RS62328B1 - Sinteza omekamtiv mekarbila - Google Patents
Sinteza omekamtiv mekarbilaInfo
- Publication number
- RS62328B1 RS62328B1 RS20210965A RSP20210965A RS62328B1 RS 62328 B1 RS62328 B1 RS 62328B1 RS 20210965 A RS20210965 A RS 20210965A RS P20210965 A RSP20210965 A RS P20210965A RS 62328 B1 RS62328 B1 RS 62328B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- pmec
- fnb
- solution
- mixing
- pipn
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Opis
POLJE
[0001] Ovde su otkrivene metode pripreme mekamtiv mekarbila. Ovde su date metode pripremanja novih intermedijera omekamtiv mekarbila, i intermedijerne sinteti čke metode.
POZADINA
[0002] Srčani sarkomer je osnovna jedinica kontrakcije mišića u srcu. Srčani sarkomer je visoko uređena citoskeletna struktura sastavljena od miozina srčanog mišića, aktina i skupa regulatornih proteina. Otkriće i razvoj aktivatora miozina malih molekula srčanog mišića bi dovelo do obećavajućih tretmana za akutnu i hroničnu srčanu insuficijenciju i proširenu kardiomiopatiju (DCM) i stanja povezana sa levom i/ili desnom ventrikularnom sistolnom disfunkcijom ili sistolnom rezervom. Miozin srčanog mišića je citoskeletni motorni protein u ćeliji srčanog mišića. Direktno je odgovoran za konvertovanje hemijske energije u mehaničku silu, što dovodi do kontrakcije srčanog mišića.
[0003] Trenutni pozitivni inotropni agensi, kao što su agonisti beta-adrenergičkih receptora ili inhibitori aktivnosti fosfodiesteraze, povećavaju koncentraciju unutarćelijskog kalcijuma, time povećavajući kontraktilnost srčanog sarkomera. Ipak, povećanje nivoa kalcijuma povećava brzinu kontrakcije srčanog mišića i skraćuje vreme sistolnog izbacivanja, što se povezuje sa potencijalno životno opasnim neželjenim efektima. Nasuprot tome, aktivatori miozina srčanog mišića deluju mehanizmom koji direktno stimuliše aktivnost motornog proteina miozina srčanog mišića, bez povećanja koncentracije unutarćelijskog kalcijuma. Ubrzavaju korak ograničavanja brzine enzimskog ciklusa miozina i prebacuju ga u korist stanja koje proizvodi snagu. Umesto da povećava brzinu srčane kontrakcije, mehanizam umesto toga produžava vreme citostolnog izbacivanja, što za rezultat ima povećanu kontraktilnost srčanog mišića i srčani učinak na potencijalno efikasniji način u vezi kiseonika.
[0004] Patent SAD broj 7,507,735 otkriva vrste jedinjenja, uključujući omekamtiv mekarbil (AMG 423, CK-1827452), koja imaju strukturu:
[0005] Omekamtiv mekarbil je prvo u klasi direktnog aktivatora srčanog miozina, motornog proteina koji izaziva srčanu kontrakciju. Procenjuje se kao potencijalni tretman sr čane insuficijencije i kod intravenoznih i kod oralnih formulacija sa ciljem uspostavljanja novog kontinuiteta brige o pacijentima i u bolničkim i u ambulantnim uslovima.
[0006] Postoji kontinuirana potreba za komercijalnim procesom proizvodnje omekamtiv mekarbila koji se bavi problemima specifičnim za proizvodnju API, uključujući dobre zahteve za postupak proizvodnje (GMP) i odobrenje regulatornog tela (na primer, US FDA i EMA).
REZIME
[0007] Ovde je data piperazin metil karboksilat (PMEC) fosfat hidratna so. PMEC se alternativno naziva metil piperazin-1-karboksilat.
[0008] Ovde su dodatno dati procesi sintetisanja PMEC fosfat hidratne soli koji obuhvataju a) me šanje piperazina i metil hloroformata kako bi se dobilo PMEC; (b) me šanje PMEC i 0,5 molarnih ekvivalenata fosforne kiseline u vodenom rastvoru kako bi se dobio PMEC fosfat hidrat; i (c) opciono filtriranje PMEC fosfat hidrata iz smeše koraka (b). U nekim slučajevima, korak (a) se sprovodi u vodenom rastvoru koji generiše PMEC fosfat hidrat uz PMEC prema vodi odnos od približno 2:1. U različitim slučajevima, korak (a) se sprovodi na temperaturi od 20 do 55°C od 1 do 12 sati. U nekim slučajevima, PMEC formiran u koraku (a) je izolovan kao rastvor u metilen hloridu, dihloroetanu, 2-metiltetrahidrofuranu ili njihovim smešama. Specifičnije, izolacija se može sprovesti (i) ispiranjem dobijenog PMEC iz koraka (a) sa organskim rastvaračem; (ii) modifikovanjem pH od 8 do 14 dodavanjem baze kako bi se formirao bazni vodeni rastvor; i (iii) ekstraktovanjem PMEC iz bazičnog vodenog rastvora iz koraka (ii) sa metilen hloridom, dihloroetanom, 2-metil tetrahidrofuranom, ili njihovim sme šama.
[0009] Ovde su takođe dati procesi sintetisanja metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-karboksilata (PIPN) koji obuhvataju (a) mešanje 2-fluoro-3-nitrotoluena, natrijum bromata, i natrijum bisulfita u izopropilacetatu i vodi kako bi se formirao 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen (FNB); (b) opciono ispiranje FNB sa vodenim natrijum tiosulfatom, sa vodenim natrijum hloridom, ili sa oba; i (c) me šanje FNB, trialkilamin baze, i piperazin metil karboksilat („PMEC“) fosfat hidrata, kako bi se formirao PIPN. U nekim slučajevima, FNB je ispran sa vodenim natrijum tiosulfatom, i vodenim natrijum hloridom. Alternativno, PIPN se može pripremiti (a) mešanjem 2-fluoro-3-nitrotoluen, benzoil peroksida, N-bromosukcinimida i acetatna kiseline na temperaturi od 70 do 95°C čime se formira 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen (FNB); (b) opciono ekstraktovanjem FNB sa toluenom, ispiranjem FNB sa vodenim bazičnim rastvorom, ili sa oba; (c) mešanjem FNB, trialkilamin baze, i piperazin metil karboksilat („PMEC“) fosfat hidrata, čime se formira PIPN. U nekim slučajevima, FNB je ekstraktovan sa toluenom i ispran sa vodenim natrijum hidroksidom. U bilo kom procesu pripreme PIPN, PIPN se može formirati kao hidrohloridna so. U bilo kom procesu pripreme PIPN, PMEC fosfat hidrat, se mo že pripremiti kao što je ovde otkriveno. U bilo kom procesu pripreme PIPN, trialkilamin baza sadrži diizopropiletilamin ili trietilamin. U bilo kom procesu pripreme PIPN, pre mešanja sa FNB, trialkilamin bazom, i PMEC, proces može dodatno obuhvatati dodavanje dietilfosfita i trialkilamina, i me šanje dobijene smeše na temperaturi od 30 do 65°C.
[0010] Ovde su dodatno otkriveni procesi za sintetisanje fenil (6-metilpiridin-3-il) karbamata (PCAR) što obuhvata mešanje 5-amino-2-metilpiridina (APYR) i fenil hloroformata u acetonitrilu čime se formira PCAR, pri čemu mešanje se sprovodi u odsustvu N-metil pirolidinona (NMP). U nekim slučajevima, mešanje se sprovodi na temperaturi od 15 do 30°C tokom 1 do 15 sati. U raznim slučajevima, PCAR se formira kao hidrohloridna so. U nekim slučajevima, proces može dodatno obuhvatati pripremanje APYR postupkom koji obuhvata: (i) hidrogenovanje 2-metil-5-nitropiridina (NPYR) u prisustvu paladijum katalizatora čime se formira sirov APYR; i (ii) kristalizovanje APYR iz sirovog APYR u izopropil acetatu i heptanu. U raznim slučajevima, postupak može dodatno obuhvatati, pre koraka (i), ispiranje NPYR u izopropil acetatu sa vodenim natrijum hidroksidom, pra ćeno sa mešanjem ispranog NPYR u izopropil acetatu sa ugljem. U nekim slučajevima, postupak može dodatno obuhvatati, pre mešanja APYR i fenil hloroformata, prečišćavanje APYR postupkom koji obuhvata: (i) ispiranje izopropil acetat rastvora sirovog APYR, pri čemu sirov APYR obuhvata do 10 wt% APYR hidrohlorida, sa vodenim natrijum hidroksidom, i mešanje ispranog APYR sa ugljem čime se formira, nakon filtracije, APYR rastvor; i (ii) kristalizovanje APYR iz APYR rastvora koraka (i) iz izopropil acetata i heptana. U raznim slučajevima, postupak može dodatno obuhvatati kristalizovanje PCAR.
[0011] Ovde su takođe otkriveni postupci sintetizovanja metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-karboksilata (PIPA) što obuhvata (a) mešanje metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-karboksilata (PIPN), vodenog rastvora neorganske baze, i toluena čime se formira PIPN rastvor slobodne baze; (b) hidrogenovanje PIPN rastvora slobodne baze u prisustvu paladijum katalizatora u sme ši rastvarača toluena i alkohola čime se formira sirov PIPA, pri čemu alkohol sadrži etanol ili izopropanol; i (c) kristalizovanje PIPA iz sirovog PIPA u heptanu i toluenu. U raznim slučajevima, neorganska baza sadrži natrijum hidroksid.
[0012] Ovde su dodatno otkriveni postupci za pripremanje omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata što obuhvata (a) mešanje metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-karboksilata (PIPA), fenil (6-metilpiridin-3-il) karbamata (PCAR), i trialkilamina u acetonitrilu i tetrahidrofuranu čime se formira rastvor sirovog omekamtiv mekarbila; (b) izolovanje slobodne baze omekamtiv mekarbila iz rastvora sirovog omekamtiv mekarbila; i (c) mešanje izolovane slobodne baze omekamtiv mekarbila sa 2 do 3 molarna ekvivalenta hlorovodonične kiseline u izopropanolu i vodi čime se formira omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat. U raznim slučajevima, trialkilamin sadrži diizopropiletilamin ili trietilamin. U nekim slučajevima, izolacija koraka (b) obuhvata kristalizovanje slobodne baze omekamtiv mekarbila dodavanjem vode rastvoru sirovog omekamtiv mekarbila iz koraka (a) i filtriranje kristalizovane slobodne baze omekamtiv mekarbila. U raznim slučajevima, postupak može dodatno obuhvatati kristalizovanje omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata iz izopropanola i vode. U nekim slu čajevima, PCAR se priprema korišćenjem postupka kao što je ovde otkriveno.
[0013] Ovde su takođe otkriveni postupci za pripremanje omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata što obuhvata (a) mešanje metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-kaboksilata (PIPA), trifosgena, i trialkilamina u acetonitrilu i tetrahidrofuranu čime se formira PIPA izocijanat; (b) mešanje PIPA izocijanata i 5-amino-2-metilpiridina (APYR) čime se formira slobodna baza omekamtiv mekarbila; (c) mešanje slobodne baze omekamtiv mekarbila sa 2 do 3 molarna ekvivalenta hlorovodonične kiseline u izopropanolu i vodi čime se formira omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat. U nekim slučajevima, korak (a) se sprovodi preko kontinuirane proizvodnje što obuhvata mešanje prvog rastvora koji sadrži PIPA i trialkilamin u acetonitrilu i drugog rastvora koji sadrži trifosgen u tetrahidrofuranu korišćenjem mikromikser čipa i reakcione petlje čime se formira PIPA izocijanat. U raznim slučajevima, korak (b) se sprovodi putem kontinuirane proizvodnje što obuhvata mešanje rastvora koji sadrži PIPA izocijanat i rastvora koji sadrži APYR korišćenjem Y-miksera i reakcione petlje. U nekim slučajevima, APYR je pripremljen postupkom kao što je ovde otkriveno. U nekim slučajevima, PIPA je pripremljeno postupkom kao što je ovde otkriveno.
KRATAK OPIS SLIKA
[0014] Slika 1 prikazuje izotermalne grafičke podatke dinamičke sorpcije pare (DVS) za tri forme soli metil piperazin-1-karboksilat (PMEC) - fosfat hidrat forma soli, hemi-sulfat forma soli acetat forma soli. Početak povećanja težine za svaku so je izmeren kako je navedeno - 35% relativne vlažnosti (RH) za hemi-sulfat; 50% RH za acetat; i 65% RH za fosfat hidrat. Fosfat hidrat se naziva fosfat ili hemi-fosfat a hemi-sulfat se naziva sulfat ili hemi-sulfat na slici.
Slika 2 prikazuje spektar diferencijalne skenirajuće kalorimetrije PMEC fosfat hidrata.
Slika 3 prikazuje rendgenski obrazac difrakcije praha za PMEC fosfat hidrat (kvadrat) i PMEC talog (krug).
DETALJAN OPIS
[0015] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat je korišćen u oralnoj formulaciji kao tretman srčane insuficijencije. Specifična stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, akutnu (ili dekompenzovanu) kongestivnu srčanu insuficijenciju i hroničnu kongestivnu srčanu insuficijenciju; naročito bolesti povezane sa sistolnom disfunkcijom srca.
[0016] Prethodni postupak proizvodnje omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata je opisan u WO 2014/152270. Ovde opisana GMP sekvenca proizvodnje se razlikuje od te prethodne sintetičke sekvence na više načina. GMP sekvenca je produžena sa dva na šest koraka. Ova duža GMP sekvenca pruža alternativne sekvence proizvodnje, uključujući izbegavanje rastvarača koje je teško ukloniti tokom proizvodnje (na primer, N-metilpirolidon, NMP), izbegavanje kori šćenjem isparavajuće kristalizacije, i izolovanje intermedijera kako bi se izbegla izazivajuća razmena rastvarača.
[0017] Prethodni postupak proizvodnje omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata je prikazan u Šemi 1, i detaljno razmatran u WO 2014/152270. Taj postupak uključuje ne-GMP pripremu regulatornih API polaznih materijala Piperazin nitro-HCI (PIPN) i Fenil karbamat-HCI (PCAR) od komercijalno dostupnih sirovih materijala FN-Toluena (FNT) i 5-Amino-2-metilpiridina (APYR), respektivno. Izolovan GMP intermedijerni Piperazin anilin (PIPA) je pripremljen od PIPN preko hidrogenacije i naknadno kuplovan sa PCAR kako bi se generisao omekamtiv mekarbil. Dihidrohlorid hidratna so omekamtiv mekarbila je proizvedena iz odgovarajuće slobodne baze preko teleskopskog postupka (tj., omekamtiv mekarbil slobodna baza nije izolovana) i izolovana kao dihidrohlorid hidrat filtracijom nakon vla žnog glodanja. Svi API polazni materijali su naznačeni u kutijama.
[0018] Za ovde predstavljenu sintezu, API polazni materijali su pomereni uzvodno u sekvenci kako bi se zadovoljili zahtevi za selekciju i opravdavanje API polaznih materijala za različita regulatorna tela, na primer, EMA i FDA. Kao takvi, ovde predstavljen postupak obuhvata šest koraka, u poređenju sa sekvencom iz dva koraka predstavljenom u WO 2014/152270. Ova produžena GMP sekvenca pruža nekoliko prednosti nad kraćom sekvencom. Umesto PMEC slobodne baze korišćen je metil piperazin-1-karboksilat (PMEC) fosfat u formaciji intermedijernog piperazin nitro-HCl (PIPN). PMEC slobodna baza je ulje koje sadrži različite nivoe piperazina, što dovodi do stvaranja nečistoća (na primer, BISN u proizvodu PIPN, videti Šemu 3). Nasuprot tome, PMEC fosfat stabilna kristalna so koja ima niske i konstantne nivoe piperazina. Stoga, upotreba PMEC hemi-fosfat hemi-hidrata umesto PMEC slobodne baze značajno smanjuje stvaranje nečistoća. Ovde predstavljen postupak takođe omogućuje ukidanje N-metilpirolidinona (NMP) kada se priprema PCAR, prednost imajući u vidu 5 da je teško ukloniti NMP i da se pojavio na listama REACH protokola u EU (bezbednosna lista hemijskih materijala). Dodatno, ovde predstavljen postupak menja rastvarač u kom je sprovedena hidrogenacija PIPN kako bi se generisalo PIPA, jer je upotreba izopropil acetata u prethodnom postupku uklju čivala operaciju isparavanja kristala, što je često dovodilo do prljanja materijala i nekonzistentnih rezultata. Ovde predstavljen postupak zamenjuje izazivajuću razmenu rastvarača, uzimajući u obzir veoma nisku rastvorljivost omekamtiv mekarbil slobodne baze u izopropanolu (-12 mg/mL) na 20 °C i formiranje nemešajućeg taloga tokom razmene rastvarača iz tetrahidrofurana (THF) u izopropanol.
[0019] Novi komercijalni postupak koji je ovde predstavljen za pripremanje omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata je prikazan u Šemi 2. Uključuje šest GMP koraka. Određeni komercijalni API polazni materijali su 2-fluoro-3-nitro-toluen (FNT), 5-amino-2-metilpiridin (APYR) i PMEC fosfat hidrat.
[0020] FN-toluen je sirov materijal koji se proizvodi od toluena korišćenjem kratke sintetičke sekvence. Frakcionom destilacijom generisane smeše izomera se dobija željeni regioizomer 2-fluoro-3-nitro-toluen u prihvatljivoj čistoći, sa ne većom od 0,5 GC % površine bilo kojih drugih izomera. 2-fluoro-3-nitro-toluen (FNT) proizveden upotrebom ovog postupka ima reproducibilan kvalitet i mo že se označiti kao komercijalni API polazni materijal.
[0021] PIPN proizvodnja: PMEC fosfat, na primer, PMEC fosfat hidrat, je API polazni materijal pripremljen u jednom koraku od piperazina. Prethodni postupak za pripremanje PIPN je koristio PMEC slobodnu bazu kao sirov materijal, koji se može kupiti, ali je ulje koje sadrži različite količine piperazina. Nakon skladištenja na 25 °C, uočeno je da se nivo piperazina povećao do 18 LC % površine u PMEC slobodnoj bazi. Kao što je ilustrovano na Šemi 3, rezidualni piperazin dovodi do formacije nečistoće BISN u proizvodu PIPN.
[0022] Stabilna kristalna so PMEC koja ima niske i konstantne nivoe piperazina je tra žena kao komercijalni API polazni materijal. Višestruke soli su iz tog razloga posmatrane kako bi se identifikovao pogodni kandidat. Otkriveno je da je PMEC fosfat, na primer, PMEC fosfat hidrat, manje higroskopan u odnosu na odgovarajuće sulfatne i acetatne soli, kao što je prikazano na Slici 1. Može se skladištiti u vazdušno zapečaćenim aluminijumskim vrećama kako bi se izbegao kontakt sa vlagom.
[0023] Kao benefit, PMEC fosfat, na primer, PMEC fosfat hidrat, se može dodati direktno reakcionoj smeši kako bi se pripremio PIPN. Nasuprot tome, PMEC acetat treba da se konvertuje u PMEC slobodnu bazu pre dodavanja reakcionoj smeši imajući u vidu formaciju nusproizvoda od FN-bromida (FNB) i acetat anjona. PMEC fosfat, na primer, PMEC fosfat hidrat, sadr ži niske nivoe piperazina (<0,4 GC %površine) koji se ne povećavaju nakon skladištenja. PMEC fosfat, na primer, PMEC fosfat hidrat, je uspešno korišćen za proizvodnju PIPN. Tako proizvedena serija PIPN (5 kg) je sadržala manje od 0,1 LC %površine rezidualnog BISN.
[0024] Razvijen je postupak za proizvodnju PMEC fosfat hidrata koji obuhvata tretman piperazina sa metil hloroformatom praćeno sa ekstrakcijom PMEC kao slobodne baze u organskom sloju nakon neutralizacije sa vodenim natrijum hidroksidom, kao što je prikazano u Šemi 4. Posle razmene rastvarača dihlorometana u t-butilmetil etar, ciljana so je kristalizovana dodavanjem fosforne kiseline i filtracijom. PMEC fosfat hidrat je izolovan u 45-50% prinosa od piperazina i >99 GC % površine. Uočeno je da su nivoi piperazina u uzorcima PMEC fosfat hidrata <0,4 GC % povr šine. DSC spektar i XRPD obrazac za PMEC fosfat hidrat su prikazani na slikama 2 i 3, respektivno. PMEC fosfat ima stehiometriju od približno 2:1 PMEC:fosfat i zbog toga se ovde naizmenično pominje kao PMEC fosfat, ili PMEC hemifosfat, PMEC fosfatna so. Hidrat PMEC fosfata se može formirati kao što je ovde detaljno obrazloženo, i takav hidrat ima stehiometriju od približno 2:1:1 PMEC:fosfat:voda, i naizmenično se pominje kao PMEC fosfat hidrat, PMEC hemi-fosfat hemi-hidrat ili PMEC fosfat hidrat. Shvata se da se odnos PMEC, fosfata i vode u PMEC fosfat hidratu može blago razlikovati od 2:1:1 stehiometrijskog odnosa koji je naznačen u prethodnom tekstu, na primer, u odnos 6:4:3 ili sličan. Mogu se izvršiti elementarna analiza i/ili monokristalna rendgenska strukturna analiza na materijalu pripremljenom putem ovde predstavljenih postupaka. Odnos PMEC, fosfata i vode u izolovanoj soli je konzistentan i utvrđivanje tačnog odnosa PMEC:fosfat:voda ne utiče ovde negativno na pogodnost PMEC fosfat hidrat soli za namenjenu upotrebu kao polazni materijal u pripremi omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata.
[0025] Opšti sintetički metod za pripremu PMEC fosfat hidrata obuhvata mešanje piperazina i metil hloroformata kako bi se formirao PMEC, dodavanjem 0,5 molarnih ekvivalenata fosforne kiseline u vodeni rastvor čime se formira fosfat hidrat i opciono filtrira so. Reakcija piperazina i metil hloroformata se može sprovesti na temperaturi od 20 do 55 °C od 1 do 12 sati.
[0026] Specifične metode ekstrakcije i postupci obrade nakon reakcije su prikazani u Šemi 4 kako bi se prečistio PMEC fosfat. Ipak, ostali postupci obrade se mogu koristiti. PMEC se mo že prečistiti od bis-PMEC formiranog u reakcionoj smeši piperazina i metilhloroformata ekstrakcijom sa organskim rastvaračem kao što je metilen hlorid, dihloroetan ili 2-metiltetrahidrofuran, ili njihove smeše. U nekim izvedbama, organski rastvarač sadrži metilen hlorid. Neželjen bis-PMEC je razdvojen na sloj organskoj rastvarača i željene PMEC ostatke u vodenom sloju. PMEC se može dodatno prečistiti. Na primer, PMEC u vodenom rastvoru se može prilagoditi na bazični pH (na primer, 8 do 14) dodavanjem bazičnog vodenog rastvora i ekstraktovati sa organskim rastvaračem, kao što je metilen hlorid, dihloroetan ili 2-metiltetrahidrofuran ili njihove sme še, pri čemu PMEC je u organskom rastvaraču. U nekim slučajevima, organski rastvarač sadrži metilen hlorid. PMEC u organskom rastvaraču se može podvrgnuti razmeni rastvarača od ekstraktujućeg organskog rastvarača u metil t-butil etar (MTBE) i reagovati sa fosfornom kiselinom kako bi se formirala fosfatna so.
[0027] U nekim specifičnim izvedbama, piperazin je suspendovan u 4,0 zapreminama (V) vode na 20 -5 °C. Metil hloroformat (1 ekvivalent) je dodavan tokom ≥ 1 sata održavajući temperaturu šarže ≤ 20 °C. Reakcija je trešena na 20 - 5 °C tokom ≥ 1 sata. Sprovedena je jedna ili više metilen hlorid ekstrakcija, pri čemu se sloj metilen hlorida odbacuje svaki put. Vodeni sloj je tretiran sa 10 M NaOH vodenog rastvora (0,8 ekvivalent) kako bi se pH prilagodila na između 9,5 i 10,3. Vodenom sloj je dodat NaCl (1,47 ekvivalent) i ispiranje metilen hlorida (2 x 4V) je sprovedeno. Slojevi metilen hlorida su spojeni i destilovani do 2,5V. Dodat je metil butil etar (MTBE) (8 V ili 4,5 V) i rastvor je koncentrovan do 2,5V. Dodato je MTBE (3,5 ili 4,5 V) i koncentrovano do 2,5V. Ponovo je dodato MTBE (3,5 V) i sme ša je polirno filtrirana. Filtriran rastvor je zagrejan do 45 - 5 °C (na primer, 40 do 50°C) i rastvor 85% fosforne kiseline (0,5 ekvivalent) u MTBE (1,5 V ili 3,5 V) je dodavan tokom ≥ 3 sata održavajući temperaturu šarže od 45 - 5 °C (na primer, 40 do 50°C). Suspenzija je hlađena do 20+- 5°C tokom 2 sata i trešena sat vremena na 20 - 5 °C. Suspenzija je filtrirana, i dobijen kolač ispran sa MTBE (2 V) i isušen (na primer, upotrebom azota i vakuuma tokom ≥ 24 sata). Prinos PMEC fosfat hidrata je 48,5%, sa 100% LC %površine, 64,6 wt% testa, 4,2 wt% vodenog sadržaja Karl Fischer titracijom, 0,44 wt% rezidualnog MTBE i 0,2% %površine rezidualnog piperazina sa GC.
[0028] Postupak proizvodnje PIPN od FNT: FNT može biti brominovan kako bi se formirao FNB, koji zauzvrat može biti reagovan sa PMEC fosfat hidratom kako bi se formirao PIPN (videti, na primer, vrh Šeme 2). FNT može biti brominovan kako bi se formirao FNB putem reakcije sa NBS i benzoil hloridom u acetatnoj kiselini na temperaturi od 70-95°C. FNB može biti opciono ekstraktovan sa toluenom i/ili ispran sa vodenim bazičnim rastvorom kako bi se uklonile nečistoće. Alternativno, FNT može biti brominovan kako bi se formirao FNB putem reakcije sa natrijum bromatom i natrijum bisulfitom u izopropil acetatu i vodi. FNB formiran reakcijom sa natrijum bromatom i natrijum bisulfitom se mo že opciono isprati sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i/ili vodenim rastvorom natrijum hlorida kako bi se uklonile nečistoće. FNB, bez obzira na to kako je formiran od FNT, može opciono biti tretiran sa dietilfosfitom i trialkilaminom (na primer, trietilamin ili diizopropiletilamin) na temperaturi od 30 do 65°C kako bi se redukovala neželjena di-brominovana nečistoća. FNB, bez obzira na to kako je formiran od FNT, može biti pomešan sa trialkilamin bazom (na primer, trietilamin ili diizopropiletilamin) i PMEC fosfat hidrat čime se formira PIPN. PIPN može dodatno biti konvertovan u formu hidrohloridne soli mešanjem sa hlorovodoničnom kiselinom, i može dodatno biti izolovan.
[0029] U nekim specifičnim izvedbama, 2-fluoro-3-nitrotoluen (3,0 kg, 1 ekvivalent) je napunjen u reaktor praćeno sa benzoil peroksidom (0,03 ekvivalent) i N-bromosukcinimidom (0,56 ekvivalent). Acetatna kiselina (3 V) je napunjena u reaktor i šarža je zagrevana do 83 °C. Nakon sat i po talog NBS (0,56 ekvivalent) u acetatnoj kiselini (1 V) je napunjen u reaktor. Nakon dodatnih sat i po drugi talog NBS (0,56 ekvivalent) u acetatnoj kiselini (1 V) je napunjen u reaktor. Nakon dodatnih 5 sati rastvor H3PO3(0,1 ekvivalent) u acetatnoj kiselini (0,1 V) je napunjen u reaktor i šarža je trešena 30 minuta a zatim ohlađena na 20 °C. Voda (5,5 V) i toluen (8 V) su napunjeni u reaktor i šarža je snažno trešena 30 minuta. Trešenje je zatim prekinuto i slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Donji vodeni sloj je odba čen. Rastvor NaOH (1,7 ekvivalent) u vodi (7 V) je napunjen u reaktor dok je temperatura šarže održavana ispod 30 °C. Šarža je snažno trešena 30 minuta. Trešenje je prekinuto i slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Šarža je filtrirana u čist reaktor i slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Niži vodeni sloj je odbačen. N,N-diizopropiletilamin (0,53 ekvivalent) je napunjen u reaktor a zatim metanol (0,23 V) i šarža je zagrejana na 40 °C. Rastvor dietilfosfit (0,46 ekvivalent) u metanolu (0,23 V) je napunjen u reaktor i šarža je trešena 3 sata. Šarža je ohlađena na 20 °C. Rastvoru 1 ekviv. 2-fluoro-3-nitrofenilmetilbromid u toluenu (9V), pripremljenom radikalnom brominacijom 2-fluoro-3-nitrotoluena je dodato 2,3 ekviv. diizopropiletilamina na 20 °C. Mešajućem rastvoru je ukapavanjem dodat rastvor 1,05 ekviv. PMEC fosfat hidrata u metanolu (2,6V). Nakon mešanja tokom ≥ 3 sata dodata je voda (5 V) i slojevi su razdvojeni. Organska faza je isprana dva puta zasićenim vodenim NH4Cl (5V) a zatim jednom sa zasićenim vodenim NaHCO3(5V). Nakon polirne filtracije sloj toluena je razblažen sa izopropanolom (9,7 V) i vodom (0,5V). Rastvor je zagrejan na 55 °C i koncentrovan HCl (0,15V) je dodavan 30 minuta. Rastvor je zasejan sa PIPN-HCI (3 mol%) i držan na 55 °C 15 minuta. Dodavan je dodatni koncentrovani HCI (0,62V) tokom 4 sata. Rastvor je držan na 55 °C 15 minuta i ohlađen na 20 °C tokom ≥ 1 sata. Rastvor je mešan 30 minuta i filtriran. Kristali su isprani dva puta sa IPA (5,6V). Kolač je isušen pod vakuumom i azotom kako bi se dobio PIPN-HCI (82% prinos, 98,6 wt%, 99,6 LCAP).
[0030] U drugim specifičnim izvedbama, 2-fluoro-3-nitrotoluen (3,0 kg, 1 ekviv.) je napunjen u reaktor praćeno sa benzoil peroksidom (0,03 ekviv.) i N-bromosukcinimidom (NBS, 0,1 ekviv.). Acetatna kiselina (2 V) je napunjena u reaktor i smeša je zagrejana do 83 °C. Reakciona smeša je trešena sat i po vremena i dodat je talog NBS (0,4 ekviv.) u acetatnoj kiselini (0,9 V). Reakciona sme ša je trešena sat i po vremena i dodat je drugi talog NBS (0,4 ekviv.) u acetatnoj kiselini (0,9 V). Reakciona sme ša je trešena sat i po vremena i dodat je drugi talog NBS (0,8 ekviv.) u acetatnoj kiselini (1,6 V). Dodata je acetatna kiselina (1,0 ekviv.) reakciona smeša je trešena sat i po vremena i rastvor fosforne kiseline (H3PO3, 0,1 ekviv.) u acetatnoj kiselini (0,1 V) je napunjen u reaktor. Sme ša je trešena 60 minuta i ohlađena na 20 °C. Voda (5,5 V) i toluen (8 V) su dodati sudu i bifazna smeša je snažno trešena 30 minuta. Trešenje je prekinuto i slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Vodeni sloj je odba čen. Rastvor natrijum hidroksida (1,7 ekviv.) u vodi (7 V) je napunjen dok je temperatura odr žavana ispod 30 °C. Bifazna smeša je snažno trešena 30 minuta. Trešenje je prekinuto i slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Bifazna smeša je filtrirana i slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Vodeni sloj je odba čen. Reakciona smeša je prebačena u odvojen čist sud, originalni sud je ispran toluenom (1,2 V), i zapremina ispiranja je dodata reakcionoj smeši. N,N-diizopropiletilamin (0,53 ekviv.) i metanol (0,23 V) su napunjeni u organski sloj i smeša je zagrejana do 40 °C. Rastvor dietilfosfit (0,46 ekviv.) u metanolu (0,23 V) je napunjen i reakciona smeša je trešena 3 sata. Smeša je ohlađena na 20 °C. Rastvoru FNB u toluenu, pripremljenom radikalnom brominacijom 2-fluoro-3-nitrotoluena (FNT), je dodat diizopropiletilamin (2,3 ekviv.) i toluen (1 V). FNB rastvor je dodat rastvoru metanola (1,8 V) i PMEC fosfat hidrata (1,05 ekviv.). Originalni sud koji je sadržao FNB rastvor je ispran sa metanolom (0,8 V), i zapremina ispiranja je dodata reakcionoj smeši. Reakciona smeša je trešena 4 sata na 25 °C i voda (5 V) je dodata dok je temperatura šarže održavana ispod 30 °C. Bifazna smeša je trešena 30 minuta i slojevi su razdvojeni. Organska faza je isprana dva puta sa 3 M vodenim amonijum hloridom (5 V), i jednom sa 1 M vodenim natrijum bikarbonatom (5 V). Reakciona smeša je prebačena u odvojen čist sud, originalni sud je ispran sa toluenom (1 V), i zapremina ispiranja je dodata reakcionoj sme ši. Nakon polirne filtracije, organskom rastvoru su dodati izopropanol (9,7 V) i voda (0,6 V). Rastvor je zagrejan do 55 °C i vodena 32 wt% hlorovodonična kiselina (0,25 ekviv.) je dodavana 30 minuta. Rastvor je trešen na 55 °C 15 minuta i zasejan sa talogom PIPN (hidrohloridna so, 0,045 ekviv.) u izopropanolu (0,2 V). Suspenzija je trešena na 55 °C 30 minuta. Dodatna vodena 32 wt% hlorovodonična kiselina (1,0 ekviv.) je dodavana 4 sata. Suspenzija je trešena na 55 °C 30 minuta i ohlađena na 20 °C tokom 2 sata. Suspenzija je trešena 30 minuta i filtrirana. Proizvodni kolač je ispran dva puta sa izopropanolom (5,6 V). Proizvodni kolač je isušen na filteru/sušilici kako bi se dobio PIPN u 82% prinosa sa 98,6 wt% testa i 99,6 LC %površine.
[0031] U nekim specifičnim izvedbama, 2-fluoro-3-NitroToluen (5,1 grama) je rastvoren u izopropil acetatu (30 mL) i dodat je rastvor natrijum bromata (14,9 grama) u vodi (50 mL). Sme ša je ohlađena na 10 °C. Rastvor natrijum bisulfit (10,3 g) u vodi (100 mL) je dodavan 20 minuta. Dobijena sme ša je zagrevana do 80 °C tokom 3 sata. Reakcioni sud ima pristup vidljivom svetlu. Sastojci su ohlađeni na 20 °C i faze su razdvojene. Organska faza je sekvencijalno isprana sa 10% vodenog natrijum tiosulfata i zasićenog vodenog natrijum hlorida. 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen (FNB) je dobijen u 74% test prinosu sa 11% test prinosa dibromid proizvoda.
[0032] Proizvodnja APYR: 5-amino-2-metilpiridin (APYR) je komercijalno dostupan kao sirov materijal, ipak sadrži različite količine hidrohloridne soli (3-5 wt%) i dobija se kao tamno braon ili crn materijal. Dodatno, može sadržati višestruke potencijalno genotoksične nečistoće, kao što je prikazano u Šemi 5. Stoga, kako bi se APYR koristio kao komercijalni API polazni materijal koji ima visoku i konzistentnu čistoću, poželjan je protokol prečišćavanja za APYR ili sintetički proces za pripremu APYR.
[0033] Predstavljen je metod prečišćavanja APYR ispiranjem izopropil acetat rastvora APYR koji ima do 10 wt% odgovarajuće hidrohloridne soli sa vodenim natrijum hidroksidom a zatim me šanje organske faze sa ugljem. APYR može biti kristalizovan od izopropil acetata i heptana, opciono nakon azeotropnog sušenja organske faze i polirne filtracije. Proces za prečišćavanje APYR je ilustrovan u Šemi 6. Prečišćavanje APYR uključuje konverziju APYR hidrohloridne soli u APYR slobodnu bazu i konkurentno uklanjanje neorganskog materijala korišćenjem baznog vodenog natrijum hidroksid ispiranja izopropil acetat rastvora APYR. Nakon tretmana ugljem (na primer, me šanje sa ugljem i filtriranje suspenzije ili recirkulacija izopropil acetat rastvora kroz ugljene kapsule), rastvor koji sadrži APYR je isušen azeotropno i polirno filtriran. Bistar izopropil acetat rastvor je koncentrovan, i APYR je kristalizovan dodavanjem heptana. APYR je izolovan u >99 LC %površine i >99 wt% testa.
[0034] U nekim specifičnim izvedbama otkrića, rastvor sirovog 5-amino-2-metilpiridina (APYR) u izopropil acetatu (IPAc) (15 zapremina) je ispran sa 1N vodenim NaOH rastvorom (1,0 zapremina) i cirkulisan kroz ugljene kapsule sve dok boja rastvora (COS) u kontroli procesa nije postignuta (COS ≤20). Rastvor je azeotropski isušen koncentracijom na otprilike 6 zapremina i dodat je izopropil acetat (8 zapremina). Smeša je polirno filtrirana u odvojen sud. Originalni sud je ispran sa izopropil acetatom (1,0 zapremina), i zapremina ispiranja je dodata reakcionoj sme ši. Rastvor je koncentrovan, na primer, destilacijom pod redukovanim pritiskom i proizvod je kristalizovan iz izopropil acetata i heptana (1:4, 10 zapremina). U nekim slučajevima, rastvor je koncentrovan u 3 zapremine na 60 °C i zasejan sa prečišćenim APYR (1 mol%). Suspenzija je trešena 30 minuta, hlađena do 20 °C tokom 3 sata i trešena sat vremena. Dodavan je heptan (8 zapremina) tokom 3 sata kako bi se zavr šila kristalizacija materijala. Suspenzija je trešena sat vremena, filtrirana i proizvodni kolač je ispran korišćenjem heptana (2 x 3 zapremine). Prečišćen APYR je izolovan filtracijom, isušen i dobijen u 90% prinosa sa ≥99 LC %površine.
[0035] APYR iz NPYR: U nekim slučajevima, APYR je sintetisan iz NPYR, kao što je podvučeno u Šemi 6. NPYR je hidrogenovan u prisustvu paladijum katalizatora kako bi se formirao sirov APYR koji se mo že kristalizovati iz izopropil acetata i heptana. Hidrogenacija NPYR za generisanje sirovog APYR se sprovodi nakon bazičnog vodenog ispiranja i tretmana ugljem. Tretman ugljem obuhvata me šanje sa ugljem i filtriranje suspenzije ili recirkulisanje izopropil acetat rastvora kroz ugljene kapsule. APYR rastvor je isušen azeotropski i polirno filtriran. APYR je kristalizovan iz izopropil acetata i heptana. U nekim slučajevima, NPYR je prečišćen pre hidrogenacije ispiranjem sa izopropil acetatom i vodenim natrijum hidroksidom i sprovođenjem tretmana ugljem (mešanje sa ugljem a zatim filtriranje uglja).
[0036] U nekim specifičnim izvedbama otkrića, izopropil acetat (15 V) rastvor 2-metil-5-nitropiridina (NPYR) je ispran sa 1N vodenog NaOH rastvora (2 V) i vodom (2 V). Rastvor je opciono cirkulisan kroz ugljene kapsule sve dok boja rastvora (COS) u kontroli procesa nije postignuta (COS ≤20). NPYR je hidrogenovan sa 4,5 bara vodonika, na primer, pri 70psi/50-60°C (na primer, 55°C) u prisustvu 5% Pd/C (na aktiviranom ugljeniku prodatom od BASF Escat™ 1421, 1,5 wt% punjenje) tokom približno sat vremena. Reakciona smeša je filtrirana i azeotropno isušena koncentracijom na otprilike 7 V, dodavanjem 8 V izopropil acetata, i polirnom filtracijom. Rastvor je koncentrovan na 3 V pod redukovanim pritiskom na 60°C. Proizvod je kristalizovan iz izopropil acetata i heptana (1:4) opciono sađenjem sa čistim APYR (1 mol%) i/ili opciono hlađenjem na 20°C. Proizvod je opciono filtriran i ispran korišćenjem heptana (2 x 3 V). APYR je izolovan u 75% prinosa sa ≥99 LC %površine.
[0037] Proizvodnja PCAR: U prethodno objavljenom procesu za pripremu omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata, N-metilpirolidinon (NMP) je korišćen kao ko-rastvarač u pripremanju PCAR. Međutim, NMP se teško uklanja iz proizvodnog kolača jer je ispiranje sa 30 zapremina acetonirila neophodno za redukovanje njegovog nivoa u kolaču na ispod 5000 ppm. Dodatno, NMP je potencijalno opasan rastvarač koji je stavljen na liste protokola REACH koje reguliše Evropska unija, prilagođene da poboljšaju zaštitu ljudskog zdravlja i okruženja od rizika koje predstavljaju hemikalije. Otkriveno je da korišćenjem prečišćenog APYR pripremljenog kao što je opisano u prethodnom tekstu, nivoi APYR hidrohlorida u izolovanom kristalizovanom PCAR bi lako mogli da se održavaju ispod 1 LC %površine bez upotrebe NMP (videti Šemu 7). Ovo nije bio slučaj sa neprečišćenim APYR jer je 1 do 2 LC %površine APYR hidrohlorida otkriveno u izolovanom PCAR pripremljenom bez NMP od ovog polaznog materijala i predstavlja iznenađujuće otkriće.
[0038] Stoga, ovde je predstavljen metod za pripremanje PCAR mešanjem APYR i fenil hloroformata u acetonitrilu i u odsustvu NMP. Reakcija se može dogoditi na 15 do 30°C tokom 1 do 15 sati. Metod može koristiti APYR koji je prečišćen kao što je naznačeno u prethodnom tekstu - na primer, za uklanjanje APYR hidrohloridne soli i tamne boje. APYR se može pripremiti iz NPYR kao što je opisano u prethodnom tekstu. PCAR može biti formiran kao hidrohloridna so. PCAR može biti kristalizovan, na primer, kao hidrohloridna so.
[0039] U nekim određenim izvedbama otkrića, rastvor 5-amino-2-metilpiridin (APYR) u ACN (15 zapremina) je regovan sa fenil hloroformatom (1,05 ekviv.) tokom 3 sata na 20 - 5°C dok se proizvod kristališe iz reakcione smeše. Talog proizvoda je filtriran i kolač je isušen na filteru/sušilici. PCAR je izolovan u 97% prinosa, HPLC čistoća ≥99%, APYR 0,3% i R-urea 0,25%. U nekim slučajevima, prečišćenom APYR je dodat acetoniril (14 zapremina) i smeša je trešena 30 minuta. Smeša je polirno filtrirana u odvojen sud. Originalni sud je ispran sa acetonitrilom (1,0 zapremina), i zapremina ispiranja je dodata reakcionoj smeši. Fenilhloroformat (1,05 ekviv.) je dodavan tokom 5 sati na 20°C u prisustvu PCAR semenja (0,01 ekviv.). Smeša je trešena još dodatna 2 sata. Proizvod je izolovan filtracijom i kolač je ispran sa acetonitrilom (2 x 2 zapremine). Kolač je isušen na filteru/sušilici. PCAR je izolovan u 97% prinosa sa ≥99 LC %površine PCAR i 0,3 LC %površine rezidualnog APYR.
[0040] Proizvodnja PIPA: Rastvarač korišćen tokom hidrogenizacije PIPN kako bi se dobio PIPA u prethodnom procesu za pripremanje omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata je bio izopropil acetat. Reakcija hidrogenizacije se odvijala dobro u ovom rastvaraču, ipak evaporativna kristalizacija (destilacija rastvarača tokom kristalizacije proizvoda) je bila neophodna usled visoke rastvorljivosti PIPA u smešama izopropil acetat:heptan u odnosima iznad 5:95. Visoki nivoi izopropil acetata koji su korišćeni su morali da se redukuju destilacijom nakon sađenja rastvora proizvoda, što dovodi do prljanja proizvoda i nedostatka robusnosti procesa. Kod ovde predstavljenog procesa, izopropil acetat je zamenjen sa toluenom, eliminišući sve gore navedene probleme imajući u vidu da je toluen:heptan odnos koji treba da se dostigne neposredno pre filtracije 30:70, što eliminiše evaporativnu kristalizaciju. Dodatno, kao ko-rastvarač je korišćen etanol tokom reakcije hidrogenizacije kako bi se povećala rastvorljivost PIPA i osigurala mešljivost sporednih proizvoda u vodi. Konačno, vodeni natrijum bikarbonat je zamenjen sa vodenim natrijum hidroksidom kako bi se upravljalo slobodnom bazom PIPN u komercijalnom procesu kako bi se ograničile zapremine vodenog rastvora ispiranja i eliminisalo ispuštanje gasa. Proces za pripremanje PIPA iz PIPN kao što je ovde predstavljeno je prikazan u Šemi 8.
[0041] Stoga, ovde je predstavljen metod sintetisanja PIPA koji obuhvata me šanje PIPN (koje može sadržati PIPN hidrohloridnu so), vodenog rastvora neorganske baze i toluena čime se formira PIPN rastvor slobodne baze. Neorganska baza može biti natrijum bikarbonat ili natrijum hidroksid, na primer. U nekim izvedbama, neorganska baza obuhvata natrijum hidroksid. Rastvor PIPN slobodne baze je zatim hidrogenizovan u prisustvu paladijum katalizatora u toluenu i alkoholnog rastvara ča čime se formira sirovo PIPA. Alkoholni rastvarač može obuhvatati etanol ili izopropanol. PIPA je zatim kristalizovano iz heptan i toluen smeše rastvarača.
[0042] U nekim specifičnim izvedbama otkrića, smeši od 1 ekviv. PIPN-HCI i toluena (4V) je dodato 1M vodenog NaOH (3,3V) na 20 °C. Mešanje je nastavljeno tokom sat vremena pre nego što su faze razdvojene. Organski sloj je ispran dva puta sa smešom vode (2,4V) i zasićenog slanog rastvora (0,6V), zatim je organski sloj destilovan na 3,8V. Rastvor je filtriran, reaktor ispran sa toluenom (1V) i rastvor ispiranja filtriran pre nego što su organski slojevi spojeni. Sloju toluena je dodato Pd/C (0,7 wt%) i heterogena smeša je napunjena u hidrogenizacioni sud. Smeši je dodat etanol (1V). Hidrogenizacija je sprovedena na 20 °C pod 60 psig vodonika. Nakon što je reakcija završena, smeša je filtrirana i isprana sa toluenom (1V). Smeša je destilovana na 2,4V, zasejana sa 1 mol% PIPA u heptanu (0,1V) na 35 °C a zatim ohlađena na 20 °C. Dodavanje heptana (5,6V) je završeno za 3 sata. Smeša je filtrirana i isušena pod vakuumom i azotom kako bi se dobilo PIPA (90% prinos, ≥ 97,0 wt%, ≥ 98,0 LCAP).
[0043] U nekim drugim specifičnim izvedbama otkrića, 1 N vodeni natrijum hidroksid (3,3 zapremine) je dodat 1 ekviv. PIPN (hidrohloridna so) suspendovanom u toluenu (4 zapremine). Bifazna sme ša je trešena na 20 °C sat vremena i faze su ostavljene da se razdvoje. Organski sloj je ispran dva puta sa 0,9M vodenim natrijum hlorid rastvorom (3 zapremine). Reakciona smeša je azeotropno isušena koncentracijom na približno 3,8 zapremina i polirno filtrirana. Prenosna linija je isprana sa toluenom (1 zapremina) i rastvor ispiranja je spojen sa PIPN rastvorom. PIPN rastvoru je dodat etanol (1 zapremina) i hidrogenizacija polaznog materijala je izvršena u prisustvu 5% Pd/C (na aktiviranom ugljeniku prodatom od BASF kao Escat 1421, 0,7 wt% punjenja katalizatora) upotrebom pritiska od 4 bara vodonika na 15 °C. Nakon završetka reakcije, smeša je filtrirana. Autoklav hidrogenizacije i filtrirani katalizator su isprani sa toluenom (1V) i rastvor ispiranja je spojen sa reakcionom sme šom. Rastvor je koncentrovan na 2,4 zapremine i zasejan sa 1 mol% PIPA u heptanu (0,1 zapremina) na 38 °C. Sme ša je trešena 30 minuta na 38 °C, hlađena do 20 °C tokom 2 sata, i trešena na toj temperaturi 30 minuta. Dodavan je heptan (5,6 zapremina) tokom 3 sata i smeša je trešena 30 minuta. Smeša je filtrirana i isušena na filteru/sušilici. Kolač je ispran jednom sa heptan:toluen (7:3, 2 ukupne zapremine) i jednom sa heptanom (2 zapremine). PIPA je izolovano u 88% prinosa sa ≥ 98,0 wt% test i ≥ 98,0 LC %površine.
[0044] Pripremanje omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata : Prethodni proces za pripremu omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata je uključivao teleskopski postupak po kom se omekamtiv mekarbil priprema kao rastvor u THF, a rastvarač se zatim zamenjuje za izopropanol. Međutim, uzevši u obzir da je rastvorljivost omekamtiv mekarbila u izopropanolu na 20°C približno 10 mg/mL i ukupnu zapreminu izopropanola na kraju razmene rastvarača, 95% materijala je van rastvora na kraju razmene rastvarača, što dovodi do formiranja taloga koji je teško ili nemoguće mešati. Destilacija se više ne može sprovoditi nakon što se ovaj talog formira usled lošeg prenosa mase, što ostavlja THF nivoe u talogu koji su iznad specifikacije kontrole procesa (IPC), na primer, ve ći od ili jednaki 1 GC %površine. U praksi, to dovodi do odlaganja u proizvodnji usled neophodnog dopunjavanja izopropanola dok se smeša ne počne mešati, praćeno sa dodatnom destilacijom i analizom rezidualnog THF. Dodatno, odnos izopropanola i vode mora da bude verifikovan korišćenjem procesne kontrole imajući u vidu da se promenljive količine izopropanola na kraju destilacije i uticaja odnosa rastvara ča (izopropanol/voda) na matičnu tečnost gubi nakon filtracije.
[0045] Imajući u vidu izazove predstavljene prethodno prijavljenim teleskopskim procesom, izolacija omekamtiv mekarbil slobodne baze je razvijena kao što je ovde predstavljeno (videti Šemu 9). Nakon formiranja omekamtiv mekarbila u acetonitrilu i THF, dodata je voda i omekamtiv mekarbil slobodna baza je izolovana, na primer, kristalizacijom. Kristalni aglomerati podležu brzoj filtraciji i sušenju. Omekamtiv mekarbil slobodna baza se zatim rastvara u izopropanolu i vodu u prisustvu hlorovodoni čne kiseline kako bi se pripremio omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat. Upotrebom ove modifikovane procedure, izazivajuća razmena rastvarača je izbegnuta i merenje odnosa izopropanola i vode je nepotrebno jer su poznate količine oba rastvarača dodate kristalnoj omekamtiv mekarbil slobodnoj bazi na početku koraka formiranja soli.
[0046] Stoga, ovde je predstavljen metod pripremanja omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata mešanjem PIPA, PCAR i trialkilamina (na primer, trietilamin ili diizopropiletilamin) u acetonitrilu i THF kako bi se formirao omekamtiv mekarbil. Omekamtiv mekarbil je izolovan kao slobodna baza a zatim pomešan sa 2 do 3 molarna ekvivalenta hlorovodonične kiseline u izopropanolu i vodi čime se formira omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat, koji se može opciono kristalizovati iz izopropanola i vode. Izolacija omekamtiv mekarbil slobodne baze se može izvršiti kristalizacijom dodavanjem vode i filtracijom. PIPA i PCAR se mogu pripremiti kao što je prethodno predstavljeno.
[0047] U nekim izvedbama otkrića, PIPA (2,1 kg, 1 ekviv.) je napunjeno u reaktor, praćeno sa PCAR (1,1 ekviv.), zatim THF (2,5 V), i konačno acetonitrilom (2,5 V). Dobijenom talogu je dodat N,N-diizopropiletilamin (1,2 ekviv.) i šarža je zagrevana do 55 °C tokom 16 sati. Zatim je dodavana voda (5 V) tokom 15 minuta i semenje omekamtiv mekarbil slobodne baze (0,05 ekviv.) je napunjeno u reaktor. Šarža je trešena 15 minuta i voda (10 V) je dodavana tokom 3 sata. Šarža je hlađena do 20 °C tokom sat vremena i filtrirana. Kolač je ispran sa 3:1 voda:acetonitril (3 V) i zatim acetonitrilom (3 x 3 V). Kolač je isušen u filteru/sušilici. Omekamtiv mekarbil slobodna baza je izolovana kao čvrsta supstanca u 80% prinosa, sa 99,9 LC %površine, i 99,3 wt% testa.
[0048] Omekamtiv mekarbil slobodna baza (2,6 kg, 1 ekviv.) je napunjena u reaktor praćeno sa 2-propanol (2,6 V) i vode (1,53 V). Šarža je zatim zagrevana do 45 °C. Dodato je 6 M vodenog HCI (2,2 ekviv.) pri brzini za održavanje temperature šarže ispod 60 °C. Šarža je zagrevana do 60 °C tokom 30 minuta i filtrirana u čist reaktor na 60 °C. Originalni sud je ispran sa smešom izopropanol:voda (1:1, 0,1 ukupne zapremine) i zapremina ispiranja je dodata reakcionoj sme ši. Rastvor je ohlađen do 45 °C i talog semena omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata (0,05 ili 0,03 ekviv.) u izopropanolu (0,14 ili 0,1 V) je napunjen u reaktor. Suspenzija je trešena sat vremena. Izopropanol (3,68 V) je punjen u reaktor tokom 2 sata. Smeša je zagrevana do 55 °C tokom sat vremena i održavana 30 minuta na toj temperaturi. Smeša je hlađena do 45 °C sat vremena. Smeša je trešena 2 sata a zatim je dodavan izopropanol (7,37 V) u reaktor tokom 3 sata. Smeša je trešena sat vremena a zatim hlađena do 20 °C tokom 2 sata. Smeša je mlevena vlažno dok se nisu ispunile d90 specifikacije (na primer, ≤ 110 mm) i suspenzija je filtrirana. Vlažan kolač je ispran dva puta sa izopropanol:voda (95:5, 2V). Vlažan kolač je isušivan pod vakuumom dok nivoi izopropanola nisu pali ispod 1000 ppm. Kolač je opciono rehidriran ukoliko je neophodno upotrebom na primer, mlaza ovlaženog azota, sve dok vodeni sadržaj čvrstih supstanci nije između 3,0 i 4,2 wt%. Materijal može biti rekristalizovan ukoliko ne ispunjava specifikaciju. Omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat je izolovan kao čvrsta supstanca u 91,3% prinosa, sa 99,96 LC %površine i 100,1 wt% testa.
[0049] Priprema omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata upotrebom kontinuirane proizvodnje : Ovde je predstavljen metod pripreme omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata upotrebom kontinuiranog procesa proizvodnje. Opšti sintetički postupak je podvučen u Šemi 10 u nastavku.
[0050] Stoga, ovde je predstavljen metod pripreme omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata koji obuhvata mešanje PIPA, trifosgena i trialkilamina u acetonitrilu i tetrahidrofuranu kako bi se formirao PIPA izocijanat; mešanje PIPA izocijanata i APYR čime se formira slobodna baza omekamtiv mekarbila; i mešanje slobodne baze omekamtiv mekarbila sa 2 do 3 molarna ekvivalenta hlorovodonične kiseline u izopropanolu i vodi čime se formira omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat. Reakcija PIPA, trifosgena i trialkilamina (na primer, trietilamin ili diizopropiletilamin) se može sprovesti preko kontinuirane proizvodnje upotrebom mikromiksera i reakcione petlje. Reakcija PIPA izocijanata i APYR se mo že sprovesti kontinuiranom proizvodnjom upotrebom Y-miksera i reakcione petlje. PIPA i/ili APYR se mo že pripremiti kao što je opisano u prethodnom tekstu.
[0051] U nekim izvedbama otkrića, kontinuirana proizvodnja se sprovodi kao što sledi. U trogrlu bocu od 1 L se dodaje acetonitril (471 mL) praćeno sa PIPA (100,09 g, 374 mmol) i smeša se meša dok se čvrste supstance ne rastvore. Dodat je diizopropiletilamin (135 ml, 770 mmol) i smeša je mešana do homogenog stanja. U odvojenu trogrlu bocu od 1 L je dodato THF (620 mL) praćeno sa trifosgenom (39,3 g, 131 mmol) i smeša je trešena dok se čvrste supstance nisu rastvorile. U odvojenu trogrlu bocu od 1 L je dodat acetonitril (598 mL) praćeno sa APYR (47,3 g, 431 mmol). Smeša je mešana dok se čvrste supstance nisu rastvorile. Boce su prikačene za Asia špric pumpe. Tok PIPA/diizopropiletilamin rastvora je počeo pri 1,2 mL/min (1,00 ekviv. PIPA) a tok trifosgen rastvora je počeo na 1,16 mL/min (1,05 ekviv. fosgena). Procesni mlazovi su pomešani kroz mikromikser i zatim prolaze kroz reakcionu petlju od 3 mL. Konverzija PIPA sa odgovarajućim izocijanatom je praćena sa ReactiR. Stabilno stanje je postignuto gotovo trenutno.
[0052] Tok APYR rastvora je počeo na 1,18 mL/min (1,15 ekviv.). PIPA izocijanat i APYR tokovi su pridruženi u Y-mikseru i prolaze kroz opremu reakcione petlje od 51 mL (na primer, sistem trostruke petlje sa prvom petljom koja ima zapreminu od 10 mL, druga 25 mL i treća petlja 16 mL). Reakcioni mlaz prolazi kroz ReactiR ćeliju toka kako bi se posmatrao napredak reakcije i prikupilo u sudu koji sadrži MeOH (100 mL). Ova postavka je trajala kontinuirano tokom 5 i po sati kako bi se dobilo približno 1,3 L reakcionog rastvora proizvoda.
[0053] U nekim slučajevima, rastvor proizvoda je prebačen u reakcioni sud od 2 L i koncentrovan u zapreminu od približno 350 mL. Dodat je izopropanol (300 mL) i smeša je koncentrovana u zapreminu od 350 mL. Poslednja operacija je ponovljena tri puta.
[0054] Nakon konačne destilacije, sud je ponovo napunjen sa azotom i dodatnih 300 mL izopropanola je dodato praćeno sa 125 mL vode. Temperatura omotača je podešena na 50 °C i lagano je dodato 6 M HCI (82 mL). Temperatura omotača je redukovana na 45 °C i dodato je 1:1 rastvora izopropanol:voda (50 mL). Kristalizacija je zasejana sa dodatnih 5 g omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrata suspendovanog u 15 mL izopropanola, zatim držana sat vremena na 45 °C. Smeši je dodat je izopropanol (227 mL) i temperatura je povećana na 55 °C tokom 1 sata. Temperatura omotača je podešena na 45 °C i smeša je mešana približno 16 sati. Izopropanol (670 mL) je dodavan tokom 90 minuta. Temperatura omotača je redukovana na 20 °C i smeša je mešana 2 sata. Talog je filtriran i kolač je ispran sa 800 mL 95:5 izopropanol:voda. Kolač je isušen pod vakuumom. Omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat je izolovan u 93,5% prinosa (99,09 g) sa 99,17 wt. % i 99,7% LCAP čistoće.
[0055] U nekim slučajevima, reakcionoj smeši su dodati izopropanol (315 mL) i voda (125 mL). Smeša je zagrevana do 50 °C i dodato je 6 M vodene hlorovodonične kiseline (82 mL). Rastvor je ohlađen na 45 °C i dodat je talog omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat semena (5 g) u sme ši izopropanol:voda (1:1, 50 mL). Suspenzija je trešena na 45 °C sat vremena. Dodat je izopropanol (227 mL) i smeša je zagrevana do 55 °C tokom sat vremena. Suspenzija je ohlađena do 45 °C i trešena tokom 16 sati. Izopropanol (670 mL) je dodavan tokom 90 minuta. Smeša je ohlađena na 20 °C i trešena tokom 2 sata. Talog je filtriran i kolač je ispran sa rastvorom 95:5 izopropanol:voda (800 mL). Kolač je isušen na filteru/sušilici. Omekamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat je izolovan u 93,5% prinosa (99,1 g) sa 99,17 wt% test i 99,7 LC % površine.
[0056] Brojni ovde predstavljeni procesi uključuju korake koji su označeni kao opcioni. U nekim slučajevima, opcioni korak nije sproveden. U drugim slučajevima, opcioni korak je sproveden.
Claims (1)
- Patentni zahtevi 1. Piperazin metil karboksilat hidrat.("PMEC") fosfat 2. Proces za sintetisanje piperazin metil karboksilata("PMEC") fosfat hidrat obuhvata (a) mešanje piperazina i metil hloroformata čime se formira PMEC; (b) mešanje PMEC i 0,5 molarnih ekvivalenata fosforne kiseline u vodenom rastvoru čime se formira PMEC fosfat hidrat; i (c) opciono filtriranje PMEC fosfat hidrata iz smeše iz koraka (b). 3. Proces iz patentnog zahteva 2, dalje obuhvata izolovanje PMEC formiranog iz koraka (a) kao rastvora u metilen hloridu, dihloroetanu, 2-metiltetrahidrofuranu ili njihovim sme šama. 4. Proces iz patentnog zahteva 3, pri čemu se izolovanje izvodi: (i) ispiranjem dobijenog PMEC iz koraka (a) sa organskim rastvaračem; (ii) modifikovanjem pH od 8 na 14 dodavanjem baze čime se formira bazični vodeni rastvor; i (iii) ekstraktovanjem PMEC iz bazičnog vodenog rastvora iz koraka (ii) sa metilen hloridom, dihloroetanom, 2-metil tetrahidrofuranom ili njihovim sme šama. 5. Proces iz patentnog zahteva 2, pri čemu se korak (a) izvodi u vodenom rastvoru. 6. Proces iz bilo kojeg od patentnih zahteva od 2 do 5, pri čemu se korak (a) izvodi na temperaturi od 20 do 55°C tokom od 1 do 12 sati. 7. Proces sintetisanja metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-karboksilata(PIPN) obuhvata 22 (a) mešanje 2-fluoro-3-nitrotoluena, natrijum bromata i natrijum bisulfita u izopropilacetatu i vodi čime se formira 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen(FNB); (b) opciono ispiranje FNB sa vodenim natrijum tiosulfatom, sa vodenim na trijum hloridom, ili sa oba; i (c) mešanje FNB, trialkilamin baze i piperazin metil karboksilata("PMEC") fosfat hidrat čime se formira PIPN. 8. Proces iz patentnog zahteva 7, pri čemu je FNB ispran sa vodenim natrijum tiosulfatom i vodenim natrijum hloridom. 9. Proces sintetisanja metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-karboksilata(PIPN) obuhvata (a) mešanje 2-fluoro-3-nitrotoluena, benzoil peroksida, N-bromosukcinimida i acetatne kiseline na temperaturi od 70 do 95°C čime se formira 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen(FNB); (b) opciono FNB ekstraktovan sa toluenom, ispiranje FNB sa vodenim bazičnim rastvorom, ili oba; (c) mešanje FNB, trialkilamin baze i piperazin metil karboksilata("PMEC") fosfat hidrat čime se formira PIPN. 10. Proces iz patentnog zahteva 9, pri čemu je FNB ekstraktovan sa toluenom i ispran sa vodenim natrijum hidroksidom. 11. Proces iz bilo kojeg od patentnih zahteva od 7 do 10, pri čemu je PIPN formiran kao hidrohloridna so. 12. Proces iz bilo kojeg od patentnih zahteva od 7 do 11, pri čemu je PMEC fosfat hidrat pripreman procesom iz bilo kojeg od patentnih zahteva od 2 do 6. 13. Proces iz bilo kojeg od patentnih zahteva od 7 do 12, pri čemu trialkilamin baza sadrži diizopropiletilamin ili trietilamin. 14. Proces iz bilo kojeg od patentnih zahteva od 7 do 13, pri čemu pre mešanja FNB, trialkilamin baze i PMEC fosfat hidrata, proces dalje obuhvata dodavanje dietilfosfita i trialkilamina, i me šanje dobijene smeše na temperaturi od 30 do 65°C.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762527174P | 2017-06-30 | 2017-06-30 | |
| US201862664363P | 2018-04-30 | 2018-04-30 | |
| PCT/US2018/040176 WO2019006231A1 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | SYNTHESIS OF OMECAMTIV MECARBIL |
| EP18743314.9A EP3645518B1 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | Synthesis of omecamtiv mecarbil |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS62328B1 true RS62328B1 (sr) | 2021-10-29 |
Family
ID=62976317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20210965A RS62328B1 (sr) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | Sinteza omekamtiv mekarbila |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11040956B2 (sr) |
| EP (3) | EP3925950B1 (sr) |
| JP (2) | JP7181896B2 (sr) |
| KR (1) | KR102625774B1 (sr) |
| CN (1) | CN110799503B (sr) |
| AU (2) | AU2018294254C1 (sr) |
| BR (1) | BR112019028205A2 (sr) |
| CA (1) | CA3063102A1 (sr) |
| CL (2) | CL2019003898A1 (sr) |
| CY (1) | CY1124427T1 (sr) |
| DK (1) | DK3645518T3 (sr) |
| ES (1) | ES2882905T3 (sr) |
| GE (5) | GEAP202115258A (sr) |
| HR (1) | HRP20211290T1 (sr) |
| HU (1) | HUE055242T2 (sr) |
| IL (2) | IL270663B (sr) |
| LT (1) | LT3645518T (sr) |
| MD (1) | MD3645518T2 (sr) |
| MX (3) | MX2021009594A (sr) |
| PH (1) | PH12019502883A1 (sr) |
| PL (1) | PL3645518T3 (sr) |
| PT (1) | PT3645518T (sr) |
| RS (1) | RS62328B1 (sr) |
| SG (1) | SG10202111790YA (sr) |
| SI (1) | SI3645518T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202100472T1 (sr) |
| TW (2) | TWI769272B (sr) |
| UA (1) | UA127517C2 (sr) |
| WO (1) | WO2019006231A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA202000534B (sr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS53600B1 (sr) | 2004-06-17 | 2015-02-27 | Cytokinetics, Inc. | Jedinjenja, preparati i metode |
| AU2014240049C1 (en) | 2013-03-14 | 2019-03-07 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| FI3645002T3 (fi) | 2017-06-30 | 2025-01-29 | Amgen Inc | Menetelmiä sydämen vajaatoiminnan hoitamiseksi sydämen sarkomeerin aktivaattoreilla |
| UA127517C2 (uk) | 2017-06-30 | 2023-09-20 | Емджен Інк. | Синтез омекамтиву мекарбілу |
| WO2019055590A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | Amgen Inc. | SARCOMERIC BISAMIDE ACTIVATOR COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| DK3594199T3 (da) | 2018-07-09 | 2020-09-14 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Krystallinsk 2-flour-3-nitrotoluen og proces til forberedelse deraf |
| AU2019321573B2 (en) | 2018-08-17 | 2025-05-29 | Amgen Inc. | Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil |
| US12442027B2 (en) | 2018-12-18 | 2025-10-14 | Amgen Inc. | Method of reducing aromatic nitro compounds |
| US20220402874A1 (en) * | 2019-10-09 | 2022-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of omecamtiv mecarbil dihydrochloride and processes thereof |
| US20220411374A1 (en) * | 2019-10-09 | 2022-12-29 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil |
| PL4243825T3 (pl) | 2020-11-12 | 2026-03-23 | Amgen Inc. | Omecamtiv mecarbil w leczeniu niewydolności serca u wybranych grup pacjentów |
| JP2024509797A (ja) | 2021-03-10 | 2024-03-05 | アムジェン インコーポレイテッド | オメカムチブメカルビルの合成 |
| WO2023205291A2 (en) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Targeting myocardial tissue for delivery of therapeutic and imaging agents |
| US11986474B1 (en) | 2023-06-27 | 2024-05-21 | Cytokinetics, Incorporated | Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5580872A (en) | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| US6492529B1 (en) * | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
| RS53600B1 (sr) | 2004-06-17 | 2015-02-27 | Cytokinetics, Inc. | Jedinjenja, preparati i metode |
| US20070208000A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-09-06 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
| TW200808321A (en) | 2005-12-15 | 2008-02-16 | Cytokinetics Inc | Certain chemical entities, compositions and methods |
| JP5178526B2 (ja) * | 2005-12-19 | 2013-04-10 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| BRPI0622042A2 (pt) * | 2006-09-25 | 2014-06-10 | Siemens Ag | Produção de contato de barra coletora com compensação de espessura de barra |
| RS51647B (sr) * | 2006-10-18 | 2011-10-31 | Pfizer Products Inc. | Jedinjenja biaril etar uree |
| US20090192168A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-30 | Alex Muci | Compounds, Compositions and Methods |
| WO2010141817A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| HUE046617T2 (hu) | 2010-11-10 | 2020-03-30 | Genentech Inc | Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok |
| CN104271569B (zh) | 2012-05-03 | 2016-08-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物 |
| AU2014240049C1 (en) | 2013-03-14 | 2019-03-07 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| CA2902424A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| KR101885448B1 (ko) | 2014-03-31 | 2018-08-03 | 가부시키가이샤 메테크 | 혈액 정화 장치 및 혈액 정화 장치의 보액·프라이밍 방법 |
| JP6422589B2 (ja) * | 2014-11-24 | 2018-11-14 | メディフロン・ディービーティー・インコーポレイテッド | バニロイド受容体リガンドｉｉとしての置換されたオキサゾール系およびチアゾール系カルボキサミドおよび尿素誘導体 |
| ES3009592T3 (en) | 2015-01-29 | 2025-03-27 | Signal Pharm Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
| JP6858716B2 (ja) | 2015-06-26 | 2021-04-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 心筋ミオシン活性化剤と洞房結節Ｉｆ電流阻害剤の併用療法 |
| FI3645002T3 (fi) | 2017-06-30 | 2025-01-29 | Amgen Inc | Menetelmiä sydämen vajaatoiminnan hoitamiseksi sydämen sarkomeerin aktivaattoreilla |
| UA127517C2 (uk) | 2017-06-30 | 2023-09-20 | Емджен Інк. | Синтез омекамтиву мекарбілу |
| DK3594199T3 (da) | 2018-07-09 | 2020-09-14 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Krystallinsk 2-flour-3-nitrotoluen og proces til forberedelse deraf |
| AU2019321573B2 (en) | 2018-08-17 | 2025-05-29 | Amgen Inc. | Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil |
| US12442027B2 (en) | 2018-12-18 | 2025-10-14 | Amgen Inc. | Method of reducing aromatic nitro compounds |
| US20220411374A1 (en) | 2019-10-09 | 2022-12-29 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil |
| EP4103159A1 (en) | 2020-02-10 | 2022-12-21 | Amgen Inc. | Omecamtiv mecarbil tablet |
| PL4243825T3 (pl) | 2020-11-12 | 2026-03-23 | Amgen Inc. | Omecamtiv mecarbil w leczeniu niewydolności serca u wybranych grup pacjentów |
| JP2024509797A (ja) | 2021-03-10 | 2024-03-05 | アムジェン インコーポレイテッド | オメカムチブメカルビルの合成 |
| US11986474B1 (en) | 2023-06-27 | 2024-05-21 | Cytokinetics, Incorporated | Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators |
-
2018
- 2018-06-29 UA UAA202000509A patent/UA127517C2/uk unknown
- 2018-06-29 GE GEAP202115258A patent/GEAP202115258A/en unknown
- 2018-06-29 US US16/607,940 patent/US11040956B2/en active Active
- 2018-06-29 AU AU2018294254A patent/AU2018294254C1/en active Active
- 2018-06-29 PH PH1/2019/502883A patent/PH12019502883A1/en unknown
- 2018-06-29 SI SI201830350T patent/SI3645518T1/sl unknown
- 2018-06-29 RS RS20210965A patent/RS62328B1/sr unknown
- 2018-06-29 PL PL18743314T patent/PL3645518T3/pl unknown
- 2018-06-29 GE GEAP202416116A patent/GEAP202416116A/en unknown
- 2018-06-29 MX MX2021009594A patent/MX2021009594A/es unknown
- 2018-06-29 BR BR112019028205-0A patent/BR112019028205A2/pt active IP Right Grant
- 2018-06-29 DK DK18743314.9T patent/DK3645518T3/da active
- 2018-06-29 EP EP21174262.2A patent/EP3925950B1/en active Active
- 2018-06-29 PT PT187433149T patent/PT3645518T/pt unknown
- 2018-06-29 MD MDE20200486T patent/MD3645518T2/ro unknown
- 2018-06-29 WO PCT/US2018/040176 patent/WO2019006231A1/en not_active Ceased
- 2018-06-29 HU HUE18743314A patent/HUE055242T2/hu unknown
- 2018-06-29 MX MX2019015547A patent/MX387531B/es unknown
- 2018-06-29 SM SM20210472T patent/SMT202100472T1/it unknown
- 2018-06-29 LT LTEP18743314.9T patent/LT3645518T/lt unknown
- 2018-06-29 MX MX2021013326A patent/MX394683B/es unknown
- 2018-06-29 EP EP18743314.9A patent/EP3645518B1/en active Active
- 2018-06-29 KR KR1020207001578A patent/KR102625774B1/ko active Active
- 2018-06-29 GE GEAP201815258A patent/GEP20227340B/en unknown
- 2018-06-29 TW TW107122465A patent/TWI769272B/zh active
- 2018-06-29 GE GEAP202315463A patent/GEP20237530B/en unknown
- 2018-06-29 CA CA3063102A patent/CA3063102A1/en active Pending
- 2018-06-29 CN CN201880043674.6A patent/CN110799503B/zh active Active
- 2018-06-29 ES ES18743314T patent/ES2882905T3/es active Active
- 2018-06-29 JP JP2019561794A patent/JP7181896B2/ja active Active
- 2018-06-29 HR HRP20211290TT patent/HRP20211290T1/hr unknown
- 2018-06-29 GE GEAP201816116A patent/GEP20247675B/en unknown
- 2018-06-29 IL IL270663A patent/IL270663B/en unknown
- 2018-06-29 SG SG10202111790YA patent/SG10202111790YA/en unknown
- 2018-06-29 EP EP23189293.6A patent/EP4265597A3/en active Pending
- 2018-06-29 TW TW111120441A patent/TWI847144B/zh active
- 2018-06-29 IL IL294834A patent/IL294834B2/en unknown
-
2019
- 2019-12-30 CL CL2019003898A patent/CL2019003898A1/es unknown
-
2020
- 2020-01-27 ZA ZA2020/00534A patent/ZA202000534B/en unknown
-
2021
- 2021-05-19 US US17/324,867 patent/US11753394B2/en active Active
- 2021-08-10 CY CY20211100714T patent/CY1124427T1/el unknown
- 2021-08-16 CL CL2021002167A patent/CL2021002167A1/es unknown
-
2022
- 2022-06-29 AU AU2022204648A patent/AU2022204648B2/en active Active
- 2022-08-19 JP JP2022130911A patent/JP7522799B2/ja active Active
-
2023
- 2023-07-26 US US18/359,467 patent/US12269811B2/en active Active
-
2025
- 2025-01-17 US US19/029,945 patent/US20250163023A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS62328B1 (sr) | Sinteza omekamtiv mekarbila | |
| EP2970123B1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| HK40068051B (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| HK40103722A (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| HK40068051A (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| HK40025477A (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| HK40025477B (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| EA045147B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| CA2902436C (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| EA050326B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| EA039850B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| HK1218544B (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt |