MC543A1

MC543A1 - Nouveaux dérivés de la phenothiazine et leur procédé de préparation

Info

Publication number: MC543A1
Application number: MC572A
Authority: MC
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1964-07-17
Filing date: 1965-07-15
Publication date: 1966-04-06
Also published as: US3359265A; BE666965A; FR5150M; LU49088A1; GB1114694A; GB1114693A; NL6509146A; GB1114692A; CH447176A; FR5151M

Description

BEE VST D'INVENTION

Nouveaux dérivés de la phénothiazine et leur préparation. Société dite s S A N D 0 Z S.A.

La présente invention a pour objet, de nouveaux dérivés de la phénothiazine répondant à la formule générale I

dans ?aquelle

Rj représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,

le groupe trifluorométhyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe s - -

R.

alcanoyle inférieur ou le groupe cyano,

représente un groupe alkyle ou aralkyle inférieur.,

représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène ou le groupe mé-

thyle,

ainsi que les -sels d'addition que forment ces composés avec des acides.

L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces nouveaux composés, procédé selon lequel :

a) on condense une 10-(3-halogénopropyl^phénothiazine répondant à la formule générale II

R,

CH2-CH-CH2-Hal R„

(II)

dans laquelle R^ et R^ ont les significations données ci-des-sus et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, avec une diazaspiro[4.5]décane-1.3~dione répondant à la formule III

(III)

dans laquelle R2 et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, ou b) on condense un-chlorure d'acide phénothiazi-ne-10-carboxylique répondant à la formule générale IV

- 3 -

(IV)

cxi dans laquelle a la signification déjà donnée, avec une dia-zaspiro[4*5]décane-1.3-dione répondant à la formule générale V

0

N-R2

h0-cho-ch-cho-n ' 2 , 2.

R.

(v)

10

15

dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations déjà indiquées, et on décarboxyle, par chauffage, l'ester d'acide phé-nothia'zine-10-carboxylique formé répondant à la formule générale VI

coo-ch2-ch-ch9-n r„

(vi)

Q

N-R,

R3 \

20

ou c) on fait réagir un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale VII

(vii)

dans laquelle a la signification indiquée ci-dessus, avec

4 -

une diazaspiro[4.5jdécane-dione répondant à la formule générale VIII

-N-J^

(viii)

R.

"3

10

15

20

dans laquelle R3 ®t R^ ont les significations données plus haut et X désigne le reste d'un ester réactif, en présence d'un agent de condensation alcalin, et on transforme éventuellement le composé obtenu, qui répond à la formule I, par traitement avec un acide minéral ou organique, en l'un de ses sels d'addition.

En pratique on adopte l'un des modes opératoires décrits ci-dessous.

a) On chauffe à 130-180° pendant quelque temps (2 à 4 jours) un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule II, par exemple la 2-chloro-lO-(3-chloropropyl)-phéno-thiazine ou la 2-chloro-lO~(2-méthyl-3-chloropropyl)-phénothia-zine, avec une diazaspiro[4.5]décane-l.3-dione répondant à la formule III, par exemple la 2-méthyl-, 2-éthyl- ou. 2-benzyl-2.8-diazaspiroL4.5]décane-l.3-dione ou la 2.4-diméthyl-2.8-diazaspiro[4,5]décane-l.3-dione, dans un solvant organique anhydre, de préférence dans du toluène ou du xylène.

aux mêmes produits finals de formule I en chauffant à l'ébulii-tion pendant environ 20 heures un chlorure d'acide phénothiazi-ne-10-carboxylique répondant à la formule IV avec une diaza-spiro[4.5]décane-l.3-dione répondant à la formule V, par exemple avec la 8-(3-hydroxypropyl)-2-méthyl-2.8-diazaspiro[4.5J décane-1.3-dione, dans du toluène absolu ou du xylène absolu. L'ester d'acide phénothiazine-10-carboxylique de formule VI

b) Selon une variante du procédé*on parvient

isolé du mélange réactionnel est ensuite décarboxylé de manière connue,à chaud et sous pression très réduite, éventuellement en présence de poudre de cuivre, afin d'être transformé en produit final répondant à la formule I.

c) Enfin on arrive également à des produits finals de formule I en chauffant un dérivé de la phénothiazine répondant a la formule VII dans du toluène absolu ou du xylène absolu avec un agent de condensation alcalin, comme par exemple l'amidure de sodium ou de potassium, le butyl-li-thium, le sodium pulvérisé ou le potassium pulvérisé, et en ajoutant, au mélange réactionnel refroidi à 40°, la diazaspiro [4.5]décane-l.3-dione répondant à la formule VIII, dans laquelle X représente plus particulièrement le chlore, le brome, l'iode ou le groupe tosyloxy, dissoute/dans le même solvant.

Pour compléter la réaction on chauffe le mélange à l'ébulli-tion pendant encore plusieurs heures.

Les produits finals obtenus selon a), b) et c) sont isolés du mélange réactionnel de manière connue et ils sont purifiés par chromatographie d'adsorption, cristallisation ou transformation en un sel convenable.

Il s'agit de substances basiques qui forment, avec des acides minéraux ou organiques, des sels stables et cristallisés à la température ambiante. Comme exemples d'acides minéraux utilisables pour la formation de sels on mentionnera l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique, et comme exemples/d'acides organiques l'acide malo-nique, l'acide succinique, l'acide fumarique,1'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide maliqye , l'acide hexahydrobenzoï-que, l'acide méthane-sulfonique et l'acide p-toluène-sulfoni-que.

Les nouveaux composés de formule I se signalent par des propriétés sédatives et neuroleptiques. C'est ainsi qu'ils potentialisent les narcoses et qu'ils inhibent les réactions conditionnées et émotionnelles ainsi que l'activité motrice. De plus, ces composés exercent également une puissante action adrénolytique, ils ont aussi des propriétés hypotensives ou anti-hypertensives et ils provoquent de la bradycardie. Les propriétés qui viennent d'être citées sont particulièrement marquées, entre autres, dans le cas de la 2-chloro-10~[3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5 jdécane-8-yl)-propylJ-phénothiazine. En comparaison des produits commerciaux connus agissant dans le même sens, ce composé se distingue par le fait qu'il est nettement moins toxique, qu'il a des propriétés cataleptiques^lus faibles et des propriétés adrénolytiques plus fortes, tout en ayant à peu près la même action neuroleptique. En outre, il agit beaucoup plus fortement sur un état d'excitation artificiellement provoqué chez les animaux d'essais, par exemple par administration d'amphétamine -, que sur leur activité motrice spontanée (normale).

Les nouveaux composés et leurs sels peuvent être utilisés en p&ychiatrie/comrae sédatifs-neuroleptiques. Ils sont administrés de préférence sous forme de leurs sels hy-drosolubles physiologiquement acceptables.

Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Les corps de départ répondant aux formules V et VIII sont des composés nouvea-ux, que l'on peut préparer à partir des 2.8~diazaspiro[4.5]décane-l.3-diones de formule III de la manière décrite ci-dessous.

On fait réagir un composé de formule III avec un halogéno-alcanol répondant à la formule IX

Hal-CH2-CH-CH2-OH ^Ix^

*4

dans laquelle a la signification indiquée ci-dessus à propos de la formule I et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, dans un solvant organique inerte, de préférence dans le benzène, en présence d'un accepteur d'acides, à la température ambiante ou à une température supérieure. Los composés de formule V ainsi obtenus sont isolés et purifiés par des méthodes connues.

Pour préparer les corps de départ répondant à la formule VIII on remplace le groupe hydroxylique de composés répondant à la formule V dans laquelle Ftp, R3 et ont les significations indiquées à propos de la formule I, de manière connue, par le reste acide d'un ester réactif, par exemple par traitement avec un halogénure de thionyle ou avec un halo-génure de p-toluène-sulfonyle.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données non corrigées.

EXEMPLE 1 :

2-chloro-10-[3-(2-méthyl-1.3-dioxo-2.8-diaza-

spiro [4.5 jdécane-8-yl)-propyl]-phénothiazine.

On chauffe à l'ébullition à reflux pendant

72 heures, tout en agitant, un mélange de 27 g de 2-chloro-

l0-(3-chloropropyl)-phénothiazine et 31,6 g de 2-méthyl-2.8-

diazaspiro[4.5 ]-décane-l .3-dione (point de fusion 67°) dr-ns

200 ml de xylène absolu. On ajoute ensuite 200 ml d'eau /réactionnel/

ou mélange/refroidi à la température ambiante, on sépare la

phase organique et on l'extrait à 3 reprises avec au total

350 ml d'une solution aqueuse à 15% d'acide tartrique. Après quoi on alcalinise les extraits acides avec du carbonate de /solide/

potassium/et on extrait au chloroforme les bases libérées. On lave à l'eau l'extrait chloroformique global , on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous 15 mm de mercure. Pour obtenir le fumarate acide on dissout l'huile épaisse obtenue, avec la quantité calculée d'acide fumarique, dans 270 ml d'éthanol bouillant. Au refroidissement l'hydro-génofumarate de la 2-chloro-l0-[3-(2-méthyl-1.3-dioxo-2.8-diazaspiroi.4.5 ]décane-8-yl)-propyl ]-phénothiazine cristallise. Il fond à 203-205° en se décomposant légèrement.

Le chlorhydrate, recristallisé dans l'éthanol, fond à 254-256° (avec décomposition).

EXEMPLE 2 :

2-méthoxy-10- [3- (2-méthyl-l .3-c!ioxo-2.8-diaza-spiroi.4.5 ]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine.

On obtient ce composé par le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir de 28 g de 2-mcthoxy-10-(3-chloropropyl)-phénothiazine et de 33,5 g de 2-méthyl-2.8-diazaspiro[4.5]décane-l.3-dione dans 200 ml de xylène absolu.

Son hydrogénofumarate, recristallisé dans l'éthanol, fond à 189-193° (avec décomposition).

EXEMPLE 3 :

2-méthylthio-lO-L3-(2-méthyl-l,3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothia-zine.

Ce composé s'obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, à partir de la 2-méthyl-thio-10-(3-chloropropyl)-phénothiazine et de la 2-méthyl-2.8-diazaspiro[4.5 ]décane-l.3-dione dans du xylène absolu..

Son hydrogénofumarate, recristal] isé,dans l'Ithifsel, î©nâ I l7S-a,iQe (awie âé composition)'.

EXEMPLE 4 :

2-trifluorométhyl~lO-[3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine .

On chauffe à 170° pendant 48 heures, en tube scellé, un mélange de 7,25 g de 2-trifluorométhyl-10-(3-chlo-ropropyl)-phénothiazine et 8,54 g de 2-méthyl-2.8-diazaspi-roL4.5]décane-l.3-dione dans 40 ml/de xylène. On filtre le contenu du tube pour en éliminer le précipité formé et on lave le filtrat à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la solution sur sulfate de sodium, on filtre sur noir animal et on chasse le solvant par évaporation sous une pression de 15 mm de mercure et à 60-70°. On dissout le résidu épais dans 5 fois sa quantité d'acétone et on ajoute à la solution la quantité calculé^/d'acide méthane-sulfonique. On concentre un peu et on laisse la cristallisation se produire. On purifie le méthane-sulfonate brut par 2 recristallisations dans l'étha-nol. A l'état pur le méthane-sulfonate de la 2-trifluoromé-thyl-10~[3-(2-méthyl-2.8~diazaspiro[4.5]décane-8-yl)-propyl ]-phénothiazine fond à 215-219° (avec décomposition).

EXEMPLE 5 :

2-acétyl-10-[3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2.8-diaza- . spiro[4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine.

On obtient 6e composé par le mode opératoire décrit à l'exemple 4, à partir de 10,0 g de 2~acétyl-10-(3-chloropropyl)-phénothiazine et de 12,6 g de 2-méthyl-2.8-dia-zaspiro[4.5]décane-l.3-diorie. Son méthane-sulfonate, recristallisé dans le méthanol> fond à 227-230° (avec décomposition). EXEMPLE 6 :

2-bromo40-[3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2.8-diazaspi-ro[4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothi azine.

Ce composé se prépare par le mode opératoire

- 10 -

décrit à l'exemple 4, à partir de 6,7 g de 2-bromo-lO-(3-chloropropyl)-phénothiazine et de 7,6 g de 2-méthyl~2.8-dia-zaspiro[4.5]décane-l.3-dione. Son méthane-sulfonate,recristallisé dans un mélange 3:1 d'éthanol et d'eau, fond à 250-252° (av,ec décomposition).

EXEMPLE 7 :

2-chloro~10-[3-(2-éthyl~l.3-dioxo-2.8-diazas-piro[4.5]décane-3-yl)-propylJ-phénothiazine.

Ce composé se prépare par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 4, à partir de 9,3 g de 2-chlo-

ro-10-(3-chloropropyl)-phénothiazine et de 12,95 g de 2-éthyl-

2.8-diazaspiro[4.5]décane-l.3-dione. Son méthane-sulfonate fond à 206-208° (avec décomposition).

EXEMPLE 8 :

2-chloro-lO-L3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2.S-diazas-piroi.4.5 ]décane-8-yl)-2-méthyl-propyl j-phénothiazine.

On obtient ce composé, par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 4, à partir de 9,90 g de 2-chlc-ro-lC-(2-méthyl-3-chloropropyl)-phénothiazine et de' 12,25 g de 2-méthyl-2.8-diazaspiroL4.5]décane-l.3-dione. On fait bouillir la base brute obtenue dans de l'éther et après cela la cristallisation se produit. Le corps obtenu, recristallisé dans un mélange 1:9 de benzène et d'acétone, fond à 170-172°.

EXEMPLE .9 :

2-chloro-10-[3-(2,4-diméthyi-1.3-di oxo-2.8-diazaspiro!.4.5 ]décane-8-yl)--propyl ]~phénothia-zine.

On chauffe à 170° pendant 41) heures, en tube scellé, un mélange de 13,3 g de 2-chloro-10-(3-chloropropyl)-phénothiazine et 18,5 g de 2.4-diméthyl-2.8-diazaspiro[4.5] décane-1,3-dione dans 40 ml de xylène. On filtre le cnntenu

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du tube pour en éliminer le précipité formé et on lave le filtrat à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la solution sur sulfate de sodium, on filtre' sur noir animal et on chasse le solvant par evaporation à 60-70° sous une pression de 15 mm de mercure. On adsorbe la base brute obtenue sur 600 g d'alumine. On élue d'abord avec du benzène, puis avec un mélange de parties égales de benzène et de chloroforme. On évapore à siccité l'éluat benzène-chloroforme, on dissout le résidu dans l'acétone et on ajoute à la solution une solution étha-nolique d'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide au congo. Après 1'évaporation du solvant"on fait bouillir pendant un court moment le résidu à demi cristallisé dans de l'éthanol à 98%, ce qui provoque la cristallisation. En recristallisant le chlorhydrate brut dans de l'éthanol à 95% on obtient à l'état pur le chlorhydrate de 2-chloro~10-[3-(2.4-diméthyl-1.3-dioxo-2.8~diazaspiroL4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine qui fohd à 258-259° (avec décomposition).

EXEMPLE 10 :

2-chloro-10-[3-(2-benzyl-l-3-dioxo-2.8-diaza-

spiro[4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine.

On chauffe à 170° pendant 48 heures, en tube scellé, un mélange de 6?2 g de 2-chloro-lO-(3-chloropropyl)-phénothiazine et 11,35 g de 2-benzyl-2.8-diazaspiro{4.5]dé-cane-1.3-dione dans 40 ml de xylène. On filtre le contenu du tube pour en éliminer le précipité formé et on lave le filtrat à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la solution sur sulfate de sodium, on filtre sur noir animal et on chasse le solvant par évaporation à 60-70° sous une pression de 15 mm de mercure. On adsorbe le résidu épais sur 300 g d'alumine. On élue d'abord avec du benzène, puis avec un mélange de parties égales de benzène et de chloroforme. On évapore l'éluat

benzène-chloroforme et on recristallise le résidu dans l'acétone. La 2-chloro-10-[3-(2-benzyl-1.3-dioxo-2.8-diazaspi-ro[4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine pure fond à 147,5-148,5°.

EXEMPLE 11 :

lO-[3-(2-méthyl-1.3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5]

décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine.

On chauffe à 170° pendant 48 heures, en tube scellé, un mélange de 7,6 g de lO-(3-chloropropyl)-phénothia~ zine et 11,05 g de 2-méthyl-2.8-diazaspiro[4.5]décane-1.3-dione dans 40 ml de xylène. On filtre le contenu du tube pour en isoler le précipité formé et on reprend par 200 ml d'eau la phase solide séparée. On sépare par filtration le produit insoluble dans l'eau et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. Après deux recristallisations dans du benzène on obtient la 10-[3-(2-méthyl-1.3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine pure fondant à 210-212°.

EXEMPLE 12 :

2-cyano-10-[3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5Jdécane-8-yl)-propyl]-phénothiazine.

On chauffe à 170° pendant 48 heures, en tube scellé, un mélange de 2,9 g de 2-cyano-(3-chloro-propyl)-phénothiazine et 3,86 g de 2-méthyl-2.8-diazaspiro [4.5]décane-l.3-dione dans 40 ml de xylène. On filtre le contenu du tube pour en éliminer le précipité formé et on lave le filtrat à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la solution sur splfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation à 50-70° sous une pression de 15 mm do mercure.

On dissout le résidu épais dans 5 fois sa quantité d'acétone et on ajoute a la solution la quantité calculée d'acide méthane-sulfonique. On laisse la cristallisation se produire.au réfrigérateur et, sans autre purification, on obtient à l'état pur le méthane-sulfonate de la 2-cyano-10-[3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2.8-diazaspiro [4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine qui fond à 242-244° en subissant une légère décomposition.

EXEMPLE 13 •

2-chloro~10~[3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2 » 8-diazaspiro[4.5]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine.

a) Ester 3-(2-méthyl-1.3-dioxo-2.8-diaza-spiro[4.5]décane-8-yl)-propylique de l'acide 2-chloro-phénothiazine-10-carboxylique.

On chauffe à l'ébullition pendant 24 heures, tout en agitant, un mélange de 17,1 g de chlorure de l'acide 2-chlorophénothiazine-10-carboxylique et 29,1 g de 8-(3-hydroxypropyl)-2-méthyl-2.8-diazaspiro[4.5]décane-

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1.3-dione dans 400 ml de toluène absolu. Après avoir séparé par filtration le chlorhydrate de la 8-(3-hydroxy-propyl)-2-méthyl-2.8-diazaspiro[4.5]décane-l.3-dione qui a précipité on évapore le filtrat à siccité, on dissout 5 le résidu dans 500 ml d'éther et on extrait la solution

éthérée à trois reprises avec au total 300 ml d'une solution aqueuse a 10 % d'acide tartrique. A l'extrait acide global on ajoute du chloroforme (300 ml), lequel forme une couche inférieure, et, tout en refroidissant dans 10 de la glace, on ajoute du carbonate de potassium solide jusqu'à réaction- fortement alcaline. Ensuite on extrait fencore deux foisf le mélange réactionnel^avec du chloroforme, on sèche les extraits sur sulfate de sodium et on les évapore à

siccité sous 15 mm de mercure.-

15 Hydrogénofumarate.

On dissout à chaud le composé précédent,

avec la quantité calculée d'acide fumarique, dans de l'éthanol. A partir du fumarate qui cristallise on obtient

à l'état pur, après deux recristallisations dans l'éthanol,

20 1ihydrogénofumarate de l'ester 3-(2-méthyl-l.3-dioxo-

2.8-diazaspiro[4.5]décane-8-yl)~propylique de l'acide

2-chloro-phénothiazine-10-carboxylique, qui fond à 182-

184° —(formation de mousse à 150°).

b) 2-chloro-10-[3-(2-méthyl-l,3-dioxo-25 2.8-diazaspiro[4,5]-décane-8-yl)-pro-

pyl]-phénothiazine.

On chauffe à 190° pendant 3 heures 8,6 g de l'ester 3-(2-méthyl-1.3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5]dé-cane-8-yl)-propylique de l'acide 2-chloro-phénothiazine- 1 30 10-carboxylique, sous une pression très réduite, en présence de 0,9 g de poudre de cuivre. On ajoute ensuite au

- 15 -

mélange 150 ml de chloroforme, on élimine la poudre de cuivre par filtration et on évapore la solution à siccité sous 15 mm de mercure. On traite le résidu par 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide tartrique et par 200 ml d'éther. Après avoir extrait la couche éthérée encore deux fois avec chaque fois 100 ml d'une solution d'acide tartrique à 10 % on réunit les extraits tartriques et on alcalinise l'extrait global avec du carbonate de potassium solide. On extrait les bases libérées avec du chloroforme, on sèche les extraits sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité sous 15 mm de mercurej On dissout le résidu dans de l'éthanol bouillant et on ajoute à la solution la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique. Au refroidissement le chlorhydrate de la 2-chloro!0-[3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5]dé~ cane-S-ylJ-propyll-phénothiazin^cristallise. Après avoir été recristallisé deux fois dans l'éthanol il fond à 254-256° (avec décomposition).

Hydrogénofumarate. Ce sel, recristallisé dans l'éthanol,

fond à 203-205° en subissant une légère décomposition.

La 8-(3-hydroxypropyl)-2-méthyl-2.8-diazaspiro [4.5]décane-l.3-dione utilisée comme corps de départ peut être préparée de la façon décrite ci-dessous.

A une solution de 404 g de 2-méthyl-2,8~ diazaspiro[4.5]décane-l.3-dione dans 800 ml de benzène on ajoute en 1 heure une solution de 154 g de 1-bromo-pro-panol-(3) dans 350 ml de benzène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 9 heures et à 100° pendant 5 heures, et, après refroidissement à

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la température ambiante, on élimine par filtration le bromhydrate de la 2-méthyl-2.8-diazaspiro[4„5]décane~ 1.3-dione qui a précipité. On évapore le filtrat à siccité sous 15 mm de mercure et on fait bouillir le résidu dans 700 ml de chloroforme. Après refroidissement et filtration on évapore à nouveau le filtrat à siccité sous 15 mm de mercure!» On distille le résidu sous vide poussé et l'on obtient ainsi la 8-(3-hydroxypropyl)-2-méthyl-2.8~diazaspiro[4.5]décane-l.3-dione qui passe à 192° sous 0}07 mm de mercure.

EXEMPLE 14 :

2-chloro-10~[3-(2-méthyl-l,3-dioxo~2.8-diazaspiro[4.5]décane-8-yl)-^propyl]-phé-nothiazine.

On chauffe à l'ébullition pendant 3 heures, tout en agitant, un mélange de 14,5 g de 2-chloro-phono-thiazine et 3,63,g d'amidure de sodium dans 200 ml de xylène absolu. On ajoute ensuite goutte à goutte, au mélange réactionnel refroidi à 40°, une solution de 16,05 g de 8-(3-chloropropyl)-2-méthyl-2.8-diazaspiro[4.5]décane-1.3-dione dans 100 ml de xylène absolu, on chauffe pendant encore 4 heures à 160° et on ajoute goutte à goutte, au mélange refroidi à la température ambiante, 100 ml d'eau. On décante la couche xylénique, on la sèche sur sulfate de' sodium et on l'évaporé à siccité sous 15 mm de mercure. On reprend le résidu par 500 ml d'éther, on élimine des constituants résineux par filtration et on extrait la solution éthérée a trois reprises avec au total 300 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide tartrique. On alcalinise les extraits acides avec du carbonate de potassium

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solide et on extrait au chloroforme les bases libérées. On.sèche la couche chloroformiaue sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation sous 15 mm de mercure. On purifie le composé obtenu par chromatographie sur 500 g d'alumine. Pour transformer en fumarate acide la base éluée par un mélange 3:1 de benzène et de chloroforme on dissout le composé, avec la quantité calculée d'acide fumarique, dans de l'éthanol bouillant. Au refoi-dissement 1'hydrogéno-fumarate de la 2-chloro-10-[3-(2-rné thyl-1,3-dioxo-2.8-diazaspiro [4.5 ]décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine cristallise. Après avoir été recristallisé deux fois dans l'éthanol, il fond à 203-205° en subissant une légère décomposition.

Chlorhydrate. Recristallisé dans l'éthanol il fond à 254-256° (décomposition).

La 8-(3-chloropropyl)-2-méthyl-2.8-diazaspiro [4.5]décane-l.3-dione utilisée comme corps de départ se prépare de la manière décrite ci-dessous.

A une solution de 120 g de 8-(3-hydroxy-propyl)-2-méthyl-2.8-diazaspirol[4.5]décane-l .3-dione (pour la préparation de ce corps voir exemple 13) dans 700 ml de chloroforme on ajoute goutte a goutte, tout en agitant à la température ambiante, une solution de 60 ml de chlorure de thionyle dans 60 ml de chloroforme,On agite pendant 24 heures à la température ambiante, puis on chauffe à l'ébullition à reflux pendant encore 2 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel dans de la glace on sépare par filtration le chlorhydrate de la

G~(3-chloropropyl)~2-méthyl-2.8-diazaspiro[4.5]décane-

1.3-dione, sel qui est à l'état pur. Il fond à 250-251°

(avec décomposition).

Pour libérer la base on met le chlorhydrate en suspension dans de l'éther, on ajoute à la suspension une solution à 30 % de carbonate de potassium et on extrait la base par de l'éther. Après avoir séché l'extrait dthé-ré sur sulfate de sodium on évapore le solvant sous 15 rnm de mercure et on sèche le résidu sous vide poussé..

EXEMPLE 15 :

2-méthylthio-10-[3-(2-méthyl-l.3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5]dé cane-8-yl)-propyl]-phénothiazine.

On chauffe à l'ébullition pendant 75 minutes, tout en agitant, un mélange de 17,1 g de 2-méthylthio-phénothiazine et 3,3 g d'amidure de sodium dans 200 ml de xylène absolu. On ajoute ensuite goutte à goutte, au mélange réactionnel refroidi à 40°, une solution de 18,1 g de 8-(3-chloropropyl)-2-méthyl-2.8-diazaspiro[4.5]décane-1.3-dione dans 150 ml de xylène absolu, on chauffe à 160° pendant encore 2 heures, on ajoute 3 ml de méthanol au mélange réactionnel refroidi à la température ambiante et, après l'avoir agité pendant 10 minutes, on l'extrait avec de l'eau. La couche organique est ensuite extraite à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'une solution aqueuse à 15 % d'acide tartrique. On alcalinise l'extrait acide global avec du carbonate de potassium solide et on extrait par du benzène les bases libérées. On lave à l'eau l'extrait benzénique global, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous 15 mm de mercure.-On adsorbe le résidu, dans un mélange 3:1 de benzène et d'éther de petrole, sur 500 g d'alumine. On élue avec un mélange 3:1 de benzène et d'éther de .pétrole et on jette cette fraction. Le composé élué avec du benzène est ensuite

Claims

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transformé en fumarate acide. A l'état pur, après cristallisation dans l'éthanol, 11hydrogénofumarate de la 2-méthylthio-10-[3-(2-méthyl-l,3-dioxo-2.8-diazaspiro[4.5] décane-8-yl)-propyl]-phénothiazine fond à 178-180° (avec' 5 décomposition).

10

15

20

25

RESUME La présente invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la phénothiazine répondant à la formule générale I

(I)

Ho-CH-CHo-N

-N-R,

R.

V

/ \

R,

0

dans laquelle

R1

R.

R,

représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, le groupe trifluorométhyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alcanoyle inférieur ou le groupe cyano,

représente un groupe alkyle ou aralkyle inférieur,

représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle,

2Q -

ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides.

2°) Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la phénothiazine spécifiés sous 1°, procédé selon lequel :

a) on condense une 10-(3~halogénopropyl)~ phénothiazine répondant à la formule générale II

10

15

20

(II)

• CH0-CH-CH0-Hal

2 ! 2

*4

dans laquelle et R^ ont les significations indiquées sous 1° et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, avec une diazaspiro[4.5]décane-l.3-dione répondant à la formule III

(III)

dans laquelle R2 et Rg ont les significations indiquées sous 10, ou b) on condense le chlorure d!un acide phénothiazine-10-carboxylique répondant à la formule générale IV

R,

(IV)

- 21 -

10

15

20

dans laquelle a la signification indiquée ci-dessus, avec une diazaspiro[4.5]décane-l.3-dione répondant à la formule V

0

ho-ch2-ch-cj^-n'

/"

\

■n-r.

(V)

R.

A

0

dans laquelle R2, R3 et R^ ont les significations déjà données et on décarboxyle, par chauffage, l'ester d'acide phénothiazine-10-carboxylique formé qui répond à la formule VI

coo-cï^-ch-ch2-n

(vi)

R.

c) on' fait réagir un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale vii s

ou

(vii)

dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec une diazaspiro{4.5]décane-l-5-dione répondant à la formule VIII

0

X-CH-,

R,

(VIII)

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dans laquelle Rg? R3 et R^ ont les significations déjà données et X représente le reste d'un ester réactif, en présence d'un agent de condensation alcalin,

et on transforme éventuellement le composé obtenu, qui répond .à la formule I, en l'un de ses sels d'addition par traitement avec un acide minéral ou organique.

3° ) A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la diazaspiro[4.5jdécane-1.3-dione répondant à la formule générale V

H0-CH2-ÇH-CHo-N (V)

1

r4

dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données.

4°) A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la diazaspirô[4.5]décane-1.3-dione répondant à la formule VIII

x-ch2-çh-ch2

O

N-Rg

(VIII)

3

dans laquelle Rg, Rx et R^ ont les significations déjà

données et X représente le reste d'un ester réactif.

ORIGINAL

©n pag«s contenant Renvois aLfiiouM — rc:ot rayé nui

A LJ

Conseil en Propriété industrielle Par procuration i« s a Z „ r, 4-