MC541A1 - Procédé pour la préparation de guanidine substituée - Google Patents

Description

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"Procédé pour la préparation de guanidines substituées".

. Société dite : THE ¥3LICÛixj! FOUNMTION LliiITED

L'invention concerne un procédé perfectionné pour la préparation de composés chimiques, et en particulier de guanidines et de sels d'addition de ces substances avec des acides-

5 Des guanidines ont récemment suscité de plus en plus d'intérêt, spécialement en pharmacologie. Au cours de ces dernières années, de nombreuses guanidines ont été signalées comme exerçant une action hypoglycémiante- De plus, il a été indiqué que diverses alcoylguanidines possèdent une certaine 10 valeur dans le traitement de l'hypertension.

Ainsi, dans la demande de brevet Grande-Bretagne n° 43-702/59, on trouve la description d'un groupe de benayl-guanidines utilisables pour le traitement de l'hypertension et parmi lesquelles figurent les suivantes :

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ïï-benzyl-N'?P'-diméthylguanidine ;

11-2-bromobenzylguanidine j N-2,4-dichlorobenzylguanidine ;

N-2-bromobenzyl-N' ,ïï"-diméthylguanidine ; 5 H^-chlorobenzyl-N1 ,P'-diméthylguanidine ;

IT-2-méthylbenzyl-N' ,P'-diniéthylguanidine •, et N-3-méthylbenzyl-N' ,P'-dioiéthylguanidine •

On trouve aussi, dans la demande de brevet Grande-Bretagne n° 14.275/61, la description d'un groupe de 2-thényl-10 guanidines, elles aussi utilisables pour le traitement de l'hypertension, et parmi lesquelles figurent les suivantes : H,S'-diméthyl-K["-2-thénylguanidine ; et

-diméthyl-H"-3-méthyl-2-thénylguanidine.

Par ailleurs, les guanidines suivantes ont été signa-15 lées comme étant utilisables dans le traitement de l'hypertension :

2-(3-méthylphénoxy)éthylguanidine (demande de brevet Grande-Bretagne n° 7627/60)

3-phénojcypropylguanidine (J. Pharmacol., 1964, 143, 374) ; 20 2-guanidinométhyl-1 ,4-benzodioxanne ("Guanoxan")(demande de brevet Union Sud-Africaine n° 63/2146 ; British Médical J., 15 février 1964, page 398) ;

2-(2,6-dichlorophénoxy)éthyl_7aminoj-guanidine (British ï.edical J-, 15 février 1964, page 402) ; 25 N-guanyl^étrahydroisoquinoléine (brevet Union Sud-Africaine n° 63/777) ; et

J_ 2-(octahydro-1-azocinyl)éthyl_J7guanidine ("Guanéthidine" ) (brevet E.U.A. n° 2.928.829).

De plus, des guanidines ont récemment acquis de l'in-30 térêt en chimiothérapie et dans de nombreux autres domaines* Dans la demande de brevet Grande-Bretagne n° 44-453/61, on trouve la description d'alcoylguanidines telles que la

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H-hexadécyl-S1,Hn-diméthylguanidine comme composés possédant d'intéressantes activités, parmi lesquelles une activité antihelminthique marquée.

En outre, des guanidines sont en général d'un grand intérêt pour des synthèses chimiques. Par exemple, on les utilise dans les synthèses de pyrimidines et autres composés hétérocycliques importants.

Les guanidines elles-mêmes peuvent être préparées par une quelconque de très nombreuses méthodes. Un des modes opératoires généralement adoptés consiste essentiellement à faire réagir une isothiourée S-substituée avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou une aminé secondaire, tandis que 1'isothiourée 8-substituée servant de matière première peut être préparée en faisant réagir la thiourée correspondante avec un agent alcoylant tel que de l'iodure de méthyle de façon à introduire un S-substituant hydrocarburé approprié.

On a toutefois découvert que des guanidines substituées peuvent être préparées très facilement d'une manière beaucoup plus propre et efficace à partir d'imidicarbonates îf-substi-tués.

Selon un de ses aspects, l'invention a donc pour objet un procédé, pour la préparation de guanidines substituées, consistant essentiellement à faire réagir un imidocarbo-nate F-substitué avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou une aminé secondaire..

Il convient de souligner que l'expression "imidocar-bonate M-substitué" telle qu'elle est utilisée au cours de la présente description doit s'entendre comme désignant (sauf spécification contraire) aussi bien des imidothiocarbonates que des imidocarbonates.

Le procédé en question peut être conduit en deux stades, la réaction définie étant le premier stade et ayant

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pour résultat la formation de 1'isourée correspondante qui est ensuite elle-même admise à réagir avec de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire pour former la guanidine désirée. Par exemple, on peut utiliser l'ammoniac ou 1'aminé sous la 5 forme de la base elle-même (c'est-à-dire en l'absence d'un sel de la base, autrement dit en l'absence d'un acide) et dans ce cas on a découvert que généralement 1'isourée substituée correspondante est formée facilement selon l'équation générale suivante :

10 /'AR ^AR

(i) 2.1:0. + HNYZ §» X.IT:C. + BAR

AR FTZ

dans laquelle X est un radical substituant, chaque A est un atome d'oxygène ou de soufre, chaque R est un radical 15 substituant hydrocarbure, et Y et Z sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical substituant. 1'isourée forcée est ensuite admise à réagir avec de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire en présence d'un acide pour former le sel d'addition, avec ledit acide, de la guanidine substituée 20 correspondante selon l'équation générale suivante :

y AR . ^FT1X1

(ii) X.N:C + HIY1Z1 + HG X.ÏJ:C .HG- + HAR

^AR ^ NYZ

dans laquelle X, A, R, Y et Z sont chacun tel que défini ci-11

25 dessus, Y et Z sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical substituant, et HG- est un acide. Il est inutile d'isoler 1'isourée intermédiaire, et l'acide est convenablement amené en utilisant un sel d'addition de 1'isourée ou de

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la base avec ledit acide. De plus, les radicaux Y et Z 30 peuvent être différents des radicaux Y et Z et il est ainsi possible3 par mise en oeuvre du procédé en question, de préparer une guanidine dans laquelle chacun des trois atomes d'azote de la fraction guanidine de la molécule porte au moins

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un substituant différent.

Néanmoins, le procédé en question est avantageusement mis en oeuvre en un stade conduisant directement à la guanidine désirée. Ainsi, le procédé peut être conduit en présence d'un sel d'addition, avec un acide, de l'ammoniac ou de 1'aminé que l'on utilise, et dans ce cas la réaction produit généralement directement le sel d'addition, avec le susdit acide, de la guanidine correspondante. En fait, il est plus particulièrement préféré d'opérer en présence d'un équivalent moléculaire d'un acide par rapport à l'imidocarbonate |[-substitué présent dans le milieu réactionnel, l'acide étant convenablement introduit sous la forme d'un sel d'addition, avec cet acide, de la base utilisée. On a découvert que la présence de plus d'un équivalent moléculaire tend à provoquer une contamination du produit tandis que la présence de moins d'un équivalent moléculaire a pour résultat un abaissement du rendement en produit. La réaction dans les conditions préférées s'effectue sans difficulté selon l'équation générale suivante :

AR

(iii) X.U-.C + 2 HFYZ + HG X.H:C .HG + 2HAR

"NâR ^ KTZ

dans laquelle X, A, R, Y, Z et HG sont chacun tel que défini ci-dessus. Etant donné que l'imidocarbonate H-substitué peut

être facilement obtenu à partir de l'aminé primaire X.ÏIHg correspondante, le procédé en question permet donc de préparer des guanidines substituées à partir des composés relativement simples et faciles à obtenir que sont X.NHg et BHYZ, et ce en aussi peu que deux stades.

De plus, les réactions selon les équations (i) et (iii) ci-dessus peuvent toutes deux être effectuées dans des conditions très douces, souvent sans chauffage, généralement au-dessous de 30°C, normalement pas au-dessous de 0°C, par exemple à la température ordinaire, et convenablement dans une

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solution alcoolique aqueuse. Biles parviennent normalement à bonne fin en peu d'heures dans de telles conditions et donnent des rendements satisfaisants, par exemple 85 ?» et plus, tout spécialement intéressants en pratique industrielle. Le procédé en question constitue donc une voie de synthèse particulièrement intéressante pour la préparation des guanidines.

Pour la mise en oeuvre des réactions du procédé en question, on utilise de préférence l'ammoniac ou l'aminé en excès par rapport à la quantité stoechiométrique.

L'ammoniac peut être amené au mélange réactionnel sous forme gazeuse ou sous toute autre forme convenable, par exemple une solution dans un mélange d'eau et d'alcool. Le sel d'ammonium pour les réactions des équations (ii) et (iii) ci-dessus est le plus convenablement introduit aussi sous une forme soluble dans l'eau et dans des alcools, par exemple sous forme d'acétate d'ammonium.

Les aminés primaires et secondaires sont de préférence des alcoyl-, aryl- ou aralcoyl-amines contenant dans chaque radical substituant au maximum douze, et plus avantageusement au maximum huit, atomes de carbone. Plus précisément, chacun

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des radicaux T, Z, Y et Z dans les équations (i), (ii) et (iii) peuvent être chacun un radical méthyle, éthyle, allyle, benzyle ou phényle aussi bien qu'un atome d'hydrogène, cet H étant plus particulièrement préféré ainsi que les deux premiers radicaux hydrocarburés indiqués- Les aminés peuvent en outre être des diamines telles qu'éthylène- ou propylène-diamine- L'imidocarbonate Eî-substitué utilisé comme matière première est avantageusement un imidocarbonate dialcoyl-H-substitué dans lequel chaque radical alcoyle comporte de préférence au maximum six, et plus avantageusement seulement deux, atomes de carbone. Il a été établi qu'en général les

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imidocarbonates éthyl-M-substitués possèdent une solubilité particulièrement adéquate dans des solvants normalement utilisés en synthèse chimique, spécialement dans l'eau, tandis que, p. ex., dans l'eau, les imidocarbonates méthyl-N-substitués 5 ont tendance à être trop solubles et les composés d'alcoyles supérieurs à être insuffisamment solubles pour obtenir des rendements et des conditions opératoires réellement satisfaisants. Toutefois, 1'imidocarbonate H-substitué servant de matière première peut aussi être un autre dérivé appï-oprié 10 quelconque, p. ex. un dérivé d'aryle ou même un dérivé d'alcoy-lène, c'est-à-dire un composé contenant un radical tel que le radical divalent éthylèneglycol -O.CH2.OH2.O- , dans lequel cas les deux radicaux AR dans l'équation (iii) ci-dessus sont joints l'un à l'autre, les deux radicaux AR sont de 15 préférence identiques.

Il est particulièrement préféré que les deux substituants A soient chacun un atome d'oxygène. La réaction en question s'effectue alors sans formation de mercaptans comme sous-produits, produits qui ne sont pas seulement gênants en 20 eux-mêmes, mais soulèvent de nombreux problèmes d'absorption et d'élimination. Le fait d'éviter de tels sous-produits a donc pour résultat de nombreux et considérables avantages pratiques.

Le N-substituant X dans 1'imidocarbonate servant de 25 matière première peut être n'importe quel radical désiré et par conséquent, pour la préparation des guanidines particulièT res énumérées ci-dessus, il peut être un radical benzyle, 2-bromobenzyle, 2,4-dichlorobenzyle, 2-chlorobenzyle, 2-méthyl-benzyle, 3-méthylbenzyle, 2-thényle, 3-méthyl-2-thényle, 2-(3-30 méthylphénoxy)éthyle, 3-ph.énoxypropyle, 1 ,4-benzodioxan-2-

méthyle, [_ 2-(2,6-dichlorophénoxy)éthyl_7amino, tétrahydroiso-quinolinyle, /~2-(0ctahydro-1-azocinyl)éthyle ou hexadécyle.

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Il a en outre été établi précisément, ainsi que le fait est mis en évidence dans quelques-uns des exemples détaillés donnés ci-après, que le radical substituant peut aussi être phényl-carbamoyle, phénylthiocarbamoyle, 2-éthoxyéthyle, 2-méthoxyé-5 thyle, cyclohexyle, 2-phényléthyle, 2-furfuryle, 4-bromobenzyle, phényle, allyle ou éthoxycarbonylméthyle. Le radical X comporte de préférence un atome de carbone directement lié à l'atome d'azote du radical imidocarbonate, et il est le plus avantageusement un radical alcoyle lui-même facultativement substitué 10 avec des radicaux tels que phényle, thiényle, furylo, phénoxy, alcoxy et arnino tertiaire- Il convient que le radical alcoyle ne comporte pas plus de dix-huit atomes de carbone et, lorsqu' il est substitué, il est avantageux qu'il comporte seulement un, deux ou trois atomes de carbone. Ce peut être un radical 15? cyclique ou en chaîne ramifiée aussi bien qu'en chaîne droite, et il peut aussi être saturé ou non-saturé.

Comme indiqué par l'équation (iii) ci-dessus, on a constaté jusqu'à présent que le procédé en question est particulièrement intéressant en vue de la préparation de guanidines 20 N-substituées-N',N"-symétriques, spécialement des H-alcoylgua-nidines énumérées ci-dessus. Il peut en outre être utilisé pour la préparation de guanidines asymétriques, comme indiqué par l'équation (ii) ci-dessus, et même de N-aminoguanidines, la matière première dans ce dernier cas étant un hydrazidocar-25 bonate. Il est en particulier applicable à la préparation de guanidines N-arylméthyl-ÏT',H"-symétriques telles que les benzylguanidines et les 2-thénylguanidines qui sont N',|T"-di-alcoyl(inférieur)-substituées et sont décrites dans les deux demandes de brevet Grande-Bretagne sus-mentionnées nos l

30 43*702/59 et14»275/61. les matières premières préférées du type aminé sont donc plus particulièrement l'ammoniac et des alcoylatnines primaires et secondaires dans lesquelles chaque

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radical alcoyle comporte d'un à quatre atomes de carbone ; des alcoylatnines spécialement préférées sont méthylamine, étby lamine, diméthylamine et diéthylamine. 3n outre, les matières premières du type imidocarbonate N-substitué particulièrement 5 préférées sont des N-alcoylimidocarbonates, spécialement des N-aralcoylimidocarbonates tels que des N-arylméthylimidocar-bonates, p. ex. des N-benzyl- et des N-2-thényl-imidocarbona-tes. Des imidocarbonates spécialement préférés, qui peuvent otre convertis par mise en oeuvre du procédé faisant l'objet 10 de l'invention en les méthylguanidines préférées correspondantes décrites dans les deux susdites demandes de brevet Grande-Bretagne nos 43702/59 et 14275/51 sont les suivants : N-bonzylimidocarbonate de diéthyle 5 N-2-méthylbenzylimidocarbonate de diéthyle j 15 N-2-bromobenzylimidocarbonate de diéthyle ;

N-2-nitrobenzylimidocarbonate de diéthyle ; ÏT-2,4-dichlorobenzylimidocarbonate de diéthyle ; H-3-nitrobenzylimidocarbonate de diéthyle j H-3-méthylbenzylimidocarbonate de diéthyle ; 20 ÎI-2-thénylimidocarbonate de diéthyle ;

N-3-méthyl-2-thénylimidocarbonate de diéthyle ; ïï-benzylimidocarbonate de diméthyle ;

N-benzylimidocarbonate de di-n-propyle ; et E-benzylimidocarbonate de méthyle et n-propyle. 25 Des imidocarbonates encore particulièrement préférés,

et qui peuvent être convertis en les guanidines correspondantes, sont les suivants :

ÎT-phénylthiocarbamoylimidocarbonate de diéthyle ; W-phénylcarbamoylimidocarbonate de diéthyle ; 30 îï-éthoxyéthylimidocarbonate de diéthyle ;

ïï-méthoxyéthylimidocarbonate de diéthyle ;

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H-cyclohexylimidocarbonate do diéthyle 5 ïï-2-phényléthylimidocarbonate de diéthyle ; N-2-furfurylimidocarbonate de diéthyle ; îT-4-bromobenzylimidocarbonate de diéthyle ;

5 H-éthoxycarbonylméthylimidocarbonate de diéthyle ;

N-phénylimidocarbonate de diéthyle ; et N-allylimidocarbonate de diéthyle.

Les produits formés par mise en oeuvre de l'invention sont des sels d'addition des guanidines avec un acide et peuvent 10 être convertis en la bass libre ou en d'autres sels par réaction respectivement avec une base ou avec un acide ou un de ses sels, par exemple, en solution ou dans une colonne d'échange d'ions. On peut ainsi préparer des sels tels que sulfates, iodhydrates, chlorhydrates, lactates, citrates, tartrates, 15 succinates, oxalates, £-toluènesulfonates et maléates.

Les imidocarbonates iv-substitués utilisés comme matières premières lors de la mise en oeuvre du procédé faisant l'objet de l'invention peuvent être préparés par tout mode opératoire approprié utilisable pour la préparation d'imidocarbonates. 20 Ainsi, on peut les préparer en faisant réagir l'iso-

cyandihalogénure N-substitué correspondant avec un alcoolate selon l'équation générale suivante :

.Ha AR

(iv) X.N:0^ + 2 MAR X.N:C^ + 2 MHa

25 'Ha AR

dans laquelle X , les deux A et les deux II sont chacun tel que défini ci-dessus, chaque Ha est un atome d'halogène, et i'i est un métal. Il est désirable que les atomes d'halogène soient tous deux des atomes de chlore ou soient chacun, ce 30 qui est moins favorable, un atome de brome, tandis que le métal est de préférence un métal alcalin tel que sodium ou potassium. L'alcoolate est de préférence formé en faisant réagir un métal

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alcalin avec un alcool, ce dernier servant ensuite aussi de solvant pour lo mélange réactionnel. La réaction est particulièrement applicable à la préparation d'imidocarbonates dans lesquels chaque radical AR est un radical aryloxy ou aryl-thio, p. ex. un radical phénoxy, ou dans lesquels les deux radicaux R ne sont pas les mêmes, aussi bien qu'à la préparation d'autres imidocarbonates. Lorsque les deux radicaux R doivent être différents, la réaction est convenablement effectuée on deux stades, le premier s'effectuant de préférence dans des conditions alcalines, à une basse température et plus spécialement en présence d'un équivalent moléculaire do 1'alcoolate par rapport à l'isocyandihalogénure pour donner un mono-ester, et le deuxième s'effectuant normalement dans un excès de 1'alcoolate et à une température élevée pour obtenir le di-ester asymétrique.

Les isocyandihalogénures H-substitués sont eux-mêmes avantageusement préparés par un procédé consistant essentiellement à faire réagir un isothiocyanate N-substitué avec un halogène, ilon seulement cette réaction s'effectue avec de bons rendements, mais encore elle progresse avec peu ou pas de réaction entre l'halogène et le radical N-substituant, plus spécialement s'il s'agit d'un radical aralcoyle, tandis que le dihalogénure de soufre formé comme sous-produit est facilement séparé de l'isocyandihalogénure. La réaction est de préférence conduite à une température inférieure ou au plus égale à la température ambiante ordinaire, p. ex. entre -20°C et +30°C, et avantageusement à environ 0°0, et elle est convenablement effectuée en présence d'un solvant tel que du tétrachlorure de carbone. L'halogène est de préférence amené à la réaction en excès par rapport à la quantité stoechiométri-que.

Il convient de souligner que certains aralcoyliso-

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cyandihalogénures, c'est-à-dire la matière première pour la réaction selon l'équation (iv) dans laquelle X est un radical aralcoyle, sont plus complètement décrits, ainsi que des procédés pour leur préparation, comme nouveaux composés d'un grand intérêt en vue de synthèses chimiques dans la demande de brevet Grande-Bretagne n° 31829/64•

Les imidocarbonates Nrsubstitués dans lesquels X est un radical carbamoyle peuvent aussi être préparés en faisant réagir un isocyanate avec un imidocarbonate non-substitué sur l'azote ; une telle réaction correspond à l'équation suivante :

AR

(v) X".HCA + HN:C" X" .SH.CA.NrC'

AR ^AR

dans laquelle X" est un radical substituant et les trois A et les deux R sont chacun tel que défini ci-dessus. La réaction s'effectue très facilement à la température ordinaire avantageusement dans de l'éther et avec agitation.

Les matières premières du type N-substitué-imidocarbo-nate de dialcoyle, et plus spécialement celles dans lesquelles chaque radical A est un atome d'oxygène, utilisées lors de la mise en oeuvre du procédé faisant l'objet de l'invention peuvent toutefois être préparées de la manière la plus convenable en faisant réagir un sel d'une aminé primaire avec un imidocarbonate non-substitué sur l'azote ; une telle réaction correspond à l'équation chimique suivante :

JUEt .AR

(vi) X.BH2.HG + HN:C —> X.E: 0^ + MH^.G

AR ^AR

dans laquelle X} les deux A, les deux R et HG sont chacun tel que défini ci-dessus. La réaction s'effectue très facilement à la température ordinaire, p. ex. entre -10°C et +30°C, et est de préférence conduite dans un milieu aqueux ou aqueux/

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alcoolique, de façon à faire précipiter le N-substitué-imido-carbonate de dialcoyle produit. On utilise avantageusement 1'aminé sous la forme de son chlorhydrate.

lies imidocarbonates de dialcoyle non-substitués sur l'azote sont eux-mêmes de préférence préparés par une succession de réactions comprenant : (a) le traitement d'une solution alcaline d'un cyanure alcalin et d'un alcool par un halogène, et (b) la réduction du H-halogénoimidocarbonate, ainsi formé, par réaction avec un agent réducteur tel qu'un arsénite alcalin ou un sulfite alcalin de façon à éliminer le substituant H-halogéno. Dans la première réaction, le milieu alcalin est convenablement réalisé en utilisant de l'hydroxyde de sodium, il convient que le cyanure soit du cyanure de sodium ou de potassium l'alcool est, p. ex., du méthanol ou de l'éthanol, et l'halogène est de préférence du chlore, moins favorablement du brome, et est avantageusement introduit dans le milieu réaotioimel jusqu'à ce que le pH soit de 8,0 j le K-halogéno-imidocarbonate se forme alors avec de très bons rendements.

Dans la deuxième réaction, le ^-halogénoimidocarbonate est de préférence fraîchement préparé afin d'éviter une décomposition, 1'arsénite alcalin est le plus avantageusement de 1'arsénite de potassium et le sulfite le, sel de sodium, le milieu réacti-onnel étant de préférence rendu alcalin par addition respectivement d'hydroxyde de potassium ou de sodium selon la nature du sel utilisé comme agent réducteur, et un refroidissement est normalement nécessaire si l'on opère sur une grande échelle j on obtient alors 1'imidocarbonate non-substitué sur l'azote non seulement avec de bons rendements, mais en général sous une forme suffisamment pure pour qu'il soit possible de l'utiliser ensuite immédiatement.

les matières premières du type imidothiocarbonate

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îf-substitué utilisées lors de la mise en oeuvre du procédé faisant l'objet de l'invention sont elles-même de préférence préparées en faisant réagir un dithiocarbamate N-substitué avec un halogénure d'alcoyle ou un sulfate d'alcoyle selon 5 1'équation générale suivante :

yT SR

(vii) X.NH.OS.SR + RZ —> X.N°.C + HZ

SR

dans laquelle X et les deux R sont chacun tels que définis 10 ci-dessus, et Z est un atome d'halogène ou un radical sulfate. Le réactif HZ est, p. ex., de l'iodure de méthyle ou d'éthyle, et est de préférence présent en excès par rapport à la quantité stoechiométrique ; la réaction est avantageusement effectuée on l'absence d'un solvant ou dans un milieu 15 alcoolique, tel que méthanolique ou éthanolique, convenablement avec un léger chauffage, p. ex. sur un bain-marie.

La portée de l'invention s'étend aux guanidines substituées et à leurs sels d'addition avec des acides lorsque ces substances sont préparées par mise en oeuvre d'un procédé tel 20 que spécifié ci-dessus.

La portée de l'invention s'étend auss'i aux imidocarbonates N-substitués en tant que nouveaux composés, d'un intérêt évident en vue de synthèses chimiques, possédant la formule générale suivante :

25 OR

X1.ÎT:C (I)

OR

•t dans laquelle X est un radical alcoylo substitué par un radical aryle, aryloxy ou alcoxy, et/ou cyclisé, et/ou non-saturé, et chaque radical R est tel que défini ci-dessus. 50 Le radical x"' est avantageusement un radical arylméthyle,

plus spécialement un radical benzyle ou 2-thényle, ou bien il

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peut aussi être un radical allyle, phényléthyle, phénoxypropyle, éthoxyéthyle, méthoxyéthyle, cyclohexyle ou furfuryle, tandis que chaque radical R est de préférence un radical alcoyle ne comportant pas plus de six, et comportant avantageusement 5 un,deux ou. trois atomes de carbone. Des imidocarbonates plus spécialement préférés parmi ceux possédant la formule générale (I) sont les N-benzyl- et H-2-thényl-imidocarbonates énumérés ci-dessus, et plus particulièrement les composés de diéthyle.

I<a portée de l'invention s'étend encore aussi aux 10 procédés décrits ci-dessus pour la préparation des imidocarbonates ïf-substitués possédant la formule générale (I), et aux composés eux-mêmes lorsqu'ils sont préparés par mise en oeuvre de l'un quelconque des procédés spécifiés ci-dessus.

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Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limitatifs, de mise en oeuvre de l'invention. Dans les exemples suivants, toutes les températures spécifiées sont en degrés Celsius (°C).

5

Exemple I - Une solution de 58 g d'imidocarbonate de diéthyle (préparé de la manière décrite par Sandmeyer, Ber. 19. 862) dans environ 100 ml d'eau est versée, tout en agitant à la main, dans une solution aqueuse de 60 g de benzylamine neutralisée par de l'acide chlorhydrique (volume total environ

10 200 ml). L'huile résultante, qui se sépare rapidement, est extraite à l'éther ; on sèche l'extrait avec de l'hydroxyde de sodium puis on le distille et l'on obtient ainsi, avec un bon rendement, du N-benzylimidocarbonate de diéthyle, P.E. 142°/18 mm.

15 26 g de ïï-benzylimidocarbonate de diéthyle, 10,5 g de sulfate de méthylamine, 80 ml de méthylamine éthanolique à 53 ?•?, et 20 ml d'eau sont mélangés ensemble et mécaniquement agités jusqu'à obtention d'une solution homogène (environ deux heures). Après encore quinze heures à la température ordinaire,

20 le produit, qui est alors une masse cristalline, est évaporé à sec : on fait recristalliser le résidu à partir d'un mélange méthanol/acétone pour obtenir du sulfate de N-benzyl-N',Nn-diméthyl-guanidine, P.S1. 289° (avec décomposition).

25 thiocarbamate de benzylamine dans 75 ml d'éthanol est traitée par 6,5 ml d'iodure de méthyle. On secoue le mélange pendant enciron 5 minutes pour obtenir une solution limpide que, après 30 minutes de repos, on évapore sous, pression réduite pour obtenir un semi-solide. On secoue ce dernier avec 100 ml 30 d'eau pour former une émulsion que l'on extrait soigneusement

à l'éther. L'évaporation de l'extrait séché donne du K-benzyl-

Bxemple II - Une suspension de 29 g de N-benzyldi-

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dithiocarbamate de méthyle, lequel, après cristallisation à partir d'éther de pétrole de P.E. 40-60°, fond à 56°.

5,3 g de H-benzyldithiocarbamate de méthyle avec un excès (5 ml) d'iodure de méthyle à 30° pendant 15 minutes 5 donnent un sirop de couleur orange qui se solidifie par refroidissement et grattage. On fait cristalliser le solide, exempt d'iodure de méthyle, à partir d'un mélange méthanol/éther pour obtenir de l'iodhydrate de N-henzylimidodithiocarbonate de diméthyle, P.P. 110-114° (avec décomposition). 10 Une solution de 3 g de cet iodhydrate dans 30 ml de méthylamine alcoolique est chauffée 3 heures à reflux au bain-marie pendant que du méthyl-mercaptan se dégage. On évapore le produit sous pression réduite pour obtenir de l'iodhydrate de H-benzyl-H',N''-diméthylguanidine solide, P.F. 189-194° 15 après cristallisation à partir d'un mélange méthanol/éther.

Exemple III - L1isocyandichlorure de benzyle, produit intermédiaire utilisé au cours du stade (i) ci-après, a été préparé par les modes opératoires suivants (a) et (b) - de préférence le dernier.

20 a) 5 g d'isocyanure de benzyle, préparé de la manière décrite par Malatesta, G-azz. chim. Ital. 77, 238, sont dissous dans 50 ml de chloroforme, puis on sature la solution avec du chlore sec à 0°. On distille le produit sous vide. La fraction bouillant à 110°/15 mm est du benzyl-isocyandichlorure. 25 b) 40 g d'isothiocyanate de benzyle, facilement obtenu,

p. ex., à partir du benzyldithiocarbamate de benzylamine, sont dissous dans du tétrachlorure de carbone, puis on sature la solution de chlore à 0°. On évapore le produit rouge sous vide à 100° pour chasser le solvant et de dichlorure de soufre, 30 et l'on distille l'huile résiduelle de couleur paille. On obtient de 1'isocyandichlorure de benzyle, P.E. 112—116°/16 mm, avec un bon rendement.

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Similairement, le produit intermédiaire nécessaire, le N-benzylimidocarbonate de diméthyle, est préparé de deux façons, de préférence par le mode opératoire (ii) ci-dessous.

(i) On verse lentement 9,4 g de N-benzylisocyandichlorure dans une solution de 8,5 g de sodium dans 200 ml de méthanol. On chauffe le mélange 30 minutes à reflux, puis on l'évaporé sous vide. On traite le résidu par 100 ml d'eau, puis on extrait à l'éther. l'extrait, séché et distillé, donne une huile, P.E. 125-130°/17 mm, qui est du N-benzylimidocarbonate de diméthyle.

(ii) Une solution bien agitée de 181 g de cyanure de sodium et 240 g d'hydroxyde de sodium dans 350 ml de méthanol et 1800 ml d'eau à 0° est librement traitée par du chlore gazeux jusqu'à ce que le pH approche de 8,0 (environ deux heures et demie). Le solide blanc résultant, P.E. 20°, principalement constitué par du H-chloroimidocarbonate de diméthyle, est recueilli, lavé avec de l'eau à 0°, admis à fondre sous forme d'une huile de laquelle on retire encore une petite quantité d'eau.

Une partie de cette huile (80 g) et 80 ml d'une solution 10IT d'hydroxyde de sodium sont alternativement versés par petites fractions dans une solution de 105 g de sulfite de sodium dans 350 ml d'eau en secouant vigoureusement et en refroidissant pour maintenir la température au-dessous de 40°. L'huile entre largement en solution. Après ces additions, on ajoute, tout en refroidissant, une nouvelle quantité (50 g) de UaOH solide. On filtre le mélange pour séparer des sels (lavage à l'éther), puis on extrait soigneusement le filtrat à l'éther. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur hydroxyde de sodium et, par distillation fractionnée, on obtientjde l'imidocarbonate de diméthyle, P.E. 111-120°.

Une solution de 8,9 g de cet imidocarbonate dans 50 al

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d'eau est traitée par 14,4 g de chlorhydrate de benzylamine dans 50 ml d'eau. Après 15 minutes à la température ordinaire, on extrait 1'émulsion résultante à l'éther, on sèche l'extrait puis on le distille. La fraction bouillant à 123—125°/16 mm 5 est du îf-benzylimidocarbonate de diméthyle.

Un mélange de 1,47 g de K-benzylimidocarbonate de diméthyle, 0,66 g de sulfate de méthylamine dans 2,2 cal d'eau, et 12 ml de méthylamine éthanolique à 33 est secoué jusqu'à obtention d'une solution limpide (environ 2 heures). Après 10 18 heures, on recueille le solide résultant puis on le fait cristalliser à partir d'un mélange méthanol/acétone pour obtenir du sulfate de M-benzyl-N',K"-diméthylguanidine, P.F. 286-287°•

Exemple IV - Ici encore, on peut préparer de deux 15 manières le produit intermédiaire nécessaire : le H-benzyl-imidocarbonate de di-n-propyle.

(i) On verse lentement 10 g d'isocyandichlorure de benzyle dans une solution de 2,8 g de sodium dans 50 ml de n-propanol en refroidissant. On chauffe ensuite le mélange une heure au

20 bain-marie, puis on l'évaporé sous vide. Le résidu avec 100 ml d'eau est extrait à l'éther, puis on sèche et on distille 1'extrait pour obtenir du îï-benzylimidocarbonate de di-n-propyle, P.E. 156—160°/15 mm.

(ii) Une solution bien agitée de 96 g d'hydroxyde de sodium 25 et 72 g de cyanure de sodium dans 260 ml de n-propanol et

1520 ml d'eau est librement chlorée à 0° pendant 90 minutes. La couche huileuse est bien extraite à l'éther qui, par évaporation , redonneune huile résiduelle constituée par un mélange de H-chloroimidocarbonate de di-n-propyle et d'imido-30 carbonate de di-n-propyle.

Une partie de cette huile (83 g) est versée dans une solution de 51 g d'oxyde arsénieux et 138 g d'hydroxyde de

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potassium dans 550 ml d'eau, et l'on secoue bien le mélange une heure à 45°. Un fractionnement de l'extrait éthéré séché donne de 1'imidocarbonate. de di-n-propyle sous forme d'une huile, P.E. 79-82°/17 mm, seulement modérément soluble dans 1'eau.

Une émulsion de 6,45 g d'imidocarbonate de di-n-propyle dans 380 ml d'eau est traitée par 7,17 g de chlorhydrate de benzylamine dans 25 ml d'eau, le mélange, après 30 minutes à 100°, est extrait à l'éther, puis l'extrait est séché et distillé pour donner du N-benzylimidocarbonate de di-n-propyle, P.E. 160-162°/16 mm.

Un mélange de 1,2 g de cet imidocarbonate, 0,4 g de sulfate de méthylamine , 3 ml d'eau et 10 ml de méthylamine éthanolique à 33 fi est secoué de temps en temps au cours d'une période de 3 jours, le solide blanc résultant est recueilli et est cristallisé deux fois à partir d'un mélange méthanol/ acétone pour donner du sulfate de N-benzyl-îï',If-diméthylguani-dine, P.P. 275-280°.

Exemple Y - On ajoute 36 g d'isocyandichlorure de benzyle dans 200 ml d'éther à une solution de 6 g de sodium dans 130 ml de méthanol à 0°. On sépare le chlorure de sodium formé, puis on évapore le filtrat sous vide à la température ordinaire. On traite le résidu par 200 ml d'eau, puis on extrait à l'éther. Par distillation fractionnée de l'extrait séché, on obtient du N-benzylchloroformimidate de méthyle, P.E. 118-120°/15 mm.

9,2 g de ce dernier composé dans 50 ml d'éther sont ajoutés à une solution de 2,3 g de sodium dans 100 ml de n-propanol. le mélange, qui devient tiède, est chauffé une heure à 70-80° puis évaporé sous vide ; on traite la pâte résultante par 200 ml d'eau. Par extraction à l'éther et fractionnement, on obtient une huile, P.E. 135—138°/15 mm, qui

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est du N-benzylimidocarbonate de méthyl-n-propyle.

2,1 g de ce |T-benzylimidocarbonate, 0,8 g de sulfate de méthylamine, 15 ml de méthylamine éthanolique à 33 fi et 3 ml d'eau sont secoués ensemble 3 heures, puis on abandonne la solution pendant 18 heures à la température ordinaire. Par évaporation sous vide on obtient un solide qui, après cristallisation à partir d'un mélange méthanol/acétone, donne du sulfate de N-benzyl-H',ïï"-diméthylguanidine, P.]?. 285-290°.

Exemple VI - On chauffe environ 2 heures à 100° dans un tube de Carius un mélange de 2,1 g de N-benzylimidocarbonate de diéthyle, 0,7 g d'acétate d'ammonium et 15 ml d'ammoniac éthanolique concentré. L'élimination de l'éthanol et de l'ammoniac laisse un sirop qui, cristallisé à partir d'un mélange méthanol/éther, donne de l'acétate de benzyl-guanidine, P.P. 145-148°. Avec de l'hydroxyde de sodium concentré, il donne de la benzylguanidine, P.P. 54-58° qui forme un sulfate P.P. 203°.

Exemple VII - On verse lentement, en agitant, une solution de 8 g d'isocyanate de phényle et 25 ml d'éther dans une solution de 12 g d1imidocarbonate de diéthyle et 25 ml d'éther. On recueille le produit solide ; on le fait cristalliser à partir d'un mélange benzène/éther de pétrole léger (P.E. 60-809) pour obtenir du N-phénylcarbamoylimidocarbonate de diéthyle, P.P. 102-106°.

On abandonne 12 jours à la température ordinaire un mélange de 2,6 g de cet imidocarbonate, 0,8 g de sulfate de méthylamine et 15 ml de méthylamine éthanolique à 33 fi. Par évaporation sous vide, on obtient une gomme qui est solidifiée avec HOl 5^ pour donner de longues aiguilles d'un chlorhydrate hydraté, P.P. environ 100°. Un séchage par évaporation avec de l'éthanol, puis une cristallisation à partir de méthanol/ éther, donnent des cristaux floculants, P.F. 193-196° (avec

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décomposition), de chlorhydrate de N,N'-diméthyl-N"-phényl-carbamoylguanidine.

Exemple VIII - 4 g de N-benzylimidocarbonate de diéthyle, 13,8 ml d'éthylamine éthanolique à 33 c/° et 1,73 g de 5 sulfate d'éthylamine dans 3,5 ml d'eau sont secoués ensemble jusqu'à homogénéité (environ 4 heures). Après 15 heures, on évapore la solution pour obtenir du sulfate de H-benzyl-H' ,ïï"~ diéthylguanidine- qui, après cristallisation à partir d'un mélange éthanol/éther, fond à 226-228°.

10 - 4 g de N-benzylimidocarbonate de diéthyle,

14 ml de diméthylamine éthanolique à 33 et environ 1,8 g de sulfate de diméthylamine dans, 3,6 ml d'eau sont secoués ensemble 4 heures, abandonnés au repos 16 heures, puis chauffés à reflux à 100° pendant encore 5 heures. Par évaporation on obtient un 15 résidu que l'on dissout dans de l'eau et lave à l1éther. On rend la solution aqueuse fortement basique avec NaOH, puis on l'extrait à l'éther. L'extrait, par évaporation, donne de la K-benzyl-H',H"-tétraméthylguanidine brute qui donne un picrate fondant à 100-110° (cristallisé à partir de n-propanol). 20 Exemple X - Un mélange de 4 g de IT-benzylimidocarbo-

nate de diéthyH^ 7,6 g de benzylamine, 2,6 g de sulfate de benzylamine, 9 ml d'eau et 22,5 ml d'éthanol est secoué à la température ordinaire jusqu'à homogénéité (environ 4 heures). Après encore 16 heures, on évapore le produit sous vide et 25 l'on fait cristalliser le résidu à partir d'eau pour obtenir du sulfate de N,H'-N"-tribenzylguanidine, P.E. 246-2510•

2-phényléthylamine dans 45 ml d'eau est traitée par 8,1 g d'imidocarbonate de diéthyle dans 45 ml d'eau. L'huile qui se 30 sépare rapidement est extraite à l'éther ; par distillation, on obtient du F-2-phényléthylimidocarbonate de diéthyle, P.E. 144-147°/l7 mm.

Exemple XI - Une solution de 11,3 g de chlorhydrate de

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Un mélange de 4 g de cet imidocarbonate, 11 ml de méthylamine éthanolique à 33 $> et 1 ,38 g de sulfate de méthylamine dans 2,7 ml d'eau est secoué pendant environ deux heures et demie. Après 16 heures, on évapore la solution sous vide, 5 puis on dissout le résidu dans un peu d'eau et l'on alcalinise avec EaOH. L'extrait éthéré donne une huile qui, avec de l'acide iodhydrique dilué, forme de l'iodhydrate de -diméthyl-ïï"-2-phényléthylguanidine modérément soluble et qui, par recristallisation à partir d'un mélange éthanol/éther, fond à 156-159°• 10 Exemple XII - Une solution de 15,4 g de chlorhydrate de £-bromobenzylamine dans 200 ml d'eau est traitée par 7,7 g d'imidocarbonate de diéthyle dans 10 ml d'eau. L'huile, qui se sépare immédiatement, est extraite à l'éther ; par distillation, on obtient du M-4-bromobenzylimidocarbonate de diéthyle,

méthylamine éthanolique à 33 fa et 1,1 g de sulfate de méthylamine dans 2 ml d'eau est secoué jusqu'à homogénéité (environ 1 heure), abandonné 16 heures à la température ordinaire, puis 20 évaporé pour donner un solide qui, après deux cristallisations à partir d'un mélange méthanol/acétone, donne du sulfate de ïtf-4-bromobenzyl-ïï' ,ÎJ"—diméthylguanidine, P.F. 281-283°.

imidocarbonate de diéthyle, 6 ml de benzylamine et 2,1 g de 25 sulfate de benzylamine dans 18 ml d'éthanol et 6 ml d'eau est abandonné au repos 16 heures à la température ordinaire. Après évaporation, on lave le résidu avec du méthanol/éther puis on le fait cristalliser successivement à partir d'eau et à partir de méthanol/éther pour obtenir1 du sulfate de N,N'-dibenzyl-N"-30 4-bromobenzylguanidine, P.F. 247-248°. Le chlorhydrate fond à 198-200°.

15 P.E. 173—176°/15 mm.

Un mélange de 4 g de cet imidocarbonate, 8,5 ml de

Exemple XIII - Une solution de 4 g de N-4-bromobenzyl-

Bxemple XIV - 12,6 g de chlorhydrate de 2-furfurylami-

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ne dans 56 ml d'eau sont traités par 10,52 g d1imidocarbonate de diéthyle dans 56 ml d'eau. L'huile résultante est extraite à l'éther puis est distillée pour donner du if-2-furfurylimido-carbonate de diéthyle, P.E. 116—119°/17 mm.

Un mélange de 4 g de cet imidocarbonate dans 12,5 ml de méthylamine éthanolique à 33 7° et de 1,53 g de sulfate de méthylamine dans 3 ml d'eau est secoué 3 heures, puis laissé 16 heures. On secoue ensuite à nouveau le mélange pour l'homogénéiser, puis on l'abandonne encore 6 heures au repos. Le résidu obtenu par évaporation est fortement alcalinisé, puis on extrait l'huile à l'éther et on la convertit en iodhydrate de N-2-furfuryl-n1,P'-diméthylguanidine qui, après des cristallisations successives à partir d'éthanol/éther,et do n-propanol, fond à 151-155°•

Exemple XV - 4 g de H-2-furfurylimidocarbonate de diéthyle dans 15,8 ml d'éthylamine éthanolique à 33 f> et 2 g de sulfate d'éthylamine dans 4 ml d'eau sont secoués ensemble jusqu'à homogénéité (environ 3 heures). Après encore 60 heures de repos à la température ordinaire, on évapore la solution pour obtenir un solide qui, après deux cristallisations à partir d'éthanol/éther, donne du sulfate de N,H'-diéthyl-N"-2-furfurylguanidine, P.P. 191-195°.

Exemple XVI - Une solution de 4 g de N-2-furfuryl~ imidocarbonate de diéthyle et 2,2 g de sulfate d'allylamine dans 7,5 ml d'allylamine, 15 ml d'éthanol et 4 ml d'eau est, après 16 heures de repos à la température ordinaire, évaporée à sec. Le résidu, après deux cristallisations à partir d'éthanol, donne du sulfate de N,H,-diallyl-N"-2-furfurylguanidine, P.P. 212-213°. L'iodhydrate, obtenu à partir d'éthanol/éther, fond à 96-100°.

Exemple XVII - Une solution de 8,0 g de chlorhydrate de 2-thénylamine dans 32 ml d'eau est traitée par une solution

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de 6,0 g d'imidocarbonate de diéthyle dans 32 ml d'eau, à la température ordinaire. L'huile résultante est extraite à l'éther puis distillée pour donner du N-2-thénylimidocarbonate de diéthyle, P.E. 147-149°/20 mm.

Un mélange de 4 g de cet imidocarbonate dans 14 ml d'éthylamine éthanolique à 33 ?» et de 1,76 g de sulfate d'éthylamine dans 3,5 ml d'eau est secoué jusqu'à homogénéité (environ deux heures et demie). Après 16 heures à la température ordinaire, on évapore la solution à sec sous vide, et le solide résultant est cristallisé successivement à partir de mélanges méthanol/acétone et éthanol/éther pour donner du sulfate de N,H'-diéthyl-H"-2-thénylguanidine, P.P. 196-199°.

Exemple XVIII - 2 g de ïï-2-thénylimidocarbonate de diéthyle, 0,75 g de sulfate de méthylamine, 6 ml de méthylamine éthanolique à 33 i» et 1,5 ml d'eau sont secoués pendant 5 heures, puis abandonnés 16 heures au repos à la température ordinaire. Le produit (partiellement cristallisé) est évaporé et le résidu est cristallisé à partir de méthanol/acétone pour donner du sulfate de -diméthyl-N"-2-thénylguanidine, P.E. 271-273°.

Exemple XIX - Une solution de 9,5 g de chlorhydrate de cyclohexylamine dans 25 ml d'eau est mélangée avec une solution de 8,2 g d'imidocarbonate de diéthyle dans 25 ml d'eau. L'huile qui se sépare est extraite à l'éther puis distillée pour donner du N-cyclohexylimidocarbonate de diéthyle, P.E. 107-1090/12 mm.

Un mélange de 4 g de cet imidocarbonate et 1,6 g de sulfate d'éthylamine dans 12 ml d'éthylamine éthanolique à 33 fi et 3 ml d'eau est secoué jusqu'à homogénéité (2 heures 1/2). Après 60 heures à la température ordinaire, on évapore le produit } on obtient une masse amorphe que l'on dissout dans un peu d'eau. On traite la solution, clarifiée, par de l'iodure

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de potassium, ce qui provoque la précipitation d'un iodhydrate gommeux que l'on recueille et-solidifie éventuellement par trituration avec de l'eau pour obtenir de l'iodhydrate de N-cyclohexyl-N',N"-diéthylguanidine; P.P. 118-122°.

Exemple XX - 1 g de N-cyclohexylimidocarbonate de diéthyle dans 3 ml de méthylamine éthanolique à 33 7° et 0,38 g de sulfate de méthylamine dans 0,8 ml d'eau sont secoués ensemble jusqu'à homogénéité (3 heures). Après 16 heures de repos, on évapore la solution à sec et l'on alcalinise le résidu avec une solution de NaOH. Il se sépare une huile que l'on extrait à l'éther et convertit en iodhydrate de la manière habituelle. Ce sel, après cristallisation à partir d'un mélange éthanol/éther, donne de l'iodhydrate de lî-cyclohexyl-jKT' ,F"-diméthylguanidine, P.P. 190-194°.

Exemple XXI - La couche d'huile qui se sépare lorsqu' on mélange 6,6 g de chlorhydrate d'allylamine dans 32 ml d'eau avec 8,3 g d'imidocarbonate de diéthyle dans 32 ml d'eau est extraite à l'éther et distillée pour donner du N-allylimidocarbonate de diéthyle, P.E. 62-64°/l0 mm.

Un mélange de 2 g de cet imidocarbonate dans 8 ml de méthylamine éthanolique à 33 f> et 1 ,02 g de sulfate de méthylamine dans 2 ml d'eau est secoué jusqu'à homogénéité puis est laissé 16 heures à la température ordinaire. Par évaporation, on obtient un solide qui, par cristallisation à partir d'un mélange méthanol/acétone, donne du sulfate de JT-aHyl-N' ,U"-diméthylguanidine, P.P. 287-290°.

Exemple XXII - Une solution de 2 g de N-allylimido-carbonate de diéthyle et 1,35 g de sulfate d'allylamine dans 4,7 ml d'allylamine, 9,5 ml d'éthanol et 2,7 ml d'eau laisse déposer, après 16 heures de repos à la température ordinaire, un solide que l'on recueille et fait cristalliser à partir de méthanol/acétone• C'est du sulfate de ET,N' ,N"-triallylguani~

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dine, P.P. 237-238°.

Exemple XXIII - Une solution de 4,5 g de chlorhydrate d'aniline dans 25 ml d'eau, mélangée à une solution de 4,1 g d1imidocarbonate de diéthyle dans 25 ml d'eau, donne une huile 5 qui, par extraction et distillation, fournit du N-phénylimido-carbonate de diéthyle, P.E. 126-130°/15 mm.

Un mélange de 2,9 g de cet imidocarbonate, 1,2 g de sulfate de méthylamine, 10 ml de méthylamine éthanolique à 33 °/° et 2,4 ml d'eau est conservé 60 heures avec des secouages 10 intermittents (environ 10 heures), puis chauffé 2 heures à

100°, puis abandonné encore 16 heures au repos à la température ordinaire. Une évaporation donne un résidu qui est alcalinisé, puis extrait à l'éther. La JîjN'-diméthyl-P'-phénylguaniâine ainsi extraite est cristallisée à partir d'un mélange de benzène 15 et d'éther de pétrole (P.E. 60-80°) et fond à 104-109°. Son iodhydrate, à partir d ' éjrhanol/éther, fond à 212-215°.

Esemple XXIV - 10,7 g de chlorhydrate de 2-méthoxy-éthylamine (déliquescent) dans 30 ml d'eau sont traités par 11 g d'imidocarbonate de diéthyle dans 30 ml d'eau pour produire 20 une huile qui, par extraction à l'éther et distillation, donne du N-2-méthoxyéthylimidocarbonate de diéthyle, P.E. 83-85°/l5 mm.

Un mélange de 4,4 g de cet imidocarbonate dans 16 ml de méthylamine éthanolique à 33 f° et de 1,72 g de sulfate de méthylamine dans 4 ml d'eau est secoué jusqu'à homogénéité 25 (2 heures), puis laissé 60 heures à la température ordinaire. Par évaporation, on obtient un résidu que l'on extrait à l'éthanol- On fait subir, à l'extrait éthanolique, un traitement de fractionnement par de l'éther qui donne des premiers jets d'une substance cristalline dont la recristallisation, 30 à partir d'un mélange méthanol/éther, donne du sulfate de N-2-méthoxyéthyl-H',F'~diméthylguanidine, P.P. 220-224°.

Exemple XXV" - 4 g de chlorhydrate de 2-éthoxyéthylami-

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ne dans 10 ml d'eau, traités par 3,7 g d1imidocarbonate de diéthyle dans 10 ml d'eau, donnent une huile que l'on extrait puis distille pour obtenir du H-2-éthoxyéthylimidocarbonate de diéthyle, P.E. 98°/l7 mm.

Un mélange de 1 g de cet imidocarbonate dans 4 ml de méthylamine éthanolique à 33 et de 0,42 g de sulfate de méthylamine dans 1 ml d'eau est secoué jusqu'à homogénéité (2 heures) puis est laissé 16 heures. Après évaporation, on soumet le solide résiduel à des cristallisations fractionnées à partir d'un mélange éthanol/éther pour obtenir un second jet, P.P. 198-200°, qui est du sulfate de N-2-éthoxyéthyl-H',N"-diméthylguanidine.

Exemple XXVI - Un mélange de 7,6 g de N-éthoxycarbo-nylméthylimidocarbonate de diéthyle, P.E. 120-124°/20 mm, 3 g de sulfate de méthylamine dans 8,5 ml d'eau et 34 ml de méthylamine éthanolique à 33 ?° est secoué 2 heures, on y ajoute 20 ml d'alcool, puis on abandonne le mélange 60 heures à la température ordinaire. On recueille le solide qui se sépare, puis on le fait bouillir avec de l'éthanol pour enlever le sulfate de méthylamine insoluble. Le filtrat donne un jet de H-carboxyméthyl-N',H"-diméthylguanidine, P.P. 136-140°.

Par neutralisation de cette guanidine avec de l'acide chlorhydrique, évaporation à sec, on obtient (par fermeture de cycle) du chlorhydrate de 1-méthyl-2~méthylaminoimidazolin-4-one, P.P. 280-284° (à partir d'éthanol).

Exemple XXVII - On traite 5 g de F-benzylimidocarbonate de diéthyle par une quantité limitée de 1,6 ml d'éthylènedia-jaine dans 15 ml d'éthanol et 2,35 g de dichlorhydrate d'éthy-lènediamine dans 5 ml d'eau. Il se produit spontanément un léger échauffement. Après 1 heure à 100°, on évapore le produit à sec sous vide, puis on dissout le résidu dans de l'eau, et l'on filtre pour éliminer une trace de solide. On neutralise 7.65 - St

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le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué, on évapore à nouveau à sec, puis on fait subir au résidu des cristallisations fractionnées à partir de méthanol et de méthanol/éther. On rejette les jets de cristallisation à haut P.P., mais on 5 fait ï'ecristalliser ceux fondant entre 140 et 180° à partir d'éthanol/acétone pour obtenir du chlorhydrate de 2-benzylamino-2-imidazoline, P.P. 186-190°. L'iodhydrate, à partir d'acétone/ éther, fond à 146-147°.

Exemple XXVIII - On mélange 4 g de N-benzylimidocar-10 bonate de diéthyle, 7,25 ml d'allylamine, 14 ml d'éthanol, 2,05 g de sulfate d'allylamine et 4 ml d'eau, puis on laisse reposer la solution résultante 3 jours à la température ordinaire. le solide qui s'est séparé est recristallisé successivement à partir de méthanol/acétone et d'éthanol pour donner 15 du sulfate de jJ-N'-diallyl-N"-benzylguanidine, P.P. 200-202°.

Exemple XXIX - Une solution toluénique de N-chloro-imidocarbonate de diéthyle est agitée très vigoureusement avec une solution aqueuse de sulfite de sodium (contenant de l'hy-droxyde de sodium) de façon à obtenir un mélange très poussé 20 des deux phases, la réaction est complète en 2 à 3 heures à une température de réaction de 20 à 26° ; on sépare ensuite la couche toluénique, puis on titre la solution et on l'utilise sans autre traitement en vue de la préparation de N-benzyl-imidocarbonate de diéthyle.

25 Une solution aqueuse de benzylamine est neutralisée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, et la solution résultante est agitée très vigoureusement avec la solution toluénique d'imidocarbonate de diéthyle à la température ordinaire pendant environ 3 heures, la couche toluénique 30 (contenant du îT-benzylimidocarbonate de diéthyle brut) est lavée avec de l'eau, on élimine le toluène et l'eau par distillation, et l'on utilise le résidu brut sans autre purifica-

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tion en vue de la préparation de sulfate de N-benzyl-N',N"-diméthylguanidine.

La suspension obtenue en mélangeant une solution aqueuse de sulfate de tnonométhylamine, une solution aqueuse de monométhylamine, d'alcool éthylique et de N-benzylimidocarbonate de diéthyle brut est mécaniquement agitée à la température ordinaire jusqu'à complète miscibilité (1 à 2 heures). On abandonne ensuite la solution au repos à la température ordinaire pendant 15 à 24 heures. Après élimination de 1'excès l'amine, d'eau et d'alcool par distillation, on isole et purifie le produit.

Exemple XXX - Une solution de 5 g de N-benzylimido-carbonate de diéthyle dans de la méthylamine éthanolique à 33 fi est abandonnée 18 heures au repos à la température ordinaire puis est évaporée sous vide. On neutralise le résidu avec de l'acide iodhydrique dilué, on évapore à nouveau la solution,

puis on fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange de n-propanol et d'éther pour obtenir de l'iodhydrate de N-benzyl-0-éthyl-jn -méthylisourée j P.3?. 93-95° •

La base du type isourée dérivée de cet iodhydrate est soigneusement neutralisée avec de l'acide sulfurique 2ISF, la solution neutre limpide est lavée avec de l'éther ou du toluène, et la solution aqueuse (exempte d'éther ou de toluène) de sulfate de N-benzyl-O-éthyl-N-méthylisourée est utilisée pour le stade suivant de la synthèse-

La solution est traitée par 160 ml de méthylamine éthanolique à 33 f* ou de méthylamine aqueuse à 40 fi jointe à suffisamment d'éthanol pour atteindre la miscibilité, et,

après secouage de temps en temps pour aboutir à une solution limpide, est abandonnée 18 heures (une nuit) au repos à la température ordinaire- On l'évaporé ensuite à sec sous pression réduite, puis on fait cristalliser le solide résiduel

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blanc à partir de méthanol/acétone pour obtenir du sulfate de ^-benzyl-ïï1,n"-diméthylguanidine•

Exemple XXXI - On chauffe ensemble 3 heures à 100° dans un tube scellé 3 g de N-benzylimidocarbonate de diéthyle 5 et 15 ml d'une solution éthanolique concentrée d'ammoniac,

Après évaporation, on fait cristalliser le résidu à partir d'éther de pétrole léger (P.E. 60-80°) pour obtenir de la £F-benzyl~0-éthyl-isourée, P.P. 64-69°. le sulfate fond à 133-135° et l'iodhydrate à 80-82°. En mettant en oeuvre essen-10 tiellement le même mode opératoire que dans l'exemple XXX, on convertit 1'isourée en sulfate de benzylguanidine.

Exemple XXXII - On traite 1 g de phénylcarbamoyl-imidocarbonate de diéthyle par 10 ml d'ammoniac en solution éthanolique concentrée- Après 1 minute, on évapore le produit 15 pour obtenir un solide qu'on fait cristalliser à partir d'éther de pétrole léger (P.E. 60-80°) pour obtenir de l'O-éthyl-N-phénylcar'bamoylisourée, P.P. 86-89°. On convertit cette substance en sulfate de N-phénylcarbamoylguanidine en mettant en oeuvre essentiellement le même mode opératoire que celui 20 décrit dans l'exemple XXX.

imidocarbonate de diéthyle par 15 ml de méthylamine éthanolique à 33 i° > il se dégage un peu de chaleur. Après 3 heures à 45° dans un tube scellé, on évapore le produit en un sirop qui, 25 avec de l'acide chlorhydrique dilué, donne un solide cristalli-sable à partir d'eau sous forme d'aiguilles fines comme des cheveux. On fait toutefois cristalliser la majeure partie du solide à partir de mélange éthanol/éther pour donner du chlorhydrate d'O-éthyl-ïï-méthyl-N'-phénylcarbamoylisourée sous 30 forme de tablettes, P.P. 113-115° (avec décomposition). La base, à partir d'éther de pétrole léger (P.E. 60-80°), fond à 81-83°. On la convertit en sulfate de NsN'-diméthyl-N"-

Exemple XXXIII - On traite 4,7 g de phénylcarbamoyl-

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phénylcarbamoylguanidine en mettant en oeuvre un mode opératoire essentiellement identique àcelui décrit dans l'ex. XXX.

Bxemple XXXIY - On traite 2,5 g de phénylthiocarba-moylimidocarbonate de diéthyle par de la méthylamine éthanoli-5 que à 33 fa. Il se produit une rapide dissolution, suivie de la séparation de cristaux que l'on recueille et fait recristalliser à partir d'éther de pétrole léger (P.E. 60-80°) pour obtenir de 1'O-éthyl-N-méthyl-H'-phénylthiocarbamoylisourée, P.P. 114-117°. On convertit cette dernière substance en 10 sulfate de N>NI-diméthyl-3Xf"-phénylthiocarbamoylguanidine en mettant en oeuvre un mode opératoire essentiellement identique à celui décrit dans l'exemple XXX.

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Claims (1)

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   Résumé

   L'invention a pour objet, principalement :

   1) un procédé, pour la préparation d'une guanidine substituée, consistant essentiellement à faire réagir un imidocarbonate K-substitué avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou une aminé secondaire de façon à former la guanidine ou isourée substituée correspondante, et, dans ce dernier cas, à faire réagir ladite isourée avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou une aminé secondaire de façon à former la guanidine substituée correspondante 5

   2) un procédé selon 1, consistant essentiellement à faire réagir un imidocarbonate N-substitué avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou une aminé secondaire sous la forme de la base de façon à former 1'isourée substituée correspondante,

   puis à faire réagir cette isourée avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou une aminé secondaire en présence d'un acide de façon à former le sel d'addition, avec ledit acide, de la guanidine substituée correspondante ;

   3) un procédé selon 1, consistant essentiellement à faire réagir un imidocarbonate N-substitué avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou une aminé secondaire en présence d'un sel d'addition de la base avec un acide de façon à former le sel d'addition, avec ledit acide, de la guanidine correspondante j

   4) un procédé selon 3, dans lequel on opère avec un équivalent moléculaire dudit acide par rapport à la quantité d1imidocarbonate N-substitué se trouvant dans le mélange réactionnel ;

   5) un procédé selon l'un quelconque des points 1 à 4, dans lequel on utilise l'ammoniac ou 1'aminé à concurrence

   . d'une proportion représentant un excès par rapport à la quantité stoecbiométrique ;

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   6) un procédé selon l'un quelconque des points 3 à 5, dans lequel le sel d'ammonium est introduit sous forme d'acétate d'ammonium ;

   7) un procédé selon l'un quelconque des points 1 à 6, dans lequel on utilise, comme aminé primaire ou secondaire, une alcoylamine ;

   8) un procédé selon 7, dans lequel on utilise une alcoylamine choisie parmi méthylamine, éthylamine, diméthyl-amine, et diéthylamine ;

   9) un procédé selon l'un quelconque des points 1 à 6, dans laquel on utilise, comme aminé primaire, de l'éthylène-diamine 3

   10) un procédé selon l'un quelconque des points 1 à 9 dans lequel on utilise, comme imidocarbonate ïï-substitué servant de matière première, uniaidocarbonate N-substitué de dialcoyle ;

   1t) un procédé selon 10 dans lequel on utilise,

   comme imidocarbonate, un imidocarbonate N-substitué de diéthyle 5

   12) un procédé selon l'un quelconque des points 1 à 11 dans lequel on utilise, comme imidocarbonate, un composé dioxy (pour distinguer de l'utilisation d'un imidothiocarbo-nate ) ;

   13) un procédé selon l'un quelconque des points 1 à 12, dans lequel on utilise comme matière première uninidocar-bonate qui comporte sur l'azote un substituant contenant un atome de carbone liant directement le radical à l'atome d'azote du radical imidocarbonate ;

   14) un procédé selon 13, dans lequel on utilise un imidocarbonate dont le ^[-substituant est un radical alcoyle

   15) un procédé selon 14, dans lequel on utilise comme ïï-substituant un radical benzyle ;

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   16) un procédé selon 15, dans lequel on utilise comme îjf-substituant un radical benzyle, soit non-substitué, soit substitué et qui est un radical 2-bromo-, 2,4—dichloro-, 2-chloro-, 2-méthyl-, 3-méthyl- ou 4-bromo-benzyle ;

   5 17) un procédé selon 14, dans lequel on utilise comme

   ^-substituant un radical 2-th.ényle, 3-méthyl-2-thényle, 2-(3-méthylphénoxy)étliyle, 3-phénoxypropyle, 1,4-benzodioxan-2-méthyle, 2-(2,6-dichlorophénoxy)éthylamino, tétrahydroisoquino-lyle, 2-(octahydro-1-azocinyl)éthyle), hexadécyle, 2-éthoxy-

   10 éthyle, 2-méthoxyéthyle, cyclohexyle, 2-phényléthyle, 2-furfuryle, allyle, ou éthoxycarbonylméthyle ;

   18) un procédé selon 13, dans lequel on utilise un imidocarbonate dont le N-substituant est un radical phénylcar-bamoyle, phénylthiocarbamoyle ou phényle ;

   15 19) un procédé selon l'un quelconque des points 12 à

   18, dans lequel on utilise comme imidocarbonate N-substitué un imidocarbonate de diéthyle dont le substituant sur l'azote est l'un des radicaux suivants : benzyle, méthylbenzyle, 2-bromo-benzyle, 2-nitrobenzyle, 2,4-dichlorobenzyle, 3-nitrobenzyle,

   20 3-méthylbenzyle, phénylcarbamoyle, phénylthiocarbamoyle, éthoxyéthyle, méthoxyéthyle, cyclohexyle, 4-bromobenzyle, éthoxycarbonylméthyle, phényle, ou allyle 5

   20) un procédé selon l'un quelconque des points 12 à 18, dans lequel on utilise comme imidocarbonate H-substitué

   25 du N-benzylimidocarbonate de diméthyle, de di-n-propyle, ou de méthyle et n-propyle ;

   21) un procédé selon l'un quelconque des points 1 à 20, dans lequel on obtient comme produit du type guanidine un sel d'addition avec un acide que l'on convertit en la base libre

   30 ou en un autre sel par réaction respectivement avec une base ou avec un acide ou un sel dudit acide ;

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   22) un procédé selon l'un quelconque des points 1 à 21, dans lequel on prépare l'imidocarbonate N-substitué en faisant réagir un isocyandihalogénure F-substitué avec uxl alcoolate, ou en faisant réagir un imidocarbonate N-non-substi-

   5 tué avec un isocyanate ou avec un sel d'une aminé primaire, ou en faisant réagir un dithiocarbamate H-substitué avec un halogénure ou un sulfate d'alcoyle ;

   23) un procédé pour préparer un imidocarbonate K-substitué possédant la formule suivante :

   10 OR

   zKN:G^

   ^•OR

   «I

   (dans laquelle X est un radical alcoyle substitué par un radical aryle, aryloxy ou alcoxy, et/ou cyclisé, et/ou non-15 saturé, et chaque radical R est un radical hydrocarburé),

   lequel procédé comprend la mise en oeuvre d'une réaction telle que définie en 22 |

   24) un procédé selon 23, dans lequel on utilise un

   1

   N-substituant dans lequel le radical X est un arylméthyle ; 20 25) un procédé selon 23, dans lequel on utilise un

   ■t

   N-substituant où le radical X est un radical benzyle, 2-thényle, 2-furfuryle, cyclohexyle; allyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, phénoxypropyle ou phényléthyle ;

   26) un procédé selon 25, dans lequel on utilise un 25 K-substituant constitué par un radical benzyle lui-même substitué et tel que spécifié en 16 ;

   27) un procédé selon l'un quelconque des points 23 à 26, dans lequel on utilise pour chaque substituant R un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ;

   30 28) un procédé selon 27, dans lequel on utilise comme alcoyle un radical méthyle, éthyle ou n-propyle ;

   29) une guanidine substituée, ou un imidocarbonate

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   N-substitué, lorsqu'une telle substance est préparée par mise en oeuvre d'un procédé tel que spécifié selon l'un quelconque des points 1 à 28 5

   30) une N-alcoyl-guanidine, ou un N-alcoylimidocarbonate tel que défini en 23, lorsqu'une telle substance est préparée par mise en oeuvre d'un procédé tel que spécifié selon l'un quelconque des points 1 à 28 ;

   31) une IT-alcoyl-îI' ,JT"-symétrique-guanidine préparée par mise en oeuvre d'un procédé tel que spécifié selon l'un quelconque des points 1 à 28 ;

   32) une ïï-arylméthyl-N' ,îT"-symétrique-guanidine, ou un S-arylméthylimidocarbonate, lorsqu'une telle substance est préparée par mise en oeuvre d'un procédé tel que spécifié selon l'un quelconque des points 1 à 28 ;

   33) une iû-benzyl-N',N"-symétrique-guanidine, ou un N-benzylimidocarbonate, lorsqu'une telle substance est préparé par mise en oeuvre d'un procédé tel que spécifié selon l'un quelconque des points 1 à 28 5

   34) de la îtf-benzyl-N1,K"-diméthylguanidine préparée par mise en oeuvre d'un procédé tel que spécifié selon l'un quelconque des points 1 à 28 ;

   35) un imidocarbonate N-substitué tel que défini selon l'un quelconque des points 23 à 28 ;

   36) un imidocarbonate N-substitué de diéthyle dans le substituant sur l'azote est un des radicaux suivants : benzyle, 2-méthylbenzyle, 2-bromobenzyle, 2-nitrobenzyle, 2,4-dichlorobenzyle, 3-nitrobenzyle, 3-méthylbenzyle,

   2-thényle, 3-méthyl-2-thényle, éthoxyéthyle, méthoxyéthyle, cyclohexyle, 2-phényléthyle, 2-furfuryle, 4-bromobenzyle, ou allyle ;

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   37) du N-benzylimidocarbonate de diméthyle, de di-n-propyle, ou de méthyle et n-propyle.

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   28, Boul. Princesse Chorlotte, 28 MONTE-CARLO

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