MC349A1

MC349A1 - Perfectionnements aux compositions contenant des antibiotiques à base de tétracycline

Info

Publication number: MC349A1
Application number: MC360A
Authority: MC
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1960-12-20
Filing date: 1961-12-15
Publication date: 1962-11-12
Also published as: LU40977A1; ES272693A1; FR1650M; US3159537A

Description

f £ 5

BREVET SPECIAL m MEDICAMENT

JÙ 'J^ve~h/Ti Û v

Perfectionnements aux compositions contenant des antibiotiques à "base de tétracycline.

Société dite : AMERIGAH CYAMAMID OOMPMY.

La présente invention concerne les compositions perfectionnées contenant des antibiotiques à base de tétracycline et d'autres substances qui agissent comme promoteurs de 5 1*absorption dans les conditions physiologiques,

conduisant ainsi à des concentrations supérieures d'antibiotique dans le sang.

L'emploi des antibiotiques à base de tétracycline administrés par voie orale pose un

certain nombre de problèmes lorsqu'il s'agit de faire pénétrer l'antibiotique dans le circuit sanguin, car dans un grand nombre de cas, on déplore une perte considérable due à une absorption médiocre de l'antibiotique et, ainsi, seule une portion apparaît dans le sang.

Dans le passé, diverses tentatives ont /

été faites pour accroître les niveaux d'antibiotique orale des. antibiotiques à base de tétracycline à l'aide dans le sang lors de l'administration/de diverses substances dénommées en général adjuvants« Gomme exemple de ces substances, on peut citer l'acide citrique et ses sels; divers agents de chélation tels que les sel<3 de l'acide éthylènediamine-

tétraaoétique; divers phosphates inorganiques et analogues. Plus récemment, l'acide téréphtalique a été proposé comme adjuvant, plus particulièrement,

lorsque les tétracyclines sont incorporées dans les aliments pour animaux, et la gluoosamine a été

proposée pour les êtres humains.

Conformément à la présente invention on a trouvé des composés qui peuvent provoquer une plus grande absorption de l'antibiotique dans le circuit sanguin et qui exercent une action plus puissante en tant qu'adjuvant ou un effet de poten-tialisation plus grand que celui des adjuvants connus jusqu'à présent. Plusieurs de ces composés sont des composés organo oxyphosphorés.

L'une des classes de composés organo oxyphosphorés hautement utiles comprend les esters phosphoniques organiques répondant à la formule générale suivante :

0

H

^(0R])2

Ils peuvent être définis de façon générale comme étant des diesters d'acides phosphoniques aromatiques, hétérocycliques, aliphatiques substitués et non substitués (alicycliques et à chaîne ouverte). Dans la formule précédente, les radicaux peuvent être identiques ou différents et peuvent être des groupes alkyle, en particulier éthyle, R peut être un groupe monohydroxyalkyle contenant de préférence au plus 10 atomes de carbone un groupe alkylène, halogénoalkyle, carbalkoxyaJLkyle éther de monohydroxyalkyle, aralkyle, alkyle hétéro-cyclique, aryle substitué ou non dont le substituant est de préférence un halogène, tin groupe hydroxy, alkoxy, alkyle, amino, ou carboxy.

Il est tout-à-fait surprenant de découvrir que les esters d'acides phosphoniques se comportent ainsi dans le procédé selon l'invention bien que l'on sache que les acides phosphoniques libres peuvent donner satisfaction. Une théorie possible pour expliquer l'efficacité des acides 1 i b r o s est qu'ils forment des sels avec les ions métalliques et en effet les éliminent du site de l'action de sorte qu'ils ne peuvent pas immobiliser la molécule de tétracycline. Toutefois, cette théorie n'est pas applicable aux esters.

Une autre classe de composés organo oxyphosphorés hautement utiles comprend les acides phosphoniques organiques répondant à la formule générale suivante :

0

»

R-P

^OH

où R peut être un groupe alkoxyaryle substitué ou non de préférence alkoxyphényle, un groupe amino-aryle substitué ou non de préférence aminophényle, Un groupe halogénoaryle de préférence halogéno-phényle, un groupe aralkylène, alkyle, halogéno-alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, carbalkoxyaJLkyle substitué ou non. Des monoesters de ces composés peuvent également être utilisés.

phosphorés appropriés comprend les acides phosphi-niques, de formule générale :

où. R^ et Rg peuvent être identiques ou différents et désignent un groupe hydroxyalkyle, carboxyalkyle et ses esters, oyanoalkyle, aralkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, acyloxycarboxyalkyle et ses esters, et carbalkoxyhydroxyalkyle, ces radicaux pouvant être substitués par un atome d'halogène, et lorsque R^ est l'hydrogène, Rg peut être un groupe aminoalkyle substitué. Un groupe préféré de dérivés d'acide phosphinique comprend les dialkanoates inférieurs de l'acide 2,2'-phosphinicodilactique«

sont les dérivés de l'acide phosphonamidique en particulier les esters et les dérivés à substitution aryle.

Une autre classe de composés oxy-

R

■2

D'autres composés phosphores appropriés

les dérivés des acides thiophosphorés, en particulier les composés dans lesquels le phosphore est lié au soufre tels que les composés dans lesquels il existe une double liaison entre le soufre et le phosphore par exemple le sel de dibutyl-ammonium de l'acide phosphinodithioïque.

Les composés ne contenant pas de phosphore utilisables selon l'invention sont les acides dicarboxyliques dans lesquels les deux groupes oarboxyle sont directement liés à un noyau cyclique qui peut être substitué par des substituants autres que le phosphore. Un groupe cyclique préféré est le groupe pyridine ou benzène. Les acides benzène-suif oniques peuvent également être utilisés.

L'acide tartronique est un autre composé

préféré.

D'autres composés utiles selon l'invention apparaîtront dans la description détaillée ci-dessous.

Les formules chimiques de certains adjuvants utiles selon l'invention sont données ci-après et sont numérotées. Pour plus de commodité ces composés seront parfois désignés par leurs numéros appropriés plutôt que par leurs noms ou par leurs formules.

formules structurales et noms des adjuvants utilesa

(1) Aoide 2f2t-phosphinicodilactiquef diaoétate et son hydrate.

ch-co.o

3 »

hooc-o-

t ch,

O

p-oh.h2o

(2) Acide 'bis(1-hydroxy-1-méthyléthyl)phosphiniquel

10

oh,

ch^-c-!

oh

0

$-0h

15

(3) Acide Ms(1-hydroxy-2~méthylpropyl)phosphinique•

20

ch3 ch*-6h~ch-

3 I

oh

0

M

p-oh

(4) Acide bis(2-oarboxyéthyl)phosphinique.

25

hooo ch2ch2~

0

M

p-oh

(5) Acide bis(2-cyanoéthyl)phosphinique.

nc-gh2ch2-

0 ?!

p-oh

(6) Aoide Ms(alpha-hydroxybenzyl)phosphinique •

//

-oh—

t oh

O

h p-oh

(7) Acide bis(hydroxyméthyl)phosphinique.

hoch2-

0 h p-oh

(8) Aoide (1-anilino-1-méthyléthyl)phosphiniquei

OH^ O

v Vy-ffii-i - p -

h i i ch5 oh

(9) 2-bromo éthylphosphonate de diéthyle.

O

BrOH2CH2P:

002H5

OO2H5

(10) Carbéthoxyméthylphosphonate dé diéthyle!

(c2h5o)2p-ch2-co-oc2h5

(11) 3-oxa-n-pentane-1,5-diphosphonate de tétraéthyl©

0

t!

0

It

( C2H50 ) gP-CHgOH^j—0-0H2CH2—P ( 0^ ) 2 (12) alpha-hydroxyfurfurylpho sphonat e de diéthyle*

0

II

-CH-P(0CaH5)2

l oh

-8-

(13) 1-hydroxyheptylpho sphonat e de diéthyle,

0

t!

0H50H2CH2aH20H2CH20H-P(002ïï5)2

}

oh

(14) 1-hydroxypropylpho sphonat e de diéthyle,

10

0

h

15

OH^OHgCH—P(OC2H5)2 oh

(15) Allylphosphonate de diéthyle#

0

ch2=chch2-p(oc2h5)2

(16) Hydroxyméthylphosphonate de diéthyle.

0

hooh2~p(oc2h5)2

(17) 2-méthylpropénylphosphonate de diéthyle.

20

ch^0et=0h-p ( 002h5 ) 2

oh,

(18) Benzylphosphonate de diéthyle.

ch2-p(oc2h5)2

(19) 2^5-dihydroxyphénylphosphonate de diéthyle*

25

ho

0

N^X.^OGpH.)

2 5 3 2

'oh

9-

10

(20) Aoide 4-méthoxyph.énylphosphonique,

0

P(0H)5

3

(21) Aoide p-aminophénylphosphonique •

CH~0 ï>

0

r

P<0H),

H2H

(22) Aoide p-ohlorophénylphosphonique.

0

,P(0H).

Cl

(23) Acide styrylphosphonique •

15

,CH=Ca-P(0H)2

(24) p-méthoxyphénylphosphonate de diéthyle»

0

CH-0 D

(25) 4-chlorophényl-2-méthylpropényl~phosphonate d1éthylei oh» o i 3 H oh-g=soh~p

00 0H,-

2 5

(26) Acide trichlorométhylphosphonique et son hydrate.

0l3n-P(0H)2,H20

(27) Acide 0-(p-chlorophényl)p-chlorobenzènephospho-nique•

OH

(28) Acide cyclohexyl-2-tliiocarbamoyléthyl--pho sphinothioique.

0

ih2-cs-oh2ch2-p-,

sh

(29) Cyanophosphonothioate de 0 f0-diéthyle•

s

(o2H5o)2P-.c=,isr

(30) P-phénylphosphonamidate d1éthyle *

// \-P-lî2

(31) Acide dibutylphosphinodithioïque, sel d'ammonium.

s

(n-04H9)2P-Sffi4

(32) Phosphonoditkioate de S-méthyle O,O-diisopropyle *

s

£"(ch3)2oho^72p-sgh3

(33) Aoide 2-hydroxy-6-méthyl-5-nitro~cinchoméro« nique•

000h

02N-

(34) Acide 5~"bromocinch.oraéronique *

oooh Br- *-^^^>>-00033

(35) Acide polyacrylique de poids moléculaire 250*000 Acide polyacrylique de poids moléculaire 50*000 Acide polyacrylique de poids moléculaire 10*000 Polyacrylonitrile hydrolyse*

(36) Acide 2~amino-3-mercapto-3-méthylbutyrique*

oh, m0

i3 t2

h,0c , ohoooh

3 f sh

-12-

(37) Aoide sMkimique.

OH

H0-i^\,-0H

îooh

(38) Aoide carboxyméthylthiosuccinique.

s-ch2cooh hoocch2chcooh

(39) Acide N_cyanométh.yl-5-suIfoanthranilique, 10

-MiCHgON ,-gooh t»

HO-S

(40) Acide 4-sulf©phtalique.

h05s„^> s.-000h -c00h

(41) Acide tartronique.

COOHiOHOHiOOOH

Certains des adjuvants cités dans la liste précédente sont des composés acides et sont représentés sous la forme de leurs acides libres. Ils peuvent également être utilisés sous la forme de leurs sels simples tels que les sels alcalins ou d1 ammonium.

Selon un mode de réalisation parti*» culièrement préféré, les sels de la tétracycline avec les adjuvants précités, et en particulier avec les composés organo oxyphosphorés précédents, peuvent être préparés et utilisés tels quels. Etant donné que plusieurs de ces adjuvants sont de nature acide, ils peuvent être combinés facilement sous la forme d,un sel avec un antibiotique à base de tétracyclinei

Pour préparer ces nouvelles compositions de matières, on mélange une base tétracyoline avec un des composés organo oxyphosphorés décrits, par exemple dans un solvant alcoolique approprié, tel que l'isopropanol, et on chauffe au point d'ébullition du solvant. La solution est ensuite refroidie et les nouveaux sels de la tétracycline avec l'adjuvant acide précipitent« Ces nouveaux sels sont formés suivant des rapports molaires égaux de composé organo oxyphosphoré et d'antibiotique à base de tétracycline»

JA

14 -

Si on le désire, on peut ajouter avantageusement à ces nouvelles compositions un adjuvant différent, soit seul, soit sous la forme d'un sel tel que le sel de sodium ou d'ammonium, ou avec un antibiotique à base de tétracycline ajouté soit sous la forme de base libre, soit sous la forme d'un sel différent tel que le chlorhydrate De même, si on le désire, on peut préparer différentes combinaisons d'antibiotiques à base de tétracycline avec un ou plusieurs adjuvants .

La manière suivant laquelle les nouveaux adjuvants agissent pour améliorer la concentration des antibiotiques à base de tétracycline dans le sang n'est pas bien connue . Aucune théorie expliquant pourquoi ces divers composés agissent de cette manière n'est avancée et on n'a pas l'intention de limiter la présente invention à une théorie particulière .

Les compositions de la présente invention comprennent l'un quelconque des antibiotiques à base de tétracycline incluant la tétracycline elle-même (en abrégé TC) et ses sels, tels que le chlorhydrate de tétracycline (TC , HC1); la chlorotétracycline (CTC) et ses sels, tels que le chlorhydrate^ l'oxytétracycline (OTC)j la démé-thylchlorotétracycline (DMCTC)j la déméthyltétracycline (DMTC) et les divers dérivés suivants s

6-déoxytétracycline, 6-déméthyl-6-déoxytétracycline,

7-bromo-6-déméthyl-6-déoxytétracycline, 7-chloro-6-déméthyl-6-dëoxytétracycline, 7-i°d°-6-déméthyl-6-déoxytétracycline, 7-nitro-6-déméthyl-6-déoxytétra-

cycline, 9~nitro-6-déméthyl-6-déoxytétracycline, 7~bromo-6-déoxytétracycline, 7-i°do-6-déoxytétracycline, 9-nitro-6-déoxytétracycline, 7_nitro-6-déoxytétracycline, 7-amino-6-déraéthyl-6-déoxyté-tracycline, 9-amino~6-démé.thyl-6-déoxytétracycline 9-amino-6-déoxytétracycline, 9-amino-7-bromo-6-déoxytétracycline, 9-araino~7-nitro-6-déoxytétracy-cline, 7-iodo-5-hydroxy-6-déoxytétracycline, J-hro mo-5~hydroxy-6-déoxytétracycline, 6-déoxy~6-démé-thyl-6-méthylène-5-oxytétracycline, 5~hydroxy-6~ déoxytétracycline, 9~amino-7-bromo-6-déméthyl-6-déoxytétracycline, 7-t|*,omo-9-nitro-6-déméthyl-6-déoxytétracycline, 9-a-mino-7-chloro-6-déméthyl~6-déoxytétracycline, 7-chloro-9-nitro-6-déméthyl-6-déoxytétracycline .

à base de tétracycline", utilisée dans la description, désigne n'importe quel composé à base <3e tétracycline précité. Il est entendu que les tétra-cylines qui sont des médicaments commerciaux ou potentiellement commerciaux tels que la chlorotétracycline, la tétracycline, l'oxytétracycline, la déméthylchlorotétracycline et la déméthyltétracycline, sont spécialement préférées en raison de leur disponibilité et de leur utilité clinique établie .

des compositions de la présente invention tyUlrniJÇAto peut être très variable. Des solu-

L'expression "antibiotique

La méthode d'administration tions aqueuses peuvent être employées

Alo a,QwJ)cn'J^m £& -t

! I

y{e<sy tiy0rtfaq <e */-eacu -à^jc^ ûb <

Mat/'&suu jjljuic'/4cwiu> 4utfï&l£c--

Le mélange des deux substances sous la forme d'une suspension ou dispersion d'extraits fortement .aromatisés ou sous forme solide est également utile. Les solutions pour les injections intraveineuses ou les solutions ou suspensions pour les administrations intra-musculaires sont possibles. Par exemple l'adjuvant et l'antibiotique •à base de tétracycline avec un excipient inerte peuvent être enfermés dans des capsules de gélatine dure ou molle, ou bien ils peuvent être mis en c omprimés Mdfo <&> '(cm/ <Mtî*n cu*f

/ *

En général, la méthode d'administration des compositions de la présente invention ne s'écarte pas des moyens conventionnels pour l'administration des antibiotiques à base de tétracycline . Ceci constitue un avantage de la présente invention et les résultats améliorés sont obtenus sans nécessiter une- technique spéciale d'administration .

La proportion de l'antibiotique à base de tétracycline par rapport à l'adjuvant peut varier dans des limites assez étendues . De préférence, l'adjuvant est présent en quantité allant de 0,1 à 10 parties en poids, les résultats optima étant obtenus avec des quantités de 0,1 à j5 parties en poids .

Une forme d'unité de dosage pour l'administration orale aux être humains est avantageusement un mélange pulvérulent de l'antibiotique et de l'adjuvant enfermé dans une capsule de gélatine. Une forme d'unité de dosage peut contenir d'environ 25 à 500 mg de l'une des tétracyclines désirées avec de 0,1 à 3 parties en poids ou davantage d'adjuvant . Un diluant inerte, tel que l'amidon, le saccharose ou le stéarate de magnésium, peut être ajouté si on le désire . Une composition préférée comprend 150-250 mg d'un antibiotique à base de tétracycline et 100-500 mg d'un adjuvant dans une capsule de gélatine molle . De façon similaire, les formes d'unités de dosage des nouveaux sels organo oxyphosphorés de la tétracycline peuvent être préparées d'une manière commode quelconque et peuvent contenir la dose thérapeutique requise d'antibiotique. Si on le désire, les compositions peuvent être granulées et administrées telles quelles, ou bien elles peuvent être mises en comprimés pour l'administration orale . De même si on le désire, une composition peut être formulée en un grand nombre de substances pharmaceutiques telles que les gouttes pédiatriques , les élixirs et diverses autres formes pharmaceutiques conventionnelles de médication. Celles-ci seront administrées par les médecins conformément à l'âge et à l'état du patient , la nature de la maladie et compte tenu des autres conside rations particulières à chaque patient .

Dans les exemples qui suivent, différents témoins sont utilisés dans chaque cas, étant donné que les techniques de comparaison pour les antibiotiques à base de tétracycline, sont considérées comme étant plus précises lorsqu'elles sont conduites pendant la même période. Ce procédé standard est suivi dans les exemples et explique pourquoi il existe une variation du niveau sanguin des animaux utilisés dans les expériences témoins. Dans chaque exemple l'impoi tant n'est pas la valeur numérique absolue du niveau sanguin, mais la valeur du niveau sanguin par rapport au témoin dans l'exemple particulier, Dans les exemples, les abréviations désignant les divers antibiotiques à base de tétracycline ,

définies précédemment seront parfois utilisées »

pour faciliter la compréhension, et les adjuvants seront désignés en abrégé par "Adj" suivi du numéro de la substance adjuvante .

EXEMPLE 1

Des groupes comprenant un même nombre de rats albinos dont le poids est compris entre 175 et 300g reçoivent des doses orales d'une solution ou suspension de 50 mg/kg de chlorhydrate de tétracycline à l'aide d'une aiguille d'alimentation. Des groupes similaires reçoivent un mélange de 50 mg/kg de TC ,HC1 plus 140 mg/kg d'adjuvants connus. Les niveaux de sérum obtenus quatre heures après l'administration sont donnés dans le tableau suivant .

- 19 -

TABLEAU 1

Substance Dose Niveaux de sérum mcg/cm^

5

TC ,HC1

50

mg/kg

4,98

TC ,HC1 plus acide téréphtalique

50 140

mg/kg mg /kg

+

5,37

10

TC ,HC1 plus acide citrique

50

140

mg/kg mg/kg

+

7J8

TC,HC1 plus glucosamine

50 140

mg/kg mg/kg

+

4,49

Il est à noter que l'acide citrique et l'acide téréphtalique donnent un 15 accroissement sensible du niveau de sérum, mais la glucosamine qui a été utilisée de façon extensive ne donne aucune différence significative .

EXEMPLE 2

On répète les conditions ex-20 périmentales de l'exemple 1, en utilisant de nouveaux groupes de rats et en incluant un nouveau groupe témoin. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant :

TABLEAU 2

Niveaux sanguins mcg/cmj

5,99 7,96

25 Substance

TC ,HC1

TC,HC1 plus Adj 1

. Dose

50 mg/kg

50 mg/kg + 50 mg/kg

- 20 -

Il est à noter que l'adjuvant 1 donne un accroissement du niveau sanguin très supérieur à celui de l'acide téréphtalique et environ le triple du niveau sanguin du témoin traité par une dose de chlorhydrate de tétracycline seule .

EXEMPLE 3

On répète le procédé de l'exemple 1 avecun certain nombre d'adjuvants supplémentaires, et 50 mg de chlorhydrate de tétracycline par kg de poids du corps sont utilisés dans chaque test témoin. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant :

TABLEAU 3

Substance

Dose

TC ,HC1 Adj 20

TC ,HC1 Adj 21

TC ,HC1 Adj 22

TC ,HC1 Adj 13

TC ,HC1 Adj 5

TC ,HC1 Adj 17

TC ,HC1 Adj 19

TC, HC1 Adj 18

plus plus plus plus plus plus plus plus

50 mg/kg + 140 mg/kg

Niveaux de sérum tncg/cmj

9,54 9,27 10,56 9,68 8,92 6,43 6,38 6,90

mcg/cm3

de TC ,HC1 dans le même test

3,16 3,20

6,20

4,17 4,01 4,36 4,36 4,41

- 21 -

Substance

Dose

TC,HC1 Adj 25

TC,HC1 Adj 4

TC,HC1 Adj 23

TC ,HC1 Adj 3

TC,HC1 Adj 2

TC,HC1 Adj 6

TC,HC1 Adj 14

TC ,HC1 Adj 12

TC, HC1 Adj 15

TC,HC1 Adj 16

TC ,HC1 Adj 7

plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus

50 mg/kg + 140 mg/kg'

50 mg/kg + 140 mg/kg

50 mg/kg + 140 mg/ig

50 mg/kg + 140 mg/kg

Niveaux de sérum mcg/cm3

9>08 6,30 7,98

6,36

8,64 7,32 5 >76 7,71 7,96 6,64 ,8,62

EXEMPLE 4

mcg/cm3 de TC,HC1 dans le même test

4,41 4,68 3,74 4,36 4,02 2,70 4,02 4,17 3,10 3,53 3,26

On répète le procédé de l'exemple 1 en utilisant 50 mg de tétracycline par kg de poids du corps comme témoin et en utilisant 50 mg de tétracycline par kg de poids du corps et 50 mg d'adjuvant par kg de poids du corps dans les composés d'essai. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau suivant s

TABLEAU 4

10

15

20

25

30

Substance

Niveaux de sérum meg/ml

TC,HC1 plus acide polyacrylique de poids moléculaire 10 000

TC,HC1 plus acide polyacrylique de poids moléculaire 50 000

TC,HC1 plus acide polyacrylique de poids moléculaire 100 000

TC,HC1 plus acide polyacrylique de poids moléculaire 250 000

TC,HC1 plus polyacrylo-nitrile hydrolysé

TC,HC1 plus Adj 39

TC ,HC1 plus Adj 8

TC,HC1 plus Adj 34

TC ,HC1 plus Adj 40

6,32

5*75

mcg/cm3 de TC, HC1 dans le même test

3,56

3 3 56

5,85 3,56

6,89 3 s 56

6,50 4,62

4,65 2,02

6,34 2,01

5,76 3,85

6,21 4,62

EXEMPLE 5

On répète le procédé de 1 'exemple 1, en utilisant des adjuvants différents . Dans les tests témoins, le chlorhydrate de tétracycline est utilisé à un niveau de 50 mg par kg de poids du corps, et dans les tests avec les adjuvants, 50 mg de tétracycline par kg de poids du corps et 140 mg d'adjuvants par kg de poids du corps sont utilisés. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant :

- 23 -

TABLEAU V

Substance Niveaux de sérum mcg/cmj de mcg/cm3 TC,HC1 dans le même test

TC ,HC1 plus Adj 36 8,11 4,20

TC,HC1 plus Adj 33 7»15 1 » 17

TC,HC1 plus Adj 38 5,60 2,49

TC,HC1 plus Adj 37 4,12 1,17

EXEMPLE 6

Le procédé de l'exemple 1 est répété sur de nouveaux groupes de rats. Les résultats obtenus sont montrés dans le tableau suivant ;

TABLEAU VI

Substance Dose Orale Niveaujçéanguins moyens ( 5 rats) mcg/cm3

2 h 4 h

Tétracycline HC1 50 mg/kg 5,69 3,36

Tétracycline HC1 50 mg/kg 9,02 5,42

plus acide citrique 140 mg/kg

Tétracycline HC1 50 mg/kg 13,36 9,15

plus acide tartro-

nique 140 mg/kg

Il est à noter que l'acide tartronique donne des niveaux sanguins très supérieurs à ceux obtenus avec l'acide citrique et supérieurs au double des niveaux sanguins obtenus par le témoin .

- 24 -

EXEMPLE 7

On répète le procédé de l'exemple 6 sur un nouveau groupe de rats . Les résultats obtenus sont montrés dans le tableau suivant ;

TABLEAU 7

Substance

Dose orale

Niveaux pan guinsmoyen s(10 rats) mcg/ cm3

Tétracycline HC1

Tétracycline HC1 plus acide citrique

Tétracycline HC1 plus acide tartronique

50 mg/kg

50 mg/kg de chaque

2h 5,96

6,29

8,00

4h

4,18 4,37

4,94

Il est à noter que l'acide tartronique à 50 mg par kg donne .des niveaux sanguins supérieurs à ceux de l'acide citrique et d'environ 1,5 Sis les niveaux sanguins obtenus par le témoin

EXEMPLE 8

On répète le procédé de l'exemple 6, sur un nouveau groupe de rats en utilisant la déméthyltétracycline à la place de la tétracycline. Les résultats obtenus sont montrés dans le tableau suivant :

- 26 -

EXEMPLE 10

Des groupes de neuf rats albinos dont le poids varie de 175 à 300 g reçoivent des doses orales, à l'aide d'une aiguille d'alimentation, d'une solution ou suspension de 50

mg/kg de TC,HC1 plus 50 mg/kg de divers adjuvants respectivement . Les niveaux de sérum obtenus quatre heures après l'administration sont donnés dans le tableau suivant comme la moyenne def^raleurs obtenues sur les neuf rats, et sont comparés à

obtenue une concentration de sérum de 4 meg/cm3/par 50 mg/ kg de TC,HC1 comme témoin .

TABLEAU 10

Substance Niveaux de sérum mcg/cm3

TC,HC1

+

Adj

26

5,8

TC,HC1

+

Adj

27

5,7

TC,HC1

+

Adj

9

6,1

TC,HC1

+

Adj

10 .

6,0

TC,HC1

+

Adj

11

5,6

TC ,HC1

+

Adj

30

5,0

TC,HC1

+

Adj

31

6,7

TC,HC1

+

Adj

32

6,2

TC,HC1

+

Adj

28

5,9

TC,HC1

+

Adj

29

5,4

Claims

revendicationst resume

1°) Un procédé pour la préparation d'une composition d'antibiotique à base de tétracycline caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger un antibiotique à base de tétracycline avec 0,1-10 parties en poids d'un composé de la classe comprenant un diester d'un acide phosphonique organique répondant à la formule générale suivante :

0

r-p(or1)2

les radicaux R^ peuvent être identiques ou différents et peuvent être des groupes alkyle, en particulier éthyle, r peut être un groupe monohydroxyalkyle contenant de préférence au plus 10 atomes de carbone, tin groupe alkylène, halogénoalkyle, carbalkoxyalkyle, éther de monohydroxyalkyle, aralkyle, alkyle hétérocyclique, aryle substitué ou non dont le substituant est de préférence un halogène, un groupe hydroxy, alkoxy, alkyle, amino, ou carboxy; un aoide phosphonique organique répondant à la formule générale suivante ï

0 y oh » x r-p x0h où r peut être un groupe alkoxyaryle substitué ou non de préférence alkoxyphényle, un groupe aminoaryle substitué ou non de préférence aminophényle, un groupe halogénoaryle de préférence halogénophényle,

un groupe aralkylène , alkyle, halogénoalkyle, hydroxy-h alkyle

/ alkyle, carboxyalkyle, carbalkoxy/ substitué ou nonj

-28-

un acide ph.osph.iniq.ue organique de formule générale:

R 0

K1\ »

s? - OH

*/;où R^ et R2 peuvent être identiques ou différents et désignent un groupe hydroxyalkyle, carboxyalkyle et ses esters, cyanoalkyle, aralkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, acyloxycarboxyalkyle et ses esters, et carbalkoxyhydroxyalkyle, ces radicaux pouvant être substitués par un atome d'halogène, et lorsque R^ est l'hydrogène, R2 peut être un groupe aminoalkyle substitué? un dérivé de l'acide phosphon-amidique, un dérivé d'un acide thiophosphoré, l'acide tartronique, un acide benzènesulfonique, l'acide 5-bromo-cinchoméronique, l'acide 2-hydroxy-6_méthyl-5-nitrocinchoméronique, l'acide polyacrylique ou le polyacrylonitrile hydrolysé, l'acide 2-amino-3— mercapto-3-méthylbutyrique, l'acide shikimique , ou l'acide carboxyméthylthiosuccinique, ou les sels de ces composés»;2°) Un papooédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la tétracycline est mélangée à un diester d'un acide phosphonique organique contenant un substituant alkylène ou monohydroxyalkyle;3°) Un procédé selon la revendication 1f caractérisé en ce que la tétracycline est mélangée à un acide phosphinique contenant un substituant hydroxyalkyle.;-29-;4°) Un procédé selon la revendication 1t caractérisé en ce que la tétracycline est mélangée à un diester d'un acide phosphonique organique qui est l'ester éthylique»;29 PAGESi original en pages — contenant Renvois;Al- ™0^ioutéS-^LmotSrsféSnuls;\ Par procyps^'OA 4®;Société date : OOMPMY*

\x> s el/qllRAU

Conseil en Propriété industrielic-

26, Bout. Princesse Cfiarlatte, 2

MONTE-CARLO