MD3645518T2 - Sinteză de mercabil omecamtiv - Google Patents
Sinteză de mercabil omecamtiv Download PDFInfo
- Publication number
- MD3645518T2 MD3645518T2 MDE20200486T MDE20200486T MD3645518T2 MD 3645518 T2 MD3645518 T2 MD 3645518T2 MD E20200486 T MDE20200486 T MD E20200486T MD E20200486 T MDE20200486 T MD E20200486T MD 3645518 T2 MD3645518 T2 MD 3645518T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- pmec
- fnb
- solution
- mixing
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N omecamtiv mecarbil Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=NC(C)=CC=2)=C1F RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229950001617 omecamtiv mecarbil Drugs 0.000 title description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 76
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 31
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 22
- NBCNUIXYBLFJMI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F NBCNUIXYBLFJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 19
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MIESICVJNXXYKC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1F MIESICVJNXXYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- OSHVGUAPPIYWIS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1CNCCN1 OSHVGUAPPIYWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- QBSLBISOVGGPJO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCN(Cc2cccc(c2F)[N+]([O-])=O)CC1 QBSLBISOVGGPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- XXUKNWCJFNYLDP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound NC=1C=CN(CCOCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 XXUKNWCJFNYLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- PBOSBDSPRJEBOA-UHFFFAOYSA-N CC(=O)O.C1CNCCN1.O Chemical compound CC(=O)O.C1CNCCN1.O PBOSBDSPRJEBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=N1 UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 33
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 11
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 11
- 101000603386 Homo sapiens Neuropeptide Y receptor type 1 Proteins 0.000 description 11
- WNYADZVDBIBLJJ-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosopyrrolidine Chemical compound O=NN1CCCC1 WNYADZVDBIBLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 7
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 6
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 phenyl (6-methylpyridin-3-yl) Chemical group 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- QPDHXGBVJICHLM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC(N)=C1F QPDHXGBVJICHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N methyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCNCC1 ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 2
- LZRZYVFJXGMPNP-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])Cl.N1CCNCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])Cl.N1CCNCC1 LZRZYVFJXGMPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000013602 Cardiac Myosins Human genes 0.000 description 1
- 108010051609 Cardiac Myosins Proteins 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PFLAAQRVJAJWEI-UHFFFAOYSA-N aniline;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.NC1=CC=CC=C1 PFLAAQRVJAJWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- LYYPWCAXZXDTHQ-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;chlorobenzene Chemical compound NC(O)=O.ClC1=CC=CC=C1 LYYPWCAXZXDTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Este furnizată aici o sinteză pentru mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat şi diferiţi intermediari.
Description
DOMENIU
Sunt divulgate metode de preparare a mercabilului omecamtiv. Sunt furnizate metode de preparare a noi intermediari de mercabil omecamtiv, şi metode sintetice intermediare.
FUNDAL
Sarcomerul cardiac este unitatea de bază a contracţiei musculare în inimă. Sarcomerul cardiac este o structură citoscheletală de ordin superior compusă din miozina muşchiului cardiac, actină şi un set de proteine regulatoare. Descoperirea şi dezvoltarea activatorilor micromoleculari ai miozinei muşchiului cardiac ar conduce la tratamente promiţătoare pentru insuficienţa cardiacă acută şi cronică şi cardiomiopatia dilatată (DCM) şi afecţiunile asociate cu disfuncţia sistolică ventriculară stȃngă şi/sau dreaptă sau rezerva sistolică. Miozina muşchiului cardiac este proteina motoare citoscheletală din celula muşchiului cardiac. Este direct responsabilă pentru transformarea energiei chimice în forţă mecanică, conducând la contracţia muşchiului cardiac.
Agenţii inotropici pozitivi curenţi, cum ar fi agoniştii receptorului beta-adrenergic sau inhibitorii activităţii de fosfodiesterază, cresc concentraţia de calciu intracelular, crescȃnd prin urmare contractilitatea sarcomerului cardiac. Totuşi, creşterea nivelurilor de calciu creşte viteza de contracţie a muşchiului cardiac şi scurtează timpul de evacuare sistolică, care au fost legate de potenţiale efecte secundare care periclitează viaţa. În schimb, activatorii de miozină ai muşchiului cardiac funcţionează cu un mecanism care stimulează direct activitatea proteinei motoare a miozinei muşchiului cardiac, fără creşterea concentraţiei de calciu intracelular. Ei accelerează etapa de limitare a vitezei ciclului enzimatic al miozinei şi o deplasează în favoarea stării de producere a forţei. Mai degrabă decât să crească viteza contracţiei cardiace, acest mecanism, lungeşte în schimb timpul de evacuare sistolică, ceea ce conduce la contractilitatea crescută a muşchiului cardiac şi la ieşirea cardiacă într-o potenţială manieră mai eficientă de oxigen.
Brevetul S.U.A. nr. 7.507.735 divulgă un gen de compuşi, incluzând mecarbil omecamtiv (AMG 423, CK-1827452), având structura:
Mercabilul omecamtiv este un prim activator direct din clasa de miozină cardiacă, proteina motoare care cauzează contracţia cardiacă. El este evaluat ca potenţial tratament al insuficienţei cardiace în formulări atȃt intravenoase cȃt şi orale cu scopul de a stabili un nou continuu de îngrijire al pacienţilor atȃt în spital cȃt şi ambulatoriu.
Există o necesitate continuă pentru un procedeu comercial de fabricare a mecarbilului omecamtiv care adresează probleme specifice producţiei de API, incluzând cerinţele şi aprobarea organismului de reglementare (de exemplu, FDA şi EMA din SUA) a procedurii de fabricare de bunuri (GMP).
REZUMAT
Este furnizată aici sarea de piperazină metil carboxilat (PMEC) fosfat hidrat. PMEC este referită alternativ ca metil piperazin-1-carboxilat.
În plus, sunt furnizate aici procedee de sintetizare a sării PMEC fosfat hidrat cuprinzând a) amestecarea piperazinei şi cloroformiatului de metil pentru a forma PMEC; (b) amestecarea PMEC şi 0,5 echivalenţi molari de acid fosforic într-o soluţie apoasă pentru a forma PMEC fosfat hidrat; şi (c) filtrarea opţională a PMEC fosfat hidrat din amestecul din etapa (b). În unele cazuri, etapa (a) este efectuată într-o soluţie apoasă care generează PMEC fosfat hidrat cu un raport PMEC la apă de aproximativ 2:1. În diferite cazuri, etapa (a) este efectuată la o temperatură de 20 până la 55°C timp de 1 până la 12 ore. În unele cazuri, PMEC format în etapa (a) este izolat ca soluţie în clorură de metilen, dicloroetan, 2-metiltetrahidrofuran, sau amestec al acestora. Mai specific, izolarea poate fi efectuată prin (i) spălarea PMEC rezultat din etapa (a) cu un solvent organic; (ii) modificarea pH-ului la 8 până la 14 prin adăugarea unei baze pentru a forma o soluţie bazică apoasă; şi (iii) extragerea PMEC din soluţia bazică apoasă din etapa (ii) cu clorură de metilen, dicloroetan, 2-metil tetrahidrofuran, sau un amestec al acestora.
Sunt de asemenea furnizate aici procedee de sintetizare a metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-carboxilatului (PIPN) cuprinzând (a) amestecarea de 2-fluoro-3-nitrotoluen, bromat de sodiu, şi bisulfit de sodiu în izopropilacetat şi apă pentru a forma 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen (FNB); (b) spălarea opţională a FNB cu tiosulfat apos de sodiu, cu clorură apoasă de sodiu, sau cu ambele; şi (c) amestecarea FNB, o bază trialchilamină, şi piperazină metil carboxilat („PMEC») fosfat hidrat, pentru a forma PIPN. În unele cazuri, FNB este spălat cu tiosulfat apos de sodiu, şi clorură apoasă de sodiu. Alternativ, PIPN poate fi preparat prin (a) amestecarea de 2-fluoro-3-nitrotoluen, peroxid de benzoil, N-bromosuccinimidă şi acid acetic la o temperatură de 70 până la 95°C pentru a forma 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen (FNB); (b) extragerea opţională a FNB cu toluen, spălarea FNB cu o soluţie bazică apoasă, sau ambele; (c) amestecarea FNB, o bază trialchilamină, şi piperazină metil carboxilat („PMEC») fosfat hidrat, pentru a forma PIPN. În unele cazuri, FNB este extras cu toluen şi spălat cu hidroxid apos de sodiu. În oricare din procedurile pentru prepararea PIPN, PIPN poate fi format ca sare clorhidrat. În oricare din procedurile pentru prepararea PIPN, PMEC fosfat hidrat, poate fi preparat cum s-a divulgat aici. În oricare din procedurile pentru prepararea PIPN, baza trialchilamină cuprinde diizopropiletilamină sau trietilamină. În oricare din procedurile pentru prepararea PIPN, înainte de amestecarea de FNB, bază trialchilamină, şi PMEC, procedura poate cuprinde suplimentar adăugarea de dietilfosfit şi o trialchilamină, şi amestecarea amestecului rezultat la o temperatură de la 30 până la 65°C.
În plus, sunt divulgate în acest document procedee pentru sintetizarea carbamat de fenil (6-metilpiridin-3-il) (PCAR) cuprinzând amestecarea de 5-amino-2-metilpiridină (APYR) şi cloroformiat de fenil în acetonitril pentru a forma PCAR, în care amestecarea este efectuată în absenţa N-metil pirolidinonei (NMP). În unele cazuri, amestecarea este efectuată la o temperatură de la 15 până la 30°C timp de 1 până la 15 ore. În diferite cazuri, PCAR este format ca sare clorhidrat. În unele cazuri, procedeul poate cuprinde suplimentar prepararea APYR printr-un procedeu cuprinzând: (i) hidrogenarea 2-metil-5-nitropiridinei (NPYR) în prezenţa unui catalizator de paladiu pentru a forma APYR brut; şi (ii) cristalizarea APYR din APYR brut în acetat de izopropil şi heptan. În diferite cazuri, procedeul poate cuprinde suplimentar, înainte de etapa (i), spălarea NPYR în acetat de izopropil cu hidroxid de sodiu apos, urmat de amestecarea NPYR spălat în acetat de izopropil cu cărbune. În unele cazuri, procedeul poate cuprinde suplimentar, înainte de amestecarea APYR şi fenil cloroformiatului, purificarea APYR printr-un procedeu cuprinzând: (i) spălarea unei soluţii de acetat de izopropil de APYR brut, în care APYR brut cuprinde până la 10% g clorhidrat de APYR, cu hidroxid de sodiu apos, şi amestecarea APYR spălat cu cărbune pentru a forma, după filtrare, o soluţie de APYR; şi (ii) cristalizarea APYR din soluţia de APYR din etapa (i) din acetat de izopropil şi heptan. În diferite cazuri, procedeul poate cuprinde suplimentar cristalizarea PCAR.
Sunt de asemenea divulgate în acest document procedee pentru sintetizarea de metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-carboxilat (PIPA) cuprinzând (a) amestecarea de metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-carboxilat (PIPN), o soluţie apoasă a unei baze anorganice, şi toluen pentru a forma o soluţie PIPN de bază liberă; (b) hidrogenarea soluţiei PIPN de bază liberă în prezenţa unui catalizator de paladiu într-un amestec de solvenţi de toluen şi alcool pentru a forma PIPA brut, în care alcoolul cuprinde etanol sau izopropanol; şi (c) cristalizarea PIPA din PIPA brut în heptan şi toluen. În diferite cazuri, baza anorganică cuprinde hidroxid de sodiu.
În plus, sunt divulgate în acest document procedee pentru prepararea de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat cuprinzând (a) amestecarea de metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-carboxilat (PIPA), carbamat de fenil (6-metilpiridin-3-il) (PCAR), şi o trialchilamină în acetonitril şi tetrahidrofuran pentru a forma o soluţie de mecarbil omecamtiv brut; (b) izolarea bazei libere de mecarbil omecamtiv din soluţia de mecarbil omecamtiv brut; şi (c) amestecarea bazei libere de mecarbil omecamtiv izolate cu 2 până la 3 echivalenţi molari de acid clorhidric în izopropanol şi apă pentru a forma mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat. În diferite cazuri, trialchilamina cuprinde diizopropiletilamină sau trietilamină. În unele cazuri, izolarea din etapa (b) cuprinde cristalizarea bazei libere de mecarbil omecamtiv prin adăugare de apă la soluţia de mecarbil omecamtiv brut din etapa (a) şi filtrarea bazei libere de mecarbil omecamtiv cristalizat. În diferite cazuri, procedeul poate cuprinde suplimentar cristalizarea mecarbilului omecamtiv diclorhidrat hidrat din izopropanol şi apă. În unele cazuri, PCAR este preparat utilizând un procedeu cum s-a divulgat aici.
Sunt de asemenea divulgate în acest document procedee pentru prepararea de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat cuprinzând (a) amestecarea de metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-caboxilat (PIPA), trifosgen, şi o trialchilamină în acetonitril şi tetrahidrofuran pentru a forma PIPA izocianat; (b) amestecarea de PIPA izocianat şi 5-amino-2-metilpiridină (APYR) pentru a forma baza liberă de mecarbil omecamtiv; (c) amestecarea bazei libere de mecarbil omecamtiv cu 2 până la 3 echivalenţi molari de acid clorhidric în izopropanol şi apă pentru a forma mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat. În unele cazuri, etapa (a) este efectuată prin fabricare continuă cuprinzând amestecarea unei prime soluţii cuprinzând PIPA şi trialchilamină în acetonitril şi a unei a doua soluţii cuprinzând trifosgen în tetrahidrofuran utilizând un cip micromixer şi o buclă de reacţie pentru a forma PIPA izocianat. În diferite cazuri, etapa (b) este efectuată prin fabricarea continuă cuprinzând amestecarea unei soluţii cuprinzând PIPA izocianat şi a unei soluţii cuprinzând APYR utilizând un Y-mixer şi o buclă de reacţie. În unele cazuri, APYR este preparat printr-un procedeu cum s-a divulgat aici. În unele cazuri, PIPA este preparat printr-un procedeu cum s-a divulgat aici.
SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR
Figura 1 prezintă un grafic izotermic al sorbţiei dinamice de vapori (DVS) pentru trei forme de sare de metil piperazin-1-carboxilat (PMEC) - o formă de sare de fosfat hidrat, o formă de sare de hemi-sulfat, şi o formă de sare acetat. Debutul creşterii greutăţii DVS pentru fiecare sare a fost măsurat cum s-a notat - 35% umiditate relativă (RH) pentru hemi-sulfat; 50% RH pentru acetat; şi 65% RH pentru fosfat hidrat. Fosfatul hidrat este denumit fosfat sau hemi-fosfat şi hemi-sulfatul este denumit sulfat sau hemi-sulfat în figură.
Figura 2 prezintă un spectru de calorimetrie cu scanare diferenţială al PMEC fosfat hidrat.
Figura 3 prezintă un model de difracţie cu raze X pe pulbere pentru PMEC fosfat hidrat (pătrat) şi suspensia PMEC (cerc).
DESCRIERE DETALIATĂ
Invenţia este definită prin revendicările anexate. Mecarbilul omecamtiv diclorhidrat hidrat este utilizat într-o formulare orală ca tratament al insuficienţei cardiace. Afecţiunile specifice includ, dar nu se limitează la, insuficienţă cardiacă congestivă acută (sau decompensată), şi insuficienţă cardiacă congestivă cronică; în special bolile asociate cu disfuncţia sistolică a inimii.
Un procedeu anterior de fabricare a mecarbilului omecamtiv diclorhidrat hidrat este divulgat în WO 2014/152270. Secvenţa de fabricare a GMP divulgată aici diferă de secvenţa sintetică anterioară printr-un număr de căi. Secvenţa GMP este prelungită de la două la şase etape. Această secvenţă GMP mai lungă furnizează secvenţe de producţie alternative, incluzând evitarea solvenţilor în timpul producţiei care sunt dificil de îndepărtat (de exemplu, N-metilpirolidonă, NMP), evitȃnd utilizarea unei cristalizări evaporative, şi a intermediarilor de izolare pentru a evita modificările de solvenţi provocatoare.
Procedeul anterior de fabricare a mecarbilului omecamtiv diclorhidrat hidrat este reprezentat în Schema 1, şi este discutat în detaliu în WO 2014/152270. Acel procedeu implică prepararea non-GMP de materii prime API regulatoare, piperazină nitro-HCI (PIPN) şi carbamat de fenil-HCI (PCAR) din materii prime disponibile comercial FN-Toluen (FNT) şi 5-Amino-2-metilpiridină (APYR), respectiv. Intermediarul GMP izolat piperazin anilină (PIPA) este preparat din PIPN prin hidrogenare şi cuplat ulterior cu PCAR pentru a genera mecarbil omecamtiv. Sarea diclorhidrat hidrat de mecarbil omecamtiv este fabricată din baza liberă corespunzătoare print-un procedeu telescopat (adică, baza liberă de mecarbil omecamtiv nu este izolată) şi izolată ca diclorhidrat hidrat prin filtrare după măcinare umedă. Toate materiile prime API sunt notate în dreptunghiuri.
Pentru sinteza divulgată aici, materiile prime API au fost mutate în amonte în secvenţă pentru a se potrivi cerinţelor de selecţie şi justificare a materiilor prime API de către diferite organisme de reglementare, de exemplu, EMA şi FDA. Ca atare, procedeul divulgat aici cuprinde şase etape, în comparaţie cu secvenţa în două etape divulgată în WO 2014/152270. Această secvenţă GMP prelungită furnizează câteva avantaje faţa de secvenţa mai scurtă. Metil piperazin-1-carboxilat (PMEC) fosfat este utilizat în loc de baza liberă a PMEC în formarea intermediarului piperazină nitro-HCI (PIPN). Baza liberă a PMEC este un ulei care conţine diferite niveluri de piperazină, care conduc la formarea de impurităţi (de exemplu, BISN în produsul PIPN, vezi Schema 3). În schimb, PMEC fosfat este o sare cristalină stabilă care are niveluri scăzute şi constante de piperazină. Prin urmare, utilizarea de PMEC hemi-fosfat hemi-hidrat în loc de baza liberă a PMEC scade semnificativ formarea de impurităţi. Procedeul divulgat aici, permite de asemenea întreruperea de N-metilpirolidinonă (NMP) când se prepară PCAR, un avantaj considerând 5 că NMP este dificil de îndepărtat şi a aparut în listele de protocol REACH din UE (o listă de siguranţă a materialelor chimice). În plus, procedeul divulgat aici alterează solventul în care este efectuată hidrogenarea PIPN pentru a genera PIPA, deoarece utilizarea acetatului de izopropil în procedeul anterior a implicat o operaţie de cristalizare evaporativă, care a condus adesea la ancrasarea materialului şi la rezultate inconsistente. Procedeul divulgat aici înlocuieşte o modificare de solvent provocatoare, luȃnd în considerare solubilitatea foarte scăzută a bazei libere de mercabil omecamtiv în izopropanol (-12 mg/mL) la 20°C şi formarea unei suspensii neagitabile în timpul modificării solventului din tetrahidrofuran (THF) în izopropanol.
Noul procedeu comercial divulgat aici pentru a prepara mercabil omecamtiv diclorhidrat hidrat este prezentat în Schema 2. El implică şase etape GMP. Materiile prime API denumite comercial sunt 2-fluoro-3-nitro-toluen (FNT), 5-amino-2-metilpiridină (APYR), şi PMEC fosfat hidrat.
FN-Toluen este o materie primă care este fabricată din toluen utilizând o secvenţă sintetică scurtă. Distilarea fracţionată a amestecului de izomeri generaţi dă regioizomerul dorit 2-fluoro-3-nitro-toluen de puritate acceptabilă, nu mai mare de 0,5% din aria GC a oricăror alţi izomeri. 2-Fluoro-3-nitro-toluenul (FNT) fabricat utilizând acest procedeu are calitate reproductibilă şi poate fi denumit ca materie primă API comercială.
Fabricarea PIPN: PMEC fosfat, de exemplu, PMEC fosfat hidrat, este o materie primă API preparată într-o singură etapă din piperazină. Procedeul anterior pentru prepararea PIPN a utilizat baza liberă PMEC ca materie primă, care poate fi cumpărată, dar este un ulei care conţine diferite cantităţi de piperazină. După depozitarea la 25°C, nivelurile de piperazină până la 18% din aria LC au fost observate în baza liberă a PMEC. Cum s-a ilustrat în Schema 3, piperazina reziduală conduce la formarea de impurităţi BISN în PIPN produs.
O sare cristalină stabilă de PMEC având niveluri scăzute şi constante de piperazină a fost gȃndită ca materie primă API comercială. Multiple săruri au fost astfel analizate pentru a identifica un candidat adecvat. PMEC fosfat, de exemplu, PMEC fosfat hidrat, a fost găsită ca fiind mai puţină higroscopică decât sarea sulfat şi acetat corespunzătoare, cum s-a reprezentat în Figura 1. Poate fi depozitată în pungi de aluminiu etanşate la aer pentru a evita contactul cu umezeala.
Ca beneficiu, PMEC fosfat, de exemplu, PMEC fosfat hidrat, poate fi adăugată direct la un amestec de reacţie pentru a prepara PIPN. În schimb, PMEC acetat trebuie să fie convertită la baza liberă PMEC înainte de adăugarea la amestecul de reacţie considerând formarea unui produs secundar din FN-Bromură (FNB) şi anionul acetat. PMEC fosfat, de exemplu, PMEC fosfat hidrat, conţine niveluri scăzute de piperazină (<0,4% din aria GC) care nu cresc după depozitare. PMEC fosfat, de exemplu, PMEC fosfat hidrat, a fost utilizat cu succes pentru fabricarea de PIPN. Lotul de PIPN astfel fabricat (5 kg) a conţinut mai puţin de 0,1% din aria LC de BISN rezidual.
A fost dezvoltat un procedeu de fabricare a PMEC fosfat hidrat care implică tratamentul piperazinei cu cloroformiat de metil urmat de extragerea de PMEC ca bază liberă în stratul organic după neutralizare cu hidroxid de sodiu apos, aşa cum se arată în Schema 4. Ulterior schimbului de solvent din diclorometan în t-butilmetil eter, sarea ţintă este cristalizată prin adăugarea de acid fosforic şi filtrare. PMEC fosfat hidrat este izolat în randament 45-50% din piperazină şi >99% din aria GC. S-a observat că nivelurile de piperazină din mostrele de PMEC fosfat hidrat au fost <0,4% din aria GC. Spectrul DSC şi tiparul XRPD pentru PMEC fosfat hidrat sunt prezentate în Figurile 2 şi respectiv 3. PMEC fosfat are o stoichiometrie de aproximativ 2:1 de PMEC:fosfat şi este astfel referit aici interschimbabil cu PMEC fosfat, sau PMEC hemi-fosfat, sarea de PMEC fosfat. Un hidrat de PMEC fosfat poate fi format cum s-a detaliat aici, şi un astfel de hidrat are o stoichiometrie de aproximativ 2:1:1 PMEC:fosfat:apă, şi este referit interschimbabil cu PMEC fosfat hidrat, PMEC hemi-fosfat hemi-hidrat, sau PMEC fosfat hidrat. Se înţelege că raportul de PMEC, fosfat, şi apă în PMEC fosfat hidrat poate diferi puţin de raportul stoichiometric 2:1:1 notat mai sus, de exemplu, la un raport de 6:4:3 sau altele asemenea. Analiza elementală şi/sau analiza structurală cu raze X a monocristalului pot fi efectuate pe materialul preparat prin procedeele divulgate aici. Raportul de PMEC, fosfat, şi apă în sarea izolată este consistent şi determinarea raportului exact de PMEC:fosfat:apă nu impactează negativ adecvabilitatea sării de PMEC fosfat hidrat de aici pentru utilizarea intenţionată ca materie primă în prepararea de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat.
Metoda sintetică generală pentru prepararea de PMEC fosfat hidrat cuprinde amestecarea piperazinei şi cloroformiatului de metil pentru a forma PMEC, adăugarea de 0,5 echivalenţi molari de acid fosforic într-o soluţie apoasă pentru a forma fosfatul hidrat şi opţional filtrarea sării. Reacţia dintre piperazină şi cloroformiatul de metil poate fi efectuată la o temperatură de la 20 până la 55°C timp de 1 până la 12 ore.
Metodele de extracţie specifice şi procedurile de prelucrare post-reacţie sunt prezentate în Schema 4 pentru a purifica PMEC fosfatul. Totuşi, pot fi utilizate şi alte proceduri de prelucrare. PMEC poate fi purificat din bis-PMEC format în amestecul de reacţie de piperazină şi metilcloroformiat prin extragere cu un solvent organic cum ar fi clorură de metilen, dicloroetan, sau 2-metiltetrahidrofuran, sau un amestec al acestora. În unele realizări, solventul organic cuprinde clorură de metilen. Nedoritul bis-PMEC este separat în stratul de solvent organic şi PMEC dorit rămâne în stratul apos. PMEC poate fi purificat suplimentar. De exemplu, PMEC în soluţia apoasă poate fi ajustat la un pH bazic (de exemplu, 8 până la 14) prin adăugarea unei soluţii bazice apoase şi extras cu un solvent organic, cum ar fi clorură de metilen, dicloroetan, sau 2-metiltetrahidrofuran sau un amestec al acestora, unde PMEC este în solventul organic. În unele cazuri, solventul organic cuprinde clorură de metilen. PMEC din solventul organic poate suferi o schimbare de solvent din extragerea solventului organic la metil t-butil eter (MTBE) şi reacţionat cu acid fosforic pentru a forma sarea fosfat.
În unele realizări specifice, piperazina este suspendată în 4,0 volum (V) de apă la 20 ± 5°C. S-a adăugat cloroformiat de metil (1 echiv.) peste ≥ 1 oră menţinȃnd temperatură lotului ≤ 20°C. Reacţia este agitată la 20 ± 5°C timp de ≥ 1 oră. Sunt efectuate una sau mai multe extracţii de clorură de metilen, cu stratul de clorură de metilen fiind eliminat de fiecare dată. Stratul apos este tratat cu o soluţie apoasă 10 M de NaOH (0,8 echiv.) pentru a ajusta pH-ul între 9,5 şi 10,3. Se adaugă NaCl (1,47 echiv.) la stratul apos şi sunt efectuate spălări cu clorură de metilen (2 x 4V). Straturile de clorură de metilen sunt combinate şi distilate până la 2,5 V. Se adaugă metil butil eter (MTBE) (8 V sau 4,5 V) şi soluţia este concentrată până la 2,5 V. Se adaugă MTBE (3,5 sau 4,5 V) şi se concentrează până la 2,5 V. Se adaugă din nou MTBE (3,5 V) şi amestecul este filtrat lustruit. Soluţia filtrată este încălzită la 45 ± 5°C (de exemplu, 40 până la 50°C) şi se adaugă o soluţie de 85% acid fosforic (0,5 echiv.) în MTBE (1,5 V sau 3,5 V) peste ≥ 3 ore în timp ce se menţine o temperatură a lotului de 45 ± 5°C (de exemplu, 40 până la 50°C). Suspensia este răcită la 20 ± 5°C în 2 ore şi agitată timp de 1 oră la 20 ± 5°C. Suspensia este filtrată, şi turta rezultantă spălată cu MTBE (2 V) şi uscată (de exemplu, utilizând azot şi vid timp de ≥ 24 h). Randamentul PMEC fosfat hidrat este 48,5%, cu 100% din %arie LC, 64,6% g test, 4,2% g conţinut de apă prin titrare Karl Fischer, 0,44% g MTBE rezidual, şi 0,2% din %arie piperazină reziduală prin GC.
Procedură pentru fabricarea PIPN din FNT: FNT poate fi brominat pentru a forma FNB, care poate fi reacţionat în schimb cu PMEC fosfat hidrat pentru a forma PIPN (vezi, de exemplu, partea superioară a Schemei 2). FNT poate fi brominat pentru a forma FNB prin reacţie cu NBS şi clorură de benzoil în acid acetic la o temperatură de 70-95°C. FNB poate fi opţional extras cu toluen şi/sau spălat cu o soluţie bazică apoasă pentru a îndepărta impurităţile. Alternativ, FNT poate fi brominat pentru a forma FNB prin reacţie cu bromatul de sodiu şi bisulfitul de sodiu în acetat de izopropil şi apă. FNB format prin reacţie cu bromatul de sodiu şi bisulfitul de sodiu poate fi opţional spălat cu o soluţie apoasă de tiosulfat de sodiu şi/sau o soluţie apoasă de clorură de sodiu pentru a îndepărta impurităţile. FNB, indiferent de cum este format din FNT, poate fi tratat opţional cu dietilfosfit şi o trialchilamină (de exemplu, trietilamină sau diizopropiletilamină) la o temperatură de 30 până la 65°C pentru a reduce impurităţile di-brominate nedorite. FNB, indiferent de cum este format din FNT, poate fi amestecat cu o bază trialchilamină (de exemplu, trietilamină sau diizopropiletilamină) şi PMEC fosfat hidrat pentru a forma PIPN. PIPN poate fi convertit mai departe în formă de sare clorhidrat prin amestecarea cu acid clorhidric, şi poate fi în plus izolat.
În unele realizări specifice, 2-fluoro-3-nitrotoluenul (3,0 kg, 1 echiv) este încărcat într-un reactor urmat de peroxid de benzoil (0,03 echiv), şi N-bromosuccinimidă (0,56 echiv). Acidul acetic (3 V) este încărcat în reactor şi lotul este încălzit la 83°C. După 1,5 ore, o suspensie de NBS (0,56 echiv) în acid acetic (1 V) este încărcată în reactor. După 1,5 ore suplimentare, o a doua suspensie de NBS (0,56 echiv) în acid acetic (1 V) este încărcată în reactor. După 5 ore suplimentare, o soluţie de H3PO3 (0,1 echiv) în acid acetic (0,1 V) este încărcată în reactor şi lotul este agitat timp de 30 minute apoi răcit la 20°C. Se încarcă apă (5,5 V) şi toluen (8 V) în reactor şi lotul este agitat viguros timp de 30 minute. Agitarea este apoi oprită şi straturile sunt lăsate să se separe. Stratul apos inferior este eliminat. Se încarcă o soluţie de NaOH (1,7 echiv) în apă (7 V) în reactor în timp ce se menţine o temperatură a lotului sub 30°C. Lotul este agitat viguros timp de 30 minute. Agitarea este oprită şi straturile sunt lăsate să se separe. Lotul este filtrat într-un reactor curat şi straturile sunt lăsate să se separe. Stratul apos inferior este eliminat. Se încarcă N,N-diizopropiletilamină (0,53 echiv) în reactor urmată de metanol (0,23 V) şi lotul este încălzit la 40°C. Se încarcă o soluţie de dietilfosfit (0,46 echiv) în metanol (0,23 V) în reactor şi lotul este agitat timp de 3 ore. Lotul este răcit la 20°C. La o soluţie de 1 echiv. 2-fluoro-3-nitrofenilmetilbromură în toluen (9V), preparată prin brominarea radicalului de 2-fluoro-3-nitrotoluen, se adaugă 2,3 echiv. diizopropiletilamină la 20°C. La soluţia agitată se adaugă o soluţie de 1,05 echiv. PMEC fosfat hidrat în metanol (2,6V) în picătură. După agitare timp de ≥ 3 ore, (5V) se adaugă apă şi straturile sunt separate. Faza organică este spălată de două ori cu NH4Cl apoasă saturată (5V) apoi o dată cu NaHCO3 apoasă saturată (5V). După filtrarea lustruită, stratul de toluen este diluat cu izopropanol (9,7V) şi apă (0,5V). Soluţia este încălzită la 55°C şi s-a adăugat HCl concentrat (0,15V) în 30 minute. Soluţia este însămânţată cu PIPN-HCI (3 mol%) şi menţinută la 55°C timp de 15 minute. Se adaugă HCL concentrat suplimentar (0,62V) în decursul a 4 ore. Soluţia este menţinută la 55°C timp de 15 minute şi răcită la 20°C în ≥ 1 oră. Soluţia este agitată timp de 30 minute şi filtrată. Cristalele sunt spălate de două ori cu IPA (5,6V). Turta este uscată sub vid şi azot pentru a da PIPN-HCI (randament 82%, 98,6 g%, 99,6 LCAP).
În alte realizări specifice, 2-fluoro-3-nitrotoluen (3,0 kg, 1 echiv) este încărcat într-un reactor urmat de peroxid de benzoil (0,03 echiv) şi N-bromosuccinimidă (NBS, 0,1 echiv). Se încarcă acid acetic (2 V) în reactor şi amestecul este încălzit la 83°C. Amestecul de reacţie este agitat timp de 1,5 ore şi se adaugă o suspensie de NBS (0,4 echiv) în acid acetic (0,9 V). Amestecul de reacţie este agitat timp de 1,5 ore şi se adaugă o a doua suspensie de NBS (0,4 echiv) în acid acetic (0,9 V). Amestecul de reacţie este agitat timp de 1,5 ore şi se adaugă o a doua suspensie de NBS (0,8 echiv) în acid acetic (1,6 V). Se adauga acid acetic (1,0 echiv) şi amestecul de reacţie este agitat timp de 1,5 ore şi o soluţie de acid fosforic (H3PO3, 0,1 echiv) în acid acetic (0,1 V) este încărcată în reactor. Amestecul este agitat timp de 60 minute şi răcit la 20°C. Se adaugă apă (5,5 V) şi toluen (8 V) în vas şi amestecul bifazic este agitat viguros timp de 30 minute. Agitare este oprită şi straturile sunt lăsate să se separe. Stratul apos este eliminat. Se încarcă o soluţie de hidroxid de sodiu (1,7 echiv) în apă (7 V) în timp ce se menţine temperatura sub 30°C. Amestecul bifazic este agitat viguros timp de 30 minute. Agitarea este oprită şi straturile sunt lăsate să se separe. Amestecul bifazic este filtrat şi straturile sunt lăsate să se separe. Stratul apos este eliminat. Amestecul de reacţie este transferat într-un vas curat separat, vasul original este clătit cu toluen (1,2 V), şi volumul clătit se adaugă la amestecul de reacţie. Se încarcă N,N-diizopropiletilamină (0,53 echiv) şi metanol (0,23 V) la stratul organic şi amestecul este încălzit la 40°C. O soluţie de dietilfosfit (0,46 echiv) în metanol (0,23 V) este încărcată şi amestecul de reacţie este agitat timp de 3 ore. Amestecul este răcit la 20°C. La soluţia de FNB în toluen, preparată prin brominarea radicalului de 2-fluoro-3-nitrotoluen (FNT), se adaugă diizopropiletilamină (2,3 echiv.) şi toluen (1 V). Soluţia de FNB se adaugă la o soluţie de metanol (1,8 V) şi PMEC fosfat hidrat (1,05 echiv). Vasul original care a conţinut soluţia de FNB este clătit cu metanol (0,8 V), şi volumul clătit se adaugă la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie este agitat timp de 4 ore la 25 °C şi se adaugă apă (5 V) în timp ce se menţine temperatura lotului sub 30°C. Amestecul bifazic este agitat timp de 30 minute şi straturile sunt separate. Faza organică este spălată de două ori cu 3 M clorură apoasă de amoniu (5 V), şi o dată cu 1 M bicarbonat apos de sodiu (5 V). Amestecul de reacţie este transferat la un vas curat separat, vasul original este clătit cu toluen (1 V), şi volumul clătit se adaugă la amestecul de reacţie. După filtrarea lustruită, se adaugă izopropanol (9,7 V) şi apă (0,6 V) la soluţia organică. Soluţia este încălzită la 55°C şi se adaugă 32 g% acid clorhidric apos (0,25 echiv) în 30 minute. Soluţia este agitată la 55°C timp de 15 minute şi însămânţată cu o suspensie de PIPN (sare clorhidrat, 0,045 echiv.) în izopropanol (0,2 V). Suspensia este agitată la 55°C timp de 30 minute. Se adaugă 32 g% acid clorhidric apos suplimentar (1,0 echiv) peste 4 ore. Suspensia este agitată la 55°C timp de 30 minute şi răcită la 20°C în 2 ore. Suspensia este agitată timp de 30 minute şi filtrată. Turta produsă este spălată de două ori cu izopropanol (5,6 V). Turta produsă este uscat pe filtru/uecător pentru a da PIPN cu randament de 82% cu 98,6 g% test şi 99,6% din arie LC.
În unele realizări specifice, 2-fluoro-3-nitrotoluenul (5,1 grame) este dizolvat în acetat de izopropil (30 mL) şi se adaugă o soluţie de bromat de sodiu (14,9 grame) în apă (50 mL). Amestecul este răcit la 10°C. Se adaugă o soluţie de bisulfit de sodiu (10,3 g) în apă (100 mL) peste 20 minute. Amestecul rezultat este încălzit la 80°C timp de 3 ore. Vasul de reacţie are acces la lumina vizibilă. Conţinuturile sunt răcite la 20°C şi fazele separate. Faza organică este spălată secvenţial cu 10% tiosulfat apos de sodiu şi clorură de sodiu saturată apoasă. Se obţine 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen (FNB) într-un randament de test de 74% cu 11% randament de test al produsului dibromură.
Fabricarea APYR: 5-Amino-2-metilpiridina (APYR) este disponibilă comercial ca materie primă, totuşi ea conţine diferite cantităţi de sare clorhidrat (3-5 g%) şi este furnizată ca un material maro închis sau negru. În plus, poate conţine multiple potenţiale impurităţi genotoxice, cum s-a reprezentat în Schema 5. În consecinţă, pentru a utiliza APYR ca materie primă API comercială având puritate ridicată şi consistentă, este dorit un protocol de purificare pentru APYR sau un procedeu sintetic de a prepara APYR.
Este divulgată o metodă de purificare a APYR prin spălarea unei soluţii de acetat de izopropil de APYR având până la 10 g% de sare clorhidrat corespunzătoare cu hidroxid de sodiu apos şi apoi amestecarea fazei organice cu cărbune. APYR poate fi cristalizat din acetat de izopropil şi heptan, opţional după uscarea azeotropică a fazei organice şi filtrarea lustruită. Procedeul de purificare al APYR este ilustrat în Schema 6. Purificarea APYR implică conversia sării clorhidrat de APYR în bază liberă APYR şi îndepărtarea concurentă a materialului anorganic utilizând o spălare cu hidroxid de sodiu apos bazic a unei soluţii de acetat de izopropil de APYR. După un tratament cu cărbune (de exemplu, amestecare cu cărbune şi filtrarea suspensiei sau recircularea unei soluţii de acetat de izopropil prin capsule de cărbune), soluţia cuprinzând APYR este uscată azeotropic şi filtrată lustruit. Soluţia clară de acetat de izopropil este concentrată, şi APYR este cristalizat prin adăugarea de heptan. APYR este izolat în >99% din arie LC şi >99% g test.
În unele realizări specifice din divulgare, o soluţie de 5-amino-2-metilpiridină (APYR) brută în acetat de izopropil (IPAc) (15 volume) este spălată cu o soluţie apoasă 1N de NaOH (1,0 volum) şi circulată prin capsule de cărbune până când este îndeplinită colorarea soluţiei (COS) din procedeul de control (COS ≤20). Soluţia este este uscată azeotropic prin concentraţie până la aproximativ 6 volume şi se adaugă acetat de izopropil (8 volume). Amestecul este filtrat lustruit într-un vas separat. Vasul original este clătit cu acetat de izopropil (1,0 volum), şi volumul clătit se adaugă la amestecul de reacţie. Soluţia este concentrată, de exemplu, prin distilare sub presiune redusă şi produsul este cristalizat din acetat de izopropil şi heptan (1:4, 10 vol). În unele cazuri, soluţia este concentrată până la 3 volume la 60°C şi însămânţată cu APYR purificat (1 mol%). Suspensia este agitată timp de 30 minute, răcită la 20°C peste 3 ore, şi agitată timp de 1 oră. Se adaugă heptan (8 volume) în decursul a 3 ore pentru a finaliza cristalizarea materialului. Suspensia este agitată timp de 1 oră, filtrată, şi turta produsă este spălată utilizând heptan (2 x 3 volume). APYR purificat este izolat prin filtrare, uscat, şi s-a obţinut un randament de 90% cu ≥99% din arie LC.
APYR din NPYR: În unele cazuri, APYR este sintetizat din NPYR, cum s-a evidenţiat în Schema 6. NPYR este hidrogenat în prezenţa unui catalizator de paladiu pentru a forma APYR brut care poate fi cristalizat din acetat de izopropil şi heptan. Hidrogenarea NPYR pentru a genera APYR brut este efectuată după o spălare apoasă bazică şi un tratament cu cărbune. Tratamentul cu cărbune cuprinde amestecarea cu cărbune şi filtrarea suspensiei sau recircularea soluţiei de acetat de izopropil prin capsule de cărbune. Soluţia APYR este uscată azeotropic şi filtrată lustruit. APYR este cristalizat din acetat de izopropil şi heptan. În unele cazuri, NPYR este purificat înainte de hidrogenare prin spălarea cu acetat de izopropil şi hidroxid de sodiu apos şi efectuarea unui tratament cu cărbune (amestecarea cu cărbune apoi filtrarea cărbunelui).
În unele realizări specifice din divulgare, o soluţie de acetat de izopropil (15 V) de 2-metil-5-nitropiridină (NPYR) este spălată cu o soluţie apoasă 1N de NaOH (2 V) şi apă (2 V). Soluţia este circulată opţional prin capsule de cărbune până când este îndeplinită colorarea soluţiei (COS) din procedeul de control (COS ≤ 20). NPYR este hidrogenat cu 4,5 bari de hidrogen, de exemplu, la 70psi/50-60°C (de exemplu, 55°C) în prezenţa a 5% Pd/C (pe carbon activat vândut de BASF Escat™ 1421, încărcare 1,5 g%) timp de aproximativ 1 oră. Amestecul de reacţie este filtrat şi uscat azeotropic prin concentraţie până la aproximativ 7 V, se adăugă 8 V de acetat de izopropil, şi se filtrează lustruit. Soluţia este concentrată până la 3 V sub presiune redusă la 60°C. Produsul este cristalizat din acetat de izopropil şi heptan (1:4) opţional prin însămânţare cu APYR pur (1 mol%) şi/sau opţional prin răcirea la 20°C. Produsul este opţional filtrat şi spălat utilizând heptan (2 x 3 V). APYR este izolat cu randament de 75% cu ≥99% din aria LC.
Fabricarea PCAR: În procedeul divulgat anterior pentru prepararea de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat, N-metilpirolidinona (NMP) este utilizată ca co-solvent în prepararea PCAR. Totuşi, NMP este dificil de îndepărtat din turta produsă deoarece spălarea cu 30 de volume de acetonitril este necesară pentru a reduce nivelul său în turtă sub 5000 ppm. Suplimentar, NMP este un solvent potenţial riscant care a fost plasat pe listele de protocol REACH reglementate de Uniunea Europeană, adoptate pentru a îmbunătăţi protecţia sănătăţii umane şi mediul de riscurile care le pot prezenta substanţele chimice. S-a descoperit că prin utilizarea APYR purificat preparat cum s-a descris mai sus, niveluri de clorhidrat de APYR în PCAR cristalizat izolat ar putea fi uşor menţinute sub 1% din aria LC fără utilizarea de NMP (vezi Schema 7). Acest lucru nu a fost cazul cu un APYR purificat deoarece 1 până la 2% din aria LC a clorhidratului de APYR a fost găsită în PCAR izolat preparat fără NMP din această materie primă şi constituie o descoperire surprinzătoare.
Astfel, este divulgată aici o metodă de preparare PCAR prin amestecarea APYR şi cloroformiatului de fenil în acetonitril şi în absenţa NMP. Reacţia poate avea loc de la 15 până la 30°C timp de 1 până la 15 ore. Metoda poate utiliza APYR care a fost purificat cum s-a notat mai sus - de exemplu, pentru a îndepărta sarea clorhidrat de APYR şi culoarea închisă. APYR poate fi preparat din NPYR cum s-a descris mai sus. PCAR poate fi format ca sarea sa clorhidrat. The PCAR poate fi cristalizat, de exemplu, ca sare clorhidrat.
În unele realizări specifice din divulgare, o soluţie de 5-amino-2-metilpiridină (APYR) în ACN (15 volume) este reacţionată cu cloroformiat de fenil (1,05 echiv.) timp de 3 ore la 20 ± 5°C în timp ce produsul cristalizează din amestecul de reacţie. Suspensia produsă este filtrată şi turta uscată pe filtru/uscător. PCAR este izolat cu randament de 97%, puritate HPLC ≥99%., APYR 0,3% şi R-uree 0,25%. În unele cazuri, la APYR purificat se adaugă acetonitril (14 volume) şi amestecul este agitat timp de 30 minute. Amestecul este filtrat lustruit într-un vas separat. Vasul original este clătit cu acetonitril (1,0 volum), şi volumul clătit se adaugă la amestecul de reacţie. Se adaugă fenilcloroformiat (1,05 echiv.) peste 5 ore la 20°C în prezenţa seminţelor de PCAR (0,01 echiv). Amestecul este agitat timp de 2 ore suplimentare. Produsul este izolat prin filtrare şi turta este spălată cu acetonitril (2 x 2 volume). Turta este uscată pe filtru/uscător. PCAR este izolat cu randament de 97% cu PCAR ≥99% din aria LC şi 0,3% din aria LC a APYR reziduală.
Fabricarea PIPA: Solventul utilizat în timpul hidrogenării PIPN pentru a da PIPA în procedeul anterior pentru a prepara mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat a fost acetatul de izopropil. Reacţia de hidrogenare s-a efectuat bine în acest solvent, totuşi o cristalizare evaporativă (distilarea solventului în timpul cristalizării produsului) a fost necesară din cauza solubilităţii ridicate a PIPA în amestecurile de acetat de izopropil:heptan în rapoarte de peste 5:95. A fost necesar ca nivelurile ridicate de acetat de izopropil utilizat să fie reduse prin distilare după însămânţarea soluţiei produse, conducȃnd astfel la ancrasarea produsului şi lipsa robusteţii procedeului. Pentru procedeul divulgat aici, acetatul de izopropil a fost înlocuit cu toluen, eliminând toate problemele menţionate mai sus considerând că raportul toluen:heptan care trebuie obţinut imediat înainte de filtrare este de 30:70, ceea ce elimină o cristalizare evaporativă. În plus, etanolul este utilizat ca co-solvent în timpul reacţiei de hidrogenare pentru a creştere solubilitatea PIPA şi a asigura miscibilitatea produsului secundar în apă. În final, un bicarbonat de sodiu apos a fost înlocuit cu un hidroxid de sodiu apos pentru a opera bazarea liberă a PIPN pentru procedeul comercial pentru a limita volumele de soluţie de spălare apoase şi a elimina degazarea. Procedeul pentru a prepara PIPA din PIPN cum s-a divulgat aici este prezentat în Schema 8.
Astfel, este divulgată aici o metodă de sintetizare PIPA cuprinzând amestecarea PIPN (care poate cuprinde sare clorhidrat de PIPN), o soluţie apoasă a unei baze anorganice, şi toluen pentru a forma o soluţie de bază liberă a PIPN. Baza anorganică poate fi bicarbonat de sodiu sau hidroxid de sodiu, de exemplu. În unele realizări, baza anorganică cuprinde hidroxid de sodiu. Soluţia de bază liberă a PIPN este apoi hidrogenată în prezenţa unui catalizator de paladiu în toluen şi unui solvent alcoolic pentru a forma PIPA brut. Solventul alcoolic poate cuprinde etanol sau izopropanol. PIPA este apoi cristalizat dintr-un amestec de heptan şi solvent de toluen.
În unele realizări specifice din divulgare, la un amestec de 1 echiv. PIPN-HCI şi toluen (4V) se adaugă 1M NaOH apos (3,3V) la 20°C. Agitarea se continuă timp de 1 oră înainte ca fazele să fie separate. Stratul organic este spălat de două ori cu un amestec de apă (2,4V) şi saramură saturată (0,6V), apoi stratul organic este distilat până la 3,8V. Soluţia este filtrată, reactorul clătit cu toluen (1V) şi soluţia de clătire filtrată înainte ca straturile organice să fie combinate. La stratul de toluen se adaugă Pd/C (0,7 g%) şi amestecul eterogen este încărcat într-un vas de hidrogenare. Se adaugă etanol (1V) la amestec. Hidrogenarea este efectuată la 20°C sub 60 psig de hidrogen. După reacţia este completă, amestecul este filtrat şi clătit cu toluen (1V). Amestecul este distilat până la 2,4V, însămânţat cu 1% mol PIPA în heptan (0,1V) la 35°C şi apoi răcit la 20°C. Adăugarea de heptan (5,6V) este finalizată în 3 ore. Amestecul este filtrat şi uscat sub vid şi azot pentru a da PIPA (randament 90%, ≥ 97,0% g, ≥ 98,0 LCAP).
În unele alte realizări specifice din divulgare, 1 N hidroxid de sodiu apos (3,3 volume) se adaugă la 1 echiv. de PIPN (sare clorhidrat) suspendat în toluen (4 volume). Amestecul bifazic este agitat la 20°C timp de 1 oră şi fazele sunt lăsate să se separe. Stratul organic este spălat de două ori cu o soluţie apoasă de clorură de sodiu 0,9 M (3 volume). Amestecul de reacţie este uscat azeotropic prin concentraţie până la aproximativ 3,8 volume şi filtrat lustruit. Linia de transfer este clătită cu toluen (1 volum) şi soluţia de clătire este combinată cu soluţie PIPN. Se adaugă etanol (1 volum) la soluţia PIPN şi hidrogenarea materiei prime este efectuată în prezenţa a 5% Pd/C (pe carbon activat vândut de BASF ca Escat 1421, 0,7% g încarcare catalizator) utilizând o presiune de 4 bari de hidrogen la 15°C. După finalizarea reacţiei, amestecul este filtrat. Autoclava de hidrogenare şi catalizatorul filtrat sunt clătite cu toluen (1V) şi soluţia de clătire este combinată cu amestecul de reacţie. Soluţia este concentrată până la 2,4 volume şi însămânţată cu 1% mol PIPA în heptan (0,1 volum) la 38°C. Amestecul este agitat timp de 30 minute la 38°C, răcit la 20°C în decursul a 2 ore, şi agitat la acea temperatură timp de 30 minute. Se adaugă heptan (5,6 volume) în decursul a 3 ore şi amestecul este agitat timp de 30 minute. Amestecul este filtrat şi uscat pe filtru/uscător. Turta este spălată o dată cu heptan:toluen (7:3, 2 volum total) şi o dată cu heptan (2 volume). PIPA este izolat cu randament de 88% cu ≥ 98,0% g test şi ≥ 98,0% din aria LC.
Preparare de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat: procedeul anterior pentru prepararea mecarbilului omecamtiv diclorhidrat hidrat implicată o procedură telescopată prin care mecarbilul omecamtiv este preparat ca soluţie în THF, şi solventul este ulterior schimbat cu izopropanol. Totuşi, considerând că solubilitatea mecarbilului omecamtiv în izopropanol la 20°C este de aproximativ 10 mg/mL şi volumul total de izopropanol la finalul schimbării solventului, 95% din material este în afara soluţiei la finalul schimbării solventului, conducând la formarea unei suspensii care este dificil sau imposibil de agitat. Distilarea poate să nu mai fie efectuată odată ce această suspensie s-a format, din cauza slablui transfer de masă, care lasă în urmă niveluri THF în suspensie care sunt peste specificaţia din procedeul de control (IPC), de exemplu, mai mari sau egale cu 1% din aria GC. În practică, acest lucru conduce la întârzieri în fabricare din cauza necesităţii reîncărcării de izopropanol până când amestecul poate fi agitat, urmată de distilarea suplimentară şi analiza THF reziduale. În plus, raportul de izopropanol şi apă trebuie să fie verificat utilizând un procedeu de control considerând cantităţi variabile de izopropanol la finalul distilării şi influenţa raportului de solvent (izopropanol/apă) asupra pierderilor de lichid mamă după filtrare.
Luȃnd în considerare provocările prezentate de procedeul telescopat anterior raportat, s-a dezvoltat o izolare a bazei libere de mecarbil omecamtiv cum s-a divulgat aici (vezi Schema 9). După formarea de mecarbil omecamtiv în acetonitril şi THF, se adaugă apă şi se izolează baza liberă de mecarbil omecamtiv, de exemplu, prin cristalizare. Aglomeratele cristaline suferă filtrarea şi uscarea rapide. Baza liberă de mercabil omecamtiv este apoi dizolvată în izopropanol şi apă în prezenţa acidului clorhidric pentru a prepara mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat. Utilizând această procedură modificată, provocarea schimbării solventului este evitată şi măsurarea raportului de izopropanol şi apă este inutilă deoarece cantităţi cunoscute din ambii solvenţi se adaugă la baza liberă cristalină de mecarbil omecamtiv la începutul etapei de formare a sării.
Astfel, este divulgată aici o metodă de preparare a mercabilului omecamtiv diclorhidrat hidrat prin amestecarea PIPA, PCAR, şi a trialchilaminei (de exemplu, trietilamină sau diizopropiletilamină) în acetonitril şi THF pentru a forma mecarbil omecamtiv. Mecarbilul omecamtiv este izolat ca bază liberă şi apoi amestecat cu 2 până la 3 echivalenţi molari de acid clorhidric în izopropanol şi apă pentru a forma mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat, care poate fi opţional cristalizat din izopropanol şi apă. Izolarea de bază liberă de mecarbil omecamtiv poate fi efectuată prin cristalizare prin adăugare de apă şi filtrare. PIPA şi PCAR pot fi preparate cum s-a divulgat mai sus.
În unele realizări din divulgare, PIPA (2,1 kg, 1 echiv) este încărcată la un reactor, urmată de PCAR (1,1 echiv), apoi THF (2,5 V), şi în final acetonitril (2,5 V). La suspensia rezultată se adaugă N,N-diizopropiletilamină (1,2 echiv) şi lotul este încălzit la 55°C timp de 16 ore. Se adaugă apoi apă (5 V) peste15 minute şi seminţele de bază liberă de mecarbil omecamtiv (0,05 echiv) sunt încărcate în reactor. Lotul este agitat timp de 15 minute şi se adaugă apă (10 V) peste 3 ore. Lotul este răcit la 20°C timp de 1 oră şi filtrat. Turta este spălată cu 3:1 apă:acetonitril (3 V) şi apoi acetonitril (3 x 3 V). Turta este uscată într-un filtru/uscător. Baza liberă de mercabil omecamtiv este izolată ca solid cu randament de 80%, cu 99,9% din aria LC, şi 99,3% g test.
Baza liberă de mecarbil omecamtiv (2,6 kg, 1 echiv) este încărcată într-un reactor urmată de 2-propanol (2,6 V) şi apă (1,53 V). Lotul este apoi încălzit la 45°C. Se adaugă 6 M HCl apos (2,2 echiv) la o rată care să menţină temperatura lotului sub 60°C. Lotul este încălzit la 60°C timp de 30 minute şi filtrat într-un reactor curat la 60°C. Vasul original este clătit cu un amestec de izopropanol:apă (1:1, 0,1 volum total) şi volumul clătit se adaugă la amestecul de reacţie. Soluţia este răcită la 45°C şi o suspensie de seminţe de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat (0,05 sau 0,03 echiv) în izopropanol (0,14 sau 0,1 V) este încărcată în reactor. Suspensia este agitată timp de 1 oră. Se încarcă izopropanol (3,68 V) în reactor peste 2 ore. Amestecul este încălzit la 55°C timp de 1 oră şi menţinut timp de 30 minute la acea temperatură. Amestecul este răcit la 45°C timp de 1 oră. Amestecul este agitat timp de 2 ore şi apoi se adaugă izopropanol (7,37 V) în reactor peste 3 ore. Amestecul este agitat timp de 1 oră şi apoi răcit la 20°C peste 2 ore. Amestecul este măcinat umed până când sunt îndeplinite specificaţiile d90 (de exemplu, ≤ 110 µm) şi suspensia este filtrată. Turta umedă este spălată de două ori cu izopropanol:apă (95:5, 2V) . Turta umedă este uscată sub vid până când nivelurile de izopropanol sunt sub 1000 ppm. Turta este opţional re-hidratată dacă este necesar utilizând de exemplu, un flux de azot umidificat, până când conţinutul de apă al solidelor este între 3,0 şi 4,2% g. Materialul poate fi recristalizat dacă nu îndeplineşte specificaţia. Mecarbilul omecamtiv diclorhidrat hidrat este izolat ca solid cu randament de 91,3%, cu 99,96% din aria LC, şi 100,1% g test.
Preparare de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat utilizând fabricarea continuă: Este divulgată aici o metodă de preparare a mecarbilului omecamtiv diclorhidrat hidrat utilizând un procedeu de fabricare continuu. Procedura sintetică generală este prezentată în Schema 10 mai jos.
Astfel, este divulgată aici o metodă pentru prepararea de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat cuprinzând amestecarea de PIPA, trifosgen, şi o trialchilamină în acetonitril şi tetrahidrofuran pentru a forma un izocianat PIPA; amestecarea izocianatului PIPA şi APYR pentru a forma baza liberă de mecarbil omecamtiv; şi amestecarea bazei libere de mecarbil omecamtiv cu 2 până la 3 echivalenţi molari de acid clorhidric în izopropanol şi apă pentru a forma mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat. Reacţia dintre PIPA, trifosgen şi trialchilamină (de exemplu, trietilamină sau diizopropiletilamină) poate fi efectuată prin fabricare continuă utilizând un micromixer şi o buclă de reacţie. Reacţia dintre izocianatul PIPA şi APYR poate fi efectuată prin fabricare continuă utilizând un Y-mixer şi o buclă de reacţie. PIPA şi/sau APYR pot fi preparate cum s-a descris mai sus.
În unele realizări din divulgare, fabricarea continuă este efectuată după cum urmează. La un flacon de 1 L cu 3 gâturi se adaugă acetonitril (471 mL) urmat de PIPA (100,09 g, 374 mmol) şi amestecul este agitat până când se dizolvă solidele. Se adaugă diizopropiletilamină (135 ml, 770 mmol) şi amestecul se agită până când se omogenizează. La un flacon separat de 1 L cu 3 gâturi se adaugă THF (620 mL) urmată de trifosgen (39,3 g, 131 mmol) şi amestecul este agitat până când se dizolvă solidele. La un flacon separat de 1 L cu 3 gâturi se adaugă acetonitril (598 mL) urmat de APYR (47,3 g, 431 mmol). Amestecul este agitat până când se dizolvă solidele. Flacoanele sunt ataşate la pompe de seringă Asia. Debitul soluţiei de PIPA/diizopropiletilamină este început la 1,2 mL/min (1,00 echiv PIPA) şi debitul soluţiei de trifosgen a început la 1,16 mL/min (1,05 echiv de fosgen). Fluxurile de proces sunt amestecate printr-un micromixer şi apoi trecute printr-o buclă de reacţie de 3 mL. Conversia PIPA în izocianatul corespunzător este monitorizată prin ReactiR. Starea stabilă este atinsă aproape instant.
Debitul soluţiei APYR a început la 1,18 mL/min (1,15 echiv). Fluxurile de izocianat PIPA şi APYR sunt îmbinate într-un Y-mixer şi trecute printr-un echipament de buclă de reacţie de 51 mL (de exemplu, un sistem cu trei bucle cu o primă buclă având un volum de 10 mL, o a doua buclă de 25 mL, şi o a treia buclă de 16 mL). Fluxul de reacţie este trecut printr-o celulă de curgere ReactiR pentru a monitoriza progresul reacţiei şi colectat într-un vas conţinând MeOH (100 mL). Această setare este efectuată în mod continuu timp de 5,5 ore pentru a da aproximativ 1,3 L de soluţie de produs de reacţie.
În unele cazuri, soluţia produsă este transferată într-un vas de reacţie de 2 L şi concentrată până la un volum de aproximativ 350 mL. Se adaugă izopropanol (300 mL) şi amestecul este concentrat până la un volum de 350 mL. Ultima operaţia se repetă de trei ori.
După distilarea finală, vasul este reumplut cu azot şi se adaugă 300 mL suplimentari de izopropanol, urmaţi de 125 mL de apă. Temperatura învelişului este stabilită la 50°C şi se adaugă încet 6 M HCI (82 mL). Temperatura învelişului este redusă la 45°C şi se adaugă o soluţie 1:1 de izopropanol:apă (50 mL). Cristalizarea este însămânţată cu 5 g suplimentare de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat suspendat în 15 mL izopropanol, apoi menţinută timp de 1 oră la 45°C. Se adaugă izopropanol (227 mL) la amestec şi temperatura este crescută la 55°C timp de 1 oră. Temperatura învelişului este stabilită la 45°C şi şi amestecul se agită aproximativ 16 ore. Se adaugă izopropanol (670 mL) peste 90 minute. Temperatura învelişului este redusă până la 20°C şi amestecul se agită timp de 2 ore. Suspensia este filtrată, şi turta este spălată cu 800 mL de 95:5 izopropanol:apă. Turta este uscată sub vid. Mecarbilul omecamtiv diclorhidrat hidrat este izolat cu randament de 93,5% (99,09 g) cu 99,17% g. şi 99,7% puritate LCAP.
În unele cazuri, la amestecul de reacţie se adaugă izopropanol (315 mL) şi apă (125 mL). Amestecul este încălzit la 50°C şi se adaugă 6 M acid clorhidric apos (82 mL). Soluţia este răcită la 45°C şi se adaugă o suspensie de seminţe de mecarbil omecamtiv diclorhidrat hidrat (5 g) într-un amestec de izopropanol:apă (1:1, 50 mL). Suspensia este agitată la 45°C timp de 1 oră. Se adaugă izopropanol (227 mL) şi amestecul este încălzit la 55°C timp de 1 oră. Suspensia este răcită la 45°C şi agitată timp de 16 ore. Se adaugă izopropanol (670 mL) peste 90 minute. Amestecul este răcit la 20°C şi agitat timp de 2 ore. Suspensia este filtrată şi turta spălată cu o soluţie de 95:5 izopropanol:apă (800 mL). Turta este uscată pe filtru/uscător. Mecarbilul omecamtiv diclorhidrat hidrat este izolat cu randament de 93,5% (99,1 g) cu 99,17% g. test, şi 99,7% din aria LC.
Un număr de procedee divulgate aici include etape notate ca opţionale. În unele cazuri, etapa opţională nu este efectuată. În alte cazuri, etapa opţională este efectuată.
Claims (14)
1. Piperazină metil carboxilat hidrat.
(„PMEC») fosfat.
2. Un procedeu pentru sintetizarea piperazinei metil carboxilat
(„PMEC») fosfat hidrat cuprinzând
(a) amestecarea piperazinei şi cloroformiatului de metil pentru a forma PMEC;
(b) amestecarea PMEC şi 0,5 echivalenţi molari de acid fosforic într-o soluţie apoasă pentru a forma PMEC fosfat hidrat; şi
(c) opţional filtrarea PMEC fosfat hidrat din amestecul din etapa (b).
3. Procedeul conform revendicării 2, cuprinzând în plus izolarea PMEC format din etapa (a) ca soluţie în clorură de metilen, dicloroetan, 2-metiltetrahidrofuran, sau amestec al acestora.
4. Procedeul conform revendicării 3, în care izolarea este efectuată prin
(i) spălarea PMEC rezultată din etapa (a) cu un solvent organic;
(ii) modificarea pH-ului la 8 până la 14 prin adăugarea unei baze pentru a forma o soluţie apoasă bazică; şi
(iii) extragerea PMEC din soluţia apoasă bazică din etapa (ii) cu clorură de metilen, dicloroetan, 2-metil tetrahidrofuran, sau amestec al acestora.
5. Procedeul conform revendicării 2, în care etapa (a) este efectuată într-o soluţie apoasă.
6. Procedeul conform oricăreia dintre revendicările 2 până la 5, în care etapa (a) este efectuată la o temperatură de la 20 până la 55°C timp de 1 până la 12 ore.
7. Un procedeu pentru sintetizarea de metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-carboxilat
(PIPN) cuprinzând 22
(a) amestecarea de 2-fluoro-3-nitrotoluen, bromat de sodiu, şi bisulfit de sodiu în izopropilacetat şi apă pentru a forma 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen
(FNB);
(b) opţional spălarea FNB cu tiosulfat apos de sodiu, cu clorură apoasă de sodiu, sau cu ambele; şi
(c) amestecarea de FNB, bază trialchilamină, şi piperazină metil carboxilat
(„PMEC») fosfat hidrat pentru a forma PIPN.
8. Procedeul conform revendicării 7, în care FNB este spălat cu tiosulfat apos de sodiu şi clorură apoasă de sodiu.
9. Un procedeu pentru sintetizare de metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-carboxilat
(PIPN) cuprinzând
(a) amestecarea de 2-fluoro-3-nitrotoluen, peroxid de benzoil, N-bromosuccinimidă şi acid acetic la o temperatură de la 70 până la 95°C pentru a forma 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen
(FNB);
(b) opţional extragerea FNB cu toluen, spălarea FNB cu o soluţie bazică apoasă, sau ambele;
(c) amestecarea de FNB, o bază trialchilamină, şi piperazină metil carboxilat
(„PMEC») fosfat hidrat pentru a forma PIPN.
10. Procedeul conform revendicării 9, în care FNB este extras cu toluen şi spălat cu hidroxid de sodiu apos.
11. Procedeul conform oricăreia dintre revendicările 7 până la 10, în care PIPN este format ca sare clorhidrat.
12. Procedeul conform oricăreia dintre revendicările 7 până la 11, în care PMEC fosfat hidrat este preparat printr-un procedeu conform oricăreia dintre revendicările 2 până la 6.
13. Procedeul conform oricăreia dintre revendicările 7 până la 12, în care baza trialchilamină cuprinde diizopropiletilamină sau trietilamină.
14. Procedeul conform oricăreia dintre revendicările 7 până la 13, în care înainte de amestecarea de FNB, bază de trialchilamină, şi PMEC fosfat hidrat, procedeul cuprinde în plus adăugarea de dietilfosfit şi o trialchilamină, şi amestecarea amestecului rezultat la o temperatură de la 30 până la 65°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762527174P | 2017-06-30 | 2017-06-30 | |
| US201862664363P | 2018-04-30 | 2018-04-30 | |
| PCT/US2018/040176 WO2019006231A1 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | SYNTHESIS OF OMECAMTIV MECARBIL |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3645518T2 true MD3645518T2 (ro) | 2021-11-30 |
Family
ID=62976317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20200486T MD3645518T2 (ro) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | Sinteză de mercabil omecamtiv |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11040956B2 (ro) |
| EP (3) | EP3645518B1 (ro) |
| JP (2) | JP7181896B2 (ro) |
| KR (1) | KR102625774B1 (ro) |
| CN (1) | CN110799503B (ro) |
| AU (2) | AU2018294254C1 (ro) |
| CA (1) | CA3063102A1 (ro) |
| CL (2) | CL2019003898A1 (ro) |
| CY (1) | CY1124427T1 (ro) |
| DK (1) | DK3645518T3 (ro) |
| ES (1) | ES2882905T3 (ro) |
| GE (5) | GEP20237530B (ro) |
| HR (1) | HRP20211290T1 (ro) |
| HU (1) | HUE055242T2 (ro) |
| IL (2) | IL294834B2 (ro) |
| LT (1) | LT3645518T (ro) |
| MD (1) | MD3645518T2 (ro) |
| MX (3) | MX387531B (ro) |
| NZ (1) | NZ759088A (ro) |
| PH (1) | PH12019502883A1 (ro) |
| PL (1) | PL3645518T3 (ro) |
| PT (1) | PT3645518T (ro) |
| RS (1) | RS62328B1 (ro) |
| SG (1) | SG10202111790YA (ro) |
| SI (1) | SI3645518T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202100472T1 (ro) |
| TW (2) | TWI847144B (ro) |
| UA (1) | UA127517C2 (ro) |
| WO (1) | WO2019006231A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA202000534B (ro) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5080970B2 (ja) | 2004-06-17 | 2012-11-21 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 心疾患を治療するための置換尿素誘導体 |
| DK2970123T4 (da) | 2013-03-14 | 2026-01-26 | Amgen Inc | Krystallinsk dihydrochloridhydratsalt af omecamtiv mecarbil og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
| EP4512470A3 (en) | 2017-06-30 | 2025-04-23 | Amgen Inc. | Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators |
| SMT202100472T1 (it) | 2017-06-30 | 2021-09-14 | Amgen Inc | Sintesi di omecamtiv mecarbil |
| AU2018332887B2 (en) | 2017-09-13 | 2022-12-08 | Amgen Inc. | Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof |
| EP3594199B1 (en) | 2018-07-09 | 2020-07-01 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Crystalline 2-fluoro-3-nitrotoluene and process for the preparation thereof |
| JP2021534138A (ja) | 2018-08-17 | 2021-12-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態 |
| WO2020131574A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Method of reducing aromatic nitro compounds |
| WO2021070124A1 (en) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil |
| US20220402874A1 (en) * | 2019-10-09 | 2022-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of omecamtiv mecarbil dihydrochloride and processes thereof |
| US12194039B2 (en) | 2020-11-12 | 2025-01-14 | Amgen Inc | Methods of treating heart failure by administering omecamtiv mecarbil |
| JP7843295B2 (ja) * | 2021-03-10 | 2026-04-09 | アムジェン インコーポレイテッド | オメカムチブメカルビルの合成 |
| WO2023205291A2 (en) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Targeting myocardial tissue for delivery of therapeutic and imaging agents |
| US11986474B1 (en) | 2023-06-27 | 2024-05-21 | Cytokinetics, Incorporated | Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5580872A (en) | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| US6492529B1 (en) * | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
| JP5080970B2 (ja) | 2004-06-17 | 2012-11-21 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 心疾患を治療するための置換尿素誘導体 |
| TW200808321A (en) * | 2005-12-15 | 2008-02-16 | Cytokinetics Inc | Certain chemical entities, compositions and methods |
| US20070208000A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-09-06 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
| EP1962852B1 (en) | 2005-12-19 | 2017-01-25 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| BRPI0622042A2 (pt) * | 2006-09-25 | 2014-06-10 | Siemens Ag | Produção de contato de barra coletora com compensação de espessura de barra |
| DK2076508T3 (da) * | 2006-10-18 | 2011-02-21 | Pfizer Prod Inc | Biaryl-ether-urinstof-forbindelser |
| US20090192168A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-30 | Alex Muci | Compounds, Compositions and Methods |
| WO2010141817A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| HRP20172006T1 (hr) * | 2010-11-10 | 2018-02-09 | Genentech, Inc. | Derivati pirazol-aminopiridina kao lrrk2-modulatori |
| RU2637947C2 (ru) * | 2012-05-03 | 2017-12-08 | Дженентек, Инк. | Производные пиразоламинопиримидина в качестве модуляторов обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 |
| CA2902424A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| DK2970123T4 (da) | 2013-03-14 | 2026-01-26 | Amgen Inc | Krystallinsk dihydrochloridhydratsalt af omecamtiv mecarbil og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
| KR101885448B1 (ko) | 2014-03-31 | 2018-08-03 | 가부시키가이샤 메테크 | 혈액 정화 장치 및 혈액 정화 장치의 보액·프라이밍 방법 |
| WO2016082930A1 (en) * | 2014-11-24 | 2016-06-02 | Grünenthal GmbH | Substituted oxazole- and thiazole-based carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands ii |
| WO2016123291A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
| MX379899B (es) | 2015-06-26 | 2025-03-11 | Cytokinetics Inc | Terapia de combinacion de activador de miosina cardiaca e inhibidor de corriente if del nodo sinusal |
| SMT202100472T1 (it) | 2017-06-30 | 2021-09-14 | Amgen Inc | Sintesi di omecamtiv mecarbil |
| EP4512470A3 (en) | 2017-06-30 | 2025-04-23 | Amgen Inc. | Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators |
| EP3594199B1 (en) | 2018-07-09 | 2020-07-01 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Crystalline 2-fluoro-3-nitrotoluene and process for the preparation thereof |
| JP2021534138A (ja) | 2018-08-17 | 2021-12-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態 |
| WO2020131574A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Method of reducing aromatic nitro compounds |
| WO2021070124A1 (en) | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil |
| CN115279349A (zh) | 2020-02-10 | 2022-11-01 | 安进股份有限公司 | 奥美卡替莫卡必尔片剂 |
| US12194039B2 (en) | 2020-11-12 | 2025-01-14 | Amgen Inc | Methods of treating heart failure by administering omecamtiv mecarbil |
| JP7843295B2 (ja) | 2021-03-10 | 2026-04-09 | アムジェン インコーポレイテッド | オメカムチブメカルビルの合成 |
| US11986474B1 (en) | 2023-06-27 | 2024-05-21 | Cytokinetics, Incorporated | Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators |
-
2018
- 2018-06-29 SM SM20210472T patent/SMT202100472T1/it unknown
- 2018-06-29 US US16/607,940 patent/US11040956B2/en active Active
- 2018-06-29 KR KR1020207001578A patent/KR102625774B1/ko active Active
- 2018-06-29 AU AU2018294254A patent/AU2018294254C1/en active Active
- 2018-06-29 RS RS20210965A patent/RS62328B1/sr unknown
- 2018-06-29 MX MX2019015547A patent/MX387531B/es unknown
- 2018-06-29 CN CN201880043674.6A patent/CN110799503B/zh active Active
- 2018-06-29 SG SG10202111790YA patent/SG10202111790YA/en unknown
- 2018-06-29 TW TW111120441A patent/TWI847144B/zh active
- 2018-06-29 MX MX2021013326A patent/MX394683B/es unknown
- 2018-06-29 GE GEAP202315463A patent/GEP20237530B/en unknown
- 2018-06-29 DK DK18743314.9T patent/DK3645518T3/da active
- 2018-06-29 UA UAA202000509A patent/UA127517C2/uk unknown
- 2018-06-29 GE GEAP201816116A patent/GEP20247675B/en unknown
- 2018-06-29 GE GEAP201815258A patent/GEP20227340B/en unknown
- 2018-06-29 IL IL294834A patent/IL294834B2/en unknown
- 2018-06-29 LT LTEP18743314.9T patent/LT3645518T/lt unknown
- 2018-06-29 PH PH1/2019/502883A patent/PH12019502883A1/en unknown
- 2018-06-29 WO PCT/US2018/040176 patent/WO2019006231A1/en not_active Ceased
- 2018-06-29 GE GEAP202115258A patent/GEAP202115258A/en unknown
- 2018-06-29 IL IL270663A patent/IL270663B/en unknown
- 2018-06-29 HR HRP20211290TT patent/HRP20211290T1/hr unknown
- 2018-06-29 JP JP2019561794A patent/JP7181896B2/ja active Active
- 2018-06-29 PT PT187433149T patent/PT3645518T/pt unknown
- 2018-06-29 GE GEAP202416116A patent/GEAP202416116A/en unknown
- 2018-06-29 EP EP18743314.9A patent/EP3645518B1/en active Active
- 2018-06-29 MD MDE20200486T patent/MD3645518T2/ro unknown
- 2018-06-29 CA CA3063102A patent/CA3063102A1/en active Pending
- 2018-06-29 HU HUE18743314A patent/HUE055242T2/hu unknown
- 2018-06-29 TW TW107122465A patent/TWI769272B/zh active
- 2018-06-29 MX MX2021009594A patent/MX2021009594A/es unknown
- 2018-06-29 EP EP21174262.2A patent/EP3925950B1/en active Active
- 2018-06-29 SI SI201830350T patent/SI3645518T1/sl unknown
- 2018-06-29 PL PL18743314T patent/PL3645518T3/pl unknown
- 2018-06-29 EP EP23189293.6A patent/EP4265597A3/en active Pending
- 2018-06-29 ES ES18743314T patent/ES2882905T3/es active Active
- 2018-06-29 NZ NZ759088A patent/NZ759088A/en unknown
-
2019
- 2019-12-30 CL CL2019003898A patent/CL2019003898A1/es unknown
-
2020
- 2020-01-27 ZA ZA2020/00534A patent/ZA202000534B/en unknown
-
2021
- 2021-05-19 US US17/324,867 patent/US11753394B2/en active Active
- 2021-08-10 CY CY20211100714T patent/CY1124427T1/el unknown
- 2021-08-16 CL CL2021002167A patent/CL2021002167A1/es unknown
-
2022
- 2022-06-29 AU AU2022204648A patent/AU2022204648B2/en active Active
- 2022-08-19 JP JP2022130911A patent/JP7522799B2/ja active Active
-
2023
- 2023-07-26 US US18/359,467 patent/US12269811B2/en active Active
-
2025
- 2025-01-17 US US19/029,945 patent/US20250163023A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD3645518T2 (ro) | Sinteză de mercabil omecamtiv | |
| HK40103722A (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| HK40068051A (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| HK40068051B (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| HK40025477A (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| HK40025477B (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| BR112019028205B1 (pt) | Hidrato de fosfato de carboxilato de piperazina de metila e processos para a síntese de hidrato de dicloridrato de omecamtiv mecarbil e seus intermediários campo | |
| EA050326B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| EA039850B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| EA045147B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| HK40022907A (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| CA2902436A1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt |