BE836890A
BE836890A - Procede de fabrication des derives de l'acide alcoxy- 20 - alcoyl - 16 - prostadienoique

Info

Publication number: BE836890A
Application number: BE162957A
Authority: BE
Inventors: Nt Tamura; Y Ishii
Priority date: 1974-12-20
Filing date: 1975-12-19
Publication date: 1976-04-16
Also published as: JPS5175047A; JPS5810383B2
Description


   <EMI ID=1.1> 

  
par la formule I :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
OH 0

  
 <EMI ID=3.1> 

  
dans laquelle A représente -CH- ou -C- ; R et R , qui peuvent être

  
identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène

  
 <EMI ID=4.1> 

  
tiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur et les sels non toxiques de ces dérivés acceptables pharmacologiquement.

  
Le composé de la présente invention, c'est-à-dire le dérivé

  
de l'acide alcoxy-20-alcoyl-16-prostadiénoique représenté par la

  
 <EMI ID=5.1> 

  
dérivé de l'acide prostadiénoique à groupes hydroxy protégés représenté par la formule II :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
14 

  
dans laquclle A , R , R et R ont la même signification que dans

  
 <EMI ID=7.1> 

  
rents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe pro-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
étant le groupe protecteur pour un groupe hydroxy et en estérifiant

  
ensuite, si on le désire, le produit. 

  
Dans la formule I, le groupe alcoyle inférieur R , R , R

  
 <EMI ID=9.1> 

  
1 à 4 atomes de carbone et des exemples pratiques du groupe alcoyle

  
sont le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le

  
groupe isopropyle, le groupe butyle, le groupe isobutyle, etc.

  
La ligne en pointillé liée au noyau cyclopentane représente  <EMI ID=10.1> 

  
est positionné en dessous du plan du noyau cyclopentane et la ligne en trait épais liée au noyau cyclopentane représente une configuration bêta-stérique, c'est-à-dire que le substituant est positionné au-dessus du plan du noyau cyclopentane. De plus, la liaison par ligne ondulée sur le côté de la chaîne représente une configuration S stérique, une configuration R stérique ou un mélange de celles-ci.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
gène peut fournir des sels non toxiques acceptables pharmacologiquement. Des exemples typiques de ces sels sont des sels d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux tels que des sels de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, etc. et les sels d'amines organiques tels que le tëtramëthylammonium, la diméthylamine, la pipëridine, la monoéthanolamine, etc.

  
Les prostaglandines naturelles conventionnellement connues sont des acides gras non saturés ayant 20 atomes de carbone et présentent différentes activités physiologiques. Parmi les prostaglandines naturelles, la prostaglandines E2 (PGE2) représentée par la formule : 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  

 <EMI ID=14.1> 


  
dans lesquelles la position 15 présente une configuration S stérique sont bien connues comme des dérives de l'acide prostadiénoique ayant différentes activités physiologiques. C'est-à-dire que la prostaglandine E2 et la prostaglandine F2a ont des effets physiologiques tels qu'un

  
effet de contraction sur les muscles lisses de l'utérus, de l'intestin grêle, etc., un effet hypotenseur et un effet hypertenseur, un effet antilipolytique, un effet contre les sécrétions gastriques,  <EMI ID=15.1> 

  
sivité des plaquettes du sang, un effet s'opposant à l'agrégation des plaquettes du sang, un effet s'opposant à la formation de thromboses, un effet accroissant la prolifération de l'ëpiderme, un effet stimulant sur la cornification, etc. , et de ce fait sont utilisées pour étudier, empêcher et réduire différentes maladies ou états physiologiques indésirables chez l'homme et les animaux.. Par exemple, on considère qu'ils sont utiles comme agents pour réduire ou empêcher les hémorragies utérines atoniques après l'avortement ou l'accouchement, comme agents pour déclencher l'accouchement, comme agent pour l'interruption de la grossesse, comme agent de contrôle de l'ovulation, comme agent diurétique hypotenseur, comme agent pour soigner la thrombose, comme agent antiasthmatique, comme agent contre les ulcères, comme agent contre l'artériosclérose, etc.

  
Cependant on a signalé qu'un effet secondaire indésirable particulièrement important, en particulier un effet secondaire gastro-intestinal tel que de la diarrhée, est fréquemment observé dans le cas de l'administration des prostaglandines naturelles
(voir Lancet - volume II, 536 (1971) ) .

  
De ce fait, on désire disposer de dérivés de l'acide prostadiénoïque ayant des activités physiologiques plus intenses que les prostaglandines naturelles sans effet secondaire indésirable.

  
Différentes études ont été effectuées pour satisfaire à ces désirs. Par exemple, on a proposé le dérivé de l'acide alcoyl-16-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
de de brevet japonaise ouverte à l'Inspection Publique N[deg.] 19.549/'73'

  
 <EMI ID=19.1> 

  
fisants pour satisfaire complètement les buts ci-dessus mentionnés.

  
D'autre part, le nouveau composé de la présente invention,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ayant une structure dans laquelle la position 16 de la prostaglandi-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
position 20 est substituée par un groupe alcoxy inférieur satisfait suffisamment bien aux buts mentionnés ci-dessus. A savoir, le composé de la présente invention a des effets excellents comme la  <EMI ID=22.1> 

  
antiasthmatique prononcé lors d'une administration orale et présente un effet secondaire indésirable moindre en ce qui concerne la diarrhée. Ainsi le composé de la présente invention peut être considéré comme un excellent médicament.

  
Comme décrit ci-dessus, le composé de la présente invention est préparé à partir de l'acide prostadiénoique à groupe hydroxy protégé représenté par la formule II et tout groupe qui ne provoque aucune modification sur les autres parties des composés lors de l'élimination du groupe protecteur peut être utilisé pour les groupes protecteurs pour les groupes hydroxy de R2 et R3 dans la formule II et il est préférable que le groupe protecteur puisse être éliminé sous une condition douce. Des exemples de ces groupes protecteurs sont un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe tétra-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
groupe triméthylsilyle; un groupe acyle tel qu'un groupe acétyle,

  
un groupe propionyle, un groupe benzoyle, un groupe p-phénylbenzoyie, un groupe trifluoracétyle, etc.; un groupe hydrocarbure tel qu'un groupe tert-butyle, un groupe trityle, etc. ; et un résidu d'ester d'acide carbonique tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe éthoxycarbonyle, etc.

  
Pour l'élimination pratique du groupe protecteur du groupe hydroxy, les conditions convenables sont choisies selon la nature du groupe protecteur.

  
C'est-à-dire que, lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxy est un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe tétrahydropyran-2-yle, un groupe tert-butyle ou un groupe trityle, l'élimination du groupe protecteur peut être effectuée par traitement avec un acide. Des acides convenables utilisés pour ce traitement sont les acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, etc., et des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc.

  
Le traitement par l'acide est effectué dans un solvant réactionnel tel que de l'eau, du méthanol, de l'éthanol, du tétrahydrofurane, du dioxane ou un mélange de ceux-ci. Il n'y a aucune limitation en ce qui concerne la température de la réaction mais le traitement est habituellement effectué à la température ambiante ou sous chauffage.

  
Lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxy est un  <EMI ID=24.1> 

  
groupe benzoyle, un groupe p-phénylbenzoyle et un groupe trifluoracétyle, un acide ou une base peuvent être utilisés pour l'élimination du groupe protecteur mais l'utilisation d'une base est préférable. Des exemples préférentiels de l'acide sont des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique et des exemples préférentiels de la base sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde

  
de potassium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. Comme solvant réactionnel, l'eau, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un mélange de ceux-ci peuvent être utilisés.

  
Lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxy est un groupe triméthylsilyle, l'élimination du groupe protecteur est effectuée en traitant le composé avec de l'eau. L'eau utilisée peut contenir un acide ou une base. De même, un solvant organique contenant de l'eau tel que du têtrahydrofurane contenant de l'eau, du dioxane contenant de l'eau, du méthanol contenant de l'eau et de

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Aussi, lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxy est un résidu d'ester d'acide carbonique tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle, l'élimination du groupe protecteur est effectuée par traitement avec de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique ou en le soumettant à une réduction catalytique.

  
Alors, si on le désire, le produit ainsi obtenu est estérifié

  
par un procédé conventionnel. Par exemple, l'estérification peut être effectuée en traitant le produit avec une quantité équimolaire ou légèrement en excès d'un diazoalcane inférieur tel qu'un diazométhane, un diazoéthane dans un solvant organique inerte tel que du diaxane, de l'éther, etc. sous refroidissement.

  
De plus, dans le cas de la production du composé de la présente invention, le matériau de départ de formule II dans laquelle

  
0

  
Il

  
A est -C- est préparé en oxydant le. composé de formule II dans

  
 <EMI ID=26.1> 

  
laquelle A est -C- , le produit d'oxydation (A est -C- dans la formule II) peut être utilisé dans la réaction suivante sans isolement.

  
Après achèvement de la réaction, le composé revendiqué est isolé ou purifié de manière ordinaire. Par exemple, il convient

  
 <EMI ID=27.1>   <EMI ID=28.1> 

  
ne, etc.

  
De plus, le matériau de départ de formule II est aussi un nouveau composé et on illustre ci-après la production du composé avec référence aux exemples.

  
Des exemples pratiques des composés de la présente invention sont données ci-après :

  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
Le nouveau composé de la présente invention peut être utilisé pour différentes préparations médicinales le contenant ou contenant des sels de celui-ci et peut être administré de diverses manières, par exemple par voie intraveineuse, orale ou locale (y compris en aérosol) dans le vagin ou le nez. L'utilisation la plus importante du composé de la présente invention est peut être comme agent antiasthmatique par administration orale à cause de son activité physiologique. Pour ce but, les formes convenables des médicaments sont : les comprimés, les capsules, les poudres et les sirops. La dose d'une administration clinique du composé de la présente invention est de 0,05 - 5mg/ jour.

  
Les activités pharmacologiques du composé de la présente invention ont été testées par comparaison avec celles de la prostaglandine naturelle, du dérivé mëthyl-16 de celle-ci et du dérivé méthoxy-20 de celle-ci. Les résultats sont représentés dans le Tableau I.

  
Procédure expérimentale.

  
I. Effets antiasthmatique

  
i) Aérosol

  
Des cochons d'Inde ont été placés dans une chambre et vaporisés pendant 10 sec. avec un aérosol contenant une solution d'histamine (0,1%) et le début des sternutations a été enregistré et des animaux, après un temps de contrôle 70-100 sec., ont été sélectionnés. Ces animaux ont été vaporisés pendant 15 sec. avec un aérosol des composés testés, après 45 sec ils ont été vaporisés d'histamine et observés pendant 3 min. Si un animal n'avait pas de sternutation dans les 3 min. on décidait que cet animal était protégé. Le pourcentage des animaux protégés a été déterminé.

  
ii) Voie orale

  
Des cochons d'Inde ont été vaporisés pendant 10 sec. avec de l'histamine 30 min. après une administration orale des composés testés puis observés pendant 3 min. Le pourcentage des animaux protégés a été déterminé.

  
II. Effets produisant une diarrhée.

  
Les composés d'essai ont été administrés par voie orale à des cochons d'Inde , l'apparition de diarrhée (perte ou matières fécales liquides) au bout de 2 heures, 3 heures, 4 heures, 5 heures et le  <EMI ID=31.1> 

  
une diarrhée a été déterminé.

  
III. Effets sur la résistance des bronches

  
La résistance des bronches des poumons des cochons d'Inde a

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
des prostaglandines a été exprimée en terme d'effet protecteur contre les bronchoconstrictions provoquées par une injection intra-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
cochons d'Inde anesthésiés à l'uréthane et ventilés artificiellement.

TABLEAU 1 

  

 <EMI ID=35.1> 
 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
(A) : Effet produisant une diarrhée
(B) : Effet sur la résistance des bronches.

  
Comme cela est clair d'après les résultats représentés dans

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de celle-ci, qui sont des composés de la présente invention, présentent un effet antiasthmatique puissant à la fois lors de l'administration sous forme d'aérosol et lors de l'administration par

  
 <EMI ID=38.1> 

  
présente un certain effet tandis que la méthoxy-20-méthyl-16-PGE2 présente un effet antiasthmatique très puissant. Le fait que la méthoxy-20-méthyl-16-PGE2 et son ester méthylique présentent un effet antiasthmatique remarquable lors de l'administration par voie orale est de plus supporté par le fait qu'ils donnent lieu à une réduction importante de la résistance bronchique lors de l'administration intraduodénale.

  
De même, la méthoxy-20-méthyl-16-PGE2 et son ester méthylique  <EMI ID=39.1> 

  
orale que la méthyl-16-PGE2'

  
De plus, le fait que la valeur b/a est la plus importante

  
 <EMI ID=40.1> 

  
son ester méthylique ont comme représenté dans le Tableau 1, une activité antiasthmatique tout à fait sélective.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
physiologique plus élevée et un effet secondaire moindre que la prostaglandine naturelle qui est le corps de base des composés de la présente invention. En particulier, puisque les composés de la présente invention ont une activité antiasthmatique puissante lors de l'administration orale et engendrent moins de diarrhée, ce qui est un des effets secondaires, ce sont des agents antiasthmatiques sélectifs.

  
Exemple de référence 1 :
a) A 60 ml de diméthoxyéthane anhydre,on a ajouté 685 mg d'hydrure de sodium huileux à 50% dans un courant d'azote et après avoir ajouté goutte à goutte au mélange une solution de 3,8 g de <EMI ID=42.1> 

  
ajoutée goutte à goutte au mélange et le mélange résultant a été ensuite brassé pendant 90 minutes à la température ambiante.

  
Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec de la poudre de glace sëche et 200 ml d'eau ont été ajoutés à celui-ci et le mélange a été ensuite saturé avec du chlorure de sodium. Le mélange résultant a été extrait 4 fois, chaque fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour fournir 9,2 g d'un

  
 <EMI ID=43.1> 

  
furane.

  
b) Après addition de 3,78 g de borohydrure de sodium et de 5,57 g de chlorure de zinc à 250 ml d'éther anhydre suivie par un  <EMI ID=44.1> 

  
brut dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre a été ajoutée goutte à goutte au mélange et le mélange résultant a été ensuite brassé pendant deux heures à la température ambiante.

  
Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une poudre de glace sèche et 150 ml d'eau ont été ajoutée à celui-ci et le mélange résultant a été ensuite extrait trois fois, chaque fois avec 50 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous une pression réduite pour fournir 7,7 g de produit brut. Le produit brut a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et ensuite développé en utilisant un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle comme solution d'élution

  
 <EMI ID=45.1> 

  
dans un courant d'azote et après addition de 300 mg de carbonate

  
de potassium à la solution, le mélange a été brassé pendant 3 heures à température ambiante et ensuite pendant une heure à 40[deg.]C. Le mélange a été neutralisé avec de l'acide acétique et le méthanol a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Au résidu contenant des cristaux ainsi obtenu ont été ajoutés 100 ml d'eau et après saturation du mélange avec du chlorure de sodium, le mélange résultant a été extrait trois fois, chaque fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, et concentrés sous pression réduite pour fournir le produit brut.

   Le produit a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et ensuite développé en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme solution  <EMI ID=46.1> 

  
forme) .

  
d) Dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre on a dissous <EMI ID=47.1> 

  
après addition à la solution de 1,025 g de dihydro-2,3-pyrane et de plus de <1><2> mg de monohydrate d'acide p-toluène sulfonique, et après brassage pendant 30 minutes à la température ambiante, on a ajouté
30 ml de chlorure de méthylène au mélange. La couche de chlorure de méthylène formée a été ensuite récupérée, lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau,

  
 <EMI ID=48.1>  refroidie jusqu'à -60[deg.]C avec de l'acétone glacé sec. On a ensuite ajouté goutte à goutte 13,0 ml d'une solution toluênique contenant <1>,27 g d'hydrure de diisobutylaluminium à la solution dans un courant d'azote et le mélange a été brassé pendant 30 minutes à la même température.

  
Ensuite, après addition au mélange réactionnel de 15 ml d'acétate d'éthyle, de 7 ml de méthanol, et de 5 ml d'eau successivement,
70 ml d'eau ont été de plus ajoutés au mélange, ce par quoi des précipités blancs ont été formés. Après élimination par filtration des précipités, le filtrat a été séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite trois fois, chaque fois avec 50 ml de benzène, et .les extraits et la couche organique ont été combinés, lavés avec une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée et ensuite de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite à une température inférieure à la température ambiante pour fournir 2,0463 g de

  
 <EMI ID=49.1>  

  
 <EMI ID=50.1> 
25 ml de diméthylsulfoxyde anhydre dans un courant d'azote et le

  
 <EMI ID=51.1> 

  
heure, jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène. Le mélange réactionnel a alors été refroidi à la température ambiante et ensuite, après y avoir ajouté 4,5 g de bromure de carboxy-4-butyltriphénylphospho-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
dans 15 ml de diméthylsulfoxyde anhydre a été ajoutée au mélange suivi par un brassage pendant une heure à température ambiante.

  
Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une poudre de glace sèche et ensuite un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et de 70 ml d'éther saturé avec de la glace sèche et de l'eau glacée, a été ajouté au mélange réactionnel qui a été ensuite bien secoué. Le mélange résultant formé s'est séparé en une couche aqueuse et une couche organique et la couche aqueuse a été extraite trois fois, chaque fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés avec la couche organique et le mélange résultant a été lavé avec de l'eau glacée, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite pour fournir 3,4 g d'acide hydroxy-9a-méthoxy-20-méthyl-16-bis

  
 <EMI ID=53.1> 

  
. Le produit brut a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et développé en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution pour fournir <EMI ID=54.1> 

  
chloroforme) .

  
g) Dans 5 ml d'éther, on a dissous 153,8 mg d'acide hydroxy-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
(qui a été préparée dans une proportion de 2,0 g d'acide chronique anhydre, 9,65 g de sulfate de manganèse hydraté, 2,13 ml d'acide sulfurique concentré et d'eau pour donner un volume total de 50 ml

  
 <EMI ID=56.1> 

  
ont alors été ajoutés au mélange qui a été brassé pendant trois heu-

  
 <EMI ID=57.1>  

  
 <EMI ID=58.1> 

  
au mélange réactionnel et le mélange a été extrait trois fois, chaque fois avec 30 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour fournir 143,5 mg d'acide

  
 <EMI ID=59.1> 

  
Exemple de référence 2 :
a) Dans 120 ml de méthanol sec a été dissous 1,3 g d'[hydroxy- <EMI ID=60.1> 

  
dition à la solution de 196 mg de carbonate de potassium, le mélange a été brassé pendant trois heures à la température ambiante et ensuite pendant une heure à 40[deg.]C dans un courant d'azote. Le mélange a été neutralisé avec de l'acide acétique et le méthanol a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu contenant des cristaux ainsi obtenu a été mélangé avec 100 ml d'eau et ensuite, après saturation du mélange avec du chlorure de sodium, le mélange résultant a été extrait trois fois, chaque fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour fournir le produit brut recherché.

  
Le produit brut a été soumis à une chromatographie sur colonne de.gel de silice développée en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme solution d'élution pour

  
 <EMI ID=61.1> 

  
0,561 g de dihydro-2,3-pyrane et 6,3 mg d'acide p-toluène-sulfonique ont été ajoutés à la solution et après brassage du mélange pendant
30 minutes à la température ambiante, 20 ml de chlorure de méthylène ont été de plus ajoutés au mélange. La couche de chlorure de méthylène a été alors récupérée, lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et ensuite de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour four- <EMI ID=62.1>  cyclopenta[b]furane dans un courant d'azote et après refroidissement de la solution jusqu'à -60[deg.]C, 7,1 ml d'une solution de toluène contenant 695 mg d'hydrure de diisobutylaluminium ont été ajoutés goutte à goutte à la solution dans -un courant d'azote et le mélange a été brassé pendant 30 minutes à la même température.

  
Au mélange réactionnel ont alors été ajoutés 15 ml d'acétate d'éthyle, 7 ml de méthanol, et ensuite 5 ml d'eau successivement à la même température et ensuite 50 ni d'eau ont été ajoutés au mélange à la température ambiante, ce par quoi des précipités blancs se sont formés. Les précipités ont été éliminés par filtration et le filtrat s'est séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite trois fois à chaque fois avec 50 ml de benzène et les extraits ont été combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite à une température infé-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
[b] furane.

  
d) A 468 mg d'hydrure de sodium huileux à 50% on a ajouté
15 ml de diméthylsulfoxyde anhydre dans un courant d'azote et le mélange a été brassé sous chauffage à 70-75[deg.]C pendant environ

  
1 heure jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène. Le mélange réactiorr nel a été ensuite refroidi à la température ambiante et 2,25 g de

  
 <EMI ID=64.1> 

  
[b] furane dans 10 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, a été ajoutée au mélange et le mélange résultant a été brassé pendant une heure â température ambiante.

  
Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une poudre de glace sèche et un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et 70 ml d'éther *0 et .9 sèche et de l'eau froide ont été ajoutés au mélange et le mélange a été ensuite bien secoué. Le mélange résultant s'est séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite trois fois, chaque fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés avec la couche organique et le mélange a été lavé avec de l'eau glacée, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite pour fournir 2,0 g d'acide hydrcxy-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
mis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution pour fournir 0,8031 g du produit recherché

  
 <EMI ID=66.1> 

  
e) Dans 5 ml d'ëther ont été dissous 140,6 mg d'acide <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
d'une solution (préparée dans une proportion de 2,0 g d'acide chromique anhydre, 9,65 g de sulfate de manganèse hydraté, 2,13 ml d'acide sulfurique concentré et de l'eau pour, obtenir un volume total de

  
 <EMI ID=69.1> 

  
mélange qui a été brassé pendant 3 heures à la même température.

  
Après achèvement de la réaction, 10 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel et le mélange 3 été extrait trois fois, chaque fois avec 30 ml d'ëther. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour fournir 120,5 mg d'acide méthoxy-20-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
5(cis)-13(trans)-olque.

  
EXEMPLE 1

  
Dans 5 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétra-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
selon l'Exemple de référence l-(f) et la solution a été brassée pen-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
Après achèvement de la réaction, les solvants ont été chassés par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le  <EMI ID=74.1> 

  
de silice développée en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution pour fournir 45,3 mg d'acide

  
 <EMI ID=75.1> 

  
(trans) -oïque.

  
 <EMI ID=76.1> 

  
EXEMPLE 2

  
Dans 5 ml d'un mélange d'acide acétique,d'eau et de tétrahydrofurane (rapport en volume 19 : 11 : 3) ont été dissous 80,2 mg

  
 <EMI ID=77.1> 

  
de référence 2-(d) et la solution a été brassée pendant trois heures à 40[deg.]C &#65533; 2[deg.]C. Ensuite, en traitant le mélange réactionnel obtenu

  
de la même manière que dans l'Exemple 1, on a obtenu 29,3 mg d'acide

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
EXEMPLE 3

  
Dans 7 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de têtrahydrofurane (rapport en volume: 19 : 11 : 3) ont été dissous 143,5

  
 <EMI ID=80.1> 

  
de référence 1-(g) et la solution a été brassée pendant 3 heures à

  
 <EMI ID=81.1> 

  
Après achèvement de la réaction, les solvants ont été éliminés par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et les résidus obtenus ont été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution pour fournir 67,8

  
 <EMI ID=82.1> 

  
méthanol). 

  
EXEMPLE 4

  
Dans 7 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tëtrahydrofurane (rapport en volume: 19 : 11 : 3) ont été dissous 120,5

  
 <EMI ID=83.1> 

  
l'Exemple de référence 2-(e) et la solution a été brassée pendant

  
 <EMI ID=84.1>   <EMI ID=85.1> 

  
méthanol)

  
Exemple de référence 3

  
Dans 40 ml de dimëthoxyéthane sec ont été mis en suspension
555 mg d'hydrure de sodium huileux à 50% et, après addition à la

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
dans 20 ml de diméthoxyéthane sec à la température ambiante dans un courant d'azote, le mélange a été brassé pendant environ une heure jusqu'à l'arrêt du dégagement d'hydrogène. Ensuite une solution de

  
 <EMI ID=88.1> 

  
ajoutée au mélange et le mélange résultant a été de plus brassé pendant 90 minutes à la température ambiante.

  
Après achèvement de la réaction, une poudre de glace sèche,
250 ml de chlorure de méthylène et 200 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel et après avoir secoué le mélange, la couche aqueuse formée a été séparée de la couche de solvant organique. La couche aqueuse a été extraite quatre fois, chaque fois avec 40 ml de chlorure de méthylène et les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau et séchés. Ensuite le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite du mélange et le résidu formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice qui a ensuite été développée en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (rapport en volume: 1 : 1) comme solution d'élution pour fournir 4,692 g d'un produit huileux incolore de [méthoxy-8-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
b) A 260 ml d'éther sec ont été ajoutés 2,71 g de borohydrure de sodium et 4,9 g de chlorure de zinc anhydre et, après brassage du mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure , une solution <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
sec a été ajoutée au mélange après quoi on a procédé à un brassage pendant 2 heures à la température ambiante. 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
ajoutés progressivement au mélange réactionnel et ensuite 200 ml d'eau ont été de plus ajoutés au mélange puis on a procédé à un secouage. Ensuite, la couche aqueuse a été séparée de la couche organique. La couche aqueuse a été extraite cinq fois, chaque fois avec 50 ml d'éther et les extraits ont été combines, lavés avec de l'eau et séchés. Le solvant a été ensuite éliminé par distillation sous pression réduite du mélange obtenu et le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange d'éther et de n-hexane (rapport en volume :

  
 <EMI ID=93.1> 

  
composé hydroxy-3(R) du produit recherché présentant un

  
 <EMI ID=94.1> 

  
produits.

  
 <EMI ID=95.1>  <EMI ID=96.1> 

  
dessus et 315 mg de carbonate de potassium anhydre suivi par un brassage pendant cinq heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ensuite neutralisé avec de l'acide acétique et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été mélangé avec 250 ml d'éther et 50 ml d'eau puis

  
 <EMI ID=97.1> 

  
séparé en une couche agueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, chaque fois avec 40 ml d'éther. Les extraits ont été combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec de l'eau, séché et le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant du chloroforme comme solution d'élution pour éliminer le méthyl p-phénylbenzoate. Ensuite, par développement en utilisant un mélange de méthanol et de chloroforme (rapport en volume : 1 : 4)

  
 <EMI ID=98.1>   <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1>  d) Dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, on a dissous <EMI ID=101.1> 

  
obtenu dans l'étape (c) ci-dessus et, après addition à la solution de 510 mg de dihydro-2,3-pyrane et de 15 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydratë, le mélange a été brassé pendant 15 minutes à la température ambiante.

  
Le mélange réactionnel a été ensuite lavé deux fois avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, séché et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange d'éther et de n-hcxanc (rapport en volume : 1 : 1) comme solution

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1>  e) Dans 40 ml de toluène sec ont été dissous 458 mg de <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
de la solution jusqu'à -60[deg.]C dans un courant d'azote, on a ajouté 2,1 ml, d'une solution toluènigue contenant 205 mg d'hydrure de diisobutylaluminium après quoi on a procédé à un brassage pendant
30 minutes. On a ensuite ajouté au mélange réactionnel ainsi obtenu 0,5 ml d'acétate d'éthyle, 0,F ml de méthanol et 2 ml d'eau successivement à la même température que ci-dessus en procédant ensuite à un secouage. Ensuite, après avoir éliminé par filtration les précipités blancs formés, la couche de filtrat a été séparée en une couche aqueuse et en une couche organique. La couche aqueuse a été extraite cinq fois, chaque fois avec 30 ml de benzène, et les extraits ont été combinés avec la couche organique. Après lavage avec de l'eau et séchage, le solvant a été chassé du mélange par

  
 <EMI ID=106.1> 

  
cyclopenta (b) furane huileux incolore.

  
f) A 19S mg d'hydrure de sodium huileux à 50% ont été ajoutés  <EMI ID=107.1> 

  
a été brassé sous chauffage à 60[deg.]C pendant environ une heure jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène. Après refroidissement à la température ambiante, 930 mg de bromure de carboxy-4-butyltriphénylphosphonium ont été ajoutés au mélange et à la solution rouge claire ainsi

  
 <EMI ID=108.1> 

  
[b]furane obtenu dans le stade (e) ci-dessus dans 5 ml de dimëthylsulfoxyde sec après quoi on a brassé pendant 2 heures à la température ambiante.

  
Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a

  
été dispersé dans 150 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther
(rapport en volume : 2 : 1 ), saturé avec de la glace sèche et, après addition à celui-ci de 70 ml d'eau glacée suivie par un secouage, le mélange résultant s'est séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite quatre fois, chaque fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle et les extraits ont été combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec de l'eau, séché, et les solvants ont été chassés par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (rapport en volume : 1 :2) comme

  
 <EMI ID=109.1> 

  
ci-dessus et à la solution ont alors été ajoutés lentement 11 ml d'un réactif de Jone (qui a été préparé sous une proportion de 2,0 g d'acide chromique anhydre, 9,65 g de sulfate de manganèse hydraté, 2,13 ml d'acide sulfurique concentré et de l'eau pour avoir un volume

  
 <EMI ID=110.1> 

  
brassée pendant 90 minutes à la même température.

  
Après achèvement de la réaction, 50 ml d'éther et 40 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium ont été ajoutés au mélange réactionnel après quoi on a procédé à un secouage et le mélange résultant ainsi formé a été ensuite séparé en une couche  <EMI ID=111.1> 

  
quatre fois, chaque fois avec 40 ml d'éther, et les extraits ont été combinés avec la couche organique. Après lavage du mélange avec de l'eau et séchage, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite pour fournir 327 mg d'acide méthoxy-20-méthyl-16-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
Exemple de référence 4 :
a) Dans 45 ml de diméthoxyéthane sec ont été mis en suspension 528 mg d'hydrure de sodium huileux à 50% dans un courant d'azote et après addition goutte à goutte à la suspension d'une solution de 2,93 g de phosphonate de diméthyl-(méthoxy-7-méthyl-3-oxo-2)- <EMI ID=113.1> 

  
de diméthoxyéthane sec, le mélange a été brassé pendant 90 minutes à la température ambiante. Ensuite une solution de 4,04 g de

  
 <EMI ID=114.1> 

  
plus ajoutée goutte à goutte au mélange et le mélange résultant a été brassé pendant 90 minutes à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une poudre de glace sèche et après addition de 150 ml d'eau et saturation avec du chlorure de sodium, le mélange résultant a été extrait quatre fois, chaque fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. Ces extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le produit huileux obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange d'éther et de n-hexane (rapport en volume: 3:1) comme solution d'élution pour

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1>  borohydrure de sodium et 2,98 g de chlorure de zinc anhydre et, après brassage pendant 90 minutes à la température ambiante, une

  
 <EMI ID=118.1> 

  
furane dans 50 ml de têtrahydrofurane sec a été ajoutée goutte à

  
 <EMI ID=119.1> 

  
température ambiante. 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
neutralisé avec une poudre de glace sèche et, après addition de

  
150 ml d'eau, le mélange résultant a été extrait trois fois, chaque fois avec 50 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentrés sous pression réduite peur fournir 2,8 g d'un produit huileux. Ensuite, en soumettant le produit huileux à une chromatographie sur colonne de gel de silice et en le développant en utilisant un mélange d'éther et de n-hexane (rapport en volume : 4 :1) comme

  
 <EMI ID=121.1> 

  
chloroforme).

  
c) Dans 40 ml de méthanol sec, on a dissous 1,21 g d' [hydroxy- <EMI ID=122.1> 

  
stade (b) ci-dessus et, après addition de 169 mg de carbonate de potassium anhydre à la solution, le mélange a été brassé pendant trois heures à la température ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel obtenu a été neutralisé avec 147 mg d'acide acétique glacial et le méthanol a été chassé par distillation sous pression réduite. Après .addition de 30 ml d'eau au résidu obtenu et saturation avec du chlorure de sodium, le mélange a été extrait trois fois, chaque fois avec 30 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite.

   Le produit huileux ainsi obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (rapport en volume: 1 : 4) comme

  
 <EMI ID=123.1> 

  
chloroforme) .

  
d) Dans 13 ml de chlorure de méthylène sec, on a dissous <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
dihydro-2,3-pyrane et 4 mg d'acide p-toluënesulfonique monohydraté, le mélange a été brassé pendant 30 minutes à la température ambiante. 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium ont été ajoutés au mélange réactionnel suivi par un secouage. La couche organique formée a été séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange d'éther et de n-hexane (rapport en volume :

  
1 : 2) comme solution d'élution pour fournir 869 mg de [méthoxy-8-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
[bjfurane huileux.

  
e) Dans 40 ml de toluène sec, on a dissous 555 mg de

  
 <EMI ID=128.1> 

  
cyclopenta[b]furane obtenu dans le stade (d) dans un courant d'azote et la solution a été refroidie à -60[deg.]C par un mélange acétone-glace sèche. Ensuite 3,36 ml d'une solution de toluène contenant 328&#65533;3 mg d'hydrure de diisobutylaluminium ont été ajoutés goutte goutte à la solution dans un courant d'azote et le mélange a été ensuite brassé pendant 30 minutes. Ensuite, 0,3 ml d'acétate d'éthyle puis 0,3 ml. de méthanol ont été ajoutés successivement au mélange à la même température et après relèvement de la température jusqu'à la température ambiante, 50 ml d'eau ont été ajoutés au mélange, ce

  
par quoi des précipités blancs se sont formés. Les précipités ont été éliminés par filtration et le filtrat a été séparé en une couche aqueuse et une couche .organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, chaque fois avec 50 ml de benzène et les extraits ont

  
été combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite à ure température inférieure à la température ambiante pour fournir

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
chauffage du mélange jusqu'à 60-65[deg.]C, le mélange a été brassé pendant environ une heure jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène. Le  <EMI ID=133.1> 

  
1,01 g de bromure de carboxy-4-butyltriphénylphosphonium a été ajouté au mélange. Ensuite, à la solution rouge claire ainsi obtenue,

  
 <EMI ID=134.1> 

  
[b]furane obtenu dans le stade (e) dans 5 ml de diméthylsulfoxyde sec et le mélange a été brassé pendant une heure à la température ambiante.

  
Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une poudre de glace sèche et ensuite un mélange de
60 ml d'éther et 30 ml d'eau saturé avec de la glace sèche a été

  
de plus ajouté au mélange. Le mélange résultant a alors été séparé en une. couche aqueuse et une couche organique et la couche aqueuse

  
a été extraite trois fois, chaque fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés avec la couche organique et le mélange a été lavé avec de l'eau glacée, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (rapport en volume : 1 :1) comme solution d'élution pour fournir 262 mg

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
Ensuite 7,7 ml d'une solution (qui a été préparée dans une proportion de 2,0 g d'acide chromique anhydre, 9,65 g de sulfate de manganèse hydraté et 2,13 ml d'acide sulfurique concentré et de l'eau pour avoir un volume total de 50 ml et prérefroidie jusqu'à 0[deg.]C à
-5[deg.]C) ont été ajoutés à la solution qui a ensuite été soumise à un brassage pendant 3 heures à la même température.

  
Après achèvement de la réaction, 10 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel et le mélange a ensuite été extrait trois fois, chaque fois avec 30 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner 260 mg d'acide méthoxy-

  
 <EMI ID=137.1>  

  
 <EMI ID=138.1> 

  
A 7 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (rapport en volume: 19 : 11 :3) ont été ajoutés 327 mg de

  
 <EMI ID=139.1> 

  
de référence 3 et la solution a été brassée pendant deux heures à

  
 <EMI ID=140.1> 

  
mélange réactionnel par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant de l'acétate d'éthyle comme solution d'élution pour fournir 179 mg d'acide dihydroxy-lla,15(S)-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
EXEMPLE 6

  
Dans 4 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (rapport en volume : 19 : 11 : 3) ont été dissous

  
 <EMI ID=142.1> 

  
l'Exemple de référence 4 et la solution a été brassée pendant 3 heures à 40[deg.]C.

  
Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant de l'acétate d'éthyle comme solu-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
EXEMPLE 7

  
Dans 20 ml d'éther ont été dissous 124,6 mg d'acide

  
 <EMI ID=145.1> 

  
et ensuite une solution d'éther contenant du diazométhane a été ajoutée goutte à goutte à la solution jusqu'à ce que le mélange devienne jaune pâle, indice de la fin de la réaction. Ensuite le solvant a été chassé du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice développée en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution pour fournir dans la première fraction 40,6 mg d'ester méthylique  <EMI ID=146.1>
Claims

1,- Un procédé de préparation d'un dérivé de l'acide alcoxy- <EMI ID=147.1>
être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou
ou différents représentent chacun un groupe alcoyle inférieur et de ses sels caractérisé en ce que l'on élimine les groupes protecteurs
représenté par la formule :
dans laquelle A, R et R et R ont la même signification que ci-
sentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur pour le
teur pour le groupe hydroxy et estérifie ensuite, si on le désire, le produit obtenu.