MD3242882T2 - Peptide antagoniste ale CGRP - Google Patents
Peptide antagoniste ale CGRP Download PDFInfo
- Publication number
- MD3242882T2 MD3242882T2 MDE20170266T MDE20170266T MD3242882T2 MD 3242882 T2 MD3242882 T2 MD 3242882T2 MD E20170266 T MDE20170266 T MD E20170266T MD E20170266 T MDE20170266 T MD E20170266T MD 3242882 T2 MD3242882 T2 MD 3242882T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- val
- cys
- phe
- 3pal
- gly
- Prior art date
Links
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 title abstract description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 70
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 18
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 3-amino-1,2,4-triazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 77
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N chembl1615565 Chemical compound OC1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1N=NC1=CC=CC=C1 MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 26
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 11
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 108010078311 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Proteins 0.000 description 7
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 102000008323 calcitonin gene-related peptide receptor activity proteins Human genes 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 6
- 102000004379 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQLPMTXRCLXOJO-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CN=C1 JQLPMTXRCLXOJO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UGNIYGNGCNXHTR-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CO1 CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400001014 Adrenomedullin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101100394231 Caenorhabditis elegans ham-2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100024654 Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 238000002957 GeneBLAzer Methods 0.000 description 3
- 101000760563 Homo sapiens Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor Proteins 0.000 description 3
- 101100045406 Mus musculus Tap2 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[[4-[2-[bis(4-methylphenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(=O)NC(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGTVXXNMOGHRAY-WDSKDSINSA-N Cys-Arg Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RGTVXXNMOGHRAY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXEWFEBMSGLYBY-ZETCQYMHSA-N N(6),N(6)-dimethyl-L-lysine Chemical compound CN(C)CCCC[C@H](N)C(O)=O XXEWFEBMSGLYBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- 108010016945 calcitonin gene-related peptide (27-37): Proteins 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JOOIZTMAHNLNHE-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JOOIZTMAHNLNHE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ASLOVDWQFVNFRC-SFHVURJKSA-N (2s)-5-azaniumyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC[NH3+])C([O-])=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 ASLOVDWQFVNFRC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUULAWGQWYTHTP-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.CN1CCCC1=O LUULAWGQWYTHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLXAJQKMIWFRC-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C(F)C=C1F QKLXAJQKMIWFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCQEKBKBUOBCR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyliminohydrazinyl)benzoic acid Chemical compound CN=NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BOCQEKBKBUOBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000017631 Calcitonin-like Human genes 0.000 description 1
- 108050005865 Calcitonin-like Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012630 HPLC buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000690940 Homo sapiens Pro-adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- 101000584590 Homo sapiens Receptor activity-modifying protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000584593 Homo sapiens Receptor activity-modifying protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030696 Receptor activity-modifying protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030711 Receptor activity-modifying protein 3 Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 108010050923 calcitonin gene-related peptide (8-37) Proteins 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MQUBEBJFHBANKV-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si]C(C)C MQUBEBJFHBANKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000046663 human ADM Human genes 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QAORMLJQCDFQBB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;perchloric acid Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC[NH+](CC)CC QAORMLJQCDFQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N n-[(3r,6s)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC([C@H]2CN(CC(F)(F)F)C(=O)[C@H](NC(=O)N3CCC(CC3)N3C(NC4=NC=CC=C43)=O)CC2)=C1F CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N olcegepant Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CN=CC=1)NC(=O)N1CCC(CC1)N1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 229950006377 olcegepant Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950002563 telcagepant Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical class CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Această dezvăluire se referă la compuşi cu formula (I) sau la o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora: în care m, p, A, Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2, şi R3 sunt definite în specificaţie. Compuşii cu formula (I) pot fi utilizaţi ca antagonişti CGRP şi pot fi utilizaţi pentru tratarea migrenei.
Description
DOMENIUL TEHNIC
Această dezvăluire se referă la peptide antagoniste ale CGRP, precum şi la compoziţii şi metode asociate.
STADIUL TEHNICII INVENŢIEI
Migrena este o afecţiune debilitantă caracterizată prin atacuri recurente de cefalee pulsantă adesea severă, de obicei împreună cu greaţă şi sensibilitate la lumină şi zgomot. Migrenele sunt frecvent precedate de un simptom neurologic focal numit aură. Standardul actual de îngrijire pentru tratarea migrenei este utilizarea medicamentelor din clasa triptanilor. Cu toate acestea, aproximativ 30% dintre pacienţi nu găsesc ameliorare de la triptani. În plus, triptanii sunt contraindicaţi la persoanele afectate de migrene cu risc crescut de boli cardiovasculare (de exemplu, diabet, obezitate şi hipercolesterolemie). Astfel, rămâne o nevoie de noi paradigme terapeutice pentru tratamentul migrenei.
Peptida legată de gene a calcitoninei (CGRP) este o peptidă de 37 de aminoacizi, rezultată din îmbinarea alternativă a genei calcitoninei. CGRP este implicat în multe stări fiziologice şi fiziopatologice. S-a descoperit că peptidele trunchiate (de exemplu, CGRP(8-37) sau CGRP(27-37)) ar putea acţiona ca antagonişti la receptorul CGRP. Aceste peptide au fost utile ca instrumente de cercetare, dar astfel de peptide nu au fost urmărite în studiile clinice. Eforturile de descoperire a medicamentelor care se concentrează pe molecule mici non-peptidice au produs câţiva compuşi care au avansat la dezvoltarea clinică, cum ar fi olcegepant şi telcagepant. În ciuda eficacităţii aparente în tratarea migrenei, toate aceste programe au fost oprite, mai ales din cauza preocupărilor legate de toxicitatea hepatică. Mai recent, eforturile de dezvoltare a medicamentelor care ţintesc calea CGRP pentru migrenă s-au reorientat asupra anticorpilor monoclonali anti CGRP sau a receptorului acestuia.
Receptorul CGRP este CLR 7 trans-membranar (receptor asemănător calcitoninei) în complex cu RAMP1 (Peptida 1 de Modulare a Activităţii Receptorului). În plus faţă de receptorul CGRP, CGRP activează şi receptorii de adrenomedulină (AM) AM1 şi AM2 (CLR+RAMP2 şi, respectiv, CLR+RAMP3) la concentraţii mai mari. Se teoretizează faptul că receptorii AM prezintă un efect asupra funcţiei reproducerii; cardiovasculare şi renale; inflamaţiei şi alte afecţiuni. Un antagonist selectiv CGRP-R cu activitate redusă la receptorii AM ar reduce riscul de evenimente adverse din cauza întreruperii semnalizării AM.
Yan şi colab., J. Pept. Sci. 2011, 17, 383-386 dezvăluie antagonişti ai CGRP pe bază de peptide concentrate pe CGRP(27-37). Antagoniştii CGRP pe bază de peptide aparţinând Yan şi colab., J. Pept. Sci. 2011, 17, 383-386 nu abordează selectivitatea receptorilor CGRP şi AM.
EXPUNEREA PE SCURT A INVENŢIEI
Într-un aspect, această dezvăluire prezintă un compus cu formula (I) sau o sare a acestuia:
în care m este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5; p este 0, 1, 2 sau 3; A este o legătură simplă sau dublă carbon-carbon; Ar1 este heteroaril cu 5 sau 6 atomi, dintre care fiecare este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent halogen, nitro, C1-C4 alchil, C1-C4 hidroxialchil, ORa, sau N(RaRa'), în care fiecare Ra, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Ra', independent, este H sau C1-C4 alchil; Ar2 este aril sau heteroaril cu 5 sau 6 membri, dintre care fiecare este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent halogen, ciano, nitro, C1-C4 alchil, C1-C4 aminoalchil, C1-C4 hidroxialchil, ORb, N(RbRb'), C(O)-N(RbRb'), sau NH-C(O)-N(RbRb'), în care fiecare Rb, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Rb', independent, este H sau C1-C4 alchil; Ar3 este aril sau heteroaril cu 5 sau 6 membri, dintre care fiecare este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent halogen, C1-C4 alchil, C1-C4 hidroxialchil, ORc, sau N(RcRc'), în care fiecare Rc, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Rc', independent, este H sau C1-C4 alchil; fiecare R1, independent, este C1-C4 alchil, C1-C4 aminoalchil, C1-C4 hidroxialchil, ORd sau C(O)-N(RdRd'), în care fiecare Rd, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Rd', independent, este H sau C1-C4 alchil; R2 este -(CH2)n-R, în care n este 0, 1, 2 sau 3 şi R este N(CH3)2, NH(CH(CH3)2), NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2, NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH2, 3-amino-1,2,4-triazol-5-il, N(CH2CH3)2, sau guanidino substituit cu CH3; şi fiecare R3, independent, este halogen, C1-C4 alchil sau ORf, în care fiecare Rf, independent, este H sau C1-C4 alchil.
Într-un alt aspect, această dezvăluire prezintă o compoziţie farmaceutică care include un compus cu formula (I) descris în conţinut şi un purtător acceptabil farmaceutic.
În încă un alt aspect, această dezvăluire prezintă o compoziţie farmaceutică descrisă în conţinut pentru, sau pentru utilizare în tratamentul migrenei, metoda incluzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente din compoziţia farmaceutică descrisă în conţinut.
Alte caracteristici, obiecte şi avantaje vor fi evidente din descriere şi din revendicări.
DESCRIERE DETALIATĂ
Această dezvăluire se referă în general la peptidele antagoniste ale CGRP şi la utilizarea acestora pentru tratarea migrenei. În particular, această dezvăluire se bazează pe descoperirea neaşteptată că anumite peptide sunt antagonişti ai CGRP care prezintă o eficienţă îmbunătăţită pentru receptorul CGRP şi pot fi utilizate eficient pentru tratarea migrenei. În anumite realizări, peptidele antagoniste CGRP sunt mai selective pentru receptorul CGRP faţă de receptorul AM2. În anumite realizări, peptidele antagoniste CGRP au solubilitate îmbunătăţită. În anumite realizări, peptidele antagoniste CGRP au biodisponibilitate îmbunătăţită.
În unele realizări, peptidele antagoniste CGRP descrise în conţinut sunt cele cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora:
în formula (I), m este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5; p este 0, 1, 2 sau 3; A este o legătură simplă sau dublă carbon-carbon; Ar1 este heteroaril cu 5 sau 6 atomi, dintre care fiecare este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent halogen (de exemplu, F, CI, Br sau I), nitro, C1-C4 alchil, C1-C4 hidroxialchil (de exemplu, CH2OH), ORa, sau N(RaRa'), în care fiecare Ra, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Ra', independent, este H sau C1-C4 alchil; Ar2 este aril sau heteroaril cu 5 sau 6 membri, dintre care fiecare este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent halogen, ciano, nitro, C1-C4 alchil, C1-C4 aminoalchil (de exemplu, CH2NH2), C1-C4 hidroxialchil, ORb, N(RbRb'), C(O)-N(RbRb'), sau NH-C(O)-N(RbRb'), în care fiecare Rb, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Rb', independent, este H sau C1-C4 alchil; Ar3 este aril sau heteroaril cu 5 sau 6 membri, dintre care fiecare este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent halogen, C1-C4 alchil, C1-C4 hidroxialchil, ORc, sau N(RcRc'), în care fiecare Rc, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Rc', independent, este H sau C1-C4 alchil; fiecare R1, independent, este C1-C4 alchil, C1-C4 aminoalchil, C1-C4 hidroxialchil, ORd sau C(O)-N(RdRd'), în care fiecare Rd, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Rd', independent, este H sau C1-C4 alchil; R2 este -(CH2)n-R, în care n este 0, 1, 2 sau 3 şi R este N(CH3)2, NH(CH(CH3)2), NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2, NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH2, 3-amino-1,2,4-triazol-5-il, N(CH2CH3)2, sau guanidino substituit cu CH3; şi fiecare R3, independent, este halogen, C1-C4 alchil sau ORf, în care fiecare Rf, independent, este H sau C1-C4 alchil.
Termenul "alchil" se referă la un fragment de hidrocarbură saturată, liniară sau ramificată, cum ar fi -CH3 sau -CH(CH3)2. Termenul "cicloalchil" se referă la un fragment de hidrocarbură ciclică saturată, cum ar fi ciclohexil. Termenul "heterocicloalchil" se referă la un fragment ciclic saturat care are cel puţin un heteroatom în ciclu (de exemplu, N, O sau S), cum ar fi 4-tetrahidropiranil. Termenul "aril" se referă la un fragment de hidrocarbură având unul sau mai multe cicluri aromatice. Exemple de fragmente aril includ fenil (Ph), fenilen, naftil, naftilenă, pirenil, antril şi fenantril. Termenul "heteroaril" se referă la un fragment având unul sau mai multe cicluri aromatice care conţin cel puţin un heteroatom (de exemplu, N, O sau S). Exemple de fragmente heteroaril includ furil, furilenă, fluorenil, pirolil, tienil, oxazolil, imidazolil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, chinazolinil, chinolil, izochinolil şi indolil.
În unele realizări, restul de aminoacid legat de Ar1C(O) poate fi D-Val.
În unele realizări, Ar1 poate fi piridinil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, pirolil sau triazolil, fiecare dintre acestea fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, cum ar fi F, CI, NO2, CH3, CH2OH sau NH2.
În unele realizări, Ar2 poate fi fenil sau piridinil, fiecare dintre acestea fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, cum ar fi CH2NH2, C(O)NH2, OH, CN, CH2OH, NH2 sau NH-C(O)-NH2.
În unele realizări, Ar3 poate fi piridinil.
În unele realizări, R1 poate fi OH, C(O)NH2, sau CH2NH2. În astfel de realizări, m în formula (I) poate fi 1.
În unele realizări, n în R2 în formula (I) poate fi 0, 1 sau 2.
În unele realizări, p în formula (I) este 0.
Exemple de compuşi cu formula (I) îi includ pe cei enumeraţi în Tabelul 1 de mai jos. Compuşii 1, 3 până la 5, 7, 11 până la 13, 16 până la 23, 26, 29, 31 până la 34, 36, 37, 47 până la 53 şi 56 nu sunt conform invenţiei şi sunt prezenţi doar în scop ilustrativ.
Tabelul 1
Comp # ID secvenţă 1 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 2 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2 3 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2 4 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe-Cys)-3Pal-NH2 5 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(3-CH)2NH2)-Cys)-3Pal-NH2 6 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Dpr-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2 7 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Dpr-Asp-Val-Gly -Pro-Tyr-Cys)-3Pal-NH2 8 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 9 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 10 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Dpr(CO-CH2-(O-(CH2)2)2-NH2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 11 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2 12 Picolinoil(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 13 Picolinoil(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(CO-CH)2-(O-(CH2)2)2-NH-iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 14 Picolinoil(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 15 Bz(4-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 16 Pirimidin-4-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 17 Picolinoil(3-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 18 Picolinoil(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 19 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-norArg(CN)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 20 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH)2NH2)-Cys)-3Pal-NH2 21 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(3-CN)-Cys)-3Pal-NH2 22 Bz(4-F)-D-Val-Phe(3-CH2NH2)-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Dhp-Tyr-Cys)-3Pal-NH2 23 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(3-CH2NH2)-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2 24 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 25 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2 26 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg(CN)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 27 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Atz)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 28 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg(Me)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 29 Picolinoil(3-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2 30 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3 Pal-NH2 31 Pirimidin-4-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-CH)2NH2)-Cys)-3Pal-NH2 32 Picolinoil(3-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-CH)2NH2)-Cys)-3Pal-NH2 33 Tiazol-2-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 34 Picolinoil(3-Me)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 35 Picolinoil(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 36 Picolinoil(3-NH2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 37 1H-imidazol-5-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 38 Picolinoil(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-3Pal-Cys)-3Pal-NH2 39 Picolinoil(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2 40 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3 Pal-NH2 41 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Lys(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2 42 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Dab(Atz)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2 43 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-CH)2NH2)-Cys)-3Pal-NH2 44 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Lys(Me)2))-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3 Pal-NH2 45 Pirimidin-4-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Lys(Me)2))-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3 Pal-NH2 46 Picolinoil(3-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Me2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 47 1H-imidazol-4-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 48 1H-1,2,4-triazol-5-carbonil(3-Me)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3 Pal-NH2 49 1H-pirol-2-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 50 Picolinoil(3-NO2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 51 Picolinoil(3-Cl)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 52 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(Atz)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3 Pal-NH2 53 1H-1,2,4-triazol-5-carbonil(3-Me)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(2-CH)2NH2)-Cys)-3Pal-NH2 54 Picolinoil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-CH)2NH2)-Cys)-3Pal-NH2 55 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2 56 Picolinoil(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2 57 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Tyr-Cys)-3 Pal-NH2 58 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-3Pal-Cys)-3Pal-NH2 59 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-4Aph-Cys)-3 Pal-NH2 60 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-4Uph-Cys)-3 Pal-NH2 61 Picolinoil(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3 Pal-NH2 62 Picolinoil(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 63 Picolinoil(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2 64 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2 65 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2 66 Picolinoil(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(2-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2 67 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3 Pal-NH2 68 Picolinoil(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2 69 Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2 70 Oxazol-2-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2
Dacă nu se specifică altfel, codul de aminoacid din Tabelul 1 se referă la izomerul său L. De exemplu, Orn se referă la L-ornitină, 3Pal se referă la 3-(3-piridil)-L-alanină, Dhp se referă la 3,4-dehidro-L-prolină şi Phe(2-Cbm) se referă la 3-(2-carbamoil)fenil-L-alanină.
Compuşii exemplari sunt cei cu formula (I), în care m este 1, p este 0, Ar3 este 3-piridinil şi A, Ar1, Ar2, R1, n şi R sunt cele prezentate în Tabelul 2 de mai jos. Compuşii 1, 3 până la 5, 7, 11 până la 13, 16 până la 23, 26, 29, 31 până la 34, 36, 37, 47 până la 53 şi 56 nu sunt conform invenţiei şi sunt prezenţi doar în scop ilustrativ.
Tabelul 2
Comp # A Ar1 Ar2 R1 n R 1 simplă 4-fluorfenil fenil 4-OH 2 guanidino 2 simplă 4-fluorfenil 3-piridinil 4-OH 2 guanidino 3 simplă 2-piridinil 3-piridinil 4-OH 2 guanidino 4 dublă 4-fluorfenil fenil 4-OH 2 guanidino 5 simplă 4-fluorfenil 3-aminometilfenil 4-OH 2 guanidino 6 simplă 4-fluorfenil 3-carbamoilfenil 4-OH 0 NH2 7 simplă 4-fluorfenil 4-hidroxifenil 4-OH 0 NH2 8 simplă 2-piridinil fenil 4-OH 1 N(Et2) 9 simplă 2-piridinil fenil 4-OH 1 NH-iPr 10 simplă 2-piridinil fenil 4-OH 0 NH-CO-CH2-(O-(CH2)2)2-NH2 11 simplă 1,3 -oxazol-2-il 3-piridinil 4-OH 2 guanidino 12 simplă 5-fluorpiridin-2-il fenil 4-OH 2 NH2 13 simplă 5-fluorpiridin-2-il fenil 4-OH 2 NH-CO-CH2-(O-(CH2)2)2-NH-iPr 14 simplă 5-fluorpiridin-2-il fenil 4-OH 2 NH-iPr 15 simplă 4-fluorfenil fenil 2-C(O)-NH2 2 guanidino 16 simplă pirimidinil fenil 4-OH 2 guanidino 17 simplă 3-fluorpiridin-2-il fenil 4-OH 2 guanidino 18 simplă 4-fluorpiridin-2-il fenil 4-OH 2 guanidino 19 simplă 4-fluorfenil fenil 4-OH 1 cianoguanidino 20 simplă 4-fluorfenil 4-aminometilfenil 4-OH 2 guanidino 21 simplă 4-fluorfenil 3-cianofenil 4-OH 2 guanidino 22 dublă 4-fluorfenil 4-hidroxifenil 3-CH2-NH2 2 guanidino 23 dublă 1,3-oxazol-2-il 3 -carbamoilfenil 3-CH2-NH2 2 guanidino 24 simplă 2-piridinil fenil 4-OH 2 N(Et2) 25 simplă 2-piridinil 4-hidroximetilfenil 4-OH 2 NH2 26 simplă 2-piridinil fenil 4-OH 2 cianoguanidino 27 simplă 2-piridinil fenil 4-OH 2 3-amino-1,2,4-triazol-5-il 28 simplă 2-piridinil fenil 4-OH 2 metilguanidino 29 simplă 3-fluorpiridin-2-il 4-hidroximetilfenil 4-OH 2 NH2 30 simplă 1,3-oxazol-2-il fenil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 31 dublă pirimidinil 3 -aminometilfenil 2-C(O)-NH2 2 guanidino 32 dublă 3-fluorpiridin-2-il 3 -aminometilfenil 2-C(O)-NH2 2 guanidino 33 simplă 2-tiazolil fenil 4-OH 2 guanidino 34 simplă 3-metilpiridin-2-il fenil 4-OH 2 guanidino 35 simplă 3,5-difluorpiridin-2-il fenil 4-OH 2 guanidino 36 simplă 3 -aminopiridin-2-il fenil 4-OH 2 guanidino 37 simplă 5-imidazolil fenil 4-OH 2 guanidino 38 dublă 5-fluorpiridin-2-il 3-piridinil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 39 simplă 5-fluorpiridin-2-il 3-piridinil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 40 simplă 1,3-oxazol-2-il 3-piridinil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 41 simplă 1,3-oxazol-2-il 3-piridinil 2-C(O)-NH2 3 NH-iPr 42 simplă 1,3-oxazol-2-il 3-piridinil 2-C(O)-NH2 2 3-amino-1,2,4-triazol-5-il 43 dublă 1,3-oxazol-2-il 3 -aminometilfenil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 44 simplă 1,3-oxazol-2-il fenil 4-OH 2 NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2 45 simplă pirimidinil fenil 4-OH 2 NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2 46 simplă 3-fluorpiridin-2-il fenil 4-OH 2 NMe2 47 simplă 5-imidazolil fenil 4-OH 2 guanidino 48 simplă 1,2,4-triazol-5-il fenil 4-OH 2 guanidino 49 simplă 2-pirolil fenil 4-OH 2 guanidino 50 simplă 3-nitropiridin-2-il fenil 4-OH 2 guanidino 51 simplă 3-clorpiridin-2-il fenil 4-OH 2 guanidino 52 simplă 1,3-oxazol-2-il 3-piridinil 2-C(O)-NH2 2 3-amino-1,2,4-triazol-5-il 53 simplă 1,2,4-triazol-5-il 2-aminometilfenil 4-OH 2 guanidino 54 dublă 2-piridinil 3-aminometilfenil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 55 simplă 2-piridinil 4-hidroximetilfenil 4-OH 2 NH-iPr 56 simplă 5-fluorpiridin-2-il 4-hidroximetilfenil 4-OH 2 NH2 57 dublă 1,3-oxazol-2-il 4-hidroxifenil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 58 dublă 1,3-oxazol-2-il 3-piridinil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 59 dublă 1,3-oxazol-2-il 4-aminofenil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 60 dublă 1,3-oxazol-2-il 4-ureidofenil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 61 simplă 5-fluorpiridin-2-il 4-hidroximetilfenil 4-OH 2 NH-iPr 62 simplă 3,5-difluorpiridin-2-il 3-piridinil 4-OH 2 NH-iPr 63 dublă 5-fluorpiridin-2-il 3-piridinil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 64 simplă 1,3-oxazol-2-il 4-hidroximetilfenil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 65 dublă 1,3-oxazol-2-il 3 -carbamoilfenil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 66 dublă 5-fluorpiridin-2-il 2-carbamoilfenil 2-C(O)-NH2 2 NH-iPr 67 dublă 1,3-oxazol-2-il 3-carbamoilfenil 4-OH 2 NH-iPr 68 dublă 5-fluorpiridin-2-il 3-carbamoilfenil 4-OH 2 NH-iPr 69 dublă 2-piridinil 4-hidroximetilfenil 4-OH 2 NH-iPr 70 dublă 1,3-oxazol-2-il 4-hidroximetilfenil 4-OH 2 NH-iPr
Compuşii cu formula (I) pot fi obţinuţi prin metode cunoscute în domeniu sau prin metode descrise în conţinut. Exemplele 1-5 de mai jos furnizează descrieri detaliate ale modului în care compuşii 1-70 au fost preparaţi de fapt.
Această dezvăluire prezintă, de asemenea, compoziţii farmaceutice care conţin o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic din cel puţin una (de exemplu, două sau mai multe) dintre peptidele antagoniste CGRP descrise în conţinut (adică compuşii cu formula (I)) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora ca ingredient activ, precum şi cel puţin un purtător acceptabil farmaceutic (de exemplu, adjuvant sau diluant). Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ săruri de adiţie acidă, de exemplu, săruri formate prin reacţia cu acizi hidrohalogen (cum ar fi acidul clorhidric sau acidul bromhidric), acizii minerali (cum ar fi acidul sulfuric, acidul fosforic şi acidul azotic) şi acizi alifatici, aliciclici, aromatici sau sulfonici sau carboxilici heterociclici (cum ar fi acid formic, acid acetic, acid propionic, acid succinic, acid glicolic, acid lactic, acid malic, acid tartric, acid citric, acid benzoic, acid ascorbic, acid maleic, acid hidroximaleic, acid piruvic, acid p-hidroxibenzoic, acid embonic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid hidroxietansulfonic, acid halobenzensulfonic, acid trifluoracetic, acid trifluormetansulfonic, acid toluensulfonic şi acid naftalensulfonic).
Purtătorul din compoziţia farmaceutică trebuie să fie "acceptabil" în sensul că este compatibil cu ingredientul activ al compoziţiei (şi de preferinţă, capabil să stabilizeze ingredientul activ) şi să nu fie dăunător pentru subiectul de tratat. Unul sau mai mulţi agenţi de solubilizare pot fi utilizaţi ca purtători farmaceutici pentru eliberarea unei peptide active antagoniste CGRP. Exemple de alţi purtători includ oxid de siliciu coloidal, stearat de magneziu, celuloză, lauril sulfat de sodiu şi D&C Yellow #10.
Compoziţia farmaceutică descrisă în conţinut poate include opţional cel puţin un aditiv suplimentar selectat dintre un agent de dezintegrare, liant, lubrifiant, agent de aromatizare, conservant, colorant şi orice amestec al acestora. Exemple de astfel de aditivi şi de alţi aditivi pot fi regăsite în "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H. Kibbe, Ed. a 3-a, American Pharmaceutical Association, SUA şi Pharmaceutical Press UK, 2000.
Compoziţia farmaceutică descrisă în conţinut poate fi adaptată pentru administrare parenterală, orală, topică, nazală, rectală, bucală sau sublinguală sau pentru administrare prin tractul respirator, de exemplu, sub formă de aerosol sau de pulbere fină suspendată în aer. Termenul "parenteral" aşa cum este utilizat în conţinut se referă la injecţie sub-cutanată, intra-cutanată, intra-venoasă, intra-musculară, intra-articulară, intra-arterială, intra-sinovială, intra-sternală, intra-tecală, intra-lezională, intra-peritoneală, intra-oculară, intra-aural sau intra-craniană, precum şi la orice tehnică de perfuzie adecvată. În unele realizări, compoziţia poate fi sub formă de tablete, capsule, pulberi, microparticule, granule, siropuri, suspensii, soluţii, spray nazal, plasturi trans-dermici sau supozitoare.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică descrisă în conţinut poate conţine o peptidă antagonistă a CGRP descrisă în conţinut care este dizolvată într-o soluţie apoasă. De exemplu, compoziţia poate include o soluţie apoasă de clorură de sodiu (de exemplu, care conţine 0,9% în greutate de clorură de sodiu) pentru a servi drept diluant.
În plus, această dezvăluire prezintă o peptidă antagonistă a CGRP, aşa cum s-a subliniat mai sus, pentru sau pentru utilizare în tratamentul migrenei sau pentru fabricarea unui medicament pentru un astfel de tratament. Utilizarea poate include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente din compoziţia farmaceutică descrisă în conţinut. "O cantitate eficientă" se referă la cantitatea de compoziţie farmaceutică care este necesară pentru a conferi un efect terapeutic subiectului tratat. Dozele eficiente vor varia, după cum este recunoscut de specialiştii în domeniu, în funcţie de tipurile de boli tratate, calea de administrare, utilizarea excipientului şi posibilitatea de co-utilizare cu alt tratament terapeutic.
Aşa cum sunt utilizaţi în conţinut, termenii "tratament", "trata" şi "tratare" se referă la inversarea, atenuarea, întârzierea apariţiei sau inhibarea progresului migrenei sau a unuia sau mai multor simptome ale acesteia, aşa cum este descris în conţinut. În unele realizări, o peptidă antagonistă a CGRP după cum s-a subliniat mai sus poate fi administrată după ce s-au dezvoltat unul sau mai multe simptome. În alte realizări, o peptidă antagonistă a CGRP, aşa cum s-a subliniat mai sus, poate fi administrată în absenţa simptomelor. De exemplu, o peptidă antagonistă a CGRP aşa cum s-a subliniat mai sus poate fi administrată la un individ susceptibil înainte de apariţia simptomelor (de exemplu, în lumina istoricului de simptome şi/sau în lumina factorilor genetici sau a altor factori de susceptibilitate). Administrarea poate fi, de asemenea, continuată după ce simptomele s-au rezolvat, de exemplu pentru a preveni sau a întârzia reapariţia acestora.
Doza tipică a peptidei antagoniste a CGRP descrisă în conţinut poate varia într-un interval larg şi va depinde de diverşi factori, cum ar fi nevoile individuale ale fiecărui pacient şi calea de administrare. Doze zilnice exemplificative (de exemplu, pentru administrare subcutanată) pot fi de cel puţin aproximativ 0,5 mg (de exemplu, cel puţin aproximativ 1 mg, cel puţin aproximativ 5 mg, cel puţin aproximativ 10 mg sau cel puţin aproximativ 15 mg) şi/sau cel mult aproximativ 100 mg (de exemplu, cel mult aproximativ 75 mg, cel mult aproximativ 50 mg, cel mult aproximativ 20 mg sau cel mult aproximativ 15 mg) dintr-o peptidă antagonistă a CGRP. Specialistul în domeniu sau medicul poate lua în considerare variaţii relevante ale acestui interval de dozare şi implementări practice pentru a se adapta situaţiei în cauză.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică descrisă în conţinut poate fi administrată o dată pe zi. În unele realizări, compoziţia farmaceutică poate fi administrată de mai mult de o dată pe zi (de exemplu, de două ori pe zi, de trei ori pe zi sau de patru ori pe zi).
Următoarele exemple sunt ilustrative şi nu se intenţionează să fie limitative.
Exemple
Metode de Sinteză Generală
1. Derivaţi de aminoacizi
Derivaţii de aminoacizi au fost achiziţionaţi de la furnizori comerciali (cum ar fi Aapptec, Chem Impex International, EMD Millipore, PPL, PepTech şi Peptides International), cu excepţia Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH. Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH a fost preparat după cum urmează:
50,0 g (105,8 mmol) de Fmoc-Orn(Boc)-OH a fost dizolvat în 100 mL de diclormetan (DCM). S-au adăugat ulterior 100 ml de acid trifluoracetic (TFA). Amestecul de reacţie a fost agitat magnetic timp de 1 oră şi solvenţii au fost evaporaţi. Pentru a îndepărta excesul de TFA, reziduul a fost reconstituit în DCM şi evaporat de mai multe ori. Reziduul uleios a fost dizolvat în 400 mL de MeOH şi 100 mL de acetonă, urmat de 30 mL de acid acetic. Amestecul de reacţie a fost agitat energic şi 120,0 g (0,57 mol, 5,4 echiv.) NaBH(OAc)3 solid s-a adăugat în porţii de 10 g până când s-a consumat Fmoc-Orn-OH (aproximativ 2 ore, monitorizat prin HPLC analitică). Solvenţii au fost apoi evaporaţi şi reziduul solid rezultat a fost utilizat în etapa următoare fără purificare.
Reziduul obţinut în etapa anterioară a fost dizolvat în 100 ml de apă şi pH-ul soluţiei a fost ajustat la aproximativ 9,5 cu Na2CO3 solid. Ulterior s-au adăugat 100 mL de t-BuOH la amestecul de reacţie agitat magnetic. Boc2O (60,0 g, 275 mmol, 2,6 echiv.) în 100 mL de t-BuOH a fost apoi adăugat în porţiuni timp de 10 ore. Valoarea pH a amestecului de reacţie a fost menţinută la aproximativ 9,5 cu adăugarea de Na saturat2CO3 (aq). După adăugarea ultimei porţiuni de Boc2O, amestecul de reacţie s-a agitat încă 9 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu 1 L de apă şi extras cu 2 x 200 ml de hexan. Faza apoasă a fost acidulată cu HCI 2 M şi produsul a fost extras cu dietil eter (3 x 300 mL). Extractele organice combinate au fost spălate temeinic cu HCI 2 M (3 x 200 ml) şi apă şi apoi au fost uscate pe MgSO4 anhidru. Agentul de uscare a fost filtrat şi solventul a fost evaporat. Reziduul solid rezultat a fost tratat cu eter de petrol, decantat şi uscat în vid. Produsul cristalin a fost dizolvat în 200 ml de t-BuOH şi liofilizat. S-au obţinut 41,8 g (84 mmol, randament 79,5%) de derivat liofilizat.
2. Sinteza Peptidelor
Răşinile au fost achiziţionate de la furnizori comerciali (de exemplu, PCAS BioMatrix Inc. şi EMD Millipore). Acizii carboxilici pentru introducerea grupului acil N-terminal au fost obţinuţi de la AstaTech, ChemBridge Corp. Frontier Scientific, J&W Pharmalab, Oakwood Products şi TCI America. Toţi reactivii, substanţele chimice şi solvenţii suplimentari au fost achiziţionaţi de la Sigma-Aldrich şi VWR
Compuşii descrişi în conţinut au fost sintetizaţi prin metode standard în chimia peptidelor în fază solidă utilizând metodologia Fmoc. Peptidele au fost asamblate fie manual, fie automat folosind un sintetizator de peptide Tribute (Protein Technologies Inc., Tucson, Arizona) sau un sintetizator de peptide Applied Biosystems 433A, sau prin combinaţie de sinteze manuale şi automate.
HPLC preparativă a fost efectuată pe un sistem Waters Prep LC utilizând un cartuş PrepPack Delta-Pack C18, 300 Å, 15 µm, 47 × 300 mm la un debit de 100 mL/min şi/sau pe o coloană Phenomenex Luna C18, 100 Å, 5 µm, 30 × 100 mm la un debit de 40 mL/min. HPLC cu fază inversă analitică a fost efectuată pe un cromatograf lichid Agilent Technologies seria 1200rr utilizând o coloană Agilent Zorbax C18, 1,8 µm, 4,6 × 110 mm la un debit de 1,5 ml/min. Analizele finale ale compuşilor au fost efectuate pe un cromatograf Agilent Technologies din seria 1200 prin HPLC cu fază inversă pe o coloană Phenomenex Gemini 110Å C18, 3 µm, 2 × 150 mm la un debit de 0,3 ml/min. Spectrele de masă au fost înregistrate pe un spectrometru de masă cu electrospray MAT Finnigan LCQ. Dacă nu se specifică altfel, toate reacţiile au fost efectuate la temperatura camerei. Următoarele referinţe oferă îndrumări suplimentare privind configurarea experimentală generală, precum şi despre disponibilitatea materialului de pornire şi a reactivilor necesari: Kates, S.A., Albericio, F., Ed., Solid Phase Synthesis: A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000; Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons Inc., ediţia a doua, 1991; Stewart, J.M., Young, J.D., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984; Bisello, şi colab., J. Biol. Chim. 1998, 273, 22498-22505; Merrifield, J. Am. Chim. Soc. 1963, 85, 2149-2154; şi Chang şi White P.D., "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: a Practical Approach», Oxford University Press, Oxford, 2000.
Următoarele grupări protectoare au fost utilizate pentru a proteja grupările funcţionale ale catenei laterale de aminoacizi date: Pbf (2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonil) pentru Arg; tBu (t-butil) pentru Tyr şi Asp; Boc (t-butoxicarbonil) pentru Dab, Orn, Orn(iPr) şi Lys; şi Trt (tritil) pentru Cys.
Cuplările de aminoacizi protejaţi cu Fmoc de pe sintetizatorul Tribute au fost mediate cu HBTU/NMM în DMF, cu excepţia derivaţilor de cisteină care au fost cuplaţi cu DIC/HOBt în DMF. În timpul sintezei au fost utilizate cicluri individuale de 30-60 de minute cu un exces de 5 ori de aminoacizi activaţi protejaţi cu Fmoc. Îndepărtarea grupării de protecţie Fmoc a fost monitorizată prin UV. Au fost efectuate spălări multiple (de până la 10 ori, după cum este necesar) de două minute ale răşinii peptidice cu 20% piperidină în DMF.
Protocoalele de ciclu specificate de Applied Biosystems au fost utilizate pe sintetizatorul 433A. Cuplările au fost mediate cu HATU/DIPEA sau DIC/HOBt în DMF/NMP. S-au folosit cuplări simple de 35-50 minute cu un exces de 4 ori de aminoacizi protejaţi cu Fmoc activaţi. Îndepărtarea grupării de protecţie Fmoc a fost monitorizată prin UV şi a fost realizată printr-o singură spălare de 20 de minute cu 20% piperidină/NMP.
Cuplările mediate DIC/HOBt în DMF au fost folosite pentru toţi aminoacizii în modul manual. În timpul sintezei au fost utilizate cicluri unice de cel puţin 2 ore cu un exces de până la 3 ori de aminoacizi activaţi protejaţi cu Fmoc. Completitudinea cuplajelor a fost evaluată cu testul cu nihidrină (Kaiser). Îndepărtarea grupării de protecţie Fmoc a fost realizată cu o singură spălare de 30 de minute a răşinii peptidice cu piperidină 20% în DMF
După terminarea sintezei peptidelor, răşinile peptidice au fost spălate cu DCM şi uscate în vid. Răşinile au fost tratate cu TFA care conţine cantităţi variabile de H2O (până la 10%) şi diizopropilsilan (TIS; până la 4%) timp de 2 ore pentru a îndepărta grupările de protecţie a catenei laterale cu scindarea concomitentă a peptidei din răşină. Peptidele au fost filtrate, precipitate cu dietil eter şi decantate. Pentru a obţine peptide cu punţi disulfurice, precipitatul a fost dizolvat în TFA pur sau AcOH şi soluţia a fost apoi turnată în acetonitril 10 % în apă. În unele cazuri s-a adăugat o cantitate suplimentară de acetonitril pentru a solubiliza substratul. Peptida liniară a fost oxidată cu 0,1 M I2 în MeOH sau AcOH. Soluţia de oxidant a fost adăugată prin picurare până când culoarea galbenă a persistat. Excesul de iod a fost redus cu acid ascorbic. PH-ul a fost apoi ajustat la aproximativ 4 cu amoniac concentrat. Soluţia obţinută a fost încărcată direct pe o coloană HPLC preparativă şi eluată cu un gradient de Componenta B prezentat în Tabelul 3 de mai jos.
Fiecare peptidă brută a fost purificată cu tampon T prezentat în Tabelul 3. Fracţiile cu o puritate care depăşeşte 90%, determinate prin HPLC analitică cu fază inversă, au fost reunite şi reîncărcate pe coloană şi eluate cu tampon T pentru a furniza săruri trifluoracetat. În unele cazuri, a fost efectuată o purificare suplimentară cu tampon C prezentat în Tabelul 3. Pentru a obţine săruri clorhidrat, fracţiile din ciclurile cu tampon T sau C au fost reîncărcate pe coloană şi coloana a fost spălată cu 3-5 volume de clorură de sodiu 0,1 M în HCI 1 mM. Produsul final a fost eluat cu tampon H prezentat în Tabelul 3. Fracţiile au fost reunite şi liofilizate. Compuşii astfel preparaţi s-au dovedit în mod obişnuit a fi puri în proporţie de cel puţin aproximativ 90%.
Tabelul 3. Compoziţii de Tampon HPLC Prep
Tampon Componenta A Componenta B C 0,25 M Perclorat de Trietilamoniu, pH 2,3 60% acetonitril, 40% Componenta A T 0,1% Acid trifluoracetic (TFA) 60% acetonitril, 0,1% TFA H 1 mM HCI 60% acetonitril, HCI 1 mM
Sintezele anumitor compuşi exemplificatori cu formula (I) descrişi în conţinut sunt furnizate mai jos.
Exemplul 1: Sinteza Compusului 30
Peptida a fost asamblată manual pornind de la 3,0 g (1,95 mmol) de răşină MBHA amidă Fmoc-Rink (EMD Millipore, numărul de catalog 855003, 0,65 mmol/g). Au fost folosite cuplaje mediate DIC/HOBt în DMF. În timpul sintezei au fost utilizate cicluri unice de cel puţin 2 ore cu un exces de până la 3 ori de aminoacizi activaţi protejaţi cu Fmoc. Completarea cuplajelor a fost evaluată cu testul cu nihidrină. Îndepărtarea grupării de protecţie Fmoc a fost realizată cu o singură spălare de 30 de minute a răşinii peptidice cu piperidină 20% în DMF. Următorii derivaţi de aminoacizi au fost utilizaţi pentru a asambla peptida legată de răşină: Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Phe(2-Cbm)-OH şi Fmoc-D-Val- OH. După ce fragmentul de peptide 1-11 a fost asamblat, răşina a fost acoperită cu acid oxazol-2-carboxilic/DIC/HOBt (4 echiv.), spălată bine cu DCM şi uscată în vid. Peptida liniară brută a fost clivată din răşină cu 50 mL de TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v) timp de 2 ore. După ce solventul a fost evaporat, peptida brută a fost precipitată cu dietil eter şi decantată. Precipitatul a fost dizolvat în 1 L de TFA apos 1% şi oxidat cu 0,1 M I2/MeOH. Soluţia de oxidant a fost adăugată prin picurare până când culoarea galbenă a persistat. Excesul de iod a fost redus cu acid ascorbic solid. PH-ul a fost apoi ajustat la aproximativ 4 cu amoniac concentrat. Soluţia obţinută a fost încărcată direct pe o coloană HPLC preparativă şi purificată cu tampon T. Fracţiile cu puritate >90%, determinate prin HPLC analitică cu fază inversă, au fost reunite şi reîncărcate pe coloană. Coloana a fost echilibrată cu HCI 1 mM, spălată cu 3 volume de NaCI 0,1 mM în HCI 1 mM şi compusul a fost eluat cu tampon H pentru a furniza sare clorhidrat. Fracţiile au fost reunite şi liofilizate. S-au obţinut 1009,8 mg (0,63 mmol, 32,3% total pe baza conţinutului de 89,6% peptidă) de pulbere de peptidă albă (Compusul 30).
Puritatea produsului a fost determinată prin HPLC analitică ca 90,7%. Datele MS observate şi calculate (adică, M+H) sunt furnizate în Tabelul 4 de mai jos.
Exemplul 2: Sinteza Compusului 40
Sinteza în fază solidă a acestei peptide a fost efectuată pe sintetizatorul de peptide Tribute utilizând strategia Fmoc. Răşina de pornire a fost 0,23 g (0,15 mmol) de răşină Rink Amide MBHA (EMD Millipore, numărul de catalog 855003, 100-200 mesh, 0,65 mmol/g). Cuplările mediate DIC/HOBt în DMF au fost folosite pentru toţi aminoacizii, cu excepţia acidului oxazol-2-carboxilic N-terminal care a necesitat metoda de cuplare HBTU/NMM. În timpul sintezei au fost utilizate cicluri unice de 2 ore cu un exces de 3 ori de aminoacizi protejaţi cu Fmoc activaţi. Gruparea de protecţie Fmoc a fost îndepărtată prin tratament cu piperidină 20% în DMF, 1 × 5 min şi 1 × 25 min. Următorii derivaţi de aminoacizi au fost utilizaţi consecutiv pentru a asambla peptida legată de răşină: Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Phe(2-Cbm)-OH şi Fmoc-D-Val-OH. Gruparea acil N-terminal a fost introdusă prin tratarea fragmentului peptidic (1-11) legat de răşină cu un amestec preactivat de acid oxazol-2-carboxilic (0,5 mmol), HBTU (0,5 mmol) şi DIEA (1,0 mmol) în DMF timp de 4 ore. Răşina peptidică asamblată finală a fost spălată cu DCM şi uscată în vid. Peptida liniară brută a fost clivată din răşină cu 25 mL de TFA/H2O/TIS (94:3:3, v/v/v) timp de 2,5 ore. Solventul a fost evaporat sub vid şi peptida brută a fost precipitată cu dietil eter. Precipitatul a fost colectat prin filtrare şi apoi dizolvat în 400 ml de 0,1% TFA în 5% ACN şi oxidat cu 0,1M I2/AcOH. Soluţia de iod a fost adăugată prin picurare până când culoarea galbenă a persistat. Excesul de iod a fost redus cu o soluţie saturată de acid ascorbic în apă. Soluţia rezultată a fost încărcată direct pe o coloană HPLC preparativă şi purificată cu tampon T. Fracţiile cu puritate >90%, determinate prin HPLC analitică cu fază inversă, au fost reunite şi liofilizate pe un liofilizator. S-au obţinut 80,2 mg (45,0 µmol, randament total de 30% pe baza conţinutului estimat de peptidă de 80%) de pulbere de peptidă albă (Compusul 40).
Puritatea produsului a fost determinată prin HPLC analitică ca 96,8%. Datele MS observate şi calculate (adică M+H) sunt furnizate în Tabelul 4 de mai jos.
Exemplul 3: Sinteza Compusului 62
Peptida a fost asamblată manual pornind de la 3,0 g (1,77 mmol) de răşină Rink amidă MBHA (Novabiochem, numărul de catalog 8,55003, 0,59 mmol/g), utilizând SPPS la temperatură înaltă (75°C, baie de apă Lauda E100, vas de reacţie SPPS cu manta de 50 mL). În timpul sintezei au fost utilizate cicluri simple de cel puţin 15 minute cu un exces de până la 4 ori de aminoacizi pre-activaţi protejaţi cu Fmoc (HOBt, DIC, fără pre-activare pentru Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH). Gruparea protectoare Fmoc a fost îndepărtată cu o spălare de 2x 5 minute a răşinii peptidice cu 25% piperidină în DMF. Următorii derivaţi de aminoacizi au fost utilizaţi pentru a asambla peptida legată de răşină: Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc- Val-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH şi Fmoc-D-Val-OH. După ce fragmentul de peptide 1-11 a fost asamblat, răşina a fost acoperită cu acid 3,5-difluoropicolinic/HATU/DIPEA (4 echiv.), spălată bine cu MeOH şi uscată în vid. Peptida liniară brută a fost clivată din răşină cu 75 mL de TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v) timp de 2 ore. După ce solventul a fost evaporat, peptida brută a fost precipitată cu dietil eter şi decantată. Precipitatul a fost dizolvat în 1 L de 10% MeCN în 0,5% TFA apos şi oxidat cu 0,05 M I2/AcOH. Soluţia de oxidant a fost adăugată prin picurare până când culoarea galbenă a persistat. Excesul de iod a fost redus cu acid ascorbic 1 M. Soluţia obţinută a fost încărcată direct pe o coloană HPLC preparativă şi purificată cu tampon T modificat (Componenta A: 0,01% TFA, Componenta B: 95% acetonitril în 0,01% TFA). Fracţiile cu puritate > 95%, determinate prin HPLC analitică cu fază inversă, au fost reunite şi reîncărcate pe coloană. Coloana a fost echilibrată cu HCI 1 mM, spălată cu 3 volume de NaCI 0,1 mM în HCI 1 mM şi compusul a fost ulterior eluat cu tampon H pentru a furniza sare clorhidrat. Fracţiile au fost reunite şi liofilizate. S-au obţinut 583 mg (0,63 mmol, 20% total pe baza conţinutului de peptidă de 87,3% şi puritate de 98,8%) de pulbere de peptidă albă (Compusul 62).
Puritatea produsului a fost determinată prin HPLC analitică ca 98,8%. Datele MS observate şi calculate (adică, M+H) sunt furnizate în Tabelul 4 de mai jos.
Exemplul 4: Sinteza Compusului 65
Compusul a fost asamblat pe fază solidă printr-o combinaţie de sinteze manuale şi automate. Mai întâi, tripeptida C-terminal a fost sintetizată manual pornind de la 7,3 g (3,5 mmol) de răşină Fmoc-Rink amidă Chem Matrix (Biotage, numărul de catalog 7-600-1310-25, 0,48 mmol/g). Cuplajele mediate HATU/DIPEA în DMF au fost folosite pentru 3Pal şi Phe(3-Cbm), iar cuplarea mediată DIC/HOBt în DMF a fost utilizată pentru Cys. În timpul sintezei au fost utilizate cicluri unice de cel puţin 2 ore cu un exces de până la 3 ori de aminoacizi activaţi protejaţi cu Fmoc. Completarea cuplajelor a fost evaluată cu testul cu nihidrină. Îndepărtarea grupării de protecţie Fmoc a fost realizată cu piperidină 30% în DMF folosind două spălări de 5 şi, respectiv, 25 de minute. Următorii derivaţi de aminoacizi au fost utilizaţi pentru a asambla peptida legată de răşină: Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH şi Fmoc-Phe(3-Cbm)-OH. Sinteza a fost continuată pe sintetizatorul 433A cu o optime (0,44 mmol) din răşină. Au fost folosite cuplări mediate HATU/DIPEA sau DIC/HOBt (pentru Cys) în NMP/DMF. În timpul sintezei au fost utilizate cicluri unice de cel puţin 30 de minute cu un exces de până la 5 ori de aminoacizi activaţi protejaţi cu Fmoc. Îndepărtarea grupării de protecţie Fmoc a fost realizată cu o singură spălare de 30 de minute a răşinii peptidice cu piperidină 20% în NMP. Următorii derivaţi de aminoacizi au fost utilizaţi pentru a finaliza ansamblul peptidei legate de răşină: Fmoc-Dhp-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Orn(iPr),Boc)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Phe(2-Cbm)-OH şi Fmoc-D-Val-OH. După ce fragmentul de peptide 1-11 a fost asamblat, răşina a fost acoperită manual cu acid oxazol-2-carboxilic/HATU/DIPEA (4 echiv.), spălată bine cu DCM şi uscată în vid. Peptida liniară brută a fost clivată din răşină cu 50 mL de TFA/H2O/TIS 90:8:2 (v/v/v) timp de 2 ore. Solventul a fost evaporat şi peptida brută a fost precipitată cu MTBA, centrifugata şi decantată. Precipitatul a fost dizolvat în 15 mL de AcOH şi turnat în 250 mL de acetonitril apos 10% (v/v) şi oxidat cu 0,1 M I2/MeOH. Soluţia de oxidant a fost adăugată prin picurare până când culoarea galbenă a persistat. Excesul de iod a fost redus cu acid ascorbic solid. PH-ul a fost apoi ajustat la aproximativ 4 cu amoniac concentrat. Soluţia obţinută a fost încărcată direct pe o coloană HPLC preparativă şi purificată cu tampon T (vezi tabelul de mai sus). Fracţiile cu puritate >90%, determinate prin HPLC analitică cu fază inversă, au fost reunite şi liofilizate. S-au obţinut 116,2 mg (0,06 mmol, 14,1% total pe baza conţinutului de 78,5% peptidă) de pulbere de peptidă albă (Compusul 65).
Puritatea produsului a fost determinată prin HPLC analitică ca 98,3%. Datele MS observate şi calculate (adică, M+H) sunt furnizate în Tabelul 4 de mai jos.
Exemplul 5: Sinteza Compuşilor 1-29, 31-39, 41-61, 63, 64 şi 66-70
Compuşii 1-29, 31-39, 41-61, 63, 64 şi 66-70 au fost sintetizaţi utilizând metodele descrise în Exemplele 1-4. Compuşii 1, 3 până la 5, 7, 11 până la 13, 16 până la 23, 26, 29, 31 până la 34, 36, 37, 47 până la 53 şi 56 nu sunt conform invenţiei şi sunt prezenţi doar în scop ilustrativ.
Datele MS observate şi calculate (adică, M+H) ale compuşilor 1-70 sunt rezumate în Tabelul 4 de mai jos.
Tabelul 4
Compus nr. M+H Calculat M+H Observat 1 1425,6 1425,6 2 1426,6 1426,6 3 1408,6 1408,6 4 1423,6 1423,5 5 1454,6 1454,6 6 1398,5 1398,5 7 1371,5 1371,5 8 1408,6 1408,8 9 1394,6 1394,7 10 1628,7 1628,9 11 1398,6 1398,8 12 1384,6 1384,7 13 1571,7 1571,8 14 1426,6 1426,7 15 1452,6 1452,7 16 1409,6 1409,7 17 1426,6 1426,7 18 1426,6 1426,7 19 1436,6 1436,7 20 1454,6 1454,6 21 1450,6 1450,6 22 1452,6 1452,7 23 1452,6 1452,7 24 1422,6 1422,7 25 1396,6 1396,7 26 1433,6 1433,7 27 1448,6 1488,7 28 1422,6 1422,8 29 1414,6 1414,7 30 1425,6 1425,7 31 1463,6 1463,8 32 1480,6 1480,7 33 1414,5 1414,7 34 1422,6 1422,7 35 1444,6 1444,7 36 1423,6 1423,6 37 1397,6 1397,7 38 1452,6 1452,6 39 1454,6 1454,6 40 1426,6 1426,5 41 1440,6 1440,6 42 1452,6 1452,5 43 1452,6 1452,6 44 1512,7 1512,7 45 1523,7 1523,8 46 1412,6 1412,7 47 1397,6 1397,6 48 1412,6 1412,7 49 1396,6 1396,6 50 1453,6 1453,6 51 1442,6 1442,6 52 1466,6 1466,6 53 1441,6 1441,8 54 1462,6 1462,7 55 1438,6 1438,8 56 1414,6 1414,9 57 1439,6 1439,8 58 1424,6 1424,7 59 1438,6 1438,9 60 1481,6 1481,7 61 1456,6 1456,7 62 1444,6 1444,7 63 1481,6 1481,6 64 1455,6 1455,6 65 1466,6 1466,7 66 1494,6 1494,7 67 1439,6 1439,6 68 1467,6 1467,7 69 1436,6 1436,7 70 1426,6 1426,5
Exemplul 6: Activitatea antagonistului receptorului CGRP măsurată prin testul cAMP
Agoniştii receptorului CGRP cresc adenozin monofosfatul ciclic intracelular (AMPc). Antagoniştii receptorului CGRP pot reduce efectul agonist. Activitatea antagonistului a fost evaluată prin măsurarea adenozinei monofosfat ciclice (cAMP) utilizând linia celulară care exprimă stabil receptorul hCGRP (GeneBLAzer).® CALCRL:RAMP1-CRE-bla Freestyle™ 293F, Invitrogen). Celulele care exprimă receptorul hCGRP au fost menţinute în DMEM cu conţinut ridicat de glucoză cu GlutaMAX™ care conţine 10% (v/v) FBS, 0,1 mM NEAA, 25 mM HEPES, 5 µg/ml Blasticidin, 100 µg/ml higromicină şi 400 µg/ml Geneticină la 37°C sub 5% CO2 într-o atmosferă umedă. Pentru măsurarea cAMP, celulele au fost spălate o dată cu 5 ml 1 X PBS, mediul de întreţinere a celulelor a fost înlocuit cu tampon compus ((CB): DMEM care conţine 0,1% BSA şi 0,5 mM IBMX), iar baloanele au fost incubate timp de 1 oră la 37°C sub 5% CO2 într-o atmosferă umedă. Celulele au fost îndepărtate din baloanele de cultură folosind tampon de disociere a celulelor non-enzimatice şi recoltate în CB. Reacţia a fost efectuată în plăci albe de volum mic cu 384 de godeuri (Greiner) la o densitate de 10.000 celule/godeu. Celulele au fost expuse la concentraţii variabile de compuşi antagonişti timp de 30 de minute în prezenţa unei concentraţii fixe de agonist (α-CGRP uman). Nivelurile cAMP au fost măsurate utilizând un imunotest competitiv bazat pe HTRF (fluorescenţă omogenă rezolvată în timp) (cAMP Dynamic 2 Kit, Cisbio), conform instrucţiunilor producătorului. S-a calculat raportul dintre citirile de fluorescenţă rezolvate în timp (RFU) de 665 nm şi 615 nm şi a fost calculat un model de răspuns la concentraţie cu un loc de legare, cu patru parametri: (MIN+((MAX-MIN)/(1+((EC50/x)^) Hill)))), a fost utilizat pentru a efectua analize de regresie neliniară, generând curba de răspuns la concentraţie. Parametrii raportaţi includ activitatea antagonistului IC50 (concentraţia care provoacă inhibarea pe jumătate maximă a răspunsului agonist pentru compuşii antagonişti) şi eficacitatea (% MPE: procente din efectul maxim posibil).
Compuşii 1-70 şi trei compuşi peptidici de referinţă au fost testaţi în testul de mai sus. Cei trei compuşi peptidici de referinţă sunt: (1) Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Agp-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 ("Compusul de referinţă 1", adică Compusul 36 în Yan şi colab., J. Pept. Sci. 2011, 17, 383-386), (2) Bz-D-Val-Tyr-c(Cys-Dpr-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 ("Compusul de referinţă 2", Compusul 33 în Yan şi colab., J. Pept. Sci. 2011, 17, 383-386), şi (3) H-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2 ("Compusul de referinţă 3", antagonist α-CGRP(8-37)-NH2 uman). Rezultatele sunt rezumate în Tabelul 5 de mai jos.
După cum se arată în Tabelul 5, Compuşii 1-70 au prezentat în general o eficienţă îmbunătăţită în comparaţie cu Compuşii de referinţă 1-3.
Exemplul 7: Activitatea antagonistului receptorului AM2 măsurată prin testul cAMP
Activitatea antagonistă pentru receptorul de adrenomedulină AM2 a fost determinată utilizând metoda descrisă în Exemplul 6 de mai sus, cu următoarele modificări. În loc de celule 293 F GeneBLAzer® CALCRL:RAMP1-CRE-bla Freestyle™, au fost utilizate celulele 293 F GeneBLAzer® CALCRL:RAMP3-CRE-bla Freestyle™ pentru a testa activitatea la receptorii hAM2. Agonistul a fost adrenomedulină umană, în loc de α-CGRP.
Compuşii 1-70 şi cei trei compuşi peptidici de referinţă descrişi în Exemplul 6 au fost testaţi în acest test. Rezultatele sunt rezumate în Tabelul 5 de mai jos. În Tabelul 5, raportul de selectivitate pentru hCGRP faţă de hAM2 este calculat ca hAM2-R IC50/hCGR-P-R IC50.
Aşa cum se arată în Tabelul 5, majoritatea compuşilor 1-70 au prezentat o selectivitate îmbunătăţită la receptorul hCGRP peste receptorul hAM2 în comparaţie cu Compuşii de referinţă 1-3. Compuşii 1, 3 până la 5, 7, 11 până la 13, 16 până la 23, 26, 29, 31 până la 34, 36, 37, 47 până la 53 şi 56 nu sunt conform invenţiei şi sunt prezenţi doar în scop ilustrativ.
Tabelul 5.
hCGRP-R hAM2-R Comp Brevet nr. IC50 Medie (nM) Eficacitate Antag (%) Medie IC50 Ave (nM) Eficacitate Antag (%) Medie raport selectivitate CGRP/AM2 1 0,14 100 52 101 362 2 0,08 100 45 100 555 3 0,12 100 35 101 285 4 0,17 100 29 113 172 5 0,13 100 26 99 192 6 0,17 100 101 113 612 7 0,13 100 43 100 334 8 0,09 100 30 100 347 9 0,15 100 51 106 351 10 0,19 100 114 107 589 11 0,13 100 25 108 198 12 0,11 100 18 100 172 13 0,10 100 26 100 249 14 0,12 100 20 100 167 15 0,10 100 58 99 610 16 0,07 100 6,8 101 93 17 0,05 100 7,1 100 148 18 0,16 100 8,1 98 52 19 0,19 100 48 100 248 20 0,18 100 54 100 309 21 0,13 100 33 99 258 22 0,19 100 33 101 175 23 0,05 100 21 100 400 24 0,11 100 128 98 1213 25 0,07 100 78 100 1071 26 0,06 100 38 100 636 27 0,15 100 119 98 765 28 0,07 100 68 99 1031 29 0,09 100 148 98 1699 30 0,11 100 700 98 6628 31 0,12 100 46 100 390 32 0,12 100 61 99 498 33 0,10 100 11 100 117 34 0,14 100 7,9 100 58 35 0,06 100 33 101 580 36 0,17 100 16 101 93 37 0,17 100 379 100 2295 38 0,06 100 87 101 1478 39 0,13 100 275 101 2125 40 0,09 100 980 98 10884 41 0,13 100 1020 97 8075 42 0,14 100 1225 97 9068 43 0,04 100 180 101 4693 44 0,17 100 114 100 668 45 0,18 100 198 98 1082 46 0,15 100 184 99 1189 47 0,16 100 232 99 1460 48 0,07 100 402 96 5610 49 0,19 100 89 99 461 50 0,18 100 8,1 99 46 51 0,14 100 13 100 92 52 0,15 100 770 97 5203 53 0,11 100 901 98 8130 54 0,17 100 150 99 898 55 0,18 100 137 100 746 56 0,17 100 55 100 328 57 0,12 100 624 99 5225 58 0,18 100 476 99 2588 59 0,17 100 467 99 2770 60 0,12 100 444 100 3759 61 0,10 100 89 100 934 62 0,14 100 85 100 592 63 0,10 101 85 98 848 64 0,12 101 1246 99 10594 65 0,06 101 318 100 5492 66 0,08 101 84 100 1027 67 0,09 101 103 99 1094 68 0,06 101 18 100 300 69 0,13 100 64 100 497 70 0,15 100 107 100 727 Comp Ref. 1 0,20 100 42 98 210 Comp Ref. 2 0,52 100 200 100 387 Comp Ref. 3 4,1 100 35 101 9
Alte realizări sunt în scopul următoarelor revendicări.
Claims (16)
1. Compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
în care
m este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5;
p este 0, 1, 2 sau 3;
A este o legătură carbon-carbon simplă sau dublă;
Ar1 este heteroaril cu 5 sau 6 atomi, dintre care fiecare este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent halogen, nitro, C1-C4 alchil, C1-C4 hidroxialchil, ORa, sau N(RaRa'), în care fiecare Ra, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Ra', independent, este H sau C1-C4 alchil;
Ar2 este aril sau heteroaril cu 5 sau 6 membri, dintre care fiecare este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent halogen, ciano, nitro, C1-C4 alchil, C1-C4 aminoalchil, C1-C4 hidroxialchil, ORb, N(RbRb'), C(O)-N(RbRb'), sau NH-C(O)-N(RbRb'), în care fiecare Rb, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Rb', independent, este H sau C1-C4 alchil;
Ar3 este aril sau heteroaril cu 5 sau 6 membri, dintre care fiecare este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent halogen, C1-C4 alchil, C1-C4 hidroxialchil, ORc, sau N(RcRc'), în care fiecare Rc, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Rc', independent, este H sau C1-C4 alchil;
fiecare R1, independent, este C1-C4 alchil, C1-C4 aminoalchil, C1-C4 hidroxialchil, ORd sau C(O)-N(RdRd'), în care fiecare Rd, independent, este H sau C1-C4 alchil şi fiecare Rd', independent, este H sau C1-C4 alchil;
R2 este -(CH2)n-R, în care n este 0, 1, 2 sau 3 şi R este N(CH3)2, NH(CH(CH3)2), NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2, NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH2, 3-amino-1,2,4-triazol-5-il, N(CH2CH3)2, sau guanidino substituit cu CH3; şi
fiecare R3, independent, este halogen, C1-C4 alchil sau ORf, în care fiecare Rf, independent, este H sau C1-C4 alchil.
2. Compusul conform revendicării 1, în care Ar1 este piridinil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, pirolil sau triazolil, fiecare dintre acestea fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind independent F, CI, NO2, CH3, CH2OH sau NH2.
3. Compusul conform revendicării 1, în care Ar2 este fenil sau piridinil, fiecare dintre acestea fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, fiecare substituent fiind în mod independent CH2NH2, C(O)NH2, OH, CN, CH2OH, NH2 sau NH-C(O)-NH2.
4. Compusul conform revendicării 1, în care Ar3 este piridinil.
5. Compusul conform revendicării 1, în care m este 1.
6. Compusul conform revendicării 5, în care R1 este OH, C(O)NH2, sau CH2NH2.
7. Compusul conform revendicării 1, în care n este 0, 1 sau 2.
8. Compus conform revendicării 1, în care p este 0.
9. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2.
10. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este
Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-3Pal-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2;
Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2;
Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-CH)2NH2)-Cys)-3Pal-NH2;
Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-4Aph-Cys)-3Pal-NH2;
Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-4Uph-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2;
Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2;
Oxazol-2-carbonil-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(2-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2;
Oxazol-2-carbonil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2;
Picolinoil(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2; sau
Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH)2OH)-Cys)-3Pal-NH2.
11. Compoziţie farmaceutică, cuprinzând compusul conform oricăreia dintre revendicările de la 1 până la 10 şi un purtător acceptabil farmaceutic.
12. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 11, în care compoziţia cuprinde o soluţie apoasă.
13. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 12, în care compoziţia cuprinde o soluţie apoasă de clorură de sodiu.
14. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 13, în care soluţia apoasă cuprinde aproximativ 0,9% în greutate clorură de sodiu.
15. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 până la 10 pentru, sau pentru utilizare în tratamentul migrenei.
16. Compus selectat dintre:
Picolinoil-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH2OH)-Cys)-3Pal-NH2; sau
Picolinoil(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2; sau
Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2; sau
Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Dpr-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2; sau
Bz(4-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562100371P | 2015-01-06 | 2015-01-06 | |
| PCT/EP2016/050110 WO2016110499A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-01-06 | Cgrp antagonist peptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3242882T2 true MD3242882T2 (ro) | 2022-10-31 |
Family
ID=55071041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20170266T MD3242882T2 (ro) | 2015-01-06 | 2016-01-06 | Peptide antagoniste ale CGRP |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9969775B2 (ro) |
| EP (1) | EP3242882B1 (ro) |
| JP (1) | JP6929227B2 (ro) |
| KR (1) | KR102713739B1 (ro) |
| CN (1) | CN107207567B (ro) |
| AR (1) | AR103499A1 (ro) |
| AU (1) | AU2016206059B2 (ro) |
| BR (1) | BR112017013413A2 (ro) |
| CL (1) | CL2017001761A1 (ro) |
| CO (1) | CO2017007940A2 (ro) |
| DK (1) | DK3242882T3 (ro) |
| EA (1) | EA032082B1 (ro) |
| ES (1) | ES2924410T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20220941T1 (ro) |
| HU (1) | HUE059379T2 (ro) |
| IL (1) | IL252903B (ro) |
| JO (1) | JO3669B1 (ro) |
| LT (1) | LT3242882T (ro) |
| MA (1) | MA41311B1 (ro) |
| MD (1) | MD3242882T2 (ro) |
| MX (1) | MX387920B (ro) |
| MY (1) | MY196439A (ro) |
| PH (1) | PH12017501214A1 (ro) |
| PL (1) | PL3242882T3 (ro) |
| PT (1) | PT3242882T (ro) |
| RS (1) | RS63467B1 (ro) |
| SA (1) | SA517381865B1 (ro) |
| SG (1) | SG11201705306UA (ro) |
| SI (1) | SI3242882T1 (ro) |
| TN (1) | TN2017000248A1 (ro) |
| TW (1) | TWI717331B (ro) |
| UA (1) | UA121490C2 (ro) |
| WO (1) | WO2016110499A1 (ro) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018362018A1 (en) * | 2017-11-06 | 2020-06-25 | Auckland Uniservices Limited | Peptide conjugate CGRP receptor antagonists and methods of preparation and uses thereof |
| EP4647082A1 (en) | 2024-05-08 | 2025-11-12 | NUVIE BIO, Inc. | Pharmaceutical composition comprising a cgrp receptor antagonist for the treatment of acute migraine |
| WO2025202938A1 (en) | 2024-03-26 | 2025-10-02 | Nuvie Bio, Inc. | Pharmaceutical composition comprising a cgrp receptor antagonist for the treatment of acute migraine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6268474B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-07-31 | Creighton University | Peptide antagonists of CGRP-receptor superfamily and methods of use |
| TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| WO2006041830A2 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-20 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
| AU2006205830A1 (en) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Jerini Ag | C5a receptor antagonists |
| CA2599925A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
| US8168592B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
| ES2433251T5 (es) * | 2005-11-14 | 2020-03-13 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Anticuerpos antagonistas dirigidos contra un péptido relacionado con el gen de la calcitonina y procedimientos que utilizan los mismos |
| EP2027106A2 (en) * | 2006-06-13 | 2009-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cgrp receptor antagonists |
| EP2807187B1 (en) | 2012-01-26 | 2017-07-26 | Christopher J. Soares | Peptide antagonists of the calcitonin cgrp family of peptide hormones and their use |
-
2016
- 2016-01-04 JO JOP/2016/0002A patent/JO3669B1/ar active
- 2016-01-05 TW TW105100158A patent/TWI717331B/zh active
- 2016-01-05 AR ARP160100008A patent/AR103499A1/es active IP Right Grant
- 2016-01-06 EP EP16700059.5A patent/EP3242882B1/en active Active
- 2016-01-06 HR HRP20220941TT patent/HRP20220941T1/hr unknown
- 2016-01-06 HU HUE16700059A patent/HUE059379T2/hu unknown
- 2016-01-06 RS RS20220739A patent/RS63467B1/sr unknown
- 2016-01-06 ES ES16700059T patent/ES2924410T3/es active Active
- 2016-01-06 MX MX2017008893A patent/MX387920B/es unknown
- 2016-01-06 AU AU2016206059A patent/AU2016206059B2/en active Active
- 2016-01-06 EA EA201791456A patent/EA032082B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-01-06 PT PT167000595T patent/PT3242882T/pt unknown
- 2016-01-06 KR KR1020177021133A patent/KR102713739B1/ko active Active
- 2016-01-06 DK DK16700059.5T patent/DK3242882T3/da active
- 2016-01-06 JP JP2017553460A patent/JP6929227B2/ja active Active
- 2016-01-06 WO PCT/EP2016/050110 patent/WO2016110499A1/en not_active Ceased
- 2016-01-06 MY MYPI2017702432A patent/MY196439A/en unknown
- 2016-01-06 TN TN2017000248A patent/TN2017000248A1/en unknown
- 2016-01-06 SG SG11201705306UA patent/SG11201705306UA/en unknown
- 2016-01-06 MA MA41311A patent/MA41311B1/fr unknown
- 2016-01-06 US US15/540,460 patent/US9969775B2/en active Active
- 2016-01-06 LT LTEPPCT/EP2016/050110T patent/LT3242882T/lt unknown
- 2016-01-06 MD MDE20170266T patent/MD3242882T2/ro unknown
- 2016-01-06 SI SI201631576T patent/SI3242882T1/sl unknown
- 2016-01-06 PL PL16700059.5T patent/PL3242882T3/pl unknown
- 2016-01-06 CN CN201680005041.7A patent/CN107207567B/zh active Active
- 2016-01-06 UA UAA201708029A patent/UA121490C2/uk unknown
- 2016-01-06 BR BR112017013413-6A patent/BR112017013413A2/pt active Search and Examination
-
2017
- 2017-06-14 IL IL252903A patent/IL252903B/en active IP Right Grant
- 2017-06-29 PH PH12017501214A patent/PH12017501214A1/en unknown
- 2017-07-03 CL CL2017001761A patent/CL2017001761A1/es unknown
- 2017-07-04 SA SA517381865A patent/SA517381865B1/ar unknown
- 2017-08-04 CO CONC2017/0007940A patent/CO2017007940A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5961113B2 (ja) | Ｇａｄｄ４５β標的医薬 | |
| CA2171446C (en) | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists | |
| WO2001000656A2 (en) | Novel indazole peptidomimetics as thrombin receptor antagonists | |
| AU2016206059B2 (en) | CGRP antagonist peptides | |
| CA2973041C (en) | Cgrp antagonist peptides | |
| KR102198130B1 (ko) | 바소프레신-2 수용체 작용제 | |
| HK1239678B (en) | Cgrp antagonist peptides | |
| IL119703A (en) | Lh-rh antagonists and processes for their preparation | |
| WO2019170919A1 (en) | Hybrid mu opioid receptor and neuropeptide ff receptor binding molecules, their methods of preparation and applications in therapeutic treatment | |
| EP3464324B1 (en) | Angiotensin-1-receptor antagonists | |
| AU2017275748B2 (en) | Angiotensin-1-receptor antagonists | |
| HK40004701A (en) | Angiotensin-1-receptor antagonists | |
| HK40004701B (en) | Angiotensin-1-receptor antagonists | |
| EA041581B1 (ru) | Антагонисты рецептора ангиотензина-1 | |
| MX2008005477A (en) | Iap bir domain binding compounds |