MC1954A1 - Nouveaux composes,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux composes,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

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MC1954A1
MC1954A1 MC881989A MC1989A MC1954A1 MC 1954 A1 MC1954 A1 MC 1954A1 MC 881989 A MC881989 A MC 881989A MC 1989 A MC1989 A MC 1989A MC 1954 A1 MC1954 A1 MC 1954A1
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MC
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pyridinyl
butyl
methoxyphenyl
methyl
bis
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MC881989A
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William Guthrie Robert
Wightman Kierstead Richard
Wright Tilley Jefferson
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Hoffmann La Roche
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description

1
NOUVEAUX COMPOSES, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOST-" TIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
L'invention concerne des composés de formule générale
5
10
dans laquelle Y est O ou S, *A est un groupe paraphénylène ou *-(CH2)n-(X)m-(CH2)r-, X est O, S ou -CH=CH-, n et r sont, indépendamment, des nombres entiers de 0 à 3, s est nul ou égal à 1, m est nul ou égal à 1, à condition que n+s 15 soit au moins égal à 2 lorsque m est égal à 1, R^ et R2 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, alcényle inférieur, Het ou aryle, R3, R4 et R3 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur ou aryle, R5 et R7 20 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, Rg est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, Het-alkyle inférieur ou aryle, Het est un radical hétéroaromatique monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou un radical hétéroaromatique bicyclique 25 contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, ce radical pouvant être substitué par un groupe"-alkyle inférieur, halogéno ou aryle, et l'astérisque désigne le point de fixation,
et, lorsque Rg et R7 sont différents, leurs énantiomères et 30 mélanges racémiques, lorsque R^_ et R2 sont différents, leurs isomères géométriques, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule I présentent une activité comme antagonistes des facteurs plaguettaires (PAF) et sont donc 35 utiles dans les états pathologiques caractérisés par un ex
cès de—facteur plaquettaire ou pour la prévention et le traite»eftt des maladies cardio-vasculaires, des maladies pulmonaires, des affections immunologiques, des maladies inflammatoires, des affections dermatologiques, des chocs ou des rejets de greffes.
Les buts de la présente invention sont les composés de formule I ci-dessus par eux-mêmes et en tant que substances thérapeutiquement actives, un procédé pour leur fabrication, les compositions pharmaceutiques comprenant ces composés et leur fabrication, l'utilisation de ces composés pour combattre ou prévenir les maladies et leur emploi dans la fabrication des compositions pharmaceutiques.
L'expression "alkyle inférieur" désigne un groupe hy- . drocarboné saturé, à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, néopentyle, pentyle, hexyle, heptyle et analogues. L'expression "cycloalkyle inférieur" désigne un groupe alkyle cyclique de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, et analogues. L'expression "alcoxy inférieur" désigne un groupe éther al-kylique dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit ci-dessus, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, pentoxy, et analogues. L'expression "alcényle inférieur" désigne un groupe hydrocarboné insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, contenant 3 à 7 atomes de carbone, par exemple les groupes-propényle, butényle, et analogues.
Le terme "halogène" désigne les halogènes brome, chlore, fluor et iode. Le terme "aryle" désigne de préférence un groupe naphtalényle ou phényle qui est non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par un halogène, un groupe trifluo-rométhyle, alkyle inférieur, phényle, alcoxy inférieur ou nitro.
Le terme "Het" désigne un radical hétéroaromatique monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou un radical hétéroaromatique
bicyclique contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote,—l'oxygène et le soufre, ce radical pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, halogéno ou phényle, par exemple un groupe pyridinyle, quinoléinyle, iso-quinoléinyle, imidazolyle, indolyle, benzimidazolyle, thié-nyle, furyle, puyrimidinyle, oxazolyle, et analogues.
Les composés de formule I existent sous forme des isomères géométriques (E) ou trans et des isomères géométriques (Z) ou cis, ou sous forme de leurs mélanges. Plus spécifiquement, les isomères géométriques peuvent être caractérisés par les formules suivantes :
isomère (E) ou trans et le isomère (Z) ou cis. En outre, lorsque Rg et R7 sont différents, les iso-mèrest-CE) et (Z) comprennent les énantiomères qui peuvent être caractérisés par les formules suivantes :
Id isomère [R-(Z)] de configuration (R);
4
20
Y R* ,R?
11 '** ' *
C — N —(C)s A—Het
R
3
!•
isomère [R-(E)] de configuration (R);
/Ra R,
10 R,
=< \/'
2
C — N — (C)s *A — Het
Y R5
If isomère [S—(Z)] de configuration (S) et 15 v R«. r7
"A—Het
Ig isomère [S-(E)j de configuration (S).
L'invention englobe tous les isomères possibles et tous leurs mélanges.
Un groupe préféré de composés de formule I est consti-22 tué par ceux dans lesquels R^ et R2 sont, indépendamment, des groupes alkyle inférieur ou aryle, R3, R4 et R3 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, R5 et R7 sont des atomes d'hydrogène, Rg est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle infé-3Q rieur, *A est *-(CH2)n-(X)m-(CH2)r-, n+r est un nombre entier de 2 à 6, m est nul, Het est un noyau hétéroaromatique monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, Y est un oxygène ou un soufre et s est égal à 1.
Un groupe particulièrement préféré de composés de for-
5
muleT~est constitué par ceux dans lesquels est un groupe alkyle' inférieur ou aryle, R2 est un groupe aryle, R3, R4 et R3 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, *A est *-(CH2)n-(X)m-(CH2)r-, n+r est égal à 3, m est nul, Het est un groupe pyridinyle ou
5
pyrimidinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, R5 et R7 sont des atomes d'hydrogène, Rg est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou cyclopropyle, Y est un oxygène, s est égal à 1.
Un groupe tout particulièrement préféré de composés de formule I est constitué par ceux dans lesquels R-j_ est un groupe butyle, pentyle ou hexyle, ou phényle, ayant jusqu'à 3 substituants choisis parmi des halogènes et des groupes alcoxy inférieur, R2 est un groupe phényle ayant jusqu'à 3 substituants choisis parmi des halogènes et des groupes alcoxy inférieur, R3, R4, R5, R7 et Rg sont des atomes d'hydrogène et Het est un groupe 3-pyridinyle ou 2-méthyl-3-pyridinyle.
Les composés préférés de l'invention sont :
^ [R-(E,E) ]-5-.(4-méthoxyphényl)-N- [ i-mêthyl-4- ( 3-pyr idinyl ) -butyl]-2,4-décadi^namide;
[R,S-(E,E)]-5-(4-méthoxyphenyl)-N-[l-m^thyl-4-(2-mêthyl-3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadienamide;
(E)-5,5-bis(3-methoxyphenyl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadie'namide:
25
(E)-5,5-bis(3-fluorophenyl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2.4-pentacfir^namide ;
[R-(E,E)]-5-( 4-m'éthoxyphényl ) -N- [ l-methyl-4 - ( 3-pyr idinyl ) -butyl]-2,4-nonadiénamide; et
[R-(E)]-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5.5-bis(4-méthoxyph^nyl)-2,4-pentadiénamide.
Des exemples de composés de formule I de l'invention sont :
(E)-5,5-bis(Methoxyphényl)-N-[4-(2,6-dimethyl-3-35 pyridinyl)butyl]-2.4-pentadienamide;
6
[R-(EU£JJ -N-[4-(2.6-Dimethyl-3-pyridinyl)butyl]--5-(4-m4thoxyphényl)-2.4-decadiénamide;
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-methyl-4-(4-méthyl-3-5 pyridinyl)butyl]-2,4-decadië'namide ;
[R—(E)]-5,5-bis(4-Methoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(4-methyl-3-pyridinyl)butyl]-2.4-pentadiénamide;
10 [R-(E,E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[1-mèthy1-4-(4-raé thyl-3-pyridinyl)butyl]-2.4-nonadién?mide;
[R-(E,E)]-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-[6-(1-méthyle'thyl) - 3-pyridinyl ] butyl ] - 2, 4-undécadiénamide ;
15
[R-(E.E)]-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-[6-(1-m^thylethyl)-3-pyridinyl]butyl]-2.4-décadiénamide;
[R-(E)]-5.5-bis(4-Methoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-[6 — (l— 20 mgthyléthyl)-3-pyridinyl] butyl ] -2.4-pentadie/namide ;
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(5-méthy1-3-pyridinyl.)butyl]-5-(3-pyridinyl)-2. 4-pentadienamide;
25 [R-(E,E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(5-méthy1-3-pyr id-invl ) butyl 1 -2. 4-décadie'namide;
[R-(E.E)]-5-(4-M^thoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(5-méthy1-3-pyridinyl)butyl]-2.4-nonadi^namide;
30 '
(E.E)-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)phényl]-2,4-undécadie'namide ;
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N- [ 4- ( 3-pyr idinyl ) phe'ny 1 ] -2 , 4-35 nonadiénamide;
7
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)phényl]-2, d^cadiénamide;
(E)-5,5-bis(3,4-Dimethoxyphényl)-2,4-diméthyl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide;
'5
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-3-methyl-N-[l-methyl-4-( pyr idinyl ) butyl ] -2 . 4-decadie'namide ;
[R-(E,E)]-5-(4-Methoxyphényl)-4-méthyl-N-[l-méthyl-4-( 10 pyr idinyl ) butyl ] -2,4-de'cadiénamide ;
4
(E)-5.5-bis(3,4-Diméthoxyphényl)-3-méthyl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide;
15 [R-(E.E)]-5-(4-M^thoxyphényl)-2,4-dimêthy1-N-[1-methy1 (3-pyridinyl)butyl]-2.4-undécadienamide;
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-4-méthyl-N-[1-méthy1-4-( 3-pyr idinyl) butyl ] -2. 4-nonad ie'namide ;
20
(E)-5,5-bis(3,4-Diméthoxyphényl)-4-methyl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide;
[R-(E,E)]-5-(4-Methoxyphényl)-2, 4-diméthyl-N-[1-méthy1 25 4-(3-pyridinyl)butyl]-2.4-décadienamide;
[R-(E.E)]-5-(3-Methoxyphènyl)-4-méthyl-N-[1-méthy1-4-
(3-pyr idiny1)buty1]-2,4-undecad iénamide;
30 CR-(E.E) ]-5-(4-Méthoxyphényl)-4-phényl-N-[l-mé'thyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide ;
[R-(E.E)]-N-[l-Méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-bis(2,3 trimethoxypheny1)-2,4-pentadienamide;
8
[R- (EjjS) ]-N-[1-Methy1-4-(3-pyridinyl) butyl]-5 - (3-thiényl) - 5 (2,3.4-trimethQxvphenvl)-2,4-pentadienamide;
[R-(E,E)]-N-[1-Methy1-4-(3-pyr id iny1)butyl]-5-(2,3.4-triméthoxyphényl)-2,4-nonadië'namide;
[R-(E.E)]-N-[1-Methy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(2,3,4-triméthoxyphényl ) - 2,4-décad ie'namide ;
[R-(E)]-N-[1-Methy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-bis(3.4,5-tr iméthoxyphényl ) -2. 4-pent ad ie'namide ;
[R-(E.E)]-N-[l-Méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(3-pyridinyl) 5-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide;
[R-(E,E)]-N-[1-Methy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(3,4.5-tr iméthoxyphényl ) -2 , 4-de'cadiénamide ;
[R-(E)]-5,5-bis(3,5-Diméthoxyphênyl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide;
R-(E.E)]-5-(3,5-Dimethoxyphényl)-N-[l-methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2, 4-nonadië'namide;
4
[R-(E.E) ]-5-(3, 5-Diméthoxyphe'ny 1 )-N-[l-méthyl-4 -(3-pyridinyl)b.utyl]-2,4-décadiénamide; ,
[R-(E)]-5,5-bis(2.3-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2.4-pentadienamide;
[R-(E.E)]-5-(2,3-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2. 4-unde'cadienamide;
[R-(E)]~5,5-bis(2.6-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3 -pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide;
9
[R- (E,, E ) ] -5- ( 2, 6-Diméthoxyphény 1 ) -N- [ l-methyl-4- ( 3-pyridinyl)butyl]-2,4-nonadiénamide;
[R-(E.E)]-5-(2,6-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-5 pyr idinyl) butyl]-2, 4-de'cadiénamide;
[R- (E.E) ]-5 - (2 . 6-Diméthoxyphényl ) -N- [ 1-méthy 1-4 - ( 3-pyridinyl)butyl]-2.4-undécadiénamide;
10 [R-(E)]-5.5-bis(2,4-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyr idinyl) butyl ]-2. 4-pentadie'namide ;
[R-(E.E)]-5-(2,4-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-nonadiénamide;
15
[R-(E.E)]-5-(2,4-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2. 4-decadienamide;
[R-(E.E)]-5-(2.4-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-20 pyridinyl)butyl]-5-(2-thiényl)-2,4-pentadienamide;
[R-(E.E)]-5-(4-Méthoxynapht alèn^2-yl ) -N- [ 1-me thy 1-4 - ( 3 — pyridinyl)butyl]-2.4-nonadiénamide;
25 [R-(E..E) ]-5-(4-Methoxynapht.alène-2-yl)-5-(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2.4-pentadiénamide;
[R-(E.E)]-5-(6-Methoxyaaphtalèae -2-y1)-N-[l-methyl-4-(3-pyr idinyl ) butyl ] -5- ( 3-pyr idinyl ) -2. 4-pentad ie'namide ;
30
[R- (E,E) ]- 5- ( 6-M'ethoxynaphtalène -2-yl) -N- [l-methyl-4 - ( 3-pyridinyl)butyl]-2.4-nonadienamide;
[R- (E,E) ]-5- ( 6-Méthoxynaphtalène.-2-yl) -N-[ l-methyl-4 - ( 3-35 pyridinyl)butyl]-2.4-décadienamide;
h
10
[R-(E.E) 3-5-(7-Méthoxynaphtalène-.-2-yl)-N-[l-methyl-4-(3-pyridinyl)butyl3-5-phényl-2,4-pentadienamide;
[R- (E,E) 3-5 - (7-Methoxynaphtalène.-l-yl ) -N- [ l-méthyl-4 - ( 3-pyridinyl)butyl3-2,4-nonadienamide;
5
[r-(e.e)3-5-(4,7-Dimêthoxynaphtalène -2-yl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl3-5-(2-thiényl)-2,4-pentadienamide;
[R-(E,E)3-5-(7-Methoxynaphtalène -2-yl)-N-[l-méthyl-4-(3-10 pyridinyl)buty13-2,4-decadienamide;
[R-(E,E)3-5-(7-M4thoxynaphtalène-l-yl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl3-2,4-undécadiinamide;
15 [R-(E.E) 3-5-(4,7-Dimethoxynaphtalène-.-2-yl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyr idinyl) butyl 3-2,4-décad ie'namide;
[R-(E.E) 3-5-(7-Methoxynaphtalène..-2-yl)-N-[l-me/thyl-4-(3-pyridinyl)buty13-2,4-undécadiénamide;
20
[R-(E.E)3-5-(7-Methoxynaphtalène -1-yl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)buty13-2,4-décadienamide;
A
[R-(E.E)3-5-(4,7-Diméthoxynaphtalène.-2-yl)-N-[1-méthy1-25 4-(3-pyridinyl)buty13-2.4-nonadiénamide;
[R-(E)3-5,5-bis(3,4-Dimèthoxyphênyl)-N-[4-(3-furyl)-1-mé thy 1 buty 13 -2, 4-pentad ie'namide ;
30 r-(e.E)3-5-(3.4-Diméthoxyphenyl)-N-[4-(3-furyl)-l-méthylbutyl3-5-phényl-2, 4-pentadie'namide ;
R-(E,E)3-5-(3,4-Diméthoxyphényl)-N-[4-(3-furyl)-l-méthy1buty13-2,4-d^cadiénamide;
35
11
R-(E,E)]-5-(3,4-Diméthoxyphe'nyl) -N-[4-(3-furyl)-l-méthylbutyl] -2.4-nonadienamide;
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-thiényl)butyl]-2.4-décadiénamide;
5
[R-(E]-5,5-bis(4-Methoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-thiényl)butyl]-2.4-pentadiénamide;
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-Cl-méthyl-4-(3-10 thiényl)butyl]-2,4-undécadiénamide;
[R-(E]-5, 5-bis (3-Methoxyphênyl)-N-[l-me/thyl-4-(3-thienyl ) butyl ] -2 ,4-p'entadiénamide ;
15 [R- (E)]-5.5-(3,4-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(1.3-thiazol-2-yl)butyl]-2.4-pentadienamide;
[R- (E.E)]-5-(3.4-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(1.3-thiazol-2-yl)butyl]-2.4-nonadiénamide;
20
[R-(E.E)]-5-(3.4-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(1.3-thiazol-2-yl ) butyl ] -2 . 4-décad ie'namide ;
•4
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[1-méthy1-4-(5-25 pyrimidinyl.) butyl ] - 5-phény 1-2. 4-pentadiénamide ;
[R-(E)]-5,5-bis(3-Méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(5-pyrimidinyl)butyl]-2. 4-pentadiénamide;
30 [R-(E.E)]-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[l-méthy1-4-(5-pyr imidinyl) butyl]-2 .4-décad ie'namide;
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[1-méthy1-4-(2-imidazolyl.) butyl]-5-phény 1-2. 4-pentadiénamide ;
35
°rc
12
[R- (E.) ]-5, 5-bis (4-Methoxyphényl) -N-[l-méthyl-4-(2-imidazolyl)butyl]-2,4-pentadiénamide;
[R-(E.E)]-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(2-imidazolyl ) butyl ] -2, 4-décad ie'namide ;
5
[R-(E)]-5,5-bis(4-Méthoxyphényl)-N-[1-méthy1-4-(2H-pyrcol-3-y1)butyl]-2,4-pentadienamide;
[R-(E)]-5,5-bis(3-Methoxyphényl)-N-[1-méthy1-4-(2H-10 pyrrol-3-yl) butyl] -2, 4-pentadie'namide ;
[R-(E.E)]-5-(3,4-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(2H-pyrcol-3-yl) butyl ] - 2. 4-décad ie'namide ;
15 [R-(E,E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(2H-pyrrol 3-y1)butyl]-2.4-nonadienamide;
[R-(E.E)]-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(2H~pyrroi 3-yl)butyl]-2,4-undécadienamide;
20
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[1-méthy1-4-(3-pynidazinyl)butyl]-2,4-nonadiénamide;
A
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-25 pyridazinyl)butyl]-2,4-décadiénamide;
[R-(E.E) ]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-mé'thy 1-4-(3-pyridazinyl)butyl]-2-(thie/nyl)~2. 4-pentadiénamide;
30
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(2H-
chromen-3-yl)butyl]-2.4-undécadiénamide ;
35
13
[R-(E.E)3-5-(3-Chlorophényl)-N-[1-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl1-5-phényl-2.4-pentadienamide;
[R-(E.E)3-5-(3-Chlorophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)buty13-2 , 4-décad ie'namide ;
[R-(E.E)3-5-(3-Chlorophenyl)-N-[l-methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-phény1-2, 4-pentad ie'namide ;
[R-(E.E)3-5-(4-Chlorophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-nonadiénamide;
[S-(E)3-5,5-bis[4-(Trifluoromethy1)phényl]-N-Cime thyl-4- (3-pyc idinyl) bu tyl ] -2 . 4-pentadienamide;
A
[R-(E.E)3-5-[4-(Tri£luorométhyl)phényl3-N-[1-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide;
[R-(E.E)3-5-(4-Nitrophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyr idinyl) butyl 3-2, 4-undécad ie'namide ;
[R-(E.E)3-5-(4-Nitrophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2.4-nonadiénamide;
[R-(E,E) ]-5-[4-(l-Methyle/thyl)phényl3-N-Ci-niéthyl-4-(3-pyridinyl)buty13-2,4-décadiénamide;
[R-(E.E)]-5-[4-(l-Méthyléthyl)phényl3-N-[1-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl3-2.4-nonadiénamide:
[R-(E)3-5.5-bis[4-(Methylthio)phényl3-N-[1-méthy1-4-( 3-pyr idinyl ) bu tyl]-2. 4-pentad ie'namide;
CR-(E.E)3-5-[4-(Methylthio)phényl]-N-[l-méthyl-4-(3-pyr id inyl ) butyl 3 J-2. 4-nonad iénamide ;
14
[R-(E.E)]-5-[4-(Methylsulfinyl)phényl]-N-[1-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-phény1-2. 4-pentadienamide;
[R-(E.E)]-5-[4-(Méthylsulfinyl)phényl]-N-[1-méthy1-4-
✓ . '
(3-pyridinyl)butyl]-2.4-undecadienamide;
5
[R-(E)]-5,5-bis[4-(Diméthylamino)phényl]-N-[l-méthyl-4 (3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide;
[R-(E,E)]-5-[4-(Diméthylamino)phényl]-N-[l-méthyl-4-(3 10 pyridinyl)butyl]-2.4-décadiénamide;
[R-(E)-5,5-bis(3,4-Methylenedioxyphényl)-N-[l-méthyl-4 (3-pyridiny1)butyl]-2. 4-pentad ie'namide ;
15 [R-(E,E)-5-(3,4-Methylènedioxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3 pyr idinyl) butyl]-2, 4-nonadië'namide;
[R-(E.E)]-N-[1-Ethy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(4-
méthoxyphênyl)-2,4-nonadienamide;
20 '
[R-(E.E)]-N-[l-Ethyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénamide;
[R-(E.E)]-N-[1-Ethy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(4-25 méthoxyphênyl)-2,4-undécadienamide;
[S-(ETE)]-N-[l-Ethy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(4-methoxyphényl)-2,4-décadiénamide; —
30 [R-(E.E)]-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[l-propyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2.4-nonadienamide;
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-propyl"4-(3-
pyr idinyl) butyl]-2. 4-décad ie'namide;
35
15
[R- (E,.E) ]-5- (4-Methoxyphényl) -N- [l-propyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-phény1-2,4-pentad ie'namide ;
[R-(E,E)]-N-[l-Cyclopropyl-4-(3-pyridinyl)butyl] - 5-(4-mêthoxyphenyl)-2,4-decadienamide;
5
[R- (E, E )]-N-[l-Cyclopropyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(4-méthoxyphenyl)-2 , 4- nonad ie'namide ;
[S-(E.E)]-N-[l-Cyclopropyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(4-10 méthoxyphênyl ) -2, 4-décad ie'namide ;
[R.S-(E.E) ]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-(l-methylé'thyl)-4 (3-pyridinyl)butyl]-2,4-undecadienamide;
15 [R.S-(E.E) ]-5-(4-Methoxyphenyl)-N-[l-(l-methylé'thyl)-4 (3-pyridinyl)butyl]-2.4-nonadienamide;
[R-(E,E)]-5-(4-Methoxyphenyl)-N-[l-méthyl-2-(3-pyridinyl)éthyl]-2.4-nonadienamide;
20
[R-(E.E)]-5-(4-Méthoxyphenyl)-N-[l-méthyl-2-(3-pyridinyl)éthyl]-2.4-décadiénamide;
[R-(E,E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[1-méthy1-3-(3-25 pyridinyl)propyl]-2,4-undécadiénamide;
[R-(ÈT]-5.5-bis(4-Methoxyphényl)-N-[1-méthy1-3-(3-pyr idinyl ) propyl ] - 2, 4-pentadie'namide ;
30 [R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[1-méthy1-5-(3-pyridinyl)pentyl]-2.4-décadiénamide;
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[1-méthy1-5-(3-pyridinyl)pentyl]-2,4-undécadiénamide;
35
16
[R-(E.-E) ]-5 -(4-Methoxyphenyl)-N-[l-me'thyl-ô - ( 3-pyridinyJJ hexyl]-2,4-undécadienamide;
[R-(E,E)]-5-(4-Methoxyphenyl)-N-[1-méthy1-7-(3-pyridinyl)heptyl]-2,4-décadienamide;
5
[R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphenyl)-N-[1-méthyl-6-(3-pyridinyl)hexyl]-2,4-nonadiénamide;
[R- (E,E) ]-5-(4-Mêthoxyphe/nyl)-N-[l-methyl-7-(3-10 pyridinyl)heptyl]-2,4-undécadiénamide;
[R- (E,E) ]-5-(4-Methoxyphényl)-N- [l-me'thyl-8-(3-pyridinyl)octyl]-2,4-decadienamide;
15 [R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-N-[l-methy1-8-(3-pyr idinyl) octyl ]-<2 .4-nonadienamide ;
[R-(E.E)]-N-[l-Methyl-4-(3-pynidinyl)butyl]-5-(3-pyridinyl)-2.4-undecadiénamide;
20
[R-(2E,4Z)]-N-[1-Methy1-4-(3-pyr idinyl)butyl]-5-(3 pyridinyl)-2,4-décadie'namide;
[R-(E.E)]-N-[l-Methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(3-25 pyridinyl)-2,4-undécadiénamide;
[R-(2E,4Z)]-N-[1-Méthy1-4-(3-pyr idiny1)buty1]-5-(3 pyridinyl)-2,4-décadiénamide ;
30 [R-(E,E)]-N-[1-Methy1-4-(3-pyridiny1)butyl]-5-(4-pyridinyl)-2,4-nonadienamide;
[R-(2E,4Z)]-N-[1-Methy1-4-(3-pyridiny1)butyl]-5-(4-pyridinyl)-2.4-nonadiénamide ;
35
17
[R-(E.E)]-N-[1-Methy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(2-thiényl)-2'. 4-undecadiénamide;
[R-(2E,4Z)]-N-[l-Methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(2-thiényl)-2.4-unde'cad iénamide;
5
[R-(E.E) ]-N-[l-Me/'thyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(3-thiényl)-2, 4-nonadie'namide ;
[R-(2E,4Z)]-N-[l-Methy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-(3-10 thie'nyl)-2,4-nonadiénamide;
(E.E)-5-(4-Méthoxyphenyl)-N-[3-(3-pyridinyloxy)propyl]-2,4-décadiénamide;
15 (E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[3-(3-pyridinyloxy)propyl ]-2,4-nonadiénamide;
(E,E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[3-(3-pyridinyloxy)propyl ] -2,4-undécadiénamide;
20
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[3-(3-pyridinylamino)propyl]-2.4-undécadienamide;
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[3-(3-pyridinylamino)propyl]-25 2.4-no.nadiénamide;
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[3-(3-pyridinylamino)propyl]-2.4-décadiénamide;
30 (E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[3-[(3-pyridinyl)thio]propyl]-2,4-nonadiênamide;
(E.E)-5-(4-Méthoxyphènyl)-N-[3-[(3-pyridinyl)thio]propyl]-2.4-décadiénamide;
18
(E,E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[3-[(3-pyridinyl)thio]propyl] 2,4-undécadienamide ;
I
(E.E)-N-[3-(3-Pyridinyloxy)propyl]-5-(3-thiényl)-2.4-décadiénamide;
5
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[2-[3-pyridinylméthoxy]éthyl] 2.4-undécadienamide ;
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[2-[3-pyridinylméthoxy]ethy1] 10 2.4-nonaadiénamide;
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[2-[3-pyridinylméthoxy]éthyl] 2.4-décadiénamide;
15 (E,E)-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[2-[(3-pyridinylméthy1)thio]-éthyl]-2.4-undécadiénamide;
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[2-[(3-pyridinylméthy1)thio]-éthyl]-2, 4-nonadie'namide;
20
(E.E)- 5-(4-Methoxyphenyl)-N-[2 -[ (3-pyr idiny lme'thyl ) thio]-éthyl ] -2,4-décad ie'namide;
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-N-[2-[(3-pyridinylméthy1)amino] 25 éthyl]-2,4-décadienamide;
(E.E)-5-(4-Methoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-N-[2-[(3-pyridinylméthyl)amino]éthyl]-2,4-pentadiénamide;
30 (E,E)-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[2-[(3-pyridinylméthyl)-amino ] e'thyl ]-2 . 4-undécadiénamide ;
(E.E)-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[2-[(3-pyridinylméthyl)-amino]éthyl]-2.4-nonadiénamide;
19
(E,E)-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[2-[méthyl-(3-pyridinylraéthy1) amino]éthyl]-2.4-undécadiénamide;
(E,E)-5-(4-Methoxyphenyl)-N-[2-[méthyl-(3-pyr idinylméthy1) 5 amino] éthyl]-2, 4-de'cad ienamide ;
(E,E)-5-(4-Methoxyphenyl)-N-[2-[méthyl-(3-pyridinylméthyl) amino]éthyl]-2.4-nonadienamide;
10 [R-(E.E)]-5-(4-Methoxyphényl)-9-méthyl-N-[1-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4,8-decatrienamide;
[R-(E.E)]-8-Methoxy-5-(4-méthoxyphênyl)-N-[l-méthyl-4-[(3-pyridinyl)butyl]-2,4-octadiénamide;
15
[R-(E,E)]-7-Ethoxy-5-(4-méthoxyphény1)-N-[l-méthyl-4-[(3-pyridinyl)butyl]-2,4-heptadiénamide; et analogues.
20
-Selon la présente invention, on fabrique les composés de foitnule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceuti-quement acceptables a) en faisant réagir un dérivé réactif d'un acide carboxy-lique de formule générale
II
dans laquelle R^, R2, R3, R4 et Rg sont tels que définis ci-dessus,
avec un composé de formule générale
Rs\ /7
HN— (C)s—-A— Het V
rs dans laquelle R5, Rg, R7, *A, Het et s sont tels que définis ci-dessus.
ou b) en faisant réagir un acide carboxyligue de formule générale II ci-dessus, en présence d'une tri(alkyl inférieur)-ou d'une triarylphosphine, avec un azoture de formule générale
\ /R7
N_(C {s A—Het VII
dans laquelle Rg, R7, *A, Het et s sont tels que définis ci-
dessus,
ou c) en faisant réagir un composé de formule générale I, dans laquelle Y est O, avec du pentasulfure de phosphore, pour obtenir un composé correspondant de formule générale I, dans
21
laquelle Y est S, et d) éventuellement en transformant un composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable.
Le procédé est décrit plus en détail ci-dessous à l'aide des modes de réalisation préférés.
Schéma réactionnel I
10
Ri R2
R4
O II
COH
H0-\ /-*
15
20
(a)
O
IV
III
25
(b)
Rs R7
v 7 *
HN —(C)s A—Het
K
V
30
35
Ri R2
R4,
O Rs, R7
Il \ /
C — N — (Os —
A—Het
R*
X
Ih
22
formules dans lesquelles Rlf R2, R3, R4, Rg, R7, Rs/ *A> Het et^-s-sont tels que décrits ci-dessus et R9 est un hydrogène, un halogène, un groupe alcoxy inférieur, alkyle inférieur, trihalogénoalkyle inférieur ou nitro.
_• Dans le schéma réactionnel I, étape (a), on fait réagir
3
un acide pentadiénoïque de formule II, qui inclut les isomères (E) et (Z) et leurs mélanges, avec un phénol de formule III, en présence d'un agent de condensation, de préférence du dicyclohexylcarbodiimide, dans un solvant inerte comme le dichlorométhane, l'éther diéthylique ou le dimé-thylformamide, à une température allant de -80°C à la température ambiante. On peut isoler les composés résultants de formule IV en utilisant des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie, ou analogues.
Dans l'étape (b), on fait réagir un ester "activé" de -formule IV avec une aminé de formule V, qui inclut les énan-tiomères (R) et (S) et leurs mélanges racémiques, dans un solvant inerte, de préférence du tétrahydrofuranne ou de l'éther diéthylique, à une température allant de -80°C à 2Q 100°C. Le procédé est avantageusement réalisé lorsque Rg est un groupe nitro. Le composé résultant de formule Ih peut être isolé à l'aide de techniques classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie, ou analogues.
25
30
35
23
« Rs A
C—N—(C)s—A-Het
==^. R5
Ih formules dans lesquelles , R2, R3, R4/ R5, Rg/ R7, Rs> *A> Het et s sont tels que décrits ci-dessus et R]_o est un groupe alkyle inférieur.
Dans le schéma réactionnel II, étape (c), on traite un
24
acide-pentadiénoïque de formule II, qui inclut les isomères
(E) etr (2) et leurs mélanges, avec un réactif formant un ha-
logénure d'acyle, de préférence le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de thionyle, dans un solvant inerte, de préférence
_ le dichlorométhane ou le toluène, à une température allant b de -80°C à la température ambiante. On peut isoler le composé correspondant résultant de formule VI en évaporant le solvant de la réaction, puis, comme dans l'étape (e), on le traite avec une aminé de formule V, qui inclut les énantio-mères (R) et (S) et leurs mélanges racémiques, en présence d'une aminé tertiaire, de préférence la triéthylamine, dans un solvant inerte comme le dichlorométhane ou le toluène, à une température allant de -80°C à la température ambiante. On peut isoler le composé résultant de formule Ih en em-
_ ployant des procédés classiques comme la cristallisation ou 1b la chromatographie, ou analogues.
Dans l'étape (d), on traite un acide pentadiénoïque de formule II, qui inclut les isomères (E) et (Z) et leurs mélanges, avec un chloroformiate d'alkyle inférieur, en pré-2Q sence d'une aminé tertiaire, de préférence la triéthylamine, dans un solvant inerte, de préférence l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de -20°C à 10°C. L'anhydride mixte résultant de formule VII est traité in situ, comme dans l'étape (f), avec une aminé de formule V, 25 qui inclut les énantiomères (R) et (S) et leurs mélanges racémiques, à une température allant de -20°C à la température ambia&te. On peut isoler le composé résultant de formule Ih en employant des procédés classiques comme la cristallisation ou la chromatographie ou analogues.
30
35
25
15
Schéma réactionnel III
+
N3_(C)S—
VIII
■Het
10
(g)
O Rs R7 11 ^ *
C— N—(C)s -A—Het
20 RK ) "L H
25
30
35
formiÊfces dans lesquelles R^, R2, R3, R4, Rg, R7, Rg/ *A, Het et s sont tels que décrits ci-dessus.
Dans le schéma réactionnel III, étape (g), on fait réagir un acide pentadiénoïque de formule II, qui inclut les isomères (E) et (Z) et leurs mélanges, avec un azoture de formule VIII, en présence d'une tri(alkyl inférieur)- ou d'une triarylphosphine, dans un solvant inerte, de préférence le toluène, à une température allant de la température ambiante à 100°C. Le composé résultant recherché de formule
26
Ii peut être isolé à l'aide de procédés classiques comme la cristallisation, la chromatographie, ou analogues.
Schéma réactionnel IV
10
15
20
25
Ri
Ri
R4
r3
IX
(h) O O
ti II
(Ri20)2P-CH-C-ORn
K
x
0)
Z&W ri
R' >=<
O
11
C-OH
r2'
r3
rs
R*
Ri
R2
r3
IXa
(0
O H
(Rl3)3P r C — C - ORi i k
XI
Ri r2'
Ar<
o »
C- O— Rfi
Xlla
RF
30
lia formules dans lesquelles R^_, R2, R3/ R4 et R3 sont tels que décrits ci-dessus, R4' est un hydrogène, Ru, Ri2 et R13
35
27
sont^iindépendairanent, des groupes alkyle inférieur ou aryle.
Dans le schéma réactionnel IV, étape (h), on transforme un triester phosphono-acétate de formule X en son carbanion correspondant, à l'aide d'une base forte, de préférence de l'hydrure de sodium ou de l'amidure de sodium, dans un solvant inerte, de préférence le diméthylsulfoxyde, le dimé-thylformamide ou le tétrahydrofuranne, à des températures de 0°C à 80°C, que l'on fait ensuite réagir in situ avec un composé carbonyle de formule IX. Le composé résultant de formule XII peut être un mélange d'isomères que l'on peut séparer, le cas échéant, en employant des procédés classiques comme la cristallisation, la chromatographie, ou analogues .
Dans l'étape (i), on fait réagir un carboxaldéhyde de formule IXa avec un (carbalcoxyalkylidène)triarylphosphorane de formule XI dans un solvant approprié, à une température allant de -20°C à -50°C. L'emploi d'un solvant aprotique, de préférence le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone ou le diméthylformamide, conduit à un rapport d'isomères supérieur à 10:1 en faveur de l'isomère (E), par rapport à la double liaison nouvellement formée. Lorsqu'on utilise un solvant protique comme solvant de la réaction, de préférence le méthanol ou l'éthanol, il se forme une plus forte proportion de l'isomère (Z) (E:Z est d'environ 3:2). On peut éventuellement séparer le composé résultant de formule XIla en isomères (E) et (Z) par des procédés classiques comme la cristallisation, la chromatographie, ou analogues.
Dans l'étape (j), on fait réagir les esters d'acide pentadiénoïque de formule XII ou Xlla avec un excès d'hy-droxyde de métal 'alcalin dans un mélange de solvants, de préférence méthanol/eau ou éthanol/eau, à une température allant de la température ambiante à 85°C. On isole le composé résultant de formule II ou lia par des procédés classiques, comme la chromatographie ou analogues.
28
Schéma réactionnel V
25
formules dans lesquelles R^, R2, R3, R4 et R4' sont tels que décrits ci-dessus.
Dans le schéma réactionnel V, étape (k), on transforme
30
1'acétonitrile de formule XIV en son carbanion en le traitant avec une base forte, de préférence l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou le lithium-diisopropylamide (LDA), dans un solvant inerte, de préférence l'éther ou le tétrahy-^ drofuranne, à une température allant de -80°C à la tempéra
29
10
15
20
25
30
35
ture-anibiante, que l'on fait ensuite réagir in situ avec un composé-carbonyle de formule XIII. Le composé résultant de formule XV est isolé par des procédés classiques, comme la chromatographie, la cristallisation, ou analogues.
Dans l'étape (1), on fait réagir le carbinol de formule
XV avec un acide, de préférence l'acide trifluoroacétique, l'acide méthane-suifonique ou l'acide sulfurique, avec ou sans solvants inertes ajoutés, de préférence le dichlorométhane ou le chloroforme, à une température allant de -10°C à 45°C, ou on le fait réagir avec du chlorure de méthane-sul-fonyle en présence d'une aminé tertiaire, de préférence la triéthylamine, dans un solvant inerte, de préférence le dichlorométhane, à une température allant de -80°C à la température ambiante. Si est différent de R2, le composé résultant de formule XVI peut alors être un mélange des iso- -mères (E) et (Z) qui peuvent, le cas échéant, être séparés par des procédés classiques comme la distillation, la cristallisation, la chromatographie, ou analogues.
Dans l'étape (m), on fait réagir un composé de formule
XVI avec un halogénure d'alkyl-magnésium inférieur ou d'aryl-magnésium de formule XVII, dans un solvant inerte, de préférence l'éther de diéthyle ou le tétrahydrofuranne, à une température allant de -80°C à la température de reflux. Après l'hydrolyse acide de l'imine intermédiaire, faite avec une solution aqueuse d'un acide, de préférence l'acide oxalique ou'l'acide sulfurique, on peut isoler un composé résultait de formule IX en employant des procédés classiques comme la distillation, la cristallisation, la chromatographie ou analogues.
Dans l'étape (n) on fait réagir un composé de formule XVI avec un agent réducteur, de préférence de l'hydrure de diisobutylaluminium, dans un solvant inerte, de préférence le toluène, à une température allant de -80°C à la température ambiante. Après l'hydrolyse acide de l'imine intermédiaire, faite à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide, de
30
préférence l'acide oxalique ou l'acide sulfurique, on peut isoleit-un composé résultant de formule IXa par des procédés classiques comme la distillation, la chromatographie, la cristallisation, ou analogues.
Schéma réactionnel VI
Ri R2
O FV
!! I (RuO)2P — C=C— N— C(R15)3
R3 Li
XIII
XVIII
(O)
N-C(Ris)3
(p)
31
formules dans lesquelles R^, R2, R3 et R4' sont tels que décrits ^si-dessus, R]_4 est un groupe alkyle inférieur ou aryle et R]_5 est un groupe alkyle inférieur.
Dans le schétaa réactionnel VI, étape (o), on fait réagir un lithioénaminophosphonate de formule XVIII, préparé in situ par réaction d'une carboxaldéhyde-N-t-butylimine avec un chlorophosphonate de dialkyle, en présence d'un excès de lithium-diisopropylamide (LDA), avec un dérivé carbo-nyle de formule XIII dans un solvant inerte, de préférence le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, à une température allant de -80°C à 50°C. Dans l'étape (p), l'imine résultante de formule XIX est le plus souvent hydrolysée sans avoir été isolée au préalable, à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide, de préférence l'acide oxalique, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Si R^ est différent de R2, le composé résultant de formule IXa peut être un mélange des isomères (E) et (Z) que l'on peut éventuellement séparer par des procédés classiques comme la chromatographie, la cristallisation, et analogues.
32
Het'—Z XX
Schéma réactionnel VII
OH
-(ch2)fch
N_
XX! Rs
(q).
(r)
/
oh
Het'—===— (CH2)t- CH XXII
Rs
10
15
20
25
30
OH
/
Het'-(CH2h— A'—CH XXIII Rs
(t)
y
Het'-(CH2 )z— A' - CH
XXVI
(w)
Re
-, / Het'-(CH2)2— A'-CH
Ni
Rs
Villa
(s)
(v)
Her-(CH2)2— A'—U— Rs XXIV
r5- nh2
XXV
(U)
Het'-(CH2)2—A'-CH Va nhr5
Rs
35
Het'-Z est un composé hétéroaromatique monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou un composé hétéroaromatique bicyclique contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, ce composé pouvant être substitué par un
33
halogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle, et dans lequel Z=-est un iode, un brome ou un perfluoroalkylsulfonate inférieur placé, sur le noyau hétéroaromatique, de manière à être actif dans les réactions de couplage aryle/alcynyle catalysées par un métal de transition. Le composé de formule
5
XXI vient s'attacher au Het' sur la position du groupe partant Z. Des exemples de Het' sont les groupes : 3-pyridiny-le, 5-pyrimidinyle, 2-thiényle, 3-thiényle, 2-pyridinyle, 6-méthyl-2-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 3-quinoléinyle, 4-isoquinoléinyle, et analogues, t est un nombre entier de 0 à 4, A1 est un groupe alkylène de 1 à 4 atomes de carbone, Q est un brome, un chlore ou un radical alkylsulfonyloxy inférieur ou arylsulfonyloxy et R5 et Rg sont tels que décrits ci-dessus.
_ Dans le schéma réactionnel VII, étape (q), on fait ré-
15
agir un composé de formule XX avec un acétylène de formule
XXI, en présence d'un excès d'un accepteur de protons, par exemple la triéthylamine, et d'un catalyseur au palladium convenable, par exemple le dichlorure de bis(triphénylphos-
2Q phine)palladium, éventuellement en présence d'un solvant inerte, par exemple le dichlorométhane ou le diméthylforma-mide, à une température allant de la température ambiante à 100°C, suivant le choix particulier de Z, du solvant et du noyau hétéroaromatique, pour obtenir un composé de formule
XXII. On peut isoler le composé résultant de formule XXII en
£* J
employant des procédés classiques, par exemple la distillations-la chromatographie, ou analogues, ou l'utiliser directement dans l'étape suivante de la synthèse.
Dans l'étape (r), on dissout un acétylène de formule 2Q XXII dans un solvant inerte, par exemple un alcanol inférieur, et on lui fait subir une hydrogénation sur un catalyseur convenable, par exemple du palladium sur charbon, de l'oxyde de platine, ou analogues, sous une pression d'hydrogène de 1 à 5 atmosphères, de préférence à la température 35 ambiante, jusqu'à ce que la réduction soit complète. On peut
34
isoler le composé résultant de formule XXIII en employant des précédés classiques, par exemple la distillation, la chromatographie, ou analogues. On peut effectuer la résolution des composés de formule XXIII, dans laquelle Rg est
_ autre qu'un hydrogène, pour obtenir leurs énantiomères, à 5
l'aide de techniques standards, par exemple la transformation d'ester en acides chiraux et la séparation chromatogra-phique, suivie d'une hydrolyse des esters.
Dans l'étape (t), on fait réagir un alcool de formule XXIII avec un halogénure d'alkylsulfonyle inférieur ou d'arylsulfonyle, par exemple le chlorure de méthane-sulfo-nyle ou le chlorure de p-toluène-sulfonyle, en présence d'un accepteur de protons, par exemple la pyridine ou la triéthylamine, pour obtenir un composé de formule XXVI, dans laquelle Q est un radical alkylsulfonyloxy inférieur ou aryl^
15
sulfonyloxy, de même configuration que l'alcool XXIII de départ. En variante, on peut faire réagir un composé de formule XXIII avec un réactif utile pour la transformation d'alcools en halogénures, par exemple le chlorure de thio-nyle, en présence d'un accepteur de protons, par exemple la
^ V
pyridine, jusqu'à ce que la transformation d'un composé de formiile XXVI, dans laquelle Q est un chlore ou un brome,
soit complète. Le composé résultant de formule XXVI n'est généralement pas isolé mais est utilisé directement dans
„ _ 1'étape suivante.
Zd
Dans l'étape (w), on fait réagir un composé de formule XXVI -Svec un azoture de métal alcalin, par exemple l'azoture de sodium, en présence d'un solvant polaire inerte, par exemple le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidinone, le diméthylsulfoxyde, ou analogues, à une température allant d'environ la température ambiante à 100°C, jusqu'à ce que la formation de l'azoture soit complète. On peut isoler le composé résultant de formule Villa en employant des procédés classiques, par exemple la chromatographie, ou analogues. Cette transformation a généralement lieu avec inversion sur
35
l'atome de carbone du composé de formule XXVI portant le substituant Q.
Dans l'étape (v), on fait réagir un composé de formule XXVI avec un équivalent anionique d'aminé pour obtenir un intermédiaire que l'on peut déprotéger pour obtenir une
5
aminé de formule Va. Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule XXVI avec un phtalimide de métal alcalin, par exemple le phtalimide de potassium, dans un solvant polaire aprotique, par exemple le diméthylformamide, le dimé-thylsuifoxyde, la N-méthylpyrrolidone, ou analogues, à une température d'environ 60°C à 120°C, jusqu'à ce que la réaction soit complète, pour obtenir un intermédiaire de formule XXVI, dans laquelle Q est un phtalimido, que l'on peut transformer en un composé de formule Va par des procédés
_ classiques, par exemple par traitement à l'hydrazine dans un 15
alcool inférieur ou à la méthylamine dans un solvant aprotique polaire comme le diméthylformamide. En variante, on peut faire réagir un composé de formule XXVI avec un per-fluoroalkylsulfonamide inférieur dérivé d'une aminé pri-2Q maire, par exemple N-(alkyl inférieur)trifluorométhane-sul-fonamide, dans un solvant aprotique polaire, par exemple l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, ou analogues, en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou, le cas échéant, un hydrure de métal al-câlin, par exemple 1'hydrure de sodium, à une température allant-de la température ambiante à 100°C. On peut isoler le composé résultant de formule Va en employant des procédés classiques, par exemple la distillation, la cristallisation de ses sels d'addition d'acides, la chromatographie, ou ana-^g logues. Lorsqu'un composé de formule XXVI est chiral, cette transformation a généralement lieu avec inversion de la configuration de l'atome de carbone portant le substituant Q dans un composé de formule XXVI.
Dans l'étape (s), on oxyde un alcool de formule XXIII pour obtenir un dérivé carbonyle de formule XXIV. Les réacfi
36
tifs-gui sont utiles pour cette transformation englobent les réact±#s oxydants à base de chrome, par exemple le chloro-chromate de pyridinium. Un procédé préférable est décrit par K. Omura et D. Swern, dans Tetrahedron 34, 1651 (1978), qui
_ fait intervenir la dissolution d'un léger excès d'un halogé-
3
nure d'acide, par exemple le chlorure d'oxalyle, dans un solvant halogénocarboné inerte, par exemple le dichlorométhane, le refroidissement à la température réactionnelle de -50°C à -80°C, l'addition d'un excès de diméthylsulfoxyde, l'agitation pendant 0,25 à 0,5 heure, l'addition d'un équivalent d'un alcool de formule XXIII, après 0,25 à 0,5 heure supplémentaire, l'addition d'un excès de triéthylamine, la température réactionnelle étant maintenue à une valeur de -50°C à -80°C, et le réchauffement du mélange réactionnel pendant 0,5 à 1 heure avant une trempe à l'eau et avec un excès de base minérale, pour produire un dérivé carbonyle de formule XXIV.
Dans l'étape (u), on fait réagir un dérivé carbonyle de formule XXIV avec une aminé de formule XXV pour former une 2Q base de Schiff, que l'on réduit en présence d'un agent réducteur approprié pour produire une aminé de formule Va, ou bien en un procédé en une étape ou bien en un procédé en deux étapes. Par exemple, on traite un composé de formule XXIV avec un grand excès d'une aminé de formule XXV et une 25 quantité équivalente d'un acide organique faible, par exemple" 1'acide acétique, en présence d'un agent réducteur commec^Le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant convenable, de préférence un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, à la température ambiante, jusqu'à ce que le pro-duit de départ soit consommé. En variante, on chauffe ensemble une aminé de formule XXV et un dérivé carbonyle de formule XXIV dans un solvant aromatique, dans un appareil équipé d'un séparateur d'eau, jusqu'à ce que la formation d'eau soit complète. On peut hydrogéner la base de Shiff ré-sultante sur un catalyseur convenable, de préférence le ni
37
ckel~de Raney, sous une pression d'hydrogène de 1 à 5 atmosphères, pour obtenir un composé de formule Va. Lorsque Rg n'est pas un hydrogène et que R5 est un substituant chiral, on peut enrichir 1'aminé Va résultante en un diastéréoiso-mère plutôt que l'autre. Par exemple, lorsque R5 est un groupe benzyle chiral, par exemple un groupe (R)-a-méthyl-benzyle, et que Rg est un groupe alkyle inférieur, par exemple méthyle, on peut enrichir en un diastéréoisomère le composé de formule Va et éliminer le groupement benzyle chi-ral, par exemple par hydrogénation sur du palladium sur charbon, pour obtenir une aminé enrichie en énantiomère de formule Va, dans laquelle R5 est un hydrogène et Rg est un groupe alkyle inférieur. On peut isoler les composés de formule Va en employant des procédés classiques, par exemple
„une extraction suivie d'une distillation, une cristallisais tion de leurs sels d'addition d'acides, une chromatographie, ou analogues.
Dans le schéma réactionnel VII, étape (x), on dissout un azoture de formule Villa dans un solvant, de préférence 20 un alcanol inférieur, et on lui fait subir une hydrogénation sous une pression d'hydrogène de 1 à 5 atmosphères, sur un catalyseur à mét^l noble, par exemple du palladium sur charbon ou de l'oxyde de platine. On peut isoler le composé résultant de formule Va en employant des procédés classiques,
__ par exemple la distillation, la cristallisation de ses sels 25
d'addition d'acides, la chromatographie, ou analogues. Cette transformation a lieu sans altération de la configuration de l'atome de carbone portant le groupe azido dans un composé de formule VIlia.
35
38
Schéma réactionnel VIII
O
Het—A—C—R6 XXIVa
(y)
ch-r16 Het—A—C—Rç
XXVII
10
15
W S <aa) W Het—A—C—NH-C-R17 - Het—a—C—nh2
XXIX Vb
20
formules dans lesquelles Het, A et Rg sont tels que définis ci-dessus. R7' est un groupe alkyle inférieur, R]_g est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R]_7 est un groupe 22 alkyle inférieur ou aryle.
Dans le schéma réactionnel VIII, étape (y), on traite un composé carbonyle de formule XXIVa avec un alkylidène-triarylphosphorane inférieur dans un solvant inerte, de préférence le tétrahydrofuranne, le diméthy1suifoxyde ou l'éther de diéthyle, à une température allant de -80°c à la température ambiante. On peut isoler les composés résultants de formule XXVII en employant des procédés classiques, par exemple la distillation, la chromatographie, ou analogues.
Dans l'étape (z), on fait réagir un nitrile de formule XXVIII avec un composé de formule XXVII, en présence d'un
39
acide-minéral fort, de préférence l'acide sulfurique, et d'une-éaible quantité d'eau. On peut isoler les composés ré sultants de formule XXIX en employant des procédés classiques, par exemple la distillation, la cristallisation, la chromatographie, ou analogues.
Dans l'étape (aa), un composé de formule XXIX est hy-drolysé en une aminé de formule Vb. Ce procédé est avantageusement réalisé, lorsque R^7 est un groupe 2-nitrobenzyle par réduction catalytique du groupe nitrobenzyle, par exemple sur du palladium sur charbon, sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, et chauffage du résidu en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant, par exemple l'acide acétique. On peut isoler les composés résul tants de formule Vb en employant des procédés classiques, par exemple la distillation, la cristallisation de leurs sels d'addition d'acides, la chromatographie, ou analogues.
40
Schéma réactionnel IX
10
R5-CH2C02H
XXX +
Het—A'-CH2Q XXVIa
(bb)
Het(CH2),-CHO XXXI
(«)
Rs
(R13)3P = CH-(CH2)wCH
XXXII CO2R11
Het-(CH2)t— CH= CH- (CH2)w- CH
XXXIII
C02R
11
m.
15
20
.Re
Het—A'-CHa—CH N
XXXIV
(ee)
Het—A'- CH2— CH2— CONH2 XXXV
/
.R«
Het—A'-CH;.—CH n
XXXVI
NH-C-O-Ris O
(ff)
(hh)
Het—AL-CH2— CH2- CH2-NH2 Het—A'- CH2— Ch'
nnh2
Vc Vd formules dans lesquelles Het, Rg, R13, A', Q et t sont tels 30 que décrits ci-dessus, et R^ est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R]_g est un groupe alkyle inférieur ou aryle, et w est un nombre entier de 0 à 3.
i
Dans le schéma réactionnel IX, étape (bb), on fait réagir le sel de dilithium dérivé d'un composé de formule XXX, 35 par exemple par traitement avec du lithium-diisopropylamide,
41
avec~un composé de formule XXVIa dans un solvant inerte convenable, par exemple le tétrahydrofuranne, pour obtenir un composé de formule XXXIV, où = hydrogène. On peut isoler les composés résultants de formule XXXIV en employant ^ des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie, ou analogues.
On peut effectuer la résolution des composés de formule XXXIV, dans laquelle Rg est autre qu'un hydrogène et R^ est un hydrogène, en leurs énantiomères, par transformation en 1Q sels d'aminés chirales, optiquement pures, par exemple la cinchonine, la brucine, l'a-méthylbenzylamine, ou analogues. On obtient les sels diastéréoisomères purs par cristallisation fractionnée dans un solvant approprié, par exemple un alcanol inférieur. On peut récupérer les acides chiraux op-tiquement purs de formule XXXIV, dans laquelle R]^ est un hydrogène, à partir de leurs sels par des procédés classiques, par exemple l'extraction à partir d'une solution aqueuse acide.
Dans l'étape (cc), on fait réagir un carboxaldéhyde hé-20 téroaromatique de formule XXXI avec un (carboxyalkylidène)-triarylphosphorane de formule XXXII dans un solvant convenable, par exemple le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, le méthanol ou le diméthylsulfoxyde, pour obtenir un composé de formule XXXIII. On peut isoler les composés résultants de 25 formule XXXIII en employant des procédés classiques, par exemple la cristallisation, la distillation, la chromatographie,--ou analogues.
Dans l'étape (dd), on soumet un composé de formule XXXIII à une hydrogénation sur un catalyseur convenable, par 30 exemple du palladium sur charbon ou de l'oxyde de platine, dans un solvant convenable, par exemple un alcanol inférieur, sous une pression d'hydrogène de 1 à 5 atmosphères, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée, pour obtenir un composé de formule XXXIV.
tc Dans l'étape (ee), on transforme un composé de formule
42
XXXIV-en un amide de formule XXXV à l'aide de procédés clas-siqueS°~pour transformer les acides carboxyligues et les es-
i ters en amide primaire correspondant. Par exemple, on peut transformer un composé de formule XXXIV, dans laquelle R13_ est un hydrogène, en chlorure d'acide correspondant par traitement avec du chlorure de thionyle, puis le traiter avec un excès d'ammoniac pour obtenir un composé de formule XXXV. En variante, on peut transformer un composé de formule XXXIV, dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, en un composé de formule XXXV par traitement avec un excès d'ammoniac, éventuellement en présence d'un co-solvant, par exemple un alcanol inférieur, à une température allant de -33°C à la température ambiante. La réaction peut être réalisée dans un récipient à pression, le cas échéant.
Dans l'étape (ff), on traite un composé de formule XXXV avec un agent réducteur, par exemple du borane dans du tétrahydrof uranne, à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant, pendant 4 à 24 heures ou jusqu'à ce que la réduction soit complète, pour obtenir un composé de formule Vc. On peut isoler les composés résultants de formule Vc en employant des procédés classiques, par exemple par destruction de l'excès de réactif avec un alcanol inférieur, suivie d'un traitement avec un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, d'une al-calinisation, d'une évaporation du solvant et d'une extraction du produit dans un solvant organique convenable, par exemp±e le dichlorométhane, et le purifier par distillation, chromatographie, ou analogues.
Dans l'étape (gg), on soumet un acide de formule XXXIV, dans laquelle R^ est un hydrogène, que l'on peut obtenir à partir de l'ester correspondant par hydrolyse, à des conditions conduisant à une transposition de Curtius, en présence d'un alcanol inférieur. Dans un mode de réalisation préféré, on traite un acide de formule XXXIV, dans laquelle R est un hydrogène, avec un équivalent d'azoture de diphénylphospho-
43
rylev en présence d'un accepteur de protons, par exemple la triéthylamine ou analogues, et d'un excès d'un alcanol inférieur ou d'un phénol, pour obtenir un composé de formule XXXVI. On peut isoler les composés résultants de formule 5 XXXVI en employant des procédés classiques, par exemple par cristallisation, chromatographie, ou analogues.
Dans l'étape (hh), on traite un composé de formule XXXVI avec un excès d'un acide minéral dans l'eau, et éventuellement un co-solvant, par exemple un alcanol inférieur, ■j^Q à une température allant de la température ambiante à 100°C, ou avec une base forte dans l'eau, éventuellement en présence d'un co-solvant, par exemple un alcanol inférieur, à une température comprise entre 60°C et 100°C, pour former un composé de formule Vd. On peut isoler les composés résul-•^5 tants de formule Vd en employant des procédés classiques, par exemple la cristallisation de leurs sels d'addition d'acides, la distillation, la chromatographie, ou analogues.
Schéma réactionnel X
20
R«.
I
'w 7
Het —A —C-OH
R! -CN
XXVIII
R' R_ 0 6V / 7 n
Het- A - C —NH-C - R
17
25
30
XXIIla
(ii)
R6 V
Het—A- c —NH,
XXIXa
Vd
35
Yv
44
formu-les dans lesquelles Het, A', R7 ' et sont tels que décrits ci-dessus, et Rg' est un groupe alkyle inférieur.
Dans le schéma réactionnel X, étape (ii), on fait réagir un alcool de formule XXIIIa avec un nitrile de formule XXVIII, en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique, et d'eau à une température allant de -20°C à la température ambiante, pour obtenir un composé de formule XXIXa. On peut isoler le composé de formule XXIXa par des procédés classiques, par exemple la chromatographie, la cristallisation, ou analogues.
Dans ce schéma réactionnel, l'étape (aa) est la même que l'étape (aa) du schéma réactionnel VIII, et donne un composé de formule Vd. On peut isoler le composé de formule Vd par des procédés classiques, par exemple la chromatographie, la cristallisation ou ses sels d'addition d'acides, la distillation, ou analogues.
Schéma réactionnel XI
Rs ÛD «6 o
Het—A—C—NHR5 Het-A—c—NH-C-R19
1,7 (kk) R?
v XXXVIII
formules dans lesquelles Het, A, R5, Rg et R7 sont tels que décrits ci-dessus, R]_g est un groupe chiral, par exemple un groupe alkyle inférieur à chaîne ramifiée ou un groupe alkyle inférieur substitué par un ou deux groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alkylcarbony-loxy inférieur, perfluoroalkyle ou aryle.
Dans le schéma réactionnel XI, étape (jj), on peut effectuer la résolution des composés de formule V qui sont des
45
mélanges racémiques pour obtenir leurs énantiomères, en transformant en amides les acides chiraux optiquement purs, à l'aide de techniques courantes de couplage des peptides. Par exemple, on peut coupler une aminé de formule V avec un 5 acide chiral optiquement pur, par exemple l'acide (R)-mandé-lique, en présence d'un agent de couplage convenable, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, éventuellement en présence d'un promoteur, par exemple le 1-hydroxybenzotriazole, dans un solvant polaire, aprotique, par exemple le diméthyl-10 formamide, pour obtenir un amide de formule XXXVIII. On peut séparer les amides de formule XXXVIII en leurs diastéréoisomères purs par cristallisation fractionnée, chromatographie ou analogues.
Dans l'étape (kk), on peut récupérer les composés de 15 formule V énantiomériquement purs par hydrolyse des amides ~ de formule XXXVIII diastéréoisomériquement purs, par exemple avec un acide minéral aqueux, à une température de 60°C à 120°C.
20
25
30
35
46
Schéma réactionnel XII
Het-(CH2)t— CH=CH- (CH2)w- CH
C02Rn
XXXII!
10
(II)
Re
15
Het-(CH2)t— CH=CH- (CH2)w- CH
N .
NH—C— OR18 ii
XXXIX
20
(mm)
He{-(CH2)t—CH=CH-(CH2)w-CH • - • • vNH2
~ Vf formules dans lesquelles Rg, R^j_, Ri8/ t, w et Het sont tels 30 que décrits ci-dessus.
Dans le schéma réactionnel XII, étape (11), on traite un acide de formule XXXIII (R^i est un hydrogène), que l'on peut obtenir par hydrolyse à partir de l'ester correspondant, avec un équivalent d'azoture de diphénylphorphoryle, 35 en présence d'un accepteur de protons, par exemple la trié-
47
thylamine, et d'un excès d'un alcanol inférieur ou d'un phénol, pour obtenir un composé de formule XXXIX. On peut isoler les composés de formule XXXIX en employant des procédés classiques, par exemple la distillation, la cristallisation, 5 la chromatographie, ou analogues.
Dans le schéma réactionnel XII, étape (mm), on traite un composé de formule XXXIX avec un excès d'un acide minéral dans l'eau, et éventuellement un co-solvant, par exemple un alcanol inférieur, à une température allant de la tempéra-10 ture ambiante à 100°C, pour former un composé de formule Vf. On peut isoler les composés résultants de formule Vf en employant des procédés classiques, comme la chromatographie, la distillation, ou analogues.
Schéma réactionnel XIII
15
O Re Il \ /
25
(nn)
S
Il \ / *
C — N — (C)s A Hst
I
Rs
30
IJ
formules dans lesquelles , R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R^ *A' Het et s sont tels que décrits ci-dessus.
35 Dans le schéma réactionnel XIII, étape (nn), on traite
48
un carboxamide de formule lh avec du pentasulfure de phos-phoreya-dans un solvant convenable, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, éventuellement en présence d'un accepteur de protons, par exemple la triéthylamine, à une température allant à de la température ambiante à la température de reflux du solvant. On peut isoler les composés résultants de formule lj en employant des procédés classiques, comme la chromatographie, la cristallisation, ou analogues.
Les composés de formule I peuvent former des sels d'addition d'acides avec des acides minéraux et organiques. Ainsi, ils forment des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, à la fois avec des acides organiques et des acides minéraux pharmaceutiquement acceptables, par exemple avec les acides halogénhydriques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, avec d'autres acides minéraux comme l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlo-rique, ou analogues, avec des acides alkylsulfoniques inférieurs et arylsulfoniques comme l'acide éthane-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-suifonique, ou analogues, avec d'autres acides organiques comme l'acide i
tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide sali-cylique, l'acide ascorbique, et analogues. On peut transformer les sels d'addition d'acides, non pharmaceutiquement acceptables, des composés de formule I en sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par des réactions méta'thétiques classiques, dans lesquelles l'anion non pharmaceutiquement acceptable est remplacé par un anion pharmaceutiquement acceptable; ou, en variante, en neutralisant le sel d'addition d'acide non pharmaceutiquement acceptable, puis en faisant réagir la base libre ainsi obtenue avec un réactif donnant un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule I présentent une activité comme
49
antagonistes de facteur plaqu'ettaire (PAF) et sont donc utiles^dans les états pathologiques caractérisés par un excès de facteur plaquettaire ou pour la prévention et le traitement des maladies cardio-vasculaires, des maladies pulmonaires, des affections immunologiques, des maladies inflammatoires, des affections dermatologiques, des chocs ou des rejets de greffes.
L'activité utile des composés de formule I peut être démontrée par les procédés suivants.
Dosage par liaisons a) Dosage
Le dosage par liaisons est effectué dans des tubes de microcentrifugeuse (Beckman) en polyéthylène de 400 y.1, contenant 50 y.1 d'un mélange huileux de 2 parties de Silico-nol AR200 (Serva) et de 1 partie de Silicone Fluid (Arthur" H. Thomas). On ajoute dans les tubes un tampon, des étalons ou analogues (volume total 150 y.1). On ajoute ensuite dans les tubes un PAF tritié radiomarqué (50 y.1) . On démarre la réaction en ajoutant 50 y.1 de plaquettes de chien (2 x 10^ plaquettes). On bouche les tubes, on les retourne plusieurs fois pour mélanger et on les incube pendant 10 minutes à la température ambiante. On sépare les plaquettes du mélange d'incubation par centrifugation pendant 1 minute dans une centrifugeuse Microfuge B de Beckman. On coupe le bout du tube Microfuge et on retire les plaquettes du bout par lavage avec 200 y.1 de méthanol à 50% (Burdick and Jackson) . On ajoutfe l'Aquasol (NEN, 10 ml) et on détermine la radioactivité "dans les échantillons en utilisant un compteur à scintillation liquide LS 8100 de Beckman, relié à un enregistreur à bande Techtran. On traite les données à l'aide d'un ordinateur maison. En variante, on détermine la radioactivité à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Mark III de Searle, relié à un microprocesseur Iso-Data. Les résultats sont indiqués sur le tableau I.
50
- b) Préparation des plaquettes Oïl recueille le sang de chiens anesthésiés ou non anes-thésiés dans des tubes de centrifugeuse en matière plastique de 50 ml contenant du citrate de sodium à 3,8% comme anticoagulant (1 volume de citrate/9 volumes de sang). On élimine les globules rouges par centrifugation pendant 15 minutes à 600 tours/minute (100-125 g), à la température am-biante. On garde une partie aliquote du plasma riche en plaquettes surnageant (PRP) pour la numération cellulaire et on acidifie le reste à pH 6,5 avec de l'acide citrique 0,15M. A l'issue de 10 minutes de centrifugation à 2000 tours/minute (1000 ^g) à la température ambiante, on obtient le culot de plaquettes. On prépare les plaquettes lavées en remettant en suspension le culot de plaquettes une fois avec du PBS contenant de l'EDTA 1 mM, en centrifugeant comme il est indiqué, puis en remettant en suspension les plaquettes dans du PBS contenant 0,1% d'albumine de sérum de boeuf. On effectue la numération sur une partie aliquote des plaquettes lavées. On dilue les plaquettes employées pour les dosages par liaisons à 2 x 10^ plaquettes/tube de dosage (4 x 10^ plaquettes/ml). La numération plaquettaire se fait à l'aide d'un appareil Royco Cell-Crit 921.
Détermination de la bronchoconstriction induite par le PAF On anesthésie des cobayes mâles (souche Hartley, 400-500 g) avec de l'uréthanne (2 g/kg, i.p.). On introduit une canule "dans la trachée de chaque animal et on fait respirer les cobayes à l'aide d'un respirateur pour petits rongeurs Harvard (volume de course de 3,0 cm3, 40 respirations par minute). On enregistre la pression trachéale à partir d'une canule insérée dans la trachée et reliée à un capteur de pression Statham.
On canule la veine jugulaire pour administrer les composés. La respiration spontanée est stoppée avec de la suc-cinylcholine (1,2 mg/kg, i.v.) administrée 2 minutes avant l'injection intraveineuse du facteur plaquettaire (PAF).
51
Comme on a montré que le propranolol favorise les réponses bronchoconstrictrices, tous les animaux sont prétraités 5 minutes avant la provocation au propranolol (0,1 mg/kg, i.v.).
5 Pour l'essai intraveineux, on donne au cobaye un pré
traitement de 5 minutes au propranolol, à une dose intraveineuse de 0,1 mg/kg. On administre le composé étudié avec un prétraitement de 1 minute avant la provocation intraveineuse au PAF. On provoque ainsi l'animal avec une dose intravei-10 neuse de 1,0 ug/kg de PAF et on mesure le changement de pression trachéale.
Pour l'essai oral, la méthode comprend une période de prétraitement de 2 heures où le composé étudié est administré par un tube de gavage oral. Le propranolol ou la suc-15 cinylcholine et le PAF sont administrés par voie intraveineuse et on mesure le changement de pression trachéale.
On détermine le changement de pression trachéale en soustrayant la ligne de base de l'état stationnaire que l'on obtient après l'administration de la succinylcholine du pic 20 de bronchoconstriction observé après la provocation au PAF. On calcule la moyenne pour chaque composé étudié et on la compare à la moyenne des animaux témoins pour obtenir le pourcentage d'inhibition de la bronchoconstriction. On calcule 1'erreur type en 1'exprimant par 1'erreur type de la 25 moyenne.
Diminution de la numération plaquettaire induite par le PAF
On nourrit des cobayes mâles Hertley pesant entre 500 et 900 g avec un aliment standard pour cobayes et de l'eau du robinet à volonté. On solubilise le PAF dans l'éthanol et 30 on le stocke sous forme d'une solution mère de 2 mM à -70°C. On dilue la solution mère de PAF à 1 pM dans du tampon Tris, pH 7,4, et 0,1% d'albumine de sérum de boeuf pour toutes les expériences. 1
a) Méthode intraveineuse 35 On anesthésie les cobayes avec de l'uréthanne (1,6
f
52
g/kg, i.p.). On introduit un cathéter (PE50) dans l'artère carotide droite pour prélever le sang. On introduit un second cathéter (PE10) dans la veine jugulaire pour injecter les médicaments et pour administrer la provocation au PAF (75 ng/kg, i.v.). On obtient un échantillon de sang témoin et on effectue la numération plaquettaire dans un analyseur de plaquettes de sang entier. On administre alors le PAF et on prélève des échantillons de sang 15, 30 et 60 secondes après la provocation, pour effectuer la numération plaquettaire. 15 minutes plus tard, on solubilise des concentrations choisies du composé étudié dans le DMSO et on les injecte par voie intraveineuse dans un groupe de 4 à 6 animaux. On n'utilise qu'une concentration d'antagoniste dans chaque groupe d'animaux. 15 minutes après l'injection du mé dicament, on prélève des échantillons de sang avant, et 15, 30 et 60 secondes après la provocation au PAF et on les ana lyse pour déterminer le nombre de plaquettes.
b) Méthode orale
On anesthésie des animaux avec du pentobarbital de sodium (35 mg/kg, i.p.) et on installe des canules sur l'artère carotide et la veine jugulaire comme il est décrit ci-dessus. Les canules sont extériorisées à la base du cou et on laisse les animaux se rétablir. Au moins 18 heures après l'opération chirurgicale, on utilise dans l'expérience des cobayes conscients, libres. On provoque les animaux deux fois avec le PAF (120 ng/kg, i.v.), la première fois pour établir une réponse concordante au PAF et la seconde pour servir de témoin pour la provocation au PAF. On prélève des échantillons de sang avant, et 15, 30 et 45 secondes après la provocation au PAF et on effectue la numération plaquettaire. 30 minutes après la provocation témoin au PAF, on ad ministre oralement aux animaux ou bien de la gomme arabique ou bien le composé étudié. On provoque alors les animaux au PAF au bout de 1, 3, 5 et 24 heures après l'administration du médicament.
53
Analyse des données et stastiticrues
On calcule le pourcentage de changement, c'est-à-dire la différence de numération plaquettaire avant et après la provocation au PAF, à l'aide de :
Nbre de plaquettes témoins (instant 0) -% changement = nbre le plus bas de plaquettes après PAF Nbre de plaquettes témoins (instant 0)
On détermine ensuite le pourcentage d'activité du médicament de la manière suivante :
% de changement (témoin) -% activité = % de changement (médicament)
% de changement (témoin)
La signification statistique (p < 0,05) de la différence d'activité entre la moyenne des animaux témoins PAF et la moyenne des animaux traités au médicament est déterminée par le test de t de Student par paires.
Les composés de formule I ont également une activité d'inhibition de la Thromboxane-Synthétase (TXA2Syn.), que l'on démontre de la manière suivante.
Inhibition de la TXAg-Synthétase
On mesure l'activité d'inhibition de la Thromboxane-Synthétalse (TXA2~Syn.) en suivant la conversion de la throm-boxane A2 (TXA2) marquée au -^C en utilisant des fractions microsomiques de plaquettes humaines comme source d'enzyme. Dans le milieu d'incubation aqueux, la TXA2 se décompose rapidement en TXB2• On ajuste la quantité de TXA2~Syn. de manière que, dans les conditions du dosage, environ 8 0-90% du substrat, PGH2, soit transformé en produit dans les tubes témoins. Pour préparer -^C-PGH2, on incube l^C-AA (50-60 mCi/mmole, Rose Chem.) avec des microsomes de glande vésicu-laire séminale de mouton, pendant 1,5 minute à 37°C, puis on extrait le 1^C-PGH2 avec de l'éther diéthylique, on le purifie sur des colonnes de Séphadex LH-20 ou d'acide silicique et on les stocke dans l'acétone à -70°C. On effectue les incubations de la manière suivante. On ajoute dans les tubes
54
d'incubation une quantité suffisante de 1^C-PGH2 Pour donner une concentration finale en substrat de 10 uM (= 30 000 cpra), puis on élimine l'acétone sous azote. On place les tubes dans un bain de glace, puis on ajoute, tout en agi-5 tant, 215 ul de solution saline tamponnée au phosphate, glacée, 10 y.1 d'éthanol (témoin) ou de médicament étudié dans l'éthanol et 25 y.1 de la suspension microsomique, dans cet ordre, aussi rapidement que possible. On incube les tubes à 22°C pendant 2 minutes, on arrête la réaction, puis on ex-10 trait les produits radioactifs et le PGH2 non transformé et on les analyse par chromatographie sur couche mince. On analyse la quantité de 1^C-PGH2 transformée en produits par chromatographie sur couche mince. On utilise la quantité de 14C-PGH2 transformée en produits comme mesure de l'activité 15 de la TXA2-Synthétase. Les inhibiteurs sont testés initialement à une concentration de 100 uM. Les valeurs de CI50 sont calculées par analyse par régression linéaire de dilutions successives de 10 en 10 de la concentration du composé étudié.
20 Les résultats des essais obtenus avec les composés de formule I dans les essais décrits sont indiqués sur le tableau I suivant:
25
30
35
¥
Composé
(E)-5,5-0iphenyl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide
(Z)-5,5-0iphenyl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]~ 2,4-pentad i enamide
[R,S](E)]-5,5-Diphenyl-N-[l-methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide
(E)-5,5-0iphenyl-2-methy1-N-[4-{3-pyridinyl)-butyl]-2,4-pentadienamide
(E)-5,5-b i s(3-F1uoropheny1)-N-[4—(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide
[R,S-(E)]-5,5-bis-(3-Fluorophenyl)-N-[l-methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide
[R-(E)-5,5-b i s(3-F 1 uoropheny1)-N-[1 -methy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide
[S-(E)-]-5,5-bis(3-Fluoropheny1)-N-[l-methyl*-4—(3-pyridi nyl)butyl]-2,4-pentadienamide
(E)-5,5-bis(3~Fluorophenyl)-N-[l,1-dimethyl-4-(3~pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide
(E)-5,5-b is(4-F1uoropheny1)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide
[R-(L)-5,5-bi s(4-Fluorophenyl)-N-[1-methyl-4 (3 pyr i d iny))bu ty1]-2,4-pentadienamide
[S-(E)-5,5-bis(4-Fluoropheny1)-N-[1-methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide
(E)-5,5-bis(4-Fluorophenyl)-N-[1,1-dimethyl-4 (3 -pyridinyl)butyl]-2,4-pentadienamide
% inhibition de bronchoconstriction induite par le PAF 1 mg/kg iv 50 mg/kg po
35 + 15
12+1
% inhibition diminution numération plaquettaire induite par le PAF 3 mg/kg iv 30 mg/kg po
14
72 + 16
37 + 11
61
58
73+6 34+7
91+5 46+8
17
19
11 + 10
91+3
97+1
18
70+9
53 + 11
11
44 + 10
20 + 14
Composé
(E)-5,5-b i s(3-Héthoxyphény1)-N-[4-(3-pyridinyl )butyl]-2,4-pentadiénamide
(Z)-5,5-b i s(3-Héthoxyphèny1)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-b i s(3-Héthoxphény1)-N-[6—(3— pyridinyl)hexyl]-2,4-pentadiénamide
[ R, S-(E)]-5,5-bis(3-Hé thoxyphèny1)-N-[1 -méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
[R-(E)-5,5-b i s(3-Héthoxyphèny1)-N-[1 -mé thy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
[S-(E)]-5,5-bis{3-Héthoxijhényl )-N-[ î—méthyl — 4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis(3-Héthoxyphènyl)-N-[l,1-diméthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis(4-Héthoxphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
[R,S-(E)]-5,5-bis(4-Méthoxyphényl)-N-[1-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
[R-(E)]-5,5-bis(4-Héthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
[S-(E)]-5,5-bis(4-Méthoxyphényl)-N-[1 —méthy1-4-(3-pyr i d i ny1)butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis(4-Méthoxyphényl)-N-[1,1-diméthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
Inhib. de liaisons au PAF CIr (nM)
50
450 20 35 300
25
65
200
(t)-5,5-bis(3,4-Dimcthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
55
% inhibition de bronchoconstriction induite par le PAF 1 mg/kg iv 50 mg/kg po
69+7 31+11
% inhibition diminution numération plaquettaire induite par le PAF 3 mg/kg iv 30 mg/kg po
75 48
87+4 36+4
92+3
87+8 10+5 22 + 10 82 + 12
31 10
40
45
87+4
42 + 13
97+2
90 + 6
54+9
85
42
81.
78+6
71+2
Composé
[R-(E)-5,5-b i s(3 F4-D iméthoxphény1)-N-[1 -méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis(3-Chlorophényl)-N-[4-(3-pyridinyl)-butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis(4-Chlorophényl)-N-[4-(3-pyridinyl)-buty1]-2,4-pentad i énami de
(E)-5,5-bis[2-(Trifluorométhyl)phényl]-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis[3-(Trifluorométhyl)phényl]—N—[4—(3— pyr i d i ny1)bu ty1]-2,4-pentad i énami de
(E)-5,5-bis(3-Nitrophényl)-N-[4-(3-pyridinyl)-butyl]-2,4-pentadiénamide
(E,E)-5-(3-Méthoxyphêny1)-5-phény1-N-[4—(3— pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
(2E,4Z)-5-(3-Héthoxyphèny1)-5-phény1 —N—[4—(3— -pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
( 2E, 4Z ) -5- (3-F 1 uoropheny 1 ) -5-( 3-me tho>jphény 1 ) -N [4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
(E,E)-5-(3-FIuoropheny1)-5-(3-mêthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bi s[(1,1'-Biphényl)—4-y1]-N-[4-3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis(4 -Méthoxyphênyl)-N-[5-(2—pyr i d i ny1) pentyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis(4-Méthoxyphény1)-N-[3-(4-pyridinyl ) propyl]-Z,4-pentadiénamide
% inhibition de bronchoconstriction induite par le PAF 1 mg/kg iv 50 mg/kg po
99+1
66 + 19
% inhibition diminution numération plaquettaire induite par le PAF 3 mg/kg iv 30 mg/kg po
76 + 14
35+7
21
95+2
63 + 10
O
6 + 10
O
inactif
83
18+2
90+5
88+4
13 + 18 10 + 10
1+8 25 + 14
40 inactif
67 (1 min) inactif
27+6
8 + 12
Composé
(E)-5,5-bis(4-Méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)-méthyl)éthoxy]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-b i s(4-Héthoxyphèny1)-N-[3-[(3-pyr i dinyl)— ox^propy1]-2,4-pentad i énami de
(E)-N-[4-(4-Isoquînolinyl)butyl]-5-5-bis-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide
(E)^N-[3-(8-Isoquinolinyl)propyl]-5,5-bis-( 4-nié thoxyphèny 1 ) -2,4-pen tad i énami de
(E)-N-(5-lsoquinolinyl)-5,5-bis(4-fliéthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-b i s(4-Héthoxyphèny1)-N-[4-(3-pyr id i ny1)-phény1]-2,4-pen tad i énami de
(E)-5,5-bis(4-Héthoxyphènyl)-N-[4-(3-pyridinyl)-méthyl)phényl]-2,4-pentadiénamide
[R,S-(E)]-5,5-b i s(4-Méthoxphény 1 )-N-[1 -méthyl-4-(6-méthyl-3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
[R,S-(E)]-5,5-bis(4-Méthoxyphény 1 )-N-[1-méthy1-4-(2-fliéthyl-3-pyr idinyl ) butyl 3-2,4-pentadiénamide
[R,S-(E)]-5,5-bis(4-Méthoxyphény 1 )-N-[1-méthy1-4-{5-éthy1-3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide
[R,S-(E)]-N-[1-Ethyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-bis (4-vriothoxyhcny 1 )-2,4-pentad iénamide
[R-(E)]-N-[l-Ethyl-4-(3-pyridinylJbutylJ -5,5-bis-(4-méthoxphényl)-2,4-pentadiénamide
[S-(E)-N-[1-tthyl-4 -{3-pyri d i ny1)buty1]-5,5-bis-(4 mé thoxyphèny1)-2,4-pentad iénami de
% inhibition de bronchoconstriction induite par le PAF 1 mg/kg iv 50 mg/kg po
48+7
% inhibition diminution numération plaquettaire induite par le PAF 3 mg/kg iv 30 mg/kg po
97+1 84+8
3+7
47 + 10
86+8 99+1
99 + 0,4 99 +1
85 + 12 (8 h )
44+8
Composé
[R,S3(E)-5,5-bis(4-Méthoxyphényl)-N-[1-propyl-4-(3-pyr i d i ny1)bu ty1]-2,4-pen tad i énami de
[R,S-(E)-5,5-bis(4-MéthoxyJlényl)-N-[l-(l-méthyl-tthy1)-3-pyr i d i ny1)bu ty1]-2,4-pen tad i énami de
[R,S-(E)-N-[l-Buty1-4-(3-pyridinyl)butyl3-5,6-bis-( 4-jriéthoxyphény 1 ) -2,4-pentadi énami de
[R,S-(E)-N-[l-Cyclopropyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-b i s(4-mé thoxyphèny1)-2,4-pentad i énami de
[R,S-(E)]-N-[l-Cyclopentyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-b i s(4-méthoxyphênyl)-2,4-pentad i énami de
[R,S—(E)]-N-[1-Cyclohexyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-b i s(4-methoxyphèny1)-2,4-pentadi énamide
[R,S-(E)3-N-[l-(4-Bromophényl)-4-(3-pyridinyl)butyl]- >-1000 5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2I4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis(4-Méthoxphenyl)-N-[l-[3-(3-pyridiny])- 500
propy1]-4-(3-pyr i d i ny1)bu ty1]-2,4-pen tad i énami de
(E}-5,5-bis(2-Hétho)jphényl )—N-[ 4-( 3-pyr i di ny 1 )— 40
butyl]-2,4-pentadiénamide
(E)-5,5-bis(4-Méthylphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)- 60
butyl3-2,4-pentadiénamide
[R-(t) ]-5,5-bis(4-MtHhylphf!nyl )-N-[ l-méthyl-4- 250
(3-pyridinyl)butyl]-2,4 -pentadiénamide
[R-(t,E)3-5-(4-Kéthoxyphèny1)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl3-5-phény1-2,4-pentadiénamide
[R-(2E,4Z)-5-(4-Mëthoxyphényl)-N-[l-methyl-4-(3 -pyr idinyl ) bu ty 13 -5-plvény 1-2,4 -pentad iénamide
Inhib. de liaisons au pAF CI (nM) 5U
>1000 800 >1000 60 .>1000 >1000
% inhibition de bronchoconstriction induite par le PAF 1 mg/kg iv 50 mg/kg po
24 + 13
87 + 7 57 + 19
% inhibition diminution numération plaquettaire induite par le PAF 3 mg/kg iv 30 mg/kg po
42+7
98 + 1 99 + 0,3
19 + 14
11 + 15
6 + 13
50 + 15
40+2
95+1 67+15
11 + 6 (8 h )
97+3 91+7
14 + 16 (8 h )
89+4 95+1
74 + 11
O + 2
Compose
(E,E)-5-(2-Méthoxypht5nyl )-5-(4-methoxyphènyl )-N-[4-(3-pyridinyl)butyl3-2,4-pentadiénamide
(2E,4Z)-5-(2-Mèthoxyphènyl )-5-(4-ffie thoxyphèny 1 )-N-[4-(3-pyridinyl)butyl3-2,4-pentadiènamide
(E,E)-5-(4-Hé thoxyphèny1)-5-(3-pyr i d i ny1)-N-[4-(3-pyridinyl)buty13-2,4-pentadiènamide
(2E,4Z)-5-(4-Mèthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl3-2,4-pentadiénamide
[R-(2E,4Z)-5-(4-Mèthoxyphenyl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)buty13-5-(2-thiényl)-2,4-pentadiénamide
[R-(E,E)3-5-Cyc1opropy1-5-(4-mé thoxyphèny1)-N-[ 1 -nie thy 1 -4-(3-pyridinyl )bu tyl 3-2,4-pentadiénamide
[R-(2E,4Z)-5-Cyc1opropy1-5-(4 -mé thoxyphèny1)—N— [l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl3-2,4-pentadiénamide
[R-(E,E)3-5-Cyclohexyl-5-(4-méthoxyphenyl)-N-[1-mé thy1-4-(3-pyr idi ny1)buty13-2,4-pentad i énami de
[R-( 2E, 4Z ) 3-5-Cycl ohexyl-5-( 4-nié thoxyphèny 1 )-N-[ l-néthyl-4-(3-pyridinyl)butyl3-2,4-pentadiénamide
[R-(E,E)-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-{3-pyr id i ny1îbutyl3-2,4-pentadiénamide
[R-(L,£)]-S-(4 Méthoxyphênyl)-N-[1-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-hexadiénamide
[R-(t,E)]-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinylîbutyl3-2,4-heptadiènamide
[R-(E,E)]-5-(4-Méthoxyphênyl)-6-méthyl-N-[l-m&thyl-4 (3-pyridinyl)butyl3-2,4-heptadiénamide
% inhibition de % inhibition diminution bronchoconstriction numération plaquettaire induite par le PAF induite par le PAF
1 mg/kg iv 50 mg/kg po 3 mg/kg iv 30 mg/kg po
80 + 5 21 +7
36+6
97 + 0,6 85+8
78 + 10
39+8
97+1
96 27
2 6
(6 h
35+5
85+4 63+19
73 + 17
97+1
12 + 10 (6 h )
18 + 12
17 + 13
42 + 16 72 + 13 38 + 11
84+2
Composé
[R-(2E,4Z)]-5-(4-Methoxyphényl)-6-méthyl-N-[l-mëthyl-4-(3-pyridiny1)buty1]-2,4-heptadiénamide
[R-(E,E)]-5-(4-HéthoxypNényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-octadiénamide
[R-(E,E)]-5-(4-Héthoxyphèny1)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-nonadiénamide
[R,S-(E,E)]-5-(4-Hêthox^h^nyl)-N-[1-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-nonadienamide
[R-(E,E)]-5-(3-Méthoxyphèny1)-N-[l-methy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-nonadiénamide
[R-(2E,4Z)-5-(3-Héthoxphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl )butyl]-2,4-nonadiénamide
(E,E)-5-(4-Méthoxjfhényl)-N-[4-(3-pyridinyl)-butyl]-2,4-decadiénamide
(2E,4Z)-5-(4-Hêthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)-bu ty1]-2,4-décad i énam ide
[R-(E,E)-5-(4-Méthoxyphênyl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide
[S-(E,E)-5-(4-Mêthoxyphényl)-N-[lwnéthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide
[R-(2£,4Z)-5-(4-Méthoxyphênyl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide
[R-(E,E)]-5-(3-Fluorophényl)-N-[1-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide
[R-(2E,4Z)~5-(3-Fluorophényl)-N-[1 -mé thy1-4-(3-pyridjnyl)bu ty1]-2,4-décadiénamide
% inhibition de bronchoconstriction induite par le PAF 1 mg/kg iv 50 mg/kg po
89+3 71+14
86+7 9+13
99 + 1 98 +1
% inhibition diminution numération plaquettaire induite par le PAF 3 mg/kg iv 30 mg/kg po
91+5
99 + 1 26 +2
b8 + 11
99+1 100+0.5
71+14 (8 h )
46 +16 25 + 13
57 + 12 93 + 0,9 93+1
Composé
Compound
[R-(E,E)]-5-(4-Fluorophényl)-N-[l-ffiêthyl-4-(3-pyr i d i ny1)buty1]-2,4-d£cadi énami de
[R-{E,E)-5-(3,4-Diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-dÊcadiénamide
[R,S-(E,E)]-5-(4-Méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(2-iriéthyl-3-pyridinyl ïbutyl ]-2,4-décadiênamide
[R,S-(E,E)]-5-(4-Mëthoxyphênyl)-N-[(Z)-l-méthyl-
4-(3-pyridinyl)-3-butényl]-2,4-décadiénamide
[R-(E,E)]-5-(4-Mêthoxyphênyl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyr i d i ny1)buty1]-2,4-undécad i énami de
[R-(E,E)]-5-(4-Mêthoxyphény1)-N-[1 -méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-tridécadiénamide i
[R-(E,E)]-5-(4-Méthoxyphény1)-N-[l-methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-heptadécadiénamide
[R-(E)]-N-[l-Méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-
5-penty1-2,4-décad i f>nami de
% inhibition de bronchoconstriction induite par le PAF 1 mg/kg iv 50 mg/kg po
% inhibition diminution numération plaquettaire induite par le PAF 3 mg/kg iv 30 mg/kg po
95+1 99 + 0,4 77+5
100 + 1 96 + 1
98 + 1 84 +8
28 +
78+7 4+4
63
Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par des procédés bien connus dans la technique. On peut ainsi les administrer seuls ou avec d'autres agents pharmaceutiques, par exemple 5 des antihistamines, des inhibiteurs de libération des médiateurs, des méthylxanthines, des p-agonistes ou des stéroïdes antiasthmatiques comme la prednisone et la prednisolone, par voie orale, parentérale, rectale ou par inhalation, par exemple sous forme d'un aérosol, d'une poudre micropulvéri-10 sée ou d'une solution nébulisée. Pour l'administration orale, on peut les administrer sous la forme de comprimés ou de capsules, par exemple en mélange avec du talc, de l'amidon, du lactose ou d'autres ingrédients inertes, c'est-à-dire des véhicules pharmaceutiquement acceptables, ou sous la forme 25 de solutions aqueuses, de suspensions, d'élixirs ou de solutions aqueuses alcooliques, par exemple en mélange avec du sucre ou d'autres1 agents édulcorants, des agents aromatisants, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharmaceutiquement classiques. Pour l'administration 20 parentérale, on peut les administrer dans des solutions ou des suspensions, par exemple sous forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou dans l'huile d'arachide, à l'aide d'excipients ou de véhicules classiques pour ce mode d'administration. Pour l'administration en aérosol, on peut 25 les dissoudre dans un solvant pharmaceutiquement acceptable convenable, par exemple l'alcool éthylique ou des combinaisons de solvants miscibles, et les mélanger avec un propulseur pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions en aérosol sont conditionnées pour être utilisées dans un conte-30 neur pressurisé équipé d'une valve aérosol adaptée pour libérer la composition pressurisée. De préférence, la valve d'aérosol est une valve doseuse, c'est-à-dire une valve qui, lorsqu'on l'actionne, libère une dose efficace prédéterminée de la composition aérosol.
oc Dans la mise en oeuvre de l'invention, la dose d'un
64
composé de formule I ou d'un de ses sels à administrer,
ainsi que la fréquence d'administration, dépendront de l'efficacité ou c(e la durée d'activité du composé particulier de formule I, ou du sel, à administrer et du mode 5 d'administration, ainsi que de la gravité de l'affection, de l'âge du mammifère à traiter, et analogues. Des doses orales d'un composé de formule I ou d'un de ses sels, envisagées pour être utilisées dans la mise en oeuvre de l'invention, sont dans l'intervalle d'environ 25 à environ 1 000 mg/jour, 20 de préférence d'environ 25 à environ 250 mg, en dose unique ou en doses divisées.
Les isomères géométriques englobés par la formule I peuvent être séparés par des procédés classiques, par exemple par chromatographie, cristallisation, et analogues. 25 On remarquera toutefois que la séparation se fait, dans la plupart des cas, à un stade précoce de la synthèse des composés de formule I.
En outre, comme les composés de formule I de l'invention dans lesquels Rg et R7 sont différents possèdent un 20 atome de carbone substitué de façon asymétrique, on les obtient ordinairement sous forme de mélanges racémiques. La résolution de ces racémates en isomères optiquement actifs peut être réalisée par des procédés connus. On peut précipiter certains mélanges racémiques sous forme d'eutectiques, 25 et les séparer ensuite. On préfère toutefois la résolution chimique. Par ce procédé, on forme des diastéréoisomères à partir du mélange racémique d'un composé de formule I, avec un agent de résolution optiquement actif, par exemple une base optiquement active comme la di-(+)-a-méthylbenzylamine, 30 que l'on peut faire réagir avec un groupe carboxyle. Les diastéréoisomères formés sont séparés par cristallisation sélective et transformés en isomères optiques correspondants. Ainsi, l'invention englobe les racémates des composés de formule I, ainsi que leurs isomères optiquement actifs 3 5 (énantiomères).
65
Les exemples qui suivent décrivent aussi plus en détail l'invention. Toutes les températures indiquées le sont en degrés centigrades, sauf indication contraire.
Partie I : Préparation des composés de formule I 5 Exemple 1
A une solution agitée de 6,00 g d'acide 5,5-diphényl-2,4-pentadiénoïque et de 3,7 ml de triéthylamine dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,37 ml de chloroformiate d'éthyle 10 dans 15 ml de tétrahydrofuranne, de façon à maintenir la température réactionnelle à 0°C. A l'issue de l'addition, on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 15 minutes, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,78 g de 3-pyri-dine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne,.tout en 25 maintenant la réaction à 0°C. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 2 heures, avant d'éliminer par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité. On partage le filtrat évaporé entre 80 ml d'une solution d'acide chlorhydrique IN et 80 ml 20 d'éther. Après avoir écarté l'extrait éthéré, on alcalinise la phase aqueuse avec 30 ml d'hydroxyde de sodium 4N et on l'extrait avec 4 x 100 ml d'éther. L'évaporation des extraits organiques séchés (K2CO3) donne 1'amide brut que l'on purifie par HPLC (hexane/acétate d'éthyle/triéthylamine; 25 25:75:2) pour obtenir 3,55 g d'hydrate 0,2M de (E)-5,5-di-phényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide sous forme d'une huile.
Analyse : calculé pour C26H26N2O/O,2H2O : C 80,88, H 6,29, N 7,25; trouvé : C 80,81, H 6,91, N 7,30. 20 Exemple 2
On agite pendant 16 heures à la température ambiante une solution de 1,11 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-diphényl-2,4-pentadiénoïque et de 0,6 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 10 ml de tétrahydrofu-25 ranne. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite,
66
on lave une solution du résidu dans 25 ml de dichlorométhane avec 4 x 25 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,5N. On lave en retour les phases aqueuses avec 2 x 25 ml de dichlorométhane, puis on évapore les extraits organiques séchés 5 (K2CO3). On purifie 1'amide brut résultant par HPLC (acétate d'éthyle) pour obtenir 1,2 g de [R,S-(E)3-5,5-diphényl-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide. On cristallise le produit dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 0,98 g de l'amide, de point de fusion 124,5-125,5°C. 10 Analyse : calculé pour C27H28N2O : C 81,78, H 7,12, N 7,06; trouvé : C 81,84, H 7,18, N 7,08.
Exemple 3
Comme dans l'exemple 2, on fait réagir 1,6 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-diphényl-2-méthyl-2,4-penta-25 diénoïque avec 0,63 g de 3-pyridine-butanamine pendant 18 heures à 25°C. On purifie l'amide brut, obtenu par le procédé habituel, à l'aide d'une HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans l'éther pour obtenir 1,42 g de (E)-5,5-diphényl-2-méthyl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-penta-20 diénamide, de point de fusion 93-94°C. Analyse : calculé pour C27H28N2O : C 81,78, H 7,12, N 7,06; trouvé : C 81,74, H 7,02, N 7,01.
Exemple 4
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la 25 température ambiante une solution de 25,85 g d'ester 4-ni-
trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(3-fluorophényl)-2,4-pen-
)
tadiénoïque et de 10 g de 3-pyridine-butanamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthy-30 le), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 23,9 g de (E)-5,5-bis(3-fluorophé-nyl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 103-104°C. Analyse : calculé pour C26H24F2N2O : C 74,62, H 5,78, F 9,08, N 6,69; trouvé : C 74,35, H 5,99, F 35 8,93, N 6,59.
67
Exemple 5
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 6,34 g d'ester 4-nitro-phénylique d'acide (E)-5,5-bis(3-fluorophényl)-2,4-penta-5 diénoïgue et de 2,8 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 3,35 g de [R,S-(E)]-5,5-20 bis(3-fluorophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 103-106°C. Analyse : calculé pour C27H26F2N2O : C 74,98, H 6,06, F 8,79, N 6,48; trouvé : C 74,50, H 5,99, F 8,66, N 6,15.
Exemple 6
25 Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 2,04 g d'ester 4-nitro-phénylique d'acide (E)-5,5-bis(3-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,82 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la ma-20 nière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 1,8 g de [R—(E)]-5,5-bis(3-fluorophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 137-139°C; [a]^5D +30,64° (c = 25 1,0; MeOH). Analyse : calculé pour C27H26F2N2O : C 74,98, H 6,06, F 8,79, N 6,48; trouvé : C 74,96, H 6,17, F 8,48, N 6,44.
Exemple 7
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la 30 température ambiante une solution de 0,815 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(3-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,33 g de (S)-a-méthyl-3-pyridine-butana-mine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acé-35 tate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acé
68
tate d'éthyle/hexane pour obtenir 0,8 g de [S-(E)]-5,5-bi s(3-fluorophény1)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl3-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 135-136°C; [a]25D -29,5° (c = 1,0; MeOH). Analyse : calculé pour 021^-26^2^2° '• c 5 74,98, H 6,06, F 8,79, N 6,48; trouvé : C 75,06, H 6,03, F 8,46, N 6,49.
Exemple 8
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 29 heures, au reflux, une solution de 1,63 g d'ester 4-nitrophénylique 10 d'acide (E)-5,5-bis(3-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,9 ml d'a,a-diméthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On cristallise l'amide brut dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 1,6 g de (E)-5,5-bis(3-fluorophényl)-15 N-[l,l-diméthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 135-136°C. Analyse : calculé pour C28H28F2N2° : c 75,32, H 6,32, F 8,51, N 6,27; trouvé : C 75,30, H 6,49, F 8,21, N 6,30.
Exemple 9
20 Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 1,5 heures à
la température ambiante une solution de 15 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque et de 5,53 g de S-'pyridine-butanamine dans 60 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habi-25 tuelle. On cristallise l'amide brut dans un mélange acétate d'éthyle/hexane (2x) pour obtenir 14,45 g de (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 155-156°C. Analyse : calculé pour C26H24F2N2° : c 74,62, H 5,78, F 9,08, N 6,69; trouvé : C 30 74,55, H 5,87, F 9,33, N 6,60.
1 Exemple 10
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 2,04 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-penta-35 diénoïque et de 0,82 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine
69
dans 15 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 1,8 g de [R—(E)]—5,5— 5 bis(4-fluorophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 160-162°C. On en recristallise une partie dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir un échantillon analytique de point de fusion 160,5-161,5°C; [a]25D +32,15°) (c = 1,0; MeOH). Analyse : 20 calculé pour C27H26F2N2O : C 74,98, H 6,06, F 8,79, N 6,48; trouvé : C 74,87, H 6,08, F 8,49, N 6,46.
Exemple 11
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 0,815 g d'ester 4-ni-25 trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-pen-tadiénoïgue et de1 0,33 g de (S)-a-méthyl-3-pyridine-butana-mine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acé-20 tate d1éthyle/hexane pour obtenir 0,8 g de [S-(E)]-5,5-bis(4-fluorophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 155~156°C; [a] 25d -30,2° (c = 1,0; MeOH). Analyse : calculé pour C27H26F2N2° : c 74,98, H 6,06, F 8,79, N 6,48; trouvé : C 75,06, H 6,03, F 25 8,46, N 6,49.
Exemple 12
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 24 heures au reflux une solution de 1,63 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque et de 30 0,9 ml d'a,a-diméthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On cristallise le produit brut, isolé de la manière habituelle, dans l'acétate d'éthyle, pour obtenir 1,6 g de (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-N-[1,l-diméthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 35 163,5-164,5°C. Analyse : calculé pour C28H28F2N2° : c 75'32'
70
H 6,32, F 8,51, Ni6,27; trouvé : C 75,23, H 6,48, F 8,39, N 6,22.
Exemple 13
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la 2 température ambiante une solution de 32,36 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphênyl)-2,4-pentadiénoïque et de 11,4 g de 3-pyridine-butanamine dans 120 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthy-le), puis on le triture avec un mélange éther/hexane pour obtenir 29,6 g de (E)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 84-86°C. La recristallisation du produit dans un mélange acétate d'éthyle/éther donne 29,0 g d'amide, de point de fusion ^ 86-88°C. Analyse : calculé pour C28H30N2O3 : C 75,99, H 6,83, N 6,33; trouvé : C 75,85, H 6,84, N 6,27.
Exemple 14
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 1,5 heures à la température ambiante une solution de 3,0 g d'ester 4-ni-20 trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphênyl)-2,4-pentadiénoïque et de 1,25 g de 3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le triture avec de l'éther pour obtenir 2,5 g de (E)-5,5-bis(3-méthoxyphênyl)-N-[6-(3-pyridinyl)hexyl]-2,4-
Zo pentadiénamide, de point de fusion 66-70°C. La recristallisation d'une partie du produit dans un mélange acétate d'éthyle/hexane donne l'amide brut, de point de fusion 71-72°C. Analyse : calculé pour C30H34N2O3 : C 76,57, H 7,28, N 3Q 5,98; trouvé : C 76,39, H 7,28, N 5,90.
Exemple 15
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 3,1 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphênyl)-2,4-penta-35 diénoïque et de 1,4 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butana-
71
mine dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 2,6 g de [R,S-(E)]-5,5-bis(3-mé-5 thoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl3 -2,4-pentadiénamide, de point de fusion 95-97°C. Une recristallisation dans les mêmes solvants ne modifie pas le point de fusion. Analyse : calculé pour C29H32N2O3 : C 76,29, H 7,06, N 6,13; trouvé : C 75,99, H 6,98, N 5,87. 10 Exemple 16
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 67 heures à la température ambiante une solution de 2,16 g d'ester 4-nitro-phényligue d'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphênyl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,82 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine 15 dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On purifie l'amide brut, isolé de la manière habituelle, par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane pour obtenir 1,9 g de [R-(E)]-5,5-bis(3-méthoxy-phény1)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl3-2,4-pentadiénami-20 de, de point de fusion 109-110°C; [a325o +27,7° (c = 1,0; MeOH). Analyse : calculé pour C29H32N2O3 : C 76,29, H 7,07, N 6,13; trouvé : C 76,41, H 6,86, N 6,11.
Exemple 17
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la 25 température ambiante une solution de 0,863 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphênyl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,33 g de (S)-a-méthyl-3-pyridine-butana-mine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acé-30 tate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 0,8 g de [S-(E)]-5,5-bis(3-méthoxyphênyl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl3-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 105-108°C; [a325o -26,2° (c = 1,0; MeOH). Analyse : calculé pour C29H32N2O3 : C 35 76,29, H 7,06, N 6,14; trouvé : C 76,33, H 7,03, N 6,12.
!
C
72
Exemple 18
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 30 heures au reflux une solution de 1,73 g d'ester 4-nitrophénylique de l'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphênyl)-2,4-pentadiénoïque et ^ de 0,9 ml d'a,a-diméthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne et, après le traitement habituel, on cristallise le produit dans un mélange acétate d'éthyle/
hexane pour obtenir 1,6 g de (E)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[1,l-diméthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de ^0 point de fusion 120-121°C. Analyse, calculé pour
C30H34N2O3 : C 76,57, H 7,28, N 5,95; trouvé : C 76,67, H 7,44, N 5,88.
Exemple 19
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 1,5 heures à la température ambiante une solution de 4,3 g d'ester 4-nitrophénylique de l'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 1,51 g de 3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On cristallise le produit brut dans un mélange acé-20 tate d1éthyle/hexane pour obtenir 3,6 g de (E)-5,5-bis(4-mé-thoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 76-77°C. Analyse, calculé pour C28H3oN2°3 : C 75,99, H 6,83, N 6,33; trouvé : C 76,36, H 6,97, N 6,35.
Exemple 20
25 Comme dans l'exemple 2, on agite pendant une nuit à la température ambiante une solution de 2,16 g d'ester 4-nitro-phénylique de l'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphênyl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,82 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-buta-namine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de 3q la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans du benzène pour obtenir 2,3 g d'hydrate 0,25M de [R,S-(E)]-5,5-bis(4-méthoxyphèny1)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide amorphe. Analyse, calculé 35 pour C29H32N2O3/O,25 H20 : C 75,54, H 7,10, N 6,07; trouvé :
71
73
C 75,51, H 6,94, N 6,04.
Exemple 21
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 2,16 g d'ester 4-nitro-5 phényligue d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphênyl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,82 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, puis on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans du benzène pour 10 obtenir 2,3 g d'hydrate 0,4M de [R-(E)]-5,5-bis(4-méthoxyphênyl) -N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide sous forme d'un solide amorphe, de point de fusion 50-60°C; [a]^D +27,7° (c = 1,0; MeOH). Analyse : calculé pour c29H32N2°3/°'4 h2° : c 75,10, H 7,13, N 6,04; trouvé : C 15 75,03, H 7,10, N 5,89.
Exemple 22
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 0,863 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphênyl)-2,4-pen-20 tadiénoïque et de 0,33 g de (S)-a-méthyl-3-pyridine-butana-mine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, puis on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le•lyophilise dans du benzène pour obtenir 0,9 g de [S-(E)]-5,5-bis(4-méthoxyphênyl)-N-[1-25 méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide amorphe de point de fusion 60-70°C; [a]25D +21,1° (c = 1,0; MeOH). Analyse : calculé pour C29H32N2O3 : C 76,29, H 7,06, N 6,14; trouvé : C 76,00, H 7,20, N 6,03.
Exemple 23
3 0 Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 20 heures à la température ambiante, puis au reflux pendant 24 heures supplémentaires, afin de terminer la réaction, une solution de 1,73 g d'ester 4-nitrophénylique de l'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,9 ml d'a,a-dimé-35 thyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne.
74
Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans un mélange acétate d'éthyle/hexane (2x) pour obtenir 1,55 g de (E)-5,5-bis(4-méthoxyphênyl)-N-[1,l-diméthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 144-5 145°C. Analyse, calculé pour C30H34N2O3 : C 76,57, H 7,28, N 5,95; trouvé : C 76,70, H 7,48, N 6,20.
Exemple 24
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 17 heures à la température ambiante une solution de 4,9 g d'ester 4-nitro-10 phényligue de l'acide (E)-5,5-bis(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 1,5 g de 3-pyridine-butanamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On cristallise l'amide brut dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 3,6 g de (E)-5,5-bis(3,4-dimé-15 thoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 145-146°C. Analyse, calculé pour C30H34N2O5 : C 71,69, H 6,82, N 5,57; trouvé : C 71,33, H 6,93, N 5,72.
Exemple 25
20 Comme dans l'exemple 2, on agite pendant une nuit à la température ambiante une solution de 2,46 g d'ester 4-nitrophénylique de l'acide (E)-5,5-bis(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,82 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-buta-namine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de 25 la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans de l'éther pour obtenir 2,3 g de [R-(E)]-5,5-bis(3,4-diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 140-141°C. On en recristallise une partie 30 dans l'acétate d'éthyle pour obtenir un échantillon analytique de point de fusion 140,5-141,5°C; [a]2^D +26,01° (c = 1,0; MeOH). Analyse, calculé pour C31H35N2O5 : C 72,07, H 7,02, N 5,42; trouvé : C 71,88, H 7,19, N 5,36.
Exemple 26
oc Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 40 minutes à
75
40°C une solution de 6,4 g d'ester 4-nitrophénylique de l'acide (E)-5,5-bis(3-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque et de 2,7 g de 3-pyridine-butanamine dans 75 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On puri-ç. fie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 5,1 g de (E)-5,5-bis(3-chlorophényl)-N-[4-(3-pyridi-nyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 100-102°C. Analyse, calculé pour C26H24cl2N2° : c 69,18, H 5,36, Cl Q 15,71, N 6,21; trouvé : C 69,20, H 5,50, Cl 15,61, N 6,19.
Exemple 27
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 2 heures à
25°C une solution de 6,35 g d'ester 4-nitrophénylique de l'acide (E)-5,5-bis(4-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque et de
._ 2,7 g de 3-pyridine-butanamine dans 75 ml de tétrahydro-13
furanne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 5,3 g de (E)-5,5-bis(4-chlorophényl)-N-[4-(3-pyridi-2Q nyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 146-147°C. Analyse, calculé pour C26H24CI2N2O : C 69,18, H 5,36, Cl 15,71, N 6,21; trouvé : C 69,00, H 5,57, Cl 15,71, N 6,21.
Exemple 28
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 1 heure à 25°C une solution de 1,45 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis[2-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-pentadiénoïque et de 0,44 g de 3-pyridine-butanamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On fait passer le produit brut à travers une colonne de gel de 20 silice (12 g) préparée dans le dichlorométhane et on élue l'amide avec de l'acétate d'éthyle. On cristallise le produit dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 1,01 g de (E)-5,5-bis[2-(trifluorométhyl)phényl]-N-[4-(3-pyridinyl) butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 110-112°C. Analyse, calculé pour C28H24F6N2O : C 64,86, H 4,67,
76
F 21,98, N 5,40; trouvé : C 64,74, H 4,94, F 21,82, N 5,37.
Exemple 29
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 2 heures à la température ambiante une solution de 4,8 g d'ester 4-nitro-phénylique de l'acide (E)-5,5-bis[3-(trifluorométhyl)phényl] -2,4 -pentadiénoïgue et de 1,5 g de 3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange éther/ ^ hexane pour obtenir 3,2 g de (E)-5,5-bis[3-(trifluorométhyl )phényl]-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 89-90°C. Analyse, calculé pour C28H24F6N2O : C 64,86, H 4,67, F 21,98, N 5,40; trouvé : C 64,82, H 4,72, F 22,19, N 5,38.
^ Exemple 30
Comme dans 1'exemple 2, on agite pendant 1 heure à la température ambiante une solution de 0,950 g d'ester 4-nitrophénylique de l'acide (E)-5,5-bis(3-nitrophényl)-2,4-pen-tadiénoïque et de 0,34 g de 3-pyridine-butanamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On cristallise l'amide brut isolé de la manière habituelle dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane pour obtenir 0,82 g de (E)-5,5-bis(3-nitrophényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 158-159°C. Analyse, calculé pour C26H24N4O5 : C 66,09, H 5,12, N 11,86; trouvé : C 65,91, H 5,34, N 11,82.
25
Exemple 31
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 1 heure à la température ambiante une solution de 2,96 g d'ester 4-nitrophénylique de l'acide (2E,4E)-5-(3-méthoxyphênyl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïque et de 1,107 g de 3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane pour obtenir 2,5 g de (2E,4E)-5-(3-méthoxyphényl)-5-^ phényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point
77
de fusion 66-68°C. Analyse, calculé pour C28H28N2°2 : c 78,61, H 6,84, N 6,79; trouvé : C 78,42, H 6,88, N 6,79.
Exemple 32
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 17 heures à la ç. température ambiante une solution de 1,8 g d'ester 4-nitrophénylique de l'aèide (2E,4E)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-mé-thoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,650 g de 3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On purifie l'amide brut, isolé de la manière habituelle, par HPLC (acé-q tate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 1,6 g de (2E,4E)-5-(3-fluorophényl )-5-(3-méthoxyphényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 55-60°C. On recristallise un échantillon dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour ob-tenir un échantillon analytique, de point de fusion 58-60°C. Analyse, calculé pour C27H27FN2O2 : C 75,33, H 6,32, F 4,41, N 6,51; trouvé : C 75,31, H 6,34, F 4,38, N 6,47.
Exemple 33
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 1 heure à la 2q température ambiante une solution de 0,880 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis[(1,1'-biphényl)-4-yl]-2,4-pentadiénoïque et de 0,251 g de 3-pyridine-butanamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On chromatographie le produit brut sur 7 g de gel de
„e silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir zb
0,65 g d'une huile. Une lyophilisation du produit dans le benzène donne de l'hydrate 0,15M de (E)-5,5-bis[(1,1'-biphényl) -4-yl]-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamine sous forme d'une poudre amorphe. Analyse : calculé pour 30 c38h34n2°'0'15h2° : c 84/93/ H 6,43, N 5,21; trouvé : C 84,68, H 6,38, N 5,28.
Exemple 34
Comme dans 1'exemple 1, on traite 1'anhydride mixte formé à partir de 2,75 g d'acide (Z)-5,5-diphényl-2,4-penta-
_c diénoïque, de 1,68 ml de triéthylamine et de 1,08 ml de ob
78
chloroformiate d'éthyle dans 35 ml de tétrahydrofuranne avec 1,73 g de 3-pyridine-butanamine. Après le traitement habituel, on purifie l'amide brut par HPLC (hexane/acétate d'éthyle/triéthylamine : 25:75:2) pour obtenir 2,5 g de (Z)-5,5-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide. On
5
cristallise le produit dans l'éther pour obtenir 2,07 g de l'amide, de point de fusion 87-89°C. Analyse : calculé pour C26H26n2° : c 81,64, H 6,85, N 7,32; trouvé : C 81,59, H 6,99, N 7,36.
Exemple 35
10
(Z)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-
pentadiénamide
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 1 heure une solution de 1,2 g d'ester 4-ni-
, _ trophénylique d'acide (Z)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-2,4-pen-
15
tadiénoïgue et de 0,42 g de 3-pyridine-butanamine dans 7 ml de tétrahydrofuranne. On contamine l'amide brut, isolé de la manière habituelle, avec une quantité mineure de l'isomère (E). On sépare le mélange par HPLC (acétate d'éthyle) et on cristallise le produit recherché dans de l'éther (2x) pour obtenir 0,48 g de (Z)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl) butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 69-73°C. Analyse : calculé pour C28H30N2°3 : c 75/99, H 6,83, N 6,33; trouvé : C 75,79, H 6,70, N 6,39.
2^. Exemple 36
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 17 heures une solution de 1,72 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,657 g de 2-pyridine-pentanamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,6 g de (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[5-(2-pyridinyl)pentyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 99-
35 100°C. Analyse : calculé pour C29H32N2O3 : C 76,29, H 7,06,
79
N 6,14; trouvé : C 76,57, H 7,06, N 6,14.
Exemple 37
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 3 heures une solution de 0,647 g d'ester 4-
_ nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-5
pentadiénoïque et de 0,204 g de 4-pyridine-propanamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,595 g de (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[3-(4-pyridinyl)propyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 90-92°C. Analyse : calculé pour 07^3^03 : c 75,68, H 6,59, N 6,54; trouvé : C 75,65, H 6,74, N 6,58.
Exemple 38
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 17 heures une solution de 1,1 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,43 g de 2-[(3-pyridinyl )méthyloxy] éthanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et 2Q on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 0,903 g de (E)-5,5-bis(4-méthoxyphé-nyl)-N-[2-(3-pyridinylméthoxy)penty1]-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide amorphe. Analyse : calculé pour 25 C27H28N2°4 : c 72'95/ H 6,35, N 6,30; trouvé : C 72,64, H 6,59, N 5,99.
Exemple 39
Comme dans 1'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,0 g d'ester 4-ni-trophénylique d'atide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,4 g de 3-(3-pyridinyloxy)propanamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 0,85 g de (E)-5,5-bis(4-mé-^ thoxyphèny 1) -N-[ 3- [ ( 3-pyridinyl)oxy]propyl3 -2,4-pentadiéna-
80
mide, de point de fusion 146-147°C. Analyse : calculé pour C27H28N2O4 : C 72,95, H 6,35, N 6,39; trouvé : C 72,85, H 6,50, N 6,35.
Exemple 40
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am-
5
biante pendant 17 heures une solution de 0,841 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphèny1)-2,4-pentadiénoïque et de 0,39 g de 4-isoquinoléine-butanamine dans 8 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la ma-nière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle/hexane : 3:1), puis on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther pour obtenir 0,284 g de (E)-N-[4-(4-isoquinoléinyl)butyl]-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide, dç point de fusion 91-93°C. Analyse : cal-culé pour C32H32N2O3 : C 78,02, H 6,55, N 5,69; trouvé : C 78,01, H 6,45, N 5,97.
Exemple 41
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 17 heures une solution de 0,24 g d'ester 4-2Q nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,103 g de 8-isoquinoléine-propanamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange acé-tate d'éthyle/hexane pour obtenir 0,181 g de (E)-N-[3-(8-
25
isoquinoléinyl)propyl]-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 115-118°C. Analyse : calculé pour C31H30N2O3 : C 77,80, H 6,32, N 5,85; trouvé : C 77,61, H 6,23, N 5,76.
Exemple 42
On ajoute 0,5 ml de chlorure d'oxalyle à une suspension de 0,776 g d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque dans 5 ml de toluène et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite, on dissout le chlorure
81
I
d'acide dans 10 ml de dichlorométhane et on l'ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 0,426 g de 3-(4-aminophé-nyl)pyridine et de 0,87 ml de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane à 5°C. On laisse la réaction se dérouler pendant la nuit à la température ambiante, puis on lave le milieu réactionnel avec une solution de NaOH 0,5N et avec de la saumure. L'évaporation de la phase organique séchée (Na2S04) donne une mousse que l'on cristallise dans un mélange acétone/acétate d'éthyle pour obtenir 0,7 g de (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)phényl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 210-212°C. Analyse : calculé pour C30H26N2O3 : C 77,90, H 5,67, N 6,06; trouvé : C 77,85, H 5,91, N 5,94.
Exemple 43
^ Comme dans l'exemple 42, on dissout le chlorure d'aci de, formé par la réaction de 0,5 ml de chlorure d'oxalyle et de 0,815 g d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque dans 10 ml de dichlorométhane et on l'ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 0,461 g de 3-(4-amino-
2Q benzyl)pyridine et de 0,87 ml de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane à 5°C. On laisse la réaction se dérouler pendant la nuit à la température ambiante, puis on la traite de la manière habituelle et on cristallise 1'aminé brute dans un mélange acétone/acétate d'éthyle pour obtenir 0,747 g de (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinylméthyl)-
2 5
phényl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 185-186°C. Analyse : calculé pour C3]_H28N2°3 : c 78,13, H 5,92, N 5,88; trouvé : C 77,78, H 6,13, N 5,71.
Exemple 44
Comme dans l'exemple 42, on dissout le chlorure d'aci-
30
de, formé par la réaction de 0,35 ml de chlorure d'oxalyle et de 0,5 g d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque dans 10 ml de dichlorométhane et on l'ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 0,22 g de 5-amino-isoquinoléine et de 0,55 ml de triéthylamine dans 5 ml de
82
dichlorométhane à 7°C. On laisse la réaction se dérouler pendant la nuit à la température ambiante, puis on la traite comme ci-dessus. On purifie l'amide brut par chromatographie sur colonne (acétate d'éthyle/dichlorométhane : 1:1), puis on le cristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,22
5
g de (E)-N-(5-isoquinoléinyl)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 197-199°C. Analyse : calculé pour C28H24N2°3 : c 77,04, H 5,54, N 6,42; trouvé : C 76,24, H 5,42, N 6,23.
1Q Exemple 45
Comme dans 1'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,93 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,8 g de (R,S)-6,a-diméthyl-3-pyridine-bu-^ tanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,34 g d'hydrate 0,5M de [R,S-(E)]-5,5-bis(4-méthoxyphèny1)-N-[l-méthyl-4-(6-méthyl-3-pyridiny1)butyl]-20 2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide amorphe. Analyse : calculé pour C30H34N203/0,5H20 : C 75,13, H 7,36, N 5,84, H20 1,87; trouvé : C 74,81, H 7,39, N 5,78, H20 2,21.
Exemple 46
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am-biante pendant une nuit une solution de 1,11 g d'ester 4-ni-
25
trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,46 g de (R,S)-2^-diméthyl-S-pyridine-butanamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement normal, on purifie l'amide brut par HPLC (acétate 3Q d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,0 g de [R,S-(E)]-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(2-méthyl-3-pyridinyl)butyl3-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide amorphe. Analyse : calculé pour C3oH34N2°3 : C 76,57, H 7,28, N 5,35; trouvé : C 76,41, H 7,18, N 6,01.
83
Exemple 47
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,88 g d'ester 4-ni-trophényligue d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pen-
_ tadiénoïque et de 0,84 g de (R,S)-6-éthyl-a-méthyl-3-pyri-5
dine-butanamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,1 g d'hydrate 0,66M de [R,S-(E)]-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(6-éthyl-3-pyridinyl)-butyl]-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide amorphe. Analyse : calculé pour C3 ^35^03/0,66^0 : C 74,99, H 7,58, N 5,67, H20 2,39; trouvé : C 75,19, H 7,66, N 5,70, H20 2,69.
Exemple 48
15
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 18 heures une solution de 2,0 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,83 g de (R,S)-a-éthyl-3-pyridine-butana-20 mine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,7 g de [R,S-(E)]-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)-
I
butyl]-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide. Analy-2Ç. se : calculé pour C30H34N2O3 : C 76,57, H 7,28, N 5,95; trouvé : C 76,24, H 7,38, N 5,90.
Exemple 49
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 20 heures une solution de 1,22 g d'ester 4-nitrophénylique 3Q d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,5 g de (R)-a-éthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,05 g de [R-(E)]-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-bis(4-méthoxyphé-
35
84
nyl)-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide amorphe. Analyse : calculé pour C30H34N2O3 : C 76,57, H 7,28, N 5,95; trouvé : C 76,02, H 7,16, N 5,81.
Exemple 50
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 20
5
heures une solution de 1,68 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,687 g de (S)-a-éthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habi-tuelle. On purifie l'amide par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,655 g de [S-(E)]-N-[1-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-bis(4-méthoxyphényl) -2 , 4-pentadiénamide, sous forme d'une poudre amorphe. Analyse : calculé pour 03(^34^03 ; c 76,57, H 7,28, N 5,95; ^ trouvé : C 76,08, H 7,22, N 5,85.
Exemple 51
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 17 heures une solution de 2,16 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et 2Q de 0,962 g de (R,S)-a-propyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 2,1 g de [R,S-(E)]-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[l-propyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un verre.
2b
Analyse : calculé pour 03-^35^03 : C 76,83, H 7,49, N 5,78; trouvé : C 76,59, H 7,42, N 5,76.
Exemple 52
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 20 heu-3Q res une solution de 2,16 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,962 g de (R,S)-a-(1-méthyléthyl)-3-pyridine-butanamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate
__ d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obte-3b
85
nir 2,1 g de [R,S-(E)]-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[1-(1-méthy lé thyl) -4- (3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, sous forme d'une poudre amorphe. Analyse : calculé pour c31h36n2°3 : c 76,83, H 7,49, N 5,78; trouvé : C 76,72, H 5 7,63, N 5,76.
Exemple 53
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 20 heures une solution de 2,16 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et 10 de 1,03 g de (R,S)-a-butyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 2,15 g de [R,S-(E)]-N-[l-butyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-bis(4-mé-15 thoxyphényl)-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide amorphe. Analyse : calculé pour C32H38N2O3 : C 77,08, H 7,68, N 5,62; trouvé : C 76,88, H 7,64, N 5,66.
Exemple 54
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 20 20 heures une solution de 2,16 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 1,03 g de (R,S)-a-cyclopropyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie le produit brut par HPLC (acétate 25 d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 2,1 g de [R,S-(E)]-N-[l-cyclopropyl-4-(3-pyridinyl)-butyl] -5, 5-bis (4-méthoxyphényl) -2, 4 -pentadiénamide, sous forme d'une poudre amorphe. Analyse : calculé pour C31H34N2O3 : C 77,15, H 7,10, N 5,80; trouvé : C 76,71, H 7,08, N 5,76. 30 Exemple 55
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 17 heures une solution de 1,64 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,832 g de (R,S)-a-cyclopentyl-3-pyridine-butanamine dans 35 15 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière
86
habituelle. On purifie l'amide par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,7 g de [R,S-(E)]-N-[l-cyclopentyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide 5 amorphe. Analyse : calculé pour C33H38N2O3 : C 77,61, H 7,50, N 5,49; trouvé : C 77,52, H 7,56, N 5,46.
Exemple 5 6
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 20 heures une solution de 2,16 g d'ester 4-nitrophényligue 10 d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 1,16 g de (R,S)-a-cyclohexyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir traité le mélange de la manière habituelle, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène 15 pour obtenir 2,2 g de [R,S-(E)]-N-[l-cyclohexyl-4-(3-pyridinyl ) bu tyl] -5 , 5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide, sous forme d'une poudre amorphe. Analyse : calculé pour C34H40N2°3 : c 77,83, H 7,68, N 5,34; trouvé : C 77,39, H 7,65, N 5,24.
20 Exemple 57
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 17 heures une solution de 1,47 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 1,04 g de (R,S)-a-(4-bromophényl)-3-pyridine-butanamine 25 dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir traité le mélange réactionnel de la manière habituelle, on purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans l'éther pour obtenir 1,2 g de [R,S-(E)]-N-[1-(4-bromophényl)-4-(3-pyridinyl)butyl]-5,5-bis(4-méthoxyphé-30 nyl)-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 145-146°C. Analyse : calculé po!ur 03^3313^203 : C 68,34, H 5,57, Br 13,37, N 4,69; trouvé : C 68,44, H 5,54, Br 13,39, N 4,76.
Exemple 58
Comme dans l'exemple 2, on agite à 50°C pendant 20 35 heures une solution de 1,94 g d'ester 4-nitrophénylique
4
87
d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 1,21 g de a-[3-(3-pyridinyl)propyl]-3-pyridine-butanamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate 5 d'éthyle/triéthylamine : 19:1), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,95 g de (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl )-N-[1-[3-(3-pyridinyl)propyl]-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un verre. Analyse : calculé pour C35H39N3O3 : C 76,98, H 7,00, N 7,48; trouvé : C 76,41, 10 H 7,17, N 7,63.
Exemple 59
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 2,1 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(2-méthoxyphényl)-2,4-pen-15 tadiénoïque et de 0,9 g de 3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans l'éther pour obtenir 1,8 g de (E)-5,5-bis(2-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-20 pentadiénamide, de point de fusion 103,5-104,5°C. Analyse : calculé pour C28H3oN2°3 : c 75,99, H 6,83, N 6,33; trouvé : C 76,18, H 6,92, N 6,40.
Exemple 60
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am-25 biante pendant une nuit une solution de 2,5 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E)-5,5-bis(4-méthylphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 1,08 g de 3-pyridine-butanamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), 30 puis on le cristallise deux fois dans l'éther pour obtenir 1,85 g de (E)-5,5-bis(4-méthylphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)-butyl] -2,4-pentadiénamide, de point de fusion 144,5-145,5°C. Analyse : calculé pour C2sH3oN20 : c 81'91' H 7'37> N 6,82; trouvé : C 81,65, H 7,38, N 6,78.
88
Exemple 61
Comme dans 1|exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 2,0 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(4-méthylphényl)-2,4-penta-5 diénoïque et de 0,95 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On cristallise l'amide brut dans de l'éther, puis dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 1,4 g de [R—(E)]-5,5-bis(4-méthylphényl)-N-[1-mé-10 thyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 105-108°C. Analyse : calculé pour C29H32N2O : C 82,04, H 7,60, N 6,60; trouvé : C 81,73, H 7,75, N 6,58.
Exemple 62
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ara-15 biante pendant une nuit une solution de 1,8 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïque et de 0,85 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC 20 (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,8 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl- 4-(3-pyridinyl)butyl]-5-phényl-2,4-pentadiénamide, sous forme d'un solide amorphe. Analyse : calculé pour C28H30N2°2 : c 78,84, H 7,09, N 6,57; trouvé : C 78,59, H 25 7,27, N 6,27.
Exemple 63
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,63 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phény1-30 2,4-pentadiénoïque et de 0,758 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on la traite de la manière habituelle. Après avoir purifié le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), on le cristallise dans l'éther, puis dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, pour 35 obtenir 1,03 g de [R-(2E,4Z)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-mé-
89
thyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-5-phényl-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 129,5-131°C. Analyse : calculé pour C28H30N2°2 : c 78,84, H 7,09, N 6,57; trouvé : C 78,01, H 7,30, N 6,67.
5 Exemple 6 4
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,5 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl) -2,4-pentadiénoïque et de 0,64 g de 3-pyridine-10 butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,25 g de (E,E)-5-(2-méthoxyphényl )-5-(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 164-165°C. Analyse : 15 calculé pour C28H30N2O3 : C 75,99, H 6,83, N 6,33; trouvé : C 76,21, H 6,93, N 6,39.
Exemple 65
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 0,82 g d'ester 4-ni-20 trophénylique d'acide (2E,4Z)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl) -2, 4-pentadiénoïque et de 0,33 g de 3-pyridine-butanamine dans 7 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle) et on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 25 0,81 g de (2E,4Z)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide sous forme d'un solide amorphe. Analyse : calculé pour C2 3^30^03 : C 75,99, H 6,83, N 6,33; trouvé : C 75,99, H 6,99, N 6,30.
Exemple 66
30 Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am biante pendant une nuit une solution de 1,61 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl) -2,4-pentadiénoïque et de 0,61 g de 3-pyridine-butana-mine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement 35 habituel, on cristallise le produit brut dans de l'acétate
I
90
d'éthyle) pour obtenir 1,05 g de (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 121-123°C. Analyse : calculé pour c26h27^3°2 : c 75,52, H 6,58, N 10,16; trouvé : C 75,48, H 5 6,71, N 10,26.
Exemple 67
Comme dans 1'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 17 heures une solution de 2,01 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-py-10 ridinyl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,75 g de 3-pyridine-buta-namine dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,65 g de (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, 15 de point de fusion 108-110°C. La recristallisation d'une partie du produit dans le même solvant fournit un échantillon analytique de point de fusion 109-110°C. Analyse : calculé pour C26H27N3O2 : C 75,52, H 6,58, N 10,16; trouvé : C 75,43, H 6,65, N 10,19.
20 Exemple 68
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 17 heures une solution de 1,02 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(2-thiényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,49 g de (R)-a-méthyl-3-25 pyridine-butanamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle) et on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 0,9 g de [R-(2E,4Z)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4 -(3-pyridinyl)butyl]-5-(2-thiényl)-2,4-pentadiénamide, 30 sous forme d'un solide amorphe. Analyse : calculé pour C26H28N2°2S : c 72,19, H 6,52, N 6,48, S 7,41; trouvé : C 71,53, H 6,58, N 6,40, S 7,02.
Exemple 6 9
Comme dans 1'exemple 2, on agite à la température am-35 biante pendant 2 jours une solution de 1,1 g d'ester 4-ni-
91
trophénylique d'acide (E,E)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphé-nyl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie l'amide par HPLC (acétate 5 d'éthyle) puis on le cristallise dans l'éther pour obtenir 0,99 g de [R-(E,E)]-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 111-113°C. Analyse : calculé pour C25H30N2O2 : C 76,89, H 7,74, N 7,17; trouvé : C 76,84, H 7,92, N 7,18. 10 Exemple 70
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 2 jours une solution de 1,1 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (2E,4Z)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphé-nyl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyri-15 dine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle) puis on le cristallise dans l'éther pour obtenir 1,02 g de [R-(2E,4Z)]-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphé-nyl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, 20 de point de fusion 99-100°C. Analyse : calculé pour
C25H30N2°2 : c 76,89, H 7,74, N 7,17; trouvé : C 76,84, H 7,94, N 7,14.
Exemple 71
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am-25 biante pendant 2 jours une solution de 1,22 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E,E)-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl) -2,4-pentadiénoïque et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyri-dine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on cristallise l'amide brut dans un mé-30 lange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 0,8 g de [R-
(E,E)]-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl ) butyl] -2 , 4-pentadiénamide, de point de fusion 142,5-143,5°C. Analyse : calculé pour C28H36N2°2 : c 77,74, H 8,39, N 6,48; trouvé : C 77,57, H 8,28, N 6,54.
35 ■
1
92
Exemple 72
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant la nuit une solution de 1,83 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (2E,4Z)-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphé-5 nyl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,85 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine -but anamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans l'éther pour obtenir 1,68 g de [R-(2E,4Z)]-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pen-10 tadiénamide, de point de fusion 147-148,5°C. Analyse : calculé pour C28H36N2O2 : c 77'74' H 8'39' N 48'" trouvé : C 77,54, H 8,31, N 6,51.
Exemple 73
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant 8 heures au 15 reflux une solution de 0,98 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on triture le produit brut avec de l'éther. La cristallisation du so-20 lide résultant dans l'acétate d'éthyle donne 0,85 g de [R-
(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)-bu-
1
tyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 186,5-187,5°C. Analyse : calculé pour C22H26N2°2 : C 75,40, H 7,48, N 7,99; trouvé : C 75,73, H 7,38, N 8,00. 25 Exemple 74
Comme dans 1'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 17 heures une solution de 1,02 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-hexa-diénoïque et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine 30 dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 0,6 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl )-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-hexa-diénamide, de point de fusion 107,5-108,5°C. Analyse : cal-35 culé pour C23H28N2O2 : C 75,79, H 7,74, N 7,69; trouvé : C
93
75,74, H 7,58, N 7,72.
Exemple 75
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 2 jours une solution de 1,1 g d'ester 4-ni-5 trophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïque et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obte-10 nir 0,9 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-N-[1-mé-thyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-heptadiénamide, sous forme d'une huile. Analyse : calculé pour C25H32N2O2 : C 76,50, H 8,22, N 7,14; trouvé : C 76,76, H 8,29, N 7,14.
Exemple 76
15 Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am biante pendant une nuit une solution de 1,65 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïque et de 0,85 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traite-20 ment habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange éther/ hexane pour obtenir 1,5 g de [R-(2E,4Z)]-5-(4-méthoxyphényl) -6-méthyl-N- [l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-hep-tadiénamide, de point de fusion 83-84°C. Analyse : calculé 25 pour C25H32N202 : C 76,50, H 8,22, N 7,14; trouvé : C 77,02, H 8,33, N 7,17.
Exemple 77
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 2 jours une solution de 1,06 g d'ester 4-ni-30 trophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-heptadiénoïque et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans l'éther, pour obtenir 0,778 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-35 4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-heptadiénamide, de point de fusion
%
94
107-109°C. Analyse : calculé pour C24H30N2O2 : C 76,16, H 7,99, N 7,40; trouvé : C 75,78, H 8,15, N 7,15.
Exemple 78
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am-5 biante pendant 42 heures une solution de 1,1 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-octadiénoïgue et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on cristallise l'amide brut dans l'éther, pour obtenir 10 0,835 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-octadiénamide. Analyse : calculé pour C25H32N2°2 : c 75'49' H 8,22, N 7,14; trouvé : C 75,95, H 8,29, N 7,00.
Exemple 79
15 Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am biante pendant 42 heures une solution de 1,14 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nona-diénoïgue et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habi-20 tuel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans l'éther pour obtenir 0,826 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl) butyl] -2, 4-nonadiénamide, de point de fusion 89-91°C. Analyse : calculé pour C26H34N2O2 : C 76,81, H 8,43, N 6,89; 25 trouvé : C 76,90, H 9,63, N 6,92.
Exemple 80
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 42 heures une solution de 1,62 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nona-30 diénoïgue et de 0,75 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans l'éther pour obtenir 1,32 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridi-35 nyl)butyl]-2,4-nonadiénamide, de point de fusion 72-73,5°C.
95
Analyse : calculé pour C26H34N2O2 : C 76,81, H 8,43, N 6,89; trouvé : C 76,66, H 8,57, N 6,82.
Exemple 81
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 2 jours une solution de 1,62 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-nona-diénoïque et de 0,75 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,45 g de [R-(2E,4Z)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl) butyl] -2 , 4-nonadiénamide, sous forme d'une huile.
Exemple 82
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 2,5 g d'ester 4-ni-trophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-déca-diénoïgue et de 1,12 g de 3-pyridine-butanamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 1,3 g de (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide, de point de fusion 83,5-84,5°C. Analyse : calculé pour C26H34N2O2 : C 76,81, H 8,43, N 6,89; trouvé : C 77,05, H 8,52, N 6,87.
Exemple 83
Comme dans 1'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 2 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-déca-diénoïque et de 0,9 g de 3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie
!
le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), et on triture le solide résultant avec de l'éther pour obtenir 1,45 g de (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide. On en recristillase une partie dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir un échantillon analy
96
tique, de point de fusion 81,5-82,5°C. Analyse : calculé pour C26H34N2O2 : ^ 76,81, H 8,43, N 6,89; trouvé : C 77,76, H 8,56, N 6,74.
Exemple 84
5 Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am biante pendant 2 jours une solution de 13,2 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-déca-diénoïque et de 5,6 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habi-10 tuel, on purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane pour obtenir 12,5 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide, de point de fusion 88-89°C; [a]D (à la température ambiante) -15 28,65° (c = 1,0; MeOH). Analyse : calculé pour 021^-2,S^2°2 : C 77,10, H 8,63, N 6,66; trouvé : C 77,21, H 8,72, N 6,65.
Exemple 85
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 17 heures, puis au reflux pendant 3 heures, 20 une solution de 7,9 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide
(E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïque et de 3,35 g de (S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 75 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on recristallise l'amide brut dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour 25 obtenir 7,19 g de [S-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide, de point de fusion 88-89°C; [a]D (à la température ambiante) +28,6° (c = 1,0; MeOH). Analyse : calculé pour C27H35N2O2 : C 77,10, H 8,63, N 6,66; trouvé : C 77,31, H 8,67, N 6,70. 30 Exemple 86
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,8 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïque et de 0,94 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine 35 dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habi
97
tuel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 1,8 g de [R-(2E,4Z)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyri-dinyl)butyl]-2,4-décadiénamide, sous forme d'un semi-solide.
5 Analyse : calculé pour C27H36N2O2 : C 77,10, H 8,63, N 6,66; trouvé : C 76,62, H 8,60, N 6,64.
Exemple 87
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 2 jours une solution de 1,53 g d'ester 4-ni-10 trophénylique d'acide (E,E)-5-(3-fluorophényl)-2,4-déca-
diénoïque et de 0,75 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans de l'éther pour obtenir 1,2 g de 15 [R-(E,E)]-5-(3-fluorophényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl] -2, 4 -décadiénamide, de point de fusion 87-88°C. Analyse : calculé pour C26H33FN2O : C 76,42, H 8,14, F 4,65, N 6,86; trouvé : C 76,46, H 8,45, F 4,48, N 6,86.
Exemple 88
20 Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am biante pendant 2 jours une solution de 1,53 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-2,4-déca-diénoïque et de 0,75 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habi-25 tuel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 1,1 g de [R-(2E,4Z)]-5-(3-fluorophényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide, de point de fusion 71-73°C. Analyse : calculé pour C26H33FN2O : C 76,42, 30 H 8,14, F 4,65, N 6,86; trouvé : C 76,71, H 8,14, F 4,57, N 6,89.
Exemple 89
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 2 jours une solution de 1,53 g d'ester 4-ni-35 trophénylique d'acide (E,E)-5-(4-fluorophényl)-2,4-déca-
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diénoïque et de 0,75 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie l'amide par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans de l'éther pour obtenir 1,3 4 g de [R-5 (E,E)]-5-(4-fluorophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide, de point de fusion 76-77°C. Analyse : calculé pour C26H33FN20 : C 76,42, H 8,14, F 4,65, N 6,86; trouvé : C 76,53, H 8,33, F 4,33, N 6,92.
Exemple 90
10 Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am biante pendant 2 jours une solution de 1,7 g d'ester 4-ni-trophénylique -d'acide (E,E)-5-(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-dé-cadiénoïque et de 0,75 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butana-mine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement 15 habituel, on purifie d'abord le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans de l'éther pour obtenir 1,52 g de [R-(E,E)]-5-(3,4-diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4- (3 -pyr idinyl) bu tyl]- 2, 4-décadiénamide, de point de fusion 67-69°C. Analyse : calculé pour C28H38N203 : c 74,63, 20 H 8,50, N 6,22; trouvé : C 74,68, H 8,64, N 6,26.
Exemple 91
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,1 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-déca-25 diénoïque et de 0,5 g de (R,S)-2,a-diméthyl-3-pyridine-butanamine dans 12 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie l'amide par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle), puis on le lyophilise dans le benzène pour obtenir 0,95 g d'hydrate 0,5M de [R,s-30 (E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(2-méthyl-3-pyr idi-nyl)butyl]-2,4-décadiénamide, sous forme d'un verre. Analyse : calculé pour C28H38N202/°'^ H2° : c 75,81, H 8,86, N 6,31; trouvé : C 75,59, H 8,75, N 6,42.
Exemple 92
35 Comme dans l'exemple 2, on agite à la température am
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biante pendant 2 jours une solution de 1,72 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-déca-diénoïgue et de 0,811 g de [(R,S)-(Z)]-5-(3-pyridinyl)-4-pentène-2-amine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le 5 traitement habituel, on purifie d'abord le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans de l'éther pour obtenir 1,32 g de [R,S-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl ) -N-[ (Z)-l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-3-butényl]-2,4-décadiénamide, de point de fusion 79-81°C. Analyse : calculé 10 pour C27H34N2O2 : C 77,47, H 8,19, N 6,69; trouvé : C 77,67, H 8,20, N 6,80.
Exemple 93
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,78 g d'ester 4-ni-15 trophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-undéca-diénoïgue et de 0,85 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle/ hexane : 9:1), puis on le cristallise dans un mélange éther/ 20 hexane pour obtenir 0,84 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-undécadiénamide, de point de fusion 71,5-73°C. Analyse : calculé pour C28H38IÎ2°2 : c 77,38, H 8,81, N 6,44; trouvé : C 77,69, H 9,06, N 6,56.
25 Exemple 94
Comme dans 1 l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,92 g d'ester 4-ni-trophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-tridéca-diénoïgue et de 0,85 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine 30 dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie l'amide par HPLC (acétate d'éthyle/hexane : 9:1), puis on le cristallise dans l'éther pour obtenir 1,63 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridi-nyl)butyl]-2,4-tridécadiénamide, de point de fusion 92,5-35 94°C. Analyse : calculé pour C30H42N2O2 : C 77,88, H 9,15, N
°n
100
6,05; trouvé : C 78,10, H 9,19, N 6,19.
Exemple 95
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant 2 jours une solution de 1,97 g d'ester 4-ni-5 trophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-heptadé-cadiénoïque et de 0,75 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butana-mine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie d'abord le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle), puis on le cristallise dans un mélange 10 éther/hexane pour obtenir 1,6 g de [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphèny 1 )-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-heptadécadié-namide, de point de fusion 60-62°C. Analyse : calculé pour c34h50n2°2 : c 78,72, H 9,71, N 5,40; trouvé : C 78,58, H 9,76, N 5,28.
15 Exemple 96
Comme dans l'exemple 2, on agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 1,08 g d'ester 4-ni-trophénylique d'acide (E)-5-pentyl-2,4-décadiénoïque et de 0,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine dans 15 ml de 20 tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle/hexane : 7:3)
pour obtenir 0,9 g de [R-(E)]-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl) butyl]-5-pentyl-2,4-décadiénamide sous forme d'une huile.
Exemple 97
25 En employant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2
et en partant d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïque et de (S)-a,2-diméthyl-3-pyridine-butanamine, on obtient du [S-(E,E)] - 5- (4-méthoxyphényl) -N-[l-méthyl-4-(2-méthyl-3-pyridinyl)butyl]-2,4-déda-30 diénamide, de point de fusion 87-89°C (acétate d'éthyle/ hexane), [a]D +29,07° (c = 0,9734; EtOH).
Exemple 98
En employant le mode opératoire décrit dans 1'exemple 2 et en partant d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(4-35 méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïque et de (R)-a,2-diméthyl-3-
f]
101
pyridine-butanamine, on obtient du [R-(E,E)3-5—(4-méthoxy-phényl)-N-[l-méthyl-4-(2-méthyl-3-pyridinyl)butyl]-2,4-déda-diénamide, de point de fusion 87-89°c (acétate d'éthyle/ hexane), [a]D -26,53° (c = 1,0098; EtOH).
5 Exemple 99
On ajoute 2,67 g de pentasulfure de phosphore à une solution de 4,88 g de (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyri-dinyl)butyl]-2,4-décadiénamide dans 110 ml de tétrahydrofuranne anhydre, dans un bain à ultra-sons. On agite le mé-10 lange pendant une heure et on décante le surnageant pour le séparer du solide jaune gui s'est formé, et on triture le solide avec 4 portions de 100 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 3 x 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN et avec de la saumure, puis on les sèche 15 (K2CO3) et on les évapore pour obtenir 2,75 g du thioamide brut. La cristallisation du produit brut dans un mélange acétate d'éthyle/hexane (2x), puis dans un mélange 2-propa-nol/hexane, donne 1,31 g de (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiène-thioamide sous forme d'un 20 solide jaune, de point de fusion 121-122°C.
Exemple 100
Comme dans l'exemple 2, on agite pendant une heure à la température ambiante 3,3 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(3-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïque et 25 1,24 g de 3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle) et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 27 g de (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphé-nyl)-5-phényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, 30 de point de fusion 89-91°C. On recristallise une partie du produit dans le même solvant pour obtenir l'amide brut, de point de fusion 90-92°C. Analyse : calculé pour C27H28N2°2 : C 78,61, H 6,84, N 6,79; trouvé C 78,88, H 6,87, N 6,66.
Exemple 101
35 Comme dans l'exemple 2, on agite pendant une nuit à la
"il
102
température ambiante 3,4 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadié-
i noïque et 1,23 g de 3-pyridine-butanamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on traite de la manière habituelle. On purifie l'amide brut par HPLC (acétate d'éthyle) et on le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 2,6 g de (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-méthoxyphé-nyl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-pentadiénamide, de point de fusion 96-98°C. On recristallise une partie du produit dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 98-100°C. Analyse : calculé pour C27H27FN2O2 : C 75,33, H 6,32, F 4,41, N 6,51; trouvé C 75,05, H 6,28, F 4,42, N 6,41.
Partie II : Préparation des compositions pharmaceutiques
On peut utiliser le [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide comme substance active dans les compositions pharmaceutiques suivantes :
Exemple A
FORMULATION AEROSOL POUR INHALATION (SOLUTION)
Produit Ingrédients % en poids/poids
1. Substance active 1,0
2. Alcool éthylique 30,0
3. Acide ascorbique 0,5
4. Fréon 12 54,8
5. Fréon 114 13,7
TOTAL 100%
Procédé de fabrication :
1) Dissoudre les produits 2 et 3 dans le produit 2.
2) Verser la solution de l'étape 1 dans une bouteille en verre convenable, insérer la valve et sertir pour sceller le récipient.
3) Introduire sous une pression un mélange 20:40 des produits 4 et 5 dans le récipient.
REMARQUE : On peut employer une valve convenable pour dé
103
livrer un volume de 25-100 microlitres.
Exemple B
FORMULATION AEROSOL POUR INHALATION (SUSPENSION) Produit Ingrédients % en poids/poids
1. Substance active 1,0
2. Trioléate de sorbitanne 0,5
3. Fréon 12 64,0
4. Fréon 11 18,5
5. Fréon 114 16,0
TOTAL 100%
Procédé de fabrication :
1) Mélanger les produits 1 et 2 dans 4 et homogénéiser.
2) Introduire la suspension de concentré de l'étape 1 dans une boîte convenable, insérer la valve et sertir.pour sceller le récipient.
3) Introduire sous pression un mélange 80:20 des produits 3 et 5.
REMARQUE : On peut utiliser une valve convenable pour délivrer un volume de 25-100 microlitres.
Exemple C
FORMULATION DE COMPRIMES (granulation humide)
mg/comprimé
Produit
Ingrédients
100 mg
500
1.
Substance active
100
500
2.
Lactose
30
150
3.
Amidon prégélatinisé
6
30
4.
Cellulose microcristalline
30
150
5.
Stéarate de magnésium
1
6
TOTAL
167
836
Procédé de fabricationb:
1) Mélanger les produits 1, 2, 3 et 4 et granuler avec de 1'eau.
2) Sécher les granulats à 50°C.
3) Faire passer les granulats à travers un appareil de broyage convenable.
104
4) Ajouter le produit 5 et mélanger pendant 3 minutes; presser sur une presse convenable.
Exemple D FORMULATION DE CAPSULES
mg/comprimé
10
Produit
Ingrédients
100 mg
500
1.
Substance active
100
500
2.
Amidon de maïs
8
40
3.
Amidon modifié
4
20
4.
Talc
4
20
5.
Stéarate de magnésium
1
2
TOTAL
117
582
Procédé de fabrication :
1) Mélanger les produits 1, 2 et 3 et granuler à l'état hu-15 mide avec de l'eau. Sécher à 45°C pendant une nuit.
2) Broyer à travers un tamis convenable en employant un appareillage de broyage approprié.
3) Ajouter les produits 4 et 5 et mélanger pendant 5 minutes .
20 4) Introduire dans des capsules convenables.
Exemple E FORMULATION DE CAPSULES Produit Ingrédients mg/capsule
1. Substance active 0,01 0,5 5,0 25,0
25 2. Lactose hydraté 168,99 168,5 159,0 123,0
3. Amidon de maïs 20,0 20,0 25,0 35,0
4. Talc i 10,0 10,0 10,0 15,0
5. Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 2,0
TOTAL 200,0 200,0 200,0 200,0
30 Procédé de fabrication :
1) Mélanger les produits 1, 2 et 3 dans un malaxeur convenable pendant 30 minutes.
2) Ajouter les produits 4 et 5 et mélanger pendant 3 minutes .
35 3) Introduire dans une capsule convenable.
fl
105
Exemple F
FORMULATION D'UN GRANULAT A L'
'ETAT HUMIDE
Produit
Ingrédients
mg/comprimé
1.
Substance active o **
o
H-1
0,5
5,0
25,
0
2.
Lactose anhydre DTG
106,99
106,5
102,0
118,
0
3.
Avicel PH 102
15,0
15,0
15,0
25,
0
4.
Amidon modifié
7,0
7,0
7,0
10,
0
5.
Stéarate de magnésium
1,0
1,0
1,0
2,
0
TOTAL
130,0
130,0
130,0
180,
0
10 Procédé de fabrication :
1) Dissoudre le produit 1 dans un solvant convenable comme un alcool. ,
2) Etaler la solution de l'étape 1 sur le produit 2, sécher.
3) Ajouter les produits 3 et 4 et mélanger pendant 10 mi-15 nutes.
4) Ajouter le stéarate de magnésium, mélanger pendant 3 minutes et presser.
Exemple G CREME A 0,5%
20 Ce qui suit représente la composition quantitative du médicament :
Variations
Ingrédients g/kg raisonnables
Substance active (excès 3%) 5,150
25 Monostéarate de glycéryle
S.E. (Arlacel 165) 100,00 80-120
Polysorbate 60 (Tween 60) 20,00 15-25
Alcool cétyligue 50,00 40-60
Vaseline 70,00 50-90
30 p-hydroxybenzoate de méthyle 1,50 1,25-1,75
p-hydroxybenzoate de propyle 0,50 0,4-0,6
Propylène-glycol 200,00 150-250
Eau purifiée 568,05 475-575
TOTAL 1 015,20
35
106
Partie III : Préparation des composés de formule V
Exemple 1
a) Dans une atmosphère inerte, on ajoute 26 g de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium et 2,28 g d'iodure cui-
5 vreux à une solution agitée de 311,2 g de (R,S)-4-pentyne-2-ol, de 556,8 g de 3-bromopyridine et de 665 ml de triéthylamine dans 1,8 1 de dichlorométhane à la température ambiante. Après avoir agité pendant 75 minutes, la réaction légèrement exothermique atteint la température de reflux, 10 puis, lorsque l'ébullition modérée a disparu (40 minutes), on applique de la chaleur externe pour maintenir le reflux pendant 5 heures supplémentaires. On agite pendant une nuit le mélange réactionnel refroidi à la température ambiante, puis on ajoute 1 1 d'eau et 500 g de glace, suivis de 420 ml d'acide chlorhydrique concentré (HC1) et on poursuit l'agitation pendant plusieurs minutes. Après la séparation des phases, on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (4 x 1 1), puis on effectue un lavage en retour des phases organiques avec un litre de HC1 IN avant de les écarter. On 20 traite la phase aqueuse initiale avec 500 ml d'hydroxyde de sodium (NaOH) 10N et on alcalinise la seconde phase aqueuse avec 200 ml de NaOH 10N avant d'extraire chacune d'elles tour à tour avec du dichlorométhane (1x2 1; 3x11). On sèche les extraits organiques réunis sur du carbonate de 25 potassium (K2CO3) et on les évapore à poids constant sous pression réduite pour obtenir 477,3 g de (R,S)-a-méthyl-4-(3-pyridinyl)-3-butyne-l-ol brut sous forme d'une huile orangée.
b) On soumet le (R,S)-a-méthyl-4-(3-pyridinyl)-3-butyne-l-ol 30 (477,3 g) brut obtenu dans l'exemple précédent à une hydrogénation sur 20 g d'oxyde de platine dans 3,5 1 d'éthanol à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Quand l'absorption d'hydrogène a cessé, on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant sous pression
25 réduite. On distille l'huile résiduelle sur un appareil Ku-
107
gelrohr (115-120°C/0,1 mm (13,3 Pa)) pour obtenir 420,5 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanol.
c) On refroidit une solution agitée de 218,6 g de chlorure d'oxalyle dans 1,5 1 de dichlorométhane anhydre à -75°C, 5 sous argon, puis on ajoute goutte à goutte un mélange de 141 g de diméthylsulfoxyde sec dans 200 ml de dichlorométhane, en l'espace de 75 minutes, de telle sorte que la température réactionnelle ne dépasse pas -72°C. On agite le mélange à -75°C pendant 10 minutes, puis on ajoute goutte à goutte, en 10 l'espace de 55 minutes, une solution de 271,5 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanol dans 125 ml de dichlorométhane, tout en maintenant la température réactionnelle à une valeur inférieure à -70°C. A l'issue de l'addition du substrat, on agite le mélange à -75°C pendant 30 minutes supplémentaires, 15 puis on ajoute 520 ml de triéthylamine en 65 minutes, tout en maintenant la température réactionnelle entre -65° et -70°C. On retire le bain réfrigérant et, après avoir laissé la réaction s'équilibrer à la température ambiante pendant une heure, on ajoute 1 1 d'eau et on sépare les phases. On 20 extrait la phase aqueuse avec 2 x 800 ml de dichlorométhane, puis on lave la phase organique et les extraits tour à tour avec 800 ml de NaOH 1,5 N et avec 800 ml de chlorure de sodium à 10% (NaCl). On sèche les phases organiques réunies (K2CO3) et on les évapore pour obtenir 266 g de cétone 25 brute. On distille le produit pour obtenir 248,6 g de 5-(3-pyridinyl)-2-pentanone (point d'ébullition 100-102°C/0,2 mm (26,7 Pa)).
d) On agite à la température ambiante pendant 8 jours un mélange de 248,5 g de 5-(3-pyridinyl)-2-pentanone, de 95,85 g 30 de cyanoborohydrure de sodium et de 1170 g d'acétate d'ammonium dans 5,3 1 de méthanol anhydre, puis on élimine 3 1 de méthanol par distillation sous pression réduite (température interne d'environ 30°C). On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte, en 35 l'espace de 2 heures, 3,8 1 de HC1 6N. Après avoir agité le
108
mélange à la température ambiante pendant une nuit, on l'alcalinise fortement en ajoutant 2 1 de NaOH 12,5N et on l'extrait au dichlorométhane (1x2 1, 2x11). On sèche les extraits réunis (K2CO3) et on les évapore pour obtenir 5 244 g d'une huile marron clair que l'on distille pour obtenir 205 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine (Eb 95-100°C/0,15 mm (20 Pa)).
Exemple 2
a) Dans une atmosphère inerte, on ajoute, en l'espace de 10 10 minutes, une solution de 2,42 ml de chlorure de méthane-sul-
fonyle dans 10 ml de dichlorométhane à un mélange agité de 5,0 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanol et de 6,2 ml de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane anhydre maintenu à -40°C. Au bout de 30 minutes, on réchauffe le milieu réac-15 tionnel à 0°C, puis on ajoute un petit morceau de glace et on agite le mélange dans un bain de glace pendant 15 minutes supplémentaires. On lave ensuite la solution tour à tour avec de l'eau (3 x 15 ml), NaOH IN (2 x 15 ml) et de la saumure (10 ml). On évapore la phase organique séchée (K2CO3) 20 pour obtenir 7,2 g d'ester 5-( 3-pyridinyl)-2-pentylique d'acide (R,S)-méthane-suifonique.
b) On agite à ôO^C, sous argon, pendant 150 minutes, un mélange de 2,5 g d'ester 5-(3-pyridinyl)-2-pentylique d'acide (R,S)-méthane-suifonique, de 0,832 g d'azoture de sodium, de
25 1,5 ml d'eau et de 15 ml de diméthylformamide. On dilue la solution refroidie avec 40 ml d'eau et on l'extrait avec 3 x 30 ml de dichlorométhane. On lave les extraits tour à tour avec de l'eau (2 x 20 ml) puis on les réunit, on les sèche (K2C03) et on les évapore pour obtenir 1,76 g de (R,S)-3-(4-30 azidopentyl)pyridine sous forme d'une huile.
c) On soumet une solution de 0,9 g de (R,S)-3-(4-azidopen-tyDpyridine dans 25 ml d'éthanol à une hydrogénation sur 0,05 g de Pd à 10%/C, sous 50 psi (345 kPa). Au bout de 105 minutes, on élimine le catalyseur par filtration et on éli-
35 mine le solvant sous pression réduite pour obtenir 0,69 g
1
109
d'une huile incolore. Une distillation évaporative du produit brut fournit 0,57 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine .
Exemple 3
5 a) On agite au reflux pendant 4 jours une solution de 86,3 g d'ester éthyligue d'acide (R,S)-4-bromo-2-méthylbutanoïgue et de 104,9 g de triphénylphosphine dans 600 ml de toluène.
i
Au fur et à mesure du déroulement de la réaction, le bromure de phosphonium se sépare de la solution sous forme d'une 10 huile. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on décante le toluène surnageant et on le remplace par 500 ml de toluène frais. On agite le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on le refroidit et on décante de nouveau la phase de toluène. Après avoir répété cette opération une se-15 conde fois, on sèche l'huile résiduelle sous vide pour obtenir 187 g de bromure de (R,S)-3-(éthoxycarbonyl)butyltriphé-nylphosphonium sous forme d'une huile visqueuse, b) On chauffe à 70°C une solution agitée de 10,56 g d'hydrure de sodium (dispersion à 60% dans l'huile) dans 1000 ml de 20 diméthylsulfoxyde anhydre jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse (30 minutes), puis on refroidit la solution à 0°C et on ajoute une solution de 103,7 g de bromure de (R,S)-3-(éthoxycarbonyl)butyltriphénylphosphonium dans 200 ml de diméthylsulfoxyde. Après avoir agité le mélange à 25 la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute une solution de 20,8 ml de 3-pyridine-carboxaldéhyde dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on agite la réaction à la température ambiante pendant une nuit. On dilue le mélange avec de l'eau glacée et on l'extrait avec 6 x 150 ml de dichloromé-30 thane. On extrait les phases organiques réunies avec 4 x 400 ml de HC1 0,5N. On alcalinise les phases acides avec 125 ml de triéthylamine et on les extrait avec 5 x 150 ml de dichlorométhane. On évapore les extraits séchés (K2CO3) pour obtenir 34 g de produit de réaction brut. Une purification 35 initiale du produit par chromatographie liquide haute près-
1
110
sion (HPLC; éther/hexane : 3:2) donne 11,9 g d'un mélange des isomères (Z) et (E) (4:1). Une séparation ultérieure du mélange par HPLC avec recyclage donne 6,77 g d'ester éthy-ligue d'acide [(R,S)-Z]-2-méthyl-5-(3-pyridinyl)-4-penté-5 noïque et 3 g d'un mélange d'ester éthylique d'acide [(R,S)-Z]-2-méthyl-5-(3-pyridinyl)-4-penténoïque et de son isomère (E).
c) On soumet une solution de 5,5 g d'un mélange (1:1) d'ester éthylique d'acide [(R,S)-E]~ et [(R,S)-Z]-2-méthyl-5-(3-
10 pyridinyl)-4-penténoïque dans 100 ml d'éthanol à une hydrogénation sur 0,4 g de palladium à 10% sur charbon (Pd/C). Après que l'absorption d'hydrogène ait cessé, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le solvant pour obtenir 5,33 g d'ester éthylique d'acide (R,S)-a-méthyl-3-py-15 ridine-pentanoïque.
d) On agite au reflux pendant 3 heures un mélange de 5,3 g d'ester éthylique de l'acide (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-pen-tanoïque, de 35 ml de NaOH IN et de 35 ml de méthanol, puis on élimine la plupart du méthanol sous pression réduite. On
20 dilue la solution à 100 ml avec de l'eau et on l'extrait avec 3 x 35 ml de dichlorométhane. On neutralise ensuite la phase aqueuse avec 35 ml de HC1 IN et on l'extrait avec 3 x 30 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits sur du sulfate de sodium (Na2SÛ4) et on les évapore pour obtenir 3,47 25 g d'acide (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-pentanoïque.
e) Comme dans l'exemple 11 b), 1,93 g d'acide (R,S)-a-mé-thyl-3-pyridine-pentanoïque, traités avec 2,21 ml d'azoture de diphénylphosphoryle dans 10 ml de t-butanol contenant 1,4 ml de triéthylamine, fournissent 2,45 g de produit brut. La
30 purification du produit par HPLC (acétate d'éthyle) donne
2,2 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique sous forme d'une huile incolore.
f) Comme dans l'exemple 11 c), l'hydrolyse de 2,1 g d'ester 35 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-méthyl-4-(3-pyridi-
111
nyl)butyl]carbamique dans 25 ml de HCl IN donne, après le traitement habituel et une distillation par évaporation du produit (95-100°C/0,2 mm (26,7 Pa)), 1,25 g de (R,S)-a-mé-thyl-3-pyridine-butanamine.
5 Exemple 4
a) A un mélange de 10,6 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-buta-nol dans 30 ml d1acétonitrile, on ajoute 20 ml d'acide sulfurique. Après avoir agité le mélange réactionnel à 50°C pendant 2 heures, on le verse sur un mélange de 500 g de
10 glace et 400 ml de NaOH 4N et on l'extrait avec 2 x 150 ml de dichlorométhane. L'évaporation des extraits séchés (K2CO3) donne 6 g de produit brut que l'on purifie par HPLC (méthanol/acétate d'éthyle : 1:49) et que l'on triture avec de l'éther pour obtenir 2,9 g de (R,S)-N-[l-méthyl-4-(3-py-15 ridinyl)butyl]acétamide, de point de fusion 70-71,5°C.
b) On agite au reflux pendant 22 heures une solution de 2,06 g de (R,S)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]acétamide dans 50 ml de HCl 6N. Sous une atmosphère d'argon, on alcalinise le mélange refroidi en ajoutant avec précaution 3 0 ml de
20 NaOH 10N et on l'extrait avec 2 x 75 ml de dichlorométhane. On lave les extraits avec de la saumure, puis on les réunit, on les sèche (K2CO3) et on les évapore pour obtenir 1,43 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine.
Exemple 5
25 aa) On ajoute une solution de 281,5 g de 1,3-dicyclohexyl-carbodiimide dans 400 ml de diméthylformamide à une solution agitée de 204 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine, 198,4 g d'acide (R)-mandélique et 209,75 g de 1-hydroxyben-zotriazole dans 1400 ml de diméthylformamide, maintenue à 30 -10°C pendant l'addition par un refroidissement intermittent avec un bain de neige carbonique/acétone. Après avoir agité à -5° pendant 4 heures, puis à la température ambiante pen-
i dant une nuit, on refroidit de nouveau le mélange réactionnel à 0°C pendant 2 heures. On filtre les solides précipités 35 et on les lave tour à tour avec 2 x 150 ml de diméthylforma-
112
mide froid et 2 x 300 ml d'acétate d'éthyle. On disperse ce produit, gui est un mélange de 1,3-dicyclohexylurée (DCU) et du (R*,R)-mandélamide le moins soluble, dans 2 1 de HCl IN, et on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On 5 élimine par filtration les solides non dissous (DCU) et on les lave avec 200 ml de HCl dilué et avec de l'eau. On alcalinise le filtrat et on recueille le produit résultant par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide pour obtenir 64,4 g de [R-(R*,R*)]-a-hydroxy-N-[1-méthyl-4-10 (3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide, qui est le (R*,R)-mandélamide, point de fusion 144-146°C; [a]25D -27,8° (c = 1,0; MeOH).
On concentre les liqueurs mères initiales et les liqueurs de lavage à siccité sous pression réduite et on dis-15 perse le résidu dans 2 1 de NaOH 1,5N, et on l'extrait avec du dichlorométhane (1x2 1; 2x11). On lave tour à tour les extraits organiques avec 2 x 800 ml de NaOH IN, puis tour à tour 1 x 1,5 1 et 2 x 750 ml de HCl IN. On alcalinise les phases aqueuses acides réunies avec 350 ml de NaOH 10N 20 et on les extrait avec du dichlorométhane (1 x 2 1; 2 x 1
1). On sèche les extraits (K2CO3) et on les évapore pour obtenir 280 g de mandélamide, riche en diastéréoisomère (S*,R) (environ 3:2). On cristallise le résidu trois fois dans du 2-propanol pour obtenir 74,1 g du (R*,R)-mandélamide le 25 moins soluble, de point de fusion 144-146°C.
On réunit les liqueurs mères provenant des deux cristallisations finales et on les évapore, et on cristallise le résidu deux fois dans du 2-propanol pour obtenir 7,2 g supplémentaires du diastéréoisomère (R*,R), de point de fusion 30 143-145°C. Le rendement total en [R-(R*,R*)]-a-hydroxy-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide, obtenu en trois récoltes, est de 145,6 g (78,5%).
On réunit toutes les liqueurs mères restantes, on les évapore et on les sèche pour obtenir 198 g de mandélamide 35 riche en diastéréoisomère (S*,R). On conserve ce produit
113
pour le soumettre à d'autre traitements, en particulier comme source potentielle de (S)-a-méthyl-4-pyridine-butana-mine.
ab) On chauffe au reflux pendant 17 heures une solution de 70,5 g de 5-(3-pyridinyl)-2-pentanone et de 53,5 g de (R)-(+)-a-méthylbenzylamine dans 700 ml de toluène contenant 1,8 g d'acide p-toluène-suifonique. On élimine l'eau de la réaction au fur et à mesure de sa formation en utilisant un piège de Dean et Stark. On soumet la solution refroidie à une hydrogénation sur 70 g de nickel de Raney à la température ambiante et sous 50 psi (345 kPa). Lorsque 50% environ de la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on stoppe essentiellement la réaction. On élimine le catalyseur usé et on le remplace par 70 g de nickel de Raney frais et on poursuit l'hydrogénation jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on lave le filtrat avec 250 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN, puis on le sèche et on l'évaporé pour obtenir 106 g d'une huile. Une analyse par HPLC du produit montre que le constituant principal (environ 68%) est la [R-(R*,R)]-N-[1-méthyl-(3-pyridinyl)butyl]-a-méthylbenzy-lamine, avec 13% du diastéréoisomère (S*,R) apparenté.
On hydrogénolyse 105 g du mélange précédent dans 1 1 d'éthanol sur 21 g de Pd(OH)2 à 20% sur charbon (50°C; 25 psi (122 kPa)) pendant un total de 51 heures. Après avoir éliminé par filtration le catalyseur, on évapore le solvant et on distille le résidu pour obtenir 33,6 g d'a-méthyl-3-pyridine-butanamine enrichie en énantiomère (R).
A une solution refroidie (-5°C) de 32 g de 1'aminé enrichie ci-dessus, de 33 g de 1-hydroxybenzotriazole et de 31,22 g d'acide (R)-mandélique dans 350 ml de diméthylformamide, on ajoute une solution de 44,26 g de 1,3-dicyclohexyl-carbodiimide dans 150 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à -5°C pendant 18 heures. Après avoir éliminé par filtration la dicyclohexylurée précipitée, on évapore le
114
filtrat et on disperse le résidu dans 300 ml d'hydroxyde de sodium 2N froid. On élimine par filtration les solides résultants, on les lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, puis on les dissout dans 500 ml 5 d'acide chlorhydrigue 2N. On extrait la solution acide avec 3 x 150 ml de dichlorométhane pour éliminer les impuretés neutres, puis on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 10N et on l'extrait avec 6 x 300 ml de dichlorométhane. On évapore les extraits séchés pour obtenir 55 g de solide ré-10 siduel. La cristallinisation du produit dans l'éthanol donne 25,6 g de [R-(R*,R)]-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-butyl]benzène-acétamide, de point de fusion 141-143°C. On obtient, à partir des ligueurs mères, 1,3 g supplémentaires de produit, de point de fusion 141-143°C.
15 b) On traite une solution de 145 g de [R-(R*,R*)]-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide dans 900 ml de HCl 6N avec 80 ml de HCl concentré, puis on la chauffe au reflux pendant deux jours. Après avoir éliminé la plupart du solvant sous pression réduite, on alcalinise le résidu 20 avec NaOH 10N sous une atmosphère d'argon et on l'extrait avec du dichlorométhane (1 x 1,2 1; 2 x 600 ml). On évapore les extraits séchés (K2CO3) et on distille le produit brut pour obtenir 78,5 g de (R)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine (Eb 95°C/0,2 mm (26,7 Pa)). 25 Exemple 6
aa) A une solution glacée de 2,0 g d'acide (S)-(+)-mandé-ligue et de 1,82 ml de triéthylémine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 2,82 ml d'azoture de diphényl-phosphoryle. On agite le mélange à 0°C pendant 3 0 minutes, 30 avant d'ajouter 2,15 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butana-mine. Après avoir agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit, on le dilue avec 130 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (4 x 50 ml), on le sèche (K2CO3) et on l'évaporé. On cristallise le résidu dans 35 de l'acétate d'éthyle (3x) pour obtenir 0,45 g de [S-
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(S*,S)]-a-hydroxy-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide, de point de fusion 142-145°C.
La configuration absolue du [S-(S*,S*)]-a-hydroxy-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide est établie 5 par une analyse cristallographique par rayons X.
ab) On traite une solution de 160 g de [S-(R*,R*)]-a-hydroxy-N -[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide brut dans 800 ml de HCl 6N avec 85 ml de HCl concentré, puis on la chauffe au reflux pendant une nuit comme le décrit 10 l'exemple 5b). On distille l'amine brute (environ 85 g),
isolée de la manière habituelle, pour obtenir 76,4 g de (S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine (Eb 89-91°/0,15 mm (20 Pa)).
Dans les conditions indiquées à l'exemple 5 aa), on fait réagir 76,2 g de l'amine avec 74,2 g d'acide (S)-mandé-15 ligue, en présence de 105,2 g de 1,3-dicyclohexylcarbodii-mide et de 78,4 g de 1-hydroxybenzotriazole dans 1 1 de diméthylformamide. Un traitement analogue fournit 109 g de [S-(S*,S*)]-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide, de point de fusion 143-145°C, [aj25D +27,8° (c = 20 1,0; MeOH).
b) Comme dans l'exemple 5b), on chauffe au reflux pendant 22 heures une solution de 16,3 g de [S-(S*,S*)]-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide dans 160 ml de HCl 6N. On distille le produit brut, obtenu de la manière 25 habituelle, pour obtenir 8,3 g de (S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine (Eb 85-87°C/0,l mm (13,3 Pa)).
Exemple 7
a) Dans les conditions décrites dans l'exemple la), on fait réagir ensemble 395 g de 3-bromopyridine et 259,3 g de 30 (R,S)-5-hexyne-3-ol dans 1,5 1 de dichlorométhane, en présence de 418 ml de triéthylamine, de 17,56 g de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium et de 1,7 g d'iodure cuivreux. Le traitement habituel fournit 361,5 g de (R,S)-a-éthyl-4-(3-pyridinyl)-3-butyne-l-ol brut sous forme d'une 35 huile brune.
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b) Comme dans l'exemple 1 b), l'hydrogénation de 3 61,5 g de (R,S)-a-éthyl-4-(3-pyridinyl)-3-butyne-l-ol brut sur 15 g d'oxyde de platine dans 3 1 d'éthanol à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, et la distillation
5 du produit, fournissent 357 g de (R,S)-a-éthyl-3-pyridine-butanol (Eb 120-130°/0,1 mm (13,3 Pa)) sous forme d'une huile incolore.
c) Comme dans l'exemple 1 c), on ajoute 3 56,6 g de (R,S)-a-éthyl-3-pyridine-butanol à un mélange préparé de la manière
10 prescrite à partir de 211,7 g de chlorure d'oxalyle et de 170 g de diméthylsulfoxyde dans 1,75 1 de dichlorométhane. Après avoir ajouté 630 ml de triéthylamine, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle pour obtenir 347,6 g de produit brut, que l'on distille pour obtenir 15 327,9 g de 5-(3-pyridinyl)-3-hexanone (Eb 110-115°C/0,1 mm (13,3 Pa)).
d) De la manière décrite dans l'exemple 1 d), on fait réagir 372,9 g de 6-(3-pyridinyl)-3-hexanone avec 116,5 g de cya-noborohydrure de sodium et 1426 g d'acétate d'ammonium dans
20 6,5 1 de méthanol anhydre, pendant 3 jours à la température ambiante, puis on ajoute 4,5 1 de HCl 6N et on agite le mélange pendant une nuit. La distillation du produit brut donne 289,4 g de (R,S)-a-éthyl-3-pyridine-butanamine (Eb 95-100°C/0,1 mm (13,3 Pa)).
25 Exemple 8
a) Comme dans l'exemple 5 aa), on ajoute une solution de 367,4 g de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 500 ml de diméthylformamide à une solution agitée de 289 g de (R,S)-a-éthyl-3-pyridine-butanamine, 259 g d'acide (R)-mandélique et 30 274 g de 1-hydroxybenzotriazole dans 1,7 1 de diméthylformamide, maintenue à -10°C pendant l'addition. Après l'avoir agité à -5°C pendant 3 heures, puis à la température ambiante pendant une nuit, on refroidit de nouveau le mélange à 0°C pendant 2 heures. On filtre les solides précipités et 35 on les lave tour à tour avec du diméthylformamide froid (3 x
Sf7
117
150 ml) et de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). On disperse les solides, constitués d'un mélange de 1,3-dicyclohexylurée (DCU) et du (R*,R)-mandélamide le moins soluble, dans 2 1 de HCl IN, et on agite à la température ambiante pendant 4 5 heures. On élimine par filtration les solides non dissous (DCU) et on les lave avec 200 ml de HCl dilué et avec de l'eau. On alcalinise le filtrat et on recueille le produit cristallin résultant par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide pour obtenir 195,4 g de [R-(R*,R*)]-a-10 hydroxy-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide, de point de fusion 161,5-163°; [a]2^D -14,9° (c = 1,0;
MeOH).
b) On concentre les ligueurs mères initiales et les ligueurs de lavage à siccité et on les traite comme dans 1'exemple 5 15 aa). On triture le résidu brut avec de l'hexane chaud (1 1) et on filtre les solides pour obtenir 265 g de mandélamide riche en diastéréoisomère (S*,R) le plus soluble (> 7:1). La cristallisation fractionnée du résidu dans le 2-propanol fournit 147 g de [S-(R*,R*)]-a-hydroxy-N-[l-éthyl-4-(3-pyri-20 dinyl)butyl]benzène-acétamide, de point de fusion 122-124°C; [a]25d -41,2° (c = 1,0; MeOH).
b) Comme dans l'exemple 5 b), on traite une solution de 195 g de [R-(R*,R*)]-a-hydroxy-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-benzène-acétamide dans 1,1 1 de HCl 6N avec 104 ml de HCl
25 concentré, puis on le chauffe au reflux pendant 2 jours. On distille l'amine brute, obtenue par le traitement habituel, pour obtenir 109 g de (R)-a-éthyl-3-pyridine-butanamine (Eb 105°C/0,2 mm (26,7 Pa)); [a]25D -11,9° (c = 1,0; MeOH).
c) Comme dans l'exemple 5 b), on traite une solution de 31,2 30 g de [S-(R*,R*)]-a-hydroxy-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-
benzène-acétamide dans 175 ml de HCl 6N avec 16 ml de HCl concentré, puis on la chauffe au reflux pendant 42 heures. Le traitement habituel fournit 16,4 g de (S)-a-éthyl-3-pyridine-butanamine (Eb 95-98°C/0,l mm); [a]25D +11,75° (c = 35 1,0; MeOH).
118
Exemple 9
a) On refroidit dans un bain de glace une suspension de 7,48 g de 5-hydroxy-2-méthylpyridine et de 24,4 g de bis(trifluo-rométhane-sulfonyl)phénylimide dans 25 ml de dichloromé-
5 thane, tout en ajoutant 10 ml de triéthylamine anhydre. Au bout d'une heure à 0°C, on laisse le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures, puis on le lave tour à tour avec NaOH IN (2 x 50 ml) et avec une solution de K2CO3 à moitié saturée. La concentration de la solution sé-10 chée (K2CO3) donne une huile jaune que l'on distille par
évaporation pour obtenir 14,48 g d'ester 6-méthyl-3-pyridi-nylique d'acide trifluorométhane-sulfonique (Eb 65-70°C/0,l mm (13,3 Pa)).
b) On soumet une solution de 28 g d'ester 6-méthyl-3-pyridi-15 nylique d'acide trifluorométhane-sulfonique et de 14,4 g de
(R,S)-4-pentyne-2-ol et 110 ml de triéthylamine dans 350 ml de diméthylformamide anhydre à une désoxygénation avec de l'argon et on ajoute 2,4 g de dichlorure de bis(triphényl-phosphine ) palladium . Après avoir agité le mélange à 90°C 20 pendant 3 heures, on le refrodit, puis on l'acidifie avec
300 ml de HCl 6N et on l'extrait à l'éther. On alcalinise la phase aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique avec de la saumure, puis on le sèche (K2C03) et on l'évaporé 25 pour obtenir une huile que l'on distille par évaporation pour obtenir 10,8 g de (R,S)-5-(6-méthyl-3-pyridinyl)-4-pen-tyne-2-ol, de point d'ébullition 123-130°C/0,02 mm (2,67 Pa).
c) Comme dans l'exemple 1 b), on soumet 10,3 g de (R,s)-5-30 (6-méthyl-3-pyridinyl)-4-pentyne-2-ol à une hydrogénation sur 1,1 g de Pd à 10%/C dans 135 ml d'éthanol à la température ambiante sous la pression atmosphérique. Après le traitement habituel, on purifie l'huile jaune résultante par HPLC (acétate d'éthyle) pour obtenir 10,45 g de (R,S)-a-6-35 diméthyl-3-pyridine-butanol. On en distille une partie par
Ii
119
évaporation à 105-110°C/0,1 mm (13,3 Pa) pour obtenir un échantillon analytique.
d) Dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple le), on ajoute 10,25 g de (R,S)-a,6-diméthyl-3-
5 pyridine-butanol dans 50 ml de dichlorométhane à un mélange préparé à partir de 8,58 g de chlorure d'oxalyle et de 9,27 g de diméthylsulfoxyde dans 225 ml de dichlorométhane. Après avoir ajouté 36,8 ml de triéthylamine, on traite la réaction de la manière habituelle et on purifie le produit brut par 10 HPLC (acétate d'éthyle/hexane : 1:1). On distille le produit résultant pour obtenir 7,4 g de 5-(6-méthyl-3-pyridinyl)-2-pentanone (Eb 88-92°C/0,05 mm (6,7 Pa)).
e) Comme dans l'exemple 1 d), on fait réagir 7,27 g de 5—(6— méthyl-3-pyridinyl)-2-pentanone avec 2,71 g de cyanoborohy-
15 drure de sodium et 31,1 g d'acétate d'ammonium dans 115 ml de méthanol anhydre pendant 3 jours à la température ambiante. Après avoir stoppé la réaction réfrigérée en ajoutant 110 ml de HCl 6N, on chauffe le mélange au reflux pendant 90 minutes, puis on le refroidit et on le traite de la 20 manière habituelle. La distillation du produit brut donne 4,31 g de (R,S)-6,a-diméthyl-3-pyridine-butanamine (Eb 98-101°C/0/l mm (13,3 Pa)).
' Exemple 10
a) On traite une solution dégazée de 15,0 g de 2,5-dibromo-25 pyridine, de 9,0 ml de triméthylsilylacétylène et de 0,27 g d'iodure cuivreux dans 200 ml de triéthylamine avec 1,0 g de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium. Après avoir employé un bain de glace pour maîtriser la réaction exothermique initiale, on agite le mélange à la température am-30 biante pendant une nuit, puis on le dilue avec 400 ml d'éther. On lave le mélange tour à tour avec de l'eau (4 x 75 ml) et avec de la saumure (75 ml), puis on le sèche (K2CO3) et on l'évaporé. On fait passer l'huile sombre résiduelle à travers un bouchon de gel de silice (éther), puis 35 on le purifie par HPLC (éther/hexane : 1:49). Une cristalliJd
120
sation du produit résultant dans 1'hexane donne 11,86 g de
5-bromo-2-[(2-triméthylsilyl)éthynyl]pyridine, de point de fusion 56-59°C.
b) On soumet une solution de 9,78 g de 5-bromo-2-[(2-trimé-5 thylsilyl)éthynyl]pyridine et de 0,19 g d'iodure cuivreux dans 150 ml de triéthylamine et 50 ml de dichlorométhane à une désoxygénati|On avec de 1 ' argon et on aj oute 3,4 g de (R,S)-4-pentyne-2-ol et 0,7 g de dichlorure de bis(triphé-nylphosphine)palladium. Après avoir agité le mélange sombre 10 pendant une nuit à la température ambiante, on élimine les solvants sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'éther. On lave la solution avec de l'eau et de la saumure, puis on la sèche (K2CO3) et on l'évaporé. On filtre le produit brut à travers un bouchon de gel de silice (acétate 15 d'éthyle/hexane : 1:10), puis on le purifie par HPLC (acétate d'éthyle) pour obtenir (R,S)-5-[6-[2-(triméthylsilyl)éthynyl]-3-pyridinyl]-4-pentyne-2-ol, de point de fusion 79-80°C.
c) On agite une solution de 8,51 g de (R,S)-5-[6-[2-
20 (triméthylsilyl)éthynyl]-3-pyridinyl]-4-pentyne-2-ol dans 60 ml de méthanol et 15 ml de NaOH 2,5N, pendant une heure, et on la dilue à 300 ml avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique séparée tour à tour avec de l'eau et de la saumure, puis on la sèche- (K2CO3) et on l'évaporé. On soumet 25 le résidu à une hydrogénation sur 0,7 g de Pd à 10%/C dans 150 ml d'éthanol sous la pression atmosphérique et à la température ambiante. Après le traitement normal, on distille par évaporation le produit brut d'hydrogénation pour obtenir 5,61 g de (R,S)-6-éthyl-3-pyridine-a-méthylbutanol (Eb 110-30 115°C/0,1 mm (13,3 Pa)).
d) Comme dans l'exemple 1 c), en partant de 4,4 g de (R,S)-
6-éthyl-3-pyridine-a-méthylbutanol, on obtient 4,9 g de 5-
(6-éthyl-3-pyridinyl)-2-pentanone (Eb 107-110°C/0,1 mm (13,3 Pa) ).
35 e) Comme dans l'exemple 1 d), en partant de 4,75 g de 5-(6-
°t
121
éthyl-3-pyridinyl)-2-pentanone, on obtient 2,44 g de (R,S)-6-éthyl-a-méthyl-3-pyridine-butanamine, de point d'ébulli-tion 101-104°C/0,15 mm (20 Pa).
Exemple 11
5 a) Sous une atmosphère inerte, on ajoute 33 ml de butyl-lithium 1,6M dans 1'hexane à une solution agitée de 7,4 ml de diisopropylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, préalablement refroidie à -78"C, pendant 30 minutes, puis on ajoute une solution de 2,5 g d'acide cyclopropane-acétique 10 dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, en l'espace de 3 minutes. On laisse le mélange réactionnel s'équilibrer à la température ambiante, puis on le chauffe à 50°C pendant une heure pour achever la formation du dianion. On refroidit de nouveau le mélange à -78°C et on ajoute une solution de 7,67 15 g de 3-(3-bromopropyl)pyridine (fraîchement libérée de son sel bromhydrique) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le chauffe à 50°C pendant 7 heures. On élimine les solvants sous vide et on dissout le résidu dans 100 20 ml de HCl IN, puis on l'extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. On effectue un lavage au retour des phases organiques, tour à tour avec deux portions de 25 ml de HCl IN, puis on alcalinise les phases aqueuses avec 17 ml de NaOH 10N et on les extrait avec 3 x 100 ml de dichlorométhane 25 pour éliminer le bromure de départ. On acidifie ensuite la phase aqueuse par addition de 3 ml d'acide acétique, et on l'extrait avec du dichlorométhane (1 x 150 ml; 2 x 100 ml). On lave les extraits avec de la saumure, puis on les réunit, on les sèche (Na2S04) et on les évapore pour obtenir 4,6 g 30 d'acide (R,S)-a-cyclopropyl-3-pyridine-pentanoïque sous forme d'un solide incolore. On en cristallise une partie dans un mélange éther/hexane pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 82-84°C.
b) On agite au reflux pendant une nuit, sous argon, une so-35 lution de 4,2 g d'acide (R,S)-a-cyclopropyl-3-pyridine-pen-
122
tanoïque, de 5,8 g d'azoture de diphénylphosphoryle et de 3 ml de triéthylamine dans 40 ml de t-butanol. Après avoir éliminé les solvants sous pression réduite, on dissout le résidu dans 100 ml de dichlorométhane et on le lave avec 2 x 5 50 ml de NaOH IN. On lave les phases aqueuses tour à tour avec 50 ml de dichlorométhane. Ensuite, on sèche les extraits organiques réunis (K2CO3) et on les évapore pour obtenir 5,6 g d'une huile. On purifie le carbamate brut par HPLC (acétate d'éthyle) pour obtenir 4,8 g d'ester 1,1-diméthylé-10 thylique d'acide (R,S)-[l-cyclopropyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-carbamique sous forme d'une huile incolore.
c) On chauffe sur un bain de vapeur pendant 75 minutes une solution de 4,4 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-cyclopropyl-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique dans 50 15 ml de HCl IN, puis on la refroidit et on l'extrait avec 50 ml d'éther. Sous une atmosphère d'argon, on traite la phase aqueuse avec 6 ml de NaOH 10N et on l'extrait avec 2 portions de 50 ml de dichlorométhane. L'évaporation des extraits séchés (K2CO3) donne 2,8 g de (R,S)-a-cyclopropyl-3-20 pyridine-butanamine sous forme d'une huile incolore.
Exemple 12
a) Comme dans l'exemple 11 a), on traite 2,04 g d'acide pen-tanoïque avec 2 équivalents de lithium-diisopropylamide (LDA), puis on les fait réagir avec 4,0 g de 3-(3-bromopro-
25 pyl)pyridine. Après le traitement, on cristallise le produit brut (3,5 g) dans un mélange éther/hexane pour obtenir 2,7 g d'acide (R,S)-a-propyl-3-pyridine-pentanoïque, de point de fusion 55-57°C.
b) Comme dans l'exemple 11 b), la réaction de 2,5 g d'acide 30 (R,s)-a-propyl-3-pyridine-pentanoïque avec 2,45 ml d'azoture de diphénylphosphoryle dans 25 ml de t-butanol contenant 1,6 ml de triéthylamine fournit 3,1 g de carbamate brut. La purification du produit par HPLC (acétate d'éthyle) donne 2,75 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-propyl-4-35 (3-pyridinyl)butyl]carbamique sous forme d'une huile.
123
c) Comme dans l'exemple 11 c), l'hydrolyse de 1,8 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-propyl-4-(3-pyridinyl ) butyl ] carbâmique dans 25 ml de HCl IN, après le traitement habituel, donne 1,15 g de (R,S)-a-propyl-3-pyridine-bu-5 tanamine. On en distille une partie sur un appareil Kugel-rohr (110°C/0,1 mm (13,3 Pa)) pour obtenir un échantillon analytique.
Exemple 13
a) Comme dans l'exemple 11 a) on traite 2,04 g d'acide iso-10 valérique avec 2 équivalents de LDA, puis on les fait réagir avec 4,0 g de 3-(3-bromopropyl)pyridine. On cristallise le produit brut dans un mélange éther/hexane pour obtenir 2,8 g d'acide (R,S)-a-(1-méthyléthyl)-3-pyridine-pentanoïque, de point de fusion 52-55°C. La recristallisation d'.un échantil-15 ion dans les mêmes solvants donne un échantillon analytique, de point de fusion 54-56°C.
b) Comme dans l'exemple 11 b), la réaction de 2,3 g d'acide (R/S)-a-(l-méthyléthyl)-3-pyridine-pentanoïque avec 2,3 ml d'azoture de diphénylphosphoryle dans 25 ml de t-butanol
20 contenant 1,5 ml de triéthylamine donne 2,8 g de produit. La purification de l'ester brut par HPLC (acétate d'éthyle)
i donne 2,5 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[1-(1-méthyléthyl)-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique sous forme d'une huile.
25 c) Comme dans l'exemple 11 c), l'hydrolyse de 1,7 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-(1-méthyléthyl)-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique dans 25 ml de HCl IN donne 1,1 g de (R,S)-a-(1-méthyléthyl)-3-pyridine-butanamine. On distille un petit échantillon sur un Kugelrohr (110-115°C/0,1 30 -mm (13,3 Pa)) pour obtenir un échantillon analytique.
Exemple 14
a) Comme dans l'exemple 11 a), on traite 2,32 g d'acide hexanoïque avec 2 équivalents de LDA, puis on les fait réagir avec 4,0 g de 3-(3-bromopropyl)pyridine. Le traitement 35 habituel donne 4 g d'acide (R,S)-a-butyl-3-pyridine-penta-
1
124
noïque sous forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 11 b), la réaction de 3,7 g d'acide (R,S)-a-butyl-3-pyridine-pentanoïque avec 3,4 ml d'azoture de diphénylphorphoryle dans 25 ml de t-butanol contenant 2,2
5 ml de triéthylamine donne 4,4 g de carbamate brut. La puri-
i fication du produit par HPLC (acétate d'éthyle) donne 3,6 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-butyl-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique sous forme d'une huile.
c) Comme dans l'exemple 11 c), l'hydrolyse de 2,2 g d'ester 10 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-butyl-4-(3-pyridinyl )butyl]carbamique dans 25 ml de HCl IN, après le traitement habituel, donne 1,35 g de (R,S)-a-butyl-3-pyridine-bu-tanamine. On en distille une partie sur un Kugelrohr (115°C/0/l mm (13,3 Pa)) pour obtenir un échantillon analy-
15 tique.
Exemple 15
a) Comme dans l'exemple 11 a), on traite 2,56 g d'acide cy-clopentane-acétique avec 2 équivalents de LDA, puis on les fait réagir avec 4,0 g de 3-(3-bromopropyl)pyridine. On
20 cristallise le produit brut (4 g) dans un mélange éther/
hexane pour obtenir 3,1 g d'acide (R,S)-a-cyclopentyl-3-py-ridine-pentanoïque, de point de fusion 95-97°C.
b) Comme dans l'exemple 11 b), le traitement de 2,8 g d'acide (R,S)-a-cyclopentyl-3-pyridine-pentanoïque avec 2,5
25 ml d'azoture de diphénylphosphoryle dans 25 ml de t-butanol contenant 1,58 ml de triéthylamine donne 3,4 g de produit. La purification du produit brut par HPLC (acétate d'éthyle) donne 2,5 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[1-cyclopentyl-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique sous forme d'une 30 huile.
c) Comme dans l'exemple 11 c, l'hydrolyse de 1,6 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-cyclopentyl-4-(3-pyridinyl) butyl3carbamique dans 25 ml de HCl IN donne 1,05 g de (R,S)-a-(l-cyclopentyl)-3-pyridine-butanamine. On en dis-
35 tille un échantillon (125-130°C/0,1 mm (13,3 Pa)) pour obte-
125
nir un échantillon analytique.
Exemple 16
a) Comme dans l'exemple 11 a), on traite 2,84 g d'acide cy-clohexane-acétique avec 2 équivalents de LDA, puis on les
5 fait réagir avec 4,0 g de 3-(3-bromopropyl)pyridine. On cristallise le produit brut (3,8 g) dans un mélange éther/ hexane pour obtenir 2,7 g d'acide (R,S)-a-cyclohexyl-3-pyri-dine-pentanoïque, de point de fusion 92-93°C.
b) Comme dans l'exemple 11 b), la réaction de 2,5 g d'acide 10 (R,S)-a-cyclohexyl-3-pyridine-pentanoïque avec 2,68 g d'azoture de diphénylphosphoryle dans 25 ml de t-butanol contenant 0,97 g de triéthylamine donne 3,1 g de produit brut. La purification par HPLC (acétate d'éthyle) fournit 2,8 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[1-cyclo-I5 hexyl-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique. On cristallise le i
produit dans un mélange éther/hexane pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 64-66°C.
c) Comme dans l'exemple 11 c), l'hydrolyse de 1,9 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[l-cyclohexyl-4-(3-pyri-
20 dinyl)butyl]carbamique dans 25 ml de HCl IN donne 1,25 g de (R,S)-a-(1-cyclohexyl)-3-pyridine-butanamine. La distillation d'une partie du produit sur un appareil Kugelrohr (140-145°C/0,1 mm (13,3 Pa)) donne un échantillon analytique.
Exemple 17
25 a) Comme dans l'exemple 11 a), on traite 7,16 g d'acide 3-pyridine-pentanoïque avec 2 équivalents de LDA, puis on les fait réagir avec 8,8 g de 3-(3-bromopropyl)pyridine. Le traitement habituel donne 8,9 g d'une huile de couleur orange, essentiellement constituée d'acide a-[3-(3-pyridi-30 nyl)propyl]-3-pyridine-pentanoïgue contaminé par une faible quantité d'acide 3-pyridine-pentanoïque de départ.
b) Comme dans l'exemple 11 b), la réaction de 8,8 g d'acide a-[3-(3-pyridinyl)propyl]-3-pyridine-pentanoïque avec 9,1 g d'azoture de diphénylphosphoryle dans 75 ml de t-butanol 3^ contenant 4,1 ml de triéthylamine donne 11,1 g de produit.
126
La purification |du produit brut par HPLC (acétate d'éthyle/ méthanol : 13:1) donne 5,5 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [l-[3-(3-pyridinyl)propyl]-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique sous forme d'une huile.
5 c) Comme dans l'exemple 11 c), l'hydrolyse de 5,4 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [l-[3-(3-pyridinyl)propyl]-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique dans 55 ml de HCl IN donne 3,15 g de a-[3-(3-pyridinyl)propyl]-3-pyridine-butanamine.
Exemple 18
10 a) Comme dans l'exemple 11 a), on traite 2,15 g d'acide p-bromophénylacétique avec 2 équivalents de LDA, puis on les fait réagir avec 2,0 g de 3-(3-bromopropyl)pyridine. On cristallise le produit brut dans un mélange éther/hexane pour obtenir 1,46 g d'acide (R,S)-a-(4-bromophényl)-3-pyri-15 dine-pentanoïque, de point de fusion 123-126°C.
b) Comme dans l'exemple 11 b, le traitement de 1,45 g d'acide (R,S)-a-(4-bromophényl)-3-pyridine-pentanoïque avec 0,94 ml d'azoture de diphénylphosphoryle dans 10 ml de t-bu-tanol contenant 0,44 g de triéthylamine donne 1,7 g d'ester
20 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[1-(4-bromophényl)-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique brut sous forme d'une huile.
c) Comme dans l'exemple 11 c), l'hydrolyse de 1,7 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (R,S)-[1-(4-bromophényl)-4-(3-pyridinyl)butyl]carbamique dans 15 ml de HCl IN donne 1,1 g
25 de (R,S)-a-(4-bromophényl)-3-pyridine-butanamine.
Exemple 19
a) On agite au reflux pendant 3 heures une solution de 9,95 g d'ester éthylique d'acide [(R,S)-Z]-2-méthyl-5-(3-pyridinyl) -4-penténoïque dans 75 ml de NaOH IN et 75 ml de métha-30 nol, puis on élimine la plupart du méthanol sous pression réduite. Après avoir extrait la solution avec 3 x 50 ml de dichlorométhane, on neutralise la phase aqueuse avec 75 ml de HCl IN et on l'extrait avec 4 x 40 ml de dichlorométhane. On évapore les extraits séchés (Na2S04) pour obtenir 7,28 g 35 d'un solide que l'on cristallise dans un mélange éther/
127
hexane pour obtenir 6,12 g d'acide [(R,S)-Z]-2-méthyl-5-(3-pyridinyl)-4-penténoïque, de point de fusion 79-82°C. b) Comme dans l'exemple 11 b), on fait réagir 2,87 g d'acide [(R,S)-Z]-2-méthyl-5-(3-pyridinyl)-4-penténoïque avec 3,31 5 ml d'azoture de diphénylphosphoryle dans 30 ml de t-butanol contenant 2,1 ml de triéthylamine. On isole le produit de la manière habituelle pour obtenir 3,88 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [(R,S)-Z]-l-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-3-butényl]carbamique sous forme d'une huile.
10 c) Comme dans l'exemple 11 e), l'hydrolyse de 3,88 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [(R,S)-Z]-1-[l-méthyl-4-(3-py-ridinyl)-3-butényl]carbamique dans 50 ml de HCl IN donne, après le traitement habituel et une distillation par évaporation du produit (100-120°C/0,1 mm (13,3 Pa)), 1,7 g de 15 [(R,S)-Z]-l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-3-buténamine sous forme d'une huile.
Exemple 20
a) On agite à 75°C, sous argon pendant 45 minutes, une suspension de 7,0 g d'hydrure de sodium (dispersion à 60% dans 20 l'huile) dans 75 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, et le dégagement d'hydrogène cesse au bout de cette période. Après avoir refroidi la solution, on ajoute 61 g de bromure de mé-thyltriphénylphosphonium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, avant d'ajouter 25 g de 25 5-(3-pyridinyl)-2-pentanone dans 125 ml de diméthylsul-
foxyde. On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. Après avoir ajouté 1 1 d'acide chlorhydrique IN, on élimine par filtration l'oxyde de triphénylphosphine précipité et on alcalinise le filtrat 30 avec 110 ml d'hydroxyde de sodium 10N. On extrait le produit avec 4 x 300 ml de dichlorométhane, puis on lave les extraits avec de la saumure, et on les réunit, on les sèche (K2CO3) et on les évapore pour obtenir 25 g de produit brut. On purifie le produit par HPLC (acétate d'éthyle/hexane : 35 1:1) pour obtenir 17,5 g de 3-(4-méthyl-4-pentényl)pyridine
!
128
sous forme d'une huile incolore.
b) On refroidit à 12-13°C un mélange de 22,7 g de 3-(4-mé-thyl-4-pentényl)pyridine et de 22,8 g de 2-nitrobenzène-acé-tonitrile dans 80 ml d'acide acétique, puis on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 6 minutes, 16 ml d'acide sulfurique. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, puis, après avoir éliminé l'acide acétique sous vide, on ajoute 1 1 d'eau et on extrait le mélange avec du dichlorométhane pour éliminer les impuretés neutres. On alcalinise la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium ION, et on l'extrait avec 4 x 200 ml de dichlorométhane. On évapore les extraits séchés (K2CO3) pour obtenir 35,6 g de N-[l,l-diméthyl-(3-pyridyl)butyl]-2-nitrobenzène-acétamide. On en cristallise une partie dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 117-118,5°C.
c) On soumet une solution de 35,2 g de N-[1,l-diméthyl-4-(3-pyridyl)butyl]-2-nitrobenzène-acétamide dans 250 ml d'acide acétique à une hydrogénation sur 3,5 g de Pd à 10%/C, sous la pression atmosphérique et à la température ambiante. La réaction est exothermique et s'arrête brutalement après
1'absorption de la quantité théorique d'hydrogène (7,5 1). On élimine le catalyseur par filtration et on chauffe le filtrat au reflux pendant 90 minutes. Après avoir refroidi la solution, on ajoute 10 ml de HCl concentré et on élimine le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans 1 1 d'eau et on l'extrait avec 4 x 200 ml d'acétate d'éthyle pour éliminer le sous-produit, qui est l'oxindole. On alcalinise la phase aqueuse avec NaOH 10N et on l'extrait avec du dichlorométhane pour obtenir, après évaporation des extraits séchés (K2CO3), 15 g de produit. On distille le produit sur un appareil Kugelrohr (95°C; 0,1 mm (13,3 Pa) ) pour obtenir 14,3 g d'a,a-diméthyl-3-pyridine-butanamine.
Exemple 21
a) Sous une atmosphère inerte, on ajoute 10,7 g de 4-pyri-
129
dine-carboxaldéhyde à une solution agitée de 35,1 g de (car-bométhoxy)méthylène-triphénylphosphorane dans 250 ml de méthanol. Au bout de 90 minutes, on élimine le solvant sous pression réduite et on triture le résidu dans un mélange 5 éther/hexane. On élimine par filtration le solide résultant (oxyde de triphénylphosphine) et on évapore le filtrat pour obtenir 18 g d'un mélange d'ester méthyligue d'acide (E)- et (Z)-3-(4-pyridinyl)-2-propénoïque contaminé avec une faible quantité d'oxyde de triphénylphosphine résiduel. 10 on soumet le mélange brut (18 g) à une hydrogénation sur 1,6 g de Pd à 10%/C dans 200 ml de méthanol, sous la pression atmosphérique et à la température ambiante. Après que l'absorption d'hydrogène ait cessé, on élimine le catalyseur par filtration et on élimine le solvant sous vide 15 pour obtenir 16 g d'ester méthylique d'acide 4-pyridine-pro-panoïque brut.
On dissout l'ester brut dans 250 ml de solution ammoniacale méthanolique 7,1M et on 1'agite à la température ambiante pendant 65 heures. Après avoir éliminé par distil-20 lation sous pression réduite le solvant et l'excès d'ammoniac, on dissout le résidu dans 150 ml de HCl IN et on l'extrait avec du dichlorométhane pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine résiduel. On alcalinise la phase aqueuse avec 40 ml de NaOH 4N, puis on l'extrait avec 5 x 300 ml 25 d'acétate d'éthyle. On évapore les extraits séchés (Na2S04) pour obtenir 6 g de l'amide. On concentre la phase aqueuse à siccité et on la triture avec 4 x 100 ml detétrahydrofuranne. L'évaporation des extraits dans le tétrahydrofuranne donne 5 g supplémentaires d'amide. On sèche les produits 30 bruts réunis, on les triture avec de l'éther et on filtre les solides pour obtenir 10,7 g de 4-pyridine-propanamide, de point de fusion 164-166°C.
b) On ajoute, en l'espace de 10 minutes, une solution 1M de BH3 dans 192 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée 35 de 7,2 g de 4-pyridine-propanamide dans 50 ml de tétrahydro-
130
furanne à 0-5°C. Après avoir retiré le bain réfrigérant, on agite le mélange réactionnel au reflux pendant 17 heures, puis on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 160 ml de HCl 3,5N et, après avoir chauffé la solution 5 sur un bain de vapeur d'eau pendant une nuit, on la refroidit, on l'alcalinise avec un excès de NaOH ION, puis on l'extrait au dichlorométhane. On évapore l'extrait séché (K2CO3) pour obtenir 6,98 g d'une huile orangée gue l'on distille sous vide pour obtenir 4,3 g de 4-pyridine-propana-10 mine (Eb 100-110°C/0,2 mm (26,7 Pa)).
Exemple 22
a) Comme dans l'exemple la), on fait réagir ensemble 15,8 g de 2-bromopyridine et 8,4 g de 4-pentyne-l-ol dans 125 ml de dichlorométhane, en présence de 4,2 ml de triéthylamine, de 15 2,1 ml de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium et de 0,135 g d'iodure cuivreux. Au bout de 48 heures de reflux, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle. La distillation du produit brut donne 8,8 g de 5-(2-pyridinyl)-4-pentyne-l-ol (Eb 115-120°C/0,25 mm (33,3 Pa)). 20 b) On soumet le 5-(2-pyridinyl)-4-pentyne-l-ol (8,8 g) à une hydrogénation sur 1,0 g de Pd à 10%/C dans 125 ml d'éthanol à la température ambiante et sous la pression atmosphérigue. Une fois gue l'absorption d'hydrogène a cessé, on élimine le catalyseur par filtration et on élimine le solvant sous 25 pression réduite. On distille l'huile résiduelle sur un appareil Kugelrohr (115-120°C/0,1 mm (13,3 Pa)), pour obtenir 8,4 g de 2-pyridine-pentanol.
c) On ajoute, en l'espace de 10 minutes, une solution de 4,1 ml de chlorure de thionyle dans 30 ml de dichlorométhane à 30 une solution agitée de 6,65 g de 2-pyridine-pentanol dans 60 ml de dichlorométhane, maintenue à -5°C. A l'issue de l'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures, puis on le refroidit de nouveau à 5°C, tout en ajoutant goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 150 35 ml de NaOH IN. On sépare les phases et on extrait la phase
131
aqueuse avec 75 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques avec de la saumure, puis on les réunit, on les sèche (K2CO3) et on les évapore pour obtenir 7,4 g de 2 —(5 — chloropentyl)pyridine sous forme d'une huile.
5 d) On agite à 50°C pendant 20 heures un mélange de 6,35 g de 2-(5-chloropentyl)pyridine, de 7,7 g de phtalimide de potassium, de 5,2 g d'iodure de potassium et de 3,7 g de carbonate de sodium dans 50 ml de diméthylformamide. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite, on reprend le ré-10 sidu dans 100 ml d'eau et on l'extrait avec du dichlorométhane (1 x 250 ml; 1 x 150 ml). On lave les extraits organiques avec de la saumure, puis on les réunit, on les sèche (K2CO3) et on les concentre sous vide pour obtenir 10,1 g d'une huile de couleur orangée. La purification du produit 15 brut par HPLC (acétate d'éthyle/hexane) donne 6,7 g de 1-[5 — (2-pyridinyl)pentyl]-lH-isoindole-1,3-(2H)-dione. e) On chauffe au reflux pendant 90 minutes une solution de 6,5 g de l-[5-(2-pyridinyl)pentyl]-lH-isoindole-l,3-(2H)-dione et de 1,15 ml d'hydrate d'hydrazine dans 35 ml d'étha-20 nol. On traite le mélange réactionnel refroidi avec 10 ml de HCl 6N et on élimine les solides par filtration et on les lave avec 20 ml de HCl 0,5N. Après avoir concentré le filtrat pour éliminer l'éthanol, on l'alcalinise avec NaOH 10N et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave l'extrait 25 organique avec de la saumure, puis on le sèche (K2CO3) et on l'évaporé pour obtenir 3,4 g d'une huile jaune. On distille par évaporation le produit réactionnel brut (105-110°C/0,01 mm (1,33 Pa)) pour obtenir 2,4 g de 2-pyridine-pentanamine.
Exemple 2 3
30 a) Dans une atmosphère inerte, on ajoute, sous agitation,
0,068 g de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium et 0,013 g d'iodure cuivreux à une solution désoxygénée de 1 g de 8-bromoisoquinoléine, de 0,56 ml d'alcool propargylique et de 2 ml de triéthylamine dans 25 ml de dichlorométhane. 35 On agite le mélange à la température ambiante pendant 2
132
heures, puis au reflux pendant 20 heures. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on concentre le filtrat sous vide. On purifie l'huile résiduelle par HPLC (acétate d'éthyle/toluène : 2:3) pour obtenir 0,4 g de 3-(8-isoquino-5 léinyl)-2-propyne-l-ol, de point de fusion 138-139°C.
b) On soumet une solution de 0,4 g de 3-(8-isoquinoléinyl)-2-propyne-l-ol dans un mélange de 10 ml d'éthanol et de 5 ml de méthanol à une hydrogénation sur 0,06 g de Pd à 10%/C, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique,
10 pendant 22 heures, puis sous 50 psi (345 kPa) pendant 20 heures. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration et concentré le filtrat, on purifie l'huile résiduelle par HPLC (méthanol/chloroforme : 1:19) et on la cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 0,136 g 15 de 8-isoquinoléine-propanol, de point de fusion 66-69°C.
c) On ajoute une solution de 0,142 g de 8-isoquinoléine-propanol dans 3 ml de chloroforme à une solution de 0,085 ml de chlorure de thionyle dans 1 ml de chloroforme, et on agite le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. On lave
20 le mélange refroidi avec une solution de NaHC03 et avec de la saumure, puis on le sèche (Na2S04) et on l'évaporé. On agite l'huile résiduelle avec 0,281 g de phtalimide de potassium et 0,126' g d'iodure de potassium dans 3 ml de diméthylformamide anhydre à 130 °C pendant 90 minutes. Après 25 1'évaporation du solvant, on partage le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On concentre la phase organique sé-chée (Na2S04) et on purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle/toluène : 1:4), puis on le cristallise dans de l'éther pour obtenir 0,177 g de [3-(8-isoquinoléinyl)pro-30 pyl]-lH-isoindole-l,3-(2H)-dione, de point de fusion 135-140°C.
b) A une solution au reflux de 0,174 g de [3-(8-isoquinoléi-nyl)propyl]-lH-isoindole-l,3-(2H)-dione dans 8 ml d'éthanol, on ajoute 0,12 ml d'hydrate d'hydrazine et on agite le mé-35 lange réactionnel au reflux pendant 5,5 heures. On élimine
133
le solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec du chloroforme. On concentre l'extrait dans le chloroforme pour obtenir une huile gue l'on fait passer à travers une petite colonne de gel de silice (chloroforme/méthanol/ 5 triéthylamine : 1:4:15), pour obtenir 0,103 g de 8-isoqui-noléine-propanamine sous forme d'une huile.
a) Dans une atmosphère inerte, on ajoute, sous agitation,
0,268 g de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium et 10 0,072 g d'iodure cuivreux à une solution désoxygénée de 5 g de 4-bromoisoquinoléine, de 3,02 g de 3-butyne-l-ol et de 10 ml de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, puis au reflux pendant 18 heures. On filtre le mé-15 lange refroidi et on lave le filtrat à l'eau. On concentre sous vide la phase organique séchée (Na2S04) et on purifie l'huile résiduelle par HPLC (acétate d'éthyle/toluène : 2:3) pour obtenir 3,4 g de 4-(4-isoquinoléinyl)-3-butyne-l-ol sous forme d'une huile.
20 On soumet une solution de 3,4 g de 4-(4-isoquinoléinyl)-3-butyne-l-ol dans 35 ml d'éthanol sur 0,35 g de Pd à 10%/C, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 5 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir 3,3 g de (E)-4-(4-isoqui-25 noléinyl)-3-butène-l-ol sous forme d'une huile.
c) On ajoute une solution de 3,3 g de (E)-4-(4-isoquinoléinyl) -3 -butène-l-ol dans 15 ml de chloroforme anhydre à une solution froide de 1,8 ml de chlorure de thionyle dans 5 ml de chloroforme anhydre. Au bout de 15 minutes, on retire le 30 bain réfrigérant et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, puis au reflux pendant 3 heures. On lave le mélange refroidi avec une solution de NaHC03 et avec de la saumure, puis on le sèche (Na2S04) et on l'évaporé. On purifie le résidu par chromatographie sur 35 du gel de silice (acétate d'éthyle/toluène : 3:17), pour ob-
Exemple 24
134
tenir 2,2 g de (E)-4-(4-chloro-l-butényl)isoguinoléine sous forme d'une huile.
d) On maintient à 130°C pendant 5 heures un mélange de 2,2 g de (E)-4-(4-chloro-l-butényl)isoguinoléine, de 3,8 g de
5 phtalimide de potassium et de 1,7 g d'iodure de potassium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre. Après avoir évaporé le solvant, on partage le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On concentre la phase organigue séchée (Na2SÛ4) et on purifie le produit brut par chromatographie sur du gel de lo silice (acétate d'éthyle/toluène : 3:7) pour obtenir 1,75 g de (E)-l-[4-(4-isoguinoléinyl)-3-butényl]-lH-isoindole-1,3-(2H)-dione, de point de fusion 135-140°C.
e) A une solution au reflux de 1,75 g de (E)-l-[4-(4-isoquinoléinyl) -3-butényl]-IH-isoindole-l,3-(2H)-dione dans 80 ml
15 d'éthanol, on ajoute 1,1 ml d'hydrate d'hydrazine et on agite le mélange réactionnel au reflux pendant 17 heures. On élimine le solvant sous vide et on triture le résidu avec du chloroforme. On concentre l'extrait pour obtenir 1 g de (E)-4-(4-isoquinoléinyl)-3-butène-1-aminé, sous forme d'une 20 huile.
f) On soumet une solution de 1 g de (E)-4-(4-isoguinoléinyl) -3-butène-1-aminé dans 20 ml d'éthanol sur 0,12 g de Pd à 10%/C, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Au bout de 8 heures, on élimine le catalyseur par
25 filtration et on concentre le filtrat pour obtenir 0,893 g de 4-isoquinoléine-butanamine.
Exemple 25
aa) En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5
aa) et en partant d'acide (S)-mandélique et de (R,S)-a,2-di-30 méthyl-3-pyridine-butanamine, on obtient du [S-(R*,R*)]-a-
hydroxy-N-[1-méthyl-4-(2-méthyl-3-pyridinyl)butyl]benz ène-acétamide, après recristallisation dans 1'isopropanol, point de fusion 133-134°C, [a]D +30,50° (c = 0,986; EtOH).
ab) En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 35 aa) et en partant d'acide (R)-mandélique et de (R,S)-a,2-di-
135
méthyl-3-pyridine-butanamine, on obtient du [R-(R*,S*)]-a-hydroxy-N- [ 1 -méthyl- 4 ( 2 -méthyl- 3 -pyridinyl ) butyl ] benzène -acétamide, après recristallisation dans 1'isopropanol, point de fusion 133-134°C/ [a]p -30,24° (c = 1,068; EtOH).
5 b) En utilisant le mode opératoire utilisé dans l'exemple 5
b) et en partant de [R-(R*,S*)]-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(2-méthyl-3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide, on obtient la (S)-a,2-diméthyl-3-pyridine-butanamine sous forme d'un hydrate 0,1M, après une distillation bulbe à bulbe, Eb (tempé-
10 rature du bain d'air) 105-110°C/0,1 mm (13,3 Pa), [a]D +3,18° (C = 1,4125; EtOH).
c) En utilisant le mode opératoire utilisé dans l'exemple 5 b) et en partant de [S-(R*,R*)]-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(2-méthyl-3-pyridinyl)butyl]benzène-acétamide, on obtient la
15 (R)-a/2-diméthyl-3-pyridine-butanamine sous forme d'un hydrate 0,1M, après une distillation bulbe à bulbe, Eb (température du bain d'air) 105-110°C/0,15 mm (20 Pa), [a]D -4,18° (c = 1,0265; EtOH).
Partie IV : Préparation des composés de formule IX 20 Exemple 1
On refroidit à -5°C, avec un bain d'acétone/neige carbonique, une solution de 193,2 ml de diisopropylamine fraîchement distillée dans 1 1 de tétrahydrofuranne anhydre,
sous argon. On maintient des conditions anhydres pendant 25 toute la réaction. On ajoute une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans 862 ml d'hexane à une vitesse telle gue la température réactionnelle ne dépasse pas -5°C. A l'issue de l'addition, on agite la solution à 5°C pendant 15 minutes, puis on la refroidit à -78°C et on ajoute goutte à goutte, 30 en l'espace de 10 minutes, 88,5 ml de N-t-butylimine. Après avoir agité à -78°C pendant 30 minutes, on ajoute lentement 101,2 ml de chlorophosphate de diéthyle tout en maintenant la température réactionnelle à une valeur inférieure à -65°C, et on agite la solution jaune à -78°C pendant 1 35 heure. On retire ensuite le bain réfrigérant et on laisse le
136
mélange se réchauffer vers -10°C en l'espace de 45 minutes. On ajoute 109,3 g de benzophénone et on agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. Après avoir éliminé les solvants sous vide, on reprend le résidu dans une solution de 175 g d'acide oxaligue dihydraté dans 1,5 1 d'eau et on ajoute 1,5 1 de toluène. On agite vigoureusement le mélange sous argon pendant une nuit. On sépare les phases et on lave la phase organigue tour à tour avec de l'acide oxaligue à 5%, de la saumure, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure. On lave en retour les phases agueuses avec 500 ml de toluène et on sèche les extraits organigues réunis (MgSO^, on les fait passer sur du charbon et on les concentre à environ 250 ml. On fait passer le concentré sur une petite colonne de gel de silice (500 g) faite dans le dichlorométhane, et on élue le produit avec le même solvant (7 fractions de 400 ml). On réunit les fractions appropriées et on les évapore, et on dissout le résidu dans 1,2 1 d'hexane chaud. On refroidit lentement à 5°C la solution agitée modérément et on récupère le solide cristallin résultant par filtration pour obtenir 109,3 g de 3,3-diphényl-2-propénal, de point de fusion 45-46,5°C. La concentration des ligueurs mères fournit une seconde récolte de 3,3-diphényl-2-propénal impur gui, après deux recristallisations dans 1'hexane, donne 10,1 g supplémentaires de produit, de point de fusion 44,5-46°C.
Exemple 2
On prépare du 3,3-bis(2-fluorophényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. On utilise les réactifs suivants : 6,0 g de 2,2'-difluorobenzophénone, 28,8 ml de diisopropylamine, 129 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans 1'hexane, 13,2 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 14,85 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 100 ml de tétrahydrofuranne. On traite le mélange réactionnel de la manière habituelle, sauf que l'hydrolyse catalysée par l'acide oxalique est lente et qu'il est nécessaire de chauffer le mélange à
137
85°C pendant 1 heure pour terminer la transformation. On cristallise dans 1'hexane le produit brut (5,8 g), obtenu sous forme d'une huile orange, pour obtenir 4,6 g de 3,3-bis(2-fluorophényl)-2-propénal, de point de fusion 75-77°C.
i
5 Analyse : calculé pour C]_5H]_oF2° : c 73/76/ H 4,13, F 15,56; trouvé : C 73,32, H 4,27, F 15,74.
Exemple 3
On prépare du 3,3-bis(3-fluorophényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. On utilise les 10 réactifs suivants : 19,8 g de 3,3'-difluorobenzophénone,
32,2 ml de diisopropylamine, 148 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans 1'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement habituel donne 23 g de produit que 15 l'on cristallise dans 1'hexane pour obtenir 17,4 g de 3,3-bis(3-fluorophényl)-2-propénal, de point de fusion 51-53°C. On en recristallise une petite partie dans le même solvant pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 52-54°C. Analyse : calculé pour C15H10F2O : C 73,76, H 4,13, . 20 F 15,56; trouvé : C 73,90, H 4,03, F 15,61.
Exemple 4
On prépare du 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. On utilise les réactifs suivants : 22,4 g de 4,4'-difluorobenzophénone, 25 32,2 ml de diisopropylamine, 148 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement habituel donne 26 g d'une huile orange que l'on recristallise dans le 2-propanol pour obte-30 nir 19,3 g de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-propénal, de point de fusion 56-58°C. On en recristallise une petite partie dans le pentane pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 58-59,5°C. Analyse : calculé pour c15h10f2° : c 73/76/ H 4,13, F 15,56; trouvé : C 73,52, H 35 4,43, F 15,59.
°1
138
Exemple 5
On prépare du 3,3-bis(3-méthoxyphényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1, sauf gue 1'on traite la réaction au bout de 3 0 heures. On utilise les réactifs suivants : 48,5 g de 3,31-diméthoxybenzophénone, 64,4 ml de diisopropylamine, 286 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans 1'hexane, 29,5 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 33,2 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 400 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement habituel, qui ne varie que par le fait que l'hydrolyse catalysée par l'acide oxalique est réalisée à 85°C pendant 2 heures, fournit 53 g de 3,3-bis(3-mé-thoxyphényl)-2-propénal essentiellement pur, sous forme d'une huile jaune.
Exemple 6
On prépare le 3,3-bis(4-méthoxyphényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf que l'on allonge la durée de réaction à 68 heures. On utilise les réactifs suivants : 24,2 g de 4,4'-diméthoxybenzophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 148 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans 1'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement habituel fournit 25,6 g d'une huile orange que l'on cristallise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 22,7 g de 3,3-bis(4-diméthoxyphényl)-2-propénal, sous forme d'un solide jaune, de point de fusion 55-57°C. On obtient un échantillon analytique, de point de fusion 56-57°C, par cristallisation dans le même système de solvants. Analyse : calculé pour C17H16O3 : c 76,10, H 6,01; trouvé : C 76,29, H 6,29.
Exemple 7
On prépare le 3,3-bis(3,4-diméthoxyphényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. On utilise les réactifs suivants : 32,2 g de 3,3',4,4'-tétraméthoxyben-zophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 144 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans 1'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-bu-
139
tylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 300 ml de tétrahydrofuranne. A l'issue de la réaction, on sépare par filtration des matières insolubles (8 g) que l'on identifie ensuite comme étant la benzophénone de départ. Le traitement habituel fournit 22 g d'un solide jaune orangé que l'on cristallise dans l'éther pour obtenir 19,6 g de 3,3-bis(3,4-diméthoxyphényl)-2-propénal, de point de fusion 129-130°C. Analyse : calculé pour C^g^oOs : c 69,50, H 6,14; trouvé : C 69,32, H 6,29.
Exemple 8
On prépare le 3,3-bis(3-chlorophényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. On utilise les réactifs suivants : 25,1 g de 3,3'-dichlorobenzophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 144 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement habituel fournit 24,0 g de 3,3-bis(3-chlorophényl)-2-propénal essentiellement pur sous forme d'une huile orange.
Exemple 9
On prépare le 3,3-bis(3-chlorophényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. On utilise les réactifs suivants : 25,1 g de 4,4'-dichlorobenzophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 144 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement habituel fournit 23,8 g de 3,3-bis(3,4-chlorophényl)-2-propénal essentiellement pur, sous forme d'une huile orange.
Exemple 10
a) A une solution agitée de n-butyl-lithium dans l'hexane (1,6M; 100 ml) à -78°C et sous argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 36 g de 3-bromobenzotrifluorure dans 75 ml d'éther anhydre, en l'espace de 15 minutes. A l'issue de l'addition, on agite la solution à -78°C pendant 45 mi
140
nutes, puis on ajoute, en l'espace de 20 minutes, une solution de 25,7 g d'a,a,a-trifluoro-m-toluonitrile dans l'éther anhydre. On laisse réagir le mélange rouge foncé à -78°C pendant 30 minutes, puis, immédiatement après avoir retiré 5 le bain réfrigérant, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrigue 6N en un courant rapide. Le mélange réactionnel se décolore et il se forme un précipité dense, alors gue la température réactionnelle s'élève rapidement à 0-5"C. On ajoute 200 ml d'eau et 200 ml d'éther et on réchauffe le milieu réaction-10 nel à 35°C, et on l'agite à cette température jusqu'à ce que le précipité soit dissous (2 heures). Après avoir refroidi le milieu réactionnel, on sépare les phases et on lave la phase aqueuse à l'éther (200 ml). On lave les extraits organiques tour à tour avec une solution saturée de bicarbonate 15 de sodium, puis{on les réunit, on les sèche (MgS04) et on les évapore. On dissout le résidu solide dans 200 ml d'hexane chaud et on laisse le mélange reposer à 0-5°C pendant une nuit. On filtre le produit cristallin incolore résultant, on le lave à l'hexane et on le sèche pour obtenir 20 43,9 g de 3,3'-bis(trifluorométhyl)benzophénone, de point de fusion 98,5-99,5°C.
b) On prépare du 3,3-bis[3-(trifluorométhyl)phényl]-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1. On utilise les réactifs suivants : 31,8 g de 3,3'-bis(trifluo-25 rométhyl)benzophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 144 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Après le traitement habituel, on purifie le produit par HPLC pour obtenir 30,8 g 30 de 3,3-bis[3-(trifluorométhyl)phényl]-2-propénal sous forme d'une huile.
Exemple 11
On prépare le 3,3-bis(3-nitrophényl)-2-propénal comme dans l'exemple 1. On utilise les réactifs suivants : 27,3 g 35 de 3,3'-dinitrobenzophénone, 32,2 ml de diisopropylamine,
C
!
141
148 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement habituel fournit un solide de couleur chamois que l'on cristallise dans du 2-propanol pour obtenir 23 g d'aldéhyde légèrement impur. On recristallise le produit dans un mélange dichlorométhane/hexane pour obtenir 20,6 g de 3,3-bis(3-ni-trophényl)-2-propénal, de point de fusion 131-136°C. On en recristallise une petite partie dans les mêmes solvants pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 134-136°C. Analyse : calculé pour C15H10N2O5 : C 60,41, H 3,38, N 9,39; trouvé : C 60,66, H 3,47, N 9,31.
Exemple 12
On prépare un mélange de (E)- et (Z)-3-(3-méthoxyphé-nyl)-3-phényl-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. On utilise les réactifs suivants : 17,0 g de 3-méthoxybenzophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 148 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement habituel, suivi d'une purification du produit brut par HPLC, fournit 13,0 g d'un mélange (5:4) des isomères (E) et (Z) du 3-(3-méthoxyphèny1)-3-phényl-2-propénal, sous forme d'une huile.
Exemple 13
a) On ajoute, sous agitation, une solution de 301 g de chlorure de 3-méthoxybenzoyle dans 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution réfrigérée de 200,5 g de 2-mercapto-pyridine et de 345 ml de triéthylamine dans 1,2 1 de tétrahydrofuranne anhydre, sous argon. On maintient la température du mélange réactionnel à 0-5°C, à l'aide d'un bain d'eau glacée. On retire le bain réfrigérant et, après 45 minutes à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore à siccité le filtrat et les liqueurs de lavage et on
142
partage le résidu entre 250 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN et 2 1 d'éther. On sépare la phase organigue, on la lave avec 2 x 250 ml d'hydroxyde de sodium IN et avec de la saumure, puis on l'évaporé. On distille l'huile rési-5 duelle (428,8 g) sur un Kugelrohr (180-200°C; 0,05 mm (6,7 Pa)) pour obtenir 417,3 g de S-(2-pyridyl)-3-méthoxybenzène-thionate. Analyse : calculé pour : C 63,65, H
4,52, N 5,71, S 13,07; trouvé : C 63,85, H 4,56, N 5,68, S 13,33.
10 h) On ajoute goutte à goutte une solution de bromure de 3-fluorophénylmagnésium, préparée à partir de 3,2 g de magnésium et de 22,25 g de 3-bromofluorobenzène dans 55 ml de tétrahydrofuranne, à une solution refroidie (-5°C) de 30,66 g du S-(2-pyridyl)-3-méthoxybenzène-thionate ci-dessus dans le tétrahydrofuranne, à une vitesse telle que la température réactionnelle ne dépasse pas 5°C. On agite le mélange à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 30 minutes. Après avoir ajouté 5 ml d'eau au mélange réactionnel, on élimine le solvant sous pression réduite et on 20 reprend le résidu dans un mélange de 300 ml d'acide chlorhy-drique IN et de 300 ml d'éther. On lave la phase organique séparée avec 2 x 100 ml d'acide chlorhydrique IN, 3 x 150 ml d'hydroxyde de sodium IN et avec de la saumure. On lave en retour les phases aqueuses tour à tour avec 2 x 200 ml 25 d'éther, puis on sèche les phases éthérées réunies (MgS04) et on les évapore pour obtenir 30 g d'un solide jaune pâle. On cristallise le produit brut dans l'hexane pour obtenir 22,1 g de 3-fluoro-3'-méthoxybenzophénone, de point de fusion 56-67°C. La concentration des liqueurs mères donne 3,4 30 9 supplémentaires du produit, de point de fusion 55-57°C. Analyse : calculé pour C14H11F02 : C 73,03, H 4,82, F 8,25; trouvé : C 72,79, H 5,03, F 8,05.
c) On prépare un mélange de (E)- et (Z)—(3-fluorophényl)-3-(3-méthoxyphényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit 35 dans l'exemple 1. On emploie les réactifs suivants : 23 g de
!
143
3-fluoro-3'-méthoxybenzophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 148 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traite-5 ment habituel donne 30 g d'une huile gue l'on purifie par HPLC (dichlorométhane/hexane : 8:3) pour obtenir 25,2 g de 3-(4-fluorophényl)-3-(3-méthoxyphényl)-2-propénal sous forme d'un mélange (1:1) de ses isomères (E) et (Z).
Exemple 14
10 On traite goutte à goutte une solution agitée de 4,02
ml de diisopropylamine et d'acétonitrile dans du tétrahydrofuranne anhydre (30 ml), sous argon, avec 8 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane. On maintient la température réactionnelle à -5°C pendant l'addition et pendant les 15 mi-15 nutes suivantes, puis on refroidit le mélange réactionnel à -78°C et on ajoute une solution de 8,0 g de 2,2'-bis(tri-fluorométhyl)benzophénone dans le tétrahydrofuranne à une vitesse telle que la température réactionnelle ne dépasse pas -65°C. On agite le mélange à -78°C pendant 10 minutes, 20 puis on le laisse s'équilibrer lentement à la température ambiante en l'espace de 30 minutes. Après avoir éliminé les solvants sous pression réduite, on traite le résidu avec 100 ml d'eau et on sépare le solide résultant par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. La cristallisation du solide 25 dans un mélange dichlorométhane/hexane fournit 7,72 g de 3-hydroxy-3,3-bis[2-(trifluorométhyl)phényl3propane-nitrile, de point de fusion 168-170°C. On recristallise un échantillon dans le même système de solvants pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 171-172°C. Analyse : 30 Calculé pour Ci7HnF6NO : C 56,83, H 3,08, F 31,73, N 3,80; trouvé : C 56,87, H 2,81, F 31,88, N 4,14.
On refroidit 25 ml d'acide sulfurique à -5°C pendant l'addition par portions du carbinol ci-dessus, le 3-hydroxy-3,3-bis[2-(trifluorométhyl)phényl]propane-nitrile (7,2 g). A 35 l'issue de l'addition, on retire le bain réfrigérant et on
1
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agite la suspension jusqu'à ce que tous les solides se soient dissous (30 minutes). On verse le mélange réactionnel sur 300 g de glace et on extrait le mélange huileux résultant avec 2 x 100 ml de toluène. On lave les extraits organiques avec 2 x 100 ml d'eau, puis on les réunit, on les sèche (MgS04) et on les évapore pour obtenir 6,6 g d'une huile. On cristallise le produit dans du 2-propanol pour obtenir 5,8 g de 3,3-bis[2-(trifluorométhyl)phényl]-2-propène-nitrile, de point de fusion 65-68°C. La recristallisation d'une partie du produit dans du 2-propanol fournit un ni-trile analytiquement pur, de point de fusion 67-68°C. Analyse : calculé pbur C-^HgFgN : C 59,83, H 2,66, N 4,10; trouvé : C 59,71, H 2,71, N 4,36.
On traite une solution du nitrile ci-dessus (5,6 g)
dans du toluène anhydre, on la refroidit à -40°C sous argon, puis on la traite avec une solution 1,5M d'hydrure de diiso-butylaluminium dans 12 ml de toluène, ajouté en l'espace de 15 minutes, puis on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante. Au bout de 30 minutes, on refroidit de nouveau la solution dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 50 ml de solution d'acide sulfurique 2N. On agite le mélange acidifié à 25°C pendant 2 heures, puis on extrait la phase aqueuse séparée avec 50 ml de toluène. On lave les phases organiques à l'eau, puis on les réunit, on les sèche (MgS04) et on les évapore pour obtenir 5,2 g de 3,3-bis[2-(trifluorométhyl)phényl]-2-propénal essentiellement pur sous forme d'une huile.
Exemple 15
A une solution agitée de 15,5 g de 4,4'-diphénylbenzo-phénone et d'acétonitrile dans le benzène anhydre (200 ml), on ajoute goutte à goutte, rapidement, une suspension de 2,3 g de sodamide dans 20 ml de benzène anhydre. On agite le mélange résultant au reflux pendant 60 minutes, puis on refroidit le milieu réactionnel et on le traite avec précaution avec 50 g de glace. On sépare les phases et on extrait
la phase aqueuse avec du toluène. On lave les extraits organiques avec de l'eau, puis on les réunit, on les sèche (MgSÛ4) et on les évapore pour obtenir 13,5 g de 3,3-bis(1,1'-biphényl)-4-yl)-3-hydroxypropane-nitrile sous forme d'une huile.
On dissout 13,5 g (0,036 mole) du carbinol brut, à savoir le 3,3-bis[(1,1'-biphényl)-4-yl]-3-hydroxypropane-nitrile, dans 30 ml d'acide trifluoroacétique et on chauffe la solution à 65°C pendant 10 minutes. Après avoir éliminé le solvant sous vide, on triture le résidu avec de l'eau et on dissout les solides résultants dans du dichlorométhane. On évapore la solution séchée (MgS04) pour obtenir 12,2 g de 3,3-bis[(1,1'-biphényl)-4-yl]-2-propène-nitrile sous forme d'une huile.
On refroidit à -40°C une solution agitée de 12,2 g du nitrile précédent dans 75 ml de toluène anhydre et on la maintient à cette température pendant l'addition goutte à goutte d'une solution 1,5M d'hydrure de diisobutylaluminium dans 25 ml de toluène. On laisse la température réactionnelle s'équilibrer à la température ambiante puis, après 30 minutes, on la refroidit à 10°C avant d'ajouter goutte à goutte 100 ml d'acide sulfurique 2N sous agitation vigoureuse. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 50 ml de toluène. On lave les extraits organiques réunis, on les sèche (MgS04) et on les concentre pour obtenir 12 g d'aldéhyde brut. On purifie le produit par HPLC (toluène) pour obtenir 3,8 g de 3,3-bis[(1,1'-biphényl) -4-yl] -2-propénal. On en cristallise un échantillon dans un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle pour obtenir un aldéhyde analytiquement pur, de point de fusion 163-164°C. Analyse : calculé pour C27H20O : C 89,97, H 5,59; trouvé : C 89,77, H 5,72.
Exemple 16
On prépare du 3,3-bis(4-méthylphényl)-2-propénal selon
146
le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf qu'on traite le mélange réactionnel au bout de 30 heures. On utilise les réactifs suivants : 21 g de 4,4'-diméthylbenzophé-none, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 17,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie que par le fait que l'hydrolyse catalysée par l'acide oxalique est effectué pendant une nuit à la température ambiante, fournit 23 g de produit brut que l'on cristallise dans l'hexane pour obtenir 18,1 g de 3,3-bis(4-méthylphényl)-2-propénal, de point de fusion 92-93,5°C. Analyse : calculé pour C^H^gO : C 86,40, H 6,82; trouvé : C 86,48, H 6,75.
Exemple 17
On prépare le (E)-3-(2-méthoxyphényl)-3-(4-méthoxyphényl) -2-propénal et le (Z)-3-(2-méthoxyphényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf qu'on traite le mélange réactionnel au bout de 17 heures. On utilise les réactifs suivants : 21,8 g de 2,4'-diméthoxybenzophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie que par le fait que l'hydrolyse catalysée par l'acide oxalique est effectuée pendant une nuit à la température ambiante, fournit 24 g de produit brut contenant du (E)-3-(2-méthoxyphényl)-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal et du (Z)-3-(2-méthoxyphényl)-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal, en un rapport E/Z d'environ 7:3. La cristallisation du produit, trois fois dans un mélange éther/hexane, donne 10 g de (E)-3-(2-méthoxyphényl)-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal, de point de fusion 92-94°C. On en recristallise un échantillon dans un mélange éther/hexane pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 93-94°. Analyse : calculé pour C17H16°3 : c 76,10, H 6,01; trouvé : C 76,16, H 6,18.
147
On évapore la ligueur mère provenant de la cristallisation initiale et on la sépare par HPLC (éther/hexane : 1:3 ; 3 recyclages). L'évaporation des fractions contenant l'aldéhyde le moins polaire donne 3 g d'une huile que l'on cristallise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 2,2 g de (Z)-3-(2-méthoxyphényl)-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal. La recristallisation d'une partie de ce produit dans les mêmes solvants donne un échantillon analytique, de point de fusion 110°C (se ramollit à environ 78°C). Analyse : calculé pour C17H15O3 : C 76,10, H 6,01; trouvé : C 76,12, H 6,28.
Exemple 18
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-3-phényl-2-propé-nal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-3-phényl-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf que l'on traite le mélange réactionnel au bout de 40 heures. On utilise les réactifs suivants : 21,2 g de 4-méthoxybenzophé-none, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie que par le fait que l'hydrolyse par l'acide oxalique s'effectue pendant une nuit à la tempéràture ambiante, fournit 24,2 g du produit brut contenant du (E)-3-(4-méthoxyphényl)-3-phényl-2-propé-nal et du (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-3-phényl-2-propénal, en un rapport E/Z d'environ 1:1. La séparation des produits par HPLC (éthane/hexane : 1:7; 3 recyclages) donne 7,3 g du constituant le moins polaire, à savoir le (Z)-3-(4-méthoxyphényl) -3-phényl-2-propénal, sous forme d'une huile, ainsi que 8,7 g de l'isomère le plus polaire, à savoir le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-3-phényl-2-propénal, sous forme d'une huile.
Exemple 19
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-thiényl)-2-propénal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-thiényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1,
148
sauf gue l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 21,8 g de 2-(4 — méthoxybenzoyl)thiophène, 32,2 ml de diisopropylamine, 144 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétal-5 déhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait gue l'hydrolyse de l'imine s'effec-
!
tue pendant une nuit à la température ambiante, fournit 22 g de produit brut essentiellement constitué d'un mélange (en-10 viron 1:1) de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-thiényl)-2-propénal et de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-thiényl)-2-propé-nal.
Exemple 20
On prépare le (E) -3-( 4-méthoxyphényl) -3- ( 3-rpyridinyl) -15 2-propénal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(3-pyridinyl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1, sauf gue l'on traite le mélange réactionnel au bout de 17 heures. On utilise les réactifs suivants : 22 g de 3-(4-méthoxybenzoyl)pyridine, 32,2 ml de diisopropylamine, 148 ml 20 de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait gue l'étape d'hydrolyse s'effectue par traitement de l'imine intermédiaire avec 300 ml de HCl 2N 25 pendant 9 heures à 70°C, fournit, après alcalinisation et extraction, 24 g de produit brut constitué d'un mélange de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(3-pyridinyl)-2-propénal et de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(3-pyridinyl)-2-propénal. La purification du mélange brut par HPLC (éther; 3 recyclages) 30 fournit 5,45 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(3-pyridinyl)-2-propénal et 11 g de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(3-pyridinyl)-2-propénal, sous forme d'huiles.
Exemple 21
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal selon 35 le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf gue l'on
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traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 13,5 g de 4-méthoxybenzaldéhyde, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 5 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait gue l'hydrolyse catalysée par l'acide oxaligue s'effectue pendant une nuit à la température ambiante, puis à 85°C pendant 2 heures, fournit 12,5 g du produit brut gue l'on cristal-lise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 10 g de (E)— 3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal, de point de fusion 58,5-60°C. Analyse : calculé pour Cioh10°2 : c "74,06, H 6,21; trouvé : C 74,14, H 6,26.
Exemple 22
15 On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-buténal et le
(Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-buténal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf gue l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 15 g de 4'-méthoxyacétophénone, 32,2 ml de diisopro-20 Pylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait gue l'hydrolyse avec l'acide oxaligue s'effectue pendant une nuit à la tem-25 pérature ambiante, fournit 16,3 g de produit brut contenant du (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-buténal et du (Z)-3-(4-méthoxyphényl) -2-buténal, en un rapport E/Z d'environ 3:2. On dissout le produit dans 400 ml de dichlorométhane contenant 20 ml d'acide trifluoroacétigue et on agite la solution à la 30 température ambiante pendant une nuit avant de la laver tour à tour avec 3 x 250 ml d'eau, 100 ml de NaOH 2N et de la saumure. On évapore la phase organigue séchée (MgSO^j) et on fait passer le résidu sur une petite colonne de gel de silice (150 g) faite dans le dichlorométhane, pour obtenir un 35 mélange de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-buténal et de (z)—3—(4 —
1
150
méthoxyphényl)-2-buténal, en rapport E/Z gui est maintenant d'environ 3:1. On sépare le mélange par HPLC (éther/hexane : 1:3) pour obtenir 2,85 g du (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-buté-nal le moins polaire, sous forme d'une huile, et 8,6 g du 5 (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-buténal cristallin. On cristallise un échantillon de l'isomère (E) dans un mélange éther/hexane pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 42,5-45°C. Analyse : calculé pour '• c 74,98, H
6,86; trouvé : C 74,80, H 6,77. 10 Exemple 2 3
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-penténal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-penténal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf qu'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs sui-15 vants : 16,4 g de 4'-méthoxypropiophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie que par le fait que l'hydrolyse 20 avec l'acide oxalique s'effectue pendant 3 jours à la température ambiante, fournit 21,4 g de produit brut contenant du (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-penténal et du (Z)-3-(4-méthoxyphényl) -2-penténal, en un rapport E/Z d'environ 1:1. On sépare le mélange par HPLC (éther/hexane : 1:7,5) pour obtenir 25 7 g du (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-penténal le moins polaire, sous forme d'une huile, ainsi que 7,1 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl) -2-penténal, sous forme d'une huile.
Exemple 24
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-2-penté-30 nal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-2-penténal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf que l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 17,8 g de l-(4-méthoxyphényl)-2-mé-thylpropanone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-bu-35 tyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-
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butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait gue l'hydrolyse avec l'acide oxalique s'effectue pendant une nuit à la température ambiante, fournit 21,3 g 5 de produit brut contenant le (E)- et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl )-4-méthyl-2-penténal, en rapport d'environ 2:3.
Exemple 25
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hexénal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hexénal selon le mode opératoire 10 décrit dans l'exemple 1, sauf gue l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 17,8 g de 4'-méthoxybutyrophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chloro-15 phosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait que l'hydrolyse avec l'acide oxalique s'effectue pendant 3 jours à la température ambiante,, fournit 21,1 g de produit brut contenant du (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hexénal et du (Z)-3-(4-méthoxyphé-20 nyl)-2-hexénal, en un rapport E/Z d'environ 3:4. On sépare le mélange par HPLC (éther/hexane : 1:7,5) pour obtenir 8,2 g de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hexénal sous forme d'une huile et 6,0 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hexénal sous forme d'une huile.
25 Exemple 26
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hepténal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hepténal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf que l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs sui-30 vants : 19,2 g de 4'-méthoxyvalérophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 148 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait gue l'hydrolyse ca-35 talysée par l'acide oxaligue s'effectue pendant une nuit à
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la température ambiante, fournit 22,1 g de produit brut contenant du (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hepténal et du (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hepténal, en un rapport E/Z d'environ 4:3. On sépare lé mélange par HPLC (éther/hexane : 1:7,5; 3 5 recyclages) pour obtenir 7,5 g de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-hepténal sous forme d'une huile et 10 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl) -2-hepténal sous forme d'une huile.
Exemple 27
On prépare le (E)-3-(3-méthoxyphényl)-2-hepténal et le 10 (Z)-3-(3-méthoxyphényl)-2-hepténal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf gue l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 20,6 g de 3'-méthoxyvalérophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 144 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 15 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait gue l'hydrolyse avec l'acide oxaligue s'effectue pendant plusieurs jours à la température ambiante, fournit 24,3 g d'une huile conte-20 nant un mélange (4:3) de (E)-3-(3-méthoxyphényl)-2-hepténal et de (Z)-3-(3-méthoxyphényl)-2-hepténal.
Exemple 28
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-octénal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-octénal selon le mode opératoire 25 décrit dans l'exemple 1, sauf que l'on traite le mélange réactionnel au bout de 5 jours. On utilise les réactifs suivants : 20,6 g de 4'-méthoxyhexanophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 148 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chloro-30 phosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie que par le fait que l'hydrolyse avec l'acide oxalique s'effectue pendant une nuit à la température ambiante, fournit 23,3 g de produit brut contenant du (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-octénal et du (Z)-3-(4-méthoxy-35 phényl)-2-octénal, en un rapport E/Z d'environ 3:2. On sé
153
pare le mélange par HPLC (éther/hexane : 1:7), pour obtenir 8,1 g de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-octénal sous forme d'une huile et 9 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-octénal sous forme d'une huile.
Exemple 29
Comme dans l'exemple 14, on ajoute tour à tour 30 ml d'acétonitrile et une solution de 93,2 g de 4'-méthoxyhexa-nophénone dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution réfrigérée (-70°C) de lithium-diisopropylamide préparé à partir de 72,5 ml de diisopropylamine et de 207 ml de n-butyl-lithium 2,5M dans l'hexane dans 250 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité le mélange à -70°C pendant 15 minutes, on retire le bain réfrigérant et, lorsque la température a atteint -40°C, on ajoute goutte à goutte, rapidement, une solution de 60 g d'acide acétique dans 60 ml d'eau. On laisse ensuite la température réactionnelle s'équilibrer à la température ambiante et on traite le mélange réactionnel de la manière normale pour obtenir 112,8 g d'une huile. On cristallise le produit brut dans un mélange éther/hexane pour obtenir 107,8 g de 3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl )octane-nitrile sous forme d'un solide incolore, de point de fusion 45-47°C.
On chauffe au reflux pendant 7 heures une solution du carbinol ci-dessus (107,8 g) dans 540 ml de dichlorométhane contenant 21,6 ml d'acide trifluoroacétigue, puis on la laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On lave la solution tour à tour avec 250 ml d'eau, 500 ml de solution de NaOH IN et 100 ml de saumure. Après avoir lavé en retour les phases aqueuses avec 2 x 100 ml de dichlorométhane, on sèche les phases organigues réunies (MgSO^ et on les évapore pour obtenir 99,2 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-octène-nitrile brut sous forme d'une huile.
On traite une solution de 99,2 g du nitrile brut dans 960 ml de toluène anhydre, comme dans l'exemple 14, avec une solution 1,5M d'hydrure de diisobutylaluminium dans 3 85 ml
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de toluène à -40°C. Après avoir agité pendant 60 minutes à -40°C, on traite le mélange réactionnel de la manière normale pour obtenir 100,2 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-octénal brut sous forme d'une huile jaune clair.
5 Exemple 3 0
On prépare le. (E)-3-(3-fluorophényl)-2-octénal et le (Z)-3-(3-fluorophényl)-2-octénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf gue l'on traite le mélange réactionnel au bout de plusieurs jours. On utilise les réac-10 tifs suivants : 19,4 g de 4'-fluorohexanophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie gue par le fait gue 15 11 hydrolyse avec l'acide oxalique s'effectue pendant 3 jours à la température ambiante, fournit 23,7 g de produit brut contenant les isomères (E) et (Z), en un rapport E/Z d'environ 1:1. On sépare le mélange par HPLC (éther/hexane : 1:7) pour obtenir 6,5 g de (Z)-3-(3-fluorophényl)-2-octénal 20 sous forme d'une huile et 6,0 g de (E)-3-(3-fluorophényl)-2-octénal sous forme d'une huile.
Exemple 31
On prépare le (E)-3-(4-fluorophényl)-2-octénal et le (Z)-3-(4-fluorophényl)-2-octénal selon le mode opératoire 25 décrit dans l'exemple 1, sauf que l'on traite le mélange réactionnel au bout de plusieurs jours. On utilise les réactifs suivants : 19,4 g de 4'-fluorohexanophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 'ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de 30 chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie que par le fait que l'hydrolyse avec l'acide oxalique s'effectue pendant 3 jours à la température ambiante, fournit 21,5 g de produit brut contenant les isomères (E) et (Z), en un rapport E/Z d'en-35 viron 1:1. On sépare le mélange par HPLC (éther/hexane :
155
1:7) pour obtenir 8,3 g de (Z)-3-(4-fluorophényl)-2-octénal sous forme d'une huile et 8,7 g de (E)-3-(4-fluorophényl)-2-octénal sous forme d'une huile.
Exemple 3 2
On prépare le (E)-3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-octénal et le (Z)—3—(3,4-diméthoxyphényl)-2-octénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf gue l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 23,6 g de 3',4'-diméthoxyhexanophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 144 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait gue l'hydrolyse avec l'acide oxalique s'effectue pendant plusieurs jours à la température ambiante, donne 25,5 g d'une huile orange contenant un mélange (environ 4:3) de (E)-3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-octénal et de (Z)-3-(3,4-diméthoxyphényl) -2-octénal.
Exemple 33
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-nonénal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-nonénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf que l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 22 g de 4'-méthoxyheptanophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie que par le fait que l'hydrolyse avec l'acide oxalique s'effectue pendant une nuit à la température ambiante, fournit 27 g de produit brut contenant les isomères (E) et (Z), en un rapport E/Z d'environ 2:3. On dissout le produit dans 500 ml de dichlorométhane contenant 20 ml d'acide trifluoroacétigue et on agite la solution à la température ambiante pendant une nuit avant de la laver tour à tour avec 3 x 200 ml d'eau, 2 x 200 ml de NaOH IN et de la
156
saumure. On évapore la phase organique séchée (MgSO^ et on fait passer le résidu sur une petite colonne de gel de silice (150 g) préparée dans le dichlorométhane, pour obtenir 22,3 g d'un mélange de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-nonénal et 5 de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-nonénal, avec un rapport E:Z qui est maintenant d'environ 11:9.
Exemple 34
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-undécénal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-undécénal selon le mode opératoire 10 décrit dans l'exemple 1, sauf que l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 24,8 g de 4'-méthoxynonanophénone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chloro-15 phosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie gue par le fait que l'hydrolyse avec l'acide acétique s'effectue pendant une nuit à la température ambiante, fournit 31 g de produit brut contenant les isomères (E) et (Z), en un rapport E/Z de 2:3. On dis-20 sout le produit dans 500 ml de dichlorométhane contenant 20 ml d'acide trifluoroacétigue et on agite la solution à la température ambiante pendant une nuit avant de la laver tour à tour avec 3 x 200 ml d'eau, 2 x 200 ml de NaOH IN et de la saumure. On évapore la phase organique séchée (MgS04) et on 25 fait passer le résidu sur une petite colonne de gel de silice (150 g) préparée dans le dichlorométhane pour obtenir 26 g d'un mélange de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-undécénal et de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-undécénal avec un rapport E/Z gui est maintenant d'environ 3:2. 30 Exemple 35
On prépare le (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-pentadécénal et le (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-pentadécénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf gue l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réac-35 tifs suivants : 30,4 g de 4'-méthoxytridécanophénone, 32,2
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ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie que par le fait que 5 l'hydrolyse catalysée par l'acide oxalique s'effectue pendant plusieurs jours à la tempéraure ambiante, fournit 32 g d'un mélange (environ 1:1) de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-2-pen-tadécénal et de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-pentadécénal.
Exemple 36
10 On prépare le (E)-3-cyclopropyl-3-(4-méthoxyphényl)-2-
propénal et le (Z)-3-cyclopropyl-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1, sauf que l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 17,6 g de cyclopropyl-4-15 méthoxyphénylcétone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, gui ne varie par le fait que l'hydrolyse catalysée par l'acide s'effectue 20 pendant 3 jours à la température ambiante, donne 21,1 g d'un mélange (environ 2:3) des aldéhydes (E) et (Z). On purifie le produit par HPLC (éther/hexane : 1:7,5) pour obtenir 7,2 g de (Z)-3-cyclopropyl-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal et 10,3 g d'un mélange des aldéhydes isomères riche (7:3) en 25 (E)-3-cyclopropyl-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal.
Exemple 37
On prépare le (E)-3-cyclohexyl-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal et le (Z)-3-cyclohexyl-3-(4-méthoxyphényl)-2-propé-nal selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1, sauf 30 que l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 21,8 g de cyclohexyl-4-méthoxyphénylcétone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 35 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie que
158
par le fait gue l'hydrolyse avec l'acide oxaligue s'effectue pendant 3 jours a la température ambiante, fournit 25 g d'un mélange (environ 9:11) des aldéhydes (E) et (Z). On purifie le produit par HPLC (éther/hexane : 1:7; 3 recyclages) pour obtenir 5,9 g de (E)-3-cyclohexyl-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal sous forme d'une huile, ainsi gue 7,3 g de l'isomère (Z)-3-cyclohexyl-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal.
Exemple 38
On prépare le 3-pentyl-2-octénal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, sauf gue l'on traite le mélange réactionnel au bout de 3 jours. On utilise les réactifs suivants : 17 g de 6-undécanone, 32,2 ml de diisopropylamine, 143 ml de n-butyl-lithium 1,6M dans l'hexane, 14,75 ml d'acétaldéhyde-N-t-butylimine, 16,6 ml de chlorophosphonate de diéthyle et 200 ml de tétrahydrofuranne. Le traitement, qui ne varie que par le fait que l'hydrolyse catalysée par l'acide oxalique s'effectue pendant une nuit à la température ambiante, donne l'aldéhyde brut que l'on purifie par HPLC (éther/hexane : 1:16,6) pour obtenir 15,5 g de 3-pen-tyl-2-octénal sous forme d'une huile.
Exemple 39
a) Comme dans l'exemple 14, on ajoute une solution de 24,2 g de 2,2'-diméthoxybenzophénone et de 6 ml d'acétonitrile dans 120 ml de tétrahydrofuranne à une solution réfrigérée (-70°C) de lithium-diisopropylamide préparé à partir de 16
i ml de diisopropylamine et de 74 ml de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane dans 120 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
Après avoir maintenu le mélange réactionnel à -70°C pendant 15 minutes, on le laisse se réchauffer à la température ambiante, puis on le traite de la manière habituelle pour obtenir 26,7 g de |3-hydroxy-(3-(2-méthoxyphényl)-2-méthoxyben-zène-propane-nitrile, de point de fusion 170-180°C. On recristallise un échantillon dans le méthanol pour obtenir un échantillon analytigue, de point de fusion 181-182°C. Analyse : calculé pour C17H27N03 : C 72,07, H 6,05, N 4,94;
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trouvé : C 71,99, H 5,94, N 4,70.
b) On ajoute 4,5 ml de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 13,45 g de fi-hydroxy-p-( 2-méthoxyphényl )-2-mé-thoxybenzène-propane-nitrile dans 70 ml de pyridine anhydre
5 maintenue à 10°C pendant l'addition. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le dilue avec de l'eau glacée et on l'extrait au dichlorométhane. On lave l'extrait organigue avec HCl 3N (1 x 150 ml; 1 x 20 ml) et de la saumure, puis on le sèche (MgSO^ et 10 on l'évaporé. On cristallise le résidu dans un mélange iso-propanol/hexane pour obtenir 9,0 g de 3,3-bis(2-méthoxyphényl )-2-propène-nitrile, de point de fusion 99-100°C. La recristallisation d'une partie du produit dans les mêmes solvants donne un échantillon analytique, de point de fusion 15 100,5-101,5oC. Analyse : calculé pour C17H15NO2 : C 76,96, H 5,70, N 5,28; trouvé : C 77,00, H 5,86, N 5,21.
c) Comme dans l'exemple 14, on traite une solution de 7,3 g de 3,3-bis(2-méthoxyphényl)-2-propène-nitrile dans 70 ml de toluène, à -40°C, avec une solution d'hydrure de diisobuty-
20 laluminium 1,5M dans 21 ml de toluène. Au bout de 15 minutes à -40°C, on laisse la température réactionnelle s'éguilibrer à la température ambiante puis, après 30 minutes, on traite le mélange réactionnel de la manière normale. La cristallisation du produit brut dans un mélange éther/hexane donne 25 7,2 g de 3,3-bis(2-méthoxyphényl)-2-propénal, de point de fusion 59,5-61,5"C. Analyse : calculé pour C17H15O3 : C 76,10, H 6,10; trouvé : C 75,69, H 6,05.
Partie V : Préparation des composés de formule II
Exemple 1
30 On agite à la température ambiante pendant 1 heure une solution de 18,73 g de 3,3-diphényl-2-propénal et de 33,1 g de (carbéthoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 100 ml d'éthanol. On élimine le solvant sous vide et on porte le solide résiduel au reflux dans un mélange de 125 ml d'éther 35 et de 250 ml d'hexane pendant 10 minutes. On refroidit le
"il
I
160
mélange à la température ambiante et on élimine par filtration l'oxyde de triphénylphosphine (25 g) précipité et on le lave avec un mélange éther/hexane (1:2; 2 x 50 ml). On évapore les filtrats et on fait passer le résidu sur une petite 5 colonne de gel de silice (200 g) préparée dans le dichlorométhane, pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine résiduel et le produit de départ. Après 1'évaporation des éluats appropriés, on sépare le mélange résultant d'esters par HPLC (dichlorométhane/hexane : 1:1). On réunit les fractions 10 contenant le produit le moins polaire et on les évapore pour obtenir 4,2 g d'ester éthyligue d'acide (Z)-5,5-diphényl-2,4-pentadiénoïgue sous forme d'une huile qui se recristallise au repos, F 36-37°C.
L'évaporation des fractions contenant l'ester le plus 15 polaire donne 20,2 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-di-phényl-2,4-pentadiénoïque. La cristallisation d'une partie de ce produit dans du pentane donne un échantillon analytique, de point de fusion 34-35°C.
On traite une solution de 3,5 g d'ester éthyligue 20 d'acide (Z)-5,5-diphényl-2,4-pentadiénoïque dans 20 ml de méthanol avec 5 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium 4N et on agite le mélange au reflux pendant 30 minutes. La plupart du méthanol est éliminé sous pression réduite, puis on verse la solution résiduelle sur de la glace contenant 10 25 ml d'acide chlorhydrique 3N. On recueille par filtration le solide résultant, on le lave à l'eau, on le sèche et on le cristallise dans un mélange dichlorométhane/hexane pour obtenir 3,05 g d'acide (Z)-5,5-diphényl-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 175-176,5°C.
30 On traite une solution de 15 g d'ester éthyligue d'aci de (E)-5,5-diphényl-2,4-pentadiénoïque dans 80 ml de méthanol avec 20 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium 4N et on agite le mélange au reflux pendant 45 minutes. On élimine la plupart du méthanol sous pression réduite, puis on verse 35 la solution résiduelle sur de la glace contenant 30 ml
161
d'acide chlorhydrique 3N. On recueille le solide résultant par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. La cristallisation du produit brut dans du 2-propanol fournit 11,7 g d'acide (E)-5,5-diphényl-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 193-194°C. La recristallisation dans le même solvant n'affecte pas le point de fusion.
Exemple 2
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir une solution de 2,08 g de 3,3-diphényl-2-propénal dans 25 ml d'éthanol avec 4,0 g de (carbétkoxyéthylidène)triphénylphosphorane pendant 30 minutes à la température ambiante. On traite le mélange réactionnel de la manière habituelle pour obtenir 2,8 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-diphényl-2-méthyl-2,4-pen-tadiénoïgue comme seul produit. On traite l'ester brut (2,8 g) dans 25 ml de méthanol avec 10 ml d'hydroxyde de potassium 2N et on chauffe le mélange au reflux jusgu'à ce gue l'huile se dissolve, puis on le refroidit et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On dilue le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau et on élimine la plupart du méthanol sous pression réduite. On acidifie la solution avec 12 ml d'acide chlorhydrigue 2N et on récupère le solide résultant par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On triture l'acide brut avec de l'hexane chaud pour obtenir 2,08 g d'acide (E)-5,5-diphényl-2-méthyl-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 184-186°C. On cristallise un échantillon dans le 2-propanol pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 185-186,5°C.
Exemple 3
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 1,85 g de 3,3-bis(2-fluorophényl)-2-propénal avec 2,8 g de (carbéthoxymé-thylène)triphénylphosphorane dans le méthanol. On sépare par HPLC (dichlorométhane/hexane : 1:2) le mélange des esters obtenu par le traitement habituel, pour obtenir 0,4 g d'ester éthyligue d'acide (Z)-5,5-bis(2-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque sous forme d'une huile et 1,7 g d'ester éthy-
162
ligue d'acide (E)-5,5-bis(2-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque sous forme d'une huile.
L'hydrolyse de 0,4 g d'ester éthyligue d'acide (Z)—5,5 — bis(2-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïgue dans 5 ml de méthanol est réalisée à l'aide de 0,6 ml d'hydroxyde de sodium 4N. Après acidification, on extrait le produit dans 2 x 30 ml de dichlorométhane. On évapore les extraits séchés réunis et on cristallise le résidu dans un mélange éther/hexane pour obtenir 0,35 g d'acide (Z)-5,5-bis(2-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 147-148°C.
L'hydrolyse de 1,7 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(2-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïgue dans 15 ml de méthanol est réalisée à l'aide de 2,5 ml d'hydroxyde de sodium 4N. Après l'acidification, on extrait le produit dans 2 x 50 ml de dichlorométhane. On évapore les extraits séchés réunis et on cristallise le résidu dans un mélange éther/hexane pour obtenir 1,45 g d'acide (E)-5,5-bis(2-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 159-160°C.
Exemple 4
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 17,8 g de 3,3-bis(3-fluorophényl)-2-propénal avec 26,2 g de (carbéthoxymé-thylène ) triphénylphosphor ane dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, pendant une nuit à la température ambiante. Le produit brut (23 g) obtenu par le traitement habituel est en majorité de l'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(3-fluorophényl) -2, 4 -pentadiénoïgue. On traite une solution agitée de 23 g du produit ci-dessus dans 200 ml de méthanol chaud, en une fois, avec 75 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N. Après 10 minutes de reflux, le produit réactionnel est devenu homogène et la plupart du méthanol a été éliminé par distillation. On dilue la solution refroidie avec 300 ml d'eau, puis on l'extrait avec 3 x 200 ml de dichlorométhane. On écarte les extraits organigues et on ajoute la phase agueuse, en un fin courant, à un mélange agité de 200 ml d'acide chlorhydrigue 2N et de 300 g de glace. On filtre le
163
précipité résultant, puis on le lave à l'eau et on le sèche. La trituration de l'acide brut avec 150 ml d'hexane chaud donne 18,2 g d'acide (E)-5,5-bis(3-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 162-164°C. On obtient un 5 échantillon analytique dans le 2-propanol, point de fusion 163,5-165°C. .
On évapore les liqueurs mères provenant de la trituration de l'acide (E) brut pour obtenir 1,2 g d'un solide riche en isomère (Z). On cristallise ce produit trois fois 10 dans un mélange éther/hexane pour obtenir 0,62 g d'acide
(Z)-5,5-bis(3-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 141,5-143°C.
Exemple 5
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 9,8.g de 3,3-15 bis(4-fluorophényl)-2-propénal avec 14,3 g de (carbéthoxymé-thylène)triphénylphosphorane dans 20 ml d'éthanol, à la température ambiante pendant 30 minutes. On purifie par HPLC (dichlorométhane/hexane : 1:1) le mélange d'esters obtenu par le traitement habituel, pour obtenir 2,0 g d'ester éthy-20 lique d'acide (Z)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque sous forme d'une huile et 9,3 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïgue. On cristallise un échantillon de l'isomère (E) dans l'hexane pour obtenir l'ester pur, de point de fusion 71-72,5°C. 25 On traite une solution de 8,8 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïgue dans 30 ml de méthanol avec 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N, et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On cristallise le solide brut obtenu par le traite-30 ment habituel dans un mélange dichlorométhane/hexane pour obtenir 7,5 g d'acide (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 186-188°C. On en recristallise une partie dans un mélange éther/hexane pour obtenir l'échantillon anàlytigue de point de fusion 187-188°C.
35
164
Exemple 6
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 24,8 g de 3,3-bis(3-méthoxyphényl)-2-propénal avec 33 g de (carbéthoxymé-thylène) triphénylphosphorane dans 100 ml d'éthanol, à 50°C pendant 30 minutes. On purifie par HPLC (hexane/éther : 9:1) le mélange d'esters obtenu par le traitement habituel, pour obtenir 2,3 g d'ester éthylique d'acide (Z)-5,5-bis(3-méthoxyphényl) -2,4-pentadiénoïque sous forme d'une huile et 19,8 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphényl )-2,4-pentadiénoïque.
On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange de 19,8 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphényl) -2,4-pentadiénoïgue, de 200 ml de méthanol et de 40 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium. Après que la plupart du méthanol ait été éliminé par distillation sous vide, on dilue la solution avec 300 ml d'eau, on l'acidifie avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et on filtre le solide résultant. On cristallise le produit sec (17,8 g) dans un mélange dichlorométhane/hexane, pour obtenir 15,9 g d'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 179-180,5°C.
D'une manière analogue, on hydrolyse 2,2 g d'ester éthylique d'acide (Z)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque dans 15 ml de méthanol en utilisant 5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N. Le traitement habituel fournit 2,0 g d'acide (Z)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque. La cristallisation d'une partie de ce produit dans l'éther fournit un échantillon analytique de point de fusion 178-180°C.
Exemple 7
On agite pendant une nuit à la température ambiante, puis au reflux pendant 5 heures pour achever la réaction, un mélange de 22,7 g de 3,3-bis(4-méthoxyphényl)-2-propénal et de 30 g de (carbéthoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 200 ml de tétrachlorure de carbone. Le produit brut (28,4
165
g), obtenu par le traitement habituel, consiste principalement en ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl) -2,4-pentadiénoïgue. On chauffe au reflux pendant 30 minutes l'ester brut (28,4 g) dans un mélange de 200 ml de mé-
i
5 thanol et de 100 ml de solution 2N d'hydroxyde de sodium, puis on élimine par distillation la plupart du méthanol. On refroidit le mélange, on le dilue avec 300 ml d'eau, on l'extrait avec 3 x 400 ml de dichlorométhane, puis on le verse dans un mélange agité de 50 ml d'acide chlorhydrigue 10 concentré, de 200 ml d'eau et de 200 g de glace. On filtre le précipité jaune, on le lave à l'eau et on le sèche. On triture le produit avec 3 x 100 ml d'éther pour obtenir 21,5 g d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 187-189°C. Une cristallisation dans un mélange dichlorométhane/hexane fournit l'acide pur, de point de fusion 189,5-190,5°C.
Exemple 8
On agite à 55°C pendant une nuit un mélange de 19,6 g de 3,3-bis(3,4-diméthoxyphényl)-2-propénal et de 22 g de 20 (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 150 ml de benzène. On élimine le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu (45 g), essentiellement constitué d'oxyde de triphénylphosphine et d'ester méthyligue d'acide (E)-5,5-bis(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque, dans un mélange 25 de 100 ml de méthanol et de 150 ml de solution 2N d'hydroxyde de sodium, et on le chauffe au reflux pendant 30 minutes. Après avoir éliminé le méthanol sous vide, on dilue le concentré avec 100 ml d'eau et on filtre le précipité d'oxyde de triphénylphosphine. On extrait d'abord le filtrat 30 basique avec de l'éther pour éliminer les impuretés neutres, puis on le verse dans 300 ml d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec 3 x 150 ml de dichlorométhane. On évapore les extraits séchés (MgSO^ et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 18,7 g d'acide (E)-5,5-bis(3,4-dimé-35 thoxyphèny1)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 174-
%
166
175°C. Une cristallisation dans un mélange dichlorométhane/ 2-propanol fournit un échantillon analytique, de point de fusion 174-175,5°C.
Exemple 9
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 14,6 g de 3,3-bis(3-chlorophényl)-2-propénal avec 19,15 g de (carbéthoxy-méthylène)triphénylphosphorane dans 50 ml d'éthanol, pendant 30 minutes à la température ambiante. On purifie par HPLC (dichlorométhane/hexane : 1:2) le mélange d'esters obtenu par le traitement habituel, pour obtenir 3,2 g d'ester éthyligue d'acide (Z)-5,5-bis(3-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque sous forme d'une huile et 11,2 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(3-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïgue. On cristallise une partie de l'isomère (E) dans le 2-propanol, point de fusion 68-69°C.
On traite 10,5 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(3-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïgue dans 30 ml de méthanol avec 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On cristallise le produit brut obtenu par le traitement habituel dans un mélange dichlorométhane/hexane pour obtenir 8,95 g d'acide (E)-5,5-bis(3-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 167-168°C. Une recristallisation dans un mélange éther/hexane donne un échantillon analytique de point de fusion 167-168°C.
L'hydrolyse de 3,2 g d'ester éthylique d'acide (Z)-5,5-bis(3-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque dans les mêmes conditions fournit 2,5 g d'acide (Z)-5,5-bis(3-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque brut, de point de fusion 142-145°C. On cristallise une partie du produit dans un mélange éther/hexane pour obtenir un échantillon analytigue, de point de fusion 145-146°C.
Exemple 10
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 11,08 g de 3,3-bis(4-chlorophényl)-2-propénal avec 14,3 g de (carbéthoxymé-
167
thylène)triphénylphosphorane dans 30 ml d'éthanol pendant 30 minutes à la température ambiante. On purifie par cristallisation dans un mélange éther/hexane le mélange d'esters obtenu par le traitement habituel, pour obtenir 8,1 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(4-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 98-100°C. On cristallise dans l'hexane une partie de l'isomère (E) pour obtenir l'ester pur, de point de fusion 98,5-100°C.
On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange de 7,5 g d'ester éthylique d'acide (E)-5,5-bis(4-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque dans 30 ml de méthanol et de 15 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On cristallise dans un mélange éther/hexane le solide brut obtenu par le traitement habituel, pour obtenir 6,55 g d'acide (E)-5,5-bis(4-chlorophényl )-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 213-215°C. La recristallisation d'une partie du produit dans du 2-propanol donne un échantillon analytique, de point de fusion 214-215°C.
On évapore les liqueurs mères provenant de l'isolement de l'ester d'acide (E)-diénoïque et on les purifie par HPLC (dichlorométhane/hexane : 1:2) pour obtenir 0,9 g de l'ester éthylique d'acide (Z)-5,5-bis(4-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque isomère sous forme d'une huile. La saponification de l'ester (Z) (0,9 g) dans les conditions habituelles donne 0,76 g d'acide (Z)-5,5-bis(4-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïque brut. Deux cristallisations du produit dans un mélange dichlorométhane/hexane donnent l'acide (Z) pur de point de fusion 215-217°C.
Exemple 11
On agite au reflux pendant 1 heure une solution de 1,76 g de 3,3-bis[2-(trifluorométhyl)phényl]-2-propénal et de 2,5 g de (carbéthoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 3 0 ml de dichlorométhane. Le traitement habituel fournit 2,4 g de produit brut, que l'on purifie par HPLC (hexane/dichloromé-thane : 2:1) pour obtenir 1,6 g d'ester éthyligue d'acide
(E)-5,5-bis[2-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-pentadiénoïgue, ainsi gu'une quantité mineure (0,2 g) de l'isomère (Z).
On traite une solution de l'isomère majeur (1,6 g) dans 10 ml de méthanol avec 0,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium ION et on agite le mélange au reflux pendant 20 minutes. Après avoir éliminé le méthanol sous vide, on partage le résidu entre 20 ml d'acide chlorhydrigue IN et 40 ml de dichlorométhane. On lave la phase organigue avec de la saumure, puis on la sèche (MgSO^ et on l'évaporé pour obtenir 1,4 g d'acide. La cristallisation dans un mélange dichlorométhane/hexane fournit 1,14 g d'acide (E)-5,5-bis[2-(tri-fluorométhyl)phényl]-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 162-164°C. On obtient l'échantillon analytique, de point de fusion 164-165°Cr dans le même système de solvants.
Exemple 12
On agite à la température ambiante pendant 1 heure une solution de 18,5 g de 3,3-bis[3-(trifluorophényl)méthyl]-2-propénal et de 19,15 g de (carbéthoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 100 ml de méthanol. Le traitement habituel fournit un mélange d'esters isomères gue l'on sépare par HPLC (hexane/dichlorométhane : 2:1) pour obtenir 2,8 g d'ester éthylique d'acide (Z)-5,5-bis[3-(trifluorométhyl)-phényl]-2,4-pentadiénoïque et 16,8 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-pentadiénoïque. On cristallise une partie de l'isomère (E) dans de l'hexane pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 53-55°C.
On agite au reflux pendant 30 minutes un mélange de 16,2 g de l'isomère majeur (E) dans 100 ml de méthanol et 50 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN. Après avoir éliminé le méthanol sous vide, on verse le concentré dans un mélange agité de glace et de 20 ml d'acide chlorhydrigue 6N. On récupère les solides par filtration, on les lave à l'eau, on les sèche et on les cristallise dans un mélange dichlorométhane/hexane pour obtenir 12,1 g d'acide (E)-5,5-bis[3-(tri-
169
!
fluorométhyl)phényl]-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 153-155°C. On obtient un échantillon analytigue, de point de fusion 154-155°C/ dans les mêmes solvants.
On saponifie 2,8 g de l'isomère (Z) de la même manière. On purifie l'acide brut résultant par HPLC (éther/dichloro-méthane : 1:4) pour obtenir 1,3 g d'acide (Z)-5,5-bis[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-pentadiénoïgue. On cristallise le produit deux fois dans un mélange éther/hexane pour obtenir l'acide pur, de point de fusion 110-112°C.
Exemple 13
Comme dans l'exemple 1, on agite pendant 1 heure à la température ambiante une solution de 7,9 g de 3,3-bis(3-nitrophényl) -2-propénal et de 9,75 g de (carboéthoxyméthy-lène)triphénylphosphorane dans l'éthanol. Le traitement habituel donne un mélange d'esters gue l'on cristallise dans un mélange dichlorométhane/hexane pour obtenir 6,7 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(3-nitrophényl)-2,4-pentadié-noïgue, de point de fusion 121-123°C. La recristallisation dans le même solvant donne un échantillon analytigue, de point de fusion 122-123°C.
On sépare par HPLC (dichlorométhane/hexane : 2:1) le produit obtenu à partir des ligueurs mères réunies, pour obtenir 0,9 g supplémentaire de l'ester (E) et 1,6 g de l'ester isomère (Z). On cristallise ce dernier dans un mélange dichlorométhane/hexane pour obtenir 1,35 g d'ester éthyligue d'acide (Z)-5,5-bis(3-nitrophényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 105-106°C.
On agite au reflux pendant 15 minutes un mélange de 6,1 g d'ester éthyligue d'acide (E)-5,5-bis(3-nitrophényl)-2,4-pentadiénoïque, de 25 ml de méthanol et de 12,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis on le dilue avec 50 ml d'eau et on le concentre sous vide pour éliminer le méthanol. On verse la solution basigue dans un mélange de glace et de 20 ml d'acide chlorhydrigue 2N, et on filtre les solides de couleur cuir résultants, et on les sèche pour obte
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nir 5,5 g d'acide (E)-5,5-bis(3-nitrophényl)-2,4-pentadié-noïgue, de point de fusion 234-237°C. La recristallisation d'une partie du produit dans un mélange chloroforme/éthanol fournit l'acide, sous forme de son hydrate 0,25M, de point de fusion 237-238°C.
Exemple 14
On agite à 25°C pendant 2 heures une solution d'un mélange de (E)- et (Z)-3-(3-méthoxymphényl)-3-phényl-2-propé-nal et de 19,1 g de (carbéthoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 150 ml d'éthanol. Le traitement habituel donne 16 g d'un mélange des guatre esters isomères possibles. Deux isomères, les esters (2Z,4Z) et (2Z,4E) sont présents en guantités mineures, tandis gue les esters (2E,4E) et (2E,4Z) sont les constituants majeurs du mélange. La purification du mélange par HPLC [(dichlorométhane/hexane : 4:1, puis (éther/hexane : 1:12; 2 recyclages)] donne 2,1 g d'un mélange des isomères mineurs et 5,2 g d'ester éthyligue d'acide (2E,4E)-5-(3-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïgue sous forme d'une huile, ainsi que 5,1 g d'ester éthylique d'acide (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadié-noïque.
On effectue la saponification de l'ester (2E,4Z) (4,6 g) dans 30 ml de méthanol contenant 10 ml d'hydroxyde de sodium 2N dans les conditions habituelles. On cristallise 1'acide (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïque brut, obtenu par le traitement habituel, dans un mélange dichlorométhane/hexane, pour obtenir 3,7 g d'acide, de point de fusion 150-151°C.
De la même manière, on transforme 5,2 g de l'ester (2E,4E) en acide (2E,4E)-5-(3-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïque. La cristallisation dans un mélange 2-propa-nol/hexane fournit l'acide pur, de point de fusion 134-136°C.
Exemple 15
On agite pendant 16 heures à la température ambiante
171
une solution de 25 g d'un mélange de (E)- et de (Z)-3-(3-fluorophényl)-3-(3-méthoxyphényl)-2-propénal et de 35 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans du tétrachlorure de carbone. Le traitement habituel donne 28,4 g d'un mélange des guatre esters isomères possibles. On obtient, par HPLC (éther/hexane : 1:9), une séparation grossière préliminaire des deux produits mineurs se déplaçant le plus rapidement, à savoir les esters (2Z,4Z) et (2Z,4E) (2,8 g), d'avec les deux constituants majeurs, à savoir les esters (2E,4E) et (2E,4Z) (23,5 g).
On purifie aussi par HPLC (éther/hexane : 1:8; 3 recyclages) une portion (12 g) du mélange des produits majeurs, et on obtient 3,6 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque, 5,5 g de coupes mélangées et 2,4 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4E)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue .
On saponifie 3,6 g de l'ester (2E,4Z) dans 25 ml de méthanol contenant 25 ml d'hydroxyde de sodium IN, dans les conditions habituelles. La cristallisation de l'acide brut dans un mélange éther/hexane donne 2,9 g d'acide (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 151-153°C. On recristallise un échantillon dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, point de fusion 152,5-153,5°C.
Dans les mêmes conditions, on saponifie 2,4 g de l'ester (2E,4E) pour obtenir 2,0 g de l'acide (2E,4E) brut. La cristallisation de l'acide brut dans un mélange éther/hexane donne 1,75 g d'acide (2E,4E)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-mé-thoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 156-157°C.
Exemple 16
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 2 g de 3,3-bis[(1,1'-biphényl)-4-yl]-2-propénal avec 2 g de (carbé-thoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 30 ml de méthanol,
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pendant 60 minutes à la température ambiante. On purifie par HPLC (dichlorométhane/hexane : 1:1) le mélange d'esters obtenu par le traitement habituel, pour obtenir 0,3 g de l'ester (Z) et 1,8 g de l'ester (E). On cristallise l'ester 5 (E) dans du 2-propanol pour obtenir 1,5 g de produit, de point de fusion 143-145°C, gue l'on hydrolyse de la manière habituelle pour obtenir 1,3 g d'acide (E)-5,5-bis[(1,1'-bi-phényl)-4-yl]-2,4-pentadiénoïgue. On cristallise l'acide dans du 2-propanol pour obtenir 1,1 g de l'acide (E) sous 10 forme de son hydrate 0,2M, de point de fusion 253-255°C.
Exemple 17
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 9,45 g de 3,3-bis(4-méthylphényl)-2-propénal avec 15,3 g de (carbométhoxyméthylène )triphénylphosphorane dans 95 ml de tétrachlorure^ 15 de carbone, pendant 3 jours à la température ambiante. On élimine le solvant sous pression réduite et on agite le résidu au reflux dans un mélange de 40 ml de méthanol et de NaOH 2N, pendant 45 minutes. On dilue la solution refroidie avec 300 ml d'eau, on l'extrait avec 3 x 100 ml de dichloro-20 méthane pour éliminer le produit non acide, puis on l'acidifie avec 50 ml de HCl 6N et on l'extrait au dichlorométhane. On évapore les extraits séchés (MgSO^ et on cristallise le produit brut dans du 2-propanol pour obtenir 7,5 g d'acide (E)-5,5-bis(4-méthylphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de 25 fusion 224,5-226,5°C.
Exemple 18
a) Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 7,1 g de 3,3-bis(2-méthoxyphényl)-2-propénal avec 9,7 g de (carbométhoxyméthylène) triphénylphosphorane dans 60 ml de tétrachlorure 30 de carbone et 20 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 3 jours, puis au reflux pendant une nuit. On cristallise l'ester brut isolé de la manière habituelle dans un mélange de 2-propanol et d'hexane pour obtenir 6,5 g d'ester méthyligue d'acide (E)-5,5-bis(2-méthoxyphényl)-2,4-35 pentadiénoïgue, de point de fusion 100-102°C. On en recris
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tallise une partie dans les mêmes solvants pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 101-102°C. b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,3 g d'ester méthy-lique d'acide 5,5-bis(2-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue dans un mélange au reflux de 50 ml de méthanol et de 50 ml de NaOH IN. Au bout de 45 minutes, on isole l'acide brut de la manière habituelle et on le cristallise dans du 2-propanol pour obtenir 5,1 g d'acide (E)-5,5-bis(2-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 196-197°C.
Exemple 19
a) Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 5 g de (E)—3—(2— méthoxyphényl)-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal avec 6,83 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans un mélange de 50 ml de tétrachlorure de carbone et de 25 ml de dichlo^ rométhane, à la température ambiante pendant 4 jours. On isole l'ester brut de la manière habituelle et on le cristallise dans un mélange 2-propanol/hexane pour obtenir 4,6 g d'ester méthylique d'acide (E,E)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque. La recristallisation d'un échantillon dans les mêmes solvants donne un échantillon analytique, de point de fusion 99,5-102,5°C.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 4,3 g d'ester méthylique d'acide (E,E)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue dans un mélange au reflux de 35 ml de méthanol et de 35 ml de NaOH IN. Au bout d'une heure, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans le 2-propanol pour obtenir 3,6 g d'acide (E,E)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 210,5-211,5°C.
Exemple 20
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 2 g de (Z)-3-(2-mé-thoxyphényl)-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal avec 2,73 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 10 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 3 jours. On isole l'ester brut de la manière habituelle et on le pu
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rifie par HPLC (éther/hexane : 1:3) pour obtenir 1,8 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque sous forme d'une huile, b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 1,8 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl) -2, 4-pentadiénoïque dans un mélange au reflux de 15 ml de méthanol et de 15 ml de NaOH IN. Au bout d'une heure, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans le 2-propanol pour obtenir 1,1 g d'acide (2E,4Z)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue. On recristallise un échantillon dans un mélange 2-propanol/hexane pour obtenir un échantillon analytigue, de point de fusion 159-161°C.
Exemple 21 7
a) Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 5,25 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(3-pyridinyl)-2-propénal avec 7,4 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 40 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 17 heures. On isole l'ester brut de la manière habituelle pour obtenir 4,6 g de l'ester. On en cristallise une partie deux fois dans un mélange éther/hexane pour obtenir un échantillon analytique d'ester méthylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl) -5- ( 3-pyridinyl) -2 , 4-pentadiénoïque, de point de fusion 75-76°C.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 0,295 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-2,4-pentadiénoïgue dans un mélange au reflux de 1,5 ml de méthanol et de 1,5 ml de NaOH IN. Après avoir neutralisé le mélange réactionnel refroidi avec 1,5 ml de HCl IN, on filtre l'acide brut et on le cristallise dans le méthanol pour obtenir 0,235 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-2,4-pentadiénoïgue sous forme de son hydrate 0,33M, de point de fusion 173-175°C.
1 Exemple 22
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 9,9 g de (Z)-3-(4-mé-
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thoxyphényl)-3-(3-pyridinyl)-2-propénal avec 14,4 ml de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 75 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 3 jours. On isole l'ester brut de la manière habituelle, on le puri-5 fie par HPLC (éther/hexane : 13:7) et on le cristallise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 7,275 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 99-100,5°C.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,2 g d'ester méthy-10 ligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-2,4-pentadiénoïgue dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH IN. Au bout d'une heure, on neutralise le mélange réactionnel refroidi en ajoutant 30 ml de HCl IN et on filtre le solide cristallin résultant et on le 15 lave bien avec de l'eau pour obtenir 5,8 g d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 235-238°C. On recristallise un échantillon dans le méthanol, point de fusion 238-240°C.
Exemple 23
i
20 a) Comme dans l'exemple 1, on traite 7,3 g de (Z)-3-(4-méthoxyphényl) -3 -phényl- 2-propénal avec 11,9 g de (carbométhoxyméthylène ) triphénylphosphorane dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et 10 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant une nuit. On isole l'ester brut de la 25 manière habituelle et on le purifie par HPLC (éther/hexane : 1:7,5) pour obtenir 6,4 g d'ester méthylique d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïgue sous forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,4 g d'ester méthy-30 ligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïque dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 23 ml de NaOH 2N. Au bout de 2,5 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans du 2-propanol pour obtenir 4,25 g 35 d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadié-
T
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noïque. On recristallise un échantillon dans du 2-propanol, point de fusion 184-185°C.
Exemple 24
a) Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 22 g d'un mélange 5 (1:1) de (E)- et'de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-thiényl)-2-
propénal avec 37 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 150 ml de tétrachlorure de carbone, à la température ambiante pendant 3 jours. On isole le mélange brut des esters (E,E) et (2E,4Z) de la manière habituelle et on 10 le cristallise deux fois dans un mélange éther/hexane pour obtenir 9,5 g d'un solide, de point de fusion 85-98°C, riche en isomère (2E,4Z). On recristallise le produit dans du 2-propanol pour obtenir 3,4 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(2-thiény1)-2,4-pentadié- 7 15 noïgue, de point de fusion 97-99°C.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 4,7 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(2-thiényl)-2,4-pentadiénoïque dans un mélange au reflux de 20 ml de méthanol et de 20 ml de NaOH 2N. Après avoir traité le mélange
20 réactionnel refroidi de la manière habituelle, on cristallise l'acide brut dans du 2-propanol pour obtenir 3,4 g d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(2-thiényl)-2,4-penta-diénoïgue, de point de fusion 214-216°C.
Exemple 25
25 a) Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 10,3 g d'un mélange (7:3) de (E)- et de (Z)-3-cyclopropyl-3-(4-méthoxyphé-nyl)-2-propénal avec 19 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 70 ml de tétrachlorure de carbone et 15 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 4 30 jours. On isole le mélange brut des esters (E,E) et (2E,4Z) de la manière habituelle et on le purifie par HPLC (éther/ hexane : 1:9; 2 recyclages) pour obtenir 6,8 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 3,1 g d'ester méthyligue d'acide 35 (2E,4Z)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadié-
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noïque, sous forme d'huiles.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,8 g d'ester méthy-lique d'acide (E,E)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue dans un mélange au reflux de 30 ml de métha-
5 nol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 2,5 heures, on traite le mélange réactionnel refroidi de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans un mélange de 2-propanol et d'hexane pour obtenir 5,6 g d'acide (E,E)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 10 158-160°C.
c) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 3,1 g d'ester méthy-lique d'acide (2E,4Z)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque dans un mélange au reflux de 15 ml de méthanol et de 15 ml de NaOH 2N. Au bout de 3 heures, on traite-
15 le mélange réactionnel refroidi de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans un mélange de 2-propanol et d'hexane pour obtenir 2 g d'acide (2E,4Z)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 154-155/5°C.
20 Exemple 26
a) Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 5,6 g de (E)-3-cy-clohexyl-3-('4-méthoxyphényl)-2-propénal avec 8,5 g de (carbométhoxyméthylène) triphénylphosphorane dans 35 ml de tétrachlorure de carbone et 8 ml de dichlorométhane, à la tempé-
25 rature ambiante pendant une nuit. On isole l'ester de la manière habituelle et on le purifie pour obtenir 6,1 g d'ester méthylique d'acide (E,E)-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque sous forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 5,9 g d'ester méthy-30 ligue d'acide (E,E)-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-
pentadiénoïgue dans un mélange au reflux de 20 ml de méthanol et de 20 ml de NaOH 2N. Au bout de 2 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans un mélange cyclohexane/hexane pour 35 obtenir 3,37 g d'acide (E,E)-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphé-
178
nyl)-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 130,5-131,5°C.
Exemple 27
a) Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 7,3 g de (Z)-3-cy clohexyl-3-(4-méthoxyphényl)-2-propénal avec 11 g de (carbo méthoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 40 ml de tétrachlorure de carbone et 4 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant une nuit. On purifie l'ester brut, isolé de la manière habituelle, par HPLC (éther/hexane : 1:7) pour obtenir 5,7 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue. On en cristallise une partie dans l'hexane : point de fusion 70,5 72°C.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 5,2 g d'ester méthy ligue d'acide (2E,4Z)-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4? pentadiénoïque dans un mélange au reflux de 20 ml de méthanol et de 20 ml de NaOH 2N. Au bout de 2,5 heures, on isole le produit brut de la manière habituelle et on le cristallise dans un mélange 2-propanol/hexane pour obtenir 3,5 g d'acide (2E,4Z)-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 185-186°C.
Exemple 28
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 9,5 g de (E)—3— (4-méthoxyphényl)-2-propénal avec 21,7 g de (carbométhoxyméthylène) triphénylphosphorane dans 80 ml de tétrachlorure de carbone et 15 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 3 jours. On traite le mélange réactionnel de la manière habituelle, on saponifie l'ester brut dans un mélange de 60 ml de méthanol et de 120 ml de NaOH IN pendant 15 minutes. On dilue la solution refroidie avec 300 ml de
I
méthanol, on l'agite pendant plusieurs minutes et on filtre le solide pour obtenir 9,15 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl) -2, 4 -pentadiénoïgue sous forme de son sel de sodium. On acidifie une solution du sel dans un mélange au reflux de 130 ml d'eau et de 50 ml de méthanol, avec 9 ml de HCl 6N, et on récupère le solide par filtration pour obtenir 7,0 g
179
d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue. La cristallisation d'une partie du produit dans du 2-propanol donne un échantillon analytique, de point de fusion 133,5-135°C.
Exemple 29
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 8 g de (E)-3-(4-mé-thoxyphényl)-2-buténal avec 17 g de (carbométhoxyméthylène )triphénylphosphorane dans 70 ml de tétrachlorure de carbone et 15 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant une nuit. On isole l'ester de la manière habituelle et on le cristallise dans l'hexane pour obtenir 7,2 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-hexadiénoïgue, de point de fusion 84-86°C.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,8 g d'ester méthyligue d'acide (E„E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-hexadiénoïgue dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 2,5 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle pour obtenir 6,1 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-hexadiénoïgue. La cristallisation d'une partie du produit dans du 2-propanol fournit un échantillon analytigue, de point de fusion 174-177°c.
Exemple 30
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 7,1 g de (E)-3-(4-mé-thoxyphényl)-2-penténal avec 14 g de (carbométhoxyméthylène) triphénylphosphorane dans 70 ml de tétrachlorure de carbone et 15 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant une nuit. On isole l'ester de la manière habituelle pour obtenir 8 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-heptadiénoïgue, sous forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 8 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-heptadiénoïque dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 2,5 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide
180
dans un mélange 2-propanol/hexane pour obtenir 5,4 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-heptadiénoïgue, de point de fusion 135,5-137°C.
Exemple 31
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 9,85 g d'un mélange (1:1) de (E)- et de (Z)-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-2-penté-nal avec 18,1 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 75 ml de tétrachlorure de carbone et 15 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 2 jours. On isole le mélange d'exters de la manière habituelle et on le sépare par HPLC (éther/hexane : 1:9) pour obtenir 4,2 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-6-mé-thy1-2,4-heptadiénoïgue et 4,4 g d'ester méthyligue d'acide
(2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïque,
sous forme d'huiles. On cristallise un échantillon d'isomère (E) dans l'hexane : point de fusion 65-66°C.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 4 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïque dans un mélange au reflux de 15 ml de méthanol et de 15 ml de NaOH 2N. Au bout de 2 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans un mélange cyclohexane/hexane pour obtenir 2,8 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïgue, de point de fusion 140,5-141,5°C.
c) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 4,2 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïque dans un mélange au reflux de 15 ml de méthanol et de 15 ml de NaOH 2N. Au bout de 2 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle pour obtenir 3,8 g d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïque. On cristallise un échantillon dans un mélange cyclohexane/hexane : point de fusion 131,5-133°C.
Exemple 3 2
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 6 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl) -2-hexénal avec 11 g de (carbométhoxyméthy-
181
lène)triphénylphosphorane dans 70 ml de tétrachlorure de carbone et 15 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 4 jours. On isole l'ester de la manière habituelle pour obtenir 6,7 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5 5-(4-méthoxyphényl)-2,4-octadiénoïgue, sous forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,7 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-octadiénoïque dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 3 0 ml 10 de NaOH 2N. Au bout de 3 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise 1'acide brut dans un mélange 2-propanol/hexane pour obtenir 4,85 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-octadiénoïgue, de point de fusion 151-152,5°C. 7
15 Exemple 33
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 10 g de (E)-3-(4-mé-thoxyphényl)-2-hepténal avec 17 g de (carbométhoxyméthylène) triphénylphosphorane dans 70 ml de tétrachlorure de carbone et 15 ml de dichlorométhane, à la température am-
20 biante pendant 4 jours. On isole l'ester de la manière habituelle et on le purifie par HPLC (éther/hexane : 1:9) pour obtenir 8 g d'ester méthylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl ) -2, 4-nonadiénoïgue, sous forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 8 g d'ester méthy-25 ligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïgue dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 2,5 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise le produit brut dans un mélange 2-propanol/hexane pour obtenir 6,2 30 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïgue, de point de fusion 138-139,5°C.
Exemple 34
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 24,3 g d'un mélange (3:4) de (E)- et de (Z)-3-(3-méthoxyphényl)-2-hepténal avec 35 27 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 150
I
182
ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 2 jours. On isole le mélange d'esters de la manière habituelle et on le sépare par HPLC (éther/hexane : 1:7,5) pour obtenir 7,77 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(3-méthoxyphényl)-5 2,4-nonadiénoïgue et 11,67 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïgue, sous forme d'huiles.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,41 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïgue
10 dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 3 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise 1'acide brut dans l'hexane pour obtenir 4,86 g d'acide (E,E)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïque, de point de fusion 77,5-7 15 78,5°C.
c) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 11 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïgue dans un mélange au reflux de 30 ml de.méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 2 heures, on traite le mélange réac-
20 tionnel de la manière habituelle pour obtenir 7,87 g d'acide (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïgue. On cristallise une partie de ce produit dans un mélange éther/hexane : point de fusion 106,5-107,5°C.
1 Exemple 3 5
25 a) Comme dans l'exemple 1, on traite 6 g de (E)-3-(4-mé-thoxyphényl)-2-octénal avec 9,5 g de (carbométhoxyméthylène ) triphénylphosphorane dans 60 ml de tétrachlorure de carbone, à la température ambiante pendant 4 jours. On isole l'ester de la manière habituelle et on le purifie par HPLC 30 (éther/hexane : 1:7,5) pour obtenir 6,1 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïgue, sous forme d'un huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,1 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïque 35 dans un mélange au reflux de 25 ml de méthanol et de 25 ml
183
de NaOH 2N. Au bout de 45 minutes, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans du 2-propanol pour obtenir 4,7 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïgue, de point de fusion 126-127,5°C.
Exemple 36
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 5,5 g de (Z)-3-(4-mé-thoxyphényl)-2-octénal avec 8,7 g de (carbométhoxyméthylène) triphénylphosphorane dans 55 ml de tétrachlorure de carbone, à la température ambiante pendant 4 jours. On isole l'ester de la manière habituelle et on le purifie par HPLC (éther/hexane : 3:17) pour obtenir 3,6 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïque, sous forme d'un huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 3,6 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïgue dans un mélange au reflux de 40 ml de méthanol et de 40 ml de NaOH IN. Au bout de 45 minutes, on isole l'acide de la manière habituelle et on le cristallise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 3,0 g d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl) -2, 4-décadiénoïque, de point de fusion 86,5-
87,5°C.
Exemple 37
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 5,43 g de (E)—3 — (3 — fluorophényl)-2-octénal avec 9 g de (carbométhoxyméthylène) triphénylphosphorane dans 50 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 4 jours. On isole l'ester de la manière habituelle et on le purifie par HPLC (éther/hexane : 1:9) pour obtenir 6,04 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(3-fluorophényl)-2,4-décadiénoïque, sous forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 5,54 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(3-fluorophényl)-2,4-décadiénoïque dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 45 minutes, on traite le mélange ré-
184
actionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans l'hexane pour obtenir 3,85 g d'acide (E,E)-5-(3-fluorophényl)-2,4-décadiénoïgue, de point de fusion 84-85,5°C.
5 Exemple 38
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 6,2 g de (Z)-3-(3-fluorophényl) -2-octénal avec 10,5 g de (carbométhoxyméthylène)-triphénylphosphorane dans 50 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 4 jours. On isole l'ester de la
10 manière habituelle et on obtient 6,6 g d'ester méthylique d'acide (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-2,4-décadiénoïque, sous forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,1 g d'ester méthylique d'acide (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-2,4-décadiénoïque7
15 dans un mélange au reflux de 40 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout d'une heure, on isole l'acide brut de la manière habituelle et On le cristallise dans un mélange éther/hexane pour obtenir 4,1 g d'acide (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl) -2, 4-décadiénoïgue, de point de fusion 100,5-101°C.
20 Exemple 39
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 7,4 g de (E)-3-(4-fluo-rophényl)-2-octénal avec 13,5 g de (carbométhoxyméthylène)-triphénylphosphorane dans 60 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 4 jours. On isole l'ester de la
25 manière habituelle et on le purifie par HPLC (éther/hexane : 1:9) pour obtenir 7,04 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-fluorophényl)-2,4-décadiénoïgue, sous forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 6,5 g d'ester méthylique d'acide (E,E)-5-(4-fluorophényl)-2,4-décadiénoïque
30 dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 2 heures, on isole l'acide brut de la manière habituelle et on le cristallise dans l'hexane pour obtenir 4,99 g d'acide (E,E)-5-(4-fluorophényl)-2,4-décadié-noïque, de point de fusion 116,5-117,5°C.
185
Exemple 40
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 25,5 g d'un mélange (4:3) de (E)- et de (Z)-3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-octénal avec 37 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane
5 dans 150 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 2 jours. L'opération normale d'isolement donne 29,7 g de produit brut. On en sépare une partie (14,5 g) par HPLC (éther/hexane : 3:17) pour obtenir 5,26 g de l'ester le moins polaire, à savoir l'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-10 (3,4-diméthoxyphényl)-2,4-décadiénoïgue et 6,2 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-décadiénoïgue, sous forme d'huiles.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 4,9 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-décadié- 7
15 noïgue dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 3 heures, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans un mélange éther/hexane pour obtenir 3,27 g d'acide (E,E)-5-(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-décadiénoïque, 20 de point de fusion 98-99,5°C.
Exemple 41
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 22,3 g d'un mélange (11:9) de (E)- et (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-nonénal avec 37 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 150 ml
25 de tétrachlorure de carbone et 10 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 4 jours. On isole le produit brut de la manière habituelle et on le sépare par HPLC (éther/hexane : 1:7,5; 4 recyclages) pour obtenir 11 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-un-30 décadiénoïgue et 8,6 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-undécadiénoïque, sous forme d'huiles.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 5,9 g d'ester méthylique d'acide (E^E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-undécadiénoïque dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml
35 de NaOH 2N. Au bout de 3 heures, on traite le mélange réac-
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tionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans l'hexane pour obtenir 3,27 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-undécadiénoïgue, de point de fusion 88-89,5°C.
5 Exemple 42
a) Comme dans l'exemple 1, on traite 26 g d'un mélange (3:2) de (E)- et de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-undécénal avec 37 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 150 ml de tétrachlorure de carbone et 10 ml de dichlorométhane, à
10 la température ambiante pendant 4 jours. On isole le produit brut de la manière normale et on le sépare par HPLC (éther/ hexane : 1:7,5; 1 recyclage) pour obtenir 11,3 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-tridécadié-noïque et 9,1 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-mé-
15 thoxyphényl)-2,4-tridécadiénoïgue, sous forme d'huiles.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 11 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-tridécadiénoïgue dans un mélange au reflux de 40 ml de méthanol et 40 ml de NaOH 2N. Au bout'de 2,5 heures, on traite le mélange réac-
20 tionnel de la manière habituelle et on cristallise l'acide brut dans l'hexane pour obtenir 3,27 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-tridécadiénoïgue, de point de fusion 109-110°C.
Exemple 43
25 a) Comme dans l'exemple 1, on traite 32 g d'un mélange (1:1) de (E)- et de (Z)-3-(4-méthoxyphényl)-2-pentadécénal avec 37,5 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 150 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 4 jours. On sépare les esters bruts, isolés de la manière
30 normale, par HPLC (éther/hexane : 1:9; 3 recyclages) pour obtenir 12,4 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl) -2,4-heptadécadiénoïgue et 14,5 g d'ester méthyligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-heptadécadiénoïgue, sous forme d'huiles.
35 b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 11,9 g d'ester mé-
187
thyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-heptadécadié-noïgue dans un mélange au reflux de 30 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 2,5 heures, on isole l'acide brut de la manière habituelle et on le cristallise dans 5 l'hexane pour obtenir 7,86 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl) -2,4 -heptadécadiénoïgue. On recristallise un échantillon dans le même solvant : point de fusion 85-88°C.
Exemple 44
Comme dans l'exemple 1, on traite 7,85 g de 3-pentyl-2-10 octénal avec 15,3 g de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane dans 100 ml de tétrachlorure de carbone contenant 50 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant 3 jours. Le traitement habituel fournit 10,1 g d'ester méthyligue d'acide 5-pentyl-2,4-décadiénoïgue que l'on saponifie 15 ensuite dans un mélange au reflux de 40 ml de méthanol et 30 ml de NaOH 2N. Au bout d'une heure, on isole l'acide de la manière habituelle, pour obtenir 8,15 g d'acide 5-pentyl-2,4-décadiénoïgue sous forme d'une huile.
Exemple 45
20 a) Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 8,7 g de (E)-3-(4-méthoxyphényl)-3-phényl-2-propénal avec 14,2 g de (carbométhoxyméthylène) triphénylphosphorane dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et 5 ml de dichlorométhane, à la température ambiante pendant une nuit. On isole l'ester brut de la ma-25 nière habituelle et on le purifie par HPLC (éther/hexane : 3:17) pour obtenir 8,6 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïgue. La cristallisation d'une partie du produit dans un mélange acétate d'éthyle/hexane donne un échantillon analytigue, de point de 30 fusion 88-89,5°C.
b) Comme dans l'exemple 1, on saponifie 8,35 g d'ester méthyligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pen-tadiénoïgue dans un mélange au reflux de 35 ml de méthanol et de 30 ml de NaOH 2N. Au bout de 2,5 heures, on isole 35 l'acide brut de la manière habituelle et on le cristallise
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188
dans du 2-propanol pour obtenir 5,2 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl )-5-phényl-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 209-211°C.
Partie VI : Préparation des composés de formule IV 5 Exemple 1
On traite une solution de 1,85 g d'acide (E)-5,5-diphényl- 2 -méthyl- 2, 4 -pentadiénoïgue et de 1,12 g de 4-nitrophé-nol dans 25 ml de dichlorométhane, agitée à 0-5°C dans un bain d'eau glacée, avec 1,44 g de 1,3-dicyclohexylcarbodii-10 mide (DCC). On agite le mélange à 0-5°C pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant une heure. Après avoir filtré la dicyclohexylurée précitée, on fait passer le filtrat concentré sur une petite colonne de gel de silice (environ 25 g) faite dans un mélange dichlorométhane/hexane 15 (3:2). On réunit les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 2,4 g d'ester. La cristallisation du produit dans le 2-propanol fournit 1,64 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-diphényl-2-méthyl-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 139-141°C. 20 Exemple 2
Comme dans l'exemple 1, on traite 1 g d'acide (E)-5,5-diphényl-2,4-pentadiénoïque et 0,7 g de 4-nitrophénol dans 10 ml de dichlorométhane avec 0,824 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 10 minutes, puis à la température 25 ambiante pendant 45 minutes. Après le traitement habituel, on cristallise l'ester dans du 2-propanol, pour obtenir 1,1 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-diphényl-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 113-115°C.
Exemple 3
30 Comme dans l'exemple 1, on traite 20 g d'acide (E)-5,5—
bis(3-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïgue et 11,2 g de 4-nitrophénol dans 250 ml de dichlorométhane avec 14,7 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 60 minutes, puis à la température ambiante pendant 3 heures. Après le traitement ha-35 bituel, on cristallise l'ester dans un mélange dichloromé-
189
thane/hexane pour obtenir 26,1 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis(3-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 129-130°C. La recristallisation d'une partie du produit dans les mêmes solvants donne un échantillon ana-5 lytique, de point de fusion 129,5-130,5°C.
Exemple 4
Comme dans l'exemple 1, on traite 23,75 g d'acide (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïgue et 12,7 g de 4-nitrophénol dans 250 ml de dichlorométhane avec 17,12 g de 10 DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 60 minutes, puis à la température ambiante pendant 1 heure. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans le 2-propanol pour obtenir 26,5 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(4-fluorophényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fur 15 sion 112-114°C. La recristallisation d'une partie du produit dans le même solvant donne un échantillon analytigue, de point de fusion 112,5-114°C.
Exemple 5
Comme dans l'exemple 1, on traite 49,6 g d'acide (E)-20 5,5-bis(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 25 g de 4-ni-trophénol dans 600 ml de dichlorométhane avec 33 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 2 heures. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut (67 g) dans un mé-25 lange 2-propanol/éther/hexane pour obtenir 61,0 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, £e point de fusion 95-97°C. La recristallisation d'une partie du produit dans un mélange dichlorométhane/hexane donne un échantillon analytigue, de point de 30 fusion 99-100°C.
Exemple 6
Comme dans l'exemple 1, on traite 21,0 g d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 11,2 g de 4-nitrophénol dans 300 ml de dichlorométhane avec 14 g de DCC. 35 On agite le mélange à 0-5°C pendant une heure, puis à la
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température ambiante pendant une nuit. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans un mélange éther/hexane pour obtenir 24,7 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de 5 point de fusion 121-123°C. La recristallisation du produit dans le 2-propanol donne l'ester purifié, de point de fusion 125-126°C.
Exemple 7
Comme dans l'exemple 1, on traite 16 g d'acide (E)-5,5-10 bis(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 6,6 g de 4-nitrophénol dans 160 ml de dichlorométhane avec 9,3 g de DCC. On agite le, mélange à 0-5°C pendant une heure, puis à la température ambiante pendant 18 heures. Après le traitement habituel, on triture le produit brut avec de l'éther 7 15 pour obtenir 13,2 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue. La cristallisation d'une partie du produit dans l'éther donne un échantillon analytigue, de point de fusion 140-142°C.
Exemple 8
20 Comme dans l'exemple 1, on traite 4,79 g d'acide (E)-
5,5-bis(3-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïgue et 2,5 g de 4-ni-trophénol dans 50 ml de dichlorométhane avec 3,1 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 1 heure. Le traitement habituel 25 fournit 7,2 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(3-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïgue, sous forme d'une huile.
Exemple 9
Comme dans l'exemple 1, on traite 4,79 g d'acide (E)-30 5,5-bis(4-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïgue et 2,5 g de 4-ni-trophénol dans 50 ml de dichlorométhane avec 3,1 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 1 heure. Le traitement habituel fournit 6,9 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-35 bis(4-chlorophényl)-2,4-pentadiénoïgue sous forme d'une
191
huile jaune clair.
Exemple 10
Comme dans l'exemple 1, on traite 1,135 g d'acide (E)-5,5-bis[2-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-pentadiénoïgue et 5 0,450 g de 4-nitrophénol dans 15 ml de dichlorométhane avec 0,607 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 30 minutes. Le traitement habituel fournit 1,45 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E)-5,5-bis[2-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-pentadié-10 noïque sous forme d'une huile.
Exemple 11
Comme dans l'exemple 1, on traite 5,8 g d'acide (E)-5,5-bis[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-pentadiénoïgue et 2,5 g de 4-nitrophénol dans 50 ml de dichlorométhane avec 3,1g 15 de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 2 heures. Le traitement habituel fournit 8 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-pentadiénoïgue, sous forme d'une huile.
20 Exemple 12
Comme dans l'exemple 1, on traite 0,78 g d'acide (E)-5,5-bis(3-nitrophényl)-2,4-pentadiénoïgue et 0,35 g de 4-nitrophénol dans 1,0 ml de dichlorométhane avec 0,47 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 1 heure, puis à la tem-25 pérature ambiante pendant 1 heure. Le traitement habituel fournit 1,01 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bi s (3-nitrophényl)-2,4-pentadiénoïgue brut.
Exemple 13
Comme dans l'exemple 1, on traite 3,2 g d'acide 30 (2E,4E)-5-(3-méthoxyphényl)-5-phény1-2,4-pentadiénoïque et 1,73 g de 4-nitrophénol dans 50 ml de dichlorométhane avec 2,35 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heures. Le traitement habituel fournit 4,2 g de produit brut gue l'on cristallise dans le 2-propa-35 nol pour obtenir 3,5 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide
192
(2E,4E)-5-(3-méthoxyphényl)-5-phény1-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 101-103°C.
Exemple 14
Comme dans l'exemple 1, on traite 2,85 g d'acide 5 (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïgue et 1,56 g de 4-nitrophénol dans 35 ml de dichlorométhane avec 2,1 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 75 minutes. Le traitement habituel fournit 3,5 g de produit brut gue l'on cristallise dans le 2-pro-10 panol pour obtenir 3,0 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 155-157°C.
Exemple 15
Comme dans l'exemple 1, on traite 2,65 g d'acide 15 (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadié-noïgue et 1,42 g de 4-nitrophénol dans 45 ml de dichlorométhane avec 1,88 g de DCC, et on agite le mélange à 0-5°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant une nuit. Le traitement habituel fournit 3,65 g d'ester 4-20 nitrophénylique d'acide (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque, dont on cristallise une partie dans le 2-propanol pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 134-135°C.
Exemple 16
25 Comme dans l'exemple 1, on traite 1,5 g d'acide
(2E,4E)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 0,804 g de 4-nitrophénol dans 35 ml de dichlorométhane avec 1,067 g de DCC, et on agite le mélange à 0-5°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 30 une nuit. Le traitement habituel fournit 2,01 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (2E,4E)-5-(3-fluorophényl)-5-(3-mé-thoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque. On en cristallise une partie dans le 2-propanol pour obtenir un échantillon analytique, de point de fusion 146,5-147,5°C.
193
Exemple 17
Comme dans l'exemple 1, on traite une solution de 0,673 g d'acide (E)-5,5-bis[(1,1'-biphényl)-4-yl]-2,4-pentadié-noïque et de 0,256 g de 4-nitrophénol dans 7 ml de dichloro-5 méthane avec 0,345 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heures. Le traitement habituel fournit 0,88 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis[(1,1'-biphényl)-4-yl]-2,4-pentadiénoïque.
Exemple 18
10 On traite une solution de 1,85 g d'acide (Z)-5,5-bis(3-
méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et de 0,912 g de 4-nitrophénol dans 25 ml de dichlorométhane avec 1,23 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 1 heure. Le traitement habituel fournis nit 2,2 g d'ester brut. Une purification par HPLC (dichlorométhane/hexane : 3:1) donne 1,2 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (Z)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque sous forme d'une huile.
Exemple 19
20 Comme dans l'exemple 1, on traite 5,2 g d'acide (E,E)-
5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïque et 3,14 g de 4-nitrophénol dans 30 ml de tétrachlorure de carbone et 10 ml de dichlorométhane avec 3,8 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 jours. Après le traite-25 ment habituel, on cristallise l'ester dans un mélange éther/ hexane pour obtenir 4,14 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 113-115°C.
Exemple 20
30 Comme dans l'exemple 1, on traite 0,85 g d'acide
(2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïgue et 0,5 g de 4-nitrophénol dans 5 ml de tétrachlorure de carbone et 5 ml de dichlorométhane avec 0,62 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, et le 35 traitement habituel fournit 1,0 g d'ester 4-nitrophényligue
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d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2,4-pentadiénoïgue, sous forme d'une huile.
Exemple 21
Comme dans l'exemple 1, on traite 3,4 g d'acide (E,E)-5 5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl-2,4-pentadiénoïgue et 1,8 g de 4-nitrophénol dans 25 ml de dichlorométhane avec 2,27 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Après le traitement habituel, on cristallise l'ester dans le 2-propanol pour obtenir 3,0 g d'ester 10 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 149-150°C.
Exemple 22
Comme dans l'exemple 1, on traite 1 g d'acide (2E,4Z)? 15 5-(2-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et 0,54 g de 4-nitrophénol dans 7 ml de dichlorométhane avec 0,67 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Après le traitement habituel, on cristallise l'ester brut dans le 2-propanol pour obtenir 0,825 g 20 d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(2-méthoxyphényl) -5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 133,5-135°C.
Exemple 23
Comme dans l'exemple 1, on traite 7,25 g d'acide (E)-25 5,5-bis(4-méthylphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 4,4 g de 4-ni-trophénol dans 60 ml de dichlorométhane avec 5,36 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 18 heures. Après le traitement habituel, on cristallise l'ester dans le 2-propanol pour ob-30 tenir 8,9 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(4-méthylphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 153,5-154,5°C.
i Exemple 24
Comme dans l'exemple 1, on traite 5 g d'acide (E)-5,5-35 bis(2-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 2,7 g de 4-nitro-
h
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phénol dans 35 ml de dichlorométhane avec 3,34 g de DCC. On agite le mélange à 0-5°C pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 18 heures. Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut dans le 2-propanol 5 pour obtenir 6,1 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E)-5,5-bis(2-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 141,5-143°C. On en cristallise une partie dans le 2-propanol pour obtenir l'échantillon analytigue, de point de fusion 142-143°C.
10 Exemple 25
Comme dans l'exemple 1, on traite 1,76 g d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(2-thiényl)-2,4-pentadiénoïque et 1 g de 4-nitrophénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 1,24 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante 15 pendant 18 heures puis, après le traitement habituel, on cristallise l'ester dans le 2-propanol pour obtenir 1,45 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl) -5-(2-thiényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 113-115°C. On recristallise un échantillon dans le 2-propa-20 nol : point de fusion 114,5-115,5°C.
Exemple 26
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 1,95 g d'acide (2E,4Z)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 1,33 g de 4-nitrophénol dans 15 ml de dichlorométhane 25 avec 1,66 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. Après le traitement, on cristallise l'ester brut dans le 2-propanol pour obtenir 1,9 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 30 115,5-116,5°C.
Exemple 27
Comme dans l'exemple 1, on traite 2,6 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-2,4-pentadiénoïque et 1,42 g de 4-nitrophénol dans 35 ml de dichlorométhane avec 35 1,91 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante
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pendant 18 heures et, après le traitement habituel, on cristallise l'ester dans l'éther pour obtenir 3,65 g d'ester 4-nitrophényligue (l'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyri-dinyl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 51-56°C. Après 5 la recristallisation d'une partie dans l'éther, on obtient un point de fusion de 54-56°C.
Exemple 28
Comme dans l'exemple 1, on traite 5,7 g d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-2,4-pentadié-10 noïque et 3,06 g de 4-nitrophénol dans 80 ml de dichlorométhane avec 4,2 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. Après le traitement habituel, on cristallise l'ester dans le 2-propanol pour obtenir 7,3 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-mé- -15 thoxyphényl)-5-(3-pyridinyl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 129,5-131°C. On obtient un échantillon analytigue dans le même solvant, point de fusion 130-131°C.
Exemple 29
Comme dans l'exemple 1, on traite 2,7 g d'acide (E,E)-20 5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et
1,844 g de 4-nitrophénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,3 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une huit. Après le traitement habituel, on cristallise l'ester dans le 2-propanol pour obtenir 2,8 g 25 d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-cyclopropyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque, de point de fusion 111-112,5°C.
Exemple 3 0
Comme dans l'exemple 1, on traite 2,86 g d'acide (E,E)-30 5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 1,67 g de 4-nitrophénol dans 15 ml de dichlorométhane avec 2,07 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures et le traitement habituel fournit 3,5 g d'ester brut que l'on cristallise dans le 2-propanol pour obte-35 nir 3,15 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-cyclo-
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hexyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 136-137°C.
Exemple 31
Comme dans l'exemple 1, on traite 3,5 g d'acide 5 (2E,4Z)-5-cyclohexyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïque et 2,07 g de 4-nitrophénol dans 20 ml de tétrachlorure de carbone et 5 ml de dichlorométhane avec 2,07 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. Le traitement habituel donne 4,8 g d'ester brut gue l'on 10 cristallise dans un mélange 2-propanol/hexane pour obtenir 3,8 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-cyclo-hexyl-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 117-119°C.
Exemple 32 7
15 Comme dans l'exemple 1, on traite 3,47 g d'acide (E,E)-
5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue et 2,83 g de 4-nitro-phénol dans 50 ml. de dichlorométhane avec 3,53 g de DCC et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. Le traitement habituel donne 4,3 g d'ester brut que 20 l'on cristallise dans un mélange tétrahydrofuranne/éther pour obtenir 3,7 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénoïgue, de point de fusion 200,5-202°C.
Exemple 33
25 Comme dans l'exemple 1, on traite 3 g d'acide (E,E)-5-
(4-méthoxyphényl)-2,4-hexadiénoïgue et 2,3 g de 4-nitrophénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,85 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours et le traitement habituel donne 3,1 g d'ester brut que l'on 30 cristallise dans un mélange dichlorométhane/2-propanol pour obtenir 2,95 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-hexadiénoïque, de point de fusion 176-177°C.
Exemple 34
35 Comme dans l'exemple 1, on traite 2,8 g d'acide (E,E)-
198
5-(4-méthoxyphényl)-2,4-heptadiénoïgue et 2 g de 4-nitrophé-nol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,49 g de DCC et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. Le traitement habituel donne 4,3 g d'ester brut gue l'on 5 cristallise dans le 2-propanol pour obtenir 3,1 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-hepta-diénoïque, de point de fusion 112,5-113,5°C.
Exemple 3 5
Comme dans l'exemple 1, on traite 2,4 g d'acide (E,E)-10 5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïgue et 1,63 g de
4-nitrophénol dans 15 ml de dichlorométhane avec 2,02 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. La cristallisation du produit brut dans un mélange 2-propanol/hexane donne 2,85 g d'ester 4-nitrophény-
15 lique d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-hepta-diénoïque, de point de fusion 95-96,5°C.
Exemple 36
Comme dans l'exemple 1, on traite 3,2 g d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïgue et 20 2,2 g de 4-nitrophénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,7 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. Après le traitement habituel, la cristallisation du produit brut dans un mélange 2-propa-nol/hexane donne 3,55 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide 25 (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-2,4-heptadiénoïgue, de point de fusion 111,5-113°C.
Exemple 37
Comme dans ï'exemple 1, on traite 2,47 g d'acide (E,E)-
5-(4-méthoxyphényl)-2,4-octadiénoïgue et 1,5 g de 4-nitro-30 phénol dans 15 ml de dichlorométhane avec 1,86 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. La cristallisation du produit brut dans le 2-propanol fournit 2,5 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(4-mé-thoxyphényl)-2,4-octadiénoïgue, de point de fusion 90-92°C.
199
Exemple 38
Comme dans l'exemple 1, on traite 3,12 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïgue et 2 g de 4-nitrophénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,49 g de DCC et on 5 agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. Après le traitement normal, la cristallisation du produit brut dans le 2-propanol donne 3,55 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïgue, de point de fusion 78-80°C, gui se resolidifie et refond à 10 115°C.
Exemple 3 9
Comme dans l'exemple 1, on traite 4,48 g d'acide (E,E)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïgue et 2,97 g de 4-nitro-phénol dans 25 ml de dichlorométhane avec 3,59 g de DCC. Oh 15 agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours et, après le traitement normal, on cristallise le produit brut dans le 2-propanol et on obtient 5,6 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nonadié-noïque, de point de fusion 81,5-83°C. 20 Exemple 40
Comme dans l'exemple 1, on traite 7,37 g d'acide (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nonadiénoïque et 4,89 g de 4-nitrophénol dans 30 ml de dichlorométhane avec 5,91 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 25 jours et le traitement habituel fournit 9,69 g d'ester 4-ni-trophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(3-méthoxyphényl)-2,4-nona-diénoïgue sous forme d'une huile.
Exemple 41
Comme dans l'exemple 1, on traite 4,5 g d'acide (E,E)~ 30 5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïgue et 2,75 g de 4-nitrophénol dans 35 ml de dichlorométhane avec 3,4 g de DCC et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. Après le traitement normal, la cristallisation de l'ester brut dans le 2-propanol donne 4,9 g d'ester 4-nitrophény-35 ligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïgue,
200
de point de fusion 75-76°C.
Exemple 42
Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 2,8 g d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-décadiénoïgue et 1,71 g de 5 4-nitrophénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,1 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures et le traitement habituel fournit 4,0 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-dé-cadiénoïque, sous forme d'une huile. 10 Exemple 43
Comme dans l'exemple 1, on traite 3,08 g d'acide (E,E)-5-(3,4-diméthoxyphényl)-2,4-décadiénoïgue et 2,75 g de 4-ni-trophénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,11 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 7 15 jours et, après le traitement habituel, la cristallisation de l'ester brut dans un mélange 2-propanol/hexane donne 2,98 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(3,4-diméthoxyphényl) -2, 4-décadiénoïgue, de point de fusion 95-96,5°C.
Exemple 44
20 Comme dans l'exemple 1, on traite 3,55 g d'acide (E,E)-
5-(3-fluorophényl)-2,4-décadiénoïque et 2,33 g de 4-nitrophénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,81 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. Après le traitement habituel, la cristallisation de 25 l'ester brut dans l'hexane donne 3,51 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(3-fluorophényl)-2,4-décadiénoïque, de point de fusion 46-47°C.
Exemple 45
Comme dans l'exemple 1, on traite 3,3 g d'acide 30 (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-2,4-décadiénoïgue et 2,1 g de 4-nitrophénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,67 g de 1,3-DCC et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. Après le traitement habituel, la cristallisation du produit brut dans l'hexane donne 3,1 g d'ester 4-35 nitrophényligue d'acide (2E,4Z)-5-(3-fluorophényl)-2,4-déca-
If
201
diénoïque, de point de fusion 50-51°C.
Exemple 46
Comme dans l'exemple 1, on traite 4,78 g d'acide (E,E)-5-(4-fluorophényl)-2,4-décadiénoïgue et 3,14 g de 4-nitro-5 phénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 3,8 g de DCC et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. Après le traitement habituel, la cristallisation de l'ester brut dans un mélange 2-propanol/hexane donne 4,86 g d'ester
4-nitrophénylique d'acide (E,E)-5-(4-fluorophényl)-2,4-déca-10 diénoïque, de point de fusion 71-72,5°C.
Exemple 47
Comme dans l'exemple 1, on traite 3,75 g d'acide (E,E)-
5-(4-méthoxyphényl)-2,4-undécadiénoïgue et 2,2 g de 4-nitro-phénol dans 20 ml de dichlorométhane avec 2,7 g de DCC. On
15 agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit pour obtenir, après le traitement habituel, 4,5 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-undécadiénoïgue, sous forme d'une huile.
Exemple 48
20 Comme dans l'exemple 1, on traite 4,75 g d'acide (E,E)-
5-(4-méthoxyphényl)-2,4-tridécadiénoïgue et 2,5 g de 4-nitrophénol dans 25 ml de dichlorométhane avec 3,1 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. Après le traitement habituel, on obtient 4,85 g 25 d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-tridécadiénoïgue, sous forme d'une huile.
Exemple 49
Comme dans l'exemple 1, on traite 7,5 g d'acide (E,E)-5-(4-méthoxyphényl)-2,4-heptadécadiénoïgue et 3,77 g de 4-30 nitrophénol dans 30 ml de dichlorométhane avec 4,2 g de DCC. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours pour obtenir, après le traitement habituel, 8,5 g d'ester brut. On purifie le produit par HPLC (éther/hexane : 1:7), puis on le cristallise dans le 2-propanol pour obtenir 35 5,88 g d'ester 4-nitrophényligue d'acide (E,E)-5-(4-méthoxy-
202
phényl)-2,4-heptadécadiénoïgue, de point de fusion 46-47°C.
Exemple 50
Comme dans l'exemple 1, on traite 4,0 g d'acide 5-pen-tyl-2,4-décadiénoïque et 2,8 g de 4-nitrophénol dans 30 ml de dichlorométhane avec 3,48 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. Après le traitement habituel, on purifie l'ester brut par HPLC (éther/hexane : 1:24) pour obtenir 2,45 g d'ester 4-nitrophénylique d'acide 5-pentyl-2,4-décadiénoïque, sous forme d'une huile.
203

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1.- Procédé de fabrication de composés de formule générale dans laquelle Y est O ou S, *A est un groupe paraphénylène ou *-(CH2)n_(X)ra-(CH2)r~/ x est O, S ou -CH=CH-, n et r sont, indépendamment, des nombres entiers de 0 à 3, s est nul ou égal à 1, m est nul ou égal à 1, à condition que n+s soit au moins égal à 2 lorsgue m est égal à 1, R^ et R2 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, alcényle inférieur, Het ou aryle, R3, R4 et Rg sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur ou aryle, R5 et R7 sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, Rg est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, Het-alkyle inférieur ou aryle, Het est un radical hétéroaromatigue monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou un radical hétéroaromatique bicyclique contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, ce radical pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, halogéno ou aryle, et l'astérisque désigne le point de fixation,
    et, lorsgue Rg et R7 sont différents, de leurs énantiomères et mélanges racémigues, lorsgue R]_ et R2 sont différents, de leurs isomères géométriques, et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ce procédé comprenant a) la réaction d'un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale
    I
    204
    10
    II
    dans laquelle R]_, R2, R3, R4 et Rg sont tels que ci-dessus, avec un composé de formule générale
    Rs\ /7
    HN—(C)s—^A-Het V
    Rs dans laguelle R5, Rg, R7, *A, Het et s sont tels que ci-des-15 sus, ou b) la réaction d'un acide carboxylique de formule générale II ci-dessus, en présence d'une tri(alkyl inférieur)- ou d'une triarylphosphine, avec un azoture de formule générale
    /7 VII 20 N3— (Os -A—Het dans laquelle Rg, R7, *A, Het et s sont tels que ci-dessus, ou c) la réaction d'un composé de formule générale I, dans la-25 guelle Y est O, avec du pentasulfure de phosphore, pour obtenir un composé correspondant de formule générale I, dans laguelle Y est S, et d) éventuellement, la transformation d'un composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceuti-
    3 0 quement acceptable.
    2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule générale
    35
    f
    205
    — Het
    10
    Ib qui est l'isomère (E) ou trans.
    3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule générale
    15
    Het
    20
    le gui est l'isomère (Z) ou cis.
    4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule générale
    25
    Ri
    R2
    /
    C —N — (C)s-ii i Y Rs
    •*A—Het
    30
    Id gui est l'isomère [R-(Z)] de configuration (R).
    5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule générale
    35
    206
    10
    R4
    Ri r2
    R-J
    Y ' '6>- / Il *• /
    C-N —(C)s-
    A.
    R.
    la
    •Het gui est l'isomère [R—(E)] de configuration (R).
    6.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce gue l'on prépare un composé de formule générale
    15
    25
    R»
    \ P7 \ /
    C-N —(Os-
    11 1 Y Rs
    If
    *A—Het qui est l'isomère [S—(Z)] de configuration (S).
    7.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce gue 20 l'on prépare un composé de formule générale
    Ri R2
    Y R«i .R7 " ^ *
    C — N — (C)s A
    Ra
    Ig
    — Het qui est l'isomère [S-(E)] de configuration (S).
    8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 30 7, caractérisé en ce que R^ et R2 sont, indépendamment, des groupes alkyle inférieur ou aryle, R3, R4 et Rg sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, R5 et R7 sont des atomes d'hydrogène, Rg est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle infé-35 rieur, *A est *-(CH2)n-(X)m-(CH2)r-, n+r est un nombre enT)
    207
    tier de 2 à 6, m est nul, Het est un noyau hétéroaromatique monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, Y est un oxygène ou un soufre et s est égal à 1.
    9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R]_ est un groupe alkyle inférieur ou aryle, R2 est un groupe aryle, R3, R4 et Rg sont, indépendamment, des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, *A est -(CH2)n-(X)ra-(CH2)r-, n+r est égal à 3, m est nul, Het est un groupe pyridinyle ou pyrimidinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, R5 et R7 sont des atomes d'hydrogène, Rg est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou cyclopropyle, Y est un oxygène et s est égal à 1.
    10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Rl est un groupe butyle, pentyle ou hexyle, ou phényle comportant jusgu'à 3 substituants choisis parmi les groupes ha-logéno et alcoxy inférieur, R2 est un groupe phényle comportant jusgu'à 3 substituants choisis parmi les groupes halo-géno et alcoxy inférieur, R3, R4, R5, R7 et Rg sont des atomes d'hydrogène et Het est un groupe 3-pyridinyle ou 2-méthyl-3-pyridinyle.
    11.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide.
    12.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [R-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2,4-nonadiénamide.
    13.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (E)-5,5-bis(3-fluorophényl)-N-[4-(3-pyridinyl )butyl]-2,4-pentadiénamide.
    14.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [R—(E)]-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-
    5,5-bis(4-méthoxyphényl)-2,4-pentadiénamide.
    15.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [R,S-(E,E)]-5-(4-méthoxyphényl)-N-[1-méthyl-
    208
    4-(2-méthyl-3-pyridinyl)butyl]-2,4-décadiénamide. 16.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce gue l'on prépare le (E)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl )butyl]-2,4-pentadiénamide.
    5 17.- Procédé de fabrication d'une composition pharmaceu-tigue, à utiliser particulièrement dans le contrôle ou la prévention d'états pathologigues caractérisés par un excès de facteur plaguettaire ou de maladies cardio-vasculaires, de maladies pulmonaires, d'affections immunologigues, de
    10 maladies inflammatoires, d'affections dermatologigues, de chocs ou de rejets de greffes, caractérisé en ce gu'il comprend la préparation d'une forme d'administration galénigue comprenant un composé de formule I, selon la revendication 1, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiguement
    15 acceptable et, éventuellement, une ou plusieurs autres substances thérapeutiguement actives, avec un véhicule théra-peutiguement inerte.
    18.- Composition pharmaceutigue, caractérisée en ce gu'elle comprend un composé de formule I selon la revendication 1 ou
    20 un sel d'addition d'acide pharmaceutiguement acceptable de celui-ci et un véhicule thérapeutiguement inerte.
    19.- Composition pharmaceutigue gui présente une activité en tant gu'antagoniste de facteur plaguettaire, caractérisée en ce gu'elle comprend un composé de formule I selon la reven-
    25 dication 1 ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiguement acceptable et un véhicule thérapeutiguement inerte.
    20.- Utilisation d'un composé de formule I selon la revendication 1 ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceuti-
    30 guement acceptable pour fabriguer des compositions pharma-
    ceutigues gui présentent une activité en tant gu'antagoniste de facteur plaguettaire.
    21.- Composés de formule I selon la revendication 1, et sels d'addition d'acides pharmaceutiguement acceptables de ceux-
    35 ci, lorsqu'ils sont préparés par un procédé selon la revendication ly ou
    209
    par un équivalent chimique évident de celui-ci. 22.- L'invention telle que décrite ci-dessus.
    ORlSlN AL
    en pages *
    .contenant Renvoi mot ajouté -—mot rayé nu!
    José CURAU Conseil en32Eûétl|nc!ustridle 26!
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