MC624A1 - Dérivés de l'isoquinoleine et leur préparation - Google Patents

Description

BREVET D•INVENTION

Dérivés de 1'isoquinoléine et leur préparation.

Société dite : THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED.

- o- o- o- o- o-o- o- o- o—o— o- o-

La présente invention crncerne une série de nouveaux dérivés de 1'isoquinoléine ayant d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui les rendent intéressants comme agents de blocage neuro-musculaire '"■u "myo-relaxants", comme on les appelle souvent. De tels composés provoquent 5 une paralysie des muscles volontaires, phénomène qui est largement utilisé au cours d'opérations chirurgicales importantes .

Avant d'entrer dans le détail de ces composés et de leur activité, une brève description des 10 processus de la transmission neuro-musculaire et de leur blocage aidera à mieux faire comprendre cette invention.

D'une manière simplifiée, une impulsion nerveuse se transmet le long d'une fibre nerveuse motrice neuro-musculaire/ jusqu'à ce qu'elle atteigne la synapse/entre une terminaison

15 nerveuse et le muscle correspondant (jonction myoneurale)

2

10

15

20

25

puis cette impulsion traverse la synapse suivant un processus qui est appelé transmission neuro-humorale et le muscle se contracte momentanément. On pense que les facteurs suivants sont à la base de la transmission neuro-humorale : les plaques terminales des muscles comprennent des membranes cellulaires qui, lorsque le muscle se trouve à lrétat normal, c'est-à-dire à l'état relâché, sont chargées et polarisées par suite de la présence d'ions contigus ou qui leurs sont liés. Ce potentiel des membranes est dû à l'existence de concentrations différentes en ions, par exemple en ions sodium et potassium, sur les deux côtés de la membrane et il se maintient du fait que la membrane n'est pas perméable à la totalité des ions. Lorsqu'une impulsion parcourant la fibre nerveuse atteint la synapse, un effecteur chimique, 1'acétylcholine, est libéré, qui a le pouvoir de modifier la perméabilité du muscle et de la membrane de la plaque, ce qui permet aux ions de traverser celle-ci. Ce passage d'ions dépolarise la membrane et la modification du potentiel électrique qui en résulte provoque la contraction du muscle. Très rapidement après que 11acétylcholine a été libérée et a provoqué 1'activation du muscle, une enzyme, la cholinestérase, hydrolyse 1'acétylcholine avec formation de choline et d'un acétate. En l'absence d'acétylcholine, la membrane revient rapidement à son état initial non conducteur et elle se repolarise, le muscle se relâche de nouveau, tandis que d'autres réactions chimiques rec^mbinent la choline et l'acétate en donnant la forme d'acétylcholine -—r chimiquement liée et non activante. L'ensemble de ce procédé est extrêmement rapide et peut se répéter lorsqu'une nouvelle impulsion nerveuse parcourt le nerf. Une série

constante d'impulsions nerveuses et de contractions musculaires appropriées e&t nécessaire pour maintenir les processus musculaires volontaires normaux.

Cn connaît un certain nombre de composés qui modifient les processus de la transmission neuro-humorale, certains en empêchant ou en diminuant la dépolarisation de la plaque terminale du muscle et d'autres, au contraire, en provoquant une dépolarisation prolongée. D'autres composés, agissant encore au même niveau général, ont des actions différentes et peut-être plus compliquées.

Parmi les composés du premier type, qui inhibent la dépolarisation, figurent la d-tubocurarine et la gallamine. Les agents de blocage neuro-musculaire de ce type ont également été appelés agents du type concurrent car on pense que ces substances s'opposent à 1'acétylcholine au centre de déclenchement de la plaque terminale musculaire, en l'empêchant de provoquer la dépolarisation de celle-ci. L'effet d'ensemble de cette action concurrente est que le muscle reste à l'état relâché et qu'il se produit une paralysie flasque. La d-tubocurarine, aussi bien que la gallamine, provoquent une paralysie assez prolongée et qui ne disparaît toujours que lentement. Les sels de néostigmine, J'édrophonium et de physostigmine peuvent être utilisés pour réduire les effets de la d-tubocurarine et de la qalla-mine, c'est-à-dire comme antidote de ces deux substances mais ils peuvent donner lieu à des complications et ils ne doivent donc être utilisés que dans les cas d'une paralysie excessive évidente.

Les agents de blocage du second type, qui agissent en provoquant une dépolarisation prolongée,

- 4 -

comprennent le suxaméthonium (également appelé succinyl-choline), le décaméthonium et l'hexabis-carbocholine. Ces agents sont souvent désignés sous le nom d'agents "non concurrents", ce qui implique qu'ils n'empêchent pas l'effet acétyl-5 cholinique de se produire. Au cours de la dépolarisation provoquée par ces agents, la plaque terminale musculaire est rendue électriquement inexcitable. Ainsi, le premier effet des agents dépolarisants sur certains muscles est que le muscle se contracte comme si 1'acétylcholine avait provoqué 10 la dépolarisation. Cependant, ces agents de blocage demeurent beaucoup plus longtemps que 1'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire, ce qui retarde la repolarisation et a pour résultat que le cycle de transmission neuro-hurnorale est interrompu, avec apparition de la paralysie. Le muscle se 15 relâche progressivement lorsqu'aucune impulsion nerveuse ne l'atteint plus et l'effet d'ensemble, dans ces muscles, est une paralysie spastique, suivie d'un relâchement.

Le suxaméthonium est, en général, facilement hydrolysé par les pseudo-cholinestérases de l'organisme et, 20 ainsi, la paralysie qu'il provoque est d'une durée relativement courte, toutefois, dans un nombre appréciable de cas,

pour des malades chez lesquels les taux de pseudo-cholinestérases sont bas, le suxaméthonium peut, d'une manière inattendue, provoquer une paralysie et une apnée prolongées. 25 Un autre inconvénient sérieux des agents non concurrents, en particulier du suxaméthonium, est qu'il peut se produire, avec ces agents, des tensions et crampes ou spasmes musculaires, dus probablement aux contractions musculaires initiales qui provoquent un déséquilibre muscu-30 laire.

- 5 -

Il est donc très intéressant de pouvoir disposer d'agents de blocage neuro-musculaire qui réunissent certains des avantages des agents connus de chaque type, sans en avoir tous les inconvénients.

objet une série de composés qui ont une action de blocage neuro-musculaire par un mécanisme apparemment concurrent (mécanisme non dépolarisant) et qui donnent lieu à une paralysie de plus courte durée que celle qui est provoquée par la 10 d-tubocurarine ou par la gallamine et pour lesquels le degré et la persistance des effets cardio-vasculaires et autonomes sont moindres que dans le cas de la d-tubocurarine et de la gallamine.

5

La présente invention a précisément pour

Ces nouveaux composés répondent à la

15 formule I ci-dessous

«*2>n

2A'

20

25

Z

(I)

formule dans laquelle les symboles R^, R^, R^ et R^, qui peuvent représenter des restes identiques ou différents, désignent chacun un atome d:hydrogène ou un groupe alkyle,

- 6 -

à la condition que deux au moins de ces symboles représentent des groupes alkyles, ou bien R^ et R£ forment ensemble et avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un groupe cycloalkyle 1.1-divalent, ou encore, R^ et R^, ensemble et 5 avec l'atome de carbone auquel ils sontreliés, peuvent former un groupe cycloalkyle 1.1-divalent, le symbole R^ représente un radical hydrocarboné saturé «u insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, -n est un nombre entier de 3 à 9, X est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et Y un groupe 10 alkyle ou bien,en l'absence à la fois de X et de Y, il existe une liaison chimique supplémentaire entre l'atome de carbone C (l) et l'atome d'azote N(2), chacun des noyaux benzéniques condensés peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes Z, identiques ou différents et qui sont des groupes alct»xy, wu 15 bien Z est un noyau hétérocyclique condensé, représentant par exemple un groupe méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy, les groupes alkyles et alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et le symbole A- représente un anion dont la nature exacte n'est pas déterminante en ce qui concerne l'action des 20 présents composés^ L'anion A- doit cependant être un anion acceptable du point de vue pharmacologique, par exemple un anicn chlorure, bromure* iodure, sulfate, méthosulfate, étho-sulfate *>u p-toluène-sulfonate.

25 invention en quaternisant la base tertiaire correspondante de formule II

On peut préparer les composés selon cette

- 7 -

10

(CHo )

2'n

(II)

15

20

25

30

avec un ester réactif d'un alcool R^ OH, par exemple un halo-génure, p-toluène-sulfonate ou sulfate, de préférence au sein d'un solvant approprié qui n'entre pas en réaction, tel que le méthanol ou la méthyl-éthyl-cétone. Si l'ester réactif est désigné par Ft^Q» Q sera,de préférence,un groupe donnant un anion approprié, acceptable du point de vue pharmaceutique; dans le composé de formule I mais s'il s'agit d'un groupe différent, celui-ci peut être échangé par une simple métathèsc par exemple par une double décomposition en solution aqueuse ou sur une colonne d'échange d'ions ou par des méthodes équivalentes bien connues.

Les composés intermédiaires de formule II dans lesquels R^ et R^ sont tous les deux des atomes d'hydrogène, l'un des groupes Z est un groupe alcoxy en position i et il existe une liaison chimique supplémentaire entre l'atome de carbone C(l) et l'atome d'azote N(2), en l'absence à la fr>is de X et de Y, c'est-à-dire les composés de formule III ci-dessous, peuvent être préparés dans les conditions de la réaction de Ritter, qui a été décrite dans le J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 763 et J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71

- 8 -

4128, conditions qui sont appliquées a des composés appropriés. Ainsi, on peut faire réagir deux proportions molaires du benzyl dialkyl-carbinol portant les substituants appropriés, ou du l.l-dialkyl-2-benzyl-éthylène correspondant, avec l'ou ^ -dicyanp-alcane approprié-,_ suivant la réaction

10

15

20

,N

.4-

<CH2>n

C. HoS0, conc.

^ 24 ^

N dans l'acide

(CHP)

2'n acétique glacial

(III)

25 II est nécessaire de séparer 1'aminé ter tiaire de formule III obtenue des autres produjts qui se forment comme impuretés. On peut séparer cette aminé tous la forme de son bis (hydrcgéno-oxalate) ou encore de certains sels appropriés comme le bis-sulfate ou le bis-perchlorate

- 9 -

10

puis reformer la base libre.

Les composés intermédiaires de formule II

dans lesquels il existe une liaison chimique supplémentaire entre les atomes C(l) et N(2), en l'absence à la fois de X

et de Y, c'est-à-dire des composés de formule IV ci-dessous,

!§/

peuvent être préparés dans les conditions de/r4action de Bischler - Napieralski, qui a été décrite dans Or. Reactions, 1951, 6, 75, en appliquant ces conditions à des composés appropriés. Ainsi, un composé de formule V, qui est traité avec de 1'oxychlorure de phosphore, donne un composé de formule IV, suivant la réaction :

15

20

25

(V)

(IV)

30

Les composés intermédiaires de formules II dans lesquels X est un atome d'hydrogène et Y un groupe alkyle, c'est-à-dire les composés de formule VI ci-dessous, peuvent être préparés par hydrogénation catalytique df- composés de formule VII, suivant la réaction :

- 10 -

10

(CH2}n

2A

(CH2)n

(VII)

(VI)

15

20

25

Les composés de formule VII sont compris dans les composés de formule I qui ont été définis.

Un catalyseur approprié pour cette réaction est l'oxyde de platine ou catalyseur d'Adam.

Les composés intermédiaires de formule II dans lesquels à la fois X et Y s^nt des groupes alkyles peuvent être préparés par l'action d'un halogénure d'alkyl magnésium approprié dont le groupe alkyle est le groupe X voulu, sur un composé de formule VII.

Les composés de formule I auxquels on accorde la préférence sont ceux dans lesquels X et Y sont absents et il existe une liaison chimique supplémentaire entre les atomes C(l) et N(2) et dans lesquels et R^

sont tous deux des groupes méthyle, R^ et R^ sont tous deux

S

des atomes d'hydrogène, est un groupe méthyle ou éthyle, n est le nombre 4, 8 ou 9 et Z représente un groupe 6.7-méthylène-dioxy, un groupe 6-méthoxy ou encore deux groupes méthoxy en positions 5 et 6. Ce sont les composés pour lesquels n est le nombre 8 qui ont montré la plus forte activité.

culièrement intéressants sont ceux dont les cations sont les suivants : (252C64) 1.8-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)-octane, (686C64) 1.8-bis(5.6-diméthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane, (641C64) 1.8-bis-(6-éthoxy-2.3.3-triméthyl-3,4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane, (636C64) 1.4-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)butane, (819C64) 1.9-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)nonane, (25C65) 1.8-bis-(6.7-diméthoxy-2.3,3-triméthy1-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane, (40C65) 1.8-bis-3.3-diéthyl-6-méthoxy-2-méthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane, (403C65) 1.8-bis-(6.7-méthylène-dioxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane et (333C66) 1.8-bis-(2-éthyl-6.7-méthylène-dioxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium) octane.

précèdent chaque cation sont des numéros de référence qui servent à identifier facilement le cation approprié.

téressants, un composé du cation 1.8-bis-(6.7-méthylène-dioxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane est le composé de premier choix. Un composé du cation 1.8-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3,4-dihydro-isoquinol-l-

Les composés de formule I qui sont parti-

Les numéros "C" entre parenthèses qui

Parmi ces composés particulièrement in-

- 12 -

ylium)-octane s'est également révélé très remarquable et ce sont ces deux composés qui sont utilisés ci-après, sous leurs numéros de référence 403C65 et 252C64, respectivement, pour montrer les propriétés de cette série de corps.

5 Le tableau I ci-dessous permet de comparer les durées du blocage neuro-musculaire partiel provoqué par les produits 252C64 et 403C65 ainsi que par la d-tubocurarine et par la gallamine, dans des préparations du muscle gastrocnemien et du nerf sciatique du lapin, du chat et du 10 singe.

- 13 -

TABLEAU I

Dose mg/kg voie intra

Espèces animales

Blocage neuro-musculaire

Temps moyen

Composé

et nombre d'animaux expérimentés

Effet maximum pour une réoupé-ration complète (minutes)

veineuse (moyenne)

Paralysie moyenne,

%

Temps de déclenchement moyen (minutes)

Durée moyenne (minutes)

252C64

0,15

Lapin (13)

84

3

2

5,5

0,33

Chat (7)

81

3

1,5

7

0,53

Singe (7)

81

3

2,5

10

403C65

0,11

Lapin (8)

76

1,7

1,0

7,5

0,30

Chat (1)

72

1,0

0,5

7

C,28

Singe (5)

82

2,5

1,9

13

d-tubocu-racrine

0,35

Lapin (2)

85

9

3,5

26

0,17

Chat (3)

82

5

4

33

0,10

Singe (2)

83 :

5

6,5

39

gallamine

0,53 "

Lapin (4)

86

3,5

3

15

0,90

Chat (2)

80

4

4,5

26

1,0

Singe (3)

80

7

4,5

23

- 14 -

Uneautre comparaison des effets de ces composés est donnée dans le tableau II, dans lequel on a utilisé des doses suffisantes pour provoquer une paralysie neuromusculaire totale.

Ce tableau indique également certain des effets des composés sur /fonctions autonomes/

5 les / ~. La suppression de la bradycardie et la chute de la pression sanguine, provoquées par une stimulation du nerf vague

(pneumogastrique), ont servi de mesure de l'effet sur le système para-sympathique. On a décelé la dépression du système sympathique chez le lapin et le singe en observant la réaction

10 de pression au cours de l'occlusion carotidienne et, chez le chat, par la contraction de la membrane nictitante en réponse

à une stimulation du système sympathique.

Dans les espèces animais qui ont été soumises aux examens, des doses du composé 252C64 suffisantes pour provoquer j_5 une paralysie neuromusculaire totale ont un léger effet sur la pression sanguine et sur les réponses a une stimulation du nerf sympathique pré-gangliorrvire et il se produit un effet vagolytique modéré, de courte durée. Dans les mêmes conditions, des doses du composé 403C65 qui provoquent un degré semblable 20 de paralysie ont peu ou pas d'effet sur la pression sanguine ni sur les réponses à une stimulation du nerf sympathique pré-ganglionnâire et il se produit un effet vagolytique de courte durée. Des doses paralysantes semblables de gallamine ont un effet vagolytique plus puissant que dans le cas du composé 25 252C64 et aussi probablement plus puissant qu'avec le composé

403C65, chez le lapin et chez le chat. Le composé 403C65 est antagonisé d'une manière plus efficace et plus compatible par 1'édrophonium, que le composé 252C64. La d-tubocurarine, en particulier chez le chat et chez le singe, bloque les réactions 30 de réponse à une stimulation du nerf vague et du nerf sympathique et elle provoque également une forte chute de la pression sanguine chez le chat.

- 15 -

/sur les fonctions/

Tableau II, Comparaison des effets /autonomes pour des doses,

par voie intraveineuse, suffisantes pour provoquer une paralysie neuromusculaire totale, chez le lapin, le chat et le singe.

TABLEAU II

Espèces Dose Paralysie c - animales mg/kg Durée îemps Bloca- Bloca- Réduc4-

ompose e_|. nomkre voie intra- moyenne de ré- ge du ge du tion de d'animaux veineuse (minutes) cupéra- imerf nerf la près--

expérimentés (moyenne) tion va^ue sympa- sion san-

moyen thique guine (minutes)

l-tubocu- Lapin

(3)

0,37

16

41

60

100

100

rarine

Chat

(1)

0,25

>40

-

0

0

33

?inge

(1)

0,25

23

45

0

10

80

gallamine Lapin

(30

1,3

22

36

40

100

100

Chat

(D

2,5

>30

-

0

80

80

Singe

(2)

1,4

27

47

20

70

103

252C64

Lapin (17)

0,22

6,5

8

80

100

106

Chat (4)

0,72

9,5

14

54

78

78

Singe (8)

1,0

13

13

• 64

50

84

403C65

Lapin (4)

0,13

2,5

9,5

86

100

108

Chat (l)

0,65

9

10

15

100

100

$inge -(3)

0,40

6,4

16

15

100

106

Le tableau III ci-après, dans lequel on a comparé l'activité curarisante de certains composés de formule I avec celle de composé connus de structure semblable, semble indiquer très clairement que la présence de deux groupes alkyles géminés en position 3 ou 4 augmente très notablement le pouvoir curarisant. Les résultats ont.été obtenus dans les conditions qui ont été utilisées pour déterminer ceux des tableaux I et .II.

10

15

25

- 16 -

TABLEAU III

Action curarisante (chez les lapins anesthésiés) de certains composés de formule I (n = 8 et X et Y représentent une double liaison), comparée avec celle d'homologues inférieurs n'ayant pas de groupe dialkylique géminé.

Composé Z R, FL R, R= Dose p , , 0/

N° -1-2-4 -5 -6 mg/kg Paralysie ,/>

i .v.

634C64 6-(0Me) H H H H Me 2,5 75

252C64 6-(0Me) Me Me H H Me 0,15 84

0,22 100

40C65 6-(0Me) Et Et H H Me 0,25 75

0,30 100

_

/

122C66 6,7-CH-> H H H H Me 0,75 75

\ 1,0 90

0 /°

403C65 6,7-CH9 Me Me H H Me 0,11 76

\ 0,13 100

0

0

/

497C66 6,7-CH9 Me Et H H Me 0,07 75

\ 0,10 98

20 0

6,7-CH0

\2

0

204C66

H

H

H

H

Et

0,40 0,60

50 95

333C66

/° 6,7-CH0

\2

0

Me

Me

H

H

Et

0,03 0,05 0,10

60 90 98

409C64

6,7-(0Me)2

H

H

H

H

Me

0.20 l',0

80 100

470C66

6,7-(0Me)2

H

H

Me

Me

Me

0,05 0,07

65 97

Les tableaux précédents montrent que les composés de 30 formule I, qui sont représentés par les composés 252C64 et

-17 -

403C65, ont les avantages suivants sur les agents de blocage neuromusculaire couramment utilisés.

1) Leur durée d'action est assez courte et la récupération est rapide,

2) ils sont moins susceptibles d'abaisser la pression sanguine et de supprimer les fonctions autonomes,

3) en outre, leur mode d'action laisse penser qu'ils ne sont pas susceptibles de provoquer des crampes musculaifes.

Les composés de formule I sont donc avantageux pour un/ , ,

produire /blocage neuro-mus cul aire, chez l'homme ou chez l'ani-** mal.

Les présents composés peuvent être présentés dans des préparations pharmaceutiques destinées à être administrés par la voie parentérale. Ces préparations peuvent être constituées par des solutions ou des émulsions, aqueuses ou non aqueuses,

dans un liquide ou un mélange de liquides pour usages pharmaceutiques et 1 elles peuvent contenir des agents bactériostatique des anti-oxydants, des tampons, des épaississants, des agents de miœen suspension ou autres adjuvants pour usages pharmaceutiques Les préparations peuvent être présentées sous forme de doses unitaires, par exemple en ampoules ou dans d'autres récinients contenant le liquide à injecter, ou encore sous une forme comprenant plusieurs doses, par exemple un flacon duquel on prélève la dose voulue. Toutes ces préparations doivent être rendues stériles.

Une formule simple et avantageuse est une solution aqueuse du composé actif, que l'on peut préparer en dissolvant simplement le composé dans de l'eau pure préalablement stérilisée dans des conditions aseptiques et en stérilisant la solution-

S)

La présente invention comprend donc,à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule I, et un procédé de préparation de ces composés, par quaternisation d'une aminé tertiaire de formule II avec un ester réactif.

Il est bien entendu que l'invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Les exemples suivants ne sont donnés que pour décrire plus en détail cette invention mais ils a'en limitent aucunement la portée. La fusion de tous les composés de formule I s'accompagne d'une décomposition.

EXEMPLE 1 :

On ajoute lentement 33 g de m-méthoxy-phénylacét^ne à une solution glacée et agitée d'iodure de méthyl magnésium qui a été préparée à partir de 5,5 g de tournure de magnésium et de 14 ml d'iodure de méthyle dans 350 ml d'éther anydre.puis on chauffe la solution au reflux pendant 30 minutes et on la refroidit dans un bain glacé, tandis qu'on lui ajoute peu à peu 200 ml d'acide chlorhydrique binormal. On sépare ensuite la couche d'éther d'avec la couche aqueuse acide, laquelle est encore soumise à une extraction à l'éther, on réunit les couches éthérées et on les lave à l'eau et avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium. On sèche la solution éthérées restante sur du carbonate de potassium, on filtre et on évapore l'éther puis on distille la matière huileuse restante sous pression réduite, ce qui donne 28, 5 g de 2-m-méthoxy-benzyl-propane-2-ol, point d'ébullition 131-133°/ll mm.

On met en agitation une solution de 13 g de cet alcool et de 6 g de sébaconitrile dans 18 ml d'acide acétique cristal-lisable, tout en lui ajoutant progressivement un mélange de 9 ml d'acide acétique cristallisable et de 18 ml d'acide sulfuriquo

concentré. Il se dégage une quantité de chaleur considérable et on règle le débit d'addition de manière à maintenir le mélange de réaction entre 50 et 60°. On laisse ensuite reposer le mélange pendant environ 3 heures puis on le verse sur de la glace, on élimine la matière non basique avec de l'éther et on ajoute un excès d'ammoniaque concentrée au résidu aqueux, ce qui précipite une matière huileuse que l'on recueille avec de l'éther, de la manière usuelle. On fait ensuite réagir la base brute ainsi obtenus (18 g) avec 12 g d'acide oxalique dans 50 ml d'éthanol. Après refroidissement, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle, ce qui produit une cristallisation progressive du di (hydrogéno-oxalate) de 1.8-

bis(6-méthoxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)-octane

/complètement/

relativement pur, point de fusion 173-176°. On purifie/ce composé par cristallisation dans de l'éthanol et plusieurs cristallisations dans du méthanol. On obtient ainsi 9 g du composé fondant à 183-184°C.

On met 5,8 g de ce sel en suspension dans 20 ml de méthanol chaud et on ajoute un excès d'ammoniaque aqueuse concentrée puis 50 ml d'eau. On recueille la base huileuse précipitée avec de l'éther, de la manière usuelle, on la chauffe sous pression réduite pour éliminer les traces d'ammoniac, on dissout le résidu dans 15 ml d'éthyl-méthyl-cétone et on ajoute 5 ml d'iodure de méthyle. Par chauffage au reflux, le di-iodure de 1.8-bis-(-6-méthoxy-2.3 .3-triméthyl-3 .4-dihydro-isoquinol-l-ylium) octane cherché se sépare rapidement sous forme de cristaux jaune pâle. Au bout de 6 heures, on sépare ce produit par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 6,5 g de ce produit (252C64), que l'on recristallise jusqu'à ce que le coefficient d'extinction moléculaire dans l'éthanol, à 329 mp. , reste constant à 35.920. Le point de fusion est

- 20 -

alors de 222-223°C. L'intensité de l'absorption reste presque inchangée dans de l'acide chlorhydrique éthanolique décinormal ; £ynol. SS.ôOOjy^max. 328 mp .

EXEMPLE 2 :

En suivant les méthodes qui ont été décrites dans l'exemple 1 , on fait réagir le 2-m-méthoxy-benzyl-propane-2-ol avec 1'adiponitrile en solution acétique, en ajoutant de l'acide sulfurique concentré en solution acétique. On obtient ainsi le di(hydrogéno-sulfate) de 1.4-bis(6-méthoxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)butane qui cristallise directement du mélange de réaction. On le recueille et, après recristallisation dans du méthanol, il fond à 261°C. Le traitement d'une solution aqueuse de ce sel avec de l'ammoniaque concentrée donne la base libre correspondante, qui est isolée avec de l'éther sous la forme d'une matière solide cristallisée, point de fusion 90-92°C. On fait réagir cette base avec un excès d'iodure de méthyle au sein d'éthyl-méthyl-cétone, ce qui fournit le di-iodure de 1.4-bis(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)butane, que l'on obtient initialement sous la forme d'un trihydrate, point de fusion 125-127°C.

Après fusion, on observe une resolidification et le produit fond de nouveau à 226-227°C. Un séchage à 100°C sous pression réduite donne la forme anhydre, point de fusion 226-227°

(composé 636C64).

EXEMPLE 3 :

En suivant les méthodes qui ont été décrites dans l'exemple 1, on fait réagir le 2-m-méthoxy-benzyl-prapane-2-ol avec le nonaméthylène-dinitrile en solution acétique, en ajoutant un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide acétique glacial.

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On isole de la manière usuelle le 1.9-bis(6-méthoxy-3«3-diméthyl-3.zf--dihydro-isoquinol-1-yl)-nonane brut formé et on le transforme en son di(hydrogéno-oxalate) comme dans l'exemple 1. On cristallise ce sel dans un mélange d'isopropanol et d'éther, 5 point de fusion 100-101°C. La base libre correspondante cristallisée fond à 72-73°C. En/faisant réagir cette base avec l'iodure de méthyle au sein d'éthyl-méthyl-cétone, on obtient le di - iodure de 1.9-bia(6-méthoxy-2.3«3-triméthyl-3»^-dihydro-isoquinol-1-ylium)nonane, que l'on cristallise dans l'éthanol, 10 point de fusion 186-188°C (composé 819C64).

EXEMPLE 4- ;

En suivant tes méthodes décrites dans l'exemple 1, on fait réagir le 2-méthoxy-benzylpropane-2-ol avec le trimé thylène-dinitrile en solution acétique, en ajoutant un 15 mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide acétique glacial. On isole le 1.3-bis(6-méthoxy-3»3-dinéthyl-3.i'— dihydro-isoquinol-1-yl)propane brut formé et on le transforme en son di(hydrogéno-oxalate), qui est cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, point de fusion 223-225°C. La base libre correspondante 20 forme une matière gommeuse, que l'on fait réagir avec un excès d'iodure de méthyle dans 1'éthyl méthyl cétone pour former le di-iodure de 1 . 3-bis(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.zl--dihydro-isoquinol-1-ylium)propane, qui est cristallisé dans l'éthanol, point de fusion 197°C (composé 972C64-).

25 EXELPLS 5 :

On chauffe au reflux ion mélange de 75 g de m-éthoxy-benzaldéhyde, 4-6 g de nitro-éthane, 100 ml de toluène et 10 ml de n-butylamine, en recueillant dans un piège Dean-Starke l'eau formée au cours de la réaction. Au bout de 12 heures, 30 on élimine le toluène sous pression réduite et on distille

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sous vide la matière restante. On obtient ainsi le 1—m—

éthoxyphényl-2--nitroprop-1-ène sous la forme d'une matière huileuse jaune, ébullition 95-110°/0,1 mm, qui est ensuite

à

cristallisée dans du méthanol/-4-0° puis séchée sous pression 5 réduite ; point de fusion 35°C (72 g).

On met en agitation un mélange de 32 g de cette matière solide, 60 g de poudre de fer, 2,4 g de chlorure ferrique, 300 ml d'éthanol et 720 ml d'eau et on chauffe au reflux puis on ajoute lentement, en 1 heure et demie, 30 ml 10 d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange final et on le chauffe au reflux pendant 2 heures et demie puis on le soumet à un entraînement à la vapeur d'eau. On sature le distillât de sel et on le soumet à trois extractions successives à l'éther, ce qui fournit 24 g de méthoxy-15 phénylacétone, ébullition 146-148°C sous 12 mm. On fait réagir cette cétone avec un excès d'iodure de méthyl magnésium dans l'éther pour former le 2-m-éthoxybenzylpropane-2-ol,

point d'ébullition 172-176°C/25 mm.

En suivant des méthodes analogues à celles 20 qui ont été décrites dans l'exemple 1, on traite une solution de cet alcool et de sébaconitrile dans l'acide acétique glacial avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide acétique glacial, pour former le 1.8-bis(6-éthoxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-1-yl)octane, qui est 25 purifié sous la forme de son di(hydrogéno-oxalate), point de fusion 137-139°C» La base correspondante forme une matière gommeuse que l'on fait réagir avec un excès d'iodure de méthyle dans l'éthyl méthyl cétone pour obtenir le di-iodure de 1.8-bis-(6-éthoxy-2.3.3-triméthyl-3»4-dihydro-isoquinol-30 1-ylium)octane, qui est cristallisé dans 1'isopropanol;

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point de fusion 193-194°C (composé 641C64).

EXELFLE 6 :

En suivant les méthodes décrites dans l'exemple 1, on fait réagir le 2-m-éthoxybenzylpropane-2-ol avec 1'adiponitrile en solution dans de l'acide acétique glacial, en ajoutant un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide acétique glacial. On purifie le 1.4-bis-(6-éthoxy-3.3-diméthyl-3 .4-dihydro-isoquinol-1-yl)butane ainsi formé sous la forme de son di(hydrogéno-oxalate), qui est cristallisé dans du méthanol, point de fusion 224-226°C. La base libre correspondante forme une matière gommeuse que l'on fait réagir avec un excès d'iodure de méthyle dans 1'éthyl méthyl-cétone pour obtenir le di-iodure de 1.4-bis-(6-éthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-1-ylium)butane, point de fusion 212-214°C (composé 672C64).

EXEMPLE 7 î

On fait réagir le 2.3-diméthoxy-benzaldéhyde avec le nitro-éthane en solution toluénique, en présence de n-butylamine, en suivant des méthodes analogues à celles qui ont été décrites dans l'exemple 5, pour obtenir le 1-(2.3-diméthoxyphényl)-2-nitroprop-1-ène, point de fusion 80-81°C, composé que l'on transforme en 2.3-diméthoxyphényl-acétone, ébullition 114-116°0/0,5 mm, par des méthodes analogues à celles décrites dans l'exemple 5* On fait réagir ce dernier corps avec un excès d'iodure de méthyl magnésium dans de l'éther pour obtenir le 2-(2.3-diméthoxybenzyl)propane-2-ol, ébullition 112-116°C/0,5 mm.

On traite une solution de ce carbinol et de sébaconitrile dans de l'acide acétique glacial avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide acétique glacial,

S

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comme dans l'exemple 1, pour obtenir le 1.8-bis(5•6-diméthoxy-3.3-diméthyl-3.4--dihydro-isoquinol-1-yl)octane, qui est purifié sous la forme de son dâ(hydrogéno-oxalate) , point de fusion130-132°. On fait réagir la base correspondante 5 avec un excès d'iodure de méthyle dans l'éthyl méthyl cétone pour former le di-iodure de 1.8-bis(5«6-diméthoxy-2.3.3-triméthyl-3»4-dihydro-isoquinol-1-ylium)octane, point de fusion 237-238°C (composé 686C64).

EXEMPLE 8 :

10 On maintient dans un flacon bouché, à la température ordinaire, pendant 30 jours, un mélange de 68 g de m-méthoxy-benzaldéhyde, 45 g de 1-nitropropane et 5 ml de n-butylamine puis on reprend ce mélange dans 500 ml de benzène et on en élimine l'eau qui s'est formée pendant la 15 réaction. On sèche la solution benzénique sur du carbonate de potassium, on la filtre et on évapore le benzène puis on distille la matière restante sous pression réduite,

ce qui donne le 1-m-méthoxyphényl-2-nitrobut-1-ène, ébullition 100-115°0/0,15 mm. Ce corps cristallise dans le méthanol, 20 à -20°0, en cristaux jaune pâle qui fondent à 45-47°C (36 g).

On met en agitation et on chauffe au reflux un mélange de 16 g de ce produit, 30 g de poudre de fer,

1,2 g de chlorure ferrique, 150 ml d'éthanol et 364 ml d'eau lui puis on/ajoute lentement, 'en une heure, 15 ml d'acide chlorhy-25 drique concentré. On agite le mélange au reflux pendant encore 2 heures puis on le soumet à un entraînement à la vapeur d'eau, on sature le distillât de sel et on le soumet à trois extractions successives à l'éther. La 1-m-méthoxyphényl-butane-2-one ainsi obtenue est un liquide qui bout à 158°C/12 mm. 30 On obtient 12 g de cette cétone, que l'on fait réagir avec

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ion excès d'iodure d'éthyl magnésium dans l'éther pour obtenir le 3-m-méthoxybenzylpentane-3-ol, point d'ébullition 154-157°0/ 13 mm»

On ajoute lentement, tout en agitant, 2{75 g

5 de sébaconitrile à un mélange de 9 ml d'acide sulfurique concentré et de 9 ml d'acide acétique glacial, en maintenant la température à 20°0 puis on ajoute lentement, tout en agitant,

un mélange de 6,9 g de 3-m-méthoxybenzylpentane-3-ol et de

4 ml d'acide acétique glacial, ce mélange étant ajouté de

10 manière que la température se maintienne à 60°G. On agite le mélange final pendant 3 heures puis on le verse sur de la glace, on en élimine avec de l'éther la partie insoluble et on alcalinise la solution acide restante avec de l'ammoniaque aqueuse concentrée» La matière gommeuse basique précipitée

15 est isolée avec de l'éther de la manière usuelle et elle est transformée en son diperchlorate. Le diperchlorate de 1.8-

bis-(3-3-diéthyl-6-méthoxy-3»4-dihydro-isoquinol-1-yl)octane ainsi obtenu est purifié par précipitation à partir d'acétone,

avec de l'éther. Point de fusion 164-165°C (9,5 g)

20 On traite une solution de 3,1 g de ce sel dans 20 ml de méthanol avec un excès d'ammoniaque et on ajoute 50 ml d'eau pour précipiter la base correspondante,

sous la forme d'une matière gommeuse, que l'on isole avec de l'éther de la manière usuelle puis que l'on fait réagir un.

25 avec/excès d'iodure de méthyle dans 1'éthyl méthyl cétone pour obtenir le di-iodure de 1.8-bis-(3.3-diéthyl-6-méthoxy-2-méthyl-3-4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane, qui est cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle; ébullition 187-188°C (2,7 g).

30 On agite et on chauffe au reflux pendant

5 minutes une suspension de 2,7 g de ce di-iodure et d'un grand excès de bromure d'argent finement divisé (7g) dans du méthanol puis on filtre et on lave à plusieurs reprises le mélange de sels d'argent avec du méthanol bouillant frais. On ré-unit le filtrat et les liquides de lavage et on évapore sous pression réduite, ce qui laisse une matière qui cristallise par ébullition avec de l'acétone. Le dibromure de 1.8-bis-(3•3-diéthyl-6-méthoxy-2-méthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium) octane ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, point de fusion 190-191°0 (1,3 g) ; (composé 40C65).

EXEMPLE 9 :

avec un excès d'iodure de méthyl magnésium dans de l'éther pour former le 2-(3.4-diméthoxybenzyl)propane-2-ol, ébullition 118-122°C/0,5 mm. On ajoute par ailleurs 3,28 g de sébaconi-trile à un mélange de 20 ml d'acide acétique glacial et de 10 ml d'acide sulfurique concentré, à la température de 60°C puis on ajoute lentement, tout en agitant, 8,4 g du 2-(3«4-diméthoxybenzyl)-propane~2-ol ci-dessus, à un débit tel que la température se maintienne entre 50 et 60°C. On agite le mélange pendant encore 2 heures puis on le verse dans de l'eau glacée et on extrait la partie insoluble avec de l'éther. On alcalinise le résidu aqueux avec un excès d'ammoniaque concentrée et on extrait au chloroforme la base précipitée. On purifie le 1.8-bis-(6.7-diméthoxy-3«3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-1-yl)octane ainsi obtenu sous la forme de son di(liy-drogéno-oxalate), qui est cristallisé dans du méthanol,

point de fusion 140-142°C.

On fait réagir la 3-4-diméthoxyphényl acétone

On fait réagir la base correspondante régénérée

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10

15

20

25

avec un excès d'iodure de méthyle dans l'éthyl méthyl cétone pour obtenir le di-iodure de 1.8-bis-(6.7-diméthoxy-2.3.3-triméthyl-3»4-dihydro-isoquinol-1-ylium)octane cherché, qui est recristallisé dans un mélange d'isopropanol, d'éthanol et d'acétate d'éthyle; point de fusion 215-217°C (composé 25C65).

EXEIuPLE 10 :

pendant 5 minutes seulement, une suspension de 28 g de di-iodure de 1. 8-bis-( 6-méthoxy-2.3 ^-triméthyl^* 4-dihydro-isoquinol-l-ylium) octane et d'un grand excès (40 g) de chlorure d'argent sec finement divisé dans 150 ml de méthanol puis on sépare par filtration les sels d'argent insolubles et on les lave à plusieurs reprises avec du méthanol chaud e"t frais. On réunit le filtrat et les liquides de lavage et on évapore sous pression réduite puis on traite la matière gommeuse restante avec de l'acétone bouillante, ce qui la fait cristalliser rapidement. On refroidit la suspension pendant quelques heures puis on recueille la matière solide, on la lave avec un peu d'acétone anhydre fraîche et on la sèche aussitôt sous pression réduite. On fait cristalliser le dichlorure de 1.8-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3»4-dihydro-isoquinol-1-ylium)octane ainsi obtenu par précipitation progressive à partir d'isopropanol, avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi ce composé sous la forme d'une matière solide incolore dont le point de fusion varie avec la vitesse de chauffage, le point de fusion étant cependant en général compris entre 195 et 200°C.

En faisant réagir le di-iodure de i.8-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-iso quinol-1-ylium)octane

On met en agitation et on chauffe au reflux,

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avec tua excès de "bromure d'argent, comme ci-dessus,

on obtient le dibromure de 1.8-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-1-yliym)octane, point de fusion 203-204°C (composé 252C64).

5 EXEMPLE 11 :

Préparation pharmaceutique du dichlorure du composé 252C64.

On dissout le dichlorure de 1.8-bis-(6-méthoxy-2.3 •3-;triméthyl-3.4-dihydro-iso quinol-1-ylium)-10 octane dans de l'eau pour injection (pharmacopée britannique) à la concentration de 15 mg par ml. On peut stériliser cette solution par chauffage en autoclave ou bien par filtration puis on la met aseptiquement dans des ampoules, suivant une méthode usuelle.

15 EXEMPLE 12 :

On ajoute lentement 45 g de 3.4-méthylène-dioxyphénylacétone à une solution glacée et maintenue en agitation d'iodure de méthyl magnésium qui a été préparé avec 12 g de magnésium et 72 g d'iodure de méthyle dans 20 400 ml d'éther anhydre. On conserve la suspension formée pendant une nuit à la température ordinaire puis on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute lentement, tout en agitant, une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 200 ml d'eau puis, lorsque la décomposition 25 est complète, on sépare la couche d'éther et on extrait encore la couche aqueuse restante avec de l'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées à l'eau, séchées sur du carbonate de potassium, filtrées et évaporées. La matière restante est distillée sous pression réduite, ce qui donne 30 le 2-(3.4-méthylène-dioxybenzyl)propane-2-ol, ébullition 120-150°C/0,1 mm.

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On ajoute lentement une solution de 8,3 g de ce carbinol dans 10 ml d'acide acétique glacial à un mélange agité de 3,2 g de sébaconitrile, 20 ml d'acide acétique glacial et 10 ml d'acide sulfurique concentré, mé-5 lange qui a été préalablement chauffé à 50-60°C, cette addition étant effectuée à un débit tel que la température se maintienne aux environs de 60°C. Après un repos d'une nuit, on verse la solution brun foncé dans de l'eau et on filtre la suspension formée. L'addition d'un excès d'ammoniaque 10 concentrée au filtrat précipite une matière solide que l'on recueille, que l'on lave à l'eau et que l'on soumet à une extraction à l'éther. La matière insoluble, qui est identifiée comme étant le sébacamide, est séparée par filtration et la solution éthérée est évaporée. On fait ensuite réagir 15 la matière restante avec un léger excès d'acide perchlorique dans 1'isopropanol pour former le diperchlorate de 1.8-bis-(6.7-méthylène-dioxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-1-yl)octane, qui est recristallisé à plusieurs reprises dans un mélange de méthanol et d'éther, point de fusion 20 229-230°C. On met 1,8 g de ce sel en suspension dans 20 ml d'eau et on ajoute un excès d'ammoniaque concentrée, ce qui forme une matière gommeuse que l'on isole avec de l'éther de la manière usuelle. On obtient ainsi une matière solide qui fond à 142-143°C, que l'on ajoute à un mélange de 5 ml 25 d'éthyl méthyl cétone et de 5 ml d'iodure de méthyle et on chauffe la solution au reflux pendant 1 heure. On sépare ensuite par filtration la matière solide fornée et on la recristallise dans de l'éthanol contenant un peu d'éther,

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ce qui fournit le di-iodure de 1.8-bis(6.7-méthylène-dioxy-2.3.3-trimé thyl-3.4--dihydro-isoquinol-1-ylium)octane, point de fusion 234~235°C (composé 4-03C65) •

En recristallisant cette matière solide 5 dans du méthanol, on obtient un produit sous forme de cristaux jaunes qui fondent à 245°C et, en recristallisant la matière solide dans l'eau, le produit obtenu est à peu près incolore et il fond à 178-180°C. Ces deux produits semblent être le di-iodure de 1.8-bis(6.7-méthylène-dioxy-2.3.3-10 triméthyl-3.4~dihydro-isoquinol-1-ylium)octane contenant environ 1,5 molécule d'eau de cristallisation.

EXEMPLE 13 :

On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 68 g de 3.4-éthylène-dioxybenzaldéhyde, 30 g de nitro-éthane, 70 ml de toluène e-ij 3 ml de butylamine, en recueillant l'eau formée dans un piège de Dean-Starke puis on élimine le toluène sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse qui cristallise par addition de 200 ml de méthanol, en donnant le l-6'-benzodioxi'nyl-2-nitroprop-l-ène, point de fusion 86°C.

On chauffe au reflux, tout en agitant, une suspension de 44,5 g de ce produit et de 90 g de poudre de fer dans un mélange de 450 ml d'éthanol et de 1 litre d'eau contenant 35 g de chlorure ferrique puis on ajoute lentement, en 1 heure environ, 45 ml d'acide chlorhydrique concentré, on filtre le mélange et on lave à fond la matière filtrée avec de l'éther. On sépare la partie aqueuse du filtrat et on la soumet à cinq extractions successives avec de l'éther frais, on réunit les extraits éthérés, on les lave une fois à l'eau, on les sèche sur du carbonate .de potassium anhydre, on filtre et on évapore l'éther. Il reste ia 1-6'-benzodioxinyl acétone sous la forme d'une huile qui bout à 130-131° 0/0,04- mmJDn fait réagir cette cétone avec de l'iodure de méthyl magnésium dans de l'éther, de la manière usuelle, pour obtenir le 2-6'-benzodioxinyl-méthyl-propane-2-ol,

point d'ébullition 120°0/0,08 mm.

Suivant les méthodes qui ont été décrites dans les exemples 9 et 12,on fait réagir ce carbinol avec le sébaconitrile dans un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide acétique glacial pour former le 1.8-bis(6.7-éthylène-dioxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane

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et on isole cette base sous la forme de son diperchlorate que l'on cristallise dans un mélange de méthanol et d'éther ; point de fusion : 252-253°C. On fait réagir la base régénérée avec l'iodure de méthyle dans l'éthyl-méthyl-cétone pour ob-5 tenir le di-iodure de 1.8-bis.(6.7-éthylène-dioxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane, point de fusion : 265°C (composé 487065).

EXEMPLE 14 :

On fait réagir la 4-éthoxy~3-méthoxy-10 phényl acétone avec l'iodure de méthyl magnésium, comme dans l'exemple 1, pour obtenir le 2-(4-éthoxy-3-méthoxybenzyl)pro-pane-2-ol, sous la forme d'une matière huileuse qui bout à 110-115°C/0,05 mm et qui se solidifie par la suite. On condense ensuite cette substance avec le sébaconitrile dans un 15 mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide acétique glacial, suivant les méthodes décrites dans l'exemple 9,

pour obtenir le di(hydrogéno-oxalate) de 1.8-bis(7-éthoxy~6-méthaxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane,

qui est cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, 20 point de fusion : 132-133°C. On cristallise la base régénérée dans l'éthyl-méthyl-cétone ( point de fusion : 167-169°C)et on la fait réagir avec l'iodure de méthyle dans l'éthyl-méthyl-cétone pour former le di-iodure de 1.8-bis-(7-éthoxy-6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane, 26 point de fusion : 201-203°C (composé 455065).

EXEMPLE 15 :

On fait réagir la 3.4-diméthoxy-phényl-acétone (38,8 g) avec de l'iodure d'éthyl magnésium dans de l'éther (préparé avec 68,6 g d'iodure d'éthyle et 9,6 g 30 de magnésium dans 300 ml d'éther anhydre). On isole de la

manière usuelle le 2-(3.4-diméthoxybenzyl)-butane-2-ol formé, à l'état d'une huile qui bout à 182-186°C/l5 mm. Une réaction avec le sébaconitrile,suivant les méthodes utilisées dans les exemples 9 et 12, fournit le 1.8-bis-(3-éthyl-6.7-diméthoxy-3-méthyl-3,4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane, lequel est d'abord isolé sous la forme de son dihydrogéno-oxalate, point de fusion : 136-138°C. On fait réagir la base correspondante (point de fusion : 122-124°C) avec l'iodure de méthyle dans l'éthyl-méthyl-cétone pour former le di-iodure de 1.8-bis-(3-éthyl-6.7-diméthoxy-2.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium) octane, point de fusion 206-208°C(composé 644065).

EXEMPLE 16 :

On fait réagir 20 g de cyclopentanone avec du chlorure de m-méthoxy-benzyl magnésium dans de l'éther (préparé avec 36 g de chlorure de m-méthoxybenzyle et 6,2 g de magnésium dans 200 ml d'éther sec) pour obtenir le 1-m-méthoxybenzyl-cyclopentane-l-ol, point d'ébullition ; 90-98°C/0,03 mm, que l'on fait réagir avec le sébaconitrile suivant les méthodes décrites dans l'exemple 1. On verse le mélange de réaction brut dana de l'eau et on sépare au moyen d'éther la matière huileuse insoluble, neutre. L'addition d'un excès d'acide perchlorique à la solution aqueuse restante produit une huile qui se solidifie ultérieurement. Cette matière solide, qui est le diperchlorate de 1.8-bis-(6-méthoxy-3.3-tétraméthylène-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane, est cristallisée dans l'éthanol, point de fusion : 168-170°C. On fait réagir la base correspondante avec l'iodure de méthyle dans l'éthyl-méthyl-cétone pour obtenir le di-iodure de 1.8-bis-(6-méthoxy-2-méthyl-3.3-tétraméthylène-3.4-dihydro-

- 34 -

isoquinol-l-ylium)octane, point de fusion : 179-180eC (composé 188C66).

EXEMPLE 17 :

On chauffe pendant 6 heures, sur un bain de vapeur, un mélange de 2,6 g de 1.8-bis-(6.7-méthylène-dioxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane, 6 ml d'éthyl-méthyl-cétone et 2 g de sulfate de diéthyle et, après refroidissement, on isole par filtration la matière solide qui s'est séparée et on la recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui fournit le diétho-sulfate de 1.8-bis(2-éthyl-6.7-méthylène-dioxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol- 1-ylium)octane, point de fusion : 196-198°C

(composé 333C66).

EXEMPLE 18 :

comme dans l'exemple 17, le 1.8-bis-(6-méthoxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane. On obtient ainsi le diétho-sulf a te de 1.8-bis-(2-éthyl-6-méthoxy-3.3-dimé thyl-3..4-dihydro-isoquinol-l-ylium) octane sous la forme d'une matière gommeuse qui donne, par réaction avec l'iodure de potassium en solution aqueuse, le di-iodure correspondant qui fond a 185-187°C après ~ plusieurs cristallisations dans un mélange d'éthanol et d'éther (composé 350C66).

EXEMPLE 19 :

qui sont décrites dans l'exemple 8, on fait réagir l'aldéhyde vératrique avec le nitropropane pour former le l-(3.4-diméthoxy-phényl)-2-nitrobut-l-ène, point de fusion 78°C, que l'on convertit ensuite en l-(3.4-diméthoxyphényl)butane-2-one,

point d'ébullition 174-178°C/15 mm, substance que l'on fait

On fait réagir avec le sulfate de diéthyle,

En suivant des méthodes semblables à celles

- 35 -

réagir avec l'iodure d'éthyl magnésium pour obtenir le 3-(3.4-diméthoxybenzyl)pentane-3-ol, point d'ébullition : 118-110°C/0,15 mm. On fait réagir ce carbinol avec le sébaconitrile suivant les méthodes de l'exemple 9, pour obtenir le 5 1.8-bis-(3,3-diéthyl-6.7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinol-l-yl)-octane, que l'on fait réagir avec l'icdure de méthyle, dans l'éthyl-méthyl-cétone, sans autre purification. On cristallise le di-iodure de 1.8-bis-(3.3-diéthyl-6.7-diméthoxy-2-méthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane formé dans de l'éthanol 10 bouillant et il fond alors à 197-199°C (composé 366C65),

EXEMPLE 20 :

Suivant les méthodes décrites dans l'exemple 8, on fait réagir le pipéronal avec le nitropropane pour former le 1-(3»4-méthylène-dioxypbényl)-2-nitrobut-l-ène, 15 point de fusion : 63-66°C, que l'on convertit en l-(3.4-méthylène-dioxyphényl)butane-2-one, point d'ébullition : 130-134°C/0,1 mm et on fait réagir cette cétone avec l'iodure de méthyl magnésium pour obtenir le 2-(3.4-méthylène-dioxy-benzyl)butane-2-ol. La condensation de ce carbinol avec le 20 sébaconitrile, dans les conditions décrites dans les exemples 9

et 12, conduit au diperchlorate de 1.8-bis-(3-éthyl-3-méthyl-3,4-méthylènedioxy-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane qui est recristallisé dans l'acétone, point de fusion : 224-226°C. On fait réagir la base correspondante avec un excès d'iodure 25 de méthyle dans l'éthyl-méthyl-cétone pour obtenir le di-

iodure de 1.8-bis-(3-éthyl-213-diméthyl-6•7-méthylène-dioxy-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane, lequel est cristallisé dans l'éthanol, point de fusion : 215-216°C (composé 497066.

- 36 -

EXEMPLE 21 :

On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 6,5 g de 1.8-bis-(6-méthoxy-3.3-diméthyl-

3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane, 30 ml d'acétone et 5,2 g 5 de p-toluène-sulfonate de méthyle puis on refroidit lentement la solution à la température ordinaire pour obtenir le di-(p-toluène-sulfonate) de 1.8-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane à l'état cristallisé. Après avoir été isolé et recristallisé dans de 1'isopropanol, 10 ce produit fond à 105-108°C (composé 252C64).

EXEMPLE 22 :

On chauffe au reflux pendant 19 heures un mélange de 6,9 g de 1.8-bis-(6-méthoxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane, 3,6 g de sulfate de diméthyle 15 et 25 ml d'éthyl-méthyl-cétone puis on refroidit le mélange pour séparer le di(métho-sulfate) de 1.8-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.'4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane formé. Après avoir été isolé et recristallisé dans 1'isopropanol, ce produit fond à 100-102°C (composé 252C64).

20 EXEMPLE 23 :

On chauffe à 70°C une suspension de 2,4 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthyl-sulfoxyde anhydre jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution claire, que l'on refroidit alors et que l'on met en agitation tout en 25" lui ajoutant progressivement 17,7 g de 3.4-diméthoxy-phényl-acétonitrile. On chauffe ensuite de nouveau le mélange à 50-55°C et on lui ajoute 14,2 g d'iodure de méthyle, lentement, à un débit tel que la température se maintienne aux environs de 55°C. On ajoute ensuite une solution fraîche 30 de 2,6 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthyl-sulfoxyde

- 37 -

anhydre, le mélange s'échauffant de nouveau puis on ajoute à nouveau, lentement, 14,5 g d'iodure de méthyle aux environs de 55°C et, finalement, on ajoute encore 1 ml d'iodure de méthyle à la température de 80°C de manière à faire dispa-5 raître la teinte rougeâtre du mélange de réaction. On isole le produit de réaction,qui est le 2-(3.4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-propionitrile, en versant le mélange dans de l'eau et en recueillant le précipité au moyen d'éther, de la manière usuelle» La matière huileuse ainsi obtenue est dis-10 tillée sous pression réduite ; point d'ébullition : 110-114°C/0,1 mm.

On ajoute lentement une solution de 15 g de cette matière huileuse dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension maintenue en agitation de 5 g d'hy-15 drure de lithium et aluminium dans 20 ml de tétrahydro-

furanne anhydre, à la température du reflux puis on chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures et on le décompose ensuite avec précaution, à la température de 0°C, avec de l'hydroxyde de sodium pentanormal. On sépare par décantation 20 la couche organique de la boue insoluble, que l'on soumet de nouveau à une extraction avec de l'éther frais. Les couches éthérées réunies sont séchées, filtrées et évaporées et la 2-(3.4-diméthoxyphényl)-2-méthyl-propylamine restante est distillée sous pression réduite, point d'ébullition : 25 115°C/0,05 mm.

On met en agitation un mélange de 10 g de cette base avec 10,6 g de carbonate de sodium anhydre et 50 ml de chloroforme et on lui ajoute lentement, à 50°C, 5,8 g de chlorure de sébacoyle. Lorsque l'addition est ter-30 minée, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures

- 38 -

puis on filtre et on évapore sous pression réduite, ce qui donne le N.N'-bis-(2-3',4'-diméthoxyphényl-2-méthyl-prcpyl)séba-camide, que l'on fait cristalliser par trituration avec de l'éther de pétrole (ébullition 40-60°C). On le recueille et 5 on le sèche sous pression réduite. Point de fusion : 103-104°C.

On chauffe sur un bain d'huile à 110°C,

pendant 1 heure, un mélange de 11 g de ce diamide et de 110 ml d ' oxychlorure de phosphore, ce qui provoque un "«dégagement de gaz chlorhydrique. Au bout de 2 heures, on refroidit le mé-10 lange et on le décompose avec précaution au moyen de glace et d'eau pour obtenir une solution limpide. On traite lentement cette solution avec un excès d'acide perchlorique pour former un précipité cristallisé de diperchlorate de 1.8-bis-(6.7-diméthoxy-4.4-diméthy1-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane 15 que l'?n recueille, qu'on lave avec un peu d'eau qu'on recristallise dans du méthanol ; point de fusion : 184-185°C. On recristallise la base, après l'avoir régénérée, dans de l'éther de pétrole (ébullition : 80-100°C) contenant une trace d'acétone. Par réaction avec un excès d'iodure de méthyle 20 dans l'éthyl-méthyl-cétone, cette base donne le di-iodure de 1.8-bis-(6.7-diméthoxy-2.4.4-triméthyl-3.4-dihydro-isiquinol-l-ylium)octane, point de fusion : 244°C (composé 470C66).

EXEMPLE 24 :

On chauffe au reflux, sur un bain de vapeur, 25 un mélange de 1,2 g de 1.8-bis-(6.7-diméthoxy-4.4-diméthy1-

3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane, 7 ml d'éthyl-méthyl-cétone et 0,6 ml de sulfate de diéthyle, ce qui forme une solution limpide qui laisse cristalliser ultérieurement le diétho-sulfate de 1.8-bis-(2-ét!îyl-6.7-diméthoxy-4.4-diméthyl-3.4-30 dihydro-isoquinol-l-ylium)octane. Après recristallisation

- 39 -

dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce composé fond à 193-194°C (composé 515C66).

EXEMPLE 25 :

On chauffe au reflux un mélabge de 1,0 g

5 de 1.8-bis-(6.7-diméthoxy-4.4-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-

l-yl)octane, 10 ml d'éthyl-méthyl-cétone et 2,0 ml de bromure d'allyle. Il se sépare rapidement une matière cristallisée qui est le dibromure de 1.8-bis-(2-allyl-6.7-diméthoxy-4.4-

diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane. Après recris-

10 tallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce composé fond à 208-209°C (composé 516C66).

*)

- 4-0 -

EXEMPLE 26 :

On secoue sous une atmosphère d'hydrogène à la pression atmosphérique, à la température normale , de la manière usuelle, un mélange de 5 g de dibromure de 1.8-5 bis-(6-iaéthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4— dihydro-isoquinol-1-ylium)-octane, 150 ml d'éthanol et 100 mg d'un catalyseur d'oxyde de platine (catalyseur d'Adam). Il se produit une rapide absorption d'hydrogène, qui cesse ou devient très lente lorsque deux proportions molaires d'hydrogène ontété fixées. 10 On filtre alors la solution pour en séparer le catalyseur en suspension et on évapore le filtrat sous pression réduite. La matière gommeuse restante cristallise par ébullition avec de l'acétone. On met le aibromhydrate de 1.8-bis-(6-méthoxy~ 2.3.3-triméthyl-1.2.3.4—tétrahydro-isoquinol-1-yl)octane 15 ainsi formé en suspension dans de 1'isopropanol bouillant puis on refroidit la suspension et on la filtre et on purifie finalement la matière solide filtrée par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Point de fusion 210-211°G, On fait réagir la base correspondante, après 20 l'avoir régénérée, avec un excès d'iodure de méthyle dans de l'éthyl méthyl cétone à 11ébullition, pour former le di-iodure de 1.8-bis-(6-méthoxy-2.2.3.3-tétraméthyl-1.2.3.4— tétrahydro-isoquinol-1-ylium)octane, que l'on cristallise dans un mélange de néthanol et d'éther; point de fusion 25 229-230°C (composé 674-G64-) .

EXEÎ.-IPLS 27 :

On chauffe dans un autoclave scellé pendant 3 heures, à la température de 75°C, un mélange de 125 g de 1.8-bis-(6.7-niéthylène-dioxy-3 * 3-diméthyl-3- 4—dihydro-isoquinol-30 1-yl)octane, 200 ml de bromure de méthyle et 300 ml d'éthyl-

- 4-1 -

méthyl cétone et, après refroidissement, on transfère le contenu de l'autoclave dans un ballon et on évapore sur un bain de vapeur jusqu'à un volume d'environ 250 ml. On met alors le mélange en agitation et on — frotte avec une baguette 5 de verre pour amorcer la cristallisation puis on laisse reposer pendant 1 heure à 0°C. On recueille ensuite le dibromure de 1.8-bis-(6.7-méthylène-dioxy-2.3.3-triméthyl-3.4—dihydro-isoquinol-1-ylium)octane formé et on le recristallise dans 1800 ml d'isopropanol, point de fusion 221-223°C 10 (composé 252C64-).

EXEkPLE 28 :

2-méthyl-propionitrile à partir du 3.4—méthylène-dioxyphényl-acétonitrile suivant la méthode décrite dans l'exemple 23 15 et on le réduit avec l'hydrure de lithium et aluminium en 2-(3.4—méthylène-dioxyphényl)-2-méthyl-propylamine, point d'ébullition 100-110°0/0,05 mm. La réaction de cette substance avec le chlorure de sébacoyle donne le N.N'-bis-(2-3' .4-'-méthylène-dioxyphényl-2-méthylpropyl)sébacamide, que 1'on 20 déshydrate au moyen d'oxychlorure de phosphore pour obtenir le 1.8-bis-(4-. 4—diméthyl-6.7-méthylène-dioxy-3» 4-dihydro-isoquinol-l-yl ) octane, lequel est isolé sous la forme de son diperchlorate, point de fusion 223-224-°C. Après avoir régénéré la base correspondante, on la fait réagir avec un 25 excès d'iodure de méthyle dans l'éthyl néthyl cétone pour obtenir le di-iodure de 1.8-bis-(4-.4—diméthyl-6.7-méthylène-dioxy-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane, point de fusion 100°0-

EXEMPLE 29 :

3° On applique les méthodes qui ont été décrites dans l'exemple 23 pour effectuer les réactions suivantes :

On prépare le 2-(3.4—méthylène-dioxyphényl)-

- 42 -

on fait réagir le 2.5-diméthoxyphényl-acétonitrile avec le l'iodure de méthyle et/dimsyl sodium dans le diméthyl suifoxyde pour obtenir le 2-(2.5-diméthoxyphényl)-2-méthyl-propionitrile,

ébullition 110-116°C/O,05 mm, dont la réduction avec l'hydrure et de lithium/aluninium donne la 2-(2,5-dinéthoxyphényl)-2-nfathyl-propylamine, ébullition 98-101°C/0,1 nm, que l'on fait réagir avec le chlorure de sébacoyle pour obtenir le N.N'-bis-(2-2'.5' diméthoxyphényl-2-méthylpropyl)sébacamide, point de fusion 88-90°G-

On chauffe dans un bain d'huile, pendant 30 minutes à 100°G puis pendant 90 minutes à 120°C, une solution de 10 g de ce di-amide dans 50 ml d'oxychlorure de phosphore, ce qui produit un dégagement de gaz chlorhydrique et on décompose ensuite la solution jaune brillant formée avec de l'eau, de la manière usuelle, ce qui donne une suspension d'une matière solide oaune, cristallisée. On refroidit cette suspension et on recueille la matière solide, qui est le dichlorhydrate de 1.8-bis-(5•8-diméthoxy-4-.4-diméthyl-3.4— dihydro-isoquinol-1-yl)octane. Après avoir régénéré la base, qui est une matière solide incolore fondant à 88-90°G, on la fait réagir avec un excès d'iodure de méthyle dans l'éthyl méthyl cétone pour obtenir le di-iodure de 1 .8-bis-(5.8-diméthoxy-2.4-.4~triméthyl-3-4~dihydro-isoquinol-1-yl)octane, point de fusion 199-201°C (composé 575C66).

EIE&PLE 30 :

Préparation pharmaceutique du di-iodure du composé 4-03C65.

On dissout le di-iodure de 1.8-bis-(6.7-méthylène-dioxy-2.3*3-triméthyl-3.4—dihydro-isoquinol-1-ylium)-

- 43 -

octane dans de l'eau pour injection (pharmacopée britannique) à la concentration de 40 mg pour 2 ml. On peut stériliser cette solution par chauffage en autoclave ou bien par filtration puis on la met aseptiquement dans des ampoules, suivant une méthode usuelle.

EXELPLE 31 :

Préparation pharmaceutique du diéthosulfate du composé 333C66.

Cette préparation se fait exactement de la manière décrite dans l'exemple 30.

Claims (1)

1. - 44 -

   ' RESUME

   La présente irvention'comprend notamment : '1°) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule I

   10

   15

   20

   25

   2A-

   (I)

   Rc

   R,

   30

   formule dans laquelle les symboles R^, R2, R^ et R^, qui peuvent représenter des restes identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, a la condition que deux au moins de ces symboles représentent des groupes alkyles, ou bien R^ et R2 forment ensemble et avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un groupe cycloalkyle 1.1-divalent, ou encore, R^ et R^, ensemble et avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, peuvent former un groupe cycloalkyle 1.1-divalent, le symbole R^ représente un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, n est un nombre entier de 3 à 9, X est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et Y un groupe alkyle ou bien, en l'absence à la fois de X et de Y, il existe une liaison chimique supplémentaire entre l'atome de carbone C (l) et l'atome d'azote N(2), chacun des noyaux benzéniques condensés peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes 2,

   - 45 -

   identiques ou différents et qui sont des groupes alcoxy, ou bien Z est un noyau hétérocyclique condensé, représentant par exemple un groupe méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy, les groupes alkyles et alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et le symbole A~ représente un anion acceptable du point de vue pharmaceutique.

   2°) Une variété des composés spécifiés sous 1°, dans laquelle X et Y sont absents et il existe une liaison chimique supplémentaire entre l'atome de carbone C(l) et l'atome d'azote N(2), et R£ sont tous deux des groupes méthyley R^ et R^

   sont tous deux des atomes d'hydrogène, R^ est un groupe méthyle ou éthyle, n est le nombre 4,8 ou 9 et Z représente un g»oupe 6.7-méthylène-dioxy, un groupe 6-méthoxy ou deux groupes méthoxy en positions 5 et 6.

   3°) En particulier,les sels des cations suivants : 1.8-bis-(6-méthoxy-2.3.3-triméthy1-3.4-dihydro-isoquinol 1-ylium)octane,

   1.8-his45.6-diméthoxy-2.3.3-triméthy1-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium) octane ,

   1.8-bis-(6-éthoxy-2.3.3-triméthyl-3 ^-dihydro-isoquinol-l-yliunOoctane ,

   1.4-bis(6-méthoxy-2.3.3-triméthy1-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)butane r lS-bis(6-méthoxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)nonane,

   1.8-bis(6.7-diméthoxy-2.3.3-trimé thyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium) octane,

   1.8-bis(3,3-diéthyl-6-méthoxy-2-néthyl-3.4-dihydro-iso-quinol-l-ylium)octane,

   1.8-bis(6,7-méthylène-dioxy-2.3.3-triméthy1-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium) octane, notamment le di-iodure de ce cation, et

   - 46 -

   10

   15

   20

   25

   1.8-bis(2-éthyl-6.7-méthylène-dioxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane,

   4°) La préparation des composés spécifiés sous 1°, 2° et 3° suivant les méthodes connues pour le préparation de composés analogues, par exemple par quaternisation d'un composé de formule II

   (II)

   avec un ester réactif Q étant un groupe qui procure un anion acceptable du point de vue pharmaceutique dans le comnosé de formule I,

   5°) Des modes d'exécution du procédé de préparation spécifié sous 4°; présentant les particularités suivantes,

   prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :

   a) on prépare un sel de 1. 8-bis-(-6.7-méthylène-dioxy-2.3.3-triméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-ylium)octane par réaction du 1.8-bis(6.7-méthylène-dioxy-3.3-diméthyl-3.4-dihydro-isoquinol-l-yl)octane avec un. ester réactif du méthanol tel que l'iodure de méthyle ;

   b) la réaction est effectuée/Bans un solvant non réactif;

   c) 1'anion A- est converti en un autre anion par une simple méthode de métathèse, par • --■mple par double décomposition.

   José C U R A U

   Conseil en Propriété Industrielle

   28, Eoui. Prînccsse Charlotte, 28 MONTE-CARLO Par procuration^®

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