Agents anti-arythmiques.
<EMI ID=1.1>
tant une activité contre l'arythmie et/ou la fibrillation.
L'arythmie cardiaque,qui est un phénomène couramment
<EMI ID=2.1>
porté à croire que le mécanisme de l'arythmie cardiaque est provoqué par un foyer anormal dans le ventricule qui émet des signaux nerveux plus rapidement qu'il n'est nécessaire pour les contractions normales du coeur. L'arythmie non maîtrisée peut conduire à une fibrillation dont l'issue est souvent fatale.
La Demanderesse a découvert que les imides d'acides
<EMI ID=3.1>
rapeutiques ou prophylactiques pour la suppression des contractions cardiaques ectopiques anormales.
L'invention a donc pour objet un composé de formule :
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
présente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'hydrogène
<EMI ID=6.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor ou un radical alkyle inférieur, nitro, trifluorométhyle,
<EMI ID=7.1>
identiques on différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien pris ensemble avec l'atome d'azote représentent un radical de formule:
<EMI ID=8.1>
dans laquelle R6 représente un radical alkyle inférieur,
l'isomère dextrogyre ou lévogyre de ce composé ou un sel d'ad-
dition d'acide pharmaceutiquement acceptable du composé de for-
<EMI ID=9.1>
Un composé de formule (I) peut théoriquement exister sous différentes formes isomères, à savoir A) l'imide endo-3-indolecarbonyloxy:endo substitué; B) l'imide exo-3-indolecarbonyloxy:exo substitué (X); C) l'imide endo-3-indolecarbonyloxy:exo substitué, et D) l'imide exo-3-indolecarbonyloxy:endo substitué.
De plus, chacun de ces isomères petit exister sous deux formes optiques, à savoir l'isomère lévogyre et l'isomère dextrogyre.
La distinction entre les isomères est déterminée par l'agencement relatif des liaisons aux positions 2, 3 et 5 du système bicyclique. Lorsque ces liaisons aux positions 2, 3 et 5
<EMI ID=10.1>
les liaisons aux positions 2, 3 et 5 sont du côté opposé à celui
<EMI ID=11.1>
en position 5 est du même côté que le pont C7 et que les liaisons
<EMI ID=12.1>
mère est endo-exo. Un exemple d'isomère exo-exo est le composé de formule :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
Les seuls isomères faisant l'objet de l'invention sont
<EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1>
isomères dextrogyres et lévogyres. Les isomères endo-endo sont de manière inhérente produits de façon exclusive par la synthèse décrite ici.
<EMI ID=17.1>
être séparés et isolés par cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères formés, par exemple, avec l'acide (+)-tartrique ou (-)-tartrique ou avec l'acide D-(+)camphosulfonique.
En variante et probablement de préférence, les isomères optiques du composé de formule (I)peuvent être obtenus par dédou-
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
présentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou pris avec l'atome d'azote représentent un radical de formule:
<EMI ID=22.1>
im
dans laquelle R6 représente un radical alkyle inférieur,par cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères formés, par exemple,avec l'acide (+)tartrique ou (.-) tartrique ou avec
<EMI ID=23.1>
un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone. Cas radicaux al- kyle peuvent être en chaîne droite ou ramifiée, comme il en est des radicaux n-propyle, isopropyle etc. La formule: <EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>
alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone. Par "sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables", il convient d'entendre tous les sels d'acides inorganiques ou organiques des composés de l'invention d'usage courant pour la formation de sels sensiblement non toxiques d'agents thérapeutiques à fonction amine. Des exemples de tels sels sont ceux formés par mélange des composés de formule CE)avec l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, phosphoreux, bromhydrique, malélque, malique, ascorbique, citrique,
<EMI ID=30.1>
Les composés de l'invention sont étroitement apparentés à ceux faisant l'objet des brevets des Etats-Unis d'Amérique
<EMI ID=31.1>
Ces composés répondent à la formule:
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs ou,pris avec l'atone d'azote, représentent un radical de formule:
<EMI ID=34.1>
dans laquelle R6 représente un radical alkyle inférieur.
Comme il est évident, ces composés sont des esters des
<EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1> rée à longue chez le rat et la souris, il n'exercent leur effet que brièvement chez l'homme en raison d'une sensibilité particulière à une estérase contenue dans le sérum humain. Apparemment, ces composés de formule (EU) sont rapidement hydrolysés en composés
<EMI ID=37.1>
Cette constatation a suscité la recherche de composés résistant à cette hydrolyse enzymatique. La Demanderesse a ainsi
<EMI ID=38.1>
résistent particulièrement à l'hydrolyse in vivo.
Suivant une forme de réalisation préférée, la présente
<EMI ID=39.1>
trogyre ou lévogyre ou un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I)ou de cet isomère.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet un composé de formule :
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical hydroxyle, trifluorométhyle, alkoxy inférieur ou alkyle inférieur, son isomère dextrogyre ou lévogyre ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou de cet isomère.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'in-
<EMI ID=42.1>
n ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, R<3> représente un atome d'hydrogène et R<2> représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical hydroxyle, trifluorométhyle, alkoxy inférieur ou alkyle inférieur, son isomère dextrogyre ou lévogyre ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou de cet isomère.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'in- <EMI ID=43.1> <EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
ques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor ou un radical alkyle inférieur et R<2> peut également représenter un radical trifluorométhyle, son isomère dextrogyre ou lévogyre ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou de cet isomère.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a
<EMI ID=46.1>
gène, de fluor ou de chlore ou un radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy, son isomère dextrogyre ou lévogyre ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou de cet isomère.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'in-
<EMI ID=47.1>
férents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, son isomère dextrogyre ou lévogyre ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou de cat isomère.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'in-
<EMI ID=48.1>
cun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, son isomère dextrogyre ou lévogyre ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou de cet isomère.
Suivant une forme de réalisation spécialement préférée,
<EMI ID=49.1>
gène ou un radical méthyle, éthyle ou isopropyle, son isomè:e dextrogyre ou lévogyre ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou de cet isomère.
Suivant une forme de réalisation spécialement préférée,
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
propyle, son isomère dextrogyre ou lévogyre ou le chlorhydrate de ce composé ou de cet isomère.
Solvant une forme de réalisation spécialement préférée,
<EMI ID=53.1>
et R<3> représentent des atomes d'hydrogène, n représente 3, R et R5 représentent chacun un radical méthyle ou son isomère dextrogyre ou lévogyre ou le chlorhydrate de ce composé ou de cet isomère.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les isomères dextrogyres essentiellement purs des composés de formule(]).
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les isomères lévogyres essentiellement purs des composés de formule (D.
L'invention a par ailleurs pour objet un procédé pour préparer un composé de formule:
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
présentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor ou un radical alkyle inférieur, nitro, hydroxyle ou alkoxy
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
le inférieur ou pris avec l'atome d'azote représentent un radical de formule:
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
dans laquelle R6 représente un radical alkyle inférieur, de même que l'isomère dextrogyre ou lévogyre de ce composé ou un sel
<EMI ID=60.1>
isomère,
caractérisé en ce que
(1) on acyle au moins 1 mole d'un composé de formule : .
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
ci-dessus,au moyen d'au moins 1 mole d'un halogénure de 3-indolecarbonyle ou de son équivalent chimique de formule:
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
nées ci-dessus et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, mais de préférence de chlore, dans un solvant organique de préférence choisi parmi le benzène, le toluène, le xylène, la pyridine, le chlorure de méthylène, le chloroforme et leurs mélanges,
<EMI ID=65.1>
près à la température ambiante pour la formation d'un composé de formule(I)et
(2) éventuellement
(a) on fait réagir ce composé de formule(I)avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir le sel d'addition d'acide correspondant et lorsque le composé de formule (III) n'a pas encore été dédoublé, on dédouble éventuellement le sel d'addition d'acide en ses isomères optiques, ou bien
(b) on dédouble le composé de formule(I)en ses isomères optiques lorsque le composé de formule(III)n'a pas déjà été dédoublé, puis on fait éventuellement réagir l'isomère dédoublé résultant <EMI ID=66.1>
d'addition d'acide correspondant.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés par les opérations successives décrites ci-après:
A) on fait réagir une suspension d'anhydride endo-cis- <EMI ID=67.1>
préférence une suspension de l'isomère endo-cis, avec un excès
<EMI ID=68.1>
obtenir l'isomère endo-endo de formule:
<EMI ID=69.1>
B) on fait réagir 1 mole du composé de formule (II) avec au moins 1 mole de chlorure de thionyle ou de trichlorure de phos- phore au reflux pendant au moins 15 minutes,puis on chasse le chlo- rure de thionyle ou le trichlorure de phosphore en excès sous vide
pour obtenir un résidu huileux de formule:
<EMI ID=70.1>
C) on fait réagir le résidu huileux de formule(IIa)avec au moins 1 mole d'une amine de formule:
<EMI ID=71.1>
'�
<EMI ID=72.1>
ci-dessus, dans un solvant organique de préférence choisi parmi le benzène, le toluène, le xylène etc.,à peu près à la température
de reflux pendant au moins 30 minutes,puis on élimine le solvant
sous vide pour obtenir un résidu huileux de formule:
<EMI ID=73.1>
D) on fait réagir le résidu de formule (IIb)avec au moins 1 mole d'hydroxyde de potassium dans un mélange d'un alkanol inférieur et d'eau sous l'effet de la chaleur et de préférence à la température de reflux pendant au moins 1 heure pour obtenir le composé de formule :
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
ci-dessus , qu'on peut dédoubler en ses isomères optiques si on
le désire.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique propre au traitement de l'arythmie cardiaque qui comprend, en une quantité au moins suffisante pour supprimer l'arythmie cardiaque, un composé de formule CE^ son isomère dextrogyre ou lévogyre ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou de cet isomère à l'état de mélange avec un véhi-
<EMI ID=76.1>
L'invention a par ailleurs pour objet un procédé de traitement de l'arythmie cardiaque chez un mammifère, suivant lequel
<EMI ID=77.1>
corps, jusqu'à 3 ou 4 fois par jour, d'un composé de formule (1^
de son isomère dextrogyre ou lévogyre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou de son isomère.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais sur le chien pour la détermination de leur aptitude à supprimer l'arythmie induite par l'ouabaïne.
On induit au moyen d'ouabaïne une arythmie ventriculaire <EMI ID=78.1>
chez des chiens anesthésiés. Cette arythmie se traduit par une tachycardie nodale ou ventriculaire. Le mode opératoire pour établir l'arythmie et les critères pour apprécier le pouvoir anti-arythmique sont de manière générale ceux de Lacchesi et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 132:372,1961.
On apprécie le pouvoir anti-arythmique du composé de l'exemple 2 par injection intraveineuse rapide, la comparaison étant établie avec la lidocalne, le disopyramide et l�aprindine.
Les doses moyennes assurant un rétablissement durable sont indiquées ci-après:
<EMI ID=79.1>
* Les valeurs indiquées sont les moyennes avec l'écart type
et le nombre N est le nombre d'animaux.
Les composés ont aussi fait l'objet d'an essai visant à établir leur capacité à supprimer l'arythmie ventriculaire induite par ligature des artères coronaires sur le chien conscient.
On induit des rythmes ectopiques ventriculaires multifocaux chez le chien par ligature des artères coronaires suivant
<EMI ID=80.1>
indique les doses moyennes approximatives nécessaires pour faire
<EMI ID=81.1>
ques et pour annuler l'arythmie ventriculaire.
Au contraire du composé de l'exemple 2 et de l'aprindine, la lidocaïne et la quinidine en perfusion intraveineuse en doses atteignant 20 ing/kg n'annulent pas -l'arythmie ventriculaire.
<EMI ID=82.1>
+ Les valeurs indiquées sont les moyennes et le nombre N
est le nombre d'animaux.
<EMI ID=83.1>
Le pouvoir anesthésique local se détermine suivant le
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
l'exemple 2 et 30 minutes plus tard, on apprécie la réaction des animaux à la douleur provoquée par une aiguille hypodermique.
<EMI ID=86.1>
leur sont indiquées ci-après avec la limite de fiabilité.
Pouvoir anesthésique local chez les cobayes.
<EMI ID=87.1>
Tous les composés de l'invention ont un pouvoir antiarythmique.
Les composés de l'invention sont utiles pour le traitement de l'arythmie cardiaque chez les mammifères et en particulier chez l'homme à titre d'agent prophylactique ou thérapeutique en
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
Composas de départ
Mode opératoire A
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
2 litres d'eau bouillante à la solution de réaction et on la filtre immédiatement. Par refroidissement du filtrat, on obtient des plaquettes cristallines incolores du composé recherché de formule (II). Au terme de la cristallisation, on recueille les cristaux par filtration,puis on les lave à l'eau froide pour ob1 <EMI ID=94.1>
On chauffe au reflux pendant 2 heures au bain-marie
un mélange de 0,1 mole de lactone (II) obtenue par le mode opératoire A et de 50 ni de chlorure de thionyle. On chasse ' sous vide l'excès de chlorure de thionyle pour obtenir un résidu huileux
(lia) qu'on lave au n-hexane ou à l'éther de pétrole. On dissout le résidu huileux dans 50 ml de benzène anhydre. On ajoute à cette solution sous agitation une solution de 0,12 mole de l'amine
<EMI ID=95.1>
du sirupeux blanc résultant (IIb) pendant 5 heures au reflux dans
<EMI ID=96.1>
potassium. On chasse les solvants sous vide,puis on ajoute une
<EMI ID=97.1>
sultante à plusieurs reprises avec du chloroforme ou avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de benzène. On réunit les extraits organiques qu'on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium,puis qu'on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, on concentre la solution sous vide et on recueille par cristallisation, chromatographie et/ou distillation sous vide,
<EMI ID=98.1>
mélange de 0,1 mole de lactone (II) obtenue par le mode opératoire A et de 30 ml de trichlorure de phosphore. On chasse l'excès de trichlorure de phosphore sous vide et on lave le résidu au
<EMI ID=99.1>
ou de chlorure de méthylène et on ajoute à cette solution sous agitation et refroidissement une solution de 0,12 mole de l'aminé
<EMI ID=100.1>
de chloroforme ou de chlorure de méthylène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 2 heures, puis on réchauffe le mélange jusqu'à <EMI ID=101.1> la température ambiante et on le porte au reflux pendant environ 15 minutes. On lave la solution avec une solution saturée de carbonate de potassium, on la refroidit et on la sépare. On lave la phase organique ainsi séparée avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on la concentre sous vide. On recueille
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
En remplaçant dans le mode opératoire B ou C l'amine ap-
<EMI ID=104.1>
amine, on obtient,avec un rendement de 26-37%,le composé recherché se présentant, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
trouvé C, 61,93; H, 8,76; N, 10,40% Mode opératoire E
<EMI ID=107.1>
En remplaçant dans la mode opératoire B ou C, l'amine appropriée par une quantité équimoléculaire de N,N-diméthylaminoéthylamine, on obtient le composé recherché. On recueille,avec un rendement de ?0%,la base libre se présentant en plaquettes in-
<EMI ID=108.1>
d'éthanol et de n-hexane.
<EMI ID=109.1>
ne, on obtient, avec un rendement de 37%,le composé recherché se
<EMI ID=110.1>
En remplaçant dans le mode opératoire B l'amine appropriée par une quantité équimoléculaire de N,N-diéthylaminopropylamine, on obtient, avec un rendement de 34%,le composé recherché se présentant sous la forme d'une huile jaune bouillant de 228 à
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
calculé C, 67,39; H, 7,02; N, 4,36% trouvé C, 67,77; H, 6,79; N, 4,36% Mode opératoire H
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
En remplaçant dans le mode opératoire B ou C l'amine <EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
En remplaçant dans le mode opératoire B ou C l'aminé appropriée par une quantité équimoléculaire de morpholinoéthylamine, on obtient le composé recherché qu'on recueille sous forme de chlorhydrate- On obtient ce chlorhydrate en dissolvant le
<EMI ID=117.1>
ajoute sous agitation et grattage une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On recueille le précipité, par filtration. On
<EMI ID=118.1>
tant, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, en plaquettes incolores fondant à
<EMI ID=119.1>
En remplaçant dans le mode opératoire B l'amine appropriée par une quantité équimoléculaire de morpholinopropylamine,
on obtient,avec un rendement de 50% ,le composé recherché se pré- ; sentant sous la forme d'une huile jaune bouillant de 260 à 270[deg.]C:
sous 4 mm Hg. On caractérise le produit en outre sous forme de
<EMI ID=120.1>
calculé N, 6,20%
trouvé N, 6,28%
Mode opératoire K
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
On ajoute 0,01 mole d'un imide d'acide 5-endo-hydroxy-N-
<EMI ID=123.1>
comme le chlorure de benzoyle dans 50 ml d'un mélange 100:1 de pyridine et de pipéridine. On laisse reposer le mélange résultant jusqu'au lendemain à l'armoire frigorifique ou bien on le chauffe au bain d'huile ou d'eau. On verse le mélange dans de l'eau gla-
<EMI ID=124.1>
tion avec du chloroforme ou avec un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques qu'on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et qu'on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On recueille par filtration la solution qu'on concentre sous vide pour obtenir le composé recherché (L).
Mode opératoire L
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
A) En remplaçant dans le mode opératoire K l'halogénure de benzoyle convenable par une quantité équimoléculaire de chlorure de benzoyle et l'imide d'acide dicarboxylique (III) par une quantité <EMI ID=127.1>
qu'on recueille sous forme de chlorhydrate.
B) On dissout la base libre dans 700 ml d'éthanol à peu près à l'ébullition et on ajoute à cette solution 90 ml de chlorure d'hydrogène en solution éthanolique saturée. On refroidit la solution dans de la glace pour faire précipiter des plaquettes incolores du chlorhydrate(Lb) qu'on recueille avec un rendement de 90% et qui fond à 239[deg.]C avec décomposition,après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone.
<EMI ID=128.1>
calculé C, 61,07; H, 6,83; N, 6,95% trouvé C, 60,63; H, 6,88; N, 7,33%
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
I. Préparation de l'énantiomère (-)
<EMI ID=131.1>
Par addition de carbonate de sodium, on neutralise un mélange agité de 10 g du chlorhydrate (Lb) dans 150 ml d'eau et
200 ml d'éther. On extrait la couche aqueuse encore deux fois avec
200 ml d'éther à chaque reprise. On mélange les extraits éthérés et on les lave avec de l'eau, puis 3 fois avec de l'eau saturée de chlorure de sodium,après quoi on les sèche sur du sulfate de sodium. Par élimination de l'éther, on obtient 9,3 g de cristaux
<EMI ID=132.1> <EMI ID=133.1>
On recristallise le sel dans l'acétonitrile pour obtenir 282,6 g d'aiguilles incolores fondant à 230-2330C. On conserve la liqueur mère éthanolique pour l'isolement de l'énantiomère (+).
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
de sodium. On extrait la couche aqueuse à nouveau avec 600 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les lave 3 x avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'acétate d'éthyle, on obtient 173�3 g du composé recherché sous forme de cristaux incolores fondant à 3.31,5-132,5[deg.]Cet ayant m pou-
<EMI ID=138.1>
On refroidit la solution dans de la glace. On recueille les cris-
<EMI ID=139.1>
qu'on sèche pour obtenir 182,6 g du composé recherché fondant de
<EMI ID=140.1>
modifient pas sensiblement après une nouvelle recristallisation
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
On conserve à 0[deg.]C pendant 90 heures la liqueur mère éthanolique obtenue au stade I B ci-dessus pour obtenir un supplément de 237,2 g de cristaux fondant à l83-l86[deg.]C. On concentre le filtrat pour obtenir une nouvelle récolte de 119,9 g de cristaux incolores fondant à 168-177[deg.]C. On mélange les cristaux
des deux récoltes et on les soumet à un partage entre de l'acétate d'éthyle et du carbonate de sodium aqueux comme au stade I C pour
<EMI ID=143.1>
à une solution agitée chaude de 221,4 g, soit 0,596 mole,du mélange enrichi en énantiomère (+) dans 3,6 litres d'éthanol contenant
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
et qu'on sèche de manière à collecter 291,6 g du tartrate de l'é-
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
dans de l'acétate d'éthyle l'énantiomère (+) dégagé. Par élimination de l'acétate d'éthyle, on isole 171,6 g de l'énantiomère
<EMI ID=149.1>
stade B avec une quantité équivalente de chlorure d'hydrogène
<EMI ID=150.1> *de I D,pour obtenir 188,2 g de cristaux incolores du chlorhydrate de
<EMI ID=151.1>
Mode opératoire N
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
On ajoute 25 ml de chlorure de thionyle et 3 gouttes de diméthylformamide à un mélange agité de 15, 2 g, soit 0,144 mo-
<EMI ID=154.1>
On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 3 heures. On refroidit la solution de réaction à 23[deg.]C et on en chasse le sol- vaut sous pression réduite. On reprend l'huile jaune restante
dans 50 ml de benzène et on évapore la solution à siccité sous
pression réduite pour obtenir un solide jaune pâle. On dissout celui-ci dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à la
<EMI ID=155.1>
butylamine en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène. Au terme de l'addition, on agite le mélange de réaction pendant
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
On extrait la phase aqueuse deux fois avec 125 ml de chlorure de méthylène à. chaque reprise,puis on mélange tous les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les s èche sur du sulfate de sodium, on les filtre et on en chasse le solvant sous pression réduite. On reprend l'huile jaune pâle restante dans de l'acétate d'éthyle à l'ébullition, on décante la solution dans l'acétate d'éthyle et on en chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un solide jaune pâle. On recristallise le solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 13,3 g (33,3%) du composé (IIIk) sous forme
<EMI ID=158.1>
calculé C, 64,26; H, 8,63; N, 9,99%
trouvé C, 64,21; H, 8,46; N, 10,02%
(correction pour 1,61% de H20) EXEMPLE 1 -
<EMI ID=159.1> <EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
d'un halogénure d'indole-3-carbonyle convenablement substitué, par exemple de chlorure d'indole-3-carbonyle,dans du chlorure de méthylène contenant environ 1 ml de pyridine. On laisse reposer le
mélange résultant jusqu'au lendemain à l'armoire frigorifique ou
bien on le chauffe au bain d'eau ou d'huile. On verse le mélange
dans de l'eau glacée et on le sature de carbonate de sodium, puis on l'extrait avec du chloroforme ou avec un mélange 1:1 de benzène
et d'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques qu'on
lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis qu'on
sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On recueille la solution
par filtration,puis on la concentre sous vide pour obtenir le com-
<EMI ID=163.1>
EXEMPLE 2 -
<EMI ID=164.1>
On ajoute 3,6 ml , soit 0,05 mole, de chlorure de thionyle
<EMI ID=165.1>
xylique dans 100 ml d'éther éthylique sec et on agite le mélange pendant 2 heures en milieu anhydre. On chasse le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par évaporation sous pression ré-
<EMI ID=166.1>
volume supplémentaire d'éther éthylique sec qu'on chasse comme ci-dessus pour obtenir un solide dont le spectre infrarouge con-
firme la formation du chlorure d'indole-3-carbonyle recherché. Oa dissout 7,16 g, soit 0,04 mole, du chlorure d'acide dans 100 ml
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
cipité solide et on ajoute un supplément de 20 ml de pyridine
sèche pour provoquer la dissolution. Après chauffage au reflux
du mélange pendant environ 10 minutes, le produit recherché précipite de la solution. Par refroidissement et filtration, on ob- ; tient 7,6 g, correspondant à un rendement de 86%, du composé recherché brut qui, après purification par recristallisation dans un mélange 20:1 d'éthanol et de méthanol, fond à 256[deg.]C.
1
<EMI ID=169.1>
EXEMPLE 3 -
<EMI ID=170.1>
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 2 le chlorure d'indole-3-carbonyle par une quantité équimoléculaire du chlorure
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
minutes de chauffage au reflux du mélange, on recueille en quantité de 6,7 g, avec un rendement de 81,6$, un précipité blanc du <EMI ID=175.1>
produit recherché. Par recristallisation dans un mélange
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
EXEMPLE 7 -
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 1 l'imide d'acide dicarboxylique (EII) par une quantité équimoléculaire
<EMI ID=181.1>
recherché.
EXEMPLE 8 -
Préparation du chlorhydrate d'imide d'acide ?-endo-(3-indole-
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
dant 75 minutes. On refroidit la solution ambrée claire et on
<EMI ID=185.1>
résidu dans 300 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution successivement avec de l'eau, avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, avec de l'eau, avec une solution à 5% de carbonate de sodium et avec de la saumure. Par séchage sur du sulfate de magnésium et élimination du solvant, on obtient 16 g
<EMI ID=186.1> <EMI ID=187.1>
d'éthyle et d'éther éthylique en séparant quelques insolubles
<EMI ID=188.1>
quantité de ;,6 g, soit avec un rendement de 3?%)le composé 7b,
<EMI ID=189.1>
Usas.
<EMI ID=190.1>
sion dans 100 ml d'acide acétique à 90% et on ajoute peu à peu sous agitation en 1 minute 7 g de poudre de zinc dont la réaction est légèrement
<EMI ID=191.1>
filtration le zinc en excès et les sels et on lave le gâteau de filtration avec 30 ml d'acide acétique à 90%. On évapore le fil-
<EMI ID=192.1>
rée de bicarbonate de sodium qui provoque une dégagement de mousse;
<EMI ID=193.1>
té. On effectue deux extractions à l'acétate d'éthyle, puis on lave les phases organiques avec de l'eau et de la saumure. Après séchage de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium et éva-
<EMI ID=194.1>
lange 2:1 d'éthanol absolu et d'éther éthylique, puis on introduit du chlorure d'hydrogène dans la solution. Après élimination du solvant et trituration de la gomme résultante dans un mélange chaud 3:1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol absolu, on obtient en
<EMI ID=195.1>
un mélange 3:1 d'âcétonitrile et d'éthanol absolu, puis dilution à l'éther éthylique, on obtient en deux récoltes le composé pur (Ij)
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
EXEMPLE 9 -
<EMI ID=198.1> <EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
ajoute du benzène qu'on chasse sous pression réduite. Après dis-
<EMI ID=205.1>
on ajoute goutte à goutte et sous vive agitation une solution de
<EMI ID=206.1>
rure de méthylène.On chauffe le mélange de réaction résultant au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement et séparation des insolubles par filtration, on évapore le filtrat à siccité. On met le résidu résultant en suspension dans un petit volume d'acétonitrile et on y ajoute prudemment de l'éther. On obtient, avec un
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un solide foncé. On reprend celui-ci dans 150 ml de chlorure de méthylène sec et 2 ml de pyridine,puis on y ajoute 9,0 g, soit 0,038 mole,de
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
On évapore le filtrat sous pression réduite et on cristallise le
<EMI ID=213.1>
On agite en atmosphère d'hydrogène sous une pression de
<EMI ID=214.1>
0,0027 mole,du nitrile(XXI) et 1 g de terre de diatomées palladiée
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
la pression et on filtre le mélange de réaction. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite, puis on y ajoute du carbo-
<EMI ID=218.1>
avec quatre fractions de 150 ml de chlorure de méthylène, puis on mélange les ex traits dans le chlorure de méthylène, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les filtre,puis on évapore le filtrat à siccité.On recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et du solvant vendu sous le nom de Skelly Solve
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
reprend celle-ci dans de l'éthanol et on verse la solution dans une solution éthérée saturée de chlorure d'hydrogène. On obtient ainsi un mélange gélifié. On évapore le gel à siccité et on chauffe le résidu à l'ébullition dans l'éthanol en présence de charbon,
<EMI ID=221.1>
miner l'éthanol, on chauffe le composé à l'ébullition successivement dans l'acétate d'éthyle, dans le chlorure de méthylène et dans le produit vendu sous le nom de Skelly C par la Société Skelly Oil Co.,qui est essentiellement du n-heptane d'un intervalle d'ébullition de 90 à 100[deg.]C. L'analyse élémentaire, le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire relevé à 100 MHz confirment la formation de l'amine primaire analogue recherchée Ik.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire indique que le com-
<EMI ID=222.1>
méthylène. Après ébullition dans l'acétate d'éthyle, le compos é est un solvate 0,18 M en acétate d'éthyle. Ces solvates résistent aux effets du chauffage sous vide. On obtient ainsi�en quantité
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 6 le chlorure de 3-indolecarbonyle p ar une quantité équimoléculaire de chlorure
<EMI ID=225.1>
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 6, le chlorure de 3-indolecarbonyle par une quantité équimoléculaire de chlorure
<EMI ID=226.1> <EMI ID=227.1>
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 6 le chlorure de 3-indolecarbonyle par une quantité équimoléculaire de chlorure
<EMI ID=228.1>
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 2 l'acide 3-indolecarboxylique par une quantité équimoléculaire d'acide
<EMI ID=229.1>
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 2 le chlorure de 3-indolecarbonyle par une quantité équimoléculaire de chlorure
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 2 le chlorure de 3-indolecarbonyle par une quantité équimoléculaire de chlorure
<EMI ID=232.1>
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 2 le chlorure de 3-indolecarbonyle par une quantité équimoléculaire de
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
bain d'huile. Cn refroidit la solution et on la filtre, puis on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un solide blanc. On triture celui-ci dans trois aliquotes de 80 ml d'acétate d'éthyle chaud. On mélange les aliquotes et on les évapore pour obtenir une huile qui se solidifie par refroidissement. On remet le solide en suspension dans 100 ml de cyclo-
<EMI ID=235.1>
ge au reflux. Par filtration de la solution chaude, puis refroi-
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
122[deg.]C et se révélant être le composé (+)-IIIa.
<EMI ID=238.1>
On ajoute 3,0 ml de chlorure de thionyle et 1 goutte de dinéthylformamide anhydre à un mélange agité de 2,6 g, soit
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
et on chasse les réactifs en excès et le solvant du filtrat pour obtenir 2,6 g du chlorure d'acide brut se présentant sous la forme d'un sirop foncé semi-solide. On reprend le chlorure d'acide
<EMI ID=241.1>
de pyridine puis 2,0 g, soit 0,0075 mole, de l'alcool (+)-IIIa.
On agite le mélange au reflux pendant 2 heures en milieu anhydre, puis on en chasse les solvants sous pression réduite. On chromatographie le résidu foncé sur une colonne de 100 g d'alumine
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
ter du chlorure d'hydrogène dans la solution. Par élimination du solvant et recristallisation du solide brut dans l'éthanol, puis séchage à 78[deg.]C sur pentoxyde de phosphore sous vide poussé,
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
correction pour 1,65% de H20).
EXEMPLE 20 -
<EMI ID=249.1> <EMI ID=250.1>
di-endo-carboxvli que
On convertit 2,6 g,soit 0,015 mole,d'acide indole-3carboxylique en chlorure d -*acide brut comme dans l'exemple 19B.
Par réaction de ce chlorure d'acide avec 2,0 g, soit 0,0075 mole,
<EMI ID=251.1>
et de pyridine, on obtient le produit brut comme décrit dans
<EMI ID=252.1>
sur une colonne de 100 g d'alumine basique qu'on élue avec un mélange de 33% de chloroforme, de 12% d'éther éthylique et de
55% de méthanol, on obtient la base libre purifiée. On chasse le solvant des fractions contenant le produit et on reprend l'huile brute résiduelle dans un mélange de 75% d'éther éthyli-
<EMI ID=253.1>
drogène dans la solution.Par élimination du solvant, on obtient le chlorhydrate brut qui est un solide brun. Par deux recris-
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
EXEMPLE 21 -
<EMI ID=258.1>
12 ni de chlorure de thionyle et 20 gouttes de diméthylformamide sec en suspension dans 200 ml de chlorure de méthylène sec et on agite le mélange au reflux pendant 90 minutes. En opérant comme d�habitude, on obtient le chlorure d'acide brut qu'on redissent dans
150 ml de chlorure de méthylène sec. On ajoute alors goutte à
<EMI ID=259.1> <EMI ID=260.1>
chlorure de méthylène sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, on l'agite à 18[deg.]C pendant 16 heures et on poursuit les opérations par lavage de la solution dans le chlorure de mé-
<EMI ID=261.1>
de la saumure saturée, après quoi on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on en chasse le solvant.
<EMI ID=262.1>
brut sous la forme d'une huile ambrée. Par filtration, on sépare une impureté solide après trituration dans de l'acétate d'éthyle et du solvant Skelly Solve B.On ajoute 11,4 g,soit 0,0428 mole,
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
dine sèche, en opérant comme dans l'exemple 6. Après 16 heures de chauffage au reflux, on recueille en quantité de 6,71g: soit avec un rendement de 35,2%,le produit Im qui se sépare du mélange
<EMI ID=265.1>
absolu et d'éther éthylique, on obtient le produit purifié qui
est un solvate éthanolique fondant à 266-270[deg.]C avec décomposition. L'éthanol de solvatation ne peut être éliminé à 110[deg.]C sous 0,05 mm Hg ni par trituration avec d'autres solvants tels que l'acétate d'éthyle au point d'ébullition.
<EMI ID=266.1>
trouvé C, 61,48; H, 6,63; N, 8,76%
EXEMPLE 22 -
<EMI ID=267.1>
On ajoute 7,5 ml de chlorure de thionyle et 2 gouttes
<EMI ID=268.1>
le, d'acide indole-3-carboxylique et de 100 ml d'éther éthylique sec. On agite le mélange à 23[deg.]C pendant 1 heure, puis on le filtre et on chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. On dissout le chlorure d'acide solide résultant collecté en quan-
<EMI ID=269.1> <EMI ID=270.1>
pression réduite. On ajoute au résidu 200 ml d'une solution aqueuse
<EMI ID=271.1>
sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse 2 fois avec
100 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite'pour obtenir un résidu brun foncé. On reprend ce résidu dans 100 ml d'un mélange 1:1 d'éthanol et d'éther éthylique et
on fait barboter du chlorure d'hydrogène dans la solution. On chasse le solvant de la solution sous pression réduite pour obtenir un solide brun. On reprend celui-ci dans un mélange d'éthanol, et d'acétate d'éthyle et on ajoute du charbon, puis on recristallise le solide pour obtenir, en quantité de 3,7 g, soit avec un rendement de 38%, le composé recherché fondant à 217-2l8[deg.]C.
<EMI ID=272.1>
correction, pour 0,6; de H20.
EXEMPLE 23 -
Préparation du chlorhydrate d'imide d'acide ?-endo-(indole-3-car-
<EMI ID=273.1>
le. On dissout le chlorure d'acide dans 120 ml de chlorure de méthylène et on ajoute la solution goutte à goutte et sous agitation en 10 minutes à une solution refroidie dans un bain de glace et d'eau, de 12,08 g, soit 0,10� mole,de N-isopropyl-1,3propanediaaine dans 300 ml de chlorure de méthylène sec. On chauf- fe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis en le maintient à
<EMI ID=274.1>
pare une petite quantité de sel d'amine solide par filtration. On chasse le solvant du filtrat sous pression réduite pour obtenir un sirop. On dissout le sirop dans de l'acétate d'éthyle chaud contenant' suffisamment d'éthanol absolu pour <EMI ID=275.1>
en quantité de 20,15 g, soit avec un rendement de 72,3%,en
<EMI ID=276.1>
tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol absolu, on obtient un échantillon analytique fondant à 168-172[deg.]C.
<EMI ID=277.1>
calculé C, 56,87 ; H, 7,95; N, 8,76%
<EMI ID=278.1> .ligue (XX)
On dissout 3,17 g, soit 0,010 mole,de l'isopropylaminoalcool(IIIm)dans 125 ml d'eau et,sous agitation mécanique, on
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
d'eau et de glace, on ajoute goutte à goutte en 1 à 2 minutes 2,05 g, soit 0,012 mole,de chlorure de benzyloxycarbonyle. Dans un délai de 5 ninutes, un solide blanc commence à se séparer du mélange. On poursuit l'agitation à environ 5[deg.]C pendant 15 minutes, puis à 20[deg.]C pendant 17 heures. On recueille par filtration le précipité blanc qu'on lave à l'eau et avec du solvant Skelly Solve 3, après quoi on le sèche à l'air pour obtenir en quantité de
<EMI ID=281.1>
100[deg.]C.
<EMI ID=282.1>
calculé C, 66,64; H, 7,30; N, 6,76% trouvé C, 66,71; H, 7,42; � 6,74% <EMI ID=283.1> <EMI ID=284.1>
On chauffe au reflux pendant 3 heures dans 60 ml de
<EMI ID=285.1>
3-carboxylique et 1,3 g, soit 0,008 mole,de carbonyldiimidazole. Par concentration du mélange de réaction jusque environ 10 ml et
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
le solvant sous pression réduite et on soumet l'huile résiduelle à un partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Après séparation des couches, on extrait la couche aqueuse avec une seconde quantité d'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques et on les lave à l'eau et à la saumure, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium et on en chasse le solvant pour obtenir une gomme semi-solide. Par trituration de celle-ci dans de l'éther, on obtient un résidu blanc insoluble qu'on sépare par filtration et qui est l'imidazolide.
On chasse le solvant du filtrat et on redissout le résidu dans 6 ml d'un mélange 1:1 d'éther éthylique et de chloroforme,puis on filtre la solution sur une couche de 76 mm d'alumine basique dans un filtre en verre fritté, après quoi on élue le gâteau de filtration avec 400 ml d'un mélange 1:1 d'éther éthylique et de chlorure de méthylène additionné de 2% de méthanol. Par concentration du filtrat, on
<EMI ID=288.1>
huile. On effectue l'hydrogénolyse du composé intermédiaire da.ns un appareil de Parr par agitation sous une pression de 3,37 kg/cm<2> dans 100 ml d'éthanol absolu en présence de 0,4 g de Celite palladiée à 30% comme catalyseur. L'absorption d'hydrogène fait baisser
<EMI ID=289.1>
du catalyseur et élimination du solvant, on obtient 0,448 g d'une écume blanche qu'on dissout dans un mélange 1:1 d'éthanol absolu et
<EMI ID=290.1>
drogène dans la solution. Par élimination du solvant et traitement du résidu avec un mélange bouillant 10:1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol, on obtient 0,219 g du composé(Io)sous la forme d'un solide blanc. L'analyse élémentaire initiale indique que le composé a combiné du métal par coordination à un stade des opérations. On met donc le composé en suspension dans de l'acétate d'éthyle et on le reconvertit en base libre par addition d'une solution
à 3% de carbonate de sodium. On lave la couche organique avec
3 fractions d'eau,puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant. On forme le chlorhydrate dans un mélange d'éthanol absolu et d'acétate d'éthyle de la manière habituelle pour obtenir 0,188 g du composé (Io) sous forme d'un solide blanc. Par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient un échantillon analytique fondant à 274-275[deg.]C avec décomposition.
<EMI ID=291.1> <EMI ID=292.1>
REVENDICATIONS.
1 - Composé de formule:
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
identiques ou différents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,ou bien pris ensemble avec l'atome d'azote représentent un radical de formule:
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1>
l'isomère dextrogyre ou lévogyre de ce composé ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I ou de cet isomère.