LU81068A1 - Derives de la glycinamide, leur preparation et utilisation, ainsi que compositions contenant ces derives - Google Patents

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ester
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G Lambelin
C Gillet
P Niebes
J Roba
A Cordi
R Roncucci
M Martens
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Continental Pharma
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Description

** A * * - r\ 3. * _ .
' Λ k. * f MEMOIRE DESCRIPTIF dépose à l'appui de la demande de BREVET D * INVENTION au nom de la société anonyme dite : "Continental Pharma" pour : "Dérivés de ia glycinamide, leur préparation et utilisation, ainsi que compositions contenant ces dérivés".
Inventeurs : RONCUCCI Romeo - GILLET Claude - CORDI Alexis -MARTENS Mark - ROBA Joseph - NIEBES Paul - LAMBELIN Georges.
La présente invention a pour objet des dérivés de la 2-aminoacétamide appelée communément glycinamide ainsi que les i : sels de ces composés.
I r 5 Ces composés répondent à la formule générale I : r2r4 . 0 / 1 1 1 ^ / / R -(CEJ -C-N-CH -C ^ (I) / // 2 n 13 2 \ /7/ R NH„ i/f/ ‘ /· dans cette formule : R1 représente un groupe méthyle, un radical alkényle C3-C10, un 5 6 5 groupe OR , ou un groupe COOR , R étant de l'hydrogène, un groupe protecteur de la fonction alcool, tel qu'un groupe benzyle, triméthylsilyle, tétrahydropyranyle, ou forme avec l'oxygène de la fonction alcool un groupe cétal, acétal ou - g ester à groupe alkyle C^-C^, et R étant de l'hydrogène ou un radical alkyle C-^-C.^ non substitué ou substitué notamment par un ··. ou plusieurs groupes phényles; R2 et R3 représentent simultanément ou indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un radical alkyle C^—C^ linéaire ou ramifié; R4 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle C^-C^ linéaire ou ramifié, un groupe acyle, un groupe acyloxy ou un groupe car-boxamidométhyle/ n a la valeur de 2 à 16.
D'une façon générale, il y a lieu d'entendre par "groupe protecteur de la fonction alcool" un des groupes mentionnés au chapitre 3, page 95 et suivantes du livre intitulé "Protective Groups in Organic Chemistry" édité par J.F.W. McOmie Plenum Press 1973.
Avantageusement, si dans la formule I n est égal à 2 ou à 5, R1 ne peut être un radical CH3 si R2, R3 et R4 sont simultanément de 1'hydrogène»
Si le dérivé de formule I se présente sous forme de sels d'addition avec des acides on peut le transformer, selon des procédés usuels, en base libre ou _en sels avec d'autres acides.
Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiguement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrigue, T cïviT *Fil V* Ί f-m ω Λΐι Ί 1 <r»-i Λ a r>VïAcn)inr η <-π i n on a oac n m Λοο / ί » ‘Λ ' , , ’t »' ·' phatiqucs, aromatiques, araliphatiqucs ou hétérocycliques, carbo-xyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, maligue, tartrfgue, citrique, ascorbigue, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvigue, aspartique, glutamique, benzoïque, anthraniligue, hy-droxybenzoïque, salicyligue, phénylacétique, mandéligue, embonigue, méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténique, toluènesulfoni-que, sulfaniligue, cyclohexylaminosulfonigue, stéarique, algini-que, ß-hydroxypropionique, ß-hydroxybutyrigue, oxalique, malonigue, galactarigue, galacturonique. Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou non, comme la lysine, la glycine, l'arginine, l'ornithirte, l'asparagine, la glutamine, 1'/alanine, la valine, la thréonine, la sérine, la leucine, la cystéine, etc..
Des exemples de dérivés suivant l'invention sont : 2-n.pentylaminoacétamide 2-n .hexylaminoacétamide 2-n.nonylaminoacétamide 2-n.octadécylaminoacétamide 2-n.octadécen-9-ylaminoacétamide 2-n. ^-hydroxyhèxylaminoacétamide 2-n. ^-hydroxÿbutylaminoacétamide 5-(carboxamidométhyl) amino-hexanoate de méthyle 7-(carboxaminométhyl)amino-octanoate de méthyle 2-n.dodécylaminoacétamide.
Les composés de l'invention présentent une bonne activité pharmaceutique./ notamment une activité vasodilatatrice péri phérique, antispasmodique, antiagrégante plaquettaire, inhibitrice de la lipolyse / de la synthèse du cholestérol et de la dégradation du collagène^et une activité nootrope, c.à d. un effet de potentialisation de la mémoire, de réduction des troubles du sommeil et réduction des effets néfastes de l'alcool pris à des doses^
Les composés actifs de l'invention peuvent être administrés en association avec différents excipients pharmaceutiques et cela, par voie orale ou parentérale.
Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Pour l'administration parentérale, on utilisera un liquide comme de l'eau stérile ou une huile comme l'huile d’arachide ou oléate d'éthyle.
Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.
D'une façon générale, les dérivés suivant l'invention peuvent être préparés en suivant le schéma de base ci-dessous : 4 SX + Y-CH2~CONH2--^ R-NR -CH -CONH2 dans laquelle X et Y sont Δ différents l'un de l'autre et sont un groupe NHR , un atome d’halogène, notamment du chlore, un groupe OH ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R^COO", NR 'R"R"'+, PR ,R"R"’+, SR 'R"+, 0H2+, ΟΝ-*, R100~, H0~, R'SO. 2,N2+, N3 , N02 dans lesquels R', R" et R'" peuvent être identiques ou différents et représentent des .
radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés, X ou Y représentant 4 1 2312 3 4
un groupe NHR.; R représente R -(CH2) -CR R et R , R , R et R
ont la signification donnée ci-dessus.
Selon une première forme de réalisation préférentielle de ce procédé général, la réaction, sur laquelle celui-ci est basé, est effectuéeentre une amine et la chloroacétamide selon le schéma : 0 O / r-NH + Cl-CH -C:<^ -> R-NH-CH -C^ / '4 NH_ '4 Z ^*NH0 /// R -2 R 2 \ / R2 1 I 14 où R représente R -(CH ) -C et où R à R et n ont la signifi- 4 n | -,
R
cation donnée dans la formule générale I.
Cette réaction est effectuée dans un solvant organique comme des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, 11isopropanol ou dans un solvant chloré comme le chloroforme ou le dichlorôméthane. La réaction peut se dérouler à une température ordinaire ou avantageusement à température plus élevée comme la température de reflux du solvant utilisé. On ajoutera de préférence au mélange réactionnel une base organique ou minérale. Dans le cas d'une base minérale on choisira par exemple un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de la chaux finement pulvérisée. Dans le cas d'une base organique, on choisira par exemple la pyridine,la triéthylamine, la N-diméthylanilme.
Une variante de ce procédé consiste à partir d’un ester de η ^ η l'acide chloroacétique CICH^COOR ou R est un groupe alkyle inférieur C^-C^ linéaire ou ramifié ou un groupe benzyle.
Lorsque le couplage des deux réactifs est réalisé, la fonction ester est transformée en fonction amide par aminolvse.
D'une façon générale,cette aminolyse se fait dans un solvant organique comme l'éther, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le dichlorométhane ou bans l'eau.
• · Dans le cas présent l'amine utilisée sera l'ammoniac qui sera in troduite dans la solution d'ester par barbotage d'ammoniac gazeux ou par addition d'une solution aqueuse diluée.
Avantageusement,1a réaction se fera sous catalyse acide; 1^acide sera alors par exemple de l'acide chlorhydrique dilué ou du chlo/
Lewis apte à effectuer cette catalyse. La réaction se fera à température de chambre ou de préférence en chauffant légèrement et sous agitation.
L'isolement du produit se fait de façon classique en chimie organique par cristallisation, par sublimation, par distillation ou par chromatographie sur colonne.
. Selon une deuxième forme de réalisation préférentielle de ce procédé, celui —ci est effectué- suivant la réaction représentée par le schéma suivant : R4 o 0 RX + HN-CH -C ^ } R-N-CH -C^" NH2 r4 NH2 R2 1 1 1^4 où R représente le radical R -(CEL).-Ç et où R a R et z ^ i 3
R
n ont la signification donnée dans.la formule générale I.
X représente un halogène ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R’COCT, NR'R"R",+ , PR,R"Rm+, SR'R"+, OHR, + , 0H2+, CN~, R ' 00~, H0~, R’S02“, N2+, N ", N02~ dans lesguels R', R" et R‘" peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux-' alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés.
La réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dichlorométhane, dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, dans un hydrocarbure saturé ou aromatique tel que l'éther de pétrole, le benzène, le toluène.
La réaction se déroule soit à température ambiante ou à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Avantageusement, la réaction peut être effectuée en présence de base organique telle que la triéthvlamine, la pyridine , ou la K-diméthylaniline ou de base minérale telle que les hydroy /
/ W
xydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.
L'isolement et la purification des produits se fait par cristallisation, par sublimation, par distillation ou par chromatographie sur colonne.
Une variante de ce procédé consiste à engager comme réactif un ester de la glycine de formule : 0 HN-CH.-C^' _
R 4 ^ OR
4 où R a la signification donnée dans la formule générale I et où 7 R représente un radical alkyle inférieur C^-C^ linéaire ou ramifié ou un groupe benzyle. La fonction ester est transformée ultérieurement en fonction amide selon la méthode détaillée en rapport avec la première forme de réalisation décrite ci-dessus.
Le procédé suivant l'invention peut avantageusement être appliqué en passant par le nitrile correspondant suivant le schéma : 4 H3°t 4 RX + Y-CH CN -y R-NR -CH -CN —R-MR -CH -CCNH .
ώ Z L· 4 dans lequel X, Y, R et R ont les significations précitées.
Selon une première forme de réalisation de cette variante, R2 4 i 1 14 une amine R-NH-R où R représente R (CH0) -C et où R à R * et n 2 η J 3
R
ont la signification donnée dans la formule générale I sont mises en réaction avec le 2-hydroxyacétonitrile. Le nitrile obtenu est ensuite hydrolysé en milieu acide ou basique selon le schéma décrit ^ / ex-âpres : / / 4 _4
f H 0+ I
R-NH-R4 + HO-CH -CN -* R-N-CH CN -» R-N-C^-C^ " HH2
La condensation de l'amine sur le 2-hydroxyacétonitrile se fait dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dichloro-méthane, le méthanol, l'éthanol... La réaction peut être effectuée : à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant choisi. De façon avantageuse on mettra en présence des réactifs un acide comme l'acide chlorhydrique ou tout autre acide minéral ou organique.
L'hydrolyse finale sera effectuée par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique en travaillant dans des conditions de température et de concentration telles que l’hydrolyse s3arrête au stade de l'amide; avantageusement l'hydrolyse peut se faire avec de l'acide sulfurique à 96% à température normale ou avec une base comme l'hydroxvde de sodium ou de potassium pouvant contenir 6 à 12% d'eau oxygénée.
L’isolement et la purification des produits se font clas- \ siquement par cristallisation, par sublimation, par distillation ou par chromatographie sur colonne.
Selon une deuxième forme de réalisation de cette variante, elle est appliquée suivant le schéma : RX + H2N-CH2-CSN -> RNH-CH2~C=N --J H30+ ou h2o/oh" 1 ^0 RNH-CH„-C<^ ^ nh2 . . Suivant cette façon particulière de procéder on fait ré- ! agir H„N-CH avec un composé RX où R représente un radical / /1 - y -R2 1 I l 3 , R -(CH^) -C et où R à R et n ont la signification donnée dans la "«s formule générale I où X représente un halogène ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COO", HR1R "R "'"t, PR1R "R , SR'R',+ , OHR'*, 0H2+, CN , R'00 , HO , R'S02 , N2+, H3 , N02 dans lesguels R', R" et Rm peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C linéaires ou ramifiés L'étape ultime de la séquence de réactions est l'hydrolyse du groupe, nitrile.
Cette séquence de réactions s'effectue dans un solvant organique tel que des alcools, des solvants chlorés, des hydrocarbures saturés ou non, aliphatiques ou aromatiques. Elle se produit à température de chambre ou à une température comprise entre 00C et la température de reflux du solvant choisi.
L'hydrolyse du nitrile en amine se fait en milieu acide ou en milieu basique et d'une façon classique l'hydrolyse se produit avec de l'acide sulfurique à 96% à température normale ou avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pouvant contenir 6 à 12% d'eau oxygénée.
Un deuxième procédé consiste en 1'hydrogénolyse d'une sydno-nimine selon le schéma de réaction décrit ci-après : I R _ - 0 j ' ? -s ?H Z H2 . R-HH-CH -C-NH + HH / i N - · C-NH- Cat / / ! · ν' 2 f, R2 1 l i 3 R représente le radical R -(CH_) -C où R à R et n ont la 2 n r
R
. signification donnée dans la formule I et où Z est un anion.
La sydnonimine est synthétisée selon les procédés bien documentés dans la littérature; son hydrogénolyse mène à une 2-aminoacétamide.
Le catalyseur utilisé peut être du palladium sur charbon actif, du nickel, de l'oxyde de platine. D'une façon générale, le catalyseur appartient au groupe des métaux de transition, à leurs oxydes ou à leurs sulfures.
Le solvant de la réaction peut être avantageusement le méthanol, l'éthanol, l'éther de pétrole ou un solvant organique quelconque qui soit inerte dans les conditions de la réaction. La réaction se déroulera habituellement à température ambiante^mais la température pourra être adaptée à la réactivité de la molécule.
En fin de réaction, le produit sera séparé du catalyseur par filtration et purifié comme décrit précédemment.
Un troisième procédé consiste à faire réagir un aldéhyde 8 8 2 R CHO ou une cétone R COR avec la 2-aminoacétamide et à réduire l'imine ainsi formée selon le schéma décrit ci-après : R 8 H /cat.
R CHO + H NCH C^ -* R -CH=N-CH -CC" -* 2 2 nh2 ^nh2 R -CH HNCH^CÇ· ™2 8 i^l
Dans ce schéma/R représente un groupement R (CH2)n où R
et n ont la signification donnée dans la formule générale I. pf / 1
Ces réactions se font dans des solvants organiques tels que des alcools comme le méthanol ou l'éthanol, ou des solvants chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou dans des hydrocarbures aliphatiques comme' le pentane ou l'éther de pétrole.
Ces réactions peuvent s'effectuer à des températures comprises entre 0°C et la température d’ébullition du solvant, de préférence à la température de reflux du solvant.
Le produit est isolé et purifié comme décrit précédemment.
Une variante de ce procédé consiste à partir d'un ester de la glycine de formule générale : H.N-CH COOR7
^ Z I
où R représente un groupe alkyle inférieur C^-C^ linéaire ou ramifié ou un groupe benzyle.
La fonction ester est ensuite transformée ultérieurement en amide selon la méthode détaillée en rapport avec la première forme de réalisation du premier procédé de base.
Un quatrième procédé consiste à traiter un sel d’iminium adéquatement substitué par des ions cyanure;' le produit résultant est alors hydrolysé. Le schéma de cette réaction est le suivant : R +
R-N=CH + + WCN -» ^N-CH -CN -y ^0 ou H^O/OH
!4 s. *4 v >N—CH -C< R NH2 • · R2 1 —1 14 .
R représente le radical R (CH2)n_C e’*- ^ à R et n ont la sxgnifr- *3 cation donnée dans la formule générale I, Z représente un anion tel qu'un anion d'halogénure de sulfate, de tétrafluoroborate ou de perchlorate et W représente un cation minéral tel que Na+, K+, Li+, / _ + _ + . . . ___________ _________// i ammonium ou un cation d'autres sels d'ammonium substitues par des chaînes alkyles C^-C^, ces chaînes étant non substituées ou substi- tuées par un ou plusieurs noyaux aromatiques, notamment des noyaux phényles.
Le sel d'imine de départ peut être préparé selon les procédés bien décrits dans la littérature, notamment, par réaction de la formaldéhyde avec une amine primaire ou secondaire RNH2 ou RNHR4 dans les conditions requises pour effectuer une réaction de Mannich.
La condensation entre le sel d'iminium et le cyanure se fait dans un solvant organique non protique comme le chloroforme ou le dichlorométhane, dans des esters, cycliques ou non, ou dans des hydrocarbures saturés ou non. La réaction se fera à température normale,mais, selon la rapidité de la réaction, la température pourra être augmentée ou diminuée.
L'hydrolyse du nitri le obtenu se fera en milieu acide ou basique de façon à obtenir l'amide et non l'acide. D'une façon classique une telle hydrolyse peut s'accomplir avec de l'acide sulfurigue à 96% et à température normale ou avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pouvant contenir 6 à 12% d’eau oxygénée.
L'isolement et la purification des produits se fait comme décrit précédemment.
Un cinquième procédé peut être réalisé suivant le schéma : r-nh2 + o=c-cci3 -* r-n=ch-cci3 - ---¾. r-nh-ch2-cci3
H
H3° / 0 NH ^ 3 /
RNH-CH-C *—=*- RNH-CH -COOH J
NH? /1/ * · * ' 'V·., · '
Par cette façon particulière de procéder, le trichloro-acétaldéhyde est condensé sur une amine RNH^ où R représente R2 le radical R1-(CHJ -C et où R1 à R3 et n ont la signification 2 n | ‘3 .
R
•donnée dans la formule générale I.
e ' La condensation se fait partiellement sous catalyse acide.
La formation de l’imine se fait avantageusement dans un solvant non miscible avec l'eau. Un solvant couramment utilisé pour effectuer une telle réaction esi: le benzène; cependant tout autre solvant gui possède les propriétés décrites ci-dessus peut convenir.En général, la réaction se fait à reflux du solvant mais toutefois la réaction / peut être effectuée à toute température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. L'imine obtenue est alors réduite de façon classique et bien documentée dans la littérature en veillant toutefois à préserver le groupement trichlorométhyle.
La conversion ’ du groupement trichlorométhyle en groupement car-boxvle se fait généralement dans l'eau avec de l'acide sulfurique à 95%; dans certains cas., il peut être avantageux d'utiliser l'acide nitrique à la place de l'acide sulfurique. Cette réaction . se produit entre 0°C et 100°C.
L'acide obtenu est alors converti en amide de façon classique en chimie organique.
L'isolement et la purification se font par cristallisation, par sublimation, par distillation ou par chromatographie sur colonne. ,
Un sixième procédé peut être réalisé suivant le schéma : /
RX
02N-CH2-C00H —5> H2N-CH2-COOH > RNH-CH2COOH -Ÿ RNH-CH2CONH2.
Suivant cette manière de procéder, on réduit le groupement nitro de l'acide nitroacétigue dans des conditions telles que seul le groupement nitro est sélectivement transformé en amine sans toucher au groupement carboxyle.Cette réaction est particulièrement bien documentée dans la littérature (Cf Houben-Weyl : Methoden der organischen Chemie, 4e Aufl., Band 11/1 p 431 et suivantes).
L'amine est alors alkylée par le réactif RX où R représente le R2 1 I - i 3 ...
radical R -(CH„) -C et où R à R et n ont la signification 2 n I
R3 donnée dans la formule générale I et où X représente un halogène — + ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COO , NR'R"R'" , PR'R,,R,,,t SR’RM + , OHR, + , 0H2+, CN~, R'OO”, HO , R’S02 , N2+, N3 , N02~ dans lesquels R', R" et R’" peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés.
Cette réaction d’alkylation d'une amine est classigue en chimie organique et se fait dans les conditions décrites concernant la deuxième forme de réalisation du premier procédé de base.
L'acide carboxylique est alors transforma en amide de façon classigue.
La purification se fait selon la méthode décrite dans les Λ 1 procédés ci-dessus. /j
Une variante de ce procédé consiste à faire réagir l'acide 2-aminoacétigue, appelé communément glycine,avec un aldéhyde de formu-le R CHO ou une cétone R COR dans les conditions décrites dans le troisième procédé.L'imine est alors réduite en amine de façon classique (cf la référence à Houben-Weyl ci-dessus) puis l'acide carboxy-ligue est transformé en amide selon les méthodes bien documentées.
Le schéma est alors comme· suit :
B
H N-CH COOH R~ CH° } R8CH=N-CH„COOH
2 2 j 2.
Q Z
R-NH-CH -Cr" «- R CH NH-CH COOH
NH2
Un septième procédé peut être réalisé suivant le schéma :
0 O
Il îi
H-C-C-OH + RNH- ' -* R-N=C-C00H -* RNH-CH -COOH
H 1 RNH-CH2-CONH2
Ce procédé consiste à transformer l'acide glyoxyligue en imine en le mettant en contact avec une amine de formule générale RNH2 où R représente le radical R2 1 1 1 3 ' R -(CH2) -C et où R à R et n ont la signification donnée dans 11 R3 la formule générale I.
Cette réaction se fait avantageusement en milieu acide dans un solvant et en éliminant l'eau dès sa formation. L'imine obtenue est alors réduite classiquement en utilisant des conditions telles que le groupe carboxvle reste intact. De nombreuses revues ont été consacrées à des réactions de ce type (voir par exemple Houben-Weyl : Methoden der organischen Chemie, 4 Auf1.2/
Band 11/1, p.341 et suivantes). L’acide carboxyligue est ensuite converti en amide selon les procédés classigues. Le produit de la réaction est alors isolé et purifié selon les modes opératoires décrits dans les procédés précédents.
Selon un huitième procédé suivant l’invention, une glyci-namide de formule II : R-NH-CH^-C-r (II) nh r2 ; 1 1 12 3 où R représente un radical R ~(CH„) -C et où R , R , R et n ont 2 n | 3 R t la signification donnée dans la formule générale I, est traitée par un composé R^X où R^ a la signification donnée précédemment et où X est un atome d’halogène ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COO-, NR ,R"R,,,+ / PR'R''R",+ , SR’R"+, OHR, + , 0H2+, CN~, R'00 , HO , R1S02 , N2+' N3 ' N°2 ^ans lesquels R’, R" et R’" peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés.
Avantageusement, la réaction se déroulera dans un solvant organique comme un alcool, un solvant chloré, un nitrile, un hydrocarbure aliphatique ou non, saturé ou non.
La réaction se fera à température normale ou à température de reflux du solvant. Une catalyse basique peut être avantageusement • envisagée. La base sera alors minérale (hydroxyde de sodium ou de potassium) ou organique comme la pyridine, la triéthylamine ou la N-diméthylaniline.
Le produit de la' réaction est isolé et purifié comme décrit j précédemment.
/ / ·
Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de glycinamide suivant l'invention.
Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières des procédés suivant l’invention .
Exemple 1.
Synthèse de la 2-n.octadécvlaminoacétamide.
0 NaHCO
CH,T(CHJ -NH, + CICH-CQ -5· j l Ll Δ £ ^Nh2 CH -(CHJ.-NH-CH,-C£ j tu XNH2
Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange à température de chambre 21,6 g d'octadécylamine (0,08 mole), 7,48 g de chloroacétamide (0,08 mole) et 7,4 g de bicarbonate de sodium dans 350 ml d’éthanol. Ce mélan- | ge est porté au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement de la solution, on filtre le solide et on évapore la solution.
Le résidu de l'évaporation ainsi que le solide filtré précédemment sont réunis et recristallisés dans le cyclohexane. Une sublimation -3 à 120-140° sous 5.10 mm Hg suivie d'une nouvelle recristallxsa-tion dans le cyclohexane permet d'obtenir 3,5 g d'un produit analytiquement pur.
F ( °C) 102,5-103,5° . rdt 13%"
Analyse C H N
calc.% 73,56 12,96 8,57 trouv.% 73,4 12,7 8,55 /
Exemple 2.
Synthèse de la 2-n.hexylaminoacétamide.
O NaHCO 0 CH - (CH„ ) -NH + Cl-CH -C^ -^ CH_-(CH ) _-NH-CH0-C^ 3 2 5 2 NH2 3 2 5 2 ^ NH2
Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange,à température de chambre, 11 g d'hexylamine (0,11 mole),10 g de chloroacêtamide (0,107 mole) et 9,9 g de bicarbonate de sodium (0,118 mole) dans 200 ml d'éthanol. Ce mélange est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on filtre le chlorure de sodium, et on le lave avec 50 ml d'éthanol.
Les filtrats réunis sont évaporés et le solide blanc obtenu est recristallisé une fois dans 140 ml de cyclohexane, une fois dans 120 ml d'acétone/ enfin dans un minimum d'acétate d'éthyle. Le _3 produit ainsi obtenu est sublimé à 120°/3.10 mm et recristallisé une nouvelle fois dans 110 ml de cyclohexane.
Rdt. 6,7 g (40%) F(°C) : 62-63.
Analyse C H N
Cale. % 60,72 11,46 17,71 tr. % 60,60 11,2 17,4
Exemple 3.
Synthèse de 5-(carboxamidométhyl)amino-hexanoate de méthyle Μ Θ n _^° NaHCO / CHo0C-(CH_)c-NH_Cl^ + C1CH -C^ -^ / " Λ CH.-O-C-(CH-) -NH-CH„-C^T il 3 2 5 2 nh2 /
Dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange 22 g du chlorhydrate de l'ester méthyligue de l'acide 6-amino caproîgue (0,121 mole) avec 21 g de bicarbonate de sodium (0,250 M) dans 200 ml d'isopropanol. On porte ce mélange au reflux pendant 1 heure et on y ajoute alors 11,22 g de chloroacétamide (0,120 M) à température de chambre.
On agite la suspension pendant 4 jours à température normale, on filtre le précipité obtenu, on le lave avec 50 ml d'éthanol bouillant et on évapore les filtrats réunis. Le résidu est chromato- graphie sur 1000 g de silice en éluant avec un mélange méthanol-éther (4/6). Le produit est collecté entre la 25ème et la 58ème fraction de 50 ml. Il est finalement purifié par dissolution dans 11isopropanol et saturation de la solution ainsi obtenue par l'HCl. Une recristallisation supplémentaire dans 1'isopropanol donne 5,4 g d'un produit analytiquement pur (Rdt. 18,5%).
F(°C) : 160
Analyse C H N
% cal. 45,28 8,02 11,73 % tr. 45,00 8,05 11,73
Exemple 4. j a) Synthèse du docécylaminoacétonitrile.
01oHocNHo + H0-CH-CN -7 0η -H ,-NH-CH -CN
12 25 2 2 12 25 2
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur magnétique, on mélange à température de chambre 4,56 g d'hydroxyacétonitrile (0,08 mole) avec 16,3 g de dodécylamine (0,088 M) dans 250 ml / / .
de méthanol. On laisse reposer le mélange 16 heures à température normale et on évapore le méthanol. Le liquide obtenu est -2 distillé sous 10 mm de mercure. La fraction distillant entre 106 et 116° cristallise après refroidissement.
P(°C) 28-29. Rdt. 15,2 g (85%).
b) Syntèse de la 2-n.dodécylaminoacétamide.
H2S04
C.,ËLc-NH-CH -CN ^ *> CnNH-CEL-CC
12 25 2 A 12 25 2 ^ NH
15,2 g de (dodécylamino)acétonitrile (0,068 mole) dissous dans 20 ml d'éthanol, s'ont ajoutés goutte à goutte à 2,5 ml d'E^SO^ dans 25 ml d'éthanol refroidis dans la glace.Le précipité blanc qui se forme ëst filtré et séché (19 g d‘hydrogénosulfate de dodécylamino acétonitrile). Ce produit est ajouté petit à petit dans un ballon de 250 ml à 60 cc d'H^SO^ cc. Cette solution est portée à 100° pendant 1,30 h. Après refroidissement, elle est ajoutée goutte à goutte à 400 ml d'éthanol refroidis dans la glace. Le précipité blanc qui se forme est filtré et recristallisé dans l’éthanol. Rdt.: 14,5 g (73%). F(°C) : 190°
Analyse C H N
% cale. 49,38 9,47 8,22 % tr. 49,30 9,55 8,15
Exemple 5.
a) Synthèse de 1'hexylaminoacétonitrile.
C^IL-NEL + H-O-CH —CN -> CcH. _NH-CH„-CN + H„0 / b 16 Z Z b 16 Z 2 j - 21 - 4 »
On mélange dans un ballon de 100 ml/ 5,7 g d'hydroxy-acétonitrile (0,1 mole) avec 11 g d'hexylamine (0,11 mole) dissous dans 10 ml de MeOH. La température s'élève rapidement pendant le mélange. On laisse reposer la solution pendant 24 heures. On évapore le MeOH et le liquide obtenu est distillé à 72° sous 0,8 mm. Rdt : 11,4 g (81,5 %) .
b)Synthèse de la 2-n.hexylaminoacétamide.
11,2 g d'hexylamino acétonitrile (81 mM) sont ajoutés goutte à goutte à 30 ml d'H^O^ cc dilué dans 30 ml d'éthanol refroidi dans la glace. Dès la fin de l'addition, l'éthanol est évaporé ! et 40 ml d'H„S0„ sont ajoutés au solide blanc ohtenu. Cette so-2 4 lution est chauffée pendant 1 heure à 100°C, elle est ensuite refroidie et ajoutée goutte à goutte à 200 ml d'éthanol refroidis dans la glace* Le précipité blancgui.se forme est filtré et lavé avec 50 ml d'éthanol. Rdt. 14,4 g (70%) - F(°C) : 151-152°
Analyse C H N
% cale. 37,49 7,87 10,93 % tr. 37,80 7,80 10,90
Le tableau donné ci-après groupe guelgues composés typi-„ ques de l'invention avec leur point de fusion ainsi gue les con ditions de recristallisation. /j^ Λ
Tableau 2 4
RR
1 I f R - (CH„ ) -C - N-CH0-Cf 2n«3 2 NH2 ! „1 4 „2 „3! . solvant de re- ^ · R R R R S n F<°C> cristallisation I . j . ; 1 ;CH3 h H H I 3 46,1(1/2^0) cyclohexane I j I 2’ j CH^ H H H 4 62-63 cyclohexane 3 i CH^ Η Η Η Ί 13-13,5 cyclohexane,AcOEt
j I
4 ICH H H H 16 102,5-103,5 cyclohexane,AcOEt I 3 5 CH (CH„ ) -CH=CH H H H 7 88-89 cyclohexane,AcOEt 3 2 7 1 6 HO i H ! H H 5 85 AcOEt ! ! .! ! 7 i HO ! H ! H ! H 3 117-121 EtOH(l) I 1 ! !
Io · I
i il · 1 j ! : 8 CH 0-C ' H : H H 4 160 .EtOH(l) : 1 3 i ; : 1
! i ° i 1 : I
i ! tf I 1 t · ! I 9 iCH 0-C Η , H H 6: 166 !isopropanol(1) i :· 3 , ! 1 ; ; ' ; ! j 10ÎCH H H H 4 , 151-152 jéthanol (2)
: i i i I
11!CH_ H ! H H 10 ! 190 I éthanol (2)
! 3 0 : o i · I
•I ^0 1 121 CH -0-C -CH -C^ ! H . H 4 116-117 isopropanol
3 2 NH_ I
2 I
! 13 HO ^ -CH -C^ H H 5 115 isopropanol 2 NH0 i i « i ! 14 CH—0-C 1 -CH -C;; H H 6 125 ! éthanol NH9 i ! 1 - 15 HO -CH9-C^ H H 3 160 1 isopropanol (1) x nh9 ~
U-:-LOJ-!-J
(1) : chlorhydrate / // (2) : hydrogénosulfate \Jf L'activité vasodilatatrice périphérique des produits de l'invention a été mesurée chez le chien anesthésié, au niveau de la circulation artérielle fémorale. Dans ce but, l'artère fémorale, dont les collatérales ont été ligaturées, est perfusée à débit constant au moyen de sang prélevé dans l'aorte. La pression de perfusion, mesurée au niveau de l'artère fémorale, varie donc en fonction de la résistance du territoire perfusé. Les produits testés et les solvants correspondants sont injectés directement dans le circuit, à la dose de 30/Ag/kg. Le débit sanguin étant maintenu constant, une vasodilatation est donc mesurée par une diminution de la pression de perfusion. Celle-ci est scorée par rapport à l'action de la papavérine, considérée comme référence et injectée une fois par groupe de 4 produits. En cas d'intérêt, les produits sont testés à d'autres doses dans les mêmes conditions.
L'activité antispasmodique des produits de l'invention a été testée vis-à-vis des contractions de l'iléon de cobaye induites par l'histamine et l'acétylcholine. Ces teste permettent de mettre en évidence une activité antihistaminique, anticholinergique ou antispasmodique musculotrope. La réponse à l'agent contractant (concentration submaximale) est répétée toutes les 5 min avant et après l'injection de dosses croissantes des produits testés -7 -4 (10 à 10 M). Les diverses doses sont espacées de 20 min. ou du temps nécessaire au développement de l'effet maximal. On cal-. cule le pourcentage d'inhibition sous l'influence des produits testés et on détermine graphiquement pour chaque expérience la concentration théorique produisant 50% d'inhibition. Ces tests ont permis de démontrer qu'au moins certains des composés suivant l'invention présentent une activité antisDasmodigue intéressante. * / tf.
L'examen comportemental démontre qu'au moins certains des composés suivant l'invention induisent des modifications dans ce comportement comme p.e. sédation, analgésie ou excitation.
La toxicité aiguë des produits de l'invention a également été déterminée après administration orale (gavage d'un mucilage à 1% de gomme adragante) à des souris mâles (souche CD 1, Charles River, à jeun depuis 18 heures).
Des groupes de 5 souris sont utilisés et reçoivent l'une des trois doses suivantes : 300, 1000 et 3000 mg/kg. Eventuellement, d'autres doses, inférieures ou supérieures, sont étudiées.
Le comportement des animaux est étudié 2 à 6 heures après l'administration ainsi gu'après 24 heures ou plus en cas de persistance des symptômes. L'examen comportemental est réalisé selon une méthode dérivée de celle de Irwin (Gordon Research Conf.on Médicinal Chem.
133, 1959). Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 jours suivant le traitement. Les DL_^ sont calculées selon la méthode bü de Litchfield et Wilcoxon. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949) et exprimées en mg/kg.
Les produits de l'invention sont peu toxigues. Les DL^Q sont situées dans la plupart des cas au-dessus de 2000 mg/kg.
Le criblage bioohimigue des composés de l'invention a été réalisé in vitro selon les modes opératoires suivants ; 1) Inhibition de l'agrégation plaguettaire.
* La méthode turbidimétrigue décrite par G.V.R. Born et M.J.
Cross (J.Physiol., 168, 178-195, 1973) est utilisée. Le plasma riche en plaquettes est prêincubé pendant 4 minutes avant l'introduction de l'inducteur (Thrombofax). Les légères variations sont enregis- / trées sur une période de 10 minutes avec un agrégomètre "Upchurch"/ L'inhibition des amplitudes du maximum d'agrégation est mesurée.
Dans ce test, notamment le composé n° 2 du tableau donné *‘ ci-dessus s'est révélé actif.
2) Inhibition de la lipolyse.
. De la graisæépididymaire est enlevée de rats à jeun.
Des fragments de tissu adipeux (+ 150 mg) sont incubés dans le tampon Krébs-Ringer contenant 3% d'albumine de sérum de boeuf et la substance à étudier. Un échantillon au temps zéro est prélevé après une incubation de 30 minutes à 37°C. La norépinéphrine est utilisée pour induire la lipolyse. Le taux d'acides aminés libres est mesuré après 20 minutes d'incubation (Duncombe W.G., Clin.
Chim. Acta, 8^ 122, 1964).
Dans ce test, notamment les composés n°s 1 et 2 du tableau donné ci-dessus se sont révélés actifs.
3) Inhibition de la biosynthèse du cholestérol.
Des homogénats tamponés de foie de rat sont enrichis de cofacteurs appropriés. Des aliquotes sont incubées 60 minutes avec du 14 1- C acétate et le composé à étudier. Après saponification du milieu, les stérols sont extraits de l'éther depétrole et le résidu sec est précipité par de la digitonine dans une solution alcool- 14 acétone. La teneur en C du précipité dissous dans la pyridine est mesurée par comptage par scintillation liquide d'après la méthode décrite par N. Bûcher (J. Biol.Chem., 222, 1-15, 1956).
Dans ce test, notamment le composé n° 1 du tableau donné / ci-dessus s'est révélé actif. — // 4) Inhibition du captage des bioamines par les synaptosomes.
Les synaptosomes sont isolés de cerveau de rats après *' fractionnement subcellaire partiel dans un gradient de sucrose (Gray R.G. et Whittaker V.P., J. Anat., S2_, 79, 1962).
Le GABA (acide Y -aminobutytique)est accumulé dans les synaptosomes par un processus d'uptake pour une utilisation ultérieu- -14 re dans la zone synaptigue.L'uptake du GABA C est un processus dépendant des ions sodium et de la température et se produit seulement dans les tissus du système nerveux central. Après une préincubation de 5 minutes avec la drogue, les synaptosomes sont incubés avec 14 du C-GABA. La préparation est alors filtrée sur filtre "Millipore" et les filtres sont lavés avec du tampon glacé. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liguide. L.'uptake est la différence entre la radioactivité mesurée à 37°C et celle mesurée à 0°C.
Cest tests ont montré que notamment les composés n°s 7 et 8 du tableau donné ci-dessus se sont révélés actifs.
5) Activité de l'ATPase synaptosomiale.
L'activité de la Na+/K+ ATPase est déterminée par la mesure du phosphate inorganique libéré par l'ATP. A cet effet, on utilise un test colorimétrigue après incubation dans le milieu selon Abdel-Latiff A.A., Smith J.P. et Ellington E.P. (Brain Research, 18, 441, 1970).
Ces tests ont montré que, notamment le composé n° 4 du ta- / bleau donné ci-dessus s'est révélé actif. /V
6) Activité de MAO dans les homogénats de cerveau.
L'activité des monoamines oxydases A et B est déterminée selon la méthode décrite par Christmas A.J. et al. (Br.J. Pharmacol., 14 45, 490, 1972) en utilisant de la C-tyramine comme substrat.
j»’’
Le dosage radioisotopigue de la réaction est basé sur la différence de solubilité dans le toluène de la tyramine et de l.'acide p-hydroxy-phénylacétigue (produit de-la réaction). L'homogénat de cerveau est préincubê avec la drogue et l'incubation commence lors de l'addition 14 . „ de C-tyramme. Après extraction au toluène, une quantité aliquote de la phase organique est prélevée et mesurée par comptage par scintillation liquide.
Ces tests ont montré que, notamment le composé n° 4 du tableau donné ci-dessus s'est révélé actif.
7) Activité de la glutamate décarboxylase dans les homogénats de cerveau.
/ 14 L'acide glutamique marque uniformément au C est transforme 14 14 14 en CO et en C-GABA. Le CO est absorbe par une solution b fa basique de hyamine et sa radioactivité est déterminée par scintillation liquide (Parker L., 1974, Methods in Enzymology. Ed. :
Fleischer S., Vol. XXXII, part. V, p 779). L'incubation est réalisée dans un appareil de Warburg.
Ces tests ont montré que, notamment, les composés n°s 1, 6 et 8 du tableau donné ci-dessus se sont révélés actifs.
8) Dégradation du collagène.
Après incubation à 37°C du collagène en présence de collagénase dans un milieu tamponné à pH 7,2, en présence ou en l'absence d'une drogue, les acides aminés libérés sont mis en évidence par réaction colorimétrigue à .la ninhydrine et mesure de l'absorbance I
!.
! m
Ces tests ont montré que, notamment, le composé n° 2 du tableau donné ci-dessus s'est révélé actif.
En conclusion, d'une façon générale, les produits de l'inven-tion inhibent la biosynthèse du cholestérol et la dégradation du collagène et activent la GM) décarboxylase ce gui provoque une augmentation du taux de GABA au niveau du cerveau. A cet égard, la 2-n.pentylaminoacétamide est particulièrement remarquable. Ces produits synthétisés dans le cadre d'une recherche d'agonistes et d'antagonistes du système GABAergique présentent un intérêt théra- peutique non négligeable pour prévenir les convulsions et les crises d'épilepsie, pour traiter certains types de dépression nerveuse et pour potentialiser la mémoire.
Pour l'administration des nouveaix composés de l'invention, r.
la dose journalière sera de 50 à 2000 mg, de préférence, elle sera de 100 à 1500 mg. La dose unitaire sera de 200 à 500 mg.
Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes. Les exemples gui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galénigues contenant un produit actif désigné par la lettre A.
Ce produit actif est formé par un des composés suivants : 2-n-pentylaminoacétamide 2-n-hexylaminoacétamide 2-n-nonylaminoacétamide 2-n-octadécylaminoacétamide — .
2-n-octadécen-9-ylaminoacétamide f
2-n- & -hydroxyhexylaiainoacétamiâe A
7 2-n- O^-hydroxybutylaminoacetamide 5-(carboxamidométhyl) amino-hexanoate de méthyle 7-(carboxamidométhyl)amino-octanoate de méthyle ; 2-n.dodécylaminoacétamide ’v
Comprimés.
A 300 mg
Aerosil 2 mg
Amidon STA-RX 1500 18 mg
Phosphate calcigue (CaHPO^) 100 mg
Stéarate de magnésium 10 mg A 350 mg
Cellulose microcristalline 70 mg
Auby-gel X 52 20 mg
Amidon de mais _ 50 mg
Stéarate de magnésium 10 mg A 1 350 mg
Cellulose microcristalline 100 mg
Amidon STA-RX 1500 50 mg
Talc 15 mg Aérosil 5 mg A 300 mg
Stéarate de magnésium 10 mg Aérosil 5 mg /
Amidon STA-RX 100 80 mg
Capsules A 300 mg
Amidon STA-RX 1500 94 mg
Stéarate de magnésium 1 mg
Laurylsulfate de sodium 5 mg 350 mg
Cellulose microcristalline 70 mg
Amidon de mais 30 mg
Huile d'arachide ' 0,01 mg
Laurylsulfate de sodium 5 mg A 3 00 mg
Laurylsulfate de sodium 5 mg
Cellulose microcristalline 70 mg
Oxyde de magnésium 20 mg A 350 mg
Amidon STA-RX 1500 100 mg
Stéarate de magnésium 1 mg „ Laurylsulfate de sodium 9 mg
Cellulose microcristalline 30 mg ^ f :

Claims (23)

  1. 2. R R 1 » Γ rJ"- (CH ) -C-N-CH- -C r (I) 2 n ‘3 2 NH0 R 2 . ainsi que les sels de ce dérivé avec des acides non toxiques et pharmaceutiguement utilisables, dans cette formule : R représente un groupe méthyle, un radical alkényle C -C , un grou- i ό xu 5 6 5 pe OR ou un groupe COOR , R étant de l'hydrogène, un groupe protecteur de la fonction alcool, tel qu'un groupe henzyle, tri-méthylsilyle, tétrahydropyranyle, ou forme avec l'oxygène de la fonction alcool un groupe cétal, acétal ou ester à groupe alkyle C^-C^, g et R étant de l'hydrogène ou un radical alkyle C^-C^ non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs groupes phényles; 2 3 . R et R représentant simultanément ou indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un radical alkyle C^-C^ linéaire ou ramifié; 4 R représente de l’hydrogène, un groupe alkyle Ç^-C^ linéaire ou ramifié, un groupe acyle, un groupe acyloxy ou un groupe carboxa-midométhyle, n étant égal à une valeur de 2 à 16.
  2. 2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce gue si, dans la formule I, n est égal à 2 ou à 5, R^ ne peut être un ra-2 3 4 dical CH si R , R et R sont simultanément de l'hydrogène. , J “ 3, - Dérivé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce gue, dans la formule I, R représente un groupe -------—T groupe protecteur de la fonction alcool, tel gu'un groupe benzyle, triméthylsilyle, tétrahydropyranyle, ou forme avec l'oxygène de la fonction alcool un groupe cétal, acétal ou ester à groupe alkyle 6 C^-C^, et R étant de l'hydrogène ou un radical alkyle C^-C^ non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs groupes phényles. 4, - Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 1 . 2 3 4 3, caractérisé en ce que, dans la formule I, R , R et R représentent de l'hydrogène et n est égal à 4, 8, 10, 12, 14 ou 16. 5, - Dérivé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les composés : 2-n-pentylaminoacétamide 2-n-hexylaminoacétamide 2-n-nonylaminoacétamide 2-n-octadécylaminoacétamide 2-n-octadécen-9-ylaminoacétamide 2-n-W-hydroxyhexylaminoacétamide 2 -n- Ci/ -hydr oxybu ty lami noa c é tamid e 5-(carboxamidométhyl)amino-hexanoate de méthyle 7-(carboxamidométhyl)amino-octanoate de méthyle 2-n.docécylaminoacétamide. 6, - Dérivé de glycinamide de formule I tel gue décrit ci-dessus et notamment dans les exemples donnés. 7, - Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule RX avec un composé de formule . Y-CH^-CONH^ ou avec un ester de ce dernier composé de manière à ^ obtenir le dérivé correspondant, dans ces formules X et Y sont différents l'un de l'autre et sont un groupe NHR^, un atome d'halogène, ’ notamment du chlore, un groupe OH ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COO~, NR'R,,Rnïf, PR'R’'R"'+/ SR’R"+, OHR, + , OH +, CN~ 4" 2 ' R'00 , HO , R'S02 , N2+, N3 , N02 dans lesquels R', R" et R'" . peuvent être identigues ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés, X ou Y représentant le grou-pe NHR4, R représente R -(CH^-CR R et R , R , R et R4 ont les significations données ci-dessus.
  3. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine primaire ou secondaire avec de la 2-chloroacétamide ou un ester correspondant, ce dernier étant alors soumis à une aminolyse pour obtenir le dérivé de glycinamide.
  4. 9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un alcane substitué par un atome d'halogène ou par un groupe sortant du type précité sur de la'2-aminoacé-tamide ou un ester correspondant, ce dernier étant alors soumis à une aminolyse de la fonction ester pour obtenir le dérivé de glycinamide correspondant.
  5. 10. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule R-NR4-CH2CN, dans laquelle R repré-1 2 3 sente R -(CH2) -CR R , à une hydrolyse du nitrile en amide, de ma- 4L XI nière à former le dérivé correspondant de glycinamide. ’ ’ 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule RX avec un composé de formule Y-CH2-CN jusqu'à former le composé intermédiaire de formule 4 R-NR -CH2~CN et en ce qu'on soumet ensuite ce composé intermediaire * à une hydrolyse du groupe nitrile en un groupe amide, X et Y ayant/ les significations données ci-dessus. ///
  6. 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce gu'on fait réagir une amine primaire ou secondaire avec de l'hydroxyacétonitrile et en ce gu*on soumet le produit intermédiaire obtenu à une hydrolyse.
  7. 13. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce gu’on allcyle de l'aminoacétonitrile par un dérivé alkylé substitué par un atome d'halogène ou par un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COCf, NR^'R'" +, PR'R"R"' +, SR’R"+, OHR, + ,OH2+, CN~, R *00~, HO", R1 SO ~, N_+, N ~, NO ~ dans lesquels r’, R” et R"' 2. i ό 2 peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés et en ce qu'on soumet le composé intermédiaire RNH-Cï^-CN ainsi obtenu à une hydrolyse du nitrile en amide de manière à obtenir le dérivé correspondant de glycinamide.
  8. 14. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on procède à l'hydrogénation catalytique de la sydnonimine correspondante.
  9. 15. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule R^(CH0) -CH=N-CH -CONH ou un ester correspondant dans laguelle R^ et n ont les significations données ci-dessus, à une hydrogénation catalytique, cet ester étant soumis à une hydrolyse pour obtenir le dérivé correspondant de glycinamide.
  10. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce * 4 * qu'on condense un aldéhyde sur de la 2-aminoacétamide ou sur un „ * ester correspondant, ce dernier étant alors soumis à une aminolyse de la fonction ester, et en ce qu'on soumet le produit intermédiaire' formé à une hydrogénation catalytique. /ly
  11. 17. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on 4 soumet le composé de formule RR N-CI^-CN à une hydrolyse, de manière à transformer le nitrile en amide.
  12. 18. Procédé suivant le revendication 17, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel d'iminium sur un cyanure et en ce qu'on soumet le produit intermédiaire obtenu à une hydrolyse, de manière à transformer le nitrile en amide.
  13. 19. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce gu'on 4 transforme un acide carboxyligue de formule RR N-CH2-C00H en 1 amide correspondant.
  14. 20. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce gu'ôn condense du trichloroacétaldéhyde sur une amine primaire, on réduit l'imine obtenue en amine,on transforme le groupement tri-chlorométhyle en groupement carboxyligue en milieu acide et on transforme l'acide carboxyligue en amide.
  15. 21. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que de l'acide nitroacétigue est réduit en glycine, la glycine est alkylée par un alcane substitué par un atome d'halogène ou un groupe sortant du type précité et l'acide carboxyligue obtenu est transformé en amide.
  16. 22. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que de la glycine formée notamment par réduction de l'acide nitroacétigue est mise en réaction avec un aldéhyde, l'imine formée est t * réduite en amine et le groupe carboxyligue est transformé en /
  17. 23. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que de l'acide glyoxyligue est mis en réaction avec une amine primaire, 1‘imine résultante étant réduite en amine et le groupe carboxyligue étant transformé en amide.
  18. 24. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant 4 l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce gu'on fait réagir une 2-alkylaminoacétamide ou un ester correspondant 4 4 avec un composé de formule R X, dans laquelle R et X ont les significations données ci-dessus, l'ester étant soumis à une amino- lyse pour obtenir le déri-vé correspondant de glycinamide.
  19. 25. Procédé de préparation des dérivés de glycinamide, tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples annexés.
  20. 26. Composition pharmaceutique, caractérisés en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule I ou un de ses sels, associé à un ou des excipients pharmaceutiques appropriés ou éventuellement à d'autres agents thérapeutiques.
  21. 27. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique
  22. 28. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce gu1 elle comprend au moins un des dérivés suivant la formule I en solution, notamment dans de l'eau stérile ou dans une huile comme l'huile d'arachide ou l'oléate dJéthyle. " 29.- Composition pharmaceutique telle que décrite ci- J dessus.
  23. 30.- Procédé d'utilisation des dérivés suivant la formule I, caractérisé en ce qu'on les administre à des doses journalières de 50 à 2000 mg, de préférence de 1O0 à 1500 mg. fc ebyv-vi. ; % 0 po-c^.>=, eU -*X b dx Λιλλ/τχοΙλχο X 1/ΊΓΓν£>J, 0 3 /YHvXJtA -Λ ^ ^ 1 / Λ i.
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