MC542A1 - Nouveaux dérivés du benzo-diazepine et leur preparation - Google Patents

Description

MÉMOIRE DESCRIPTIF

580-SU

v: f.llî '<$

A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE

BREVET D'INVENTION

CAS : 6035

Nouveaux dérivés de benzo-diazépine et leur préparation. Société dite : S A N D 0 Z S.A.

des composés répondant à la formule I, aux sels qu'ils donnent par addition avec les acides, ainsi qu'à des procédés permettant de les préparer.

l'hydrogène ou le groupe méthoxy, R^, R^ et l'hydrogène ou le groupe méthyle, Rg l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkyl-amino-alkyle inférieur ou un groupe alkinyle ou alkényle ayant 3 ou 4 atomes de carbone et X l'hydrogène, le chlore ou le groupe trifluorométhyle.

-0-0-0-0-0-0-0-0-0-0-0-

La présente invention se rapporte à

Dans cette formule, R-j et R£ désignent

Lorsque Rj=R^=R^=H ou R^=Ri(_=CHj et

Rcj=H, les composés I présentent au moins un atome de carbone asymétrique ; ils en présentent deux si R^ et R^ ne sont pas identiques et même trois si R^=CH^. Les

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racémates ou les mélanges de composés diastéréo-isomères CV~>. l'un/

\que l'on obtient suivant/des procédés correspondant à

l'invention peuvent être résolus en leurs constituants individuels, optiquement actifs, par application des

5 méthodes connues cependant, selon le procédé qui sera exposé plus loin, les composés optiquement purs peuvent être préparés à partir des composés intermédiaires optiquement actifs.

Selon l'invention, on peut accéder de la façon suivante aux composés répondant à la formule 10 générale la, dans laquelle les symboles R^ à et I

ont les significations indiquées plus haut, tandis que R'g représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acides : on fait réagir des composés répondant à la 15 formule générale XII, dans laquelle R^ à R^, R'g et X'

ont les significations indiquées ci-dessus, avec un chloro-ou bromoacétate d'alkyle inférieur et l'on soumet à une cy-clisation intramoléculaire les composés ainsi obtenus (formule II où à E^, R'g et X ont les significations 20 indiquées ci-dessus et A représente un groupe alkyle inférieur ou encore formule II mais, après hydrolyse,

avec A=H), après quoi, le cas échéant, on transforme les composés la ainsi obtenus en sels d'addition d'acides selon des techniques connues. 25 On peut accéder aux composés ayant pour formule Ib où R^ à R^ et X ont les significations indiquées plus haut tandis que R"g représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkinyle, un groupe alkényle à 3 ou 4 atomes de carbone ou un 30 groupe dialkylamino-alkyle inférieur (et à leurs sels

d'addition d'acides) en faisant réagir des composés le, c'est à-dire les composés répondant à un cas spécial de la formule la (R'g = H), avec des composés III (Y représentant du chlore du brome ou-de l'iode et Rg" ayant la signification donnée ci-dessus) et, le cas échéant, en transformant les composés Ib ainsi obtenus en sels d'addition d'acides.

On effectue avec avantage la réaction des composés XII avec un chloro- ou un bromoacétate d'alkyle inférieur en présence d'un accepteur d'acide (par exemple en chauffant à l'ébullition les deux constituants, dans une solution alcoolique d'une tri-alkylamine pendant 1 à 2 heures) et l'on obtient alors les composés II (A désignant un groupe alkyle inférieur).

On peut saponifier ces composés suivant des méthodes connues, par exemple par chauffage dans une solution aqueuse ou hydro-alcoolique d'un hydroxyde de métal alcalin, pour obtenir les acides libres correspondants (formule II avec A=H). On effectue avec avantage la cyclisation de ces composés II (A=H) par chauffage à une température de 120 à 200° durant 10 à 60 minutes. Si pourtant on ne saponifie pas et si A représente un groupe alkyle inférieur, on peut exécuter la cyclisation ou bien en présence de (3-métho-

xy-éthylate de sodium dans du p-méthoxy-éthanol à la tempé-

/dans /

rature d'ébullition ou encoreVdu tertio-butanol ou dans de l'alcool iso-amylique pendant 1 à 6 heures, à 100-1J00, ou bien par chauffage du composé II dans de l'acide acétique glacial.

Quant à la réaction des composés le avec les composés III, on peut la conduire, par application d'une technique connue, dans un solvant organique inerte, par exemple du dioxanne, du diméthylformamide

ou du diméthylsuifoxyde, en présence d'une base forte à l'état anhydre, par exemple du tertio-butylate de potassium, de l'éthylate de sodium ou de l'hydrure de sodium.

Pour ce qui est des composés I préparés par les procédés décrits, on peut ensuite les isoler par application de méthodes connues, par exemple par cristallisation dans un solvant organique approprié ou par précipitation de la base, sous forme de chlorhydrate, à partir de sa solution dans un solvant organique avec l'aide de gaz chlorhydrique, et les purifier par recristallisation. On obtient, de même, les bases I à partir de leurs sels par application de méthodes connues, par exemple par alcalinisation de leurs solutions aqueuses.

Les matières premières XII (les symboles R, à R,_, R,-' et X ayant la signification donnée ci-dessus

1 ■ Z> D

mais ne désignant pas tous à la fois l'hydrogène) sont nouvelles et font partie de l'invention ainsi que le procédé qui permet de les préparer et que l'on va décrire.

On condense une aminé IV (les symboles ayant les mêmes signif.ic.ations)3oit (a) avec un ester d'acide o-amino-benzoïque répondant à la formule IXa,

dans laquelle R est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que X et R'g ont les significations déjà indiquées, soit (b) avec un anhydride isatoïque IX b ; dans le cas (a) on peut, par exemple, chauffer les réactifs en proportion cquimoléculaire à 150-200°, de préférence dans le vide, ou les faire bouillir à reflux dans un solvant organique inerte comme le di-oxanne, le toluène ou le xylène ; dans le cas (b) la réaction se déroule dès la température ordinaire dans un

solvant organique inerte comme, par exemple, le tétra-hydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylsuifoxyde, avec dégagement d'anhydride carbonique, et 'on peut l'achever par chauffage au bain-marie 5 durant un quart d'heure.

Ayant ainsi obtenu les o-amino-benza-mides X, on les soumet, par exemple par ébullition dans du xylène en présence d'anhydride phosphorique ou dans de l'oxychlorure de phosphore, à la cyclisation selon 10 Bischler-Napieralski, ce qui conduit aux composés XI ; les groupes aminés aromatiques ont été protégés au préalable, pour le mieux par l'introduction d'un groupe tosylique, benzène-suifonylique ou mésylique ou d'un groupe protecteur analogue. On peut introduire de 15 tels groupes protecteurs par application de méthodes connues, comme celle de Schotten-Baumann et, une fois la cyclisation accomplie, les enlever, pour le mieux par hydrolyse, par exemple pendant 2'à 15 heures dans de l'acide sulfurique concentré à la température or-20 dinaire.

On obtient ainsi des 3,4-dihydro-isoquinoléines XI ; on les réduit, de préférence à 1 ' aide de borohydrure de sodium dans de 1'éthanol bouillant, pendant 1 à 3 heures, ou encore, par exemple, 25 par hydrogénation catalytique dans de l'acide acétique, en présence d'un catalyseur au platine ou au nickel ou aussi ; par exemple,au moyen de zinc, d'étain ou de fer dans de l'acide chlorhydrique, ce qui conduit aux 1;3,4-tétrahydro-isoquinoléines 30 correspondantes XII.

- 6 -

Pour ce qui est des dérivés de tétra-

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25

hydro-isoquinoléine VIII, qui correspondent au cas particulier des composés XII pour lesquels R'g=H, on peut encore les préparer de la manière suivante :

tenir par condensation d'une aminé IV avec un chlorure d'o-nitro-benzoyle V en milieu alcalin, par exemple dans une solution d'hydroxyde de sodium dans du tétra-hydrofuranne aqueux ou du dioxanne aqueux) sont soumis à une cyclisation de Bischler-Napieralski comme il a été décrit ci-dessus, ce qui conduit aux 3,4-dihydro-isoquinoléines VII ; on réduit alors celles-ci, pour le mieux avec du borohydrure de sodium, en présence d'un catalyseur au charbon palladié ; on obtient les 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléines VIII.

Selon un autre procédé de préparation des composés XII ; on chauffe ensemble des composés XIII et des composés XIV (Hal désignant Cl ou Br), durant 2 à 6 heures, sous un réfrigérant à reflux, de préférence en présence de chlorure stannique ou de tétrachlorure de titane ; un excès des composés XIII est avantageux ; on parvient ainsi aux composés XV que l'on fait alors réagir avec des composés XVI durant 2 à 12 heures à une température de 50 à 60°, en présence de poudre de cuivre et de chlorure cuivrique ; il se forme les composés XI que l'on peut, comme il est décrit plus haut, transformer en composés XII.

XII préparés comme il a été décrit ci-dessus, on peut les résoudre en leurp composantes optiquement actives

Les composés VI (que l'on peut ob-

Pour ce qui est des composés racémiques

par application dè méthodes connues.

Les composés I sont des substances cristallines à la température ordinaire ; au moyen d'acides organiques ou minéraux on peut les salifier et, à cet égard, les acides organiques suivants, pris comme exemples, sont à retenir : acides fumarique, formique, acétique, citrique, maléique, tartrique, méthane-suifoni que et salicylique ; les acides chlorhydrique et sulfu-rique sont des exemples d'acides minéraux.

Ces composés I, ainsi que leurs sels, se distinguent par une action sédative sur le système nerveux central et leurs toxicités s'échelonnent depuis des valeurs modérées jusqu'à des valeurs faibles. Au cours de l'examen pharmacologique , l'action sur le système nerveux central se manifeste par une diminution de l'activité motrice chez la souris, par une action spasmolytique, par une synergie avec 1'hexobarbital ou par un antagonisme à l'égard de l'amphétamine et par un blocage des réflexes spinaux. Certains de ces composés exercent un effet hypotenseur et anti-inflammatoire, comme on le verra plus loin.

- s -

Parmi les composés indiqués dans les exemples,

tous à l'exception de la 2-chloro-l2,l3-diméthoxy-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/f"2,1~d_7benzo/~ 1 ,Aj dia-zépine-6-one, exercent une action calmante sur le système 5 nerveux central et peuvent, dès alors, être utilisés comme sédatifs, hypnotiques, tranquillisants, anxiolytiques, relaxants musculaires et anticonvulsivants.

La 2-chloro-l2,l3-diméthoxy-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolOj/7"^t1~d_7" benzo^l ,4j7diazépine-6-one se 10 signale par de§£>ropriétés antidépressives particulièrement précieuses et, de ce fait, est utilisable pour le traitement d'états de dépression psychique.

Les composés suivants se signalent par leur action anti-inflammatoire : ^ 5 la 5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo_/f2 , l-d^J/benzo £" 1 ,4_7"diazépine-6-one,

la 2-chloro-5-(3 r-diméthy'lamino-propyl-l')-5,6,7,9,10,14b-hexa-hydro-isoquinolo/TS,l-d^Tbenzo/f1,4/ diazépine-6-one, la (~)-2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro~isoquinolo 20 J£2,1-d_7"benzo/~*1 ,47*diazépine-6-one, la (+)~2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/~2 , 1-j^benzo/ï,4_/diazépi~ ne-6-one, la 2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9,10,l4b-hexahydro-iso-quinolo/T"-^» 1-^7"benzo/~1,47diazépine-6-one, la 2-trifluorméthyl-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro~isoquinolo/~2,1-d/benzo/T ,4/ diazépine-6-one et la cis-2-chloro-5,10-diméthyl-5,6,7,9,10, 14b-hexahydro-isoquinolo/~2, l-d7"benzo/~" 1 ,47"diazépine-6-one.

Les composés suivants se distinguent par leur effet hypotenseur :

la 2-chloro-5--méthyl-5,6,7,9, 10,14b-hexahyd.ro-isoquinolo 30 /~2,1-d_7"benzo/7'^ ,47"diazépim--6-one, la (+)-2-chloro-5-mothyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo_/~2 ,1 -d/'oor.zo£ 1 ^/"diaze-pine-6-one, la 5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo £2 ,1 -d7 benzo/7 1 ,4/diazépins-6-one , la 2-chloro-5, 10, 10- |\

triméthyl-5,6,7,8,10,l4b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d jbenzo [1,4]diazépine-6-one, la 2-chloro-5-(3'-diméthylaminopro-pyl-1')-5,6,7,9>10,l4b-hexahydro-isoquinolo[2,1-djbenzo [1,4]diazépine-6-one et la cis-2-chloro-5,10-diméthyl-5j 6,7,9,10,l4b-hexahydro-isoquinolo[2,l-d]benzo[1,4]diazé-pine-6-one.

La 2-trifulorométhyl-5-rnéthyl~5, 6,7,9.. 10, l^b-hexahydro-isoquinolo[2,l-d]benzo[l,4jdiazépine-6-one se signale par son pouvoir analgésique.

Pour autant qu'étaient inconnus jusqu'ici des composés répondant aux formules IV, V, IXa, iXb, XIII et XIV, on peut les préparer par application de méthodes connues. Les composés répondant aux formules VI, VII, VIII et XII sont inconnus jusqu'ici pour autant que les substituants ne signifient pas tous à la fois l'hydrogène.

Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Dans les exemples suivants, qui servent à illustrer l'invention mais ne doivents nullement la limiter, les températures indiquées sont corrigées.

H-

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N ^

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- 13 -

*6^2

XVI

EXEMPLE 1 ;

5,6,7,9,10,14b-hoxahydro-isoquinolo/72,1-d/-

benzo/7""! ,47diazépine-6-one a) 1-(2-amino-phényl)-2-carboxyméthyl~1,2,3,4-tétra-hydro-isoquinoléine.

On chauffe pondant 2 heures et demie, sous un réfrigérant à reflux, un mélange de 2 g de 1-(2-amino-phényl) -1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, 3g do bromacéta d'éthyle et 1 g de tri-éthylamine dans 10 ml d'éthanol. On évapore ensuite la solution jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans 20 ml d'éthanol et 10 ml de lessive de soude 2N, puis on chauffe la solution à 60° durant une heure. Apr addition de 10 ml d'acide chlorhydrique 2N, on évapore l'alcool éthylique dans le vide, à la suite de quoi la 1-(2-amino~phényl)-2-carboxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine fondant à 100-130° (point de fusion pou net) cristallise.

b) 5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/. 2,1-d/-benzo/~ 1,47"diazépine-6-one.

On chauffe la 1-(2-ar;iino-phényl)-2-carboxyné-thyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine brute àl60° durant 30 minutes. Par recristallisation du résidu cristallin dans de l'éthanol, moyennant quoi l'on obtient le composé cité en titre.

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10

15

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EXEMPLE 2 :

Chlorhydrate de 5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydr.^-iso-quinol&/~2,1 -d_7benzo/"l,4_/diazépine-6-one.

Dans 6 ml de diméthylformamide, on dissout 1 g de5,6,7»9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/~2,1-d_7benzo/~1 ,4_7-diazépine-6-one. On ajoute à la solution 0,14 g d'hydrure de sodium (à 56 % dans de l'huile minérale) et l'on chauffe le mélange formé pendant 30 minutes à 80°. Une fois les 80° atteint, on ajoute une solution de 0,58 g d'iodure de méthyle dans 3 ml de diméthylformamide en 30 minutes. L'addition terminée, on maintient encore à 80° pendant 1 heure. On évapore ensuite le solvant dans le vide, on dissout le résidu dans 8 ml d'acétone et l'on introduit du gaz chlorhydrique sec. Le composé cherché', fondant a 260-262°, précipite.

EXEMPLE 3 :

2-chloro-5,6.7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/ benzo/~l,4 7diazépine-6-one.

a) N-( f3-phénéthyl)-2-nitro-5-chloro-benzamide.

Tout en remuant vigoureusement, on ajoute goutte à goutte, en 30 minutes une solution de 6 g de chlorure de 2-nitro-5-chloro-benzoyle dans 6 ml de dioxanne à un mélange de 3 g de p-phénéthylamine et 1 g d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau et 5 ml de dioxanne, à une température de 35 à 40°. On remue ensuite pendant encore 30 minutes,. On ajoute plus d'eau, a la suite de quoi le composé cherché se ■sépare en cristallisant ; on le recristallise dans un mélange l'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. Il se présente en/ blancs fondant a 102-104°.

b) 1-(2-nitro-5-chloro-phényl)-3.4-dihydro-isoquin.oléine.

A une solution chaude de 1 g de N-(p-phénéthyl-

/prismes

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2-nitro-5-chloro-benzamide dans 5 ml de xylène, on ajoute 2 g d'anhydride phospho.rique et, pendant 5 heures, on chauffe le mélange formé sous un réfrigérant à reflux. On évapore ensuite le solvant organique dans le vide et l'on décompose le résidu collant avec de l'eau glacée. On soumet la couche aqueuse formée a une extraction avec de l'éther diéthylique, à la suite de quoi l'on recueille la matière première qui n'a pas réagi. On rend alors la couche aqueuse alcaline au moyen d'une lessive de soude concentrée. Un produit cristallin précipite ; on filtre pour le séparer et on le recristallise dans un mélange d'éther di-éthylique et de pen-tane. Le dérivé d'isoquinoléine qu'on obtient ainsi cristallise en prismes jaunes fondant à 124-125°.

c) 1-(2-amino-5-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

Dans 40 ml de méthanol et 20 ml de dioxanne, on dissout 10 g de 1-(2-nitrO'-5-chloro-phényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,5 g de catalyseur au charbon palladié (10 % de Pd) dans 50 ml de méthanol et 15 ml d'eau. En 45 minutes, à une température de 50 à 60°, on ajoute au mélange une solution de 7 g de borohydrure de sodium dans 50 ml de méthanol. On décompose ensuite le borohydrure en excès par addition d'acide acétique et on filtre pour enlever le catalyseur. On rend le mélange alcalin en y ajoutant de la solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium puis on 1'étend d'eau ; la 1-(2-amino-5-chloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine cristallise. Après recristallisation dans du méthanol aqueux, elle fond à 135-136°.

d) 1 -(2-amino-5-chloro-Dhényl )-2-carboxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

On chauffe 2 heures, sous un réfrigérant à

reflux, un mélange de 5 g de 1 -(2-amino-5-chloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, 4 g de bromacétate d'éthyle 2,5 g de triéthylamine et 1 g d'iodure de sodium dans 100 ml d'éthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel jusqu'à siccité et l'on dissout le résidu dans 150 ml d'éthanol et 40 ml de solution aqueuse 2N de soude* On chauffe la solution obtenue durant 3 heures à 60°. On évapore l'alcool dans le vide ; la matière première qui n'a pas réagi précipite.

On filtre et on ajoute 40 ml..d'acide chlorhydrique 2N au

/

filtrat ; le produit de la réaction précipite en fins cristaux blancs* On le recristallise dans de l'éthanol. On obtient ainsi la 1-(2-amino-5-chloro-phényl)-2-carboxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquir.oléine fondant à 163-165°.

e) 2-chloro-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo-/"2,1èd_7benzo/~1,4_7dia2épine-6-one.

On chauffe l'isoquinoléine brute ainsi obtenue à 170° pendant 30 minutes•.On recristallise le produit cristallin brut dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi la diazépinone définie dans le titre ; elle fond à 220-222°. EXEMPLE 4 :

2-chloro-5-éthyl-5,6,7,9,1 0,14b-hexahydro-isoquinolo/~2,1 -dj/beri zo/~1 ,4_7diazépine-6-one.

On dissout 6 g de 2-chloro-5,6,7,9,1 0,14b-hexahydro-isoquinolo/~2,l!-d_7benzo/"'1 ,4j/diazépine-6-one dans 25 ml de diméthylformamide purifiée. A la solution obtenue, on ajoute, en une fois, 1,03 g d'hydrure de sodium (à 56 % dans l'huile minérale) et l'on chauffe le mélange à 90-100°. On agite pendant 30 minutes ; la solution devient d'un blanc laiteux, on ajoute alors, en 1 heure, 3,56 g d'iodure d'éthyle, dissous dans 5 ml de diméthylformamide absolu. On maintient ensuite le mélange obtenu, pendant

90 autres minutes, à une température de 90 à 100°. On élimine le solvant dans le vide, on dissout le résidu dans 150 ml de chloroforme, on le lave deux fois avec 75 ml d'eau et on sèche la solution sur du sulfate de sodium. On filtre et on chasse le chloroforme sous pression réduite- Il reste une huile brune qui, laissée à 0°, dans 80 ml d'alcool éthylique a 95 %, y cristallise* On filtre pour séoarer les cristaux et on les lave avec 10 ml d'éthanol. La 2-ciiloro-5-étliyl-516,/

isoquinolo/~2,1-d_t7benzo /~1,4_7diazépine-6-one ainsi obtenue fond à 168-170°. Après deux nouvelles recristallisation dans l'éthanol, le point de fusion s'élève jusqu'à 171-173°.

EXEMPLE 5 :

2-chloro-5-propargyl-5,5,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/~2,1 -d_7benzo/~l ,4_7-diazépine-6-one-.

On opère comme dans l'exemple 4, à partir de 6 g de 2-chloro-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/~2,1-d_7

4-

benzo/~l,4 7diazépine-6-one, 1,03 g d'hydrure de sodium à 56 % et de 2,88 g de bromure de propargyle ; on obtient la 2-chloro-5-propargyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/~2,1-d J benzo/~l,4 7<3iazépine-6-one fondant à 168-170°.

EXEMPLE 6 :

2-chloro-5-allyl-5,6, 7,9,10,14"b-hexahydro-isoqui-nolo/~2,1-d_7benzo /~1 ,4_7diazépine-6-one.

On obtient ce composé, qui fond à 159-160°, en opérant comme dans l'exemple 4 à partir de 6 g de 2-chloro-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/~2,1 -d_7benzo/~1,4J-diazépine-6-one, 1,03 g d'hydrure de sodium à 56 % et 2,9 g de bromure d'allyle.

EXEMPLE 7 :

2-chloro-5-pro'pyl-5,6,7,9,1 0,14b-hexahydro-iso-quinolo/~2,1~d 7benzo/~1,4_7diazépine-6-one.

/7 9110114b-hexahydro-

On obtient ce composé, qui fond à 187-190°, en opérant comme dans l'exemple 4 à partir de 6 g de 2-chloro-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/~2,1-d_7benzo/~1 ,4_7 diazépine-6-one, 1,03 g d'hydrure de sodium à 56 % et 4,1 g d'iodure de propyle.

EXEMPLE 8 :

Dichlorhydrate de 2-chloro-5-(3'-diméthylamino-propyl-1')-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolc~/ 2,1-d_7~ benzo/~1 ,4 /diazépine-6-one.

En opérant comme dans l'exemple 4, on obtient ce sel, qui fond à 193-200° avec décomposition, à partir de 8 g de 2-chloro-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo-/"2,1-d_7benzo/~1 ,4_7diazépine-6-one, 1,39 g d'hydrure de sodium à 56 % et 4,88 g de 3-chloro~1-diméthylamino-propane-EXEMPLE 9 :

2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo/"~2,1-d 7benzo/'"t ,4 7diazépine-6-or.e.

a ) N-( (3-phénéthyl)-2-méthylamino-5-chloro-benzami

On chauffe au bain-marie, durant 15 minutes, un mélange de 2 g d'anhydride 5-chloro-N-méthyl-isatoïque et 3 g de p-phénéthylamine dans 10 ml de dioxanne, moyennant quoi il se produit un fort dégagement de. CO2. Par addition d'eau à la solution, on obtient un précipité de N-(3-phéné-thyl-2-méthylamino-5-chloro-benzamide fondant à 129 - 1J10•

- 20 -

b) N-|î-phénéthyl)-2-(méthyl-tosyl-amino)-5-chloro-benzamide.

A une solution de 1 g de N-|3-phénéthyl-2-méthylamino-5-chloro-benzamide dans 5 ml de pyridine 5 on ajoute 1 g de chlorure d'acide p-toluène-sulfonique et l'on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 1 heure et demie à 60°. On évapore ensuite dans le vide, on ajoute 3 ml d'acétone et 1 ml d'eau et l'on secoue le mélange réactionnel durant 30 minutes- On chasse l'acé-10 tone, on ajoute de l'acétate d'éthyle et l'on épuise la couche organique, en secouant, avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau ainsi qu'avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche ensuite la couche organique sur du sulfate de sodium, on l'éva-15 pore jusqu'à siccité et l'on recueille alors le benzamide cherché, sous la forme d'un résidu huileux.

c) Chlorhydrate de 1-(2-méthyl-tosyl-

amino-5-chloro-phényl)-3 5 4-dihydro-isoquinoléine.

20 On dissout le tosylate brut obtenu selon b dans 10 ml de xylène et l'on ajoute 4 g d'anhydride phosphorique à la solution. On chauffe le mélange réactionnel, pendant 15 heures, sous un réfrigérant à reflux, on évapore le xylène dans le vide et l'on décompose 25 le résidu, qui est collant, par addition de glace- On.

rend alcalin le mélange aqueux, au moyen d'une lessive de soude concentrée, puis on le soumet à une extraction avec du chlorure de méthylène. Après séchage et expulsion du solvant organique, on dissout le résidu huileux dans 30 de l'éther diéthylique et l'on précipite le chlorhydrate

- 21 -

désigné dans le titre (point de fusion : 240-241°) par introduction de gaz chlorhydrique sec.

d) 1-(2-méthy1amino-5-chloro-phény1)-3.4-dihydro-isoquinoléine.

A 1 g de chlorhydrate de 1-(2-méthy1-tosyl-amino-5-chloro-phényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine on ajoute peu à peu 4 g d'acide sulfurique concentré, en refroidissant, et l'on abandonne la solution toute la nuit à la température ordinaire.On la verse ensuite sur de la glace, on la rend alcaline avec de l'hydroxyde ce sodium et on la soumet à une extraction avec du chlorure de méthylène. On sèche, on évapore le solvant organique et l'on recueille alors le produit cherché sous la forme d'un résidu huileux.

e) 1-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

On part d'une solution de 1 g de 1-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine dans 8 ml d'acide acétique, on y ajoute 0,05 S de catalyseur au platine et on la réduit dans une atmosphère d'hydrogène à la température ordinaire et sous la pression normale. On filtre ensuite pour enlever le catalyseur-, on évapore le filtrat dans le vide, on dissout le résidu dans du chlorure de -méthylène et l'on secoue la solution avec de la lessive de soude diluée. On sèche, on évapore la couche aqueuse et l'on ajoute du pentane ; le produit cherché cristallise en prismes blancs, fondant à 141-143°

f) 1-(2-méthylamino-5-chloro-phényl) -2-carboxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

On chauffe pendant 2 heures, sous un

- 22 -

réfrigérant à reflux, un mélange de 8 g de 1-(2-méthyl-amino-5-chloro-phényl)-1,2,3,4--'tétrahydro-isoquinoléine, 10 g de bromacétate d'éthyle et 6,5 g de tri-éthylamine. On évapore la solution obtenue jusqu'à siccité, on dis-5 sout le résidu dans 80 ml d'éthanol et 32 ml de lessive de soude 2ÏF et l'on chauffe la solution à 60° durant 1 heure. On évapore l'éthanol dans le vide, à la suite de quoi une petite portion du produit de départ se sépare en cristallisant. On filtre pour l'enlever et l'on ajoute 10 32 ml d'acide chlorhydrique 2N au filtrat. Le produit cherché précipite.

g) 2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9,10,14-b-hexa-hydro-isoquinolo C2,1-d]benzo[1,4-]-diazépine-6-one.

15 On chauffe la 1-(2-méthylamino-5-

chloro-phényl)-2-carboxyméthyl-1,2,3,4—tétrahydro-isoquinoléine pendant 1 heure à 14-0°. On dissout le produit brut ainsi obtenu dans de l'éther di-éthylique et, en faisant passer du gaz chlorhydrique sec à travers la 20 solution, on précipite le chlorhydrate de la base cherchée. Il fond à 267-270°.

En ajoutant de l'hydroxyde de sodium à une solution aqueuse du chlorhydrate, on obtient la base libre. Elle fond à 95-97° après recristallisation 25 dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau.

EXEMPLE 10 :

Chlorhydrate de (-)-2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9., 10,14-b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d]benzo[1,4-]-diazépine-6-one.

30 a) Séparation de la 1-(2-méthylamino~5-

chloro-phényl)-1,2,3,4—tétrahydro-isoquinoléine racémique

- 23 -

en ses antipodes optiques.

A une solution de 8,25 S d'acide d-tartrique dans 100 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 15 S (+)-1-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-1,2,5,4—tétrah.ydro-isoquinoléine dans 200 ml d'éthanol et 100 ml de chlorure de méthylène. Le tartrate de la base dextrogyre précipite lorsqu'on concentre le mélange. On filtre pour enlever le précipité et on libère la base de son sel par répartition de celui-ci entre du chlorure de méthylène et de la solution aqueuse diluée de soude. On sèche la phase organique et l'on élimine le solvant dans le vide. Par rccristallisation de la base brute restante dans de l'éthanol, on obtient la (+)-1-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-1,2,3,4—tétra-

PO

hydro-isoquinoléine ; [a] = +27,3° (c = 2 dans l'étha-

546

nol). On évapore le filtrat du tartrate de la base (+) dans le vid-ë jusqu'à siccité,et l'on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse diluée de soude. On sèche ensuite la phase organique et l'on élimine le solvant dans le vide. Le résidu est constitué essentiellement par la base lévogyre ; on le traite de la même façon que ci-dessus ; par addition d'acide 1-tartrique on le transforme en 1-tartrate. Libérée de la môme manière à partir de son tartrate la (-)-1-(2-

méthylamino-5-chloro-phényl)-1,2,3,4—tétrahydro-isoqui-,

20 ✓

noléine présente un pouvoir r.otatoire [a] égal à

54-6

-27,8° (c = 2 dans l'éthanol).

- 2k -

b) (+) -1-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-

2-carboxyméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

On chauffe sous un réfrigérant à reflux, 5 durant 2 heures, un mélange de 8 g de (+)-1-(2-méthyl-amino-5-chloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, 10 g de bromacétate d'éthyle et 6,5 g de triéthylamine dans 75 ml d'éthanol. On évapore la solution obtenue jusqu'à siccité dans le vide, on dissout le résidu dans 10 80 ml d'éthanol et 52 ml de solution aqueuse de soude 2N et l'on chauffe-'cette solution durant 1 heure, à 60°. On évapore ensuite l'alcool dans le vide ; une petite portion de matière première se sépare en cristallisant et on filtre pour l'enlever. Par addition de 52 ml d'a-15 cide chlorhydrique 2N à la solution hydro-alcaline indiquée, on fait précipiter la substance cherchée ;

[a]^ = +64,5° (c= 1,5 dans l'éthanol).

546

c) Chlorhydrate de (-)-2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo-20 [2,1~d]benzo[1,4]diazépine-6-one.

On chauffe pendant 1 heure à 140° la

(+)-1-(2-méthylamirxo-5-chloro-phényl)-2-carboxyméthyl-

1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, obtenue selon l'exemple

10b. On dissout le produit brut dans l'acétone et on in-

25 troduit du gaz chlorhydrique sec. Le chlorhydrate cherché

Drécipite. [a]^ = -513° (c = 2 dans l'eau). On ob-54-6

tient la base libre à partir d'une solution aqueuse du chlorhydrate par addition d'hydroxyde de sodium et recristallisation du précipité formé dans l'éthanol et dans 30 l'eau.

fl

■?:

- 2 S -

EXEMPLE 11 :

(+) -2-cb.loro-5-méthyl~5 ,&,7ï9»^0 ,14b-

hexahydro-isoquinolo[2,1-d3benzo[1,43' diasépine-6-one.

5

a) (-) -1 - ( 2-méthylamino-5-chloro-phényl ) -

2-carboxyméthyl~1,2,3,4-tétrahydro-iso-quinoléine.

On chauffe pendant 90 minutes, sous vn réfrigérant à reflux, un mélange de 6 g de (-)-1-(2-•30 méthylamino-5-chloro-phényl)-1,2,3,4—tétrahydro-isoquino-léine, 8 g de bromacétate d'éthyle et 4 g de triéthylamine dans 34- ml d'éthanol. On refroidit ensuite à 60° la solution jaune clair ainsi obtenue et on y ajoute lentement, en 15 minutes, 14 ml d'eau ; de gros cristaux 15 précipitent. On filtre pour les séparer et on les lave avec de l'eau ; on obtient, en prismes blancs fondant à 104-106°, la (-)-1-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-2-oarbéthoxyméthyl-1,2,3 ^-tétrahydro-isoquinoléine.

b) (+)-2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-

isoquinolo-[2,l-d]benzo[l,4]diazépine-6-one.

On chauffe à l'ébullition 1 g de (-)-l-(2~méthyl-

amino-5-chloro-phényl)-2~carbéthoxyméthyl-l,2,3,4«»tétrahydro-

de isoquinoléine dans/l'acide acétique cristallisable puis on élimine le solvant organique par distillation à la .pression atmosphérique, pendant une demi-heure à trois heures. Après élimination du solvant volatil restant>sous pression réduite, on ajoute de l'éthanol et la (+)-2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9, 10,14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d jbenzo[l,4]diazépine-6-one cristallise, point de fusion 190-195°.

EXEMPLE 12 :

2-chloro-12,13-diméthoxy-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d]benzo[l,4]diazépine-6-one.

a) N-(homovératryl)-2-méthylamino-5-chloro-

benzamide.

mélange de/ d'anhydride 5-chloro-N-méthyl-icatoïque et 1 g d'homovératrylamine dans 4 ml de dioxanne, ce qui produit un vive dégagement de gaz carbonique. On ajoute de l'eau à la solution formée, ce qui précipite le N-(homovératryl)-2-méthyl-amino-5-chloro-benzamide, point de fusion 96-98°.

b) N-(homovératryl)-2-méthyl-tosyl-amino-5-chloro-

benzamide.

A une solution de 4 g de I.T-(homovératryl)-3-méthyl-amino-5-chloro-benzamide dans 12 ml de pyridine on ajoute 3 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle et on chauffe le me lange pendant 1 heure et demie à 60°... On ajoute ensuite 12 ml d'acétone et 4 ml d'eau au mélange ainsi traité et on secoue pendant 30 minutes. Après concentration à un petit volume,

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10

15

20

25

on ajoute de l'acétate d'éthyle et on extrait la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et avoc une solution d'hydroxyde de sodium puis on sèche la phase organique et on élimine le solvant. Le résidu amorphe est le tosylate du N-(homovératryl)-2-rnéthylamino-5-chloro-benzamide.

c) l-(2-méthyltosylamino-5-chloro-phényl)~6, 7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine.

On dissout le tosylate brut obtenu selon l'exemple 12b dans 5 ml de xylène bouillant, on ajoute 6 g d'anhydride phosphorique et on chauffe le mélange pendant 15 heures avec un réfrigérant à reflux puis on élimine le xylèno sous pression réduite et on ajoute de la glace a la matière restante,collante. On alcalinise le mélange aqueux ainsi formé avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'acétate d'éthyle puis on soumet la phase organique à une extraction avec de l'acide chlorhydrique dilué» La phase aqueuse est ensuite alcalinisée comme ci-dessus.} puis elle est extraite au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant organique, on obtient la l-(2-méthyltosylamino-5-chloro-phényl)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine à l'état amorphe.

d) l-(2-méthylamino-5-chloro-p'nényl)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine.

On abandonne pendant une nuit à la température ordinaire une solution de 1 g du produit brut obtenu selon l'exemple 12c dans 2,5 g d'acide sulfurique concentré puis on ajoute à la solution de l'eau glacée et de l'hydroxyde de sodium et on extrait au chlorure de méthylène le précipité gras formé. On é.yapore ensuite le solvant et on

- 28 -

rocristallise le résidu dans de l'éthanol. La l-(2-néthyl~ amino-5-chloro-phényl)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine ainsi obtenue fond à 110-112° «

e) l-(2-méthylamino-5~chloro-phényl)-6,7-5 diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

On secoue une solution de 1 g de l-(2-méthyl-amino-5-chloro-phényl)-6,7-dimf';thoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine dans S ml d'acide acétique, à la température ordinairej dans une atmosphère d'hydrogène, à la pression atmosph/rique, 10 en présence de 0,05 g d'un catalyseur au platine puis on sépare le catalyseur par filtration et on évapore lo filtrat sous pression réduite. On effectue ensuite un partage de la matière restante entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium puis on sèche 15 la solution organique et on élimine le solvant. On recris tallise la r.iatiere restante huileuse dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. La l-(2-méthylanino-5-chloro-phényl)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquino-léine ainsi obtenue fond à 145-147c. 20 f) l-(2-rnéthylamino-5-chloro-phényl)-2-carboxy-

méthyl-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

On chauffe pendant deux heures, avec réfrigérant à reflux, un mélange de 1 g de l~(2-méthylarnino-5-chloro-phényl)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, 25 1 g de bromo-acétate d'éthyle, 0,6 g de triéthylamine et

0,1 g d'iodure de sodium dans 8 ml d'éthanol puis on évapore la solution ainsi formée à siccité sous pression réduite et on dissout le résidu dans 10 ml d'éthanol et 3 ml d'une lessive de soude aqueuse bi-normale. La solution iO obtenue "est ensuite chauffée pendant 1 heure à 60 puis

l'alcool est éliminé sous pression réduite, ce qui sépare une petite quantité du composé de départ à l'état cristallisé,

3

qui est isolée par filtration. On ajoute au filtrat 3 cm d'acide chlorhydrique bi-normal et on sépare par filtration la l-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-2-carboxyméthyl~6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine précipitée.

g) 2-chloro~12,13-dimothoxy-5-méthy1-5,6,9,10, 14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-djbenzo[l,4]diazépine-6-one.

On chauffe pendant 1 heure à 150° 15isoquinoléine obtenue selon l'exemple 12f puis on recristallise le produit brut formé dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne la 2-chloro-12,13-diméthoxy-5-méthyl-5,6,7,9,10;14b-hexahydro-isoquino-lo[2,l-d]benzo[l,4]diazépine-6-one fondant à 175-177°.

EXEMPLE 13 : •

Chlorhydrate de 2-trifluorornéthyl-5-méthyl~5,6, 7,9,10,14b-hexahycîro-isoquinolo [2,1-d Jbenzo [ 1,4]diazépine-5-one.

a) Chlorhydrate de l-(2-chloro-5-trifluoro-méthyl-phényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine.

On chauffe pendant 5 heures, avec réfrigérant à reflux, un mélange de 8 ml de chlorure —d'étcin, 10 g de chlorure de phénéthyle et . 13 g de 2-chloro-5-trifluoro~ méthyl-benzonitrile., puis on ajoute au mél;nge refroidi,

tout en refroidissant très énergiquement avec un mélange de glace carbonique et d'acétone, une lessive à 25 r.' d'hydroxyde do sodium jusqu'à réaction alcaline de ls solution On extrait ensuite la solution trouble à trois reprises avec de l'acétate ci'éthyle, on filtre la phase organique,

on la lave d'abord à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on-la sèche sur du sulfate c'.e sodium

- 3. 0 -

iô

15

20

et on évapore le solvant organique sous pression réduite. On dissout la matière restante dans du chlorure do méthylène, on sature la solution de gaz chlorhydrique sec et, après addition, d'éther diéthyliquc et refroidissement à 0°( le composé cherché précipite, point de fusion 212-214° ,i .Ce composé peut être purifié par sublimation à 100° et sous une pression de 0,5 millimètre de mercure.

b) l-(2-méthylamino~5-trifluorométhyl-phényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine.

. On porte à la température de 55-60° t en autoclave, ''!un mélange de 35 g de chlorhydrate de l-(2-chloro-5-trifluorométhyl-phényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine, 1,7 g de chlorure de cuivre, 1,7 g de poudre de cuivre dans 500 ml de méthylamine liquide et on maintient pendant 12 heures à cette température. On refroidit ensuite le produit de réaction formé et on évapore la méthylamine à la température ordinaire, puis on dissout la matière restante dans 500 ml do chlorure de méthylène, on filtre la solution et on lave le filtrat deux fois à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium et évaporation du solvant organique, on obtient le composé cité sous la forme d'une matière huileuse légèrement j aune.

c) l-(2-méthylamino-5-trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

On chauffe pendant deux heures, avec réfrigérant à reflux, un mélange de 30 g de l-(2-méthylar.!ino-5-trifluoro~ néthyl-ph0nyl)-3,4-dihydro-isoquinoléine et 8 g de borohydrure cle sodium dans 400 ml d'éthanol a 95 ?j,puis on refroidit la solution formée et on la traite avec de l'acide chlorhydrique bi-normal pour décomposer l'excès/borohydrure c'o sodium. On alcalinise ensuite avec une solution aqueuse de/

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bi-normale d'hydroxyde de sodium, on concentre la solution, par évaporation du solvant sous pression réduite, a un volume de 100 ml , on effectue trois extractions avec de l'acétate d1éthyle, puis on lave la phase organique deux 5 yfois avec une solution saturée de chlorure de sodium/on la sèche sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant souspression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient le composé cité, point de fusion 125-129° .

10 d) l-(2-méthylamino-5-trifluorométhyl~phcnyl)-

2-carbéthoxy-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléino.

On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 1 g de l-(2-méthylamino~5-trifluorométhyl-phényl)-l,2,3, 4-tétrahyclro-isoquinoléine, 1 g de bromo-acétate d'éthyle 15 et 0,7 g de triéthylamine dans 30 ml d1 éthanol, puis on

. élimine le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solution à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium,puis on élimine lo solvant sous pression réduite. On distille le 20 résidu huileux à 130° sous 0,5 millimètre de mercure et on recristallise lo distillât dans du pentane. Le composé cité ainsi obtenu fond à 80-82° .

:e) Chlorhydrate de 2-trifluorométhyl-5-nC'thyl~ 5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d Jbenzo[l,4jdiazé-25 pine-6-ono.

On ajoute 10 g de l-(2-méthylamino-5-trifluoro-méthyl-phényl)-2-c arbéthoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine à une solution de 0,1 g do sodium dans 200 ml de 2-méthoxy-éthanol absolu et on chauffe pendant 1 heure 30 ou reflux. On élimine ensuite le solvant sous pression

t

32

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15

X 20

25

réduite, on dissout la matière restante dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique deux fois à l'eau,

on la sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression, réduite, ce qui laisse une matière huileuse légèrement brune. On dissout cette huile clans de l'acétate d'éthyle et on sature la solution de gaz chlorhydrique sec* Le chlorhydrate du composé cherché précipite par refroidissement, point de fusion 221-225°

EXEMPLE 14 :

2-chloro-5,10,10-triméthy1-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazépine-6-one.

a) N-(2-méthyl-2-phényl-propyl)-2-méthylanino-5-chloro-benzamide.

On chauffe au bain-marie pendant 15 minutes un mélange de 2 g d'anhydride 5-chloro-N-méthyl-isatoique et 1,5 g de 2-méthyl-2-phényl-propylaminé dans 10 ml de dioxanne, ce. qui produit un vif dégagement de gaz carbonique. On ajoute ensuite de l'eau à la solution obtenue, ce qui précipite le N-(2-méthyl-2-phényl-propyl)~2-méthylamino-5-chloro-benzamide, point de fusion 126-127° .

b) N-(2-méthyl~2~phényl-propyl)-2-méthyl~tosyl-amino-5-chloro-benzamide.

A une solution de 0,85 g de N-(2-mét'nyl-2-phényl-propyl)-2-méthylamino-5-chloro-benzamide dans 2,5 ml de pyridine on ajoute 1. g de chlorure de p-toluène-sulfonyle et on chauffe le mélange pendant 1 heure et demie à 60°

puis on le concentre par évaporation sous pression réduite, on ajoute 3 ml d'acétone et 1 ml d'eau et on secoue le mélange pendant 30 minutes. Après évaporation de 1'acétone, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on soumet la couche

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organique à une extraction avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium..On sèche la phase organique sur du sulfate do sodium et on évapore le solvant. On obtient un résidu 5 huileux qui cristallise lorsqu'on l'abandonne au re.sos dans

5 ml d'éther diéthylique. Le N-(2-méthyl-2-phényi~propyi)-2-méthyl-tosyl-amino-5-chloro-benzamide ainsi obtenu fond à 127-130°.

c) Chlôrhydrate de l-(2-méthyltosylamino-5-10 chloro-phényl)~4f4,diméthyl-3,4-dihydro-isoquinoléino.

On ajoute 10 g du N-(2-raéthyl-2-phényl-pro;..'yl)~ 2-méthyl-tosyl-amino-5-chloro-benzamide obtenu selon l'exemple 14b à 75 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange pendant 15 heures au reflux puis on 15 refroidit à la température ordinaire (.20°) et on concentre par évaporation sous pression réduite. On dissout ensuite le résidu dans 300 ml de chlorure de méthylène et on lave

la solution d'abord avec une solution aqueuse normale

(deux/

d'hydroxyde de sodium glacée / .lavages avec environ 120 ml

20 de solution d'hydroxyde de sodium) puis à l'eau et finale ment avec une solution aqueuse saturée de chlorure de est/

odium. La phase organique ainsi lavée / scchée sur du sulfate de sodium et le solvant est éliminé sous pression réduite. On dissout le résidu dans 60 ml d'acétone et on 25 sature la solution de gaz chlorhydrique sec?puis on la concentre à la moitié de son volume sous pression réduite et on lui ajoute 30 ml d'éther diéthylique, ce qui précipite le chlorhydrate de l-(2-méthyltosylamino-5-chloro-

\

phényl)-4,4-diméthy 1-3,4-dihydro-isoquinoléine, point :.'.e 30 fusion 260° avec décomposition.

d) l-(2-méthyl'amino-5-chloro~phényl)-4,4~dirné-thy1-3,4-dihydro-isoquinoléine.

A 6,8 g de chlorhydrate de l-(2-rnéthyltosyl~ amino-5-chloro-phényl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-isoqu.ino-léine on ajoute lentement 15 ml d'acide sulfurique concentré, tout en refroidissant et on abandonne la solution pendant une nuit au repos à la température ordinaire. On verse ensuite cette solution sur de la glace, on alcalinise au moyen d'hydroxyde de sodium et on extrait la solution au chlorure de méthylène. On sèche l'extrait et on oliaine le solvant organique. Le chlorhydrate de l-(2~méthylamino-5-chloro-phény1)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-isoquinoléine fond à 125-128°'.

e) l~(2~méthylamino~5-chloro-phényl)-4,4~ diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

On met 16 g de l-(2-r?,éthylamino-5-chloro~piiér.yl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-isoquinoléine en suspension dans 200 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute à cette suspension 3,5 g de borohydrure de sodium et on chauffe le mélange pendant une heure au reflux. On le refroidit ensuite à la température ordinaire, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique bi-normal puis on alcalinise à pH 9 avec une lessive de soude bi-normale, on concentre au tiers du volume par évaporation sous pression réduite et on extrait la solution concentrée à deux reprises avec chaque fois 150 ml d'acétate d'.Hliyle. On lave les phases organiques réunies d'abord à l'eau,puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu huileux dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane. La l-(2-méthylamino-

5~chloro~phényl)-4,4-diméthyl~l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine ainsi obtenue fond à 110-112°.

f ) 1—(2~méthylam'ino-5-chloro-phényl)-2-carboxy-i'ncthyl)-4,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

On dissout 10 g de l-(2~méthylamino-5-chloro--phényl)-4,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine danç 90 ml d'éthanol, on ajoute à la solution 10 g de bromo-acétate de méthyle et 7 g de triéthylamine, on chauffc le mélange au reflux pendant 4 heures et on évapore le solvant. On mélange la matière restante avec 200 ral d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau,on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse deux fois avec chaque fois 100ml d'acétate d'éthyle. On lave ensuite à l'eau les phases organiques réunies puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la phase organique' ainsi traitée est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant organique est éliminé sous pression réduite. On recristallise le résidu dans 75 ml d'un mélange de benzène et de pentane (1:1) et on sépare par filtration les cristaux formés. La l-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-2-carbométhoxyméthyl-4,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquino-loine ainsi obtenue fond à 111-113°. On dissout 2 g ce ce composé dans 10 ml d'éthanol, on additionne la solution de 10ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange pendant une heure au reflux. On refroidit ensuite à la température ordinaire et on ajoute à la solution 10 ml d'acide chlorhydrique normal. On sépare par filtration les cristaux formés et on les sèche. La l-(2-m''thylamino-o-chloro-phonyl)-2-carboxyméthyl-4,4-dimothyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine ainsi obtenue fond à 212-216°,

- 3'6 -

g) 2-chloro-5,10,10-triméthyl-5,6,7,9,10,14-b-hexahydro-isoquinolo 1.2, l~d jbenzo [1,4] diazépine-6-one .

On chauffe à 202° pendant 40 minutes 2 g c!g l-(2-méthylamino-5~chloro-phényl)-2-carboxyméthyl-4,4-dimd-5 thyl-l,2,3,4~tétrahydro~isoquinoléine puis on recristallise le résidu dans un mélange de-5 ral de chlorure de méthylène et 10 ml d'éther diéthylique, ce qui donne la 2-chloro-5j 10,10-triméthyl-5,6,7,9,.10,14b-hexahydro-isoquinolo [2,1-d ]-benzo[l,4]diazépine-6-one, point de fusion 190-194°.

- 37 -

EXEMPLE 15 :

Cis et trans-2-chloro-5,10-diméthyl-5,6,7,9,10, 14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-djbenzo[l,4]-diazépine-6-one g.

a) N-(2-phénylpropyl)-2-méthylamino-5-chloro-benzamide.

On chauffe au bain-raarie pendant 15 minute un mélange de 2 g d'anhydride 5-chloro-N-mdthyl-isatoïque et de 1,6 g de 2-phényl-propylamine dans 10 ml de dioxanne, ce qui produit un vif dégagement de gaz carbo-niquejpuis on ajoute de l'eau à la solution formée,

ce qui précipite le N-(2-phénylprQpyl)-2-méthyl-amino~ 5-chloro-benzamide ; point de fusion : 100-103°.

b) N-(2-phénylpropyl)-2-méthyl-tosyl-arnino-5-chloro-benzamide.

A une solution de 0,8 g de N-(2-phényl-

3

propyl)-2-méthylamino-5-chloro-benzamide dans 2,5 cm de pyridine on ajoute l.g de chlorure de p-toluène-sulfonyle, on chauffe le mélange pendant 1 heure l/2 à 60° puis on le concentre par évaporation sous pression réduite, on ajoute 3 ml d'acétone et 1 ml d'eau et on secoue le mélange de réaction pendant 30 minutes.

Après évaporation de l'acétone, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on soumet la couche organique à une extraction en secouant, avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution aqueuse de .bicarbonate de sodium puis on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évaporé a siccité. On obtient ainsi le N-(2-phényl-propyl)-2-méthyl-tosyl-amino-5-chloro-benzamide ;

point de fusion : 89-91° (avec décomposition).

c) Chlorhydrate de l-(2~méthyl-tosyl-amino-5-chloro~phényl)-4-méthyl-3,4-dihydro-isoquinoléine.

A 43 ml d'oxychlorure de phosphore on ajoute 10 g du N-(2~phénylprop yl)-2-méthylamino-5-chlorO' benzartiide obtenu selon l'exemple 15b) et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 heures, puis on refroidit à la température ordinaire et on concentre par évaporation sous pression réduite. On dissout la matière restante dans 300 ml de chlorure de méthylène, on lave la solution organique d'abord avec une solution aqueuse normalej glacée, d'hydroxyde de sodium (deux lavages avec environ 120 ml de solution d'hydroxyde de sodium), puis à l'eau et finalement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout la matière restante dans 60 ml d'acétone et on sature la solution de gaz chlorhydrique sec,puis on concentre la solution à la moitié de son volume et on ajoute 30 ml d'éther diéthylique, ce qui précipite le chlorhydrate de l-(2-méthyl-tosyl-amino-5-chlorophényl)~4-méthyl-3 f4-dihydro-is oquinoléine ;

point de fusion : 254°.

d) l-(2-méthylamino~5~chlorophényl)-4-méthyl-

3,4-dihydro-isoquinoléine.

A 46 g du chlorhydrate de l-(2-méthyl-tosyl~amino-5-chloro-phényi)-4-méthyl~3,4-dihydro-iso-quinoléine obtenu selon l'exemple 15c) on ajoute lentement, tout en refroidissant, 100 ml d'acide sulfu-rique concentré et on abandonne la solution formée au repos pendant une nuit-, à la température ordinaire,

-39 -

puis on la verse sur de la glace et on alcalinise au moyen d'hydroxyde de sodium. On soumet ensuite la solution alcaline à une extraction au chlorure de méthylène, on sèche la solution organique et on évapore le solvant, 5 ce qui laisse la l-(2-méthylamino-5-chlorophényl)-4-méthyl-3,4-dihydro-isoquinoléine ; point de fusion : 108-110°.

e) Cis et trans-l-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-4-méthyl-l,2,3,4-totrahydro-10 isoquinoléines.

On met 18,5 g de l-(2-méthylamino-5-

/en suspension/ chlorophényl)-4-méthyl-3,4-dihydro-isoquinoféinë/aans

200 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute à la suspension 7 g de borohydrure de sodium,puis on chauffe le mélange 15 au reflux pendant 1 heure, on refroidit ensuite à la température ordinaire et on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique binormal. Après addition d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 9, on concentre par évaporation sous pression réduite au l/3 20 du volume initial et on soumet la solution concentrée à deux extractions successives avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont ensuite lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium,puis elles sont séchées sur du sul-25 fate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu une matière huileuse. On recristallise cette matière huileuse dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane, ce qui donne 14 g de cis-l-(2-méthylamino-5~chiorophényl)-4-méthyl-30 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, point de fusion :

142~144°, ainsi que 2f2 g de l'isomère trans correspon

dant ; point de fusion : 81-84° (après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d© pentane).

f) Ois et rans-l-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-2-carbométhoxy-méthyl-4-méthyl-1,2,3,4-isoquinoléines.

On dissout dans 20 ml d'éthanol absolu 2 g.de la cis-l-(2-méthylamino~5-chlorophenyl)-4-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine obtenue selon l'exemple 15e), on ajoute à la solution 1,7 g de bromo-acétate de méthyle et 2 g de triéthylamine, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures et on évapore ensuite le solvant. On mélange la matière restante avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau, on sépare les phases, on soumet la phase aqueuse à deux extractions successives avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, en les lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre par évaporation sous pression réduite. En ajoutant 75 ml d'un mélange de benzène et de pentane (1 à la solution organique restante, on fait cristalliser la cis-l-(2-méthylamino-5-chlorophényl)-2-carbcméthoxy-méthyl-4-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoiéino,

point de fusion : 111-113°. On obtient l'isomère trans correspondant, point de fusion : 99-102°, selon le procédé qui vient d'être décrit, en partant de la trans-l-(2-méthylamino-5-chlorophényl)-4-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.

g) Cis-l-(2~méthylamino-5~chlorophényl)-2~

ca-rboxyméthyl-4-méthyl-l ,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine .

On dissout dans 10 ml d'éthanol 2 g de la cis-l-(2-méthylamino~5-chlorophényl)-2-carbométhoxy-méthyl-4-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine obtenue selon l'exemple 15f), on ajoute a la solution 10 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium,

puis on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, on refroidit ensuite à la température ordinaire et ■ on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique normal. On sépare pas filtration les cristaux formés et on les sèche. La cis~l-(2-méthylamino-5-chlorophényl)-2-carboxyrr.éthyi-4-méthyl-l,2j,3,4-tétrahydro-isoquinoléine ainsi obtenue fond à 260-266°.

h) Cis-2-chloro-5,10-diméthyl-5,6,7,9, 10,14b-hexahydro-isoquinoloL2,l-d]~ benzo[l.4Jdiazépine- 6-one.

On chauffe à 200° pendant 40 minutes 2 g de la cis-l-(2-méthylamino-5-chlorophényl)-2~carboxy-méthyl-4-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine obtenue selon l'exemple 15g), puis on recristallise le produit brut dans un mélange de 5 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'éther diéthylique, ce qui fournit la cis-2-chloro-5,10-diméthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo[2,l-û]benzo[l,4]diazépine-6-one ; point de fusion : 179-181°.

i) Trans-2-chloro-5,10-diméthyl-5,6,7,9, I0?14b-hexahydro-isoquinolol.2,l-d]-benzo[l,4]diazépine-6-onc.

On dissout 10 g de trans-l-(2-méthylamino-

5-chloro-phényl)-2-càrbométhoxy-méthyl-4~mcthyl-l,2,3,4-

- 42 -

tétrahydro-isoquinoléine dans une solution'de 0,1 g de sodium dans 100 ml de méthoxy-éthanol, on chauffe la solution au reflux pendant 1 heure, puis on la refroidit à la température ordinaire et on évapore le solvant 5 sous pression réduite. On dissout le résidu cristallisé dans 150 ml de chlorure de méthylène et on soumet la solution à deux extractions successives avec chaque fois 50 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium la solution organique ainsi lavée et on la concentre a un volume 10 de 30 ral par évaporation du solvant. On ajoute ensuite 100 ml d'éther diéthylique, on sépare par filtration les cristaux formés et on les lave avec de l'éther diéthylique. La trans-2~,chloro-5,10-diméthyl-5,6,7,9,l0, 14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d jbenzo[l,4]diazépine-6-one 15 ainsi obtenue fond à 187-189°. On obtient de la même manière, à partir de l'isomère cis du composé préparé selon l'exemple I5f), l'isomère cis du composé cité dans le titre, point de fusion : 179-181°.

Claims (1)

1. - 43 -

   RE S U M E La présente invention comprend notamment : 1°) Un procédé de préparation des composés de formule générale la, dans laquelle les symboles R^ et R-, désignent chacun l'hydrogène ou le groupe méthoxy, R3, R^-et Rr désignent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, R!^

   désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et X l'hydrogène, le chlore ou le groupe trifluoro-raéthyle, ainsi que de leurs sels d'addition aux acides,

   procédé selon lequel on fait réagir des composés c!e formule XII avec un ester alkylique inférieur de l'acide chloro- ou bromo-acttique pour former des composés de formule II dans lac-uelle A est un groupe alkyle inférieur ou bien, après hydrolyse, un atome d'hyclrogène^puis on soumet ces composés a une cyclisation de manière connue et on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus, de formule la, de manière connue, en leurs sels d'addition avec des acides.

   2°) Un procédé de préparation des composés de formule générale Ibj dans laquelle R"g désigne un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkinyle ou alkényle à 3 ou 4 atomes de carbone.ou bien un groupe dialkylami-no-alkyle inférieur, et-les autres symboles ont les significations données sous 1°), ainsi que de leurs sels d'addition aux acides, procédé selon lequel on fait réagir des composés de formule le avec des composés de formule III, dans laquelle Y désigne le chlore, 'le brome ou l'iode et R"g a la signification déjà donnée, puis on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus, de formule Ib, de manière connue, en leurs sels d'addition avec des acides.

   3° Procédé suivant 1°), selon lequel on effectue la réaction des composés de formule XII avec un ester

   alkylique inférieur de l'acide bromo-acétique en présence d'un agent liant les acides.

   4°) Procédé suivant 1°), selon lequel on effectue la cyclisation des composés de formule II dans lesquels

   /ou bien/

   A est un groupe alkyle inférieur^par ébullition en présence de p-méthoxy-éthylate de sodium dans du p-méthoxy-éthanol, du butanol tertiaire ou de l'alcool isoamylique,.ou bien par ébullition dans de l'acide acétique cristallisable.

   5°) Procédé suivant 1°), selon lequel on effectue la cyclisation des composés de formule II, dans lesquels A est un atome d'hydrogène, par chauffage à une température de 120-200° pendant 10 à 60 minutes.

   6°) Procédé suivant 2°), selon lequel on effectue des/

   la réaction/ composés de formule le avec les composés :"e formule III au sein d'un solvant organique inerte et on présence d'une base anhydre forte.

   7°) Un procédé de préparation des composés do formule générale XII, dans laquelle les symboles ont les significations données sous 1°),* procédé selon lequel on fait réagir de manière,connue des composés de formule IV,

   soit avec des composés de formule IXa dans laquelle n est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, soit avcc des composés de formule IXb puis, après protection du groupe amino libre par un groupe protecteur, on soumet à une cyclisation les composés de formule X ainsi obtenus et, en éliminant le groupe protecteur, on obtient des composés de formule XI, que l'on réduit ensuite de manière connue en composés de formule XII.

   8°) Un procédé de préparation des composés de formule générale VIII, dans 'laquelle les symboles ont les *mais ne désignent pas tous à la fois l'hydrogène (V

   - 45-

   significations données sous 1°) ,* procédé selon lequel on fait réagir de manière connue des composés de formule IV avec des composés de formule V dans un milieu de réaction alcalin, on soumet les composés de formule VI ainsi formés à une cyclisation pour obtenir les composés de formule VII., puis on réduit ces derniers de manière connue en composés de formule VIII.

   9°) Un procédé de préparation des composés de formule générale XII définie sous 7°), selon lequel on fait réagir des composés de formule XIII avec des cor.rooscs de formule XIV, dans laquelle Hal désigne le chlore ou le brome, pour former des composés de formule XV?puis on fait réagir ces composés avec des composés de formule XVI et on réduit de manière connue les composés de formule XI ainsi obtenus en composés de formule XII.

   10°) Procédé suivant 7°) et 9°), selon lequel on effectue la réduction clés composés de formule XI en composés de formule XII au moyen de borohydrure de sodium dans de l'éthanol bouillant.

   ll°)Procédé suivant 8°), selon lequel on effectue la réduction des composés de formule VII en composés de formule VIII au moyen de borohydrure de sodium en présence de charbon palladié comme catalyseur.

   12°) Un procédé de préparation de composés de formule XII doués d'activité optique, selon lequel on dédouble-dos composés racémiques de formule XII, de manière connue, en leuis constituants doués'd1activité optique.

   13°) L'application des procédés spécifiés de l°)àl2°) à la préparation des composés suivants et^le cas

   échéant^de leurs sels d'addition avec des acides :

   *mais ne désignent-pas tous à la fois l'hydrogène

   - 46 -

   5j6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d],benzo[l,4 Iciazg-pine-6-one,

   5~méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d]benzo [l,4]diazépine-6-one,

   2-chloro-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d] benzo[1,4]diazepine-6fone,

   2-chloro-5~éthyl-5,6,7, 9,10,14b-hexahydro-isoqu.inolo [2,1-d] benzo[1,4]diazépine-6-one,

   2-chloro~5-propargyl-5,6,'7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo ;.2,l-d]benzo[l, 4]diazepine-6-one,

   2-chloro-5-allyl-5,6,7,9,10;14b-hexahydro-isoquinolo[2,1-d] benzo[1,4]diazépine-6-one,

   2-chloro-5-propyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo 1.2,1-d benzo [l,4]diazépine--6-one,

   2-chloro-5~(31 -diméthylaminopropyl~l')-5,6,7, 9,10,14b-hc-xahy dro-isoquinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazépine-6-one, 2-„chloro-5-méthyl-5,6,7, 9,10,14b-hexahydro~isoquinolo 1.2,1-d benzo[1,4]diazopine-6-one,

   (_)_2-chloro-5-méthy1-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo [2,l-d]bonzo[l,4]diazépine-6-one,

   (-j-)_2-chloro-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo i.2,1-d ] benzo i.1,4]diazépine-6-one,

   b

   2-chloro-12,l3-diméthoxy-5-raéthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro isoquinolo[2,l~d]benzo[l,4]diazépine-6-one,

   ?.-trifluorométhyl-5-méthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo [2, 1-d ]benzo[l7 4 ]diazépine-6-one,

   2-chloro-5,10,lO-trimethyl-5,6,7,9,10,14b-he xahydro-i soqui-nolo[2,l-d]benzo[l,4]diazépine-6~one,

   cis-2-chloro-5,10-dinéthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro-isoquinolo [2, J ~d].benzo [l, 4 ]diazépine-6-one,

   -■ 4-7 -

   trans~2-chloro-5,10-diméthyl-5,6,7,9,10,14b-hexahydro~ isoquinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazépine~6-one,

   l-(2~amino-5-chloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinol<;'ine, l-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine,

   (-)-l-(2-ructhyl amino-5-chloro-rphényl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine,

   (+)-1-(2-jnothylamino-5-chloro-phonyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine,

   l-(2-méthylamino-5-chloro-phenyl)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydxo-isoquinoléine,

   l-(2-méthylamino-5-trifluorométhyl-phényl)-l ,2,3,4-t-'trs-

   hydro-isoquinoléine, l-(2-méthylamino-5-chloro-phényl)~4,4-diméthyl-l,2,3,4-totrahydro-isoquinoléine,

   cis- et trans-l~(2-méthylamino-5-chloro~phényl)-4-mothyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléines.

   les composés obtenus dans les proC(5dés spécifiés de 1°) o 12°), en particulier les composés c-e formules la, Ib ot XII définis sous 1°), 2°)-et 7°), sous forme de mélanges de

   14°) A titre, de produits industriels nouveaux,

   diastéréo-isomères ou des énantiomorphes dédoublés, et notamment les composés spécifiés sous 13°).

   ORIGINAL.

   Conseil ep Propriété Industrielle

   28, Boul. Princesse Charlotte, 28 MONTE -CARLO

   Par procuration