de nature minérale ou organique. Parmi ces excipients, on peut utiliser par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, 35 l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour la préparation
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de compositions pharmaceutiques résistantes au suc gastrique, on peut encore appliquer un vernis résistant à ce suc et qui peut consister par exemple en phtalate d'nydroxypropylméthylcellulose.
5 Les excipients qui conviennent pour les cap sules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides, etc.
Les excipients qui conviennent pour la prépa-10 ration de solutions et sirops sont par exemple l'eau,
des polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et les matières analogues.
Les excipients qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple des huiles naturelles ou hydro-15 génées, des cires, des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides et des matières analogues.
Les excipients qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol, des huiles végétales, 20 etc.
Les compositions pharmaceutiques peuvent encore contenir des conservateurs, des agents solubilisants , des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colo-25 rants, des substances aromatisantes, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances possédant une activité thérapeutique.
30 Conformément à l'invention, on peut utiliser les composés et sels définis en introduction pour la prévention et le traitement de maladies, par exemple pour le traitement et la prévention d'Ulcus ventriculi et duodeni. Le dosage peut varier dans des limites 35 étendues et doit naturellement être adapté dans chaque
1
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cas aux circonstances individuelles. En général, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 30 à 400 mg et en administration intraveineuse une posologie quotidienne d'environ 1 à 30 mg devraient 5 convenir.
L'invention a également pour objet l'utilisation des composés et sels définis en introduction dans la préparation de médicaments pour le traitement et la prévention d'Ulcus ventriculi et duodeni. 10 Dans les exemples qui suivent et qui illus trent l'invention sans toutefois limiter son cadre,
toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
a) A une solution d'1 g (0,0038 mole) de (2Z,6E)-
15 3,7,H-triméthyl-2,6,10-dodécatriénoate d'éthyle dans 8 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte, entre -5 et -10°, 9,45 ml d'une solution d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène (à 1,2 mole/litre). On poursuit l'agitation de la solution à la même température 20 pendant 1 heure en atmosphère d'argon. On coule le mélange de réaction dans un mélange eau-glace et on extrait à l'éther. Après séchage et élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur gel -de silice avec un mélange éther/hexane, 1:1. On obtient le 25 (2Z,6E)-3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriène-1-ol qui présente dans son spectre IR les raies suivantes : 3326 cm"'', 1669 ci"\ 1446 cm"'' , 1378 cm"'', 1000 cm"''.
A une solution d'1 g (0,0045 mole) de (2Z,6E)-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriène-1-ol dans 32 ml de 30 3,4-dihydro-2H-pyranne, on ajoute à 0° 9^ mg d'acide p-toluène-sulfonique. On agite la solution pendant 2 heures à la même température, en atmosphère d'argon. Après addition de 100 ml d'eau, on extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'aide d'une solution de bicarbo-35 nate de sodium. Après séchage et élimination du solvant,
t
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on chromâtographie sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:1. On obtient le tétrahydro-2-[[(2Z,6E)-3,7,11-trimé thyl-2,6,10-dodécatriényl]-oxy]-2H-pyranne présentant dans son spectre IR les raies suivantes : 3 1666 cm"'', 1444 cm"'', 1379 cm ^ , 1116 cm ^ , 1075 cm ^ , 1020 cm"''.
b) A une solution de 2 g (0,0065 mole) de tétra-
hydro-2-[[(2Z,6E)-3,7 -triméthyl-2,6,10-dodécatrié-nyl]-oxy]-2H-pyranne en solution dans 13 ml d'éther 10 monométhylique du glycol et 2,6 ml d'eau, on ajoute par portions, à -10°, 1,3 g de N-bromosuccinimide. On agite ensuite pendant 1/4 d'heure à 0° et pendant 2 heures à température ambiante. On coule la solution de réaction dans 100 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. 15 On lave la phase organique avec une saumure saturée. Après séchage et élimination du solvant, on redissout le résidu contenant du tétrahydro-2-[[(2Z,6E)-l0-bromo-
11-hydroxy-3,7,11-trimé thyl-2,6,10-dodé catriényl]-oxy]-2H-pyranne dans 18 ml de méthanol et-on ajoute 600 mg
20 de carbonate de potassium. On agite la suspension pendant 1,5 heure à température ambiante , en atmosphère d'argon. Après élimination du méthanol à 1'évaporateur rotatif, on ajoute 500 ml d'éther et 200 ml d'eau. On lave la phase organique avec une saumure saturée. Après 25 séchage et élimination du solvant, on redissout le résidu contenant le (6E,10Z)-2,j?-époxy-2,6,10-triméthyl-
12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-6,10-dodé cadiène dans 30 ml de toluène et on ajoute 1,35 g d'isopropylate d'aluminium. On fait bouillir le mélange de réac-
30 tion au reflux pendant 17 heures et après refroidissement à température ambiante, on coule dans 200 ml d'un mélange d'eau-glace. Après acidification par l'acide chlorhydrique N, on extrait par trois fois 150 ml d'he-xane. On lave la phase organique avec 500 ml de saumure 35 saturée. Après séchage et élimination du solvant, on
-33-
chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:2, contenant en outre 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (6E,10Z)-2,6,10-triméthyl-12([(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodéca-5 triène-3-ol présentant dans son spectre IR les raies suivantes : 344-5 cm"'', 1648 cm"\ 1441 cm"'', 1375 cm 1, 901 cm"1.
c) A une solution de 0,5 g (0,0016 mole) de
(6E,10Z)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-10 2-yl)-oxy]--1,6,10-dodécatriène-3-ol en solution dans
14,5 ml de tétrahydrofuranne et 3,7 ml d'eau, on ajoute 167,2 mg (0,4 équivalent molaire) de p-toluène-sulfo-nate de pyridinium. On fait bouillir la solution au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, on 15 ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'éther. On neutralise la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage et élimination du solvant, on chromâtographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:1. On obtient le (6E,10Z)-20 2,6,10-triméthyl-l,6,10-dodécatriène-3,12-diol présentant dans son spectre IR les raies suivantes :
3344 cm"1, 1647 cm"1, 1449 cm"1, 1375 cm"1, 997 cm"1.
Exemple 2
A une solution de 0,5 g (0,0016 mole) de 25 (6E,10Z)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-ol dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 10 g de bioxyde de manganèse. On agite la suspension pendant 18 heures à température . ambiante , en atmosphère d'argon. Après filtration 30 et élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 10:1. On redissout le produit contenant la (6E,10Z)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 35 2,6 ml d'eau et on ajoute 118 mg de p-toluène-sulfonate
1
-34-
de pyridinium. On fait bouillir la solution au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau et 200 ml d'éther. On neutralise la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium.
5 Après séchage et élimination du solvant, on chromato-graphie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:1. On obtient la (6E,10Z)-12-hydroxy-
2.6.10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one présentant dans son spectre IR les raies suivantes : 3390 cm ,
10 1678 cm"1, 1625 cm"1, 1415 cm"1, 1380 cm"1, 1001 cm"1, 945 cm"1.
Exemple 3
A une solution de 0,5 g (0,0021 mole) de (6E,10Z)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-15 3-one dans 5 ml de chlorure de méthylène et 1,3 ml de pyridine, on ajoute 1 ml d'anhydride acétique. On agite la solution pendant 18 heures à température ambiante, en atmosphère d'argon. Après élimination du solvant, on reprend le résidu à trois reprises dans le toluène et on 20 élimine le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chroma-tograpnie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:5- On obtient l'acétate de (2Z,6E)-
3.7.11-triméthyl-1O-oxo-2,6,11-dodécatriényle présen-tant dans son spectre IR les raies suivantes : 1735 cm ,
25 1677 cm"1, 1630 cm"1, 1448 cm"1, 1368 cm"1, 950 cm"1.
Exemple 4
a) A une solution d'1 g (0,0038 mole) de (2E,6Z)-
3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriénoate d'éthyle dans 8 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte, entre -5 et 30 -10°, 9,45 ml d'une solution d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène (à 1,2 mole/litre, c'est-à-dire 3,0 équivalents molaires). On poursuit l'agitation de la solution à la même température pendant 1 heure en atmosphère d'argon. On coule le mélange de réaction 35 dans un mélange eau-glace et on extrait à l'éther.
-35-
Après séchage et élimination du solvant, on chromatogra-phie le, résidu sur gel de silice avec un mélange éther/ hexane, 1:1. On obtient le (2E,6Z)-3,7,11-triméthyl-
2.6.10-dodécatriène-1-ol présentant dans son spectre IR
-1 -1 -1
5 les raies suivantes : 3323 cm , 1668 cm , 1446 cm ,
1377 cm"1, 1001"1.
A une solution d'1 g (0,0045 mole) de (2E,6Z)-
3.7.11-triméthyl-2,6,11-dodécatriène-1-ol dans 32 ml de 3,4-dihydro-2H-pyranne, on ajoute à 0° 91 mg d'acide
10 p-toluène-sulfonique. On agite la solution pendant
2 heures à la même température, en atmosphère d'argon. Après addition de 100 ml d'eau, on extrait à l'éther. On lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage et élimination du sol-15 vant, on chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:1. On obtient le tétrahydro-2-[[(2E,6Z)-3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriényl]-oxy]-2H-pyranne présentant dans son spectre IR les raies suivantes : 1669 cm"1, 1448 cm-1, 1377 cm-1, 1115 cm-1, 20 1078 cm"1, 1019 cm"1.
A une solution de 2 g (0,0065 mole) de tétra-hydro-2-[[(2E,6Z)-3,7,11-triméthy1-2,6,10-dodécatrié-nyl]-oxy]-2H-pyranne dans 13 ml d'éther morïométhylique du glycol et 2,6 ml d'eau, on ajoute à -10°, par por-25 tions, 1,3 g de N-bromosuccinimide. On agite ensuite pendant 1/4 d'heure à 0° et pendant 2 heures à température ambiante. On coule la solution de réaction dans 100 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une saumure saturée. Après 30 séchage et élimination du solvant, on redissout le résidu contenant du tétrahydro-2-[[(2E,6Z)-10-bromo-11-hydroxy-3,7,11-triméthy1-2,6,10-dodécatriényl]-oxy]-2H-pyranne dans 18 ml de méthanol et on ajoute 600 mg de carbonate de potassium. On agite la suspension pendant 35 1,5 heure à température ambiante, en atmosphère d'argon.
1
-36-
Après élimination du méthanol à 1'évaporateur rotatif, on ajoute 300 ml d'éther et 200 ml d'eau. On lave la phase organique avec une saumure saturée. Après sécnage et élimination du solvant, on redissout le résidu con-5 tenant du (6Z,10E)-2,3-époxy-2,6,10-trimé thyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-6,10-dodécadiène dans 30 ml de toluène et on ajoute 1,35 g d'isopropylate d'aluminium. On fait bouillir le mélange de réaction au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement 10 à température ambiante, on coule le mélange de réaction dans 200 ml d'un mélange eau-glace. Après acidification par l'acide chlorhydrique N, on extrait par trois fois 150 ml d'hexane. On lave la phase organique avec 500 ml de saumure saturée. Après séchage et élimination du sol-15 vant, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:2, contenant en outre 0,1 % de triméthylamine. On obtient le (6Z,10E)~2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-ol présentant dans son spectre IR les 20 raies suivantes : 3447 cm"\ 1644 cm"\ 1443 cm~\ 1379 cm"1, 909 cm"1.
b) A une solution de 0,5 g (0,0016 mole) de
(6Z,10E)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,l0-dodécatriène-3-ol dans 14,5 ml de 25 tétrahydrofuranne et 3^7 ml d'eau, on ajoute 167,2 mg (0,4 équivalent molaire) de p-toluène-sulfonate de pyridinium. On fait bouillir la solution au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'éther. On neutralise la phase orga-30 nique par une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage et élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/ hexane, 1:1. On obtient le (6E,10Z)-2,6,10-triméthyl-
1,6,10-dodécatriènz-3,12-diol présentant dans son spec-
-1 -1
35 tre IR les raies suivantes : 3346 cm , 1649 cm ,
<
\
-37-
1446 cm"1, 1377 cm"1, 1001 cm"1.
Exemple 5
A une solution de 0,5 g (0,0016 mole) de (6Z,10E)-2,6,10-trimé thyl-12-[(té trahydro-2H-pyranne-5 2-yl)-oxy]-1,6,l0-dodécatriène-3-ol dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 10 g de bioxyde de manganèse. On agite la suspension pendant 18 heures à température ambiante, en atmosphère d'argon. Après filtration et élimination du solvant, on chromatogra-10 phie le résidu sur gel de silice avec un mélange
éther/hexane, 10:1. On redissout le produit contenant de la (6Z,10E)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 2,6 ml d'eau et on ajoute 118 15 mg de p-toluène-sulfonate de pyridinium. On fait bouillir la solution au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau et 200 ml d'éther. On neutralise la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage et élimination du 20 solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:1. On obtient la (6Z, 1OE)-12-hydroxy-2,6,1.0-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-
3-one présentant dans son spectre IR les rades d'absorp-
-1 -1 -1
tion suivantes : 3389 cm , 1675 cm , 1626 cm ,
25 1413 cm"1, 1382 cm"1, 10C0 cm"1, 9^8 cm"1.
Exemple 6
A une solution de 0,5 g (0,0021 mole) de (6Z ,10E,)-12-hydr oxy-2,6,10-trimé thyl-1 ,6,10-dodécatriène-3-one dans 5 ml de chlorure de méthylène et 1,3 ml de 30 pyridine, on ajoute 1 ml d'anhydride acétique. On agite la solution pendant 18 heures à température ambiante, en atmosphère d'argon. Après élimination du solvant, on reprend le résidu à trois reprises dans le toluène et on élimine le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chro-35 matographie le résidu sur gel de silice avec un mélange
-38-
éther/hexane, 1:5- On obtient l'acétate de (2E,6Z)-3,7,-triméthyl-10-oxo-2,6,11-dodécatriényle présen-tant dans son spectre IR les raies suivantes : 1739 cm , 1675 cm"1, 1629 cm"1, 1449 cm"1, 1370 cm"1, 948 cm"1.
5 Exemple 7
a) A une solution d'1 g (0,0038 mole) de (2Z,6Z)-
3,7i11-triméthyl-2,6,10-dodécatriénoate d'éthyle dans 8 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte, entre -5 et -10°, 9,^5 ml d'une solution d'hydrure de diisobutyl-10 aluminium dans le toluène (à 1,2 mole/litre, c'est-à-dire 3,0 équivalents molaires). On poursuit l'agitation de la solution à la même température pendant 1 heure en atmosphère d'argon. On coule le mélange de réaction dans un mélange eau-glace et on extrait à l'éther. Après sé-15 chage et élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:1. On obtient le (2Z,6Z)-3,7,11-triméthyl-2,6,10-
dodécatriène-1-ol présentant dans son spectre IR les
-1 -1 -1
raies suivantes : 3327 cm , 1666 cm , 1448 cm ,
20 1379 cm"1, 999 cm"1.
A une solution d'1 g (0,0045 mole) de (2Z,6Z)-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriène-1-ol dans 32 ml de 3,4-dihydro-2H-pyranne, on ajoute à 0° -91 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On agite la solution pendant 25 2 heures à la même température, en atmosphère d'argon.
Après addition de 100 ml d'eau, on extrait à l'éther.
On lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage et élimination du solvant, on chromatographie sur gel de silice avec un mélange 30 éther/hexane, 1:1. On obtient le tétrahydro-2-[[(2Z,6Z)-3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriényl]-oxy]-2H-pyranne présentant dans son spectre IR les raies suivantes :
1668 cm 1, 1444 cm 1, 1378 cm"1, 1118 cm 1, 1075 cm 1, 1023 cm-1.
35 A une solution de 2 g (0,0065 mole) de tétra-
L
-39-
hydro-2-[ [ ( 2Z, 6Z )-3,7 »H-"trimé thyl-2,6, 10-dodécatrié-nyl]-oxy]-2H-pyranne dans 13 ml d'éther monométhylique du glycol et 2,6 ml d'eau, on ajoute à -10°, par portions, 1,3 g de N-bromosuccinimide. On poursuit l'agita' 5 tion pendant 1/4 d'heure à 0° et pendant 2 heures à température ambiante. On coule la solution de réaction dans 100 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une saumure saturée. Après séchage et élimination du solvant, on redissout » 10 le résidu contenant du tétrahydro-2-[[(2Z,6Z)-10-bromo-11-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriényl]-oxy]-2H-pyranne dans 18 ml de méthanol et on ajoute 600 mg de carbonate de potassium. On agite la suspension pendant 1,5 heure à température ambiante, en atmosphère 15 d'argon. Après élimination du méthanol à 1'évaporateur rotatif, on ajoute 500 ml d'éther et 200 ml d'eau. On lave la phase organique avec une saumure saturée. Après séchage et élimination du solvant, on redissout le résidu contenant le (6Z,l0Z)-2,3-époxy-2,6,10-triméthyl-20 12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-6,10-dodécadiène dans 30 ml de toluène et on ajoute 1,35 g d'isopropylate d'aluminium. On fait bouillir le mélange de réaction au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement à température ambiante, on coule le mélange de réaction 25 dans 200 ml d'un mélange eau-glace. Après acidification par .l'acide chlorhydrique N, on extrait par trois fois 150 ml d'hexane. On lave la phase organique avec 500 ml de saumure saturée. Après séchage et élimination du sol' vant, on chromatographie le résidu sur gel de silice 30 avec un mélange éther/hexane, 1:2 contenant en outre 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (6Z,lOZ)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyrarme-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-ol présentant dans son spectre IR les raies suivantes : 3449 cm"1, 1647 cm"1, 1449 cm-1, 35 1377 cm"1, 901 cm"1.
-40-
"b) -A une solution de 0,5 g (0,0016 mole) de
(6Z,10Z)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-ol dans 14,5 ml de tétrahydrofuranne et 3,7 ml d'eau, on ajoute 167,2 mg 5 (0,4 équivalent molaire) de p-toluène-sulfonate de pyridinium. On fait "bouillir la solution au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'éther. On neutralise la phase organique par une solution de "bicarbonate de sodium. Après séchage et 10 élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:1. On obtient le (6Z,lOZ)-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodéca-
triène-3,12-diol présentant dans son spectre IR les
-1 -1 -1
raies suivantes : 33^8 cm , 1646 cm , 1443 cm ,
15 1375 cm"1, 998 cm"1.
Exemple 8
A une solution de 0,5 g (0,0016 mole) de (6Z,10Z)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxyi-1,6,l0-dodécatriène-3-ol dans 15 ml de chlo-20 rure de méthylène, on ajoute 10 g de bioxyde de manganèse. On agite la suspension pendant 18 heures à température ambiante, en atmosphère d'argon. Après filtra-tion et élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 25 10:1. On redissout le produit contenant la (6Z,10Z)-
2,6,10-trimé thyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 2,6 ml d'eau et on ajoute 118 mg de p-toluène-sulfonate de pyridinium. On fait bouillir la solution 30 au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau et 200 ml d'éther. On neutralise la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage et élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un 35 mélange éther/hexane, 1:1. On obtient la (6Z,10Z)-12-
c
-41-
hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one présentant dans son spectre IH les raies d'absorption suivantes : 3387 cm 1, 1677 cm 1, 1629 cm 1, 1417 cm 1, 1389 cm"1, 997 cm""1, 950 cm-1.
5 Exemple 9
A une solution de 0,5 g (0,0021 mole) de (6Z; 10Z)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one dans 5 ml de chlorure de méthylène et 1,3 ml de py-ridine, on ajoute 1 ml d'anhydride acétique. On agite 10 la solution pendant 18 heures à température ambiante, en atmosphère d'argon. Après élimination du solvant, on reprend le résidu à trois reprises dans le toluène en éliminant à chaque fois le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec 15 un mélange éther/hexane, 1:5- On obtient l'acétate de (2Z,6Z)-3,7,11-triméthyl-l0-oxo-2,6,11-dodécatiényle présentant dans son spectre IR les raies suivantes : 1742 cm"1, 1671 cm"1, 1634 cm"1, 1442 cm"1, 1367 cm-1, 951 cm-1.
20 Exemple 10
a) A une solution de 2,0 g de (6E,10Z)-2,6,10-
triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-ol et 4,23 g d'imidazole dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 4,7 g (5 équivalents mo-25 laires) de tert-butyldiméthylchlorosilane. On agite le mélange de réaction pendant 6 heures à température ambiante, en atmosphère d'argon. On traite ensuite par l'eau, on sèche la phase organique et on élimine les solvants. On chromatographie le résidu sur gel de silice 30 avec un mélange éther/hexane, 1:10.
On redissout le produit contenant le (6E,10Z)-3-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène dans 50 ml d'isopropanol et on ajoute 350 mg de p-toluè-35 ne-sulfonate de pyridinium. On agite la solution de
-42-
réaction pendant 6 heures à température ambiante et en atmosphère d'argon. On traite ensuite par l'eau, on sèche la phase organique et on élimine les solvants.
On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un
5 mélange éther/hexane, 2:1. On obtient le (2Z,6E)-10-
(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3,7,11-triméthyl-2,6,11-
dodécatriène-1-ol présentant dans son spectre IR les
-1 -1
raies d'absorption suivantes : 3339 cm , 3071 cm , 1666 cm"1, 1651 cm"1, 1448 cm*1, 1251 cm"*1, 1078 cm"1, 10 1022 cm"1, 1004 cm"1.
b) A une solution de 200 mg de (2Z,6E)-lO-(tert-
butyldimé thylsilyloxy)-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodéca-triène-1-ol dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine et 0,2 ml d'anhydride 15 acétique. On agite la solution pendant 6 heures à température ambiante puis on élimine les solvants à l'é-vaporateur rotatif. On reprend le résidu à trois reprises dans le toluène en éliminant à chaque fois les fractions volatiles à 11évaporateur rotatif. On chroma-20 tographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:5»
On redissout le produit purifié, l'acétate de (2Z,6S)-10-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriényle dans 5 ml de tétrahydro-25 furanne et on ajoute 320 ng de fluorure de tétrabutyl-ammonium. On agite la solution pendant 16 heures à température ambiante. Après élimination du solvant à 1'é— vaporateur rotatif, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 1:1. On ob-30 tient l'acétate de (2Z,6E)-10-hydroxy-3,7,11-triméthyl-
2,6,11-dodécatriényle présentant dans son spectre IR
-1 -1 -1
les raies suivantes : 3454 cm , 1739 cm , 1651 cm ,
1446 cm 1, 1236 cm 1, 1023 cm 1, 955 cm"1, 898 cm 1.
Exemple 11
35 A une solution de 3,5 g (0,0148 mole) de (6E,
C
-43-
1OZ)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one dans 110 ml de méthanol, on ajoute 7,15 g de N-(2-acétylthioéthyl)-acétamide et 6,2 ml de triéthylamine.
On agite la solution pendant 24 heures à température 5 ambiante, en atmosphère d'argon. On élimine le solvant à 1'évaporateur rotatif. On reprend le résidu à trois reprises par le toluène et on élimine le solvant à 1'évaporateur rotatif. Le produit brut peut être mis en oeuvre directement à 1'acétylation décrite dans l'exem-10 pie 12 ou chromatographié sur gel de silice avec un mélange éther/méthanol, 50:1. Après la purification par chromatographie, on obtient le (2Z,6E)-12-[(2-acétamido-éthyl)-thio]-3,7,11-triméthyl-10-oxo-2,6-dodécadiène-1—ol présentant dans son spectre IR les raies sui-15 vantes : 1737 cm"'1, 1715 cm"1, 1437 cm"1, 1366 cm-1,
1277 cm"1, 1235 cm"1, 1157 cm"1, 1136 cm"1, 1022 cm"1.
Exemple 12
On redissout dans 160 ml de chlorure de méthylène à 0° le (2Z,6E)-12-[(2-acétamidoéthyl)-thio]-20 3,7,H-triméthyl-10-oxo-2,6-dodécadiène-1-ol brut obtenu dans l'exemple 11 et on ajoute 32 ml d'anhydride acétique et 42 ml de pyridine. Or^égite la solution pendant 20 heures à température ambiante en atmosphère d'argon. On élimine le solvant sous le vide de la trompe 25 à eau. On reprend le résidu à trois reprises par le toluène en éliminant à chaque fois le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange éther/méthanol, 50:1. On obtient l'acétate de (2Z,6E)-12-[(2-acétamidoéthyl)-30 thio]-3,7,H-triméthyl-10-oxo-2,6-dodécadiényle présentant dans son spectre IR les raies d'absorption suivantes : 1736 cm"1, 1712 cm"1, 1658 cm"1, 1545 cm"1,
1375 cm"1, 1235 cm"1, 1023 cm"1, 992 cm"1.
Exemple 13
35 A une solution de 300 mg (0,0013 mole) de c
-44-
(6E,10Z)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodéca-triène-3-one dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,27 ml de 2-mercapto-éthanol et 0,53 ml de triéthylamine. On agite la solution pendant 18 heures à température am-5 biante, en atmosphère d'argon. Après élimination du solvant à 1'évaporateur rotatif, on ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène au résidu. Après agitation, on sèche la phase organique et on élimine le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu 10 sur gel de silice avec un mélange éther/méthanol, 50:1. On obtient la (6E,10Z)-12-hydroxy-1-[(2-hydroxyéthyl)-thiol-2,6,10-triméthyl-6,10-dodécadiène-3-one présen-tant dans son spectre IR les raies suivantes : 3369 cm , 1708 cm-1, 1667 cm"1, 1450 cm-1, 1044 cm-1, 1005 cm"1. 15 Exemple 14
A une solution de 300 mg (0,00096 mole) de (6E,10Z)-12-hydroxy-1-[(2-hydroxyéthyl)-thio]-2,6,10-trimé thyl-6 ,1 0-dodé cadiène -3-one dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 ml de pyridine et 20 0,9 ml d'anhydride acétique. On agite la solution pendant 18 heures à température ambiante, en atmosphère d'argon. Après élimination du solvant, on reprend le résidu à trois reprises dans le toluène et on' élimine le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le 25 résidu sur gel de silice avec de l'éther. On obtient l'acétate de (2Z,6E)-12-[ (2-acétoxyéthyl)-thio]-3,7,11-triméthyl-2,6-dodécadiényle présentant dans son spectre IR les raies d'absorption suivantes : 1740 cm , 1712 cm"1, 1450 cm"1, 1379 cm"1, 1235 cm"1, 1025 cm"1, 30 957 cm 1.
Exemple 15
A une solution de 4 g (0,0017 mole) de (6E, lOZ)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one dans 130 ml de méthanol, on ajoute 4,7 ml de 35 thioglycolate de méthyle et 7,1 ml de triéthylamine.
-45-
On agite la solution pendant 18 heures à température ambiante, en atmosphère d'argon. Après élimination du solvant, on traite le résidu par l'eau et le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et on éli-5 mine le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'éther. On obtient le [[(6E,10Z)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-3-oxo-6,10-dodécadiényl]-thio]-acétate de méthyle présentant dans son spectre IR les raies suivantes : 1736 cm-1, 1711 cm"1, 1437 cm"1, 10 1408 cm"1, 1281 cm"1, 1137 cm"1, 1007 cm"1.
Exemple 16
A une solution de 300 mg (0,00088 mole) de [[(6E,10Z)-12-hydroxy-2,6,l0-triméthyl-3-oxo-6,10-dodécadiényl]-thio]-acétate de méthyle dans 5 ml de 15 chlorure de méthylène, on ajoute 0,5 ml de pyridine et 0,4 ml d'anhydride acétique. On agite la solution pendant 18 heures à température ambiante et en atmosphère d'argon. Après élimination du solvant, on reprend le résidu à trois reprises dans le toluène en éliminant à 20 chaque fois le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'éther. On obtient l'acétate de (2Z,6E)-12-[[(méthoxycarbonyl)-méthyl]-thio]-3,7,11-trimé thyl-10-oxo-2,6-dôdécadiényle présentant dans son spectre IR les raies suivantes : 25 1710 cm"1, 1657 cm"1, 1552 cm"1, 1445 cm"1, 1375 cm"1, 1290 cm"1, 1235 cm"1.
Exemple 17
A une solution de 4 g (0,017 mole) de (6Z,10E)-12-hydroxy-2,6,10-trimé thyl-1,6,10-dodé c atri ène-3-one 30 dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6 ml d'acide thioacétique et 4,7 ml de triéthylamine. On agite la solution pendant 21 heures à température ambiante et en atmosphère d'argon. Après élimination du solvant, on ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène. 35 Après agitation, on sèche la phase organique et on éli
1
-46-
mine le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'éther. On obtient le thioacétate de S-[(6Z,10E)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-3-oxo-6,10-dodécadiényle] présentant dans son spectre IR les raies 5 suivantes : 3414 ci"\ 1694 cm""1, 1454cm~1, 1135 cm"1, 1107 cm"1.
Exemple 18
A une solution de 3,5 g (0,0015 mole) de (6Z, lOZ)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-10 one dans 110 ml de méthanol, on ajoute 9,7 g de thioacétate de S-[ (2-ac.étamido-2-méthoxycarbonyl)-éthyle] et 6,2 ml de triéthylamine. On agite la solution pendant 24 heures à température ambiante. Après élimination du solvant, on reprend le résidu à trois reprises dans le 15 toluène en éliminant à chaque fois le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/méthanol, 50:1. On obtient l'ester méthylique de la N-acétyl-3-[[ '.'6Z ,10Z)-12-hydro-xy-2,6,10-triméthyl-3-oxo-6,10-dodécadiényl]-thio]-20 alanine présentant dans son spectre IR les raies suivantes : 3289 cm""1, 1746 cm-1, 1711 cm"1, 1661 cm"1, 1541 cm-1, 1438 cm-1, 1374 cm"1, 1214 cm"1.
Exemple 19
A une solution de 3,5 g d'ester méthylique 25 de la N-acétyl-3-[[(6Z,lOZ)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-3-0x0-6,10-dodécadiényl]-thio]-alanine dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0° 39 ml de pyri-dine et 30 ml d'anhydride acétique. On agite la solution pendant 20 heures à température ambiante. Après 30 élimination du solvant, on reprend le résidu à trois reprises dans le toluène en éliminant à chaque fois le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange éther/ méthanol, 50:1. On obtient l'ester méthylique de la N-35 acétyl-3-[[(6Z,10Z)-12-acétoxy-2,6,10-triméthyl-3-oxo-
>
-47-
6,10-dodécadiényl]-thio]-alanine présentant dans son spectre IR les raies d'absorption suivantes : 1738 cm , 1713 cm-1, 1664 cm-1, 1438 cm"1, 1412 cm"1, 1236 cm 1, 1177 cm"1.
5 Exemple 20
a) A une solution de 5 g de E-géranylacétone dans 90 ml de diméthoxyéthane, on ajoute à -20° 25,1 g d'ester diéthylique du phosphonoacétamide et 1,86 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile miné-
10 raie. On agite le mélange de réaction pendant 3,5 heures à température ambiante et en atmosphère d'argon. Après addition d'eau, on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et on élimine le solvant. La cristallisation du (2E/Z,6E)-3,7,11-triméthyl-2,6,10-15 dodécatriène-amide (mélange 2E/Z, 4:1) obtenu en résidu dans l'hexane donne des cristaux blancs fondant à 51-52,5°. Ce produit a été recristallisé encore deux fois dans l'hexane; on a alors obtenu le (E,E)-3,7,H-trimé-thyl-2,6,10-dodécatriénamide pur à l'état de cristaux 20 blancs fondant à 53-53,5°.
b) A un mélange de 9,4 g de (E,E)-3,7,11-trimé-thyl-2,6,10-dodécatriénamide, 80 ml de 1,2-diméthoxy-éthane et 20 ml d'eau, on ajoute à 0°, en 20 minutes, par portions, 8,0 g de N-bromosuccinimide. On agite le
25 mélange pendant 1 heure à 0° et pendant 2 heures à température ambiante puis on coule dans un mélange de 500 ml de saumure saturée et de glace puis on extrait par deux fois 300 ml d'éther. On lave les extraits combinés avec une saumure saturée et à l'eau, on sèche 30 sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient le (E,E)-lO-bromo-11-hydroxy-3,7,H-triméthyl-2,6-dodécadiénamide brut à l'état d'huile de couleur j aune.
On redissout cette huile dans 50 ml de métha-35 nol, on ajoute 5,66 g de carbonate de potassium et on
-46-
agite pendant 3 heures à température ambiante. Après addition de 500 ml de saumure saturée, on extrait par deux fois 300 ml d'éther, on lave les extraits combinés avec une saumure saturée puis à l'eau, on sèche sur sul-5 fate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie l'huile obtenue, de couleur jaune, sur 500 g de gel de silice avec des mélanges hexane/éther (de 25 % à 100 %)/0,1 % de triéthylamine en tant qu'éluants. On obtient le (E,E)-10,11-époxy-3,7,11-triméthyl-2,6-10 dodécadiénamide à l'état d'huile jaunâtre; spectre IR
(pellicule) : 3398, 3338, 3192 (NH2); 1672 (C=0 d'amide). Sn (CI avec NH^) : 252 (M+H)+.
c) A une solution de 4,8 g de (E,E)-10,11-époxy-
3,7,11-triméthyl-2,6-dodécadiénamide dans 70 ml de to-15 luène, on ajoute 4,48 g d'isopropylate d'aluminium et on fait bouillir le mélange pendant 4,5 heures au reflux. On coule le mélange de réaction après refroidissement dans un mélange d'acide chlorhydrique 2N et de glace et on extrait par deux fois 100 ml d'éther. On 20 lave les extraits organiques combinés à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, oi^filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur 230 g d'alumine (basique, activité III) et on élue d'abord avec des mélanges d'he-25 xane/acétate d'éthyle (de 20 % à 100 %) puis acétate d'éthyle/méthanol (10 %). On obtient le (E,E)-10-hydro-xy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénamide à l'état d'huile visqueuse jaunâtre. Spectre IR (pellicule) : 3335, 3195 (OH et NH2); 1668 (C=0 d'amide). SM (CI avec 30 NH5) : 252 (ri+H)+; 251 (Ii+NH4-H20)+.
Exemple 21
A une solution de 1,9 g de (E,E)-10-hydroxy-3,7»11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénamide dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 19,0 g de bioxyde de 35 manganèse ("précipité", activé par chauffage de 15 mi
-49-
nutes à 110°) et on agite la suspension pendant 16 heures à température ambiante. Après filtration sur Hyflo, on concentre et on chromatographie l'huile de couleur jaune obtenue sur 100 g d'alumine (neutre, activité III) 5 avec des mélanges hexane/acétate d'éthyle (50 % à 100 %). On obtient le (E,E)-5,7,11-triméthyl-lO-oxo-2,6,11-dodé-catriénamide à l'état d'huile incolore qui cristallise au repos et fond alors à 42-44°. Spectre IR (pellicule): 3428, 3347, 3194 (NH2); 1671 (C=0 d'amide, cétone conj. 10 C=0). SI-1 (CI avec NH^) : 250 (M+H)+.
Exemple 22
A une solution de 4,1 g (0,016 mole) de (E,E)-3,7»H-triméthyl-10-oxo-2,6,11-dodécatriénamide dans 125 ml de méthanol, on ajoute 3,5 ml de 2-mercapto-15 éthanol et 7 ml de triéthylamine. On agite la solution pendant 18 heures à température ambiante. Après élimination du solvant, on reprend le résidu à trois reprises dans le toluène et on élimine le solvant à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu sur gel de 20 silice avec un mélange éther/méthanol, 10:1. On obtient le (2E,6E)-12-(2-hydroxyéthyl)-3,7,11-triméthyl-10-oxo-
2,6-dodécadiénamide qui présente dans son spectre IR
-1 -1
les raies d'absorption suivantes : 3340 cm' , 3201 cm , 2924 cm"1, 1707 cm"1, 1669 cm"1, 1608 cm"1, 1409 cm"1, 25 1369 cm"1, 1305 cm"1, 1046 cm"1, 1012 cm"1.
Exemple 23
A une solution de 1,75 g de (2E,6E)-12-(2-hydroxyéthyl)-3,7,11-triméthyl-lO-oxo-2,6-dodécadiénamide dans 87 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 30 0° 1,02 g d'acide m-chloroperbenzoïque. On agite la solution pendant 1,5 heure à 0° en atmosphère d'argon. On lave la solution de réaction avec une solution aqueuse de carbonate de potassium. Après séchage et élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur 35 gel de silice avec un mélange éther/méthanol, 1:1. On
<z
i. -• , U,_
• -50-
obtient le (2E,6E)-12-[(2-hydroxyéthyl)-suifinyl]-3,7,11-triméthyl-10-oxo-2,6-dodécadiénamide qui présente dans son spectre IR les raies suivantes : 3335 cm""1, 3201 cm"1, 1710 cm"1, 1669 cm"1, 1639 cm-1, 5 1438 cm""1, 1407 cm"1, 1369 cm"1, 1020 cm"1, 995 cm"1.
Exemple 24
A une solution de 2,0 g (0,008 mole) de (E,E)-3,7,11-triméthyl-lO-oxo-2,6,11-dodécatriénamide dans 60 ml de méthanol, on ajoute 2,3 ml de thioglycolate 10 de méthyle et 3,4 ml de triéthylamine. On agite la solution pendant 8 heures à température ambiante en atmosphère d'argon. Après élimination du solvant, on reprend le résidu dans l'eau et le chlorure de méthylène. Après agitation, on sèche la phase organique et on éli-15 mine le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/méthanol, 20:1. On obtient le [[(6E,l0E)-11-carbamoyl-2,6,10-triméthyl-3-oxo-6,10,-undécadiényl]-thio]-acétate de méthyle qui présente dans son spectre IR les raies suivantes : 20 3447 cm"1, 3352 cm"1, 3195 cm'1, 1735 cm"1, 1712 cm"1, 1669 cm 1, 1638 cm"1, 1609 cm"1, 1436 cm"1, 1300 cm-1, 1137 cm"1, 1008 cm"1.
Exemple 25
A une solution de 500 mg (0,0014 mole) de 25 [[(6E,10E)-11-carbamoyl-2,6,10-triméthyl-3-oxo-6,10-undécadiényl]-thio]-acétate de méthyle dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0° 270 mg d'acide m-chloroperbenzoxque. On agite la solution pendant 1 heure à 0° en atmosphère d'argon. On lave la solution 30 de réaction avec une solution aqueuse de carbonate de potassium. Après séchage et élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/méthanol, 3:1. On obtient le [[(6E,10E)-11-carbamoyl-2,6,l0-triméthyl-3-oxo-6,10-undécadiényl]-35 suifinyl]-acétate de méthyle qui présente dans son
°r
)
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spectre IR les raies d'absorption suivantes :
3329 cm"1, 3197 cm"1, 1734 cm"1, 1671 cm"1, 1639 cm"1, 1610 cm"1, 1439 cm"1, 1307 cm"1, 1218 cm"1, 1193 cm"1, 1148 cm"1, 1016 cm""1.
5 Exemple 26
a) A un mélange de 32 g (0,156 mole) d1isopropylate d'aluminium et 300 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte, à 110°, 43,6 g (0,155 mole) de (tout-E)-10, 11-époxy-3,7,11-triméthyl-2,6-dodécadiénoate d'éthyle.
10 On fait bouillir le mélange de réaction au reflux pendant encore 12 heures puis on coule dans l'eau glacée, on neutralise par l'acide chlorhydriaue 2N et on extrait par l'hexane. On lave les phases organiques combinées avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate 15 de sodium et on évapore. Pour la purification, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1; on obtient le (tout-E)-lO-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle. SM-CI (NH^) : 295 (M+H)+, 277 (M+H-H20)+, 20 235 (M+H-H0-<)+.
b) On fait bouillir au reflux pendant 2,5 heures 4,8 g (0,016 mole) de (tout-E)-10-hydroxy-3,7,11-tri-méthyl-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle et 45 ml de lessive de soude N dans 35 ml de dioxanne. On laisse
25 ensuite le mélange de réaction refroidir et on le coule dans 250 ml d'eau glacée. On lave la phase aqueuse à deux reprises à l'éther, on acidifie par l'acide chlor-hydrique à 25 % et on extrait à l'éther. On lave la phase éther avec une saumure saturée, on sèche sur sul-30 fate de sodium et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec élution par un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2:1, additionné de 0,1 % de triéthylamine, donne l'acide (tout-E)-lO-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoïque. Spectre IR (pelli-35 cule) : 3360 (OH); 2670, 2576, 1249 (C02H); 1691 (C=0
--52-
d'acide); 1642 (C=C, conjugué); 900 (C^H^).
Exemple 27
On agite pendant 6 heures à température ambiante 5,0 g (0,02 mole) d'acide (tout-E)-10-hydroxy-5 3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoïque avec 10,0 g de pyrolusite (précipitée active) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on essore sur Hyflo et on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1, 10 additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient l'acide (tout-E)-lO-oxo-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodéca-triénoïque. Spectre IR (pellicule) : 2559, 2482, 1254 (CO2H), 1676 (C=0 d'acide; C=0, conjugué), 1641 (C=C, conjugué).
15 Exemple 28
A 360 ml d'une solution d'hydrure de diiso-butyl-aluminium (environ 0,36 mole) à 20 % dans l'hexane, on ajoute goutte à goutte, à 0°, en 30 minutes, 31,55 g (0,107 mole) de (tout-E)-10-hydroxy-3,7,11-20 triméthyl-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle. On agite ensuite pendant 1 heure à 0°. On ajoute à la même température, lentement, 50 ml de méthanol puis on coule le mélange dans 1,5 litre d'eau glacée. On acidifie légèrement par l'acide sulfurique 2N, on sépare 25 la phase organique et on extrait la phase aqueuse à trois reprises avec 300 ml d'éther à chaque fois. On lave les phases hexane et éther combinées par 500 ml de saumure saturée, on sèche sur 50 g de sulfate de sodium et on évapore. On filtre le produit brut obtenu 30 en résidu sur 250 g de gel de silice avec environ 2 litres d'un mélange acétate d'éthyle/hexane, 4:1.
Après évaporation et séchage sous haut vide, on obtient le (tout-E)-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriène-1,10-diol à l'état d'huile incolore qui cristallise au ré-35 frigérateur (et fond alors à une température inférieure
1
• -53-
à 30°).
Exemple 29
On agite pendant 1,5 heure à température ambiante un mélange de 13 g de (tout-E)-3,7,11-triméthyl-5 2,6,11-dodécatriène-1,10-diol et 140 g de pyrolusite dans 1 litre de n-hexane. Après filtration et évapora-tion, on obtient 11,53 g d'un produit brut qu'on chromatographie sur gel de silice d'abord avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2:1 puis avec un mélange 10 hexane/acétate d'éthyle, 1;1, additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (tout-E)-10-hydroxy-3,7, 11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénal. Spectre IE (pellicule) : 3440 (OH), 1670 (aldéhyde, conjugué), 897 (C=CH2). SM : 218 (M-H20)+. 15 Exemple 30
A une suspension de 260 g de pyrolusite (précipitée, active) et 0,8 litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 26,0 g de (tout-E)-3,7,11-"briméthyl-2,6,11-dodécatriène-20 1,10-diol. Après 3 heures d'agitation, on filtre sur sulfate de sodium et on concentre. On ajoute le résidu goutte à goutte, sous agitation, à une suspension de 260 g de pyrolusite (précipitée, active) et 0,8 litre de chlorure de méthylène. On agite pendant encore 25 2 heures à température ambiante. La filtration et la concentration donnent un produit brut qu'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2:1, additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (tout-E)-10-oxo-3,7,11-triméthyl-30 2,6,11-dodécatriénal. SM : 205 (M-CH0)+.
Exemple 31
A une solution de Grignard préparée à partir de 1,8' g (74 millimoles) de magnésium et 10,24 g (72,6 millimoles) d'iodure'de méthyle dans 50 ml d'é-35 ther anhydre, on ajoute goutte à goutte, à 0°, 4,33 g
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(18,3 millimoles) de (tout-E)-10-hydroxy-3,7,11-trimé-thyl-2,6,11-dodécatriénal. Après l'addition, on agite pendant la nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 40 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammo-5 nium et on agite énergiquement : on obtient une solu-tionélaire. On coule cette solution dans 500 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à trois reprises à l'éther. Après lavage des phases organiques combinées par la saumure saturée et filtration 10 sur sulfate de sodium, on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1, additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (tout-E)-4,8,12-triméthyl-3,7,12-tridécatriène-2,11-diol. SM : 234 (M-E^O)"1", 216 (M-^H^O)4". 15 Exemple 52
A un mélange de 0,81 g (11,7 millimoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,98 g (12 millimoles) d'acétate de sodium, 10 ml d'eau et 50 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte, à 0°, une solution de 2,64 g 20 (11,2 millimoles) de (tout-E)-10-oxo-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénal. On agite pendant encore 30 minutes à 0°. On concentre le mélange de réaction, on reprend le résidu dans 100 ml d'éther et on lave atfec 200 ml d'eau déminéralisée. On lave la phase organique avec 25 une saumure saturée et on filtre sur sulfate de sodium. Après évaporation, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1, additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient la (2E,6E)-3,7,11-triméthyl-l0-oxo-2,6,11-dodécatriénal-30 (E/Z)-oxime. SM : 232'. (M-0H)+.
Exemple 33
a) On agite pendant 4 heures à température am biante un mélange de 50 g de pyrolusite (précipitée, active) et 5,0 g de (tout-E)-lO-hydroxy-3,7,11-trimé-35 thyl-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle dans 100 ml
I
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de chlorure de méthylène. On filtre ensuite sur Hyflo, on évapore le filtrat et on ajoute à nouveau au résidu 100 ml de chlorure de méthylène et 50 g de pyrolusite. Après 4 heures d'agitation, on filtre le mélange et on 5 évapore le filtrat; on obtient en résidu une huile incolore. On.chromatographie 3,1 g de ce résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1, additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (tout-E)-10-oxo-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoate 10 d'isopropyle. Spectre IR (pellicule) : 1711 (C=0 d'ester), 1679 (-C0 conjugué de cétone), 1224, 1146 (ester), b) A un mélange de 20 g (68 millimoles) de
(tout-E)-10-OXO-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle, 10 ml de méthanol et 100 mg d'acide p-15 toluène-suifonique, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, en 10 minutes, 10,0 g (94 millimoles) d'orthoformiate de triméthyle. On agite ensuite pendant 4 heures à température ambiante puis on coule le mélange de réaction dans 500 ml d'une solution saturée de bi-20 carbonate de sodium. Après trois extractions à l'éther, on lave les phases organiques combinées avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient en résidu le ( tout-E ) -10,10-d imé thoxy-3,7,H-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle à 25 l'état d'huile incolore.
On dissout 10,2 g de cette huile dans 30 ml d'éther anhydre. On ajoute goutte' à goutte, à 15° environ, en 20 minutes, 72 ml d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium à 20 % dans le toluène. On agite 30 pendant encore 3 heures à température ambiante. On refroidit le mélange de réaction à 0° et on ajoute avec précaution d'abord 10 ml d'acétate d'éthyle puis 5 ml de méthanol et pour finir 50 ml d'eau et on coule sur un mélange de glace et de saumure saturée. Après deux 35 extractions à l'éther, on lave les phases organiques
I
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combinées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 5 hexane/acétate d'éthyle, 2:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (tout-E)-lO,10-diméthoxy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriène-1-ol. SM : 251
(m-och5)+.
Exemple 54-
10 On fait bouillir au reflux pendant 5 heures un mélange de 19,4 S (66 mmoles) de (tout-E)-IO-oxo-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle, 5,0 g (82 mmoles) de 1,2-éthane-diol, 100 mg d'acide p-toluène-sulfonique et 50 ml de toluène. On coule en-15 suite le mélange de réaction dans 500 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait à trois reprises à l'éther. On lave les phases organiques combinées avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore; on obtient le 20 (tout-E)-3,7-diméthyl-9-[2-(1-méthylvinyl)-1,3-d.ioxo-lanne-2-yl~]-2,6-nonadiénoate d'isopropyle à l'état d'huile jaunâtre.
On redissout 8,5 S de cette huile dans 25 ml d'éther anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte à 25 15° environ en 20 minutes 60 ml d'une solution d'hydrure de diisobutyl-aluminium à 20 % dans le toluène. Après l'addition, on agite pendant encore 2,5 heures à température ambiante. On refroidit le mélange de réaction à 0° et on ajoute lentement d'abord 10 ml d'acé-30 tate d'éthyle puis 5 ml de méthanol et pour finir 50 ml d'eau et on coule sur un mélange de glace et de saumure saturée. Après deux extractions à l'éther, on lave les phases organiques combinées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure 35 saturée. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration c
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et évaporation, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient le (t out-E)-5,7-d imé thyl-9-[2-(1-mé thy1viny1) -1,3 -d. i o xo -5 lanne-2-yl] -2,6-nonadiène-1 -ol. sm : 239 (m-ch^ch-ch^-)"*.
Exemple 55
On fait bouillir au reflux pendant 15 heures (température du bain 140°) un mélange de 38,9 g (0,19 mole) d'isopropylate d'aluminium, 50 ml de toluène et 10 37,4 g (0,15 mole) de I0,11-époxy-1-méthoxy-3,7,11-triméthyl-(2E,6E)-dodécadiène. On coule ensuite le mélange de réaction dans 1,2 1 d'un mélange eau-glace, on acidifie par l'acide chlorhydrique à 25 % et on extrait à l'hexane. On lave la phase organique d'abord 15 aVec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. Pour la purification, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/éther éthylique, 7:3; on obtient le (tout-E)-12-20 méthoxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-ol.
sm - ci (NH^) : 253 (m + H)+, 203 (m + H - (ch^oh+hgo))+.
Exemple 36
On agite pendant la nuit à température ambiante un mélange de 5 g (15,8 mmoles) de (tout-E)-12-25 méthoxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-ol, 20 g de pyrolusite (précipitée active) et 100 ml de chlorure de méthylène. On filtre, on ajoute au filtrat 10 g de pyrolusite fraîche et on ajoute encore 10 g de pyrolusite à chaque fois après 3 heures d'agitation 30 puis 1,5 heure plus tard et encore 3,5 heures plus tard et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Après fil-tration, on concentre le filtrat à 1'évaporateur rotatif. Après séchage sous haut vide, on obtient la (tout-E)-12-méthoxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-35 3-one. SM = 218 (M-CH30H)+.
)
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Exemple 37
On fait bouillir au reflux pendant 18 heures un mélange de 3,0 g (11 mmoles) de (tout-E/Z)-lO,11-époxy-3,7,11-triméthyl-1-(2-propynyloxy)-2,6-dodéca-5 diène, 3,5 g (18 mmoles) d'isopropylate d'aluminium et 40 ml de toluène. On coule ensuite le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2N et on extrait à deux reprises à l'éther. On lave les phases organiques combinées d'abord une solution satu-10 rée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration, on obtient un produit brut qu1 on chromatographie sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1 additionné de 0,1 % de tri-15 éthylamine. On obtient le (tout-E/Z)-2,6,10-triméthyl-12-(2-propynyloxy)-1,6,lO-dodécatriène-3-ol. SM-CI (NHj) : 277 (M+H)+, 259 (m+H-H20)+, 221 (m+h-h0-ch2-C=ch)+.
Exemple 38
20 a) On fait bouillir au reflux pendant 18 heures un mélange de 5,7 g (20 mmoles) de (E/Z)-10,11-époxy-3,7iH-triméthyl-2-dodécénoate d'éthyle, 6,7 g (34 mmoles) d'isopropylate d'aluminium et 70 ml de toluène. On coule ensuite le mélange de réaction dans un mélange 25 de glace et d'acide chlorhydrique 2N puis on extrait à deux reprises à l'éther. On lave les phases organiques combinées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.puis avec une saumure saturée. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation, 30 on obtient le (E/Z)-10-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,11-dodécadiénoate d'éthyle à l'état d'huile incolore, b) A une solution de 5,9 g de (E/Z)-10-hydroxy-
3,7,11-diméthyl-2,11-dodécadiénoate d'éthyle dans 25 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte à 10° 35 en 30 minutes 60 ml d'une solution d'hydrure de diiso-
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butyl-aluminium à 20 %. On agite pendant encore 2 heures à température ambiante. On refroidit le mélange de réaction à 0° et on ajoute avec précaution d'abord. 6 ml d'acétate d'éthyle puis 3 ml de méthanol et fina-5 lement 25 ml d'acide chlorhydrique à 25 % et on coule dans un mélange de glace et de saumure saturée. Après deux extractions à l'éther, on lave les phases organiques combinées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée, 10 on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silide avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1 additionné de 0,1% de triéthylamine; on obtient le (3/Z)-3,7,H-triméthyl-2,11-dodécadiène-1,10-diol à l'état d'huile incolore. 15 SM : 222 (M-H20)+, 189 (M-(2H20+CH5))+.
Exemple 39
A un mélange de 22,0 g (71 mmoles) de tétra-hydro-2-[(3,7,11-triméthyl-6,10-dodé cadié nyl)-oxy]-2H-pyranne, 80 ml de 1,2-diméthoxyéthane et 16 ml d'eau, 20 on ajoute à -5° en 30 minutes 13,5 g (76 mmoles) de
N-bromosuccinimide. On agite pendant encore 2 heures à 0° et pendant 30 minutes à température ambiante. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée et on extrait à trois reprises à l'acétate d'éthyle. On lave 25 les phases organiques combinées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient le (E)-3-bromo-2,6,10-trimé-thyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-6-dodécène-30 2-ol brut qu'on redissout dans 100 ml de méthanol; on ajoute à 0° 14,0 g (0,1 mole) de carbonate de potassium.
Après 15 heures d'agitation à 0°, on filtre sur Hyflo, on évapore le filtrat, on reprend le résidu dans 600 ml d'eau glacée et on extrait à trois reprises à l'éther. 35 On lave les phases organiques combinées à l'eau, on
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sèche sur sulfate de sodium,011 filtre et on évapore.
t
On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1. On obtient le (E)-2-[(10,11-époxy-3,7,11-triméthyl-6-dodéc ène-1-yl)-5 oxy]-tétrahydro-2H-pyranne qu'on fait ensuite bouillir au reflux avec 8,0 g (40 mmoles) d'isopropylate d'aluminium dans 80 ml de toluène pendant 18 heures. On évapore ensuite le mélange de réaction et on reprend le résidu dans 300 ml d'acide chlorhydrique 2N. Après 10 deux extractions à l'éther, on lave les phases organiques combinées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient le (E)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-15 pyranne-2-yl)-oxy]-1,6-dodécadiène-3-ol qu'on redissout dans 130 ml de méthanol; on agite pendant 4 heures à température ambiante avec 13 g d'un échangeur d'ions fortement acide (Dowex 50 W X 8). Après filtration et élimination du solvant à 1'évaporateur rotatif, on ob-20 tient en résidu une huile jaunâtre qu'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (E)-3,7,11-diméthyl-6,10-dodécadiène-l,10-diol à l'état d'huile incolore. SU : 240 (M)+, 222
25 (M-H2O)+.
Exemple 40
a) A un mélange de 11 ,2 g "(38 mmoles) de (tout-E)
-lO-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoate d'i-sopropyle, 100 ml de chlorure de méthylène et 1 g de 30 p-toluène-sulfonate de pyridinium, on ajoute goutte à goutte à 0° en 30 minutes 9,54 g (113,4 mmoles) de 3,4-dihydro-2H-pyranne et on agite pendant encore 2 heures à température ambiante. Après concentration à 1'évaporateur rotatif, on reprend le résidu dans l'eau et on 35 extrait à trois reprises à l'hexane. On lave les phases
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organiques combinées avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 9:1 additionné de 0,1 % 5 d'ammoniaque concentrée; on obtient le (tout-E)-3,7,11-triméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle. SM : 294 (M-dihydropyranne, C^HgO)+, 276 (M-(2-hydroxy-tétrahydropyranne, C^îLjç^))*. b) A une solution de 66,2 g (0,17 mole) de
10 (tout-E)-3,7,11-triméthyl-l0-[(tétrahydro-2H-pyranne-
2-yl)-oxy]-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle brut dans 250 ml d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte à 10° en 1 heure 600 ml d'une solution d'hydrure de di-isobutyl-aluminium à 20 %. On agite pendant encore 15 2 heures à température ambiante. On refroidit le mélange de réaction à 0° et on ajoute avec précautions d'abord 60 ml d'acétate d'éthyle puis 30 ml de méthanol. On coule ce mélange dans une solution saturée de tartrate de potassium et de sodium. On extrait à deux reprises 20 à l'éther et on lave les phases organiques combinées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie l'huile incolore obtenue en résidu sur gel de 25 silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (tout-E)-3,7,11-triméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,6,11-dodécatriène-1-ol à une pureté de 98,6 % d'après le chromatogramme en phase gazeuse. 30 c) A un mélange de 3 g (15,5 mmoles) de (tout-E)-
3,7,11-triméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,6,11-dodécatriène-1-ol et 2,24 g (18,6 mmoles) de chlorure de l'acide pivalique, on ajoute goutte à goutte à 0° une solution de 1,84 g (23,25 mmoles) de pyridine 35 anhydre dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On
1
)
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agite pendant encore 1 heure à température ambiante puis on coule le mélange de réaction dans 250 ml d'un mélange eau/glace et on extrait à trois reprises à l'hexane. On lave les phases organiques combinées avec 5 une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. L'huile incolore obtenue en résidu est chromatographiée sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 9:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient le pivalate de 10 (tout-E)-3,7,11-triméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,6,11-dodécatriényle.
d) A une suspension de 5,5 g d'un échangeur d'ions fortement acide (Dowex 50 W 8 X) dans 35 ml de méthanol, on ajoute à température ambiante 4,7 g de 15 pivalate de (tout-E)-3,7,11-triméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,6,11-dodécatriényle. On agite pendant encore 20 heures à température ambiante. Après filtration et évaporation, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'é-20 thyle, 4:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient le pivalate de (tout-E)-3,7,11-triméthyl-lO-hydroxy-2,6,11-dodécatriényle. SM (CI avec :
305 (M+H)-H20)+, 221 (M+H)-(CH5)3CC02H)+.
Exemple 41
25 a) A un mélange de 26 g (0,1 mole) de (tout-E)-
3,7,11-triméthyl-2,4,6,10-dodécatétraénoate d'éthyle, 180 ml de 1,2-diméthoxyéthane et 40 ml d'eau, on ajoute à -5° en 20 minutes 20 g (0,112 mole) dè N-bromosucci-nimide. Après 3 heures d'agitation à -5°, on ajoute au 30 mélange 5 g de sulfate de sodium et 10 g de carbonate de potassium et on agite pendant 10 minutes. Après élimination des matières solides par filtration, on ajoute au filtrat 18 g (0,13 mole) de carbonate de potassium et on agite pendant 12 heures à 0°. On concentre le 35 mélange de réaction, on ajoute 200 ml d'eau glacée et
)
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on extrait à deux reprises avec 100 ml d'éther à chaque fois. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore puis on chromatographie l'huile jaune obtenue sur gel de silice 5 avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 95:5« On obtient le (tout-E)-10,11-époxy-3,7>11-triméthyl-2,4,6-dodécatriénoate d'éthyle qu'on fait bouillir ensuite avec 8,4 g (40,8 mmoles) d1isopropylate d'aluminium dans 170 ml de toluène pendant 15 heures au reflux. On 10 coule ensuite le mélange de réaction dans 150 ml d'eau glacée, on règle à pH 4 par de l'acide chlorhydrique à 25 % et on extrait à l'éther. On lave la phase éther à l'eau glacée puis avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On 15 chromatographie l'huile jaune résiduelle sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 8:2, additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient le (tout-E)-lO-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,4,6,11-dodéca-tétraénoate d'isopropyle. SM : 292 (M)4", 232 (M-(CH^)2 20 CH-0H)+.
b) A une solution de 5 g (17,1 mmoles) de
(tout-E)-10-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,4,6,11-dodé ca-tétraénoate d'isopropyle dans 20 ml d'hexane, on ajoute à -5° en 30 minutes, goutte à goutte, 5;7 ml 25 (85 mmoles) d'une solution d'hydrure de diisobutyl-aluminium à 20 %. On ajoute ensuite au mélange de réaction 250 ml de lessive de soude à 20 % et on extrait à l'éther. On lave la phase éther d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, 30 on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (tout-E)-3,7,11-triméthyl-2,4,6,11-dodécatétraène-1,10-diol à l'état 35 de matière blanche cireuse fondant à 53-54°.
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Exemple 42
a) A un mélange de 90,4 g (0,295 mole) d*éther
(tout-E)-farnésyl-tétrahydropyrannylique, 600 ml de 1,2-diméthoxyéthane et 20 ml d'eau, on ajoute à -5° 5 en 30 minutes 58,8 g (0,33 mole) dé N-bromosuccinimide. On agite pendant 1 heure à température ambiante, on coule le mélange dans 2 1 d'eau et on extrait à trois reprises avec 650 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On lave les phases organiques combinées avec une saumure "10 saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient le (tout-E)-3-bromo-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-6,10-dodécadiène-2-ol brut.
On ajoute goutte à goutte ce produit brut en 15 5 minutes à un mélange de 30 g de carbonate de potassium et 250 ml de méthanol, on agite pendant 1 heure à température ambiante et on concentre. On reprend le résidu dans l'éther et on lave d'abord à l'eau puis avec une saumure saturée. Après séchage sur sulfate 20 de sodium et concentration, on obtient l'éther (2E,6E)-10,11-époxy-farnésyltétrahydropyrannylique. Sîl (CI avec NH^) : 221 (M+H-(2-hydroxy-tétrahydropyranne, C^H^qO))+; spectre IR (pellicule) 1668 (-C=C-), 1378,'1359 (dimé-thyle gem.), 870 (époxyde).
25 b) A un mélange de 60 g (0,294 mole) d"isopropy late d'aluminium et 600 ml de toluène, on ajoute à 110° en 5 minutes 95 g (0,295 mole d'éther (2E,6E)-10,11-époxy-farnésyltétrahydropyrannylique. On fait ensuite bouillir au reflux pendant 20 heures. On coule le mé-30 lange de réaction dans 2 1 d'eau glacée et on règle à pH 5 par addition d'acide chlorhydrique 2N refroidi à la glace. Après trois extractions à l'hexane, on lave les phases organiques combinées avec une saumure saturée, on filtre sur sulfate de sodium et on évapore. On chro-35 matographie l'huile jaune clair obtenue en résidu sur
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gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine. La concentration et le séchage sous haut vide donnent le (tout-E)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-ol.
c) A un mélange de 500 g de bioxyde de manganèse et 1,5 1 de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 50,4 g (0,156 mole) de (tout-E)-2,6,10-triméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-ol. On agite pendant encore 20 heures à température ambiante puis on filtre sur une couche de sulfate de sodium. L'évaporation du filtrat donne la (tout-E)-2,6,lO-triméthyl-12-[(tétra-hydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-one.
On ajoute le produit goutte à goutte en 10 minutes à un mélange de 70 g de Dowex 50 W X 8 et 500 ml de méthanol. On agite pendant 2 heures à température ambiante, on filtre sur buchner et on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine. Après concentration des éluats et séchage sous haut vide, on obtient la (tout-E)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one pure. Spectre IR (pellicule) : 3398, 1003 (OH), 3097 (0=0^), 1675 (cétoné conj.), 1630 (-C=C-, conj.), 1368 (diméthyle, gem.).
Exemple 43 '
A un mélange de 1,5 g (6,34 mmoles) de (tout-E)-12-hydroxy-2,6,10-trimé thyl-1,6,10-dodécatriène-3-one et 776 mg (7,6 mmoles) d'anhydride acétique on ajoute goutte à goutte à 0° 752 mg (9,5 mmoles) de pyridine anhydre. On agite pendant encore 30 minutes à 0° et on coule le mélange de réaction sous forte agitation dans 250 ml d'eau glacée. Après trois extractions à l'hexane, on lave les phases organiques combinées
)
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avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient 5 l'acétate de (tout-E)-3,7,11-triméthyl-10-oxo-2,6,11-dodécatriényle. SM (CI avec NH^) : 296 (M+NH^)+.
Exemple 44
On agite pendant 20 heures à température ambiante un mélange de 5,29 g (22,4 mmoles) de (tout-E)-10 12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one, 1,59 g (22,8 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,96 g (24,0 mmoles) d'hydroxyde de sodium solide, 80 ml de méthanol et 10 ml d'eau. On concentre et on reprend le résidu dans un mélange de 50 ml d'eau et 15 50 ml d'éther. Après agitation vigoureuse à l'ampoule à décanter, on sépare la phase éther. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'éther. On sèche les phases éthers combinées sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur 20 gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient la (6E,10E)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodéca-triène-3-onoxime. SM : 234 (M-OH)+.
Exemple 45
25 A une solution de Grignard préparée à partir de 350 mg (14,4 mmoles) de magnésium et 1,83 g (12 mmoles) de bromure de m-pentyle fraîchement distillé dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte à -70° 2,80 g (10 mmoles) de (tout-E)-30 4,8-diméthyl-l0-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-décadiénal. On laisse ensuite revenir à 0° et on agite pendant 30 minutes à cette température. On coule le mélange de réaction dans 250 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium à 0°. Après trois extractions 35 à l'éther, on lave les extraits organiques combinés
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avec une saumure saturée puis on filtre sur sulfate de sodium. Après concentration, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1, on obtient le (tout-E)-9,13-diméthyl-5 15-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-9,13-pentadéca-diène-6-ol.
On agite le produit pendant 1 heure à 55°
avec 300 mg de p-toluène sulfonate de pyridinium dans 50 ml d'éthanol anhydre. On évapore ensuite et on re-10 prend le résidu dans 300 ml d'eau. Après trois extractions à l'éther, on lave les phases éthers avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium.
Après concentration, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 15 7:3« On obtient le (tout-E)-3,7-diméthyl-2,6-pentadéca-diène-1,10-diol qu'on sèche sous haut vide. SM :
250 (M-H2O)+.
Exemple 46
a) A une solution de 3,92 g (151 mmoles) d'acé-
20 tylène dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute goutte à goutte en atmosphère d'argon à -70° d'abord 87,2 ml (140 mmoles) d'une solution 1,6 M de butyl-lithium dans l'hexane puis une solution de 13,28 g (47,4 mmoles) de (tout-E)-4,8-diméthyl-10-[(tétrahydro-25 2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-décadiénal dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite ensuite pendant encore 1 heure à -70° puis pendant 30 minutes à -30°.
Après réchauffage à 0°, on coule le mélange de réaction dans un mélange d'une solution saturée de chlorure d'am-30 monium et de glace. Après séparation de la phase organique, on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'éther. On lave les phases organiques combinées avec une saumure saturée, on filtre sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de 35 silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1; on n
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obtient le (tout-E)-6,l0-diméthyl-12-[(tétrahydro-2H— pyranne-2-yl)-oxy]-6,10-dodécadiène-1-yne-3-ol. b) A une suspension de 10 g de Dowex 50 W X 8
dans 60 ml de méthanol anhydre, on ajoute goutte à 5 goutte à température ambiante en 5 minutes 10,65 g
(21,7 mmoles) de (tout-E)-6,10-diméthyl-12-[ (tétrahydro)-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-6,10-dodécadiène-l-yne-3-ol. Après 3 heures d'agitation, on filtre et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un 10 mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient le (tout-E)-3,7-diméthyl-2,6-dodécadiène-11-yne-1,10-diol à l'état d'huile incolore. Spectre IR (pellicule) : 3346, 1065, 1004 (OH), 3296, 2113 (-C=CH), 1667 (-0=0-), 1384 (di-15 méthyle gem.), 653, 629 (-C=CH). SM : 204 (M-H20)+.
Exemple 47
a) A une suspension de 130 g de pyrolusite (précipitée, active) dans 400 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 0° une solution de
20 13,07 g (42,65 mmoles) de (tout-E)-6,l0-diméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-6,10-dodécadiène-1-yne-3-ol dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant la nuit à +4°. On ajoute encore 13 g de pyrolusite et on agite pendant 1 heure à tempéra-25 ture ambiante. On filtre sur une couche de sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1; on obtient la (tout-E)-6,lO-diméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-6,10-dodécadiène-30 1-yne-3-one.
b) A une solution de 800 mg de p-toluène-sulfonate de pyridinium dans 100 ml d'éthanol anhydre on ajoute goutte à goutte à 55° une solution de 7,4 g (25,3 mmoles) de (tout-E)-6,l0-diméthyl-12-[(tétra-
35 hydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-6,10-dodécadiène-1-yne-3-
1
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one dans 10 ml d'éthanol anhydre. Après 1,5 heure, on concentre et on reprend le résidu dans l'éther. On lave la phase éther d'abord à l'eau puis avec une saumure saturée. On filtre sur sulfate de sodium et on concen-5 tre le filtrat. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1 donne à l'élution en premier le (tout-E)-10,10-diéthoxy-3,7-diméthyl-2,6-dodécadiène-11-yne-1-ol (SM : 249 (M-0Et)+, suivi de la (tout-E)-12-hydroxy-10 6,lO-diméthyl-6,lO-dodécadiène-1-yne-5-one (spectre IR (pellicule) : 5358, 1002 (OH), 3258, 2090 (-CsCH), 1680 (cétone conj.)).
Exemple 48
a) A une solution de 0,98 g (12 mmoles) de 3,3-15 diméthyl-1-butyne dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute goutte à goutte en atmosphère d'argon à -70° d'abord 7,5 ml (12 mmoles) d'une solution 1,6M de butyl-lithium dans l'hexane puis 2,8: g (10 mmoles) de (tout-E)-4,8-diméthyl-lO-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-
20 yl)-oxy]-4,8-décadiénal. On agite ensuite pendant 1 heure à -70° puis pendant 15 heures à température ambiante. On coule le mélange de réaction dans 250 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium refroidie à la glace et on extrait à trois reprises à l'éther. 25 On lave les phases organiques combinées avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient le (tout-30 E)-2,2,8,12-tétraméthyl-14-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-8,12-tétradécadiène-3-yne-5-ol. SM : 278 (M-dihydropyranne, Oc-HoO)"'', 260 (M—(dihydropyranne +
h2o))+.
b) A une suspension de 29,2 g de bioxyde de 35 manganèse (activé) dans 100 ml de chlorure de méthy-
c
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lène, on ajoute goutte à goutte à 0° en 5 minutes 2,92 g de (tout-E)-2,2,8,12-tétraniéthyl-14-[ (tétra-hydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-8,12-tétradécadiène-3-yne-5-ol. On agite pendant encore 30 minutes à température 5 ambiante, on essore le mélange de réaction sur line couche de sulfate de sodium et on concentre le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1. On obtient la (tout-E)-2,2,8,12-tétraméthyl-14-[(tétrahydro-2H-10 pyranne-2-yl)-oxy]-8,12-tétradécadiène-3-yne-5-one. c) On chauffe pendant 17 heures à 55° un mé
lange de 70 ml d'éthanol à 90 %, 0,246 g de p-toluène-sulfonate de pyridinium et 2,45 g (6,8 mmoles) de (tout-E)-2,2,8,12-tétraméthyl-14-[(tétrahydro-2H-py-15 ranne-2-yl)-oxy]-8,12-tétradécadiène-3-yne-5-one. Après concentration, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait à l'éther. On lave les extraits organiques combinés avec une saumure saturée puis on essore sur une couche de sulfate de sodium. Après concentration 20 du filtrat, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1. On obtient la (tout-E)-14-hydroxy-2,2,8,12-tétraméthyl-8,12-tétradécadiène-3-yne-5-one. SM : 243 (M-(CH5+
H20))+.
25 Exemple 49
a) A 190 ml (0,32 mole) d'une solution environ
1,7 M de propyne dans le tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à -70°, en 25 minutes, 120 ml (0,19 mole) d'une solution 1,7 M de butyl-lithium dans l'hexane. 30 Après 30 minutes d'agitation à -70°, on ajoute goutte à goutte à la même température, en 10 minutes, une solution de 30,81 g (0,11 mole) de (tout-E)-4,8-diméthyl-10-[(té trahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-dé cad iénal dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pen-35 dant encore 1 heure à -70°. Après retour à température
C
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ambiante, on coule le mélange dans 1,5 litre d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après trois extractions par le n-hexane, on combine les extraits, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et 5 on concentre; on obtient le (tout-E)-7,11-diméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyramie-2-yl)-oxy]-7,11-tridécadiène-2-yne-4-ol.
b) A un mélange de 10 g d'un échangeur d'ions fortement acide (Dowex 50 W 8 X) et 60 ml de méthanol
10 anhydre, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 7,9 g (24,65 mmoles) de (tout-E)-7,11-diméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-7,11-tridécadiène-2-yne-4-ol. On agite pendant encore 2,5 heures à température ambiante. On filtre sur verre fritté et on éva-
15 pore. On chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1 additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (tout-E)-3,7-diméthyl-2,6-tridécadiène-11-yne-1,10-diol. SM (CI avec ÎTH^) : 254 (M + NH4)+.
20 Exemple 50
a) A une suspension de 200 g de bioxyde de manganèse (précipité actif) dans 800 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 0° en 15 minutes 20,5 g (67 mmoles) de (tout-E)-7,11-diméthyl-13-
25 [(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-7,11-tridécadiène-2-yne-4-ol. Après réchauffage à température ambiante, on agite pendant 2,5 heures. On filtre et on concentre le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1.
30 On obtient la (tout-E)-7,11-diméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-7,11-tridé c ad i ène-2-yne-4-one.
b) - A une solution de 1,5 g de p-toluène-sulfo-nate de pyridinium dans 200 ml d'éthanol anhydre, on ajoute goutte à goutte à 55° 15,13 g (47,8 mmoles) de
35 (tout-E)-7,11-diméthyl-l3-[(tétrahydro-2H-pyrarme-2-
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yl)-oxy]-7,11-tridécadiène-2-yne-4-one. On agite ensuite pendant 2 heures à la même température. Après concentration du mélange de réaction, on reprend le résidu dans l'éther et on agite avec 500 ml d'eau.
5 Après séparation de la phase éther-, on extrait à nouveau la phase aqueuse à l'éther. On lave les phases organiques combinées avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice d'abord avec 10 un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1 puis avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1; on obtient la (tout-E)-15-hydroxy-7,11-diméthy1-7,11-tridécadiène-2-yne-4-one. SM : 201 (H-(CH^+E^O))+; spectre IR (pellicule) : 3412 (OH), 2219 (—C=C—), 1670 (cétone conj.). 15 Exemple 51
À une solution de 9,6 g (30 mmoles) de (tout-E)-7,11-diméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-7,11-tridécadiène-2-yne-4-ol dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoiite goutte à goutte à tempéra-20 ture ambiante JO ml (105 mmoles) d'une solution environ 3,5 M de dihydro-bis-(2-méthoxyéthoxyN-aluminate de sodium dans le toluène,. On fait ensuite bouillir pendant 1 heure à 110°. On coule le mélange de réaction sur glace avec précaution et on ajoute de l'acide chlorhy-25 drique 2N refroidi à la glace jusqu'à réaction légèrement acide. On extrait à trois reprises à l'hexane et on lave les phases hexane combinées avec une saumure saturée jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation, on obtient le (tout-50 E)-7,11-diméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-tridé catri ène-4-ol.
On fait bouillir cette substance avec 750 mg de p-toluène-sulfonate de pyridinium dans 200 ml d'éthanol anhydre pendant 1,5 heure à 55°• On évapore en-35 suite et on reprend le résidu dans l'éther. On lave la c
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phase organique à l'eau puis avec une saumure saturée et on filtre sur sulfate de sodium. Après concentration du filtrat, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1.
5 On obtient le (tout-E)-3,7-diméthy1-2,6,11-tridéca-triène-1,10-diol. SM : 189 (M-(CH20H+H20))+.
Exemple 52
a) A un mélange de 4,8 g (200 millimoles) de magnésium et 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on
10 ajoute à 70-80° environ 200 mg de cristaux d'iode.
Après disparition de la couleur de l'iode, on ajoute goutte à goutte 24 g (178 millimoles) de 2-méthyl-1-bromopropène puis on fait bouillir au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, 15 on filtre la solution de Grignard en atmosphère d'argon, on refroidit à -70° environ et on ajoute goutte à goutte une solution de 24 g (85 millimoles) de (tout-E) 4,8-diméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-décadiénal dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après l'ad-20 dit ion, on agite pendant encore 2 heures à des températures de -60 à -70°. On coupe ensuite le refroidissement et on agite pendant la nuit à température ambiante On ajoute 100 ml d'une solution saturée de'chlorure d'ammonium et on sépare la phase organique. On extrait 25 la phase aqueuse à deux reprises à l'éther. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1. On obtient le (tout-E)-2,7,11-trimé th3/l-l3-[ (tétra 30 hydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-tridécatriène—4-ol. SM : 234 (M-(2-hydroxy-tétrahydropyranne, C^H^q02))+.
b) On fait bouillir pendant 1 heure à 55° un mélange de 3 g (8,91 millimoles) de (tout-E)-2,7,11-triméthyl-13-C(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-
35 tridécatriène-4-ol, 54 ml d'éthanol, 16 ml d'eau et
1
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0,5 S de p-toluène-sulfonate de pyridinium. On concentre, on ajoute du toluène et on évapore à nouveau. On reprend le résidu dans l'éther et on filtre sur "buchner garni de gel de silice. Après concentration 5 du filtrat, on chromatographie sur gel de silice avec i
un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1. On obtient le (tout-E)-3,7>12-triméthyl-2,6,11-tridécatriène-1,
10-diol. SM : 216 (M-2H20)+.
Exemple 55
10 a) A une solution de 11,72 g de tert-butyl-
diméthylchlorosilane dans 140 ml de dichlorométhàne, on ajoute 12,51 ml de 1,8-diazabicyclo[5»4.0]undéca-7-ène. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 30 minutes, 20,6 g de (tout-E)-10-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-15 dodécatriénoate d'isopropyle. Après 28 heures d'agitation à température ambiante, on coule le mélange de réaction dans un mélange eau/glace et on extrait à deux reprises par 400 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec une saumure saturée, 20 on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie l'huile obtenue sur 1,5 kg de gel de silice avec de l'hexane à 2 % d'acétate d'éthyle. On obtient le (6E)-lO-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3,7,
11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoate d'isopropyle à 25 l'état d'huile jaunâtre.
b) A une solution de 32,6 g de (6E)-lO-(tert-
butyld iméthyls iloxy)-3,7 »11-trimé thyl-2,6,11-dodé c a-triénoate d'isopropyle dans 80 ml d'hexane, on ajoute goutte à goutte, lentement, à 0°, 24,5 ml de dihydro-30 bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminate de sodium (solution à 70 % dans le toluène, produit du commerce "Vitride"). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute encore 2,5 ml de "Vitride". On agite le mélange de réaction pendant encore 1 heure puis on ajoute avec 35 précautions 20 ml d'eau et on coule le mélange dans un
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mélange eau/glace. Après addition de 70 ml d'acide sulfurique à 50 %, on extrait à deux reprises par l'hexane. On lave les extraits comoinés par l'acidé sulfurique 2N, l'eau, une solution saturée de bicarbo-5 nate de sodium et une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle/triéthylamine, 80:20:0,1; on obtient le (6E)-lO-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3,7,11-10 triméthyl-2,6,11-dodécatriène-1-ol à l'état d'huile incolore. RMN (80 MHz, CDCl^) : 5,4-5 (t,J = 7, 1 H olé-finique); 5,15 (m, 1 H oléfinique); 4,95-4,75 (m, 2H-0(12)); 4,2 (d,J = 7, 2H-C(1)); 4,05 (t,J=6,5, H-C(10)); 2,2-1,3 (m,4CH2, 3CH3); 0,9 (s, SiC(CH3)3); 0,05 et 0,0 15 (2s, Si(CH3)2).
c) A une suspension de 110 g de bioxyde de manganèse (précipité, actif) dans 220 ml de dichloromé-thane, on ajoute goutte à goutte, à 0°, 10,58. g de (6E)-10-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3,7,11-triméthyl-2,6,11-
20 dodécatriène-1-ol et on agite pendant 2 heures à température ambiante. Après filtration sur Hyflo, on concentre le filtrat et on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d1éthyle/triéthylamine, 90:10:0,1. On obtient le 25 (6E)-10-(te rt-butyldimé thyls iloxy)-3,7,11-trimé thyl-2,6,11-dodécatriénal à l'état d'huile jaunâtre. RMN : (30 MHz, CDClj) : 10,1 (d,J=8, H-0(1)); 6,0 (d,J=8, H-C(2)); 5,2 (m,H-C(6)); 5,0-4,8 (m, 2H-C(12)); 4,1 (t,J=6,5, H-C(10)); 2,4-1,4 (m, 4CH2, 3CH5) : 0,95 30 (s, SiC(CH3)5); 0,1 et 0,05 (2s, Si(CS^)2).
d) A une solution d'iodure de méthyl-magnésium préparée à partir de 0,56 g de copeaux de magnésium e"t 3,1 g d'iodure de méthyle dans 80 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, à -20°, une solution de 7,3 g
35 de (6E)-l0-(tert-butyldiméthylsiloxy)-3,7,11-"triméthyl-
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2,6,11-dodécatriénal dans 10 ml d'éther. Après 2 heures d'agitation à -20°, on coule le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à deux reprises à 5 l'éther. On lave les extraits organiques combinés avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On chromatographie l'huile obtenue en résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle/triéthylamine, 90:10:0,1; on 10 obtient le (7E)-11-(tert-butyldiméthylsiloxy)-4,8,12-t^iIIléthyl-3,7,12-tridécatriène-2-ol à l'état d'huile incolore. RMN : (250 MHz, CLCl^) : 5,2 (d,J=8, H-C(3)); 5,1 (t,J=6,5, H-C(7)); 4,84 et 4,75 (2m, 2H-C(13)); 4,57 (m, H-C(2)); 4,0 (t,J=6,5, H-C(11)); 2,25-1,4 (m, 15 4CH2; 3CH5); 1,22 (d,J=6,5, 3H-C(1)); 0,89 (s, SiCtCH^) ; 0,04 et 0,0 (2s, Si<CH5)2).
e) On ajoute goutte à goutte 5 g de (7E)-11-
(tert-butyldiméthylsiloxy)-4,8,12-triméthyl-3,7,12-tridécatriène-2-ol à 0° à une dispersion de 25 g de 20 bioxyde de manganèse (précipité, actif) dans 50 ml de dichlorométhane. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, on filtre le mélange de réaction sur sulfate de sodium et on évapore le filtrat. On soumet le produit obtenu encore deux fois à la même opération 25 d'oxydation avec du bioxyde de manganèse frais à chaque fois afin de parvenir à une conversion complète. La chromatographie du produit brut obtenu sur gel de silice avec des mélanges hexane/acétate d'éthyle, 2 % -*-5 %
donne la (7E)-11-(tert-butyldiméthylsiloxy)-4,8,12-pO triméthyl-3,7,12-tridécatriène-2-one à l'état d'huile jaunâtre présentant une pureté de 95 % d'après le chro-matogramue en phase gazeuse. RMN : (250 MHz, CDCl^) : 6,05 (s, H-C(3)); 5,1 (m, H-C(7)); 4,84 et 4,75 (2m, 2H-C(13)); 4,0 (t,J=6,5, H-C(11)); 2,3-1,4 (m, 4CH2, 35 3CH3) : 0,89 (s, SiC(CH5)3); 0,35 et 0,0 (2s, Si(CII3)2).
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f) A une solution de 3,2 g de (7E)-11-(tert-
butyldiméthylsiloxy)-4,8,12-triméthyl-3,7,12-tridéca-triène-2-one dans 70 ml de tétrahydrofuranne et 35 ml de méthanol, on ajoute à 0° 13 ml d'HCl 2N et on agite 5 le mélange pendant 5,5 heures à température ambiante. On coule ensuite dans 300 ml d'eau et on extrait à deux reprises à l'hexane. On lave les extraits combinés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on 10 filtre et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/éther, 6:4- donne la ( 3E/Z, 7E ) -11 -hydroxy-4, 8 ,12-t rimé thyl ~5,7,12-tridéca-triène-2-one à l'état d'huile légèrement jaunâtre. D'après la chromatographie en phase gazeuse, il s'agit 15 d'un mélange (Z/E) dans des proportions de 1:2. RMN (250 KHz, CDCl^) : 6,06 (s, H-C(3)); 5,13 (m,H-C(7)); 4,94- et 4-,84- (2s, 2H-C(13))î 4,05 (t, J=6, H-C(11)), 2,6 (t, 2H-C(5) de l'isomère 3Z) ; 2,17 et 2,1.6 (2s,
CHjGO de l'isomère 3E et 3Z); 2,12 et 1,87 (2s, 0^-0(4) 20 de l'isomère 3E et 3Z) ; 2,0 (m, 2CH2); 1,75-1,5 (m,
2CH2, 2CH5). Spectre IR (pellicule) : 3434 (large, OH); 1685 (cétone conj.); 1613 (C=C conj.); 897 (=CH2). SM : 232 (1, M+-H20); 217 (2, M+^O-CH^) -K 189 (5, M+-H20-C0CH3); 43 (100, COCHj).
25 Analyse élémentaire : ci0^26^2 (^50,38) :
calculé : 0 : 76,75 , H : 10,47 %
trouvé : C : 76,55 , H : 10,62 %.
Exemple 54
a) A une suspension de 400 g de bioxyde de man-
30 ganèse (activé) dans 1 litre de chlorure de méthylène, on ajoute à température ambiante 10 g (30 millimoles) de (tout-E)-2,7,11-triméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-tridécatriène-4-ol. On agite ensuite pendant 2 heures à température ambiante puis on filtre 35 sur une couche de Hyflo. Après concentration du filtrat,
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on chromatographie le résidu sur gel de silice (0,040-0,063 mm) sous une pression d'environ 0,1 bar (air comprimé) avec des mélanges hexane/acétate d'éthyle, d'abord dans le rapport 9:1 puis dans le rapport 8:2.
5 Après concentration du filtrat et séchage du résidu sous vide, on obtient la (tout-E)-2,7,11-triméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-tridécatriène-4-one. SM : 232 (M-(2-hydroxy-tétrahydropyranne,
°5H10°2» + -
10 b) On agite pendant 3 heures à température am biante un mélange de 2 g d'échangeur d'ions fortement acide (Dowex 50 W 8 X), 100 ml de méthanol et 3,3 g de (tout-E)-2,7,11-trimé thyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl~-oxy]-2,7,11-tridécatriène-4-one. Après filtration 15 et concentration du filtrat, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 3:2; on obtient la (tout-E)-13-hydroxy-2,7,11-triméthyl-2,7,11-tridécatriène-4-one à l'état d'huile jaunâtre. Spectre IR (pellicule) : 3420,
20 1009 (OH), 1686 (cétone conj.), 1619 (C=C conj.), 1382, 1358 (diméthyle gem.).
Exemple 55
a) A une suspension de 2 g (83 millimoles) de magnésium dans 50 ml de tétrahydrofuranne distillé au 25 préalable sur sodium, on ajoute goutte à goutte, à 60°, 35 ml d une solution 4,3 M de bromure de vinyle (150 millimoles) dans le tétrahydrofuranne. On fait ensuite bouillir au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement à -5°, on ajoute goutte à goutte une 30 solution de 10 g (36 millimoles) de (tout-E)-4,8-dimé-thyl-lO-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-décadié-nal dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après l'addition (environ 20 minutes), on agite pendant encore 1 heure à 0°. On coule ensuite le mélange de réaction 35 dans 500 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammo-
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nium. Après trois extractions à l'éther, on lave les phases organiques combinées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium£>uis avec une saumure saturée. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration 5 et concentration, on obtient le (tout-E)-6,10-diméthyl-12-[ (tétrahydro-2H-pyrairrie-2-yl)-oxy] -1,6 ,10-dodéca-triène-5-ol à l'état d'huile jaunâtre.
b) On agite à température ambiante un mélange de
11,2 g (36 millimoles) du (tout-E)-6,10-diméthyl-12-10 [(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-ol brut obtenu, 50 g de bioxyde de manganèse (précipité, actif) et 500 ml de chlorure de méthylène. A intervalles de quelques heures, à chaque fois, on filtre et on ajoute du bioxyde de manganèse frais. Au bout de 15 30 heures au total et de 4 additions de bioxyde de manganèse frais, on filtre sur une couche de Hyflo et on évapore le filtrat. On obtient en résidu la (tout-E)-6,10-diméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1,6,10-dodécatriène-3-one brute à l'état d'huile de cou-20 leur jaune; on la redissout dans 750 ml d'éthanol à
90 %, on ajoute 1,2 g de p-toluène-sulfonate de pyridinium et on agite pendant 3,5 heures à 55°• On concentre le mélange, on reprend le résidu dans l'éther et on lave à l'eau glacée. On lave la phase organique d'abord 25 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2:1; on obtient la (tout-E)-12-hydroxy-6,10-30 diméthyl-1,6,l0-dodécatriène-3-one à l'état d'huile incolore. SM : 195 (M-CgH^)*, 189 (M-^O+CH^) )+.
Exemple 56
a) On chauffe au reflux, en atmosphère d'argon,
un mélange de 2,4 g (100 millimoles) de magnésium,
35 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et environ 100 mg
L
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-80-
d'iode. Après disparition de la couleur de l'iode, on ajoute goutte à goutte 12,0 g (89 millimoles) de (Z)-2-bromo-2-butène. On fait ensuite bouillir au reflux pendant 2,5 heures. Après refroidissement à température 5 ambiante, on filtre le mélange sur laine de verre dans un courant d'argon. On refroidit la solution de Grignard à -10° et on ajoute goutte à goutte 12,0 g (4-5 millimoles) de (tout-E)-4,8-diméthyl-l0-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-décadiénal. Après l'addition, 10 on agite pendant encore 20 heures à 15°» On ajoute ensuite une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à deux reprises à l'éther. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel 15 de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 9:1-On obtient le (7E,11E)-3,7,11-triméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-tridécatriène-4-ol dans un rapport 2Z/2E de 89 % : 11 % (chromatographie en phase gazeuse et EMIT-1H). SH : 234 (M-(2-hydroxy-tétrahydro-20 pyranne, C^H^qO^)"1".
b) On agite pendant 3 heures à température am biante un mélange de 4,5 g (13,3 millimoles) du (2(Z/E), 7E,1lE)-3,7,11-triméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-tridécatriène-4-ol obtenu, 130 ml de 25 méthanol et 7,0 g d'un échangeur d'ions fortement acide (Dowex 50 W 8 X). Après filtration et concentration du filtrat, on chromatographie le résidu sur gel de silice (0,043-0,060 mm) avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1, sous une pression d'air comprimé d'environ 30 0,1 bar; on obtient le (2E,6E)-3,7,11-triméthyl-2,6,11-
tridécatriène-1,10-diol à un rapport 11Z/11E de 90 % :
1 o
10 % (chromatographie en phase gazeuse et HTIN- C). SH : 178 (K-(C^H8+H20)+.
Exemple 57
35 a) On agite pendant 4 jours à température am-
ù
* t
..c v ' fciXi'.ju-', L'.
-81-
biante un mélange de 10 g (29,7 millimoles) de (2(Z/E),
7E,11E)-3,7,11-triméthyl-13-[(té trahydro-2H-pyranne-2-
yl)-oxy]-2,7,11-tridécatriène-4-ol, 350 ml de chlorure de méthylène et 150 g de bioxyde de manganèse (précipi-
5 té, actif). Après filtration sur une couche de Hyflo et concentration du filtrat, on chromatographie le résidu sur gel de silice (0,043-0,060 mm) avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 80:20, sous une pression d'air comprimé d'environ 0,1 bar; on obtient, en plus du pro-
10 duit de départ non converti, la (2(E/Z) ,7E,11E)-3,7,11-
triméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-
tridécatriène-4-one. Le rapport 2(E/Z) est, d'après le
13
chromatogramme en phase gazeuse et la RMN C, d'environ 25%: 75%. SI"! : 249 (M-tétrahydropyranne, CcHgO)+, 232 15 (M-(2-hydroxytétrahydropyranne, O^H^qO^)) .
b) A une suspension de 4 g d'un échangeur d'ions fortement acide (Dowex 50 W 8 X) dans 100 ml de méthanol, on .ajoute goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 2,2 g (6,5 millimoles) de (2(E/z),7E,11E)-20 3,7,11-trimé thyl-13-[(té trahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-tridécatriène-4-one. On agite encore pendant 2 heures à température ambiante. Après filtration et évaporation du filtrat, on chromatographie' le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'é-25 thyle, 1:1, sous une pression d'air comprimé d'environ 0,1 bar; on obtient la (2(E/"Z) ,7E,11E)-l3-hydroxy-3,7,H-triméthyl-2,7,11-tridécatriène-4-one à l'état d'huile légèrement jaunâtre. Le rapport 2Z/2E, d'après la chromatographie en phase gazeuse et la HKN- H, est 30 de 61,5 %:38,5 %- SM (CI avec NH^) : 233 ((H+H)-H20))+.
Exemple 58
a) A 1,2 g (172 millimoles) de lithium métallique dans 100 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, à 0°, 10 g (84 millimoles) de bromure de cyclopropyle. 35 On agite ensuite pendant encore 90 minutes à température
-c
-82-
ambiante. Après filtration de l'excès de lithium, on refroidit le filtrat à -70° et on ajoute goutte à goutte 20 g (76,4- millimoles) de (tout-E)-4,8-diméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-dé cadiénal.
5 On.laisse revenir lentement à température ambiante puis on agite pendant encore 20 minutes. On refroidit à 0°, on ajoute 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther à deux reprises. On sèche les phases éthérées combinées sur sulfate de so-10 dium, on filtre et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 9:1; on obtient 1 'u-[ (tout-E)-3,7-dimé thyl-9'-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-3,7-nonadiényl]-cyclopropane-méthanol. SM : 238 (N-dihydropyranne, 15 C5ïï80)+.
b) On agite pendant 6 heures à 50° un mélange de 2,5 g (7,75 millimoles) d'u-[(tout-E)-3,7-diméthyl-9-[ (tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy] -3,7-n.onadiényl] -cyclopropane-méthanol, 50 ml d'éthanol à 90 % et 187 mg 20 de p-toluène-sulfonate de pyridinium. On évapore, on reprend le résidu dans l'éther et on lave à l'eau. Après extraction de la phase aqueuse par l'éther, on sèche les phases éthérées combinées sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On chromatographie le résidu sur 25 gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 9:1; on obtient le (tout-E)-10-cyclopropyl-3,7-diméthyl-
2.6-décadiène-1,10-diol. SM : 220 (M-H2Ç)+.
Exemple 59
a) On agite pendant 6 heures à température am-
30 biante un mélange de 10 g (31 millimoles) d'u-[(tout-E)-
3.7-diméthyl-9-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-3,7-nonadiényl]-cyclopropane-méthanol, 500 ml de chlorure de méthylène et 200 g de bioxyde de manganèse (précipité actif). Après filtration sur sulfate de sodium et éva-
35 poration du filtrat, on chromatographie le résidu sur
-83-
gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 9:1; on obtient la (tout-E)-1-cyclopropyl-4,7-diméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-décadiène-1— one. SM : 236 (M-dihydropyranne, C^HgO)+.
5 b) On agite pendant 1 heure à 50° un mélange de
3,3 g (10,3 millimoles) de (tout-E)-1-cyclopropyl-4,7-dimé thyl-10-[(té trahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-décadiène-1-one, 60 ml d'éthanol et 241 mg de p-toluène-sulfonate de pyridinium. On concentre le mélange de ré-10 action, on reprend le résidu dans l'éther et on lave à l'eau. Après extraction de la phase aqueuse par l'éther, on sèche les phases éthérées combinées sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/ 15 acétate d'éthyle, 8:2. On obtient la (tout-E)-1-cyclo-propyl-4,8-diméthyl-10-hydroxy-4,8-décadiène-1-one. SM : 218 (M-H20)+.
Exemple 60
A un mélange de 1,7 g (72 millimoles) de co-20 peaux de magnésium, 50 ml de tétrahydrofuranne distillé au préalable sur sodium et un cristal d'iode, on ajoute goutte à goutte, à chaud, 4,2 g (36 millimoles) de (E/Z)-1-bromo-1-propène à une vitesse telle que le mélange de réaction reste juste à l'ébullition. Après 25 l'addition, on fait bouillir au reflux pendant encore 1 heure. Après refroidissement, on filtre les constituants solides en atmosphère d'argon. A la solution de Grignard refroidie à 0°, on ajoute ensuite goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 5 g (18 milli-30 moles) de (tout-E)-4,8-diméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-décadiénal dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite ensuite pendant 1 heure à 0° et pendant 4 heures à température ambiante. On coule le mélange de réaction dans 150 ml d'une solu-35 tion saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à
-84-
trois reprises à l'éther. On lave les phases organiques combinées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore.
5 On agite le (2(E/Z),7E,11E)-7,11-dimé thyl-13-
[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-tridécatriène-4-ol obtenu en résidu avec 100 ml de méthanol et 10 g d'un échangeur d'ions fortement acide (Dowex 50 W 8 X) pendant 3 heures à température ambiante. Après filtra-10 tion et concentration, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1, on obtient le (2E,6E,11(E/Z))-3,7-diméthyl-2,6,11-tridécatriène-1,10-diol à un rapport E/Z de 83:17 (chromatographie en phase gazeuse. SM (CI avec NH^) : 15 238 ((II+NH4)-H20)+, 221 ( (M+H)-H2o)+, 220 ((M+NH^)-2H20)+, 203 (M+H)-2H20)+.
Exemple 61
a) On agite à température ambiante un mélange de 17,9 g (56 millimoles) de (2(E/Z,7E,11E)-7,11-dimé-20 thyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-
tridécatriène—4-ol préparé comme décrit dans l'exemple 61 et chromatographié sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1, additionné de 0,1 % de triéthylamine, 400 ml de chlorure de méthylène et 25 100 g de bioxyde de manganèse (précipité actif). Après quelques heures de réaction, on filtre et on ajoute du bioxyde de manganèse frais. Au total, dans une durée de réaction de 5 jours, on ajoute le bioxyde de manganèse frais à 4 reprises. On filtre ensuite le mélange de 30 réaction sur un mélange de Hyflo et de sulfate de sodium et on évapore le filtrat. On chromatographie l'huile jaunâtre obtenue en résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1, additionné de 0,1 % de triéthylamine; on obtient la 35 (tout-E)-7,11-diméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-
C.
-85-
yl)-oxy]-2,7,11-tridécatriène-4-one à l'état d'huile e
incolore. Spectre IR (pellicule) : 1693 (cétone conj.), 1620 (-0=0-, conj.), 974 (-CH=CÏÏ-, trans). b) On agite pendant 3 heures à 55° un mélange
5 de 10,0 g (30 millimoles) de (tout-E)-7,11-diméthy1-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,7,11-tridéca-triène-4-one, 250 ml d'éthanol, 50 ml d'eau et 2,0 g de p-toluène-sulfonate de pyridinium. On évapore, on ajoute au résidu 100- ml de toluène, on concentre à 10 nouveau, on ajoute 500 ml d'éther et on filtre sur une couche de gel de silice. On concentre le filtrat et on chromatographie l'huile jaunâtre obtenue en résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2i1. On obtient la (tout-E)-13-hydroxy-7,11-diméthyl-15 2,7,11-tridécatriène-4-one à l'état d'huile incolore. SM : 205 (K-CH20H)+.
Exemple 62
A une solution de 2 g (20 millimoles, 2,82 ml) de triméthylsilylacétylène dans 40 ml de tétrahydro-20 furanne anhydre, on ajoute goutte à goutte, à -70°,
12,5 ml (20 millimoles) d'une solution 1,6 M de butyl-lithium dans l'hexane. Après l'addition, on agite pendant encore 30 minutes à -70° puis on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 5 g (17,8 milli-25 moles) de (tout-E)-4,8-diméthyl-10-[(tétrahydro-2H-
pyranne-2-yl)-oxy]-4,8-décadiénal dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant encore 30 minutes à -70° puis on coule le mélange de réaction dans 500 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium 30 refroidie à la glace. Après trois extractions à l'hexane, on sèche les phases organiques combinées sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre; on obtient le (tout-E)-6,10-diméthyl-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1-(triméthyls ilyl)-6,10-dodé cad iène-1-yne-35 3-ol brut.
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On ajoute ce produit goutte à goutte à 0°, en 15 minutes, à une suspension de 63 g de bioxyde de manganèse (précipité actif). On agite pendant encore 4 heures à 0°. Après filtration sur sulfate de sodium 5 et concentration, on obtient la (tout-E)-6,10-diméthy1-12-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-1-(triméthylsi-lyl)-6,10-dodécadiène-1-yne-3-one brute.
On agite 3,8 g (10 millimoles) de ce produit avec 800 mg de p-toluène-sulfonate de pyridinium et 10 100 ml d'éthanol pendant 1 heure à 35°• Après concentration, on chromatographie le résidu sur gel de silice sous une pression d'air comprimé d'environ 0,1 bar avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 9:1; on obtient la (tout-E)-12-hydroxy-6,10-diméthyl-1-(triméthylsilyl)-15 6,l0-dodécadiène-1-yne-3-one. SM : 261 (M-CE^OH)*,
259 (m-(ch3+h2o)+.
Exemple 63
À un mélange de 11,4 g (140 millimoles) d'acétate de sodium anhydre, 29 g (0,2 mole) de sulfate de 20 sodium, 10,85 g (0,13 mole) de chlorhydrate d'0-méthyl-hydroxylamine et 110 ml de méthanol anhydre, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, en 10 minutes, 4,37 g (20,7 millimoles) de (tout-E)-12-hydroxy-6,10-diméthyl-6,10-dodécadiène-1-yne-3-one. On chauffe ensui-23 te le mélange de réaction à 66-68° et on agite pendant 1 heure. On laisse refroidir, on filtre, on concentre le filtrat et on reprend le résidu dans 500 ml d'eau distillée. On extrait à deux reprises à l'éther, on lave les extraits combinés par une saumure saturée et 30 on filtre sur sulfate de sodium. Après concentration du filtrat, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2:1. On obtient la (6E,10E)-12-hydroxy-6,10-diméthyl-6,10-dodécadiène-1-yne-3-one-(E/Z)-0-méthyloxime; d'après la chromato-35 graphie en phase gazeuse et la RMN, le rapport E/Z est
-87-
d'environ 1:2. SM : 218 (M-OCH^)*.
Exemple 64
a) On agite pendant 1 heure à température ambiante un mélange de 12 g (37>2 millimoles) de (tout-E)-
5 3,7,11-triméthyl-lO-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,6,11-dodécatriène-1-ol, 120 g de bioxyde de manganèse et 500 ml d'hexane. On filtre sur kieselguhr, on concentre le filtrat et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle 10 additionné de 0,1 % d'ammoniaque à 25 %• On obtient le (tout-E)-3,7,11-triméthyl-10-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,6,11-dodécatriénal. SM : 218 (M-(2-hydroxy-tétrahydropyranne, )+.
b) A 100 ml (0,15 mole) d'une solution environ 15 1,5 M de propyne dans le tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, à -70°, en 20 minutes, 48,7 ml (78 millimoles) d'une solution 1,6 M de butyl-lithium dans l'hexane. Après 1 heure d'agitation à -70°, on ajoute goutte à goutte, à la même température, une solu-20 tion de 7*25 g (22,6 millimoles) de (tout-E)-3,7,11-triméthyl-l0-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-2,6,11-dodécatriénal dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre; on agite pendant encore 30 minutes à -70°. On coule ensuite le mélange de réaction, lentement, dans 500 ml 25 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium refroidie à la glace en agitant énergiquement. Après trois extractions à l'éther, on sèche les phases organiques combinées sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu sur.gel de silice avec un mélange 30 hexane/acétate d'éthyle, 4:1, additionné de 0,1 % de triéthylamine. On obtient le (tout-E)-6,10,14-triméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-5,9,14-pentadécatriène-2-yne-4-ol. Spectre IR (pellicule) : 3427 (OH), 2232 (-CSC-), 1135, 1116, 1076 (-C-0-C-).
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c) A une suspension de 62 g de "bioxyde de manga nèse (précipité, actif) dans 200 ml de chlorure de méthylène, oh ajoute à 0° 6,12 g (17,1 mmoles) de (t out-E)-6,10,14—trimé thyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-5 2-yl)-oxy]-5,9,14-pentadécatriène-2-yne-4~ol. Après retour à température ambiante, on agite pendant encore 4-5 minutes, On filtre sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat. On obtient en résidu la (5(E/Z),9E)-6,10,14—triméthyl-13-L(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-10 5,9,14™pentadécatriène-2-yne-4~one qu'on chauffe avec 4-50 mg de p-toluène-sulfonate de pyridinium et 80 ml d'éthanol à 90 % pendant 20 heures à 55°• On concentre ensuite et on reprend le résidu dans l'éther. Après deux lavages à l'eau, on lave la phase organique en-15 core une fois avec une saumure saturée, on filtre sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/ acétate d'éthyle, 4-:1 : on obtient la (5(E/Z) ,9E)-13-hydroxy-6,10,14—triméthyl-5,9,14—pentadécatriène-2-yne-20 4—one à un rapport E/Z de 2 : 1 (chromatographie en phase gazeuse, résonance magnétique nucléaire). SM : 24-1 (M-(CH5+H20)+).
Exemple 65
a) Dans un ballon à sulfoner de 500 ml équipé
25 d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit en atmosphère d'argon 4-,86 g de copeaux de magnésium, 100 mg de chlorure mercurique et 6 ml d'éther. Dans l'ampoule à brome, on introduit une solution de 25,8 g (15,1 ml) de bromure de propar-30 gyle dans 50 ml d'éther et on ajoute 1,0 ml de cette solution, goutte à goutte, à température ambiante au mélange ci-dessus. Après les débuts de la réaction, on refroidit le mélange à -20° et on ajoute le reste de la solution de bromure de propargyle en 3 heures, 35 goutte à goutte, à une vitesse telle que la température c
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de réaction ne dépasse pas -15°. Lorsque l'addition est terminée, on agite pendant encore 15 minutes à -20°. On ajoute ensuite goutte à goutte à 0° une solution de 28,0 g de (E,E)-4,8-diméthyl-lO-[(tétrahydro-5 2H-pyranne-2-ylVl-oxy]-4,8-décadiénal dans 50 ml d'éther. Lorsqu'on a ajouté la moitié de la solution, il apparaît un précipité; pour faciliter l'agitation, on ajoute 100 ml d'éther et 100 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite goutte à goutte entre 5 et 10° le 10 reste de la solution ci-dessus puis on agite la suspension obtenue, de couleur grise, pendant la nuit, au bain de glace fondante et finalement on coule dans un mélange de glace et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique et on extrait 15 la phase aqueuse à deux reprises à l'hexane. On lave les phases organiques combinées avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On 20 chromatographie le résidu sur 1,0 kg de gel de silice avec des mélanges hexane/acétate d'éthyle, 10 % —r 25 %. On obtient le (E,E)-7,11-diméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-7,11-tridécadiène-1-yne-;4-ol à l'état d'huile de couleur jaune. Spectre IR (pellicule : 25 3450(OH); 3307, 2118 (-C=C-H); 1667 (G=C); SM : 236
(1,(M-dihydropyranne, C3HgO)+); 218 (0,5, (H-(2-hydroxy-tétrahydropyranne, C^H,jq02) ) + ) ; 85 (100, G^H^0+). b) On chauffe à 60° pendant 2,5 heures en atmos phère d'argon une solution de 6,40 g de (E,E)-7,11-30 diméthyl-13-[(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)-oxy]-7,11-
tridécadiène-1-yne-4-ol et 1,50 g de p-toluène-sulfonate de pyridinium dans 200 ml d'éthanol' anhydre. On refroidit le mélange de réaction et on évapore puis on reprend le résidu dans l'éther et l'eau. Après séparation 35 de la phase organique, on extrait la phase aqueuse en
-90-
core deux fois par l'éther, on lave les phases orga-
t niques combinées avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre 5 et on évapore. L'huile de couleur jaune obtenue en résidu est chromatographiée sur 4-00 g de gel de silice avec élution par des mélanges hexane/acétate d'éthyle 25 % —$ 4-0 %. On obtient ainsi le (E,E)-3,7-diméthyl-tridéca-2,6-diène-12-yne-1,10-diol à l'état d'huile 10 jaunâtre. Spectre IR (pellicule)3350 (OH); 3305, 2118
(-C=CH); 1667 (C=C); 1003 (OH). SM : 205 (1, (M-CH20H)+); 203 (1, (M-H20-CH3)+); 105 (100); 93 (100).
Exemple A
Les composés cristallisés de formule I peu-15 vent être utilisés en tant que substances actives pour la préparation de capsules de gélatine dure dont le contenu, pour chaque capsule, est à la composition suivante :
substance active 50-250,0 mg
20 lactose en poudre 4-0,0 mg lactose cristallisé 230- 30,0 mg amidon de maïs blanc 20,0 mg talc , 8,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg
25 poids de remplissage pour une capsule 250,0 mg
On mélange entre eux la substance active et les produits auxiliaires et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure de dimensions appropriées. Lorsque c'est nécessaire, on applique ensuite 30 sur les capsules un vernis résistant au suc gastrique et qui consiste en phtalate d'hydroxypropylméthyl-cellulose .
Exemple B
Les composés de formule I non cristallisés 35 peuvent être utilisés comme décrit ci-après en tant que
-91-
substances actives pour la préparation de capsules de gélatine molle; les abréviations utilisées ont les significations suivantes :
BHA = hydroxyanisoie butylé
5 BHT = hydroxytoluène butylé
PEG ' = polyéthylène-glycol.
a) On dissout à température ambiante, en atmosphère d'azote, 0,2 mg de BHA et 1,0 mg de palmitate d'ascorbyle dans 400 mg de PEG 400. A la solution, on 10 ajoute à température ambiante, en atmosphère d'azote,
50 à 250 mg de substance active. Lorsque tout est dissous, on introduit le mélange obtenu, à l'état liquide,
dans des capsules de gélatine molle.
b) On chauffe en atmosphère d'azote 300 mg de 15 PEG 400 et 100 mg de PEG 4000 jusqu'à liquéfaction du mélange. On ajoute ensuite en atmosphère d'azote 0,1 mg de BHA, 0,1 mg de BHT et 1,0 mg de palmitate d'ascorbyle. Lorsque tout est dissous, on ajoute en atmosphère d'azote 50 à 250 mg de substance active et on dissout 20 en mélangeant avec soin. Le liquide est ensuite introduit dans des capsules de gélatine molle.
c) On dissout à température ambiante en atmosphère d'azote 0,2 mg de BHA, 0,2 mg de BHT,et 1,0 mg de palmitate d'ascorbyle dans 400 mg de Polysorbat 80.
25 On ajoute au mélange, en atmosphère d'azote, 50 à 250 mg de substance active. Lorsque tout est dissous, on introduit le liquide dans des capsules de gélatine molle.
d) On chauffe un mélange de 200 mg de Polysorbat-30 60 et 200 mg de Polysorbat-80. Au mélange liquide obtenu on ajoute en atmosphère d'azote 0,2 mg de BHA, 1,0 mg d'a-tocophérol et 2,0 mg de palmitate d'ascorbyle.
Lorsque tout est dissous, on ajoute, en atmosphère d'azote, 50 à 200 mg de substance active. Après mélange jus-
35 qu'à dissolution complète, on introduit le mélange dans des capsules de gélatine molle.
C

Claims (1)

  1. -92-
    - REVENDICATIONS -
    1 - Procédé de préparation de composés de formule générale r2 r3
    r1\/"V-\V!Vr4 !
    dans laquelle 10 - R représente un groupe de formule
    R\y\ R5X /X r5\
    " / \ " |] 1
    0 ' ? ? ' f °u or9 .
    15 R« R' °r8
    (a) (b) (c)
    2 3
    - l'un des symboles R et R représente un groupe alkyle en C 1-G 8 et l'autre l'hydrogène ou un groupe
    20 alkyle en 0 1-C 8;
    - R représente un groupe de formule b10 . r12 r12 '
    v . -ch -o-r11 , \./ , , -cooh
    I 1 « l|
    25 OH O N
    1 8
    or
    ■(e) (9) (h) (i)
    50 ou
    -conr13r14;
    (j)
    O
    -95-
    - R^ représente un groupe alkyle en C 2-C 8 à l'exception du groupe isopropyle, un groupe cycloalkyle en C 3-C 8, alcényle en C 2-C 8, alcynyle en C 2-C 8, tri-(alkyle en C 1-C 8)-silyléthynyle ou bien encore,
    5 lorsque R représente un groupe de formule (a), un groupe de formule
    R16 R18
    1S ' '
    R -S (O) - C - CH- (k)
    " 4,17
    10 R
    - R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle en C 1-C 8 ou forment ensemble un groupe di- ou tri-méthylène éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes al-
    15 kyle en C 1-C 8, (alcoxy en C 1-C 8)-alkyle en C 1-C 8 ou (alcoxy en C 1-C 8)-carbonyle;
    g
    - R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-
    C 8;
    9
    - R représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyle en
    20 C 2-C 8;
    10
    - R représente un groupe alkyle en C 1-C 8;
    11
    - R représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 8, alcanoyle en C 2-C 8 ou un groupe de formule
    R19-CH=CH-CH2- ou R19-ChC-CH2-
    (1) (m)
    12
    - R représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 8, alcényle en C 2-C 8 ou alcynyle en C 2-C 8;
    30 - R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 8 ou forment ensemble et avec l'atome d'azote un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino;
    o
    -94-
    15
    - R, représente -un groupe alkyle en C 1-C 8, alcanoyle en C 2-C 8, (alcoxy en C 1-C 8)-carbonyl-alkyle en
    C 1-C 8, hydroxyalkyle en C 2-C 8, (alcanoyloxy en C 2-C 8)-alkyle en C 2-C 8, (alcanoylamino en C 2-5 C 8)-alkyle en C 2-C 8 ou bien encore un groupe alkyle en C 2-C 8 disubstitué par un groupe alcanoylamino en C 2-C 8 et un groupe (alcoxy en C 1-C 8)-carbonyle ou par un groupe alcanoyloxy en C 2-C 8 et un groupe (alcoxy en C 1-C 8)-carbonyle;
    10 - n est égal à 0, 1 ou 2;
    16 17 18
    - R , R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6 et contiennent au total au maximum 6 atomes de carbone;
    19
    - R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en
    15 C 1-C 5;
    - chacun des traits en pointillé représente une liaison C-C supplémentaire facultative en configuration E ou Z ; et
    - la double liaison présente dans les groupes de for-20 mules (c) et (h) est en configuration E ou Z;
    et des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I ayant des propriétés acides et de bases,
    à l'exception de l'acide 10-hydroxy-J,7,H-triméthyl-25 2,6,11-dodécatriénoïque et du 3,7,H-triméthyl-2,6,11-uodécatriène-1,10-diol,
    caractérisé en ce que :
    a) dans un composé de formule générale
    50 i* f2 f «i dans laquelle R"^ représente un groupe de formule (a), 55 (b) ou (c) définie ci-dessus ou un groupe de formule
    -95-
    15
    30
    r5\./> .
    L'1
    (a1)
    représente un groupe de formule (g), (h), (i) ou (j) définie ci-dessus ou un groupe de formule
    10 /R10
    111
    -CH2-0-R
    OR20 0U
    (e1) (f1)
    9i
    R*' représente l'hydrogène, un groupe alcanoyle en
    C 2-C 8 ou un groupe protecteur, R"^"*" représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 8, alcanoyle en
    C 2-C 8, un groupe de formule (1) ou (m) définie ci-
    20
    20 dessus ou un groupe protecteur et R représente
    2 3 ^ 10 l'hydrogène ou un groupe protecteur et R , R , R^, R
    et les traits en pointillé ont les significations indiquées ci-dessus, la molécule contenant au .moins un groupe protecteur, on élimine le ou les groupes pro-25 tecteurs; ou bien b) dans un composé de formule générale
    III
    dans laquelle R représente un groupe de formule (f), (h), (i) ou (j) définie ci-dessus et R^, R^ et les 35 traits en pointillé ont les significations indiquées
    -96-
    ci-dessus,
    on ouvre le cycle époxyde; ou bien c) on réduit un ester d'acide carboxylique de formule générale
    ^.^COOR
    21
    IV
    10 dans laquelle R"^"11 représente un groupe de formule (b) définie ci-dessus ou un groupe de formule
    R5
    \./\
    « 1
    15 OH
    (dU)
    21 , 2
    et R représente un groupe alkyle en C 1-C 8 et R ,
    3-5
    R , R et les traits en pointillé ont les significa-20 t ions indiquées ci-dessus,
    en l'alcool primaire correspondant; ou bien d) on hydrolyse un ester d'acide carboxylique de formule générale
    25
    21
    COOR V
    dans laquelle représente un groupe de formule (b)
    30 ou (c) définie ci-dessus ou de formule (d11) ci-dessus ou de formule i
    O
    35 i
    (a )
    -97-
    R"^ représente un groupe alkyle en G 2-C 8 à l'exception du groupe isopropyle, un groupe cycloalkyle en
    C 3-C 8, alcényle en C 2-C 8, alcynyle en C 2-C 8 ou
    2i tri-(alkyle en C 1-C 8)-silyléthynyle, R a les signi-
    2 3
    5 fications indiquées ci-dessus, et R , R et les traits en pointillé ont les significations indiquées ci-dessus, en l'acide carboxylique correspondant; ou bien e) dans un composé de formule I définie ci-dessus dans laquelle R représente un groupe de formule (b), 10 (c) ou (d) définie ci-dessus ou un groupe de formule
    (a1) ci-dessus, la molécule contenant au moins un groupe hydroxy fixé sur un atome de carbone, on oxyde ce ou ces groupes hydroxy ou l'un d'entre eux en groupe(s) oxo; ou bien
    15 f) on traite un composé de formule générale I dé-
    finie ci-dessus dans laquelle R représente un groupe de formule (b) ou (d) définie ci-dessus et R^ un groupe formyle, par uiyréactif de Grignard fournissant un groupe alkyle en G 1-C 8, un groupe alcényle en C 2-C 8 ou un 20 groupe alcynyle en C 2-C 8; ou bien g) on fait réagir un composé de formule I défi-
    nie ci-dessus dans laquelle R représente un groupe de formule (b), (c) ou (d) définie ci-dessus ou un groupe de formule (a1) ci-dessus, la molécule contenant 25 au moins un groupe oxo, avec un composé de formule générale
    HoN-OR8 (VI)
    8
    dans laquelle R a les significations indiquées dans la revendication 1 : ou bien 50 h) on fait réagir un composé de formule I défi-
    nie ci-dessus dans laquelle R représente un groupe de formule
    H
    -98-
    20
    R représente un groupe de formule (e), (h), (i) ou
    (j) définie ci-dessus ou un groupe de formule (f1) ci-5ii
    10 dessus et R"^ représente -un groupe alca-1-ényle en C 2-C 8,
    avec un composé de formule générale r15-s-h vii
    1 5
    15 dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus; ou bien i) dans un composé de formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle R représente un groupe de formule
    R1,6 R18
    R15-s(O)-C-CH-CO-CH-
    nii"
    25 (k1)
    et n"*" est égal à 0 ou 1 et R1"^, R1^, R1^ et R18 ont les significations indiquées ci-dessus, on oxyde le groupe mercapto en un groupe sulfinyle ou sulfonyle 30 ou le groupe sulfinyle en un groupe sulfonyle; ou bien j) Dans un composé de formule I définie ci-
    dessus dans laquelle R représente un groupe de formule (a), (b) ou (c) définie ci-dessus ou un groupe de formule
    -99-
    R\./\
    r1 NOR
    (c1)
    Zj.
    E représente un groupe de formule (e), (f), (g), (i) ou (j) définie ci-dessus ou un groupe de formule
    R12
    v/r q i
    NOR
    (h1)
    8i , 5
    et R représente un groupe alkyle en G 1-C 8 et R^
    12
    et R ont les significations indiquées ci-dessus, la molécule contenant au moins un groupe hydroxy, on acyle ce ou ces groupes hydroxy à l'aide d'un agent fournissant un groupe alcanoyle en C 2-C 8;
    après quoi, si on le désire, on convertit un composé obtenu répondant à la formule I définie dans la revendication 1 et possédant des propriétés acides en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique à l'aide d'une base.
    2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R représente un groupe de formule (a), (b),
    2 3'
    (c) ou (d), R et R^ représentent chacun un groupe alkyle en G 1-C 8, R^ un groupe de formule (f), (g), (h), (i) ou (j), R^ un groupe alcényle en C 2-C 8, alcynyle en C 2-C 8 ou tri-(alkyle en C 1-C 8)-silyl-éthynyle, R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle en C 1-C 8 ou forment ensemble un groupe diméthy-8 '
    lène, R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en
    9 ✓ 11
    C 1-C 8, R represente l'hydrogène, R l'hydrogène ou
    -100-
    12 13 14-un groupe alcanoyle en C 2-C 8, R , R et R représentent chacun l'hydrogène et deux des traits en pointillé représentent des liaisons C-C supplémentaires non conjuguées.
    5 3 - Procédé selon la revendication 2, dans
    2 3/
    lequel R et R représentent chacun un groupe méthyle,
    R^ un groupe vinyle, 1-méthylvinyle, 1-propényle, 2-
    méthyl-1-propényle, éthynyle, 1-propynyle ou triméthyl-
    6 7
    silyléthynyle, R et R représentent chacun un groupe 10 méthyle ou éthyle ou forment ensemble un groupe dimé-
    Q
    thylène, R représente l'hydrogène ou un groupe mé-11
    thyle et R représente l'hydrogène ou un groupe acétyle.
    4 - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé du groupe des suivants : 15 (tout-E)-12-hydroxy-6,10-diméthy1-6,10-dodécadiène-1-yne -3-one,
    (tout-E)-12-hydroxy-6,10-diméthyl-1,6,10-dodécatriène-
    3-one,
    (tout-E)-13-hydroxy-7,11-diméthyl-7,11-tridécadiène-2-20 yne-4-one,
    (tout-E)-13-hydroxy-7,11-d imé thy1-2,7,11-t r id é c atri ène-
    4-one,,et
    (tout-E)-10 ,l0-diéthoxy-3,7-d.iméthyl-2,6-dodécadiène-H-yne-l-ol.
    25 5 - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé du groupe des suivants : (tout-E)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one,
    (tout-E)-10-OXO-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénal, 30 (6Z,10Z)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-3-one,
    (tout-E)-3,7-diméthyl-9-[2-(1èméthylvinyl)-1,3-dioxolanne-2-yl]-2,6-nonadiène-1-ol,
    (E,E)-3,7,11-triméthyl-l0-oxo-2,6,11-dodécatriénamide, 35 (tout-E)-13-hydroxy-2,7,11-triméthyl-2,7,11-tridéca-
    -101-
    triène-4-one,
    (6E,10Z)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodéca-triène-3-one, et
    (6Z,10E)-12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-1,6,10-dodécatriène-5 3-one.
    6 - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé du groupe des suivants :
    acide (tout-E)-10-oxo-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodéca-triénoïque,
    10 (tout-E)-10,10-diméthoxy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodé-catriène-1-ol,
    (tout-E)-10-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatrié-nal;
    (tout-E)-12-hydroxy-6,10-dimé thyl-1-(trimé thylsilyl)-15 6,10-dodécadiène-1-yne-3-one;
    (2E,6E)-3,7,11-triméthyl-10-oxo-2,6,11-dodécatriénal-(E/Z)-oxime;
    (6E,10E)-12-hydroxy-6,10-d imé thyl-6,10-d odé c adi ène-1-yne-3-one-(E/Z)-0-méthyl-oxime; et 20 (2E ,6E,11 (E/'Z))-3,7-diméthyl-2,6,11-tridécatriène-1,10-diol.
    7 - Procédé de préparation de médicaments, utiles en particulier pour le traitement ou la prévention d'Ulcus ventriculi et/ou duodeni, caractérisé en
    25 ce que l'on met sous une forme d'administration galéni-que un ou plusieurs composés selon l'une des revendications 1 à 6 et/ou l'acide lO-hydroxy-3,7,11-triméthyl-2,6,11-dodécatriénoïque et/ou le 3,7,11-triméthy1-2,6, 11-dodécatriène-1,10-diol et si on le désire une ou 30 plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique, avec un ou plusieurs excipients inertes du point de vue thérapeutique.
    8 - Utilisation des composés selon l'une des revendications 1 à 6, de l'acide lO-hydroxy-3,7,11-
    35 triméthyl-2,6,11-dodécatriénoïque et du 3,7,11-trimé-
    -102-
    thyl-2,6,11-dodécatriène-1,10-diol pour la préparation de médicaments pour le traitement d'Ulcus ventriculi et/ou duodeni.
    ORIQINAL
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    ndustrielle sse Charlotte TE-CARLO
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