MC370A1 - Procédé de préparation des aminotétracyclines substituées - Google Patents

Description

h 1964 Cas 846 0 15777 ddn/ja/pb/ lb/

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- brevet d'invention -

Procédé de préparation des aminotétracyclines substituées .

Société dite : AMERICAN CYANAMID COMPANY.

La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux composés de la famille de la tétracycline et plus particulièrement des nouvelles aminotétracyclines substituées dans lesquelles^Le groupe amino est dans la position 7 et/ou 8 du noyau tétracycline. Conformément à la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de la tétracycline con-

tenant un groupe 7- et/ou 9-amino substitué par un ou deux radicaux de formule :

-CH —"""

dans laquelle R^ et R^ sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur, aryle, aryle substitué, aralkyle ou aralkyle substitué .

Ces nouveaux dérivés de la tétracycline ■ sont préparés selon l'invention en faisant réagir une tétracycline ayant un groupe 7~ et/ou 9-amino, ce groupe amino pouvant être formé in situ, avec un^6u 2 moles par groupe arnino d'un réactif alkylant, aralkylant, ou aralkylant substitué, capable de former une liaison carbonée avec l'atome d'azote de l'aminé. Si nécessaire, séparément ou simultanément avec l'étape précédente, on fait réagir le produit de cette étape avec l'hydrogène pour réduire .toute liaison insaturée carbone-azote ou pour remplacer par l'hydrogène tout radical autre que l'hydrogène sur la portion alkyle du groupe alkyle, aralkyle ou aralkyle substitué, à la condition que, lorsqu'il y a un atome d' oxygène carbonyle sur le carbone lié à l'azote aminé, le produit de l'étape précédente mis à réagir avec l'hydrogène est seulement une 7-et/ou 9-formylamino tétracycline. Lorsque deux moles par groupe amino de réactif alkylant, aralkylant ou aralkylant substitué sont utilisés, la seconde mole peut être introduits séparément ou simultanément avec la formation de la liaison carbone-azote et/ou

la réaction avec l'hydrogène. Plus particulièrement, l'invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation de nouveaux dérivés J- et/ou 9-amino-tétracyclines dans lesquelles au moins un des groupes aminc est substitué par un ou deux radicaux de formule :

R3

-CH

dans laquelle R^ 3t R^ sont idertt iques ou différents et sont des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur, aryle, aryle substitué, aralkyle ou aralkyle substitué. Ce procédé consiste à condenser une tétracycline ayant un groupe 7-et/ou 9-amino, ce groupe amino pouvant être formé in situ, avec une ou deux moles par groupe amino de la tétracycline d'un composé carbonyle de formule :

J 3^=0 R4^

dans laquelle R^ et R^ sont définis comme précédemment, et séparément ou simultanément, à réduire les condensats résultants ; lorsque 2 moles par groupe amino de composé carbonyle sont utilisées, la seconde mole peut être introduite pendant ou après la condensation et la réduction de la première mole. Lans cette réaction, par exemple une 7- (et/ou 9-) aminotétra-

cycline, ou une J- (et/ou 9-) nitrotétracycline peut être mise à réagir avec 1 mole d'un composé carbonyle (ou d'un composé formant le composé carbonyle dans les conditions de la réaction), de l'hydrogène et un catalyseur. Le catalyseur préféré est le palladium ou le platine sur support inerte, Un composé carbonyle préféré est le formaldéhyde, qui forme le groupe méthyle sur la 7- (et/ou 9-) amino-tétracycline. La quantité de composé carbonyle utilisée doit être au moins égale à la quantité molaire nécessaire pour alkyler la 7~ (et/ou 9-) aminotétracycline. Lorsque la tétracycline est une J- (et/ou 9-) aminotétracycline, il est scuxent commode d'utiliser l'acide formique ocome agent ré-

- b -

ducteur. Le procédé pour la préparation des nouveaux dérivés de la tétracycline comporte selon la présente invention, la réduction directe d'une 7~ (et/ou 9-)fôrrr5&a-

* minotétracycline en une 7- (et/ou 9-) méthyl-

5 aminotétracycline .

De plus, le procédé pour la préparation des nouveaux dérivés de la tétracycline comporte selon l'invention, la formation d'une 7- (et/ou 9-) thioacylaraino tétracycline, suivie d'une désulfura-10 tion pour former les (alkyl, aralkyl, ou aralkyl subs titué) tétracyclines substituées en 7- (et/ou en 9-). Il existe plusieurs méthodes préférées pour la préparation des 7~ (et/ou 9-) thioacylaminotétracyclines , comprenant : (1) la thioacylation d'une 7- (et/ou 9-) 15 aminotétracycline avec 1'alkyl inférieur (ou aralkyl ou aralkyl substitué) dithioester correspondant et (2) la conversion d'une J- (et/ou 9-)acylaminotétra-cycline en dérivé thioacyle correspondant, en employant le P2S5* Les 7~(et/ou 9~) acylaminotétracyclines 20 peuvent être obtenues facilement par acylation des 7-

(et/ou 9-) aminotétracyclines d'une manière standard. Le procédé (1) c'est-à-dire la thioacylation directe de la J- (et/ou 9-)aminotétracycline utilisant par exemple un dithioester, est préféré, car dans 25 certains cas, le traitement de la 7- (et/ou 9-)acyla-minotétracycline par le P2S5' conf°rmément au procédé (2) convertit d'autres groupes carbonyle sur la molécule de tétracycline à côté du groupe acyle sur le groupe amino en position 7 (et/ou 9 ) en groupe 30 thiocarbonyle, et il est nécessaire alors de séparer

ces sous produits. La réaction de désuifuration pour éliminer le soufre de la thioacyltétracycline pour former la 7_ (et/ou 9-) alkyl (ou aralkyl ou aralkyl substitué) aminotétracycline peut être commodément effectuée par le procédé décrit par E.C. Kornfeld dans J. Org. Chem. 16, page 1^1 (1951)» Ainsi, le traitement par du nickel Raney peut convenir pour effectuer la désulfuration .

De plus, le procédé selon l'invention, comporte l'alkylation directe d'une 7- (et/ou 9-) aminotétracycline utilisant un agent d'alkylation alkylé, aralkylé, ou aralkylé substitué tel qu'un halogénure, un sulfanate ou un sulfate. Le procédé

- d'alkylation directe peut être effectué

avec ou sans un groupe de blocage sur le groupe dimé-thylamino en position 4 de la tétracycline soumise à l'alkylation. Lorsqu'un groupe de blocage est présent, il est préférable que ce soit le groupe benzyle. Le groupe benzyle peut être éliminé après l'alkylation du groupe '(- (et/ou 9-) amino de la tétracycline par des procédés standards de débenzylation catalytique. Ainsi, une 7- (et/ou o-) nitrotétracycline peut être mise à réagir avec le chlorure de benzyle pour former le sel quaternaire de la 7- (et/ou 9-) nitro-4-benzyl-dirnéthylaminotétracycline, le composé 7- (et/ou 9-)nitro est/ènsuite converti en 7- (et/ou 9-) alkyl ou aralkyl ou aralkyl substitué) amino-4-benzyldirnéthylaminotétra-cycline et les produits finaux de l'invention sont formés par débenzylation catalytique .

Un autre moyen pour bloquer toute quaternlsation du groupe 4-dirnéthylamino sur la molécule de tétracycline au cours de l'alkylation directe est la préparation du monosel. Ceci s'effectue facilement car le groupe 4-diméthylamino est plus basique (et forme donc le sel plus facilement) que les groupes amino plus aromatiques sur les positions 7 (et/ou 9) de la molécule de tétracycline soumise à l'alkylation. Les conditions de réaction pour l'alkylation sont tout-à-fait simples et consistent seulement à mettre en contact la J- (et/ou 9-) tétracycline avec l'agent d'alkylation désiré, habituellement en présence d'un solvant, avec ou sans chauffage .

De plus, le procédé selon l'invention concerne la condensation d'une 7- (et/ou 9-) aminotétracycline avec un mélange de composés, carbonyle dans les conditions de Mannich, suivie de la conversion de toutes les fonctions résiduelles autres que l'hydrogène en hydrogène. Un exemple d'une séquence de réaction est le suivant :

0

(et/ou 9-)-NH2 + CH20 + CH^-C-CgHp.

Conditions de Mannih Q (et/ou 9-)-NH-CH2-CHp-C-CgH5

(1) Réduction du groupe céto en alcool

(2) Déshydratation de l'alcool en oléfine correspondante

(3) Réduction de l'oléfine (et/ou 9-)-NH-CH2-CH2-CH2-C6H5

tétracycline-7-

tétracycline-7-

té tr acy.c 1 ine - 7-

- 7 -

Les réductinns peuvent être effectuées en

/ catalytiquement/atiisant par exemple un catalyseur du type platine, à la pression atmosphérique .

En particulier, l'invention fournit 5 un nouveau procédé d'alkylation réductrice pour préparer les 6-désoxy eu 6-désoxy-6-déméthyltétracycli-

nes et plus particulièrement les composés ayant la formule générale suivante :

10

15

20

25

30

n(ch;5)2

-c0nh,

î

OH

h

0

i oh ii

0

... I

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R^ et R2 sont des atomes d'hydrogène, des groupes mono-(alkyl inférieur)amino ou di-(alkyl inférieur)amino à la condition que R^ et R2 ne soient pas tous les deux de l'hydrogène. Plus particulièrement, la présente invention consiste à faire réagir un composé de formule générale :

n(ch3)2

conh.

. . . II

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X et Z sont des atomes d'hydrogène,

des groupes amino, des substituants réductibles en amino mono(alkyl inférieur)amino ou des substituants réductibles en mono-(alkyl inférieur)amino, à ]a condition que Y et Z ne soient pas tous les deux de l'hydrogène, avec un composé carbonyle de formule générale : Q

R5-C-R6

dans laquelle R,- est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en présence d'un agent -réducteur .

Il est entendu que le terme "alkyle inférieur1" couvre tous les groupes alkyle .inférieurs allant jusqu'à 6 atomes de carbone environ . Par conséquent,4 les aldéhydes et cétones utiles dans le nouveau procédé d'alkylation réductrice selon l'invention comprennent par exemple le formaldéhyde, 1'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, le n-butyraldéhy-de, 1'isobutyraldéhyde, l'acétone, la méthyléthylcé-tone, la diéthylcétone etc ... ,

Dans la seconde formule générale donnée précédemment, les substituants Y et Z sont définis comme étant des atomes d'hydrogène, des groupes amino, des substituants réductibles en amino, mono-( alkyl inférieur)amino ou des substituants réductibles en mono-(alkyl inférieur)amino, à la condition que Y et Z ne soient pas tous les deux de l'hydrogène. Les substituants réductibles en groupe amino peuvent être

- 9 -

par exemple des groupes nitro, nitroso, halogénure de diazonium, benzèneazo, benzèneazo substitué etc .... Lorsque et/ou Rp dans la première formule générale donnée précédemment sont des groupes disubstitués, 5 les produits peuvent être préparés de deux façons conformément au procédé selon l'invention, bans le premier cas, Y et/ou Z peuvent être un groupe amino ou un substituant réductible en amino, et la dialkylation réductrice a lieu sur un groupe amino 10 non substitué, de sorte qu'un groupe amino disubstitué

est obtenu. Dans le second cas, Y et/ou Z peuvent être un groupe mono-(alkyl inférieur)amino ou un substituant réductible en mono-(slkyl inférieur)amino et la monoalkylation réductrice a lieu sur un groupe 15 monoalkylamino qu'un groupe amino disubstitué est obtenu. Les groupes mono-(alkyl inférieur)amino peuvent être par exemple les suivants, méthylamino, éthylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino etc ... . Les substituants appropriés 20 réductibles en mono-(alkyl inférieur)amino peuvent être par exemple le groupe formylamino, Les matières de départ particulières utilisables dans le nouveau procédé comprennent les suivants : 7-nitro-6-désoxy~6-déméthyltétracycline, 7-amino-6-désoxy-6-déméthyltétra~ 25 cycline, 9~ni'fcro-6-désoxy-6~déméthyl-tétracycline, o-

amino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline, 7,9-dinitro-6~ désoxy-6-déméthyltétracycline, 7,9-diamino-6-désoxy-

6-déméthyltétracycline, 7-nitro-6-désoxytétracycline,

7-amino-6-désoxytétracycline, 9-nitro-6-désoxytétracy-3° cline, 7>9-diamino-6-désoxytétracycline, 9-amino-7~

nitro-6-désoxy~6-déméthyltétracycline, 9-amino-7-nitrc 6-désoxytétracycline, J-formylamino-6-désoxy-6-démé-thyltétracycline, ormylamino-6-désoxy-6-déméthyl-tétracycline, 7-nitro-§ -acétylarnino-6-désoxy tétracycline, chlorure de 6-désoxy-6-déméthyltétracy-cline-7-diazonium, chlorure de 6-désoxy-6-déméthylté-tracycline-9-diazcnium, chlorure de 6-désoxytétra-cycline-9-diazoniurn, 9-nitro-5-hydrcxy-6-désoxytétracycline, 9-amino-5-hydroxy-6-désoxytétracycline, 11al-pha-brorao-7-nitro-6-dérnéthyl-6-désoxytétracycline, 11alpha-bromo-7~amino-6-déméthyl-6-désoxytétracycli-ne etc ... . Les matières premières tétracyclines utilisables dans le nouveau procédé selon l'invention peuvent être préparées par te procédés décrits dans le brevet belge n° 577 854 du yl i f\i (\ 11- / J et dans le brevet autrichien n° 212 308 du /I /t <■ / j"~*j de American

Cyanamid Company, dans les articles de Beereboom et autres, J.A.C.S. 82, 1003 (i960) et de Boothe et autres, J.A.C.S. 82, 1253 (i960), Les matières premières tétracyclines peuvent être employées dans le procédé selon l'invention sous la forme de leurs bases libres ou de leurs sels avec divers acides organiques et minéraux suivant que la 3iubilité dans les systèmes solvants polaires ou dans les systèmes solvants non polaires est désirée .

A*

Le nouveau procédé d'alkylation réductrice selon l'invention peut être rais en oeuvre par réduction chimique ou catalytique utilisant des procédés bien connus des spécialistes . La réduction catalytique qui convient particulièrement pour l'alkylation réductrice de la matière première tétracycline citéè précédemment peut être effectuée dans un solvant pour la matière première tétracycline en présence d'un composé carbonyle et d'un catalyseur métallique et de l'hydrogène gazeux à des pressions allant de la pression atmosphérique aux pressions suratmosphériques . Habituellement, l'alkylation réductrice est conduite commodément à des pressions d'hydrogène d'environ 1 à 4 atmosphères „ La température ne semble pas être critique dans l'hydrogénation catalytique . Des températures de 0° à 50°C, et habituellement la température ambiante, sont préférées car elles donnent les meilleurs résultats. Le catalyseur métallique peut être un métal courant tel que le nickel, ou le chromite de cuivre ou bien il peut être un métal noble tel que le platine, le palladium ou le rhodium finement divisé. Les catalyseurs du type métal noble sont avantageusement employés sur un support tel que l'alumine finemen^ivisée , le charbon activé, la terre de diatomées etc

... , et sous cette forme ils sont facilement disponibles. L'hydrogénation est conduite jusqu'à ce que la quantité désirée d'hydrogène gazeux soit absorbée et en ce point l'hydrogénation est stoppée. Les solvants choisis pour la réduction catalytique doivent être inertes vis-à-vis de la réaction, c'est-

lb

- 12 -

à-dire qu'ils ne sont pas capables de réagir avec les matières de départ, le produit ou l'hydrogène dans les conditions de la réaction . Divers solvants peuvent être utilisés à cet effet et des essais au laboratoire permettront de choisir un solvant approprié pour une matière première tétracycline particulière . En général,, l'alkylation réductrice catalytique peut être conduite dans des solvants tels que l'eau, les alkanols inférieurs par exemple le méthanol, l'éthanol, les alkoxy inférieurs alkanols inférieurs, par exemple 2-méthoxyéthanol 2-étho~ xyéthanol, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthyl-formamide,, etc.......

Divers agents réducteurs chimiques peuvent être employés dans le nouveau procédé d'alkylation réductrice selon l'invention . La réduction peut se faire avec des métaux actifs dans les acides minéraux, par exemple le zinc, l'étain, ou le fer dans l'acide chlor-hydrique ; ou avec des couples de métaux tels que le couple cuivre-zinc, lé couple étain-mercure, l'amalgame d'aluminium ou l'amalgame de magnésium ; ou avec l'acide formique . La réduction par le zinc et l'acide chlor-hydrique et la réduction par l'acide formique sont préférées . Lorsque les systèmes aqueux sont utilisés dans les alkylations réductrices chimiques mentionnées précédemment., il est parfois désirable d'utiliser un solvant organique miscible à l'eau en particulier lorsque la matière première tétracycline a une solubilité limitée dans le mélange réactionnel.Le solvant miscible à l'eau n'altère pas le cours de la/réduction mais permet d'obtenir une réduction plus efficace,par exemple un temps de réaction plus court en fournissant un contact plus intime des réactifs .

Un grand nombre de ces solvants sont disponibles à cet effet et comprennent entre autres le diméthylformamide* le diméthoxyéthane, le méthanol, l'éthanol, le dioxane., le tétrahydrofurane et analogues .

Les produits sont obtenus à partir des mélanges réactionnels d'alkylation réductrice par les procédés standards . Par exemple, les produits peuvent être isolés des mélanges réactionnels d'hydrogénation catalytique, après filtration du catalyseur, par précipitation au moyen d'un solvant tel que l'éther ou l'hexane, ou par concentration, habituellement sous pression réduite, ou par une combinaison de ces deux méthodes . Le traitement des mélanges réactionnels d'alkylation réductrice pour obtenir les produits désirés peut également être effectué par des procédés connus tels que précipitation, concentration, extraction par solvant ou une combinaison de ces procédés . Après l'isolement, les produits peuvent être purifiés par les méthodes généralement connues pour la purification des composés de tétracycline . Elles comprennent la recristallisation dans divers solvants et systèmes solvants mixtes, les techniques chromatographiques et les techniques de distribution à contre-courant habituellement employées à cet effet .

Les composés typiques qui peuvent être préparés par le nouveau procédé d'alkylation réductrice •Selon l'invention, comprennent par exemple les suivants :

- 7-m®thylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline ,

- 7~®thylamino-6-désoxy-6-déméthy.ltétracycline ,

~ 7-iso-propylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracyline ,

» 9-ffléthylamino~6'- dé s oxy--5 - dénié thy lté tracyc line,

- 9~é thylamino- 6- 6é s oxy- 6™ aén.s thy 1 té tracy c 1 ine,

- 9-iso-propylamino-6-dé s oxy-6-damé tnyltétracyc1ine,

- 7.»9~di(éthylamino)-6-déso:?~~r-6-déméthyltétracyclineJ,

- 7-dimé thylamino-- 6-dé s oxy- 6- dér.:é thy lté tracyc line,

- 9"diméthylaiîiino-6-dé s oxy-6~ dénié thy lté tracyc line,

- 7 thylam inc - 6- ■ dé s oxy té tr a ey c 1 ine,

- 9-sthylamino-6-désoxytétracyclins,

- 1 s9-di-méthylamino)-6- dé s oxyt âtrao yc1ino, ~ 7~diethylamino-6-désoxytetracycline,

- 9 - dié thy 1 aia i no - 6-dé soxy té tracyc 1 j r e,

- 7,9-di '[filé thy lé thy lamine )--6-dé s oxy tétracycline,

- 7-méthylamiu0-9-éthylamino-C - désoxytétracycline,

- et 9-méthyIamino-5-hydroxy-6~dé3oxytétracycline ,

Les tétracyclines produites par le nouveau procédé d'alkylation réductrice selcn le. présente invention sont biologiquement actives et possède l'activité e.:.->tbactérienne à large spectre des tétracyclines antérieurement com.ass n particulier, la 7 -• mé thy 1 ar. in c • • 5 - dés oxy - 6 - ■~~"^rr' tétracycline possède une activité orale et parenté raie extraordinaire. coiior le Stapnylococcus aureus, souche Smith, et le Staphylo coccus aureus, souche Rose, dans les infections chez les souris .

Le. Staphylococcus airç^r^., souche Smith a été étudié et décrit par j.m. Smith et R, J» Dubos dans Journ. Expt. Med, 102, 87 (1956) , à 1 ' Institi.r. Rockefeller

Le Staphyloc oc eus aureus, souche Snii1-est positif à la coagulase et négatif à la tellurite

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et est sensible à la tétracycline , la pénicilline, la streptomycine, 1'érythromycine, la carbomycine, la néomycine, le chloramphénicol et la novobiocine in vitro, Des essais ont été faits pour déterminer le type de pha-'.ge de cette souche, mais il a été déterminé qu'elle n'appartient à aucun type .

Le Staphylococeus, souche Rose, (ATCC n° 14.154) est isolé en clinique d'un abscès d'un malade qui n'est pas sensible au traitement aux tétracyclines . Cet organisme est résistant aux tétracyclines utilisées en clinique in vitro et in vivo . Le Staphylococcus aureus, souche Rose, est positif à la coagulase et à la tellurite et est résistant à la tétracycline, la pénicilline, la streptomycine, et 1'érythromycine, et il est sensible à la carbomycine, lan^omycine, le chloramphénicol et la novobiocine in vitro . Le Staphylococcus aureus, souche Rose, a été soumis à la détermination du type de phage avec les résultats suivants :

Diagramme de phage

Staphylococcus aureus, 80/81

Souche Sose

Il a été déterminé que, administrée par voie intra-veineuse contre le Staphyloccocus aureus, souche Smith, dans les infections chez les souris, la 7-méthylamino-6-déméthyl-désoxytétracycline est environ quatre fois aussi active que la tétracycline . Lorsqu' elle est administrée en une dose orale simple contre le Staphylococcus aureus, souche Smith, dans les infections, la 7-amino-6-déméthyl-6-désoxytétracycline est 17 fois plus active que la tétracycline . De plus, après

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l'administration de doses orales simples aux souris, les niveaux de 7-méthylamino-6-déméthyl-6-désoxytëtracycline dans le plasma sont environ 5 fois supérieurs à ceux obtenus avec la déméthyi-chlorotétracycline . .

Il est particulièrement intéressant que la 7-roéthylamino-6-dérnéthyl-6-désoxytétracycline soit la seule parmi les tétracyclines à posséder une activité orale élevée., inattendue vis-à-vis du Staphylococcus aureus, souche Rose, résistant à la tétracycline .

C'est la seule tétracycline connue ayant une activité orale vis-à-vis des infections résistant à la tétracycline chez les souris .

Ainsi, avec des doses orales aussi faibles que 16 mg/kg , 16 souris sur 20, infectées par le Staphylococcus aureus, souche Rose, et traitées à la 7-méthylamino-6-déméthyl-6-désoxytétracycline, demeurent en vie 7 jours après l'infection tandis que 19 souris sur 20 infectées, non traitées, meurent au bout d'un jour . Dans les mêmes conditions des essais, la tétracycline est inefficace à la dose maximum tolérée de 2,048 mg/kg .

On décrira l'invention plus en détail dans les exemples particuliers .suivants ;

exemple 1.

7-méthylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline :

Une solution de 792,5 mS (1,5 millimole) de sulfate de 7-amino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline dans 90 cm3 de méthyl-cellosolve, 1,5 cm^ de solution aqueuse à 40 % de formaldéhyde et 3°0 mg d'un catalyseur

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à 10 % de palladium sur charbon, est hydrogénée à la température ambiante et à la pression atmosphérique . La fixation de 1 à 1,5 équivalents d'hydrogène est complète au bout de 1 à 2 heures . Le catalyseur est séparé par filtration et la solution oraxigée est versée dans 1,5 litre d'éther sec . Le précipité est séparé par filtration, bien lavé à l'éther sec, et séché j il pèse 391 mg . Le titrage par turbidimétrie donne 852 gammas par cm3 . 83 mg de la matière sont chromâtographiés sur de la terre de diatomées neutre utilisant un système de partage heptane-acétate d'éthyle - méthanol - eau dans le rapport de 45 : 55 • 15 °> 6 . Le composé est sous forme de base libre, le pH de l'échantillon est de 5 . Le produit est élué dans le second volume de retenue et pèse 15 mg »

ANALYSE ;

calculée pour C22H25°7N3 ° N ; 9>45 ;

N-CH-3. (3 ) : 10,15 .

j trouvée..,.,.,..,.. n ; 9*71 1

N-CH-j (3 ) : 10,04 .

Le titrage par turbidimétrie donne 219 gammas par cm3 , R^ 0,65 (nitrométhane : benzène : pyridine ' ; pH 3,4 tampon-20 : 10 : 3 ; 3 .)

EXEMPLE 2.

7-méthylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline ;

Une solution de 527 mg de sulfate de 7 7-amino-6-désoxy-6-déméthyltétracyeline, 0,25 cm3 d'acide formique à 97 % et 0,2 cm3 de solution à 37 % de formal-déhyde, est chauffée au reflux pendant 2 heures . Le

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mélange est refroidi et repris dans 100 cnfj d'eau . La chromatographie sur papier révèle la présence de la 7-méthylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline et de son 4-épimère .

EXEMPLE 3.

7-méthylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline :

Une solution de 278,7 de si&Tate de 7-nitro-6-désoxy-6-déméthyltétracycline dans 15 cirf5 de méthyl cellosolve à 9; ^ (7 % d'eau) , 0,75 cm3 de solution aqueuse à 40 % de formaldéhyde et 50 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon, est hydrogénée à la température ambiante et à la pression atmosphérique . La fixation est complète (4 équivalents) au bout de 2 heures . Après élimination du catalyseur par filtration, la solution est versée dans J00 cm3 c *sther sec . Le précipité est recueilli par filtration, bien lavé à l'éther sec et séché ; il pèse 200 mg . Le titrage par turbidimétrie donne 1600 gamma par cm^ .

exemple 4.

9-méth.ylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline s

Une solution de 223^5 mg de chlorhydrate de 9-arnino-6-désoxy-6-déméthyl-tétracycline dans 8 cm3 d'acide chlorhydrique méthanolique 0,1 N , 15 cm^ de méthylcellosolve, 0,5 de solution aqueuse à 40 % de formaldéhyde et 100 mg de catalyseur à 10 fo de palladium sur charbon, est hydrogénée à la température ambiante et à la pression atmosphérique . La fixation de 1 à 1,5 équivalent d'hydrogène est complète

- 19 -

en moins d'une heure . Le catalyseur est séparé par filtration et la solution est versée dans 250 cm3 d'éther sec . Le précipité est bien lavé à l'éther sec et séché . Il pèse 171 mg .

EXEMPLE 5.

9-méthylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline :

Une solution de 114,8 mg de 9~nitro-

6-désoxy-6-déméthyltétracycline dans 20 cm3 de mé-thanol contenant 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique métha-nolique 0,1 N , 0,4 cm3 de solution aQ,-«use à 40 %

de formaldéhyde et 50 mg de catalyseur à.y 10 % de palladium sur charbon, est hydrogénée à la température ambiante et à la pression atmosphérique . La fixation est complète (85 % de la théorie') en une heure . Après filtration du catalyseur, la solution est évaporée jusqu'à siccité . Le produit obtenu pèse 115 mg . .

EXEMPLE 6.

7-méthylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline : Une solution de 396 mg de sulfate de 7-amino-6-désQxy-6-déméthyltétracycline dans 50 cm3 de méthyl-cellosolve, est hydrogénée à la température ambiante et à la pression atmosphérique, en utilisant 2 cm3 d'acétaldéhyde et 150 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon „ La fixation s'arrête au bout de 3 heures, le catalyseur est séparé par filtration, et la solution est versée dans 750 cm2 d'éther sec . Le précipité est séparé par filtration, bien lavé à l'éther sec

EXEMPLE 7.

7-éthylamino-6-désoxy-6-déméthyltétracycline :

Dans 30 cm3 de méthylcellosolve, on met en suspension 560 mg de sulfate de 7~nitro-6-désoxy-6-deméthyltétracycline, ..I ^ cm3 d'acide sulfuri-cu2 1 N , 1 cm3 d'acétaldéhyde et 100 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon . Le mélange est secoué avec.de l'hydrogène pendant 1^5 heure j, et le catalyseur est ensuite séparé par filtration . Le filtrat est versé dans 400 cm2 d'éther environ et un solide légèrement coloré précipite . Après filtration et sécha^-ge^ le produit pèse 582 mg et est constitué principalement de 7-éthylamino-6-désoxy-6-déméthyltétra-cycline .

EXEMPLE 8.

7-isopropylamino-6~désoxy-6-déméthyltétracycline :

Une solution de 200 mg de sulfate de 7-tt-itro-6-désoxy-6--déméthyltétracycline et 0^,15 crrrj d'acétone dans un mélange de 5*5 cm3 d'eau et 5*5 cm3 d'éthanol est réduite dans une secoueuse Paar par de l'hydrogène et de l'oxyde de platine comme catalyseur . Le système absorbe 42 crn3 d'hydrogène durant une période de 2 heures , Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité sous vide » Le résidu est dissous dans 3 cm3 de méthanol et dilué par 150 cm3 d'éther . Le produit solide qui se sépare pèse I55 mg.

Claims (1)

1. -21»-

   RBSUME.

   La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation des dérivés de la tétracycline comprenant un groupe 7- et/ou 9-aniinOj, l'un au moins des groupes amino étant substitué par un ou deux radicaux de formule :

   -CH'

   dans laquelle et sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur, aryle, aryle substitué, aralkyle, ou aralkyle substitué, ledit procédé étant caractérisé par les particularités suivantes considérées isolément ou en combinaison :

   1°) Il consiste :

   a) à faire réagir une tétracycline ayant un groupe 7- et/ou 9 -amino, ledit groupe amino pouvant être formé in situ, avec une ou deux moles par groupe amino d'un réactif alkylant, aralkylant ou aralkylant substitué, capable de former une liaison carbonée avec l'atome d'azote de 1'aminé .

   b) et, si nécessaire, séparément ou simultanément à l'étape a), à faire réagir le produit de l'étape a)

   avec de l'hydrogène pour réduire toute liaison insaturée carbone-azote, ou pour remplacer par l'hydrogène tout radical autre que l'hydrogène sur la portion alkyle du groupe alkyle, aralkyle, ou aralkyle substitué, à la condition que lorsqu'il y a un atome d'oxygène carbonyle sur le carbone lié à l'azote aminé, le

   produit de l'étape a) mis à réagir avec l'hydrogène est seulement une 7- et/ou 9-formylaminotétracycline. c) et lorsque deux moles par groupe amino de réaatif alkylant, aralkylant ou aralkylant substitué sont utilisées, la seconde mole peut être introduite séparément ou simultanément à la formation de la liaison carbone-azote et/ou la réaction avec 1'hydrogène .

   2°) Il consiste :

   a) à condenser une tétracycline ayant un groupe 7-et/ou 9-amino, le dit groupe amino pouvant être formé in situ, avec une ou deux moles d'un composé carbonyle par groupe amino sur la tétracycline, de formule :

   0=0

   dans laquelle R^ et R^ sont comme définis précédemment, et, séparément ou simultanément, à réduire le condensât résultant.

   b) lorsque deux moles par groupe amino de composé carbonyle sont utilisées, la seconde mole peut être introduite pendant ou après la condensation et la réduction de la première mole.

   3°) Une 7- et/ou 9-aminotétracycliœ est mise à réagir avec une mole de composé carbonyle par groupe amino sur la tétracycline, en présence de l'hydrogène et d'un catalyseur.

   4°) Une 7- et/ou 9-a;itro—tétracycline est mise à réagir avec une mole de composé carbonyle par groupe nitro sur la tétracycline, en présence de l'hydrogène et d'un catalyseur.

   5'°) le catalyseur est du palladium ou du platine, sur un support inerte.

   6°) La tétracycline de départ est la 7-nitro(et/ou 9-rdtro)-6~désoxy-6~déméthyltétracycline ou la 7-amino(et/ou 9-amino)-6-désoxy-6~déméthyl-tétracycline.

   7°) Le composé carbonyle est le formaldéhyde et la réduction est conduite pendant une période de temps de 0,5 à 5 heures environ.

   8°) Une 7- et/ou 9-aminotétracycline est mise à réagir avec une mole de formaldéhyde par groupe amino sur la tétracycline, en présence de l'acide formique.

   9°) Une 7- et/ou 9-amino-tétracycline est mise à réagir avec un agent de formylation pour former une 7- et/ou 9-formylaminotétracycline et le produit résultant est réduit en une 7- et/ou 9-méthyl-aminotétracycline.

   10°) Une 7- et/ou 9-aminotétracycline est mise à réagir avec un agent de thio-acylation pour former la 7- et/ou 9-thio-acylaminotétracycline et le produit résultant est réduit catalytiquement pour remplacer le soufre par l'hydrogène.

   »

   -24-

   11°) Une 7- et/ou 9-amino-tétracycline est mise à réagir avec une ou deux moles d'un halogé-nure, sulfonate ou sulfate d'alkyle, d1aralkyle, ou d1aralkyle sub stitué. 5 12°) Eh sel quaternaire de 7~ et/ou 9-

   amino-4«"benzyl-diméthylaminotétracycline est mis à réagir avec une ou deux moles d'un halogénure sulfonate ou sulfate d'alkyle, d'aralkyle ou d'aralkyle substitué, puis le groupe benzyle est éliminé du 10 produit résultant par débenzylation catalytique.

   13°) Une 7- et/ou 9-aminotétracycline est condensée avec un aldéhyde dans les conditions de Mannich et le composé résultant est soumis à la réduction catalytique et/ou à l'hydrogénolyse. 15 14°) la tétracycline de départ est une

   6-désoxy-7-amino(et/ou 9-amino)-tétracycline.

   15°) La tétracycline de départ est une 6-désoxy-7-amino(et/ou 9-amino)-5-hydroxytétracycline.

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   24 PAGES.

   voye n»!

   Société dite :

   f AMERICAN GYANAMID COMPANY,

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