MC818A1 - Nouveaux 21-esters de la triamcinoline et leur procédé de préparation - Google Patents

Description

ORIGINAL

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NOUVEAUX 21-ESTERS DE LA TRIAMCINOLONE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION

LABORATOIRES MARSAN

La présente invention a trait à de nouveaux 21-esters de la triamcinolone et de l'acétonide de triamcinolone répondant à la formule générale :

— CO-CHL-0C0-R

ou

/

CO-CHg-OCO-R

.o<

' CK, •ch:

ainsi que leur procédé de préparation.

Dans cette formule :

- R peut être :

- 1 - 4 dioxybenzène

- triméthoxy 1, J, 5 benzène

- triméthoxy 1, 2, 5 benzène

OCÏL

OCH_

OCH

- jrn alkyl amino dialcool de forme :

fH3

- CHp-CHp-NH-CO-CH - C - CH-OH

d d || d

OH CH,

P

Les nouveaux produits de l'invention ont des propriétés thérapeutiques très--intéressantes notamment comme anti-inflammatoires.

La préparation de ces esters est illustrée par les exemples suivants et ce, sans limiter en-rien l'invention :

EXEMPLE I

GENTISATE DE TRIAMCINOLONE :

-CO-i

-OH OH

ch2oh

"COOH

Dans un ballon de J00 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on place :

- 5»7 S d'acide gentisique pur (excès 20 %)

- 120 ml de tétrahydrofuranne anhydre

- 2,5 S de triéthylamine anhydre.

On obtient une solution avec un léger échauffement.

On refroidit à -5°C et on introduit goutte à goutte à cette température, une solution de :

- 26 g de chloroformiate d'éthyle fraîchement distillé

- 50 de tétrahydrofuranne anhydre.

Après la fin d'introduction, on agite une heure à -5° C,

puis ajoute :

- 8 g de triamcinolone alcool en 21 sous un léger barbotage d'azote.

On agite sous atmosphère d'azote pendant une heure à 0° C, puis 6 heures à la température' ambiante. Ensuite, on abandonne au repos pendant une nuit et enfin on remet l'agitation et le barbotage d'azote et chauffe au reflux pendant 10 heures.

La réaction terminée, on élimine le solvant par distillation d'abord à la pression normale, puis sous vide.

On reprend le résidu de la distillation par 100 ml d'eau et 100 g de glace pilée, on agite pendant une heure, essore, lave et sèche à poids constant. On obtient 9*7 grammes d'un produit brut très impur.

On effectue une première cristallisation dans un mélange hydroalcoolique à 68 % d'alcool et obtient un produit fondant à 257-2380, ensuite une recristallisation dans le tétrahydrofuranne à

80 $ et obtient 5 grammes de gentisate de triamcinolone (P : 263° C). %

EXEMPLE II 2, 4, 6 TRIMETHOXY BENZOATE DE TRIAMCINOLONE

Dans un ballon de 250 ml, équipé comme dans l'exemple I,

on place :

- 2,2 g d'acide 2, 4, 6-triméthoxy benzoïque (0,01 mol)

- 50 ml d'acétone anhydre

- 1,3 g de triéthylamine anhydre

Il y a dissolution instantanée. On refroidit à -5° C et ajoute goutte à goutte à cette température :

- 13 g de chloroformiate d'éthyle distillé fraîchement

Il y a apparition d'un précipité. On agite encore une heure à -50 C, puis ajoute :

- 2 g de triamcinolone alcool en 21

- 50 ml d'acétone anhydre

On agite une heure à 0° C, puis six heures à la température ambiante et ensuite on porte au reflux et le garde pendant 9 heures.

Ensuite, on concentre à sec sous vide et reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 100 g de glace, agite pendant deux heures, puis laisse au repos 10 heures. On essore, lave et sèche à poids constant. On obtient 3 grammes de produit brut (F : 250° C).

Ce produit cristallisé dans l'éthanol donne un produit blanc (F : 250-251° C), qui est le 2, 4, 6 triméthoxybenzoate de triamcinolone.

EXEMPLE III

PANTOTHENATE DE TRIAMCINOLONE

-Dans un ballon de 250 ml, équipé comme dans l'exemple I,

on place :

- 2,62 g de pantothenate de calcium

- ml de diméthylformamide

On chauffe et agite sous atmosphère d'azote pour avoir la dissolution, puis refroidit à -5° C par un mélange réfrigérant extérieur et ajoute goutte à goutte à cette température, une solution de 25 ml de chloroformiate d'éthyle et 60 ml de tétrahydrofuranne.

On agite encore 30 Minutes à -5°C , puis on ajoute :

- 2 g de triamcinolone alcool en 21

- 0,5 g de triéthanolamine

On agite une heure à 0° C, puis 10 heures à température ambiante et ensuite pendant 5 heures au reflux.

La réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous vide et reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 100 g de glace. Agite une heure, puis on abandonne au repos au réfrigérateur à 2°C pendant 24 heures. On essore, lave et sèche. On obtient 3,1 grammes de produit brut (F : 236-237°C).

On cristallise ce produit dans un mélange chloroforme méthanol (50/50) et obtient 2,5 g de pantothenate de triamcinolone pur (F : 240° C).

Le pouvoir anti-inflammatoire des médicaments de l'invention a été déterminé suivant le test pharmacologique de l'oedème à la carragénine chez le rat. .

Des rats Wistar mâles d'un poids moyen voisin de 125 S» groupés par 6, reçoivent une injection sous-plantaire d'une suspension

de carragénine à 1 % dans le soluté isotonique de chlorure de sodium sous un volume de 0,05 ml.

Les substances à essayer sont administrées par voie orale, une heure avant l'injection de carragénine, sous un volume de 1 ml par 100 g.

Le volume de l'oedème est mesuré par pléthysmographie trois heures après l'administration de l'agent inflammatoire.

Les résultats ont été les suivants pour deux des médicaments de l'invention:

Composé

Doses mg/kg

Augmentation

06)

du volume de la patte

Inhibition de

1'oedème (*)

Comparaison aux témoins

Pantothenate de triamcinolone

23

20

65

p <=■ 0,05

Gentisate de triamcinolone

20

19

67

p < 0,01

Ces résultats expérimentaux montrent le haut pouvoir antiinflammatoire des composés de l'invention qui peuvent être administrés à l'homme sous forme de comprimés, gélules à enrobage entérique, suppositoires ou pommade.

Claims (8)

- 7 RESUME

1) Un membre du groupe constitué par de nouveaux 21-esters de la triamcinolone et de l'acétonide de triamcinolone répondant à la formule générale :

Dans cette formule :

- R peut être :

- 1 - 4 dioxybenzène

OH

- triméthoxy 1, 3, 5 benzène

- triméthoxy 1, 2, 3 benzène

/TK

-OCH-, ««•

0CH_

-0CH_

- un alkyl amino dialcool de forme :

CH_

! ^

CHL-CHL-NH-CO-CH - C - CHo0H 2 2 , | 2

OH CH,

3

2) Un procédé de préparation de 21-esters de la triamcinolone et de l'acétonide de triamcinolone suivant l) consistant fondamentalement à traiter la triamcinolone ou son acétonide par l'acide désiré en présence de solvants appropriés.

3) Gentisate de triamcinolone.

4) Un procédé de préparation suivant 2) de gentisate de triamcinolone.

5) 2,4,6 triméthoxybenzoate de triamcinolone.

6) Un procédé de préparation suivant 2) de 2,4,6 triméthoxy-benzoate de triamcinolone.

7) Pantothénate de triamcinolone.

8) Un procédé de préparation suivant 2) de pantothénate de triamcinolone.

LABORATOIRE MARSAN Par procuration

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