MD3880676T2

MD3880676T2 - Derivați de 2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă în calitate de inhibitori ai HPK1 pentru tratamentul cancerului

Info

Publication number: MD3880676T2
Application number: MDE20210902T
Authority: MD
Inventors: Rebecca Anne Gallego; Sajiv Krishnan Nair; Robert Steven Kania; Omar Khaled Ahmad; Ted William Johnson; Jamison Bryce Tuttle; Mehran Jalaie; Michele Ann Mctigue; Dahui Zhou; Bel Matthew L Del; Ru Zhou; Mingying He; Anne-Marie Dechert Schmitt
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2018-11-15
Filing date: 2019-11-12
Publication date: 2023-12-31
Also published as: DK3880676T3; PY1996328A; HUE063367T2; RS64655B1; CN113316576A; WO2020100027A1; BR112021008991A2; GEAP202215630A; JP7118267B2; HRP20231089T1; UY38471A; KR20210090675A; CY1126663T1; AU2019378184A1; JP2022507231A; ES2958948T3; CR20210251A; SI3880676T1; CA3061392A1; PH12021551117A1

Abstract

Prezenta invenţie se referă la derivaţi de 2,3-dihidro-1H-pirol[3,4-c]piridin-1-onă cu formula generală (I) şi sărurile lor farmaceutic acceptabile ca inhibitori ai kinazei 1 a progenitorilor hematopoietici (HPK1), în care R1, R1a, R2, R3, R4 şi (R5)a au semnificaţiile definite în prezenta invenţie, la compoziţii farmaceutice care cuprind astfel de compuşi şi la compoziţii pentru tratamentul creşterii anormale a celulelor, inclusiv al cancerului. Un exemplu de compus specific este, de exemplu, 4-[(metilamino)metil]-6- [metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirol]3,4-c]piridin-1-onă. Prezenta descriere prezintă prepararea unor exemple de compuşi, precum şi datele farmacologice ale acestora(de exemplu, paginile 82-211; exemplele 1-188; tabelele 1-5).

Description

Domeniu al invenţiei

Prezenta invenţie se referă la compuşi cu Formulele I, II sau III şi la sărurile lor acceptabile farmaceutic, la compoziţii farmaceutice care cuprind astfel de compuşi şi săruri, şi la compuşii pentru utilizare în metode de tratament medical. Orice referiri din prezenta descriere la metode de tratament medical trebuie înţelese ca referiri la compuşii din prezenta invenţie pentru utilizare în metode de tratament medical, şi nu ca parte a invenţiei revendicate. Compuşii, sărurile şi compoziţiile din prezenta invenţie sunt utile pentru tratarea sau ameliorarea tulburărilor de proliferare anormală a celulelor, cum ar fi cancerul.

Context

Kinaza 1 progenitoare hematopoietică (HPK1), cunoscută, de asemenea, cu denumirea de protein kinază kinază kinază kinază 1 activată de mitogen (MAP4K1), este un membru al familiei de serin/treonin kinaze de mamifer asemănătoare Ste20 care operează prin intermediul căilor de semnalizare JNK şi ERK. HPK1 este exprimată în principal în organele şi celulele hematopoietice (de ex., celule T, celule B şi celule dendritice), ceea ce sugerează posibila implicare a HPK1 în reglarea semnalizării în liniile hematopoietice, incluzând limfocite. (Shui, şi colab., "Kinaza 1 progenitoare hematopoietică reglează în sens negativ semnalizarea receptorului de celule T şi răspunsurile imune mediate de celule T", Nature Immunology 8, 84-91 (2006)). De exemplu, la activarea receptorului de celule T (TCR), kinaza HPK1 este utilizată pe membrana plasmatică, rezultând activarea completă a kinazei. Această activare completă a kinazei conduce la fosforilarea HPK1 a proteinei adaptor SLP76 conducând în cele din urmă la destabilizarea complexului TCR de semnalizare care împiedică evenimentele de semnalizare a protein kinazei activată de mitogen (MAP) din aval necesare pentru activarea şi proliferarea celulelor T. (Hernandez, şi colab., „Activitatea kinazei kinazei 1 progenitoare hematopoietice este esenţială pentru reglarea funcţiei celulelor T», Open Cell Reports 25, 80-94, 2 octombrie, 2018). A fost demonstrat, de asemenea, că kinaza HPK1 reglează în sens negativ semnalizarea celulelor T de către receptorul de PGE2 într-o manieră dependentă de PKA. Mai mult, a fost raportat că kinaza HPK1 joacă roluri în: i) moartea celulară indusă de activare (AICD) şi activarea JNK; ii) reglarea activării integrinei antigen-1 asociată funcţiei leucocitelor (LFA-1) pe celulele T prin competiţie directă cu proteina adaptor de promovare a aderenţei şi degranulării (ADAP) pentru legarea domeniului SH2 de SLP76; şi iii) reglarea activării prin semnalizarea factorului nuclear κB (NF-κB) prin interacţiunea cu IKK-α şi -β. Studiile au arătat, de asemenea, că HPK1 reglează în sens negativ semnalizarea căii kinazei MAP şi transcripţia Ap-1 în celule T. (Hernandez, şi colab. 2018).

WO 2018/167147 A1 dezvăluie derivaţi de 1H-pirolo[2,3-b]piridină ca inhibitori de HPK1 pentru tratamentul cancerului.

[0004] Cercetările efectuate până în prezent asupra kinazelor HPK1 sugerează că HPK1 joacă un rol în amplificarea răspunsurilor celulelor T şi în creşterea imunităţii anti-tumorale.

Expunere pe scurt

Prezenta invenţie furnizează, în parte, compuşi cu Formulele I, II şi III şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. Astfel de compuşi pot inhiba activitatea kinazei HPK1, realizând astfel funcţiile biologice. De asemenea, sunt furnizate compoziţii farmaceutice şi medicamente, care cuprind compuşii sau sărurile din invenţie, singure sau în combinaţie cu agenţi terapeutici suplimentari împotriva cancerului sau cu agenţi paliativi.

Prezenta invenţie furnizează, de asemenea, în parte, metode de preparare a compuşilor, a sărurilor acceptabile farmaceutic şi a compoziţiilor din invenţie, şi metode de utilizare a celor de mai sus.

Într-o variantă de realizare, invenţia furnizează un compus cu Formula I:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi, -N(R6)(R7) şi (C3-C6)cicloalchil, în care (C1-C6)alchilul, halo(C1-C6)alchilul şi (C3-C6)cicloalchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi;

R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, ciano şi hidroxi sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil(cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi;

R1a este selectat din grupul constând din hidrogen şi halogen;

R2 este:

i) -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este un număr întreg selectat dintre 0, 1, 2 sau 3, şi R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, ciano şi hidroxi sau R8 şi R9 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi;

ii) (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, -N(R6)(R7), ciano şi hidroxi, în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil; sau

iii) un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri), în care heterocicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi;

R3 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi;

X este carbon sau azot;

R4 este un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) sau un heteroaril (cu 5 până la 10 membri), în care heterocicloalchilul (cu 4 până la 6 membri) şi heteroarilul (cu 5 până la 10 membri) sunt opţional substituiţi cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, ciano, oxo, hidroxi, -N(R10)(R11), (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi şi -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi, şi în care n este un număr întreg selectat dintre 0, 1 sau 2; şi în care R10 şi R11 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi;

R5 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; şi

a este un număr întreg selectat dintre 0 sau 1, cu condiţia ca atunci când X este azot, a este 0.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu oricare dintre formulele descrise aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde doi sau mai mulţi purtători şi/sau excipienţi acceptabili farmaceutic.

[0009] Invenţia furnizează, de asemenea, metode şi utilizări terapeutice care cuprind administrarea unuli compus din invenţie sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă pentru tratamentul creşterii anormale a celulelor, în special, al cancerului, la un subiect care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus din invenţie sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Compuşii din invenţie pot fi administraţi ca agenţi individuali sau pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici împotriva cancerului, în special, agenţi standard de îngrijire adecvaţi pentru cancerul particular.

Într-o variantă de realizare suplimentară, invenţia furnizează o metodă pentru tratamentul creşterii anormale a celulelor, în special, al cancerului, la un subiect care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea subiectului a unei cantităţi de un compus din invenţie sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate de agent terapeutic suplimentar împotriva cancerului, cantităţi care împreună sunt eficiente în tratarea creşterii anormale a celulelor menţionate.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la un compus din invenţie, sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare ca un medicament, în special, un medicament pentru tratamentul cancerului.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la un compus din invenţie, sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratamentul creşterii anormale a celulelor, în special, al cancerului, la un subiect.

Într-o variantă de realizare suplimentară, invenţia furnizează utilizarea unuli compus din invenţie, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru tratamentul creşterii anormale a celulelor, în special, al cancerului, la un subiect.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică pentru utilizare în tratamentul creşterii anormale a celulelor la un subiect care are nevoie de aceasta, compoziţie care cuprinde un compus din invenţie sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează utilizarea unuli compus cu oricare dintre formulele descrise aici, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru prepararea unuli medicament pentru tratamentul creşterii anormale a celulelor la un subiect.

În variante frecvente de realizare a compuşilor, metodelor şi utilizărilor de mai sus, creşterea anormală a celulelor este cancer.

În unele variante de realizare, metodele şi utilizările furnizate au ca rezultat unul sau mai multe dintre următoarele efecte: (1) inhibarea proliferării celulelor canceroase; (2) inhibarea invazivităţii celulelor canceroase; (3) inducerea apoptozei celulelor canceroase; (4) inhibarea metastazei celulelor canceroase; (5) inhibarea angiogenezei; (6) amplificarea răspunsurilor celulelor T; sau (7) creşterea activităţii antitumorale.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă pentru tratamentul tulburărilor dependente de HPK1 şi amplificarea unuli răspuns imun într-un subiect, care cuprinde administrarea subiectului a unuli compus din invenţie sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea tulburării menţionate, în special, a cancerului. În unele variante de realizare, tulburarea este cancer care este caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1.

În unele variante de realizare, metodele şi utilizările descrise aici cuprind în plus administrarea subiectului a unei cantităţi de un agent terapeutic suplimentar împotriva cancerului sau de un agent paliativ, cantităţi care împreună sunt eficiente în tratarea creşterii anormale a celulelor menţionate. Fiecare dintre variantele de realizare a compuşilor din prezenta invenţie descrise mai jos poate fi combinată cu una sau mai multe alte variante de realizare a compuşilor din prezenta invenţie descrise aici, care nu sunt incompatibile cu varianta de realizare (variantele de realizare) cu care sunt combinate.

Trebuie înţeles că, atât descrierea generală de mai sus, cât şi următoarea descriere detaliată sunt doar exemplificatoare şi explicative şi nu sunt restrictive pentru invenţie, aşa cum este revendicată.

În plus, fiecare dintre variantele de realizare de mai jos care descriu invenţia prevede în sfera sa de întindere sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor din invenţie. Prin urmare, expresia „sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia» este implicită în descrierea tuturor compuşilor descrişi aici.

Descriere detaliată

Definiţii şi Exemplificări

Prezenta invenţie poate fi înţeleasă mai uşor prin referire la următoarea descriere detaliată a variantelor de realizare preferate ale invenţiei şi la Exemplele incluse aici. Trebuie să se înţeleagă că terminologia utilizată aici are doar scopul de a descrie variante de realizare specifice şi nu se intenţionează să fie limitativă. În plus, trebuie să se înţeleagă că, cu excepţia cazului în care este definită în mod specific aici, terminologiei utilizate aici trebuie să i se acorde semnificaţia sa tradiţională aşa cum este cunoscută în domeniul relevant.

Aşa cum este utilizat aici, forma singulară "o", "un" şi "-ul" includ referiri la plural, cu excepţia cazului în care se indică altfel. De exemplu, "un" substituent include unul sau mai mulţi substituenţi.

Termenul "aproximativ" se referă la un termen relativ care indică o aproximare de plus sau minus 10% din valoarea nominală la care se referă, într-o variantă de realizare, de plus sau minus 5%, într-o altă variantă de realizare, de plus sau minus 2%. Pentru domeniul acestei dezvăluiri, acest nivel de aproximare este adecvat, cu excepţia cazului în care este specificat în mod specific că valoarea necesită un interval mai restrâns.

Aşa cum este utilizat aici, termenul "cu n membri", în care n este un număr întreg, descrie, în mod obişnuit, numărul de atomi care formează inelul într-un fragment în care numărul de atomi care formează inel este n. De exemplu, piridina este un exemplu de inel heteroaril cu 6 membri, iar tiofenul este un exemplu de inel heteroaril cu 5 membri.

În diferite locuri din prezenta specificaţie, substituenţii compuşilor din invenţie sunt dezvăluiţi în grupări sau în intervale. Se intenţionează, în mod specific, ca invenţia să includă fiecare şi toate subcombinaţiile individuale de membri ai unor astfel de grupări şi intervale. De exemplu, se intenţionează ca termenul „C1-6 alchil" să includă, în mod specific, C1 alchil (metil), C2 alchil (etil), C3 alchil, C4 alchil, C5 alchil şi C6 alchil. Pentru un alt exemplu, se intenţionează ca termenul „o grupare heteroaril cu 5 până la 6 membri» să includă, în mod specific, orice grupare heteroaril cu 5 şi cu 6 membri.

Aşa cum este utilizat aici, un „antagonist de HPK1» sau un „inhibitor de HPK1» este o moleculă care reduce, inhibă sau diminuează în alt mod una sau mai multe dintre activităţile biologice ale HPK1 (de ex., activitatea serin/treonin kinazei, recrutarea la complexul TCR după activarea TCR, interacţiunea cu un partener de legare a proteinei, cum ar fi SLP76). Antagonismul folosind antagonistul de HPK1 nu indică neapărat o eliminare totală a activităţii HPK1. În schimb, activitatea ar putea să scadă cu o cantitate semnificativă statistic. De exemplu, un compus din prezenta invenţie poate să scadă activitatea HPK1 cu cel puţin aproximativ 2,5% până la aproximativ 100%, de la aproximativ 10% până la aproximativ 90%, de la aproximativ 20% până la aproximativ 70%, de la aproximativ 30% până la aproximativ 60%, de la aproximativ 40% până la aproximativ 50%, în comparaţie cu un control adecvat. În unele variante de realizare, antagonistul de HPK1 reduce, inhibă sau diminuează în alt mod activitatea serin/treonin kinazei HPK1. În unele dintre aceste variante de realizare, antagonistul de HPK1 reduce, inhibă sau diminuează în alt mod fosforilarea mediată de HPK1 a SLP76 şi/sau Gads. Compuşii dezvăluiţi în prezent se leagă direct la HPK1 şi inhibă activitatea sa de kinază.

Invenţia descrisă aici poate fi pusă în practică în mod adecvat în absenţa oricărui element (elemente) care nu este dezvăluit în mod specific aici. Astfel, de exemplu, în fiecare caz de aici oricare dintre termenii "care cuprinde", "constând în principal din" şi "constând din" poate fi înlocuit cu oricare dintre ceilalţi doi termeni.

Termenul „(C1-C6)alchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil saturată, ramificată sau liniară, care conţine de la 1 până la 6 atomi de carbon, cum ar fi, dar fără limitare la, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, terţ-butil, n-pentil, izopentil, neopentil şi n-hexil. (C1-C6)alchilul poate fi opţional substituit, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -(C1-C6)alcoxi şi -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, dintre hidrogen şi (C1-C6)alchil. De exemplu, un fragment (C1-C6)alchil poate fi substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen pentru a forma un „halo(C1-C6)alchil". Exemple reprezentative de halo(C1-C6)alchil includ, dar nu se limitează la, fluormetil, 2-fluoretil, difluormetil, trifluormetil şi pentafluoretil. Alte exemple reprezentative de (C1-C6)alchil substitut includ, dar nu se limitează la cianobutil şi etoxietil.

Termenul „halo(C1-C6)alchil" aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare (C1-C6)alchil aşa cum este definită mai sus, în care gruparea alchil este substituită cu unul sau mai mulţi atomi de halogen. De exemplu, un halo(C1-C6)alchil poate fi selectat dintre fluormetil, fluoretil, difluormetil, difluoretil, trifluormetil, trifluoretil.

Termenul „(C2-C6)alchenil" se referă la o hidrocarbură alifatică care are de la 2 până la 6 atomi de carbon, şi care are cel puţin o legătură dublă carbon-carbon, incluzând grupări cu catenă liniară sau ramificată care au cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. Exemple reprezentative includ, dar nu sunt limitat la etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), izopropenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil şi altele asemenea. Atunci când compuşii din invenţie conţin un (C2-C6)alchenil, compusul poate exista sub formă E pură (entgegen), sub formă Z pură (zusammen) sau ca orice amestec al acestora. (C2-C6)alchenilul poate fi opţional substituit, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -(C1-C6)alcoxi şi -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, dintre hidrogen şi (C1-C6)alchil.

Termenul „(C2-C6)alchinil" se referă la o hidrocarbură alifatică care are doi până la şase atomi de carbon şi cel puţin o legătură triplă carbon-carbon, incluzând catene drepte şi catene ramificate care au cel puţin o legătură triplă carbon-carbon. Exemple reprezentative includ, dar nu se limitează la, etinil, propinil, butinil, pentinil şi hexinil. (C2-C6)alchinilul poate fi opţional substituit, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -(C1-C6)alcoxi şi -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, dintre hidrogen şi (C1-C6)alchil.

Termenul „(C1-C6)alcoxi", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare (C1-C6)alchil, aşa cum a fost definită mai sus, ataşată la fragmentul molecular părinte printr-un atom de oxigen. Exemple reprezentative de a (C1-C6)alcoxi includ, dar nu se limitează la, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terţ-butoxi, pentiloxi şi hexiloxi. (C1-C6)alcoxiul poate fi opţional substituit, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -(C1-C6)alcoxi şi -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, dintre hidrogen şi (C1-C6)alchil. De exemplu, un (C1-C6)alcoxi poate fi substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen pentru a forma un „halo(C1-C6)alcoxi". Exemple reprezentative de halo(C1-C6)alcoxi includ, dar nu se limitează la, fluormetoxi, difluormetoxi, 2-fluoretoxi, trifluormetoxi şi pentafluoretoxi.

Termenul „halo(C1-C6)alcoxi", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare (C1-C6)alcoxi, aşa cum a fost definită mai sus, în care gruparea alcoxi este substituită cu unul sau mai mulţi atomi de halogen. De exemplu, un halo(C1-C6)alcoxi poate fi selectat dintre fluormetoxi, fluoroetoxi, difluormetoxi, difluoretoxi, trifluormetoxi, trifluoretoxi.

Termenul „(C1-C6)alchitio", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare (C1-C6)alchil, aşa cum a fost definită mai sus, ataşată la fragmentul molecular părinte printr-un atom de sulf. Exemple reprezentative de a (C1-C6)alchiltio includ, dar nu se limitează la, metiltio, etiltio, propiltio şi altele asemenea. (C1-C6)alchitioul poate fi opţional substituit, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -(C1-C6)alcoxi şi -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, dintre hidrogen şi (C1-C6)alchil.

Aşa cum este utilizat aici, termenul „(C3-C6)cicloalchil" se referă la un substituent carbociclic obţinut prin îndepărtarea hidrogenului dintr-o moleculă carbociclică saturată care are de la 3 până la 6 atomi de carbon. Un "cicloalchil" poate fi un inel monociclic, exemple de acesta incluzând ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil. (C3-C6)cicloalchilul poate fi opţional substituit, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -(C1-C6)alcoxi şi -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, dintre hidrogen şi (C1-C6)alchil.

Un "heterocicloalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la un cicloalchil aşa cum a fost definit mai sus, în care cel puţin unul dintre atomii de carbon din inel este înlocuit cu un heteroatom selectat dintre azot, oxigen sau sulf. Termenul „heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri)» înseamnă că substituentul heterocicloalchil conţine un total de 4 până la 6 atomi în inel, dintre care cel puţin unul este un heteroatom. Termenul "heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri)" înseamnă că substituentul heterocicloalchil conţine un total de 4 până la 8 atomi în inel, dintre care cel puţin unul este un heteroatom. Un „heterocicloalchil (cu 6 membri)» înseamnă că substituentul heterocicloalchil conţine un total de 6 atomi în inel, dintre care cel puţin unul este un heteroatom. Un „heterocicloalchil (cu 5 membri)» înseamnă că substituentul heterocicloalchil conţine un total de 5 atomi în inel, dintre care cel puţin unul este un heteroatom. Substituentul heterocicloalchil poate fi ataşat printr-un atom de azot care are valenţa corespunzătoare sau prin orice atom de carbon din inel. Fragmentul heterocicloalchil poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi la un atom de azot care are valenţa corespunzătoare, sau la orice atom de carbon disponibil.

Exemple de inele heterocicloalchil includ, dar nu se limitează la, azetidinil, dihidrofuranil, dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrofuranil, tetrahidro-triazinil, tetrahidropirazolil, tetrahidrooxazinil, tetrahidropirimidinil, imidazolidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiazinil, tetrahidrotiadiazinil, tetrahidro-oxazolil, morfolinil, oxetanil, tetrahidrodiazinil, oxazinil, oxatiazinil. Alte exemple de inele heterocicloalchil includ tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, imidazolidin-1-il, imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, 1,3-oxazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tiazinan-3-il, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, 1,4-oxazin-4-il, 2-oxo-piperidinil (de ex., 2-oxo-piperidin-1-il), azabiciclo[2.2.1]heptil şi altele asemenea. Un exemplu specific de heterocicloalchil este 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il. Heterocicloalchi-

lul poate fi opţional substituit, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -(C1-C6)alcoxi şi -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, dintre hidrogen şi (C1-C6)alchil.

Un „(C6-C10)aril" se referă la o grupare aromatică monociclică cu toţi atomii de carbon sau policiclică cu inel condensat, care are un sistem pi-electron conjugat care conţine de la 6 până la 10 atomi de carbon, cum ar fi fenil sau naftil.

Aşa cum este utilizat aici, termenul "heteroaril" se referă la un sistem carbociclic aromatic care conţine unul, doi, trei sau patru heteroatomi selectaţi, în mod independent, dintre oxigen, azot şi sulf, şi care are unul, două sau trei inele în care astfel de inele pot fi condensate, în care condensat este definit mai sus. Un ciclu „heteroaril (cu 5 până la 10 atomi)» se referă la un ciclu heteroaril care are de la 5 până la 10 atomi în inel, în care cel puţin unul dintre atomii din inel este azot, atomii din inel rămaşi fiind selectaţi în mod independent din grupul constând din carbon, oxigen, sulf şi azot. Un inel „heteroaril (cu 5 până la 6 membri)» se referă la un inel heteroaril care are de la 5 până la 6 atomi în inel, în care cel puţin unul dintre atomii din inel este azot, atomii din inel rămaşi fiind selectaţi, în mod independent, din grupul constând din carbon, oxigen, sulf şi azot. Exemple de heteroarili includ, dar nu se limitează la, imidazolil, pirazolil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, triazolil (de ex., 1,2,3-triazol sau 1,2,4-triazol), pirazinil, oxazolil, tiadiazolil, piridinil, imidazopiridinil, triazolopiridinil, dihidropirolotriazolil şi oxadiazolil. Exemple mai precise de heteroarili includ imidazolil, 1H-pirazolil, tiadiazolil sau triazolil.

Trebuie înţeles că heteroarilul poate fi condensat opţional la o grupare cicloalchil sau la o grupare heterocicloalchil, aşa cum este definit aici.

Substituentul heteroaril poate fi ataşat printr-un atom de azot care are valenţa corespunzătoare sau prin orice atom de carbon. Fragmentul heteroaril poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi la un atom de azot care are valenţa corespunzătoare, sau la orice atom de carbon disponibil. Heteroarilul (cu 5 până la 6 membri) poate fi opţional substituit, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -(C1-C6)alcoxi şi -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, dintre hidrogen şi (C1-C6)alchil. Substituentul poate fi ataşat la fragmentul heteroaril la orice atom de carbon disponibil sau la un heteroatom atunci când heteroatomul este azot care are valenţa corespunzătoare.

"halo" sau "halogen", aşa cum este utilizat aici, se referă la un atom de clor, fluor, brom sau iod. "hidroxi" sau "hidroxil", aşa cum este utilizat aici, înseamnă o grupare -OH.

"ciano", aşa cum este utilizat aici, înseamnă o grupare -CN, care poate fi, de asemenea, reprezentată:

"nitro", aşa cum este utilizat aici, înseamnă o grupare -NO2.

"Opţional sustituit", aşa cum este utilizat aici, înseamnă că substituţia este opţională şi, prin urmare, include, atât atomi, cât şi fragmente nesubstituite şi substituite. Un atom sau un fragment „substituit» indică faptul că orice hidrogen de pe atomul sau fragmentul indicat poate fi înlocuit cu o selecţie din gruparea substituentă indicată (până la şi incluzând faptul că fiecare atom de hidrogen de pe atomul sau fragmentul indicat este înlocuit cu o selecţie din gruparea substituentă indicată), cu condiţia ca valenţa normală a atomului sau a fragmentului indicat să nu fie depăşită şi ca substituţia să aibă ca rezultat un compus stabil. De exemplu, dacă o grupare metil (adică -CH3) este opţional substituită, atunci până la 3 atomi de hidrogen de pe atomul de carbon pot fi înlocuiţi cu grupări substituente.

"Pacient" sau "subiect" se referă la animale cu sânge cald, cum ar fi, de exemplu, porci, vaci, găini, cai, purcei de guineea, şoareci, şobolani, gerbili, pisici, iepuri, câini, maimuţe, cimpanzei şi oameni.

"Acceptabil farmaceutic" indică faptul că substanţa sau compoziţia trebuie să fie compatibilă, din punct de vedere chimic şi/sau toxicologic, cu celelalte ingrediente care cuprind o formulare şi/sau cu mamiferul care este tratat cu aceasta.

Termenul "cantitate eficientă terapeutic", aşa cum este utilizat aici, se referă la acea cantitate de compus administrată care va ameliora într-o oarecare măsură unul sau mai multe dintre simptomele tulburării care este tratată. Cu referire la tratamentul unei tulburări mediate de kinaza HPK1 (de ex., cancer), o cantitate eficientă terapeutic se referă la acea cantitate care are efectul de a reduce într-o oarecare măsură (sau, de exemplu, de a elimina) unul sau mai multe simptome asociate cu tulburarea mediată de kinaza HPK1. De exemplu, o cantitate eficientă terapeutic se referă la acea cantitate care are ca efect (1) reducerea dimensiunii tumorii, (2) inhibarea (adică, încetinirea într-o oarecare măsură, preferabil, oprirea) metastazei tumorale, (3) inhibarea într-o anumită măsură (adică, încetinirea într-o oarecare măsură, preferabil, oprirea) a creşterii tumorii sau invazivităţii tumorii şi/sau (4) reducerea într-o oarecare măsură (sau, preferabil, eliminarea) a unuia sau mai multor semne sau simptome asociate cu cancerul.

Termenul „tratare», aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, înseamnă inversarea, atenuarea, inhibarea progresului sau prevenirea tulburării sau afecţiunii, la care se aplică un astfel de termen, sau a unuia sau mai multor simptome ale unei astfel de tulburări sau afecţiuni. Termenul "tratament", aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la actul de a trata, aşa cum "tratarea" este definită aici. Termenul "tratare" include, de asemenea, tratamentul adjuvant şi neo-adjuvant al unuli subiect.

"Izomer" înseamnă "stereoizomer" şi "izomer geometric", aşa cum este definit mai jos.

"Stereoizomer" se referă la compuşi care posedă unul sau mai mulţi centri chirali, care pot exista fiecare în configuraţia R sau S. Stereoizomerii includ toate formele diastereomerice, enantiomerice şi epimerice, precum şi racemaţii şi amestecuri ale acestora.

"Izomer geometric" se referă la compuşi care pot exista în forme cis, trans, anti, pe părţi opuse (entgegen) (E) şi pe aceeaşi parte (zusammen) (Z), precum şi la amestecuri ale acestora.

Aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care este specificat, punctul de ataşare al unui substituent poate fi din orice poziţie adecvată a substituentului. De exemplu, piridinil (sau piridil) poate fi 2-piridinil (sau piridin-2-il), 3-piridinil (sau piridin-3-il) sau 4-piridinil (sau piridin-4-il).

Dacă un fragment substituit sau opţional substituit este descris fără a indica atomul prin intermediul căruia un astfel de fragment este legat de un substituent, atunci substituentul poate fi legat prin orice atom adecvat din astfel de fragment. De exemplu, într-un heteroaril opţional substituit (cu 5 până la 10 membri), un substituent de pe heteroaril poate fi legat la orice atom de carbon din partea heteroaril sau pe heteroatomul heteroarilului, dacă valenţa permite. Combinaţiile de substituenţi şi/sau variabile sunt permise numai dacă astfel de combinaţii au ca rezultat compuşi stabili.

Această specificaţie utilizează în mod interschimbabil termenii „substituent», „radical» şi „grupare».

Dacă sunt descrişi substituenţi ca fiind „selectaţi în mod independent» dintr-o grupare, fiecare caz de un substituent este selectat în mod independent de oricare altul. Prin urmare, fiecare substituent poate fi identic sau diferit de celălalt substituent (substituenţi).

Compuşi

Compuşii cu Formula I, aşa cum este descris mai sus, conţin un miez de azalactam (2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă), în care inelul pirolo este ataşat prin atomul său de azot la un heteroaril cu 6 membri (piridină sau pirimidină) care este substituit cu R4 şi un substituent R5 opţional.

Într-o variantă de realizare, în Formula I, aşa cum este descris mai sus, R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 halogeni.

Într-o altă variantă de realizare, R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 sunt fiecare metil.

Într-o altă variantă de realizare, R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 sunt fiecare etil.

Într-o altă variantă de realizare, R1 este -N(R6)(R7), şi unul dintre R6 şi R7 este hidrogen, iar celălalt este metil.

Într-o altă variantă de realizare, R1 este -N(R6)(R7), şi unul dintre R6 şi R7 este metil, iar celălalt este etil.

Într-o altă variantă de realizare, R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil(cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi. Atunci când R6 şi R7 luaţi împreună formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri), heterocicloalchilul poate fi selectat din grupul constând din azetidinil, pirolidinil şi azabiciclo[2.2.1]heptil.

În anumite variante de realizare, R1 este azetidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

În anumite variante de realizare, R1 este pirolidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

În anumite alte variante de realizare, R1 este un (C3-C6)cicloalchil, în care (C3-C6)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi. Atunci când R1 este un (C3-C6)cicloalchil, (C3-C6)cicloalchilul este ciclopropil.

Într-o altă variantă de realizare, R1 este un (C1-C6)alchil selectat din grupul constând din metil, etil, propil, izopropil, butil şi terţ-butil.

Într-o altă variantă de realizare, R1 este hidrogen.

Trebuie înţeles că oricare dintre subgenurile (variantele de realizare) menţionate mai sus ale lui R1 poate fi combinată cu oricare dintre subgenurile lui R1a, R2, R3, R4, R5, a, şi X, aşa cum este descris mai sus şi în continuare.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula I, aşa cum este descris mai sus, R2 este -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este 1, şi unul dintre R8 şi R9 este hidrogen, iar celălalt este metil.

Într-o altă variantă de realizare, R2 este -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este 1, iar R8 şi R9 sunt ambii hidrogen.

În anumite alte variante de realizare, R2 este un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri), şi heterocicloalchilul este azetidinil.

Trebuie înţeles că oricare dintre subgenurile (variantele de realizare) menţionate mai sus ale lui R2 poate fi combinat cu oricare dintre subgenurile lui R1, R1a, R3, R4, R5, a, şi X, aşa cum este descris mai sus şi în continuare.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula I, aşa cum este descris mai sus, R3 este hidrogen.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula I, aşa cum este descris mai sus, R4 este un heteroaril (cu 5 până la 6 membri) opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -N(R10)(R11), (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi şi -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este un număr întreg selectat dintre 0, 1 sau 2; şi în care R10şi R11 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi. Atunci când R4 este un heteroaril (cu 5 până la 6 membri), heteroarilul poate fi 1, 2, 3-triazolil, 1, 2, 4-triazolil sau pirazolil.

Într-o altă variantă de realizare, R4 este un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, ciano, oxo, hidroxi, -N(R10)(R11), (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi şi -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este un număr întreg selectat dintre 0, 1 sau 2; şi în care R10 şi R11 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi. Atunci când R4 este un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri), heterocicloalchilul poate fi oxazolidinil opţional substituit cu un substituent oxo.

Trebuie înţeles că oricare dintre subgenurile (variantele de realizare) menţionate mai sus ale lui R4 poate fi combinat cu oricare dintre subgenurile lui R1, R1a, R2, R3, R5, a, şi X aşa cum este descris mai sus şi în continuare.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula I, aşa cum este descris mai sus, X este azot, şi a este 0.

Într-o altă variantă de realizare, X este carbon, a este 1, şi R5 este hidrogen sau halogen. Atunci când R5 este un halogen, R5 poate fi un atom de fluor.

Trebuie înţeles că oricare dintre subgenurile (variantele de realizare) menţionate mai sus ale lui X poate fi combinat împreună cu oricare dintre subgenurile lui R1, R1a, R2, R3, R4, R5, şi a, aşa cum este descris mai sus şi în continuare.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează un compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1a este H;

R1 este de (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, -N(R6)(R7), şi (C3-C4)cicloalchil, în care (C3-C4)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu un (C1-C6)alchil;

R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, sau

R6 şi R7 sunt luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei (C1-C6)alchil sau halo(C1-C6)alchil;

R2 este -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este 1, şi R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil;

R3 este H;

X este carbon;

R5 este hidrogen;

a este 1; şi

R4 este un heterocicloalchil (cu 5 membri) sau un heteroaril (cu 5 membri), fiecare opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre oxo, (C1-C6)alchil opţional substituit cu hidroxi, halo(C1-C6)alchil şi -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este 0 sau 1.

[0081] Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează un compus cu Formula I,

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, ciano şi hidroxi, sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi;

R1a este H;

R2 este CH2N(R8)(R9), în care R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, ciano şi hidroxi, sau R8 şi R9 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi; şi

R3 este H;

X este carbon;

R5 este hidrogen;

a este 1; şi

R4 este un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) sau un heteroaril (cu 5 până la 10 membri), în care heterocicloalchilul (cu 4 până la 6 membri) şi heteroarilul (cu 5 până la 10 membri) mentionaţi sunt opţional substituiţi cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, ciano, oxo, hidroxi, -N(R10)(R11), (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi şi -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi, şi în care n este un număr întreg selectat dintre 0, 1 sau 2; şi în care R10 şi R11 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi.

[Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează un compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1 este selectat din grupul constând din (C1-C4)alchil, CF3, -N(R6)(R7), şi (C3-C4)cicloalchil, în care (C3-C4)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu un CH3;

R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C3)alchil, sau

R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 5 membri) care este opţional substituit cu unul până la doi substituenţi CH3;

R2 este CH2N(R8)(R9), în care R8 este hidrogen şi R9 este selectat din grupul constând din hidrogen şi CH3; şi

R4 este un heterocicloalchil (cu 5 membri) sau un heteroaril (cu 5 membri), în care heterocicloalchilul (cu 5 membri) menţionat este 1,3-oxazolidin-3-il, şi heteroarilul (cu 5 membri) menţionat este 1H-pirazolil sau triazolil, fiecare opţional substituit cu 1 până la 2 substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, (C1-C5)alchil, halo(C1-C5)alchil şi -CH2-ciclopropil.

R1 este selectat din grupul constând din (C1-C4)alchil, CF3, -N(R6)(R7) şi (C3-C4)cicloalchil, în care (C3-C4)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu un CH3;

R2 este CH2N(R8)(R9), în care R8 este hidrogen, şi R9 este selectat din grupul constând din hidrogen şi CH3; şi

R4 este un heterocicloalchil (cu 5 membri) sau un heteroaril (cu 5 membri), în care heterocicloalchilul (cu 5 membri) este 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il, opţional substituit cu 1 CH3, CH2F, CHF2 sau CF3, şi heteroarilul (cu 5 membri) menţionat este 1H-pirazolil sau triazolil, opţional substituit cu 1 până la 2 substituenţi selectaţi din grupul constând din (C1-C5)alchil, halo(C1-C5)alchil şi -CH2-ciclopropil.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează un compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C3)alchil.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează un compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este -N(R6)(R7), în care R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul la care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 5 membri) care este azetidinil sau pirolidinil, şi heterocicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la doi substituenţi CH3.

R1 este selectat din grupul constând din -N(R6)(R7) şi (C3-C4)cicloalchil, în care (C3-C4)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu un CH3;

R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 5 membri) care este opţional substituit cu unul sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din CH3, sau halo(C1)alchil;

R2 este -CH2N(R8)(R9), în care R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi CH3; şi

R4 este un heterocicloalchil (cu 5 membri) sau un heteroaril (cu 5 membri), în care heterocicloalchilul (cu 5 membri) menţionat este 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il, opţional substituit cu 1 substituent selectat din grupul constând de CH3, CHF2- şi CH2F, şi heteroarilul (cu 5 membri) menţionat este imidazolil, 1H-pirazolil, tiadiazolil sau triazolil, opţional substituit cu 1 până la 2 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din (C1-C5)alchil, halo(C1-C6)alchil şi -(C4-C5)cicloalchil, în care (C1-C5)alchilul menţionat este opţional substituit cu un hidroxi.

R1 este -N(R6)(R7);

R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează pirolidin-1-il, opţional substituit cu 1 până la 2 CH3;

R4 este triazol-3-il, substituit cu 1 până la 2 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din CH3-, CH3-CH2- şi CH3-CH2-CH2-.

Compuşii din invenţie se referă la un compus cu Formula I sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1a este H;

R3 este H;

a este 1;

X este carbon; şi

R5 este hidrogen; oferă o structură reprezentată prin

şi în care R1, R2 şi R4 sunt aşa cum este definit aici.

Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la oricare sau mai mulţi dintre următorii compuşi:

6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la compuşi cu Formula II

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care:

R1 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi, -N(R6)(R7) şi (C3-C6)cicloalchil, în care (C3-C6)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi;

R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi, sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi;

R2este:

i) un -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este un număr întreg selectat dintre 0, 1, 2 sau 3, şi R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi, sau R8 şi R9 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; sau

ii) un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri), în care heterocicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi;

R12 este selectat din grupul constând din (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil şi

-(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este un număr întreg 0 sau 1.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula II, aşa cum este descris mai sus, R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 halogeni.

Într-o altă variantă de realizare a formulei II, R1 este -N(R6)(R7), şi (R6) şi (R7) sunt fiecare, în mod independent, metil.

Într-o altă variantă de realizare a formulei II, R1 este -N(R6)(R7) şi (R6) şi (R7) sunt fiecare, în mod independent, etil.

Într-o altă variantă de realizare a formulei II, R1 este -N(R6)(R7), şi unul dintre (R6) şi (R7) este hidrogen, iar celălalt este metil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei II, R1 este -N(R6)(R7), şi unul dintre (R6) şi (R7) este metil, iar celălalt este etil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei II, R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi. Atunci când R6 şi R7 luaţi împreună formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri), heterocicloalchilul poate fi selectat din grupul constând din azetidinil, pirolidinil şi azabiciclo[2.2.1]heptil.

În anumite variante de realizare ale Formulei II, R1 este azetidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

În anumite variante de realizare ale Formulei II, R1 este pirolidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

În anumite alte variante de realizare ale Formulei II, R1 este un (C3-C6)cicloalchil, în care (C3-C6)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi. Atunci când R1 este un (C3-C6)cicloalchil, (C3-C6)cicloalchilul este ciclopropil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei II, R1 este un (C1-C6)alchil selectat din grupul constând din metil, etil, propil, izopropil, butil şi terţ-butil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei II, R1 este hidrogen.

Trebuie înţeles că oricare dintre subgenurile menţionate mai sus (variante de realizare ale Formulei II) ale lui R1 poate fi combinat cu oricare dintre subgenurile lui R2, R5 şi R12, aşa cum este descris mai sus şi în continuare pentru Formula II.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula II, aşa cum este descris mai sus, R2 este -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este 1, şi unul dintre (R8) şi (R9) este hidrogen, iar celălalt este metil.

Într-o altă variantă de realizare a formulei II, R2 este -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este 1, şi (R8) şi (R9) sunt ambii hidrogen.

În anumite alte variante de realizare ale Formulei II, R2 este un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri), şi heterocicloalchilul este azetidinil.

Trebuie înţeles că oricare dintre subgenurile menţionate mai sus (variante de realizare ale formulei II) ale lui R2 poate fi combinat cu oricare dintre subgenurile lui R1, R5, şi R12, aşa cum este descris mai sus şi în continuare pentru Formula II.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula II, aşa cum este descris mai sus, R12 este (C1-C6)alchil selectat din grupul constând din etil, etil, propil, propil, izopropil, butil şi terţ-butil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei II, R12 este halo(C1-C6)alchil selectat din grupul constând din fluormetil, fluoretil, difluormetil, difluoretil, trifluormetil, trifluorbutanil şi trifluorpentanil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei II, R12 este -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este 1, şi (C3-C6)cicloalchil este ciclopropil.

În unele variante de realizare, compusul cu Formula II are stereochimia absolută aşa cum este prezentată în Formula II-A sau II-B:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1, R2, R5, şi R12 sunt aşa cum au fost definite pentru Formula II.

Fiecare dintre variantele de realizare descrise aici cu privire la Formula II este aplicabilă, de asemenea, compuşilor cu Formula II-A şi II-B.

Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la compuşi cu Formula III

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care:

R1 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi, -N(R6)(R7), şi (C3-C6)cicloalchil, în care (C3-C6)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi;

R2 este:

R12 este selectat din grupul constând din (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil şi

-(CH2)n(C3-C6)cicloalchil.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula III, aşa cum este descris mai sus, R1 este -N(R6)(R7) şi R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 halogeni.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei III, R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 sunt fiecare metil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei III, R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 este fiecare etil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei III, R1 este -N(R6)(R7), şi unul dintre R6 şi R7 este hidrogen, iar celălalt este metil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei III, R1 este -N(R6)(R7), şi unul dintre R6 şi R7 este metil, iar celălalt este etil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei III, R1 este -N(R6)(R7) şi R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi. Atunci când R6 şi R7 luaţi împreună formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri), heterocicloalchilul poate fi selectat din grupul constând din azetidinil, pirolidinil şi azabiciclo[2.2.1]heptil.

În anumite variante de realizare ale Formulei III, R1 este azetidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

În anumite variante de realizare ale Formulei III, R1 este pirolidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

În anumite alte variante de realizare ale Formulei III, R1 este un (C3-C6)cicloalchil, în care (C3-C6)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi. Atunci când R1 este un (C3-C6)cicloalchil, (C3-C6)cicloalchilul este ciclopropil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei III, R1 este un (C1-C6)alchil selectat din grupul constând din metil, etil, propil, izopropil, butil şi terţ-butil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei III, R1 este hidrogen.

Trebuie înţeles că oricare dintre subgenurile menţionate mai sus (variante de realizare ale Formulei III) ale lui R1 poate fi combinat cu oricare dintre subgenurile lui R2, R5, şi R12, aşa cum este descris mai sus şi în continuare pentru Formula III.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula III, aşa cum este descris mai sus, R2 este -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este 1, şi unul dintre (R8) şi (R9) este hidrogen, iar celălalt este metil.

Într-o altă variantă de realizare a formulei III, R2 este -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este 1, şi R8 şi R9 sunt ambii hidrogen.

În anumite alte variante de realizare ale Formulei III, R2 este un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri), şi heterocicloalchilul este azetidinil.

Trebuie înţeles că oricare dintre subgenurile menţionate mai sus (variante de realizare ale Formulei III) ale lui R2 poate fi combinat cu oricare dintre subgenurile lui R1, R5, şi R12, aşa cum este descris mai sus şi în continuare pentru Formula III.

Într-o altă variantă de realizare, în Formula III aşa cum este descris mai sus, R12 este (C1-C6)alchil selectat din grupul constând din etil, etil, propil, propil, izopropil, butil şi terţ-butil.

Într-o altă variantă de realizare a formulei III, R12 este halo(C1-C6)alchil selectat din grupul constând din fluormetil, fluoretil, difluormetil, difluoretil, trifluormetil, trifluorbutanil şi trifluorpentanil.

Într-o altă variantă de realizare a Formulei III, R12 este -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este 1, şi (C3-C6)cicloalchilul este ciclopropil.

În unele variante de realizare, compusul cu Formula III are stereochimia absolută aşa cum este prezentată în Formula III-A sau III-B:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R1, R2, R5, şi R12 sunt aşa cum au fost definite pentru Formula III.

Fiecare dintre variantele de realizare descrise aici cu privire la Formula III este aplicabilă, de asemenea, compuşilor cu Formula III-A şi III-B.

Într-un alt aspect, invenţia furnizează un compus selectat din grupul constând din:

4-[(metilamino)metil]-6-(pirolidin-1-il)-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-trifluorobutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-trifluorobutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

2-{6-[4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

2-(6-{4-[(2S)-butan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(dimetilamino)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-2-{6-[4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[5-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-trifluorobutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentan-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(dimetilamino)-2-{5-fluoro-6-[5-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(azetidin-1-il)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-[(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-ciclopropil-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(dietilamino)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1, 2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-ciclopropil-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(azetidin-1-il)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-[(2R,4S)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[5-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-6-(propan-2-il)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-ciclopropil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-ciclopropil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-(dietilamino)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(dietilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-(azetidin-1-il)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1, 2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-[etil(metil)amino]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(dimetilamino)-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-metil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

2-{6-[(4R)-4-(difluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-terţ-butil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-(aminometil)-6-terţ-butil-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-terţ-butil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-amino-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-terţ-butil-4-[(metilamino)metil]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentan-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

6-[(2R,4S)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă;

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Într-un alt aspect, invenţia furnizează un compus selectat din grupul constând din compuşii exemplificaţi în Tabelul 1, care cuprind Exemplele 1 şi 53, inclusiv, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. Într-un alt aspect, invenţia furnizează un compus selectat din grupul constând din compuşii exemplificaţi în Exemplele 1 până la 53 de aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. Într-un alt aspect, invenţia se referă la oricare sau mai mulţi compuşi exemplificaţi aici, sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

Compuşii din invenţie au fost optimizaţi pentru selectivitate faţă de kinaza HPK1.

O "compoziţie farmaceutică" se referă la un amestec de unul sau mai mulţi dintre compuşii descrişi aici, sau de o sare, solvat, hidrat sau promedicament acceptabil farmaceutic al acestora, ca ingredient activ, şi cel puţin un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde doi sau mai mulţi purtători şi/sau excipienţi acceptabili farmaceutic. În alte variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde în plus cel puţin un agent terapeutic suplimentar împotriva cancerului.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu una dintre formulele descrise aici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde doi sau mai mulţi purtători şi/sau excipienţi acceptabili farmaceutic.

În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde în plus cel puţin un agent terapeutic suplimentar împotriva cancerului, sau un agent paliativ. În unele astfel de variante de realizare, acel cel puţin un agent suplimentar este un agent terapeutic împotriva cancerului, aşa cum este descris mai jos. În unele astfel de variante de realizare, combinaţia furnizează un efect aditiv, mai mult decât aditiv, sau sinergetic împotriva cancerului.

Într-o variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă pentru tratamentul creşterii anormale a celulelor la un subiect care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus din invenţie sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă pentru tratamentul creşterii anormale a celulelor la un subiect care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi de un compus din invenţie sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate de un agent terapeutic suplimentar (de ex., un agent terapeutic împotriva cancerului), cantităţi care, împreună, sunt eficiente în tratarea creşterii anormale a celulelor menţionate.

În variante frecvente de realizare a metodelor furnizate aici, creşterea anormală a celulelor este cancer. Compuşii din invenţie pot fi administraţi ca agenţi individuali sau pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici împotriva cancerului, în special agenţi standard de îngrijire adecvaţi pentru cancerul particular.

În unele variante de realizare, metodele furnizate au ca rezultat unul sau mai multe dintre următoarele efecte: (1) inhibarea proliferării celulelor canceroase; (2) inhibarea invazivităţii celulelor canceroase; (3) inducerea apoptozei celulelor canceroase; (4) inhibarea metastazei celulelor canceroase; (5) inhibarea angiogenezei; (6) amplificarea răspunsurilor celulelor T; sau (7) creşterea activităţii antitumorale.

Într-un alt aspect, invenţia furnizează o metodă pentru tratamentul unei tulburări mediate de activitatea kinazei HPK1 la un subiect, cum ar fi anumite tipuri de cancer, care cuprinde administrarea subiectui a unui compus din invenţie sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea tulburării menţionate.

Cu excepţia cazului în care se indică altfel, toate referirile de aici la compuşii inventivi includ referiri la săruri, solvaţi, hidraţi şi complexe ale acestora, şi la solvaţi, hidraţi şi complexe ale sărurilor acestora, incluzând polimorfi, stereoizomeri şi versiuni ale acestora marcate izotopic.

Compuşii din invenţie pot exista sub formă de săruri acceptabile farmaceutic, cum ar fi, de exemplu, săruri de adiţie acidă şi săruri de adiţie bazică ale compuşilor cu una dintre formulele furnizate aici. Aşa cum este utilizat aici, termenul "sare acceptabilă farmaceutic" se referă la acele săruri care păstrează eficacitatea biologică şi proprietăţile compusului de bază. Expresia „sare (săruri) acceptabilă farmaceutic», aşa cum este utilizată aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, include săruri ale grupărilor acide sau bazice care pot fi prezente în compuşii cu formulele dezvăluite aici.

De exemplu, compuşii din invenţie care sunt de natură bazică sunt capabili să formeze o mare varietate de săruri cu diferiţi acizi anorganici şi organici. Deşi astfel de săruri trebuie să fie acceptabile farmaceutic pentru administrare la animale, este adesea de dorit în practică să se izoleze iniţial compusul din prezenta invenţie din amestecul de reacţie sub formă de sare inacceptabilă farmaceutic, şi apoi, în mod simplu, să se transforme aceasta din urmă înapoi în compusul de bază liberă prin tratare cu un reactiv alcalin şi, ulterior, să se transformă această din urmă bază liberă într-o sare de adiţie acidă acceptabilă farmaceutic. Sărurile de adiţie acidă ale compuşilor de bază din această invenţie pot fi preparate prin tratarea compusului de bază cu o cantitate, în mod substanţial, echivalentă de acid mineral sau organic selectat într-un mediu de solvent apos sau într-un solvent organic adecvat, cum ar fi metanol sau etanol. La evaporarea solventului, se obţine sarea solidă dorită. Sarea acidă dorită poate fi, de asemenea, precipitată dintr-o soluţie de bază liberă într-un solvent organic prin adăugare la soluţie a unui acid mineral sau organic adecvat.

Acizii care pot fi utilizaţi pentru prepararea de săruri de adiţie acidă acceptabile farmaceutic ale unor astfel de compuşi bazici, sunt dintre cei care formează săruri de adiţie acidă netoxice, adică săruri care conţin anioni acceptabili farmacologic, cum ar fi săruri clorhidrat, bromhidrat, iodură, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat acid, izonicotinat, acetat, lactat, salicilat, citrat, citrat acid, tartrat, pantotenat, bitartrat, ascorbat, succinat, maleat, gentisinat, fumarat, gluconat, glucuronat, zaharat, formiat, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat şi pamoat [adică 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoat)].

Exemple de săruri includ, dar nu se limitează la acestea, săruri acetat, acrilat, benzensulfonat, benzoat (cum ar fi clorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroxibenzoat şi metoxibenzoat), bicarbonat, bisulfat, bisulfit, bitartrat, borat, bromură, butin-1,4-dioat, edetat de calciu, camsilat, carbonat, clorură, caproat, caprilat, clavulanat, citrat, decanoat, diclorhidrat, dihidrogenfosfat, edetat, edisliat, estolat, esilat, etilsuccinat, formiat, fumarat, gluceptat, gluconat, glutamat, glycollate, glicollilarsanilat, heptanoat, hexin-1,6-dioat, hexilresorcinat, hidrabamină, bromhidrat, clorhidrat, γ-hidroxibutirat, iodură, izobutirat, izotionat, lactat, lactobionat, laurat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metafosfat, metan-sulfonat, metilsulfat, monohidrogenfosfat, mucat, napsilat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, azotat, oleat, oxalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fenilacetaţi, fenilbutirat, fenilpropionat, ftalat, fosfat/difosfat, poligalacturonat, propansulfonat, propionat, propiolat, pirofosfat, pirosulfat, salicilat, stearat, subacetat, suberat, succinat, sulfate, sulfonat, sulfit, tannat, tartrat, teoclat, tosilat, trietiodod şi valerat.

Exemple ilustrative de săruri adecvate includ săruri organice derivate din aminoacizi, cum ar fi glicină şi arginină, amoniac, amine primare, secundare şi terţiare, şi amine ciclice, cum ar fi piperidină, morfolină şi piperazină şi săruri anorganice derivate din sodiu, calciu, potasiu, magneziu, mangan, fier, cupru, zinc, aluminiu şi litiu.

Compuşii din invenţie care includ un fragment bazic, cum ar fi o grupare amino, pot forma săruri acceptabile farmaceutic cu diferiţi aminoacizi, în plus faţă de acizii menţionaţi mai sus.

Acei compuşi din invenţie care sunt de natură acidă sunt capabili să formeze săruri de bază cu diferiţi cationi acceptabili farmacologic. Exemple de astfel de săruri includ sărurile metalelor alcaline sau alcalino-pământoase şi, în special, sărurile de sodiu şi potasiu. Aceste săruri sunt toate preparate prin tehnici convenţionale. Bazele chimice care sunt utilizate ca reactivi pentru a prepara sărurile bazice acceptabile farmaceutic din această invenţie sunt cele care formează săruri bazice netoxice cu compuşii acizi din prezenta invenţie. Aceste săruri pot fi preparate prin orice metodă adecvată, de exemplu, tratarea acidului liber cu o bază anorganică sau organică, cum ar fi o amină (primară, secundară sau terţiară), un hidroxid de metal alcalin sau hidroxid de metal alcalino-pământos sau altele asemenea. Aceste săruri pot fi preparate, de asemenea, prin tratarea compuşilor acizi corespunzători cu o soluţie apoasă care conţine cationii acceptabili farmacologic doriţi, şi apoi evaporarea soluţiei rezultate până la uscare, preferabil, la presiune redusă. În mod alternativ, ele pot fi preparate, de asemenea, prin amestecarea împreună a soluţiilor alcanolice inferioare ale compuşilor acizi şi alcoxidului de metal alcalin dorit, şi apoi evaporarea soluţiei rezultată până la uscare în acelaşi mod ca înainte. În ambele cazuri, sunt utilizate preferabil cantităţi stoichiometrice de reactivi pentru a asigura reacţie completă şi randamente maxime pentru produsul final dorit.

Baze chimice care pot fi utilizate ca reactivi pentru a prepara săruri bazice acceptabile farmaceutic ale compuşilor din invenţie care sunt de natură acidă sunt cele care formează săruri bazice netoxice cu astfel de compuşi. Astfel de săruri bazice netoxice includ, dar nu se limitează la, cele derivate din astfel de cationi acceptabili farmacologic, cum ar fi cationi de metale alcaline (de ex., potasiu şi sodiu) şi cationi de metale alcalino-pământoase (de ex., calciu şi magneziu), amoniu sau săruri de adiţie de amine solubile în apă, cum ar fi N-metilglucamină-(meglumină), şi sărurile de alcanolamoniu inferior şi alte săruri bazice ale aminelor organice acceptabile farmaceutic.

Se pot forma, de asemenea, hemisăruri de acizi şi baze, de exemplu, săruri hemisulfate şi hemicalcice.

Pentru o revedere a sărurilor adecvate, vezi Manual de săruri farmaceutice: proprietăţi, selecţie şi utilizare de Stahl şi Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Metode de obţinere a sărurilor acceptabile farmaceutic ale compuşilor din invenţie sunt cunoscute specialiştilor în domeniu.

Sărurile din prezenta invenţie pot fi preparate conform metodelor cunoscute specialiştilor în domeniu. O sare acceptabilă farmaceutic a compuşilor din invenţie poate fi preparată cu uşurinţă prin amestecarea împreună a soluţiilor de compus şi a acidului sau bazei dorite, după caz. Sarea poate precipita din soluţie şi poate fi colectată prin filtrare sau poate fi recuperată prin evaporarea solventului. Gradul de ionizare în sare poate varia de la complet ionizat la aproape neionizat.

Specialiştii în domeniu vor înţelege că compuşii din invenţie sub formă de bază liberă care au o funcţionalitate bazică pot fi transformaţi în sărurile de adiţie acidă prin tratare cu un exces stoichiometric de acid adecvat. Sărurile de adiţie acidă ale compuşilor din invenţie pot fi transformate din nou în baza liberă corespunzătoare prin tratare cu un exces stoichiometric de o bază adecvată, cum ar fi carbonat de potasiu sau hidroxid de sodiu, de obicei, în prezenţa unui solvent apos şi la o temperatură între aproximativ 0°C şi 100°C. Forma de bază liberă poate fi izolată prin mijloace convenţionale, cum ar fi extracţie cu un solvent organic. În plus, sărurile de adiţie acidă ale compuşilor din invenţie pot fi schimbate între ele profitând de solubilităţile diferite ale sărurilor, volatilităţile sau acidităţile acizilor sau prin tratarea cu răşină schimbătoare de ioni încărcată corespunzător. De exemplu, schimbul poate fi afectat de reacţia unei sări a compuşilor din invenţie cu un slab exces stoichiometric de acid cu un pK mai mic decât componenta acidă a sării iniţiale. Această transformare este efectuată în mod obişnuit la o temperatură între aproximativ 0°C şi punctul de fierbere al solventului care este utilizat ca mediu pentru procedură. Schimburi similare sunt posibile cu sărurile de adiţie bazică, de obicei, prin intermediul formei de bază liberă.

Compuşii din invenţie pot exista, atât în formă nesolvatată, cât şi în formă solvatată. Atunci când solventul sau apa este strâns legată, complexul va avea o stoichiometrie bine definită, independent de umiditate. Atunci când, totuşi, solventul sau apa se leagă slab, ca în solvaţii de canal şi compuşii higroscopici, conţinutul de apă/solvent va depinde de umiditate şi condiţiile de uscare. În astfel de cazuri, non-stoichiometria va fi norma. Termenul „solvat» este utilizat aici pentru a descrie un complex molecular care cuprinde compusul din invenţie şi una sau mai multe molecule de solvent acceptabile farmaceutic, de exemplu, etanol. Termenul „hidrat» este folosit atunci când solventul este apă. Solvaţii acceptabili farmaceutic în conformitate cu invenţia includ hidraţi şi solvaţi, în care solventul de cristalizare poate fi substituit izotopic, de ex. D2O, d6-acetonă, d6-DMSO.

De asemenea, în sfera de întindere a invenţiei sunt incluse complexe, cum ar fi clatraţii, complexe de incluziune medicament-gazdă în care, spre deosebire de solvaţii menţionaţi mai sus, medicamentul şi gazda sunt prezente în cantităţi stoichiometrice sau nestoichiometrice. De asemenea, sunt incluse complexe ale medicamentului care conţin două sau mai multe componente organice şi/sau anorganice care pot fi în cantităţi stoichiometrice sau nestoichiometrice. Complexele rezultate pot fi ionizate, parţial ionizate sau neionizate. Pentru o revedere a unor astfel de complexe, vezi J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (august 1975), a cărui dezvăluire este încorporată aici în întregime prin referinţă.

Invenţia se referă, de asemenea, la promedicamente ale compuşilor cu formulele furnizate aici. Astfel, anumiţi derivaţi ai compuşilor din invenţie, care pot avea ei înşişi activitate farmacologică mică sau deloc, pot fi transformaţi, atunci când sunt administraţi unui pacient, în compuşii inventivi, de exemplu, prin scindare hidrolitică. Astfel de derivaţi sunt denumiţi „promedicamente». Informaţii suplimentare despre utilizarea promedicamentelor pot fi găsite în „Pro-drogs as Novel Delivery Systems, vol. 14, Seria de simpozioane ACS (T Higuchi şi W Stella) şi 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), ale căror dezvăluiri sunt încorporate aici în întregime prin referinţă.

Promedicamentele pot fi produse, de exemplu, prin înlocuirea funcţionalităţilor adecvate prezente în compuşii din invenţie cu anumite fragmente cunoscute de specialiştii în domeniu ca „pro-fragmente», aşa cum este descris, de exemplu, în "Design of Prodrugs" a lui H Bundgaard (Elsevier, 1985). Promedicamentele nedefinite din punct de vedere structural nu fac parte din invenţia revendicată.

Câteva exemple nelimitative de promedicamente includ:

(i) în cazul în care compusul conţine o funcţionalitate a acidului carboxilic (-COOH), un ester al acestuia, de exemplu, înlocuirea hidrogenului cu (C1-C8)alchil;

(ii) în cazul în care compusul conţine o funcţionalitate alcool (-OH), un eter al acestuia, de exemplu, înlocuirea hidrogenului cu (C1-C6)alcanoiloximetil sau cu o grupare fosfat eter; şi

(iii) în cazul în care compusul conţine o funcţionalitate amino primară sau secundară (-NH2 sau -NHR în care R ≠ H), o amidă a acesteia, de exemplu, înlocuirea unuia sau ambilor hidrogeni cu o grupare labilă metabolic adecvat, cum ar fi o amidă, carbamat, uree, fosfonat, sulfonat etc.

Alte exemple de grupări de înlocuire în conformitate cu exemplele de mai sus, şi exemple de alte tipuri de promedicament pot fi găsite în referinţele menţionate mai sus.

în final, anumiţi compuşi inventivi pot acţiona ei înşişi ca promedicamente ai altor compuşi inventivi.

Compuşii cu formulele furnizate aici pot avea atomi de carbon asimetrici. Legăturile carbon-carbon ale compuşilor din invenţie pot fi descrise aici folosind o linie continuă ( ), o pană plină ( ), sau o pană punctată ( ). Utilizarea unei linii continue pentru a descrie legăturile la atomii de carbon asimetrici este menită să indice faptul că sunt incluşi toţi stereoizomerii posibili (de ex., enantiomeri specifici, amestecuri racemice, etc.) la acel atom de carbon. Utilizarea, unei pene, fie plină, fie punctată pentru a descrie legăturile la atomi de carbon asimetrici este menită să indice faptul că numai stereoizomerul prezentat este menit să fie inclus. Este posibil ca compuşii din invenţie să conţină mai mult decât un atom de carbon asimetric. În aceşti compuşi, utilizarea unei linii continue pentru a descrie legăturile la atomi de carbon asimetrici este menită să indice faptul că toţi stereoizomerii posibili sunt meniţi să fie incluşi şi stereocentrul ataşat. De exemplu, cu excepţia cazului în care se precizează altfel, se intenţionează ca compuşii din invenţie să poată exista sub formă de enantiomeri şi diastereomeri sau sub formă de racemaţi şi amestecuri ale acestora. Utilizarea unei linii continue pentru a descrie legăturile la unul sau mai mulţi atomi de carbon asimetrici într-un compus din invenţie, şi utilizarea unei pene pline sau punctate pentru a reprezenta legături la alţi atomi de carbon asimetrici din acelaşi compus este menită să indice faptul că este prezent un amestec de diastereoizomeri.

Compuşii din invenţie care au centri chirali pot exista sub formă de stereoizomeri, cum ar fi racemaţi, enantiomeri sau diastereomeri.

Stereoizomerii compuşilor cu formulele de aici pot include izomeri cis şi trans, izomeri optici, cum ar fi enantiomerii (R) şi (S), diastereomeri, izomeri geometrici, izomeri de rotaţie, atropizomeri, izomeri conformaţionali şi tautomeri ai compuşilor din invenţie, incluzând compuşi care prezintă mai mult decât un tip de izomerie; şi amestecuri ale acestora (cum ar fi racemaţi şi perechi diastereomerice).

De asemenea, sunt incluse săruri de adiţie acidă sau bazică, în care contraionul este activ optic, de exemplu, d-lactat sau I-lizină, sau racemice, de exemplu, dl-tartrat sau dl-arginină.

Atunci când orice racemat cristalizează, sunt posibile cristale de două tipuri diferite. Primul tip este compusul racemic (racemat adevărat) menţionat mai sus, în care este produsă o formă omogenă de cristal care conţine ambii enantiomeri în cantităţi echimolare. Al doilea tip este amestecul racemic sau conglomeratul în care sunt produse două forme de cristal în cantităţi echimolare, fiecare cuprinzând un singur enantiomer.

Compuşii din invenţie pot prezenta fenomene de tautomerie şi izomerie structurală. De exemplu, compuşii pot exista în mai multe forme tautomerice, incluzând forma enol şi imină, şi forma ceto şi enamină, şi izomeri geometrici, şi amestecuri ale acestora. Toate aceste forme tautomerice sunt incluse în sfera de întindere a compuşilor din invenţie. Tautomerii există sub formă de amestecuri ale unui set tautomeric în soluţie. În formă solidă, de obicei, predomină un tautomer. Chiar dacă un tautomer poate fi descris, prezenta invenţie include toţi tautomerii compuşilor cu formulele furnizate.

În plus, unii dintre compuşii din invenţie pot forma atropizomeri (de ex., biarili substituiţi). Atropizomerii sunt stereoizomeri conformaţionali care apar atunci când rotaţia în jurul unei singure legături din moleculă este împiedicată sau foarte încetinită, ca rezultat al interacţiunilor sterice cu alte părţi ale moleculei, iar substituenţii de la ambele capete ale legăturii simple sunt asimetrici. Transformarea unul în altul a atropizomerilor este suficient de lentă pentru a permite separarea şi izolarea în condiţii predeterminate. Bariera energetică în calea racemizării termice poate fi determinată prin împiedicare sterică a rotaţiei libere a uneia sau mai multor legături care formează o axă chirală.

În cazul în care un compus din invenţie conţine o grupare alchenil sau alchenilen, sunt posibili izomeri geometrici cis/trans (sau Z/E). Izomerii cis/trans pot fi separaţi prin tehnici convenţionale bine cunoscute specialiştilor în domeniu, de exemplu, cromatografie şi cristalizare fracţionată.

Tehnici convenţionale de preparare/izolare a enantiomerilor individuali includ sinteza chirală dintr-un precursor optic pur adecvat sau rezoluţia racematului (sau a racematului unei săruri sau derivat) folosind, de exemplu, cromatografie de lichid chirală la presiune înaltă (HPLC) sau cromatografie de fluid supercritic (SFC).

În mod alternativ, racematul (sau un precursor racemic) poate fi reacţionat cu un compus optic activ adecvat, de exemplu, un alcool, sau, în cazul în care compusul conţine un fragment acid sau bazic, un acid sau o bază cum ar fi acid tartric sau 1-feniletilamină. Amestecul diastereomeric rezultat poate fi separat prin cromatografie şi/sau cristalizare fracţionată şi unul sau ambii diastereoizomeri pot fi transformaţi în enantiomer (enantiomeri) pur corespunzător prin mijloace bine cunoscute unui specialist în domeniu.

Compuşii chirali din invenţie (şi precursorii chirali ai acestora) pot fi obţinuţi în formă îmbogăţită enantiomeric folosind cromatografie, de obicei, HPLC, pe o răşină asimetrică cu o fază mobilă constând dintr-o hidrocarbură, de obicei heptan sau hexan, care conţine de la 0 până la 50% izopropanol, de obicei, de la 2 până la 20%, şi de la 0 până la 5% de o alchilamină, de obicei, 0,1% de dietilamină. Concentrarea eluatului conduce la obţinerea amestecului îmbogăţit.

Conglomeratele stereoizomerice pot fi separate prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu; vezi, de exemplu, "Stereochimia compuşilor organici» a lui E L Eliel (Wiley, New York, 1994), a cărui dezvăluire este încorporată aici în întregime prin referinţă.

Puritatea enantiomerică a compuşilor descrişi aici poate fi descrisă în termeni de exces enantiomeric (ee), care indică gradul în care o probă conţine un enantiomer în cantităţi mai mari decât celălalt. Un amestec racemic are un ee de 0%, în timp ce un singur enantiomer complet pur are un ee de 100%. În mod similar, puritatea diastereomerică poate fi descrisă în termeni de exces diasteriomeric (de).

Prezenta invenţie include, de asemenea, compuşi marcaţi izotopic, care sunt identici cu cei menţionaţi în una dintre formulele furnizate, dar sunt diferiţi prin faptul că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom care are o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă găsit în mod obişnuit în natură.

Compuşii marcaţi izotopic din invenţie pot fi preparaţi, în general, prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoge celor descrise aici, utilizând un reactiv marcat izotopic adecvat în locul reactivului nemarcat utilizat altfel.

Exemple de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşi din invenţie includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, fluor şi clor, cum ar fi, dar fără limitare la, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, şi 36Cl. Anumiţi compuşi marcaţi izotopic din invenţie, de exemplu, cei în care sunt încorporaţi izotopi radioactivi cum ar fi 3H şi 14C, sunt utili în testele de distribuţie a medicamentului şi/sau substratului în ţesut. Izotopii tritiat, adică 3H, şi carbon-14, adică 14C, sunt preferaţi în mod deosebit pentru uşurinţa de preparare şi detectabilitate. În plus, înlocuirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, adică 2H, poate asigura anumite avantaje terapeutice rezultate dintr-o stabilitate metabolică mai mare, de exemplu, timp de înjumătăţire crescut in vivo sau cerinţe de dozare redusă şi, prin urmare, pot fi preferate în anumite circumstanţe. Compuşii marcaţi izotopic din invenţie pot fi preparaţi, în general, prin efectuarea procedurilor descrise în Schemele şi/sau în Exemplele şi Preparările de mai jos, prin substituirea unui reactiv marcat izotopic cu un reactiv nemarcat izotopic.

Compuşii din invenţie destinaţi utilizării farmaceutice pot fi administraţi sub formă de produse cristaline sau amorfe, sau de amestecuri ale acestora. Ele pot fi obţinute, de exemplu, sub formă de dopuri solide, pulberi sau pelicule prin metode, cum ar fi precipitare, cristalizare, liofilizare, uscare prin pulverizare sau uscare prin evaporare. În acest scop, poate fi utilizată uscare cu microunde sau cu radiofrecvenţă.

Metode şi utilizări terapeutice

Invenţia furnizează, în plus, metode şi utilizări terapeutice care cuprind administrarea compuşilor din invenţie, sau a sărurilor acceptabile farmaceutic ale acestora, singuri sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici sau agenţi paliativi.

Într-o variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă pentru tratamentul creşterii anormale a celulelor la un subiect, care cuprinde administrarea subiectului a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus din invenţie sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În variante frecvente de realizare, creşterea anormală a celulelor este cancerul.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă pentru tratamentul cancerului la un subiect, care cuprinde administrarea subiectului a unei cantităţi de un compus din invenţie, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate de un agent terapeutic suplimentar împotriva cancerului, cantităţi care, împreună, sunt eficiente în tratarea cancerului menţionat.

Compuşii din invenţie includ compuşi cu oricare dintre formulele descrise aici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă de inhibare a proliferării celulelor canceroase la un subiect, care cuprinde administrarea subiectului a unui compus din invenţie, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, într-o cantitate eficientă pentru a inhiba proliferarea celulelor.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă de inhibare a invazivităţii celulelor canceroase la un subiect, care cuprinde administrarea subiectului a unui compus din invenţie, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, într-o cantitate eficientă pentru a inhiba invazivitatea celulelor.

Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă de inducere a apoptozei în celulele canceroase la un subiect, care cuprinde administrarea subiectului a unui compus din invenţie, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, într-o cantitate eficientă pentru a induce apoptoza.

Compuşii dezvăluiţi în prezenta îşi găsesc utilizare în inhibarea activităţii kinazei HPK1. HPK1, denumită şi protein kinază kinază kinază kinază activată mitogen 1 sau MAP4K1, este un membru al subfamiliei de kinaze ale centrului germinal al serin/trenonin kinazelor înrudite cu Ste20. Kinaza HPK1 funcţionează ca MAP4K prin fosforilarea şi activarea proteinelor MAP3K, incluzând MEKKI, MLK3 şi TAK1, conducând la activarea MAPK Jnk.

Polinucleotide şi polipeptide HPK1 sunt cunoscute în domeniu (Hu şi colab. (1996) Genes Dev. 10: 2251-2264, care este încorporat aici în întregime prin referinţă). Polipeptidele HPK1 cuprind o varietate de motive structurale conservate. Polipeptidele HPK1 cuprind un domeniu al kinazei de tip Ste20 amino-terminal care acoperă reziduurile de aminoacizi 17-293, care include situsul de legare la ATP din reziduurile de aminoacizi 23-46. Domeniul kinazei este urmat de patru motive bogate în prolinie (PR) care servesc ca situsuri de legare pentru proteinele care conţin SH3, cum ar fi CrkL, Grb2, HIP-55, Gads, Nek şi Crk. Cele patru motive PR acoperă reziduurile de aminoacizi 308-407, 394-402, 432-443 şi, respectiv, 468-477. HPK1 devine fosforilată şi activată ca răspuns la stimularea TCR sau BCR. Fosforilarea tirozinei indusă de TCR şi BCR la poziţia 381, situată între PR1 şi PR2, mediază legarea la SLP-76 în celule T, sau la BLNK în celule B prin intermediul unui domeniu SLP-76 sau BLNK SH2 şi este necesară pentru activarea kinazei. Un domeniu de omologie de citron găsit în capătul C-terminal al HPK1, care acoperă aproximativ reziduurile 495-800, poate acţiona ca un domeniu de reglare şi poate fi implicat în interacţiuni macromoleculare.

Compuşii dezvăluiţi în prezenta se leagă direct la HPK1 şi inhibă activitatea kinazei acesteia. În unele variante de realizare, compuşii dezvăluiţi în prezenta reduc, inhibă sau diminuează în alt mod fosforilarea mediată de HPK1 a SLP76 şi/sau Gads. Compuşii dezvăluiţi în prezenta pot fi sau nu un inhibitor specific pentru HPK1. Un inhibitor specific pentru HPK1 reduce activitatea biologică a HPK1 cu o cantitate care este statistic mai mare decât efectul inhibitor al inhibitorului asupra oricărei alte proteine (de ex., alte serin/treonin kinaze). În anumite variante de realizare, compuşii dezvăluiţi în prezenta inhibă în mod specific activitatea serin/treonin kinazei HPK1.

Compuşii dezvăluiţi în prezenta pot fi utilizaţi într-o metodă pentru inhibarea HPK1. Astfel de metode cuprind punerea în contact a HPK1 cu o cantitate eficientă de un compus dezvăluit în prezenta. Termenul „contact» înseamnă aducerea compusului într-o apropiere suficient de aproape de o enzimă HPK1 izolată sau de o celulă care exprimă HPK1 (de ex., celulă T, celulă B, celulă dendritică), astfel încât compusul să fie capabil să se lege şi să inhibe activitatea HPK1. Compusul poate fi pus în contact cu HPK1 in vitro sau in vivo prin administrarea compusului la un subiect.

Orice metodă cunoscută în domeniu pentru măsurarea activităţii kinazei HPK1 poate fi utilizată pentru a determina dacă HPK1 a fost inhibată, incluzând testele in vitro ale kinazei, imunobloturi cu anticorpi specifici pentru ţintele fosforilate ale HPK1, cum ar fi SLP76 şi Gads, sau măsurarea unui efect biologic în aval al activităţii kinazei HPK1, cum ar fi recrutarea proteinelor 14-3-3 la SLP7 şi Gads fosforilate, eliberarea complexului SLP76-Gads-14-3-3 din microclusterele care conţin LAT, sau activarea celulelor T sau B.

Compuşii dezvăluiţi în prezenta pot fi utilizaţi pentru tratarea unei tulburări dependente de HPK1 (de ex., cancer). Aşa cum este utilizat aici, o "tulburare dependentă de HPK1" este o afecţiune patologică în care activitatea HPK1 este necesară pentru geneza sau menţinerea stării patologice.

Compuşii dezvăluiţi în prezenta îşi găsesc, de asemenea, utilizare în amplificarea răspunsului imun la un subiect care are nevoie de aceasta. Astfel de metode cuprind administrarea unei cantităţi eficiente de un compus dezvăluit în prezenta (adică, compus cu Formula I, II sau III sau o sare acceptabilă farmaceutic, promedicament, metabolit sau derivat al acestuia). Termenul "amplificarea unui răspuns imun" se referă la o îmbunătăţire a oricărui răspuns imunogen la un antigen. Exemple nelimitative de îmbunătăţiri ale unui răspuns imunogen la un antigen includ maturarea sau migrarea amplificată a celulelor dendritice, activarea amplificată a celulelor T (de ex., celule T CD4, celule T CD8), proliferarea amplificată a celulelor T (de ex., celule T CD4, T CD8), proliferarea amplificată a celulelor B, supravieţuirea crescută a celulelor T şi/sau a celulelor B, prezentarea îmbunătăţită a antigenului de către celule prezentatoare de antigen (de ex., celulele dendritice), eliminarea îmbunătăţită a antigenului, creşterea producerii de citokine de către celule T (de ex., interleukină-2), rezistenţă crescută la supresia imunitară indusă de prostaglandina E2, şi amplificarea activităţii de amorsare şi/sau citolitică a celulelor T CD8. În unele variante de realizare, celulele T CD8 au în subiect o activitate de amorsare, activare, proliferare şi/sau citolitică amplificată faţă de cea de dinainte de administrarea compusului cu Formula I, II, III sau a unei sări, promedicament, metabolit sau derivat al acestuia acceptabil farmaceutic. În unele variante de realizare, amorsarea celulelor T CD8 este caracterizată prin expresie crescută a CD44 şi/sau prin activitate citolitică amplificată în celulele T CD8. În unele variante de realizare, activarea celulelor T CD8 este caracterizată printr-o frecvenţă crescută a celulelor T CD8 y-IFN+. În unele variante de realizare, celula T CD8 este o celulă T specifică antigenului.

În unele variante de realizare, celulele prezentatoare de antigen la subiect au maturare şi activare amplificate faţă de cele de înainte de administrarea compusului cu Formula I, II, III sau a unei sări, promedicament, metabolit sau derivat al acestuia acceptabil farmaceutic. În unele variante de realizare, celulele prezentatoare de antigen sunt celule dendritice. În unele variante de realizare, maturarea celulelor prezentatoare de antigen este caracterizată printr-o frecvenţă crescută a celulele dendritice CD83+. În unele variante de realizare, activarea celulelor prezentatoare de antigen este caracterizată prin exprimarea crescută a CD80 şi CD86 pe celulele dendritice.

În unele variante de realizare, la subiect, nivelurile serice ale citokinei IL-10 şi/sau chemokinei IL-8, un omolog uman al KC murin, sunt reduse faţă de cele de dinainte de administrarea compusului cu Formula I, II, III sau a unei sări, promedicament, metabolit sau derivat al acestuia acceptabil farmaceutic.

Angajarea TCR conduce la activarea HPK1, care funcţionează ca un regulator negativ al căii de răspuns AP-1 indusă de TCR. Se crede că HPK1 reglează în sens negativ activarea celulelor T prin reducerea persistenţei microclusterelor de semnalizare prin fosforilarea SLP76 la Ser376 (Di Bartolo şi colab. (2007) JEM 204:681-691), şi a Gads la Thr254, ceea ce conduce la recrutarea proteinelor 14-3-3 care se leagă de SLP76 şi Gads fosforilate, eliberând complexul SLP76-Gads-14-3-3 din microclusterele care conţin LAT, ceea ce conduce la disfuncţia celulelor T, incluzând anergie şi epuizare (Lasserre şi colab. (2011) J Cell Biol 195(5):839-853). Termenul „disfuncţie» în contextul disfuncţiei imune, se referă la o capacitate de răspuns imun redus la stimulare antigenică. Termenul include elementele comune, atât ale epuizării, cât şi/sau ale anergiei în care poate apărea recunoaşterea antigenului, dar răspunsul imun care rezultă este ineficient pentru a controla infecţia sau creşterea tumorii.

Termenul „disfuncţional», aşa cum este utilizat aici, include, de asemenea, refractar sau care nu răspunde la recunoaşterea antigenului, mai precis, capacitatea afectată de a traduce recunoaşterea antigenului în funcţii efectoare ale celulelor T din aval, cum ar fi proliferarea, producerea de citokine (de ex., IL-2, gamma-IFN) şi/sau distrugerea celulelor ţintă.

Termenul "anergie" se referă la starea de lipsă de capacitate de răspuns la stimulare cu antigen rezultată din semnale incomplete sau insuficiente furnizate prin receptorul celulei T {de ex. creşterea Ca intracelular în absenţa activării ras). Anergia celulelor T poate rezulta, de asemenea, la stimularea cu antigen în absenţa co-stimulării, ceea ce are ca rezultat că celula devine refractară la activarea ulterioară de către antigen chiar şi în contextul co-stimularii. Starea de lipsă de răspuns poate fi adesea depăşită de prezenţa interleukinei-2. Celulele T anergice nu suferă expansiune clonală şi/sau nu dobândesc funcţii efectoare.

Termenul „epuizare» se referă la epuizarea celulelor T ca o stare de disfuncţie a celulelor T care apare din semnalizarea TCR susţinută care apare în timpul multor infecţii cronice şi cancer. Se deosebeşte de anergie prin faptul că apare nu printr-o semnalizare incompletă sau deficitară, ci dintr-o semnalizare susţinută. Ea este definită de funcţie efectoare slabă, expresia susţinută a receptorilor inhibitori şi de o stare transcripţională diferită de cea a celulelor T efectoare funcţionale sau de memorie. Epuizarea împiedică controlul optim al infecţiei şi tumorilor. Epuizarea poate rezulta, atât din căi de reglare negative extrinseci (de ex., citokine imunoreglatoare), cât şi din căi de reglare negative intrinseci (costimulatoare) celulare (PD-1, B7-H3, B7-H4 etc.).

„Amplificarea funcţiei celulelor T» înseamnă inducerea, determinarea sau stimularea unei celule T să aibă o funcţie biologică susţinută sau amplificată, sau reînnoirea sau reactivarea celulelor T epuizate sau inactive. Exemple de amplificare a funcţiei celulelor T includ: creşterea secreţiei de citokine (de ex., interferon gamma, IL-2, IL-12 şi TNFα), creşterea proliferării, creşterea capacităţii de răspuns la antigen (de ex., eliminare virală, patogenă sau tumorală) în raport cu astfel de niveluri de dinainte de intervenţie, şi creşterea producţiei de granule efectoare de către celulele T CD8, cum ar fi granzima B.

În consecinţă, compuşii cu Formula I, II, III sau sărurile, promedicamentele, metaboliţii sau derivaţii acestora acceptabile farmaceutic dezvăluite în prezenta sunt utili în tratarea tulburărilor disfuncţionale ale celulelor T. O „tulburare disfuncţională a celulelor T» este o tulburare sau o afecţiune a celulelor T caracterizată prin scăderea capacităţii de răspuns la stimulare antigenică. Într-o variantă de realizare particulară, o tulburare disfuncţională a celulelor T este o tulburare care este asociată în mod specific cu creşterea activităţii kinazei HPK1. Într-o altă variantă de realizare, o tulburare disfuncţională a celulelor T este una în care celulele T sunt anergice sau au o capacitate scăzută de a secreta citokine, de a prolifera sau de a executa activitate citolitică. Într-un aspect specific, capacitatea de răspuns scăzută are ca rezultat controlul ineficient al unui agent patogen sau al unei tumori care exprimă un imunogen. Exemple de tulburări disfuncţionale ale celulelor T caracterizate prin disfuncţia celulelor T includ infecţia acută nerezolvată, infecţia cronică şi imunitatea tumorală.

Astfel, compuşii dezvăluiţi în prezenta pot fi utilizaţi în tratarea stărilor în care se doreşte o imunogenitate amplificată, cum ar fi creşterea imunogenităţii tumorii pentru tratamentul cancerului. „Imunogenitatea» se referă la capacitatea unei anumite substanţe de a provoca un răspuns imun. Tumorile sunt imunogene, şi amplificarea imunogenităţii tumorii ajută la eliminarea celulelor tumorale prin răspunsul imun.

„Imunitatea tumorală» se referă la procesul în care tumorile se sustrag de la recunoaştere şi eliminare de către sistemul imunitar. Astfel, ca concept terapeutic, imunitatea tumorală este „tratată» atunci când o astfel de sustragere este atenuată, iar tumorile sunt recunoscute şi atacate de sistemul imunitar. Exemple de recunoaştere a tumorii includ legarea tumorii, contracţia tumorii şi eliminarea tumorii.

Într-un aspect, aici este furnizată o metodă pentru tratarea cancerului la un subiect care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de un compus cu Formula I, II, III sau de o sare, promedicament, metabolit sau derivat al acestuia acceptabil farmaceutic. În unele variante de realizare, subiectul are melanom. Melanomul poate fi în stadiu incipient sau în stadiu avansat. În unele variante de realizare, subiectul are cancer colorectal. Cancerul colorectal poate fi în stadiu incipient sau în stadiu avansat. În unele variante de realizare, subiectul are cancer pulmonar fără celule mici. Cancerul pulmonar fără celule mici poate fi în stadiu incipient sau în stadiu avansat. În unele variante de realizare, subiectul are cancer pancreatic. Cancerul pancreatic poate fi în stadiu incipient sau în stadiu avansat. În unele variante de realizare, subiectul are o malignitate hematologică. Malignitatea hematologică poate fi în stadiu incipient sau în stadiu avansat. În unele variante de realizare, subiectul are cancer ovarian. Cancerul ovarian poate fi în stadiu incipient sau în stadiu avansat. În unele variante de realizare, subiectul are cancer de sân. Cancerul de sân poate fi în stadiu incipient sau în stadiu avansat. În unele variante de realizare, subiectul are carcinom cu celule renale. Carcinomul cu celule renale poate fi în stadiu incipient sau în stadiu avansat. În unele variante de realizare, cancerul are niveluri crescute de infiltrare a celulelor T.

În unele variante de realizare, tratamentul are ca rezultat un răspuns susţinut la subiect după încetarea tratamentului. "Răspunsul susţinut" se referă la efectul susţinut asupra reducerii creşterii tumorii după încetarea unui tratament. De exemplu, dimensiunea tumorii poate rămâne aceeaşi sau mai mică în comparaţie cu dimensiunea de la începutul fazei de administrare.

Metodele de tratament dezvăluite aici pot avea ca rezultat un răspuns parţial sau complet. Aşa cum este utilizat aici, "răspuns complet" sau "CR" se referă la dispariţia tuturor leziunilor ţintă; „răspuns parţial» sau „PR» se referă la o scădere cu cel puţin 30 la sută a sumei celor mai lungi diametre (SLD) ale leziunilor ţintă, luând ca referinţă SLD iniţială; şi „boală stabilă» sau „SD» se referă nici la o micşorare suficientă a leziunilor ţintă pentru a se califica pentru PR, nici la o creştere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referinţă cea mai mică SLD de la începutul tratamentului. Aşa cum este utilizat aici, „rata de răspuns globală» (ORR) se referă la suma dintre rata de răspuns complet (CR) şi rata de răspuns parţial (PR).

Metodele de tratament dezvăluite aici pot conduce la o creştere a supravieţuirii fără progresie şi a supravieţuirii globale a subiectului căruia i s-a administrat antagonistul de HPKI. Aşa cum este utilizat aici, „supravieţuire fără progresie» (PFS) se referă la perioada de timp în timpul şi după tratament în care boala care este tratată (de ex., cancerul) nu se agravează. Supravieţuirea fără progresie poate include timpul în care pacienţii au resimţit un răspuns complet sau un răspuns parţial, precum şi perioada de timp în care pacienţii au resimţit o boală stabilă.

Aşa cum este utilizat aici, "supravieţuire globală" se referă la procentul de subiecţi dintr-un grup care sunt susceptibili de a fi în viaţă după o anumită perioadă de timp.

În variante frecvente de realizare a metodelor furnizate aici, creşterea anormală a celulelor este cancer caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1. În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, subiectul este identificat că are un cancer caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1.

În variante frecvente de realizare a metodelor furnizate aici, creşterea anormală a celulelor este cancer, în care cancerul este selectat din grupul constând din cancer de sân, cancer ovarian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de prostată, cancer pulmonar (incluzând NSCLC, SCLC, carcinom cu celule scuamoase sau adenocarcinom), cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer colorectal, cancer de rinichi (incluzând RCC), cancer hepatic (incluzând HCC), cancer pancreatic, cancer de stomac (adică, gastric) şi cancer tiroidian. În alte variante de realizare a metodelor furnizate aici, cancerul este selectat din grupul constând din cancer de sân, cancer ovarian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de prostată, cancer pulmonar, cancer esofagian, cancer hepatic, cancer pancreatic şi cancer de stomac. În unele astfel de variante de realizare, cancerul este caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1.

În unele variante de realizare, cancerul este selectat din grupul constând din cancer de sân şi cancer ovarian. În unele astfel de variante de realizare, cancerul este cancer de sân sau cancer ovarian caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1. În unele astfel de variante de realizare, cancerul este (a) cancer de sân sau cancer ovarian; (b) caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1.

În unele variante de realizare, cancerul este cancer ovarian. În unele astfel de variante de realizare, cancerul ovarian este caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1.

În alte variante de realizare, cancerul este cancer de sân, incluzând, de exemplu, cancer de sân ER-pozitiv/HR-pozitiv, cancer de sân HER2-negativ; cancer de sân ER-pozitiv/HR-pozitiv, cancer de sân HER2-pozitiv; cancer mamar triplu negativ (TNBC); sau cancer de sân inflamator. În unele variante de realizare, cancerul de sân este cancer de sân rezistent endocrin, cancer de sân rezistent la trastuzumab sau cancer de sân care demonstrează rezistenţă primară sau dobândită la inhibarea CDK4/CDK6. În unele variante de realizare, cancerul de sân este cancer de sân avansat sau metastatic. În unele variante de realizare ale fiecăreia dintre cele de mai sus, cancerul de sân este caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1.

În unele variante de realizare, compusul din invenţie este administrat ca terapie de primă linie. În alte variante de realizare, compusul din invenţie este administrat ca terapie de a doua linie (sau ulterioară). În unele variante de realizare, compusul din invenţie este administrat ca terapie de a doua linie (sau ulterioară) după tratament cu un agent terapeutic endocrin şi/sau cu un inhibitor de CDK4/CDK6. În unele variante de realizare, compusul din invenţie este administrat ca terapie de a doua linie (sau ulterioară) după tratament cu un agent terapeutic endocrin. În unele variante de realizare, compusul din invenţie este administrat ca terapie de a doua linie (sau ulterioară) după tratament cu un inhibitor CDK4/CDK6. În unele variante de realizare, compusul din invenţie este administrat ca terapie de a doua linie (sau ulterioară) după tratament cu unul sau mai multe regimuri de chimioterapie, de exemplu, incluzând taxani sau agenţi de platină. În unele variante de realizare, compusul din invenţie este administrat ca terapie de a doua linie (sau ulterioară) după tratament cu agenţi de ţintire a HER2, de exemplu, trastuzumab.

Termenii „creştere anormală a celulelor» şi „tulburare hiperproliferativă» sunt utilizaţi interschimbabil în această cerere.

"Creştere anormală a celulelor", aşa cum este utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la creştere celulară care este independentă de mecanismele de reglare normale (de ex., pierderea inhibării la contact). Creşterea anormală a celulelor poate fi benignă (nu canceroasă) sau malignă (canceroasă).

Creşterea anormală a celulelor include creşterea anormală a: (1) celulelor tumorale (tumori) care prezintă o expresie crescută a kinazei HPK1; (2) tumori care proliferează prin kinaza HPK1 aberantă; (3) tumori caracterizate prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1 şi (4) tumori care sunt rezistente la terapie endocrină, antagonişti de HER2 sau la inhibarea CDK4/6.

Termenul "agent terapeutic suplimentar împotriva cancerului", aşa cum este utilizat aici, înseamnă oricare sau mai mulţi agenţi terapeutici, altul decât un compus din invenţie, care sunt sau pot fi utilizaţi în tratamentul cancerului, cum ar fi agenţi derivaţi din următoarele clase: inhibitori mitotici, agenţi de alchilare, antimetaboliţi, antibiotice antitumorale, inhibitori ai topoizomerazei I şi II, alcaloizi vegetali, agenţi şi antagonişti hormonali, inhibitori ai factorului de creştere, radiaţii, inhibitori ai protein tirozin kinazelor şi/sau serin/treonin kinazei, inhibitori ai ciclului celular, modificatori ai răspunsului biologic, inhibitori de enzime, oligonucleotide antisens sau derivaţi de oligonucleotide, agenţi citotoxici şi agenţi imuno-oncologici.

Aşa cum este utilizat aici, "cancer" se referă la orice creştere malignă şi/sau invazivă sau tumoare cauzată de creşterea anormală a celulelor. Cancerul include tumori solide denumite după tipul de celule care le formează, cancer de sânge, măduvă osoasă sau al sistemului limfatic. Exemple de tumori solide includ sarcoame şi carcinoame. Cancerele de sânge includ, dar nu se limitează la, leucemie, limfom şi mielom. Cancerul include, de asemenea, cancer primar care are originea într-un anumit situs al corpului, un cancer metastatic care s-a răspândit din locul în care a început în alte părţi ale corpului, o recidivă după remisie a cancerului primar iniţial, şi un al doilea cancer primar care este un cancer primar nou la o persoană cu antecedente de cancer de tip diferit de cel din urmă.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, cancerul este selectat din grupul constând din cancer de sân, cancer ovarian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de prostată, cancer pulmonar, cancer esofagian, cancer hepatic, cancer pancreatic şi cancer de stomac. În unele astfel de variante de realizare, cancerul este caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea kinazei HPK1.

Forme şi regimuri de dozare

Administrarea compuşilor din invenţie poate fi efectuată prin orice metodă care permite livrarea compuşilor la situsul de acţiune. Aceste metode includ căi orale, căi intraduodenale, injecţie parenterală (incluzând intravenoasă, subcutanată, intramusculară, intravasculară sau perfuzie), administrare topică şi rectală.

Regimurile de dozare pot fi ajustate pentru a asigura răspunsul optim dorit. De exemplu, se poate administra un singur bolus, se pot administra mai multe doze divizate pe parcursul timpului, sau doza poate fi redusă sau crescută proporţional după cum este indicat de exigenţele situaţiei terapeutice. Este deosebit de avantajos să se formuleze compoziţii parenterale sub formă de unitate de dozare pentru uşurinţa administrării şi uniformitatea dozării. Forma de unitate de dozare, aşa cum este utilizată aici, se referă la unităţi fizice discrete adecvate ca doze unitare pentru subiecţi mamiferi care urmează să fie trataţi; fiecare unitate conţine o cantitate predeterminată de compus activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Specificaţiile pentru formele de unitate de dozare din invenţie sunt dictate de şi depind direct de (a) caracteristicile unice ale agentului chimioterapeutic şi efectul terapeutic sau profilactic particular care trebuie atins şi (b) limitările inerente în domeniul combinării unui astfel de compus activ pentru tratamentul sensibilităţii la indivizi.

Astfel, specialistul în domeniu ar aprecia, pe baza dezvăluirii furnizate aici, că doza şi regimul de dozare sunt ajustate în conformitate cu metode bine cunoscute în domeniul terapeutic. Adică, doza maximă tolerabilă poate fi stabilită cu uşurinţă, şi cantitatea eficientă care asigură un beneficiu terapeutic detectabil la un pacient poate fi de asemenea determinată, la fel ca şi cerinţele temporale pentru administrarea fiecărui agent pentru a asigura pacientului un beneficiu terapeutic detectabil. În consecinţă, în timp ce anumite regimuri de doză şi administrare sunt exemplificate aici, aceste exemple nu limitează în nici un fel regimul de doză şi administrare care pot fi furnizate unui pacient la punerea în practică a prezentei invenţii.

Trebuie remarcat faptul că valorile dozelor pot varia în funcţie de tipul şi severitatea afecţiunii care trebuie atenuată, şi pot include doze unice sau multiple. În plus, trebuie înţeles că pentru orice subiect anume, regimurile de dozare specifice ar trebui ajustate pe parcursul timpului, în funcţie de nevoia individuală şi de raţionamentul profesional al persoanei care administrează sau supraveghează administrarea compoziţiilor, şi că intervalele de dozare stabilite aici sunt doar exemplificatoare şi nu au scopul de a limita sfera de întindere sau punerea în practică a compoziţiei revendicate. De exemplu, dozele pot fi ajustate pe baza parametrilor farmacocinetici sau farmacodinamici, care pot include efecte clinice, cum ar fi efecte toxice şi/sau valori de laborator. Astfel, prezenta invenţie cuprinde creşterea dozei la pacient aşa cum este determinat de un specialist în domeniu. Determinarea dozelor şi regimurilor adecvate pentru administrarea agentului chimioterapeutic este bine-cunoscută în domeniul relevant şi s-ar înţelege că este realizată de către un specialist în domeniu, odată ce sunt furnizate învăţăturile dezvăluite aici.

Cantitatea de compus din invenţie administrată va depinde de subiectul care este tratat, de severitatea tulburării sau afecţiunii, de frecvenţa administrării, de dispunerea compusului şi de decizia medicului care prescrie. Cu toate acestea, o doză eficientă este în intervalul de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 100 mg la fiecare kg de greutate corporală pe zi, preferabil, aproximativ 1 până la aproximativ 35 mg/kg/zi, în doze unice sau divizate. Pentru un om de 70 kg, aceasta ar ajunge la aproximativ 0,05 până la aproximativ 7 g/zi, preferabil, aproximativ 0,1 până la aproximativ 2,5 g/zi. În unele cazuri, nivelurile de dozare sub limita inferioară a intervalului menţionat mai sus pot fi mai mult decât adecvate, în timp ce în alte cazuri pot fi utilizate doze chiar mai mari fără a provoca niciun efect secundar dăunător, cu condiţia ca astfel de doze mai mari să fie mai întâi împărţite în mai multe doze mici pentru administrare pe tot parcursul zilei.

Formulări şi căi de administrare

Aşa cum este utilizat aici, un "purtător acceptabil farmaceutic" se referă la un purtător sau diluant care nu provoacă iritare semnificativă la un organism şi nu anulează activitatea biologică şi proprietăţile compusului administrat.

Purtătorul acceptabil farmaceutic poate cuprinde orice purtător sau excipient farmaceutic convenţional. Alegerea purtătorului şi/sau excipientului va depinde în mare măsură de factori, cum ar fi modul particular de administrare, efectul purtătorului sau excipientului asupra solubilităţii şi stabilităţii, şi de natura formei de dozare.

Purtătorii farmaceutici adecvaţi includ diluanţi sau materiale de umplutură inerte, apă şi diverşi solvenţi organici (cum ar fi hidraţi şi solvaţi). Compoziţiile farmaceutice pot conţine, dacă se doreşte, ingrediente suplimentare cum ar fi arome, lianţi, excipienţi, şi altele asemenea. Astfel, pentru administrare orală, tabletele care conţin diferiţi excipienţi, cum ar fi acid citric, pot fi folosite împreună cu diverşi agenţi de dezintegrare, cum ar fi amidon, acid alginic, şi anumite complexe de silicaţi, şi cu agenţi de legare cum ar fi zaharoză, gelatină şi acacia. Exemple, fără limitare, de excipienţi includ carbonat de calciu, fosfat de calciu, diferite zaharuri şi tipuri de amidon, derivaţi de celuloză, gelatină, uleiuri vegetale şi polietilen glicoli. În plus, agenţii de lubrifiere, cum ar fi stearat de magneziu, lauril sulfat de sodiu şi talc, sunt adesea utili în scopuri de tabletare. Compoziţii solide de un tip similar pot fi, de asemenea, folosite în capsule de gelatină umplute moi şi tari. Exemple nelimitative de materiale, prin urmare, includ lactoză sau zahăr din lapte şi polietilenglicoli cu greutate moleculară mare. Atunci când se doresc suspensii apoase sau elixiruri pentru administrare orală, compusul activ din acestea poate fi combinat cu diverşi agenţi de îndulcire sau aromatizare, materii colorante sau coloranţi şi, dacă se doreşte, agenţi de emulsionare sau agenţi de suspendare, împreună cu diluanţi cum ar fi apă, etanol, propilen glicol, glicerină, sau combinaţii ale acestora.

Compoziţia farmaceutică poate fi, de exemplu, într-o formă adecvată pentru administrare orală sub formă de tabletă, capsulă, pilulă, pulbere, formulări cu eliberare susţinută, suspensie de soluţie, pentru injectare parenterală sub formă de soluţie sterilă, suspensie sau emulsie, pentru administrare topică ca un unguent sau cremă, sau pentru administrare rectală sub formă de supozitor.

Forme de administrare parenterală exemplificatoare includ soluţii sau suspensii de compuşi activi în soluţii apoase sterile, de exemplu, soluţii apoase de propilenglicol sau dextroză. Astfel de forme de dozare pot fi tamponate în mod adecvat, dacă se doreşte.

Compoziţia farmaceutică poate fi în forme de dozare unitare adecvate pentru administrare unică a dozelor precise.

Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru livrarea compuşilor din invenţie şi metodele de preparare a acestora vor fi uşor evidente pentru persoanele de specialitate în domeniu. Astfel de compoziţii şi metode de preparare a acestora pot fi găsite, de exemplu, în „Remington's Pharmaceutical Sciences», ediţia a 19-a (Mack Publishing Company, 1995), a cărui dezvăluire este încorporată aici în întregime prin referinţă.

Compuşii din invenţie pot fi administraţi oral. Administrarea orală poate implica înghiţirea, astfel încât compusul să intre în tractul gastrointestinal, sau poate fi utilizată administrare bucală sau sublinguală prin care compusul intră în fluxul sanguin direct din gură.

Formulări adecvate pentru administrare orală includ formulări solide, cum ar fi tablete, capsule care conţin particule, lichide sau pulberi, pastile (incluzând pe cele umplute cu lichid), masticabile, particule multiple şi nanoparticule, geluri, soluţie solidă, lipozomi, pelicule (incluzând muco-adezive), ovule, spray-uri şi formulări lichide.

Formulările lichide includ suspensii, soluţii, siropuri şi elixiruri. Astfel de formulări pot fi utilizate ca material de umplutură în capsule moi sau dure şi includ în mod obişnuit un purtător, de exemplu, apă, etanol, polietilen glicol, propilen glicol, metilceluloză sau un ulei adecvat, şi unul sau mai mulţi agenţi de emulsionare şi/sau agenţi de suspendare. Formulările lichide pot fi preparate, de asemenea, prin reconstituirea unui solid, de exemplu, dintr-un plic.

Compuşii din invenţie pot fi utilizaţi, de asemenea, în forme de dozare cu dizolvare rapidă, cu dezintegrare rapidă, cum ar fi cele descrise în Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 a lui Liang şi Chen (2001), a cărui dezvăluire este încorporată aici în întregime prin referinţă.

Pentru forme de dozare pentru tablete, în funcţie de doză, medicamentul poate constitui de la 1% în greutate până la 80% în greutate din forma de dozare, mai obişnuit, de la 5% în greutate până la 60% în greutate din forma de dozare. În plus faţă de medicament, tabletele conţin, în general, un dezintegrant. Exemple de dezintegranţi includ amidon glicolat de sodiu, carboximetil celuloză de sodiu, carboximetil celuloză de calciu, croscarmeloză de sodiu, crospovidonă, polivinilpirolidonă, metil celuloză, celuloză microcristalină, hidroxipropil celuloză substituită cu alchil inferior, amidon, amidon pregelatinizat şi alginat de sodiu. În general, dezintegrantul va cuprinde de la 1% în greutate până la 25% în greutate, preferabil, de la 5% în greutate până la 20% în greutate din forma de dozare.

Lianţii sunt folosiţi, în general, pentru a conferi calităţi de coeziune unei formulări de tabletă. Lianţi adecvaţi includ celuloză microcristalină, gelatină, zaharuri, polietilen glicol, gume naturale şi sintetice, polivinilpirolidonă, amidon pregelatinizat, hidroxipropil celuloză şi hidroxipropil metilceluloză. Tabletele pot conţine, de asemenea, diluanţi, cum ar fi lactoză (monohidrat, monohidrat uscat prin pulverizare, anhidru şi alţii asemenea), manitol, xilitol, dextroză, zaharoză, sorbitol, celuloză microcristalină, amidon şi fosfat dibazic de calciu dihidrat.

Tabletele pot include opţional şi agenţi activi de suprafaţă, cum ar fi lauril sulfat de sodiu şi polisorbat 80, şi agenţi de alunecare cum ar fi dioxid de siliciu şi talc. Atunci când sunt prezenţi, agenţii activi de suprafaţă sunt, în mod obişnuit, în cantităţi de la 0,2% în greutate până la 5% în greutate din tabletă, şi agenţii de alunecare sunt, în mod obişnuit, de la 0,2% în greutate până la 1% în greutate din tabletă.

Tabletele conţin, de asemenea, în general, lubrifianţi cum ar fi stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de zinc, stearil fumarat de sodiu şi amestecuri de stearat de magneziu cu lauril sulfat de sodiu. Lubrifianţii sunt prezenţi, în general, în cantităţi de la 0,25% în greutate până la 10% în greutate, preferabil, de la 0,5% până la 3% în greutate din tabletă.

Alte ingrediente convenţionale includ antioxidanţi, coloranţi, agenţi de aromatizare, conservanţi şi agenţi de mascare a gustului.

Tablete exemplificatoare conţin până la aproximativ 80% în greutate de medicament, de la aproximativ 10% în greutate până la aproximativ 90% în greutate de liant, de la aproximativ 0% în greutate până la aproximativ 85% în greutate de diluant, de la aproximativ 2% în greutate până la aproximativ 10% în greutate de agent de dezintegrare, şi de la aproximativ 0,25% în greutate până la aproximativ 10% în greutate de lubrifiant.

Amestecurile pentru tablete pot fi comprimate direct sau cu rolă pentru a forma tablete. Amestecurile pentru tablete sau porţiunile de amestecuri, în mod alternativ, pot fi granulate umed, uscat sau prin topire, este întărită topitura, sau sunt extrudate înainte de tabletare. Formularea finală poate include unul sau mai multe straturi şi poate fi acoperită sau neacoperită; sau încapsulată.

Formularea tabletelor este discutată în detaliu în "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", a lui H. Lieberman şi L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), a cărui dezvăluire este încorporată aici în întregime prin referinţă.

Formulările solide pentru administrare orală pot fi formulate pentru a fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, susţinută, pulsată, controlată, ţintită şi programată.

Formulări adecvate cu eliberare modificată sunt descrise în brevetul U.S. Nr. 6.106.864. Detalii despre alte tehnologii de eliberare adecvate, cum ar fi dispersii de înaltă energie şi particule osmotice şi acoperite, pot fi găsite în Verma şi colab., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Utilizarea gumei de mestecat pentru a obţine eliberarea controlată este descrisă în WO 00/35298. Dezvăluirile din aceste referinţe sunt încorporate aici în întregime prin referinţă.

Administrare parenterală

Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, administraţi direct în fluxul sanguin, în muşchi sau într-un organ intern. Mijloace adecvate pentru administrare parenterală includ intravenoasă, intraarterială, intraperitoneală, intratecală, intraventriculară, intrauretrală, intrasternală, intracraniană, intramusculară şi subcutanată. Dispozitive adecvate pentru administrare parenterală includ injectoare cu ace (incluzând microac), injectoare fără ace şi tehnici de perfuzie.

Formulările parenterale sunt de obicei soluţii apoase care pot conţine excipienţi cum ar fi săruri, carbohidraţi şi agenţi de tamponare (preferabil, la un pH de la 3 până la 9), dar, pentru unele aplicări, ele pot fi formulate mai adecvat sub forma unei soluţii sterile neapoasă sau sub formă uscată pentru a fi utilizată împreună cu un vehicul adecvat, cum ar fi apa sterilă, apirogenă.

Prepararea formulărilor parenterale în condiţii sterile, de exemplu, prin liofilizare, poate fi realizată cu uşurinţă utilizând tehnici farmaceutice standard bine cunoscute specialiştilor în domeniu.

Solubilitatea compuşilor din invenţie, utilizaţi la prepararea soluţiilor parenterale poate fi crescută prin utilizarea tehnicilor de formulare adecvate, cum ar fi încorporarea agenţilor de creştere a solubilităţii.

Formulările pentru administrare parenterală pot fi formulate pentru a fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, susţinută, pulsată, controlată, ţintită şi programată. Astfel, compuşii din invenţie pot fi formulaţi sub formă de solid, semisolid sau lichid tixotrop pentru administrare sub forma unui depozit implantat care asigură eliberarea modificată a compusului activ. Exemple de astfel de formulări includ stenturi acoperite cu medicament şi microsfere PGLA.

Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, administraţi topic pe piele sau mucoase, adică pe cale dermică sau transdermică. Formulări obişnuite pentru acest scop includ geluri, hidrogeluri, loţiuni, soluţii, creme, unguente, pulberi de praf, pansamente, spume, pelicule, plasturi pentru piele, plachete, implanturi, bureţi, fibre, bandaje şi microemulsii. De asemenea, pot fi utilizaţi lipozomi. Purtătorii obişnuiţi includ alcool, apă, ulei mineral, vaselină lichidă, vaselină albă, glicerină, polietilen glicol şi propilen glicol. Pot fi încorporaţi amplificatori de penetrare; vezi, de exemplu, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin şi Morgan (octombrie 1999). Alte mijloace de administrare topică includ livrarea prin electroporare, iontoforeză, fonoforeză, sonoforeză şi injectare cu microac sau fără ac (de ex., Powderject™, Bioject™, etc.). Dezvăluirile acestor referinţe sunt încorporate aici în întregime prin referinţă.

Formulările pentru administrare topică pot fi formulate pentru a fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, susţinută, pulsată, controlată, ţintită şi programată.

Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, administraţi intranazal sau prin inhalare, de obicei, sub formă de pulbere uscată (fie singuri, sub formă de amestec, de exemplu, într-un amestec uscat cu lactoză, fie sub formă de particule amestecate cu componente, de exemplu, amestecate cu fosfolipide, cum ar fi fosfatidilcolină) dintr-un inhalator de pulbere uscată sau sub formă de spray de aerosoli dintr-un recipient sub presiune, pompă, spray, atomizor (preferabil, un atomizor care utilizează electrohidrodinamica pentru a produce o ceaţă fină) sau nebulizator, cu sau fără utilizarea unuli propulsor adecvat, cum ar fi 1,1,1,2-tetrafluoretan sau 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan. Pentru utilizare intranazală, pulberea poate include un agent bioadeziv, de exemplu, chitosan sau ciclodextrină.

Recipientul sub presiune, pompa, spray-ul, atomizatorul sau nebulizatorul conţine o soluţie sau suspensie de compus (compuşi) din invenţie, care cuprinde, de exemplu, etanol, etanol apos sau un agent alternativ adecvat pentru dispersarea, solubilizarea sau prelungirea eliberării substanţei active, un propulsor (propulsori) ca solvent şi, opţional, un surfactant cum ar fi trioleat de sorbitan, acid oleic sau un acid oligolactic.

Înainte de utilizare într-o formulare de pulbere uscată sau suspensie, produsul medicamentos este micronizat la o dimensiune adecvată pentru administrare prin inhalare (de obicei, mai mică decât 5 microni). Acest lucru poate fi realizat prin orice metodă adecvată de măcinare, cum ar fi măcinare cu jet spiralat, măcinare cu jet în pat fluidizat, prelucrare de fluid supercritic pentru a forma nanoparticule, omogenizare la presiune mare, sau uscare prin pulverizare.

Capsulele (realizate, de exemplu, din gelatină sau HPMC), blisterele şi cartuşele pentru utilizare într-un inhalator sau insuflator pot fi formulate pentru a conţine un amestec de pulbere de compus din invenţie, o bază de pulbere adecvată, cum ar fi lactoză sau amidon, şi un modificator de performanţă, cum ar fi I-leucină, manitol sau stearat de magneziu. Lactoza poate fi anhidră sau sub formă de monohidrat, preferabil, cea din urmă. Alţi excipienţi adecvaţi includ dextran, glucoză, maltoză, sorbitol, xilitol, fructoză, zaharoză şi trehaloză.

O formulare de soluţie adecvată pentru utilizare într-un atomizor, care foloseşte electrohidrodinamica pentru a produce o ceaţă fină, poate conţine de la 1 µg până la 20 mg de compus din invenţie la fiecare acţionare, şi volumul de acţionare poate varia de la 1 µl până la 100 µl. O formulare obişnuită include un compus din invenţie, propilenglicol, apă sterilă, etanol şi clorură de sodiu. Solvenţi alternativi care pot fi utilizaţi în locul propilenglicolului includ glicerol şi polietilenglicol.

Pot fi adăugate arome adecvate, cum ar fi mentol şi levomentol, sau îndulcitori, cum ar fi zaharină sau zaharină sodică, la acele formulări din invenţie destinate administrării prin inhalare/intranazală.

Formulările pentru administrare prin inhalare/intranazală pot fi formulate pentru a fi cu eliberare imediată şi/sau modificată folosind, de exemplu, poli(acid DL-lactic-coglicolic) (PGLA). Formulările cu eliberare modificată le includ pe cele cu eliberare întârziată, susţinută, pulsată, controlată, ţintită şi programată.

În cazul inhalatoarelor şi aerosolilor cu pulbere uscată, unitatea de dozare este determinată cu ajutorul unei supape care furnizează o cantitate măsurată. Unităţile în conformitate cu invenţia sunt stabilite în mod obişnuit pentru a fi administrată o doză măsurată sau „puf» care conţine o cantitate dorită de compus din invenţie. Doza zilnică totală poate fi administrată într-o singură doză sau, mai frecvent, ca doze divizate pe parcursul zilei.

Compuşii din invenţie pot fi administraţi rectal sau vaginal, de exemplu, sub formă de supozitor, ovul vaginal sau clismă. Untul de cacao este o bază tradiţională pentru supozitoare, dar pot fi folosite diferite alternative, după caz.

Formulările pentru administrare rectală/vaginală pot fi formulate pentru a fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, susţinută, pulsată, controlată, ţintită şi programată.

Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, administraţi direct la ochi sau ureche, de obicei, sub formă de picături de o suspensie sau soluţie micronizată în soluţie salină sterilă izotonică, cu pH-ul ajustat. Alte formulări adecvate pentru administrare oculară şi aurală includ unguente, implanturi biodegradabile (de ex., bureţi de gel absorbabili, colagen) şi nebiodegradabile (de ex., silicon), plachete, lentile şi sisteme de particule sau vezicule, cum ar fi niozomi sau lipozomi. Un polimer, cum ar fi acid poliacrilic reticulat, alcool polivinilic, acid hialuronic, un polimer celulozic, de exemplu, hidroxipropilmetilceluloză, hidroxietilceluloză sau metil celuloză, sau un polimer heteropolizaharidic, de exemplu, gumă gelan, poate fi încorporat împreună cu un conservant, cum ar fi clorură de benzalconiu. Astfel de formulări pot fi eliberate, de asemenea, prin iontoforeză.

Formulările pentru administrare oculară/aurală pot fi formulate pentru a fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, susţinută, pulsată, controlată, ţintită sau programată.

Alte tehnologii

Compuşii din invenţie pot fi combinaţi cu entităţi macromoleculare solubile, cum ar fi ciclodextrină şi derivaţi adecvaţi ai acesteia, sau cu polimeri care conţin polietilen glicol, pentru a le îmbunătăţi solubilitatea, viteza de dizolvare, mascarea gustului, biodisponibilitatea şi/sau stabilitatea pentru utilizare în oricare dintre modurile de administrare menţionate mai sus.

S-a găsit că complexele medicament-ciclodextrină, de exemplu, sunt utile, în general, pentru majoritatea formelor de dozare şi a căilor de administrare. Pot fi utilizate, atât complexe de incluziune cât şi complexe de non-incluziune. Ca o alternativă la complexarea directă cu medicamentul, ciclodextrina poate fi utilizată ca aditiv auxiliar, adică ca purtător, diluant sau agent de solubilizare. Cel mai frecvent utilizate în aceste scopuri sunt alfa-, beta- şi gama-ciclodextrinele, dintre care exemple pot fi găsite în publicaţiile PCT numerele WO 91/11172, WO 94/02518 şi WO 98/55148, ale căror dezvăluiri sunt încorporate aici în întregime prin referinţă.

Dozare

Cantitatea de compus activ administrată va depinde de subiectul care este tratat, de severitatea tulburării sau afecţiunii, de frecvenţa administrării, de dispunerea compusului şi de decizia medicului care prescrie. Totuşi, o doză eficientă este, de obicei, în intervalul de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 100 mg la fiecare kg de greutate corporală pe zi, preferabil, aproximativ 0,01 până la aproximativ 35 mg/kg/zi, în doze unice sau divizate. Pentru un om de 70 kg, aceasta ar ajunge la aproximativ 0,07 până la aproximativ 7000 mg/zi, preferabil, aproximativ 0,7 până la aproximativ 2500 mg/zi. În unele cazuri, nivelurile de dozare sub limita inferioară a intervalului menţionat mai sus pot fi mai mult decât adecvate, în timp ce în alte cazuri pot fi utilizate doze încă mai mari fără a provoca niciun efect secundar dăunător, astfel de doze mai mari fiind de obicei împărţite în câteva doze mai mici pentru administrare pe tot parcursul zilei.

Kit de piese

În măsura în care este de dorit să se administreze o combinaţie de compuşi activi, de exemplu, în scopul tratării unei anumite boli sau afecţiuni, este în sfera de întindere a prezentei invenţii ca două sau mai multe compoziţii farmaceutice, dintre care cel puţin una conţine un compus din invenţie, să poată fi combinate în mod convenabil sub forma unuli kit adecvat pentru administrare concomitentă a compoziţiilor. Astfel, kitul din invenţie include două sau mai multe compoziţii farmaceutice separate, dintre care cel puţin una conţine un compus din invenţie, şi mijloace pentru reţinerea separată a compoziţiilor menţionate, cum ar fi un recipient, o sticlă divizată sau un ambalaj din folie divizat. Un exemplu de astfel de kit este ambalajul blister utilizat pentru ambalarea tabletelor, capsulelor şi a altora asemenea.

Kitul din invenţie este adecvat, în special, pentru administrarea diferitelor forme de dozare, de exemplu, orală şi parenterală, pentru administrarea compoziţiilor separate la diferite intervale de dozare, sau pentru titrarea compoziţiilor separate una faţă de alta. Pentru a ajuta la respectarea cerinţelor, kitul include, de obicei, instrucţiuni de administrare şi poate fi prevăzut cu un ajutor pentru memorie.

Terapie combinată

Aşa cum este utilizat aici, termenul "terapie combinată" se referă la administrarea unuli compus din invenţie împreună cu cel puţin un agent farmaceutic sau medicinal suplimentar (de ex., un agent împotriva cancerului), fie succesiv, fie simultan.

Aşa cum a fost menţionat mai sus, compuşii din invenţie pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi suplimentari împotriva cancerului. Eficacitatea compuşilor din invenţie în anumite tumori poate fi îmbunătăţită prin combinarea cu alte terapii aprobate sau experimentale pentru cancer, de exemplu, radiaţii, intervenţii chirurgicale, agenţi chimioterapeutici, terapii de ţintire, agenţi care inhibă alte căi de semnalizare care sunt dereglate în tumori, şi alţi agenţi de amplificare a imunităţii, cum ar fi antagonişti de PD-1, şi altele asemenea.

Atunci când este utilizată o terapie combinată, unul sau mai mulţi agenţi suplimentari împotriva cancerului pot fi administraţi succesiv sau simultan cu compusul din invenţie. Într-o variantă de realizare, agentul suplimentar împotriva cancerului este administrat unui mamifer (de ex., un om) înainte de administrarea compusului din invenţie. Într-o altă variantă de realizare, agentul suplimentar împotriva cancerului este administrat mamiferului după administrarea compusului din invenţie. Într-o altă variantă de realizare, agentul suplimentar împotriva cancerului este administrat mamiferului (de ex., un om) simultan cu administrarea compusului din invenţie.

Invenţia se referă, de asemenea, la o compoziţie farmaceutică pentru tratamentul creşterii anormale a celulelor la un mamifer, incluzând un om, care cuprinde o cantitate de un compus din invenţie, aşa cum este definit mai sus (incluzând hidraţi, solvaţi şi polimorfi ai compusului menţionat sau ai sărurilor acceptabile farmaceutic ale acestuia), în combinaţie cu unul sau mai mulţi (preferabil unul până la trei) agenţi terapeutici împotriva cancerului.

În variante de realizare particulare, un compus din invenţie poate fi administrat în combinaţie cu unul sau mai mulţi: agenţi de ţintire, cum ar fi inhibitori ai kinazei PI3, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src/Abl, RTK/Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 sau Hsp90, sau agenţi imunomodulatori, cum ar fi antagonişti de PD-1 sau PD-L1, agonişti ai OX40 sau agonişti ai 4-1BB.

În alte variante de realizare, un compus din invenţie poate fi administrat în combinaţie cu un agent standard de îngrijire, cum ar fi tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, cisplatină, capecitabină, gemcitabină, vinorelbină, exemestan, letrozol, fulvestrant, anastrozol sau trastuzumab.

Metode de sinteză

Compuşii cu Formula I, II şi III pot fi preparaţi prin metodele descrise mai jos, împreună cu metode de sinteză cunoscute în domeniul chimiei organice, sau cu modificări şi transformări care sunt familiare persoanelor de specialitate în domeniu. Materiile prime utilizate aici sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin metode de rutină cunoscute în domeniu [cum ar fi acele metode descrise în cărţile de referinţă standard, cum ar fi Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-XIII (publicat de Wiley-Interscience)]. Metode preferate includ, dar nu sunt limitate la, cele descrise mai jos.

În timpul oricăreia dintre următoarele secvenţe de sinteză poate fi necesar şi/sau de dorit să se protejeze grupările sensibile sau reactive de pe oricare dintre moleculele în cauză. Acest lucru poate fi realizat cu ajutorul grupărilor protectoare convenţionale, cum ar fi cele descrise în T. W. Greene, Grupări protectoare în chimia organică, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, Grupări protectoare în chimia organică, John Wiley & Sons, 1991; şi T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, Grupări protectoare în chimia organică, John Wiley & Sons, 1999, care sunt încorporate aici prin referinţă.

Compuşii cu Formula I, II şi III sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi preparate conform Schemelor de reacţie discutate aici mai jos. Cu excepţia cazului în care se indică altfel, substituenţii din Scheme sunt definiţi ca mai sus. O persoană cu calificare obişnuită în domeniu va recunoaşte că R13 este un substituent care apare în afara lui R4. Exemple nelimitative de R13 includ (C1-C6)alchil opţional substituit cu hidroxi, halo(C1-C6)alchil şi -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este 0 sau 1. Exemple nelimitative de (C1-C6)alchil pentru R13 în schemele de mai jos includ CH3-, CH3-CH2- şi CH3-CH2-CH2-.

Izolarea şi purificarea produselor este realizată prin proceduri standard, care sunt cunoscute de un chimist cu calificare obişnuită.

O persoană de specialitate în domeniu va înţelege că diferitele simboluri, suprascripturi şi subscripturi utilizate în scheme, metode şi exemple sunt utilizate pentru comoditatea reprezentării şi/sau pentru a reflecta ordinea în care sunt introduse în scheme, şi nu se intenţionează să corespundă în mod necesar simbolurilor, suprascripturi lor sau subscripturilor din revendicările anexate. În plus, un specialist în domeniu va recunoaşte că, în multe cazuri, aceşti compuşi vor fi amestecuri şi enantiomeri care pot fi separaţi în diferite etape ale schemelor de sinteză folosind tehnici convenţionale, cum ar fi, dar fără limitare la, cristalizare, cromatografie în fază normală, cromatografie în fază inversă şi cromatografie chirală, pentru a obţine enantiomeri unici. Schemele sunt reprezentative pentru metode utile în sintetizarea compuşilor din prezenta invenţie. Ele nu trebuie să limiteze în niciun fel sfera de întindere a invenţiei.

Compuşii din invenţie sunt preparaţi conform procedurilor exemplificatoare furnizate aici şi modificărilor acestora cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu.

Următoarele abrevieri sunt utilizate pe parcursul tuturor Exemplelor: "Ac" înseamnă acetil, "AcO" sau "OAc" înseamnă acetoxi, "ACN" înseamnă acetonitril, "aq" înseamnă apos, "atm" înseamnă atmosferă(e), "BOC", „Boc» sau „boc» înseamnă N-terţ-butoxicarbonil, "Bn" înseamnă benzil, "Bu" înseamnă butil, "nBu" înseamnă butil normal, "tBu" înseamnă terţ-butil, "DBU" înseamnă 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă , "Cbz" înseamnă benziloxicarbonil, "DCM" (CH2Cl2) înseamnă clorură de metilen, "de" înseamnă exces diastereomeric, "DEA" înseamnă dietilamină, "DIPEA" înseamnă diizopropil etil amină, "DMA" înseamnă N,N-dimetilacetamidă, „DME» înseamnă 1,2-dimetoxietan, „DMF» înseamnă N,N-dimetilformamidă, "DMSO" înseamnă dimetilsulfoxid, "EDTA" înseamnă acid etilendiaminotetraacetic, "ee" înseamnă exces enantiomeric, "Et" înseamnă etil, "EtOAc" înseamnă acetat de etil, "EtOH" înseamnă etanol, "HOAc" sau "AcOH" înseamnă acid acetic, "i-Pr" sau "iPr" înseamnă izopropil, "IPA" înseamnă alcool izopropilic, "LAH" înseamnă hidrură de litiu aluminiu, "LHMDS" înseamnă hexametildisilazidă de litiu (bis(trimetilsilil)amidă de litiu), "mCPBA" înseamnă acid meta-clorperoxi-benzoic, "Me" înseamnă metil, "MeOH" înseamnă metanol, "MS" înseamnă spectrometrie de masă, "MTBE" înseamnă metil terţ-butil eter, "NCS" înseamnă N-clorosuccinimidă, "Ph" înseamnă fenil, "TBHP" înseamnă hidroperoxid de terţ-butil, „TBME» înseamnă terţ-butil metil eter, "TFA" înseamnă acid trifluoracetic, "THF" înseamnă tetrahidrofuran, "SFC" înseamnă cromatografie de fluid supercritic, "TLC" înseamnă cromatografie în strat subţire, "Rf" înseamnă factor de retenţie, "~" înseamnă aproximativ "rt" înseamnă timp de reţinere, „h» înseamnă ore, „min» înseamnă minute, „echiv» înseamnă echivalente, „sat.» înseamnă saturat.

Prepararea intermediarilor sintetici

Intermediar 1: 2-brom-6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridină

Etapa 1: 6-bromopiridin-2-carbohidrazidă (1a)

La o soluţie de 6-brom-2-piridincarboxilat de metil (16,0 g, 74,0 mmoli) în metanol (120 mL) a fost adăugată hidrazină monohidrat (5,23 g, 88,8 mmol, 85%) şi amestecul a fost agitat timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Soluţia rezultată a fost concentrată la aproximativ jumătate din volum şi apoi a fost triturată prin adăugarea a 40 ml de metil terţ-butil eter şi agitare timp de 10 minute. Solidul alb rezultat a fost filtrat şi uscat în vid pentru a se obţine compusul din titlu (15 g, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (br. s., 1H), 8,13 (dd, J=0,9, 7,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,64 (dd, J=0,9, 8,0 Hz, 1H), 4,08 (br. s., 2H). m/z (ESI) pentru (C6H6BrN3O) 217,5 (M+H)+

Etapa 2: N'-[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]-N,N-dimetilhidrazonoformamidă (1b)

O soluţie de 6-bromopiridin-2-carbohidrazidă (1a) (15,0 g, 69,4 mmoli) în dimetil formamidă dimetil acetal (80 ml) a fost agitată la 80°C timp de 16 ore. Amestecul rezultat a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine un reziduu. La acest reziduu a fost adăugat metil terţ-butil eter (60 mL) şi au fost agitate timp de 40 min, solidul galben rezultat a fost filtrat şi uscat pentru a se obţine compusul din titlu (16 g, 85 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,91 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=1,0, 7,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 6H). m/z (ESI) pentru (C9H11BrN4O) 272,7 (M+H)+

Etapa 3: 2-brom-6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridină (Intermediar 1)

N'-[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]-N,N-dimetilhidrazonoformamidă (1b) (16,0 g, 59,0 mmoli) şi izo-propilamină (12,0 g, 200 mmoli) au fost dizolvate în acid acetic (33 mL) şi acetonitril (130 mL). După ce degajarea de fum observată a scăzut, soluţia rezultată a fost agitată la 95 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost combinat cu un alt lot din această reacţie (scara de 5 g) şi a fost concentrat în vid. Materialul rezultat a fost diluat cu apă (130 ml) şi ajustat la pH = 7 cu hidroxid de sodiu apos 1N (120 ml). Amestecul rezultat a fost apoi extras cu acetat de etil (2 x 150 ml), şi stratul organic combinat a fost spălat cu apă (2 x 130 ml) şi a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (0-100% acetat de etil în eter de petrol) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid galben (16,9 g, randament mediu 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 - 8,34 (m, 1H), 8,28 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,69 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,57 (spt, J=6,7 Hz, 1H), 1,56 (d, J=6,5 Hz, 6H). m/z (ESI) pentru (C10H11BrN4) 268,8 (M+H)+

Intermediar 2: ((6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil)(metil)carbamat de terţ-butil

Etapa 1: 4-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (2a)

N-bromsuccinimidă (5,43 g, 30,5 mmoli) şi azobisizobutironitril (453 mg, 2,76 mmoli) au fost adăugate la o soluţie de 2-clor-3-metilpiridin-4-carboxilat de metil (5,12 g, 27,61 mmoli) în tetraclorură de carbon (35 mL, 0,8 M). Amestecul rezultat a fost încălzit la 80 °C timp de 18 ore. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, a fost filtrat şi solidul a fost spălat cu tetraclorură de carbon (10 ml). Filtratul a fost diluat cu DCM (100 ml) şi a fost spălat cu o soluţie saturată de bicarbonat de sodiu apos (100 ml). Stratul apos a fost extras cu DCM (100 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine un ulei maro pal, care a fost dizolvat în amoniac 7 N în metanol (39 mL, 276 mmoli). Reacţia a fost lăsată să se agite la temperatura camerei timp de 3 ore. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în DCM (100 mL) şi a fost spălat cu o soluţie saturată de bicarbonat de sodiu apos (100 mL). Stratul apos a fost extras cu DCM (100 mL). Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb murdar (4,58 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J=4,89 Hz, 1H), 7,75 (d, J=5,01 Hz, 1H), 6,70 (br. s., 1H), 4,54 (s, 2H).m/z (APCI+) pentru (C7H5ClN2O) 168,7 (M+H)+

Etapa 2: 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil (2b)

Într-un reactor rezervor sub presiune de 100 ml au fost introduse 4-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (2a) (787 mg, 4,67 mmoli), metanol (30 mL), acetat de potasiu (913 mg, 9,30 mol) şi paladiu-tetrakis(trifenilfosfină) (168 mg, 0,145 mmoli). Vasul a fost presurizat cu monoxid de carbon gazos (4 bar) şi reacţia a fost încălzită timp de 4 ore la 100 °C. Amestecul rezultat a fost filtrat şi solidul rezultat a fost spălat cu metanol. Solidul a fost apoi colectat şi uscat pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid maro (744 mg, 83%) care a fost utilizat fără purificare. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,87 (d, J=4,77 Hz, 1H), 7,93 (d, J=4,77 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). m/z (APCI+) pentru (C9H8N2O3)193,0 (M+H)+

Etapa 3: 4-metil 1-oxo-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2,4-dicarboxilat de 2-(terţ-butil) (2c)

Trietilamină (0,81 mL, 5,81 mmoli), dicarbonat de di-terţ-butil (1,07 g, 4,65 mmoli) şi 4-dimetilamină piridină (48,3 mg, 0,387 mmoli) au fost adăugate la o suspensie de 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil (2b) (744 mg, 3,87 mmoli) în DCM (4,0 mL, 1 M). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Reacţia a fost diluată cu apă (30 mL) şi a fost extrasă cu DCM (2 x 30 mL). Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat. Materialul brut a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (30-100% acetat de etil în heptan) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid galben pal (74 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,98 (d, J=4,89 Hz, 1H), 8,02 (d, J=4,89 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 1,65 (s, 9H). m/z (APCI+) pentru (C14H16N2O5) 293,3 (M+H)+

Etapa 4: 5-oxid de 2-(terţ-butoxicarbonil)-4-(metoxicarbonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin (2d)

A fost adăugată uree-peroxid de hidrogen (1,14 g, 12,1 mmoli) la o soluţie de 4-metil 1-oxo-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2,4-dicarboxilat de 2-(terţ-butil) 2c (1,68 g, 5,76 mmoli) în acetonitril (38 mL, 0,15 M). Amestecul a fost răcit la 0°C, apoi a fost adăugată prin picurare anhidridă trifluoracetică (1,6 ml, 11,5 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C şi apoi a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 2 ore. Amestecul a fost stins cu tiosulfat de sodiu apos 10% (80 ml) şi a fost extras cu DCM (2 x 80 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (2,23 g, 125% -80% pur în greutate). m/z (APCI+) pentru (C14H16N2O6) 308,9 (M+H)+

Etapa 5: 4-metil 6-clor-1-oxo-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2,4-dicarboxilat de 2-(terţ-butil) (2e)

A fost adăugată 2,6-lutidină (0,34 mL, 2,90 mmoli) la o soluţie de 5-oxid de 2-(terţ-butoxicarbonil)-4-(metoxicarbonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridină (2d) (1,05 g, 2,90 mmoli) în DCM (29 mL, 0,1 M) la 0 °C, apoi au fost adăugate oxiclorură de fosfor(V) (0,54 mL, 5,79 mmoli) şi DMF (0,14 mL, 1,74 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C apoi a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei. După 2 ore, LCMS arată doar materia primă, şi au fost adăugate oxiclorură de fosfor(V) (0,32 mL, 3,47 mmoli) şi DMF (0,14 mL, 1,74 mmoli), şi reacţia şi amestecul au fost lăsate să se agite la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost stinsă cu o soluţie saturată de bicarbonat de sodiu apos (100 ml) şi a fost extrasă cu DCM (2 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat. Materialul brut a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (30-100% acetat de etil în heptan) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (722 mg, 76%). (Conţinut aproximativ 8% 6-clor-2-formil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil, prin 1H RMN). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1 H) 5,07 (s, 2 H) 4,00 (s, 3 H) 1,55 (s, 9 H).m/z (APCI+) pentru (C14H15ClN2O5) 328,9 (M+H)+

Etapa 6: 6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil (2f)

O soluţie de HCI 4 N în dioxan (7,0 mL, 29,0 mmoli) a fost adăugată la o soluţie de 4-metil 6-clor-1-oxo-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2,4-dicarboxilat de 2-(terţ-butil) (2e) (722 mg, 2,21 mmoli) în DCM (20 mL) şi metanol (5 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Materialul volatil a fost îndepărtat la presiune redusă şi materialul rezultat a fost azeotropat cu toluen apoi a fost concentrat suplimentar în vid pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb murdar (520 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 4,68 (s, 2 H) 3,94 (s, 3 H). m/z (APCI+) pentru (C9H7ClN2O3) 226,90 (M+H)+

Etapa 7: 6-clor-4-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (2g)

O soluţie 2,0 M de borohidrură de litiu în THF (8,8 mL, 17,7 mmoli) a fost adăugată la o suspensie de 6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil (2f) (1,0 g, 3,80 mmoli) în THF (60 mL, 0,074 M) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră, apoi a fost stins cu o soluţie apoasă de HCI 1N (0,5 ml). Amestecul a fost diluat cu apă (100 ml) şi a fost extras cu izopropanol 20% în DCM (4 x 100 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (795 mg, 91%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (br. s., 1 H) 7,60 (s, 1 H) 5,59 (t, J=5,93 Hz, 1 H) 4,72 (d, J=5,75 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H). m/z (APCI+) pentru (C8H7ClN2O2) 199,0 (M+H)+

Etapa 8: ((6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil)(me-

til)carbamat de terţ-butil (Intermediar 2)

A fost adăugată clorură de metansulfonil (0,04 mL, 0,483 mmoli) la o suspensie de 6-clor-4-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (2g) (48,0 mg, 0,240 mmoli) în DCM (6,0 mL, 0,02 M) la 0°C. Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C timp de 30 min. A fost adăugată o soluţie 2 M de metilamină în THF (1,21 mL, 2,42 mmoli) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Materialul volatil a fost îndepărtat la presiune redusă şi reziduul a fost preluat în DCM (6 mL). Au fost adăugate dicarbonat de di-terţ-butil (66,6 mg, 0,290 mmoli) şi trietilamină (0,10 mL, 0,725 mmoli) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Reacţia a fost diluată cu apă (20 mL) şi a fost extrasă cu DCM (2 x 20 mL). Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat. Materialul brut a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (50-100% acetat de etil în heptan) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb murdar (40 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,54 (br. s., 2H), 2,94 (s, 3H), 1,50 (br. s., 9H). m/z (APCI+) pentru (C14H18ClN3O3) 312,0 (M+H)+.

Intermediar 3: ((6-(dimetilamino)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil)(metil)carbamat de terţ-butil

Etapa 1: 6-(dimetilamino)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil (3a)

Un amestec de clorhidrat de dimetilamină (30,8 mg, 0,377 mmoli), trietilamină (0,14 mL, 1,03 mmoli) şi 6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil 2f (77,7 mg, 0,34 mmoli) în DMF (2 mL) a fost încălzit la 80 °C. După agitare la această temperatură timp de 24 de ore, reacţia nu a fost completă. Au fost adăugate clorhidrat de dimetilamină (30,8 mg, 0,377 mmoli) şi trimetilamină (0,14 mL, 1,03 mmoli), şi amestecul a fost lăsat să se agite la 80°C timp de 24 de ore. Materialul volatil a fost îndepărtat la presiune redusă. Reziduul a fost preluat în apă (10 ml) şi a fost extras cu DCM (2 x 10 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat. Materialul brut a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (0-10% metanol în DCM) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui ulei maro pal (35 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (s, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,06 (s, 3 H) 3,22 (s, 6 H). m/z (APCI+) pentru (C11H13N3O3) 236,0 (M+H)+

Etapa 2: 6-(dimetilamino)-4-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (3b)

A fost adăugată borohidrură de litiu (0,27 mL, 0,536 mmol, 2,0 M în THF) la o soluţie de 6-(dimetilamino)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil (3a) (35 mg, 0,130 mmoli) în THF (5,0 mL, 0,03 M) la 0°C. Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C apoi a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 18 ore. Amestecul a fost stins cu apă (15 ml) şi a fost extras cu metanol 10% în DCM (2 x 15 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid alb murdar (24 mg, 78%) care a fost utilizat fără purificare. m/z (APCI+) pentru (C10H13N3O2) 208,1 (M+H)+

Etapa 3: ((6-(dimetilamino)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil)(metil)carbamat de terţ-butil (Intermediar 3)

La o soluţie de 6-(dimetilamino)-4-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (3b) (24 mg, 0,120 mmoli) în DCM (16,0 mL) au fost adăugate trietilamină (0,08 mL, 0,579 mmoli) şi clorură de metansulfonil (0,02 mL, 0,232 mmoli) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 30 min, a fost adăugată o soluţie 1 M de metilamină în THF (1,2 mL, 1,16 mmoli) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Materialul volatil a fost îndepărtat la presiune redusă. Reziduul a fost preluat în DCM (10 mL) şi trietilamină (0,08 mL, 0,579 mmoli) şi a fost adăugat dicarbonat de di-terţ-butil (39,1 mg, 0,174 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul a fost stins cu apă (15 ml) şi a fost extras cu metanol 10% în DCM (2 x 15 ml). Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat. Materialul brut a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (0-10% metanol în DCM) pentru a se obţine compusul din titlu sub formă de spumă albă (17 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,83 (s, 1H), 6,61 - 6,44 (m, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,41 - 4,31 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 2,97 - 2,89 (m, 3H), 1,51 -1,39 (s, 9H). m/z (APCI+) pentru (C16H24N4O3) 321,0 (M+H)+.

În mod alternativ, Intermediarul 3 a fost preparat după cum urmează:

Etapa 1: 2-clor-6-(dimetilamino)-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamidă (3c)

Într-un balon cu fund rotund de 3,0 L încărcat cu 2,6-dicloropiridin-4-carboxilat de metil (58,0 g, 281 mmoli) într-o atmosferă de N2 a fost adăugată N,N-dimetilamină (38,1 g, 845 mmoli) la 0-10°C. A fost adăugat THF (200 mL). O solutie de i-PrMgCI (2,0 M în THF, 352 mL, 704 mmoli) a fost adăugată pe parcursul a 3 ore, menţinând temperatura de reacţie la 0-10 °C. Reacţia a fost agitată încă 10 minute la 0 °C şi apoi la 25 °C timp de 18 ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost răcită într-o baie de gheaţă şi a fost stinsă prin adăugare de soluţie apoasă saturată de NH4CI rece (500 ml), menţinând temperatura de reacţie <20 °C. A fost adăugat EtOAc (500 mL) şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu EtOAc (500 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Uleiul rezultat a fost preluat în heptan (200 ml) şi a fost concentrat pe un evaporator rotativ până când s-au format solide. Suspensia a fost agitată timp de 0,5 ore şi solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu hexani (3x50 ml). Turta de filtrare a fost suspendată în 1:20 EtOAc/eter de petrol (100 mL) şi solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu 1:20 EtOAc/eter de petrol (3x30 ml) şi apoi a fost uscată în vid pentru a se obţine 2-clor-6-(dimetilamino)-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamidă (51 g, randament 80%) sub forma unui solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,49 (d, J=0,7 Hz, 1H), 6,35 (d, J=0,9 Hz, 1H), 3,13 - 3,09 (m, 9H), 2,98 (s, 3H); m/z (ESI+) pentru (C10H14ClN3O), 227,9 (M+H)+.

Etapa 2: 2-clor-6-(dimetilamino)-3-formil-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamidă (3d)

Această transformare a avut loc în două reacţii paralele. Într-un balon cu fund rotund care conţine DMF (250 ml), cu agitare, a fost adăugat POCl3 (85,9 g, 560 mmoli) la 15-25°C. Amestecul a fost agitat la 15-25 °C timp de 15 minute şi apoi a fost adăugată 2-clor-6-(dimetilamino)-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamidă (25,5 g, 112 mmoli). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Cele două reacţii au fost combinate şi apoi au fost stinse prin turnare lentă în soluţie apoasă saturată rece de Na2CO3, menţinând pH-ul ~9. Amestecul a fost extras cu EtOAc (4x1,0 L). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (5x600 ml), au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost combinat cu două reacţii suplimentare efectuate în mod identic cu 7,5 g şi 5,0 g de 2-clor-6-(dimetilamino)-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamidă. Materialul a fost preluat în EtOAc (200 mL) şi a fost suspendat timp de 20 min. Suspensia a fost filtrată. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc (2x50 mL). Turta de filtrare a fost suspendată în eter de petrol/EtOAc 1:1 (80 mL) timp de 20 min. Suspensia a fost filtrată şi turta de filtrare a fost spălată cu 1:1 eter de petrol/EtOAc (60 mL). Turta de filtrare a fost uscată în vid. Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost suspendat cu 1:1 eter de petrol/EtOAc (100 mL) timp de 30 min. Suspensia a fost filtrată şi turta de filtrare a fost spălată cu 1:1 eter de petrol/EtOAc (2x50 ml) şi a fost uscată în vid. Solidele uscate combinate au fost suspendate în petrol fie (200 mL) timp de 10 minute, iar solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu eter de petrol (100 ml) şi apoi a fost concentrată în vid. Filtratul combinat a fost concentrat în vid până la ~50 ml şi apoi a fost lăsat să stea timp de 2 zile. Solidele rezultate au fost colectate prin filtrare şi turta de filtrare a fost spălată cu 3:2 eter de petrol/EtOAc (2x50 mL). Solidele au fost combinate pentru a se obţine 2-clor-6-(dimetilamino)-3-formil-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamidă (52 g, randament 73%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,21 (d, J=0,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J=0,6 Hz, 1H), 3,19 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); m/z (ESI+) pentru (C11H14ClN3O2), 255,9 (M+H)+.

Etapa 3: {[6-(dimetilamino)-4-(dimetilcarbamoil)-3-formilpiridin-2-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (3e)

Un amestec de dimetilcarbamat de terţ-butil (3,41 g, 23,5 mmoli) şi N,N,N,N-tetrametilendiamină (3,27 g, 28,2 mmoli) în 135 mL de THF a fost răcit la -55 °C într-o atmosferă de N2. A fost adăugată lent o soluţie de s-BuLi (1,4 M în ciclohexan, 20,1 mL, 28,2 mmoli) menţinând temperatura soluţiei <-52 °C (internă). Amestecul a fost agitat timp de încă 30 de minute la -55 °C şi apoi a fost tratat cu o soluţie de ZnCl2 (1,9 M în 2-metiltetrahidrofuran, 14,8 mL, 28,2 mmoli), menţinând temperatura de reacţie <-52 °C. Soluţia a fost agitată timp de încă 40 de minute la -55 °C şi apoi a fost încălzită la temperatura camerei pentru a se obţine o soluţie de {[(terţ-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}(clorido)zinc (c = 0,195 M). O parte din soluţia de zincat (90,2 mL, 17,6 mmoli) pre-formată în prealabil a fost transferată într-un vas cu fund rotund de 250 mL uscat în cuptor într-o atmosferă de N2 şi a fost concentrată până la uscare pentru a se obţine o spumă albă. Vasul a fost umplut din nou cu N2. Un balon separat a fost încărcat cu 2-clor-6-(dimetilamino)-3-formil-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamidă (3,0 g, 10 mmoli), PdCl2(dppf) (0,858 g, 1,17 mmoli), 1,4-dioxan (50 mL) şi H2O (0,159 g, 8,8 mmoli). Suspensia a fost transferată prin canulă în balonul care conţine zincatul şi apoi amestecul a fost agitat la 80 °C timp de 80 min. LCMS a arătat formarea masei de produs dorit cu ceva materie primă rămasă. A fost adăugată o alicotă suplimentară de soluţie de {[(terţ-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}(clorido)zinc (2,0 mL), şi amestecul a fost agitat la 80°C timp de 20 min. Nu a fost observată nicio transformare suplimentară. Reacţia a fost răcită la 0°C şi a fost stinsă prin adăugare de NH4CI apos saturat (10 ml) şi H2O (20 ml). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 20 de minute şi apoi a fost filtrat printr-un strat de Celite. Filtratul a fost extras cu EtOAc (4x). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (80 g de SiO2, 0-100% EtOAc/heptan. Spuma albă rezultată a fost triturată cu MTBE şi a fost concentrată în vid pentru a se obţine {[6-(dimetilamino)-4-(dimetilcarbamoil)-3-formilpiridin-2-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (3,8 g, randament 95%) sub forma unuli solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,33 (d, J=69,8 Hz, 9H); m/z (ESI+) pentru (C18H28N4O4), 365,3 (M+H)+.

Etapa 4: {[6-(dimetilamino)-4-(dimetilcarbamoil)-3-{(E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}piridin-2-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (3f)

La o soluţie de {[6-(dimetilamino)-4-(dimetilcarbamoil)-3-formilpiridin-2-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (3,0 g, 8,0 mmoli) şi (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamidă (1,2 g, 9,88 mmoli) în THF (40 mL) a fost adăugat etoxid de titan (IV) (5,63 g, 24,7 mmoli). Amestecul a fost agitat la 50°C peste noapte. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei, a fost diluată cu DCM (50 mL) şi a fost stinsă prin adăugare de soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (20 ml). Soluţia a fost agitată energic timp de 20 de minute şi apoi a fost filtrată printr-un strat de Celite. Celita a fost spălată cu DCM (3x). Filtratul combinat a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (80 g de SiO2, 0-100% EtOAc/heptan) pentru a se obţine {[6-(dimetilamino)-4-(dimetilcarbamoil)-3-{(E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}piridin-2-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (3,89 g, randament 97%) sub forma unei spume incolore. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,77 - 4,55 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,41 (s, 4H), 1,20 (s, 5H), 1,12 (s, 9H); m/z (ESI+) pentru (C22H37N5O4S), 468,4 (M+H)+

Etapa 5: {[6-(dimetilamino)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil

În balon cu fund rotund încărcat cu {[6-(dimetilamino)-4-(dimetilcarbamoil)-3-{(E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}piridin-2-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (3,89, 8,32 mmoli) într-o atmosferă de N2 a fost adăugat THF (42 mL). Amestecul a fost răcit la 0°C şi apoi a fost tratat cu o soluţie de LiBH4 (2,0 M în THF, 4,37 mL, 8,73 mmoli). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră şi apoi a fost adăugată o soluţie de NaOMe (25% în MeOH, 17,1 mL, 74,9 mmoli) la aceeaşi temperatură. Reacţia a fost lăsată să se încălzească lent la temperatura camerei şi a fost agitată timp de 16 ore. Analiza LCMS a indicat consumul materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Amestecul a fost diluat cu DCM şi a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (80 g de SiO2, 0-100% EtOAc/heptani) pentru a se obţine Intermediar 3 (1,7 g, 64% randament) sub forma unei spume incolore. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,06 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 1,36 (m, 9H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C16H24N4O3), 321,2 (M+H)+.

Intermediar 4: 2-brom-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridină

Etapa 1: N'-acetil-6-bromopiridin-2-carbohidrazidă (4a)

La o soluţie de 6-bromopiridin-2-carbohidrazidă (1a) (1,5 g, 6,94 mmoli) în DCM (23 mL) la 0 °C au fost adăugate TEA (1,4 mL, 10,4 mmoli) şi clorură de acetil (0,56 mL, 7,8 mmoli). Soluţia rezultată a fost agitată la 20 °C timp de 58 ore. Reacţia a fost concentrată până la uscare şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 0-100% de acetat de etil/eter de petrol) pentru a se obţine N'-acetil-6-bromopiridin-2-carbohidrazidă sub forma unuli solid alb (1,0 g, 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (d, J=1,6 Hz, 1H), 10,02 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,97 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H); m/z (ESI) pentru (C8H8BrN3O2), 257,9 (M+H)+.

Etapa 2: 2-bromo-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridină

La o soluţie de N'-acetil-6-bromopiridin-2-carbohidrazidă (4a) (240 mg, 0,93 mmoli) în DCM (6 mL) şi MeCN (6 mL) au fost adăugate TEA (0,78 mL, 5,6 mmoli) şi clorură de p-toluensulfonil (195 mg, 1,0 mmoli). Soluţia rezultată a fost agitată la 20 °C timp de 5 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi materialul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 0-10% metanol/DCM) pentru a se obţine 2-brom-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridină sub forma unuli solid alb (80 mg, 36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,00 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H); m/z (ESI) pentru (C8H6BrN3O), 241,5 (M+H)+.

Intermediar 5: 2-brom-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridină

O soluţie de 6-bromopiridin-2-carbohidrazindă (1a) (1,0 g, 4,63 mmoli) în HC(OEt)3 (4,0 mL) a fost agitată la 120 °C timp de 18 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi a fost adăugat HC(OEt)3 (4,0 mL). Reacţia a fost lăsată să se agite la 140 °C timp de 3 ore, apoi la 135 °C timp de 16 ore, 150 °C timp de 16 ore şi 135 °C timp de 19 ore. Analiza LCMS a arătat materie primă rămasă minimă, cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:10 EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine Intermediar 5 (400 mg, randament 38%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H); m/z (ESI) pentru (C7H4BrN3O), 225,8, 227,8 (M+H)+.

Intermediar 6: 2-brom-6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piridină

Etapa 1: 6-bromo-N'-formilpiridin-2-carbohidrazidă (6a)

Acid formic pur (3,2 g, 69,4 mmoli) a fost adăugat la Ac2O (5,9 g, 57,9 mmoli) într-o atmosferă de N2. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 1 oră şi apoi a fost răcit la temperatura camerei. A fost adăugat THF (20,0 mL). Soluţia a fost transferată într-o soluţie de 6-bromopiridin-2-carbohidrazină (1a) (5,0 g, 23,1 mmoli) în THF (40 mL) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la 15°C timp de 3 ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost suspendat cu DCM (50 mL) şi solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu DCM (50 ml) şi a fost uscată în vid pentru a se obţine 6-bromo-N'-formilpiridin-2-carbohidrazidă (6a) (3,7 g, randament 65%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 2H), 8,13 - 8,00 (m, 2H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,86 (dd, J=7,9, 1,0 Hz, 1H); m/z (ESI) pentru (C7H6BrN3O2), 245,7 (M+H)+.

Etapa 2: 2-bromo-6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piridină

La o soluţie de 6-bromo-N'-formilpiridin-2-carbohidrazidă (6a) (4,2 g, 17,4 mmoli) în xilen (420 mL) a fost adăugată pentasulfură de fosfor (2,3 g, 10,4 mmoli). Amestecul a fost agitat la 140°C timp de 45 min. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO21:1 eter de petrol/EtOAc). Produsul a fost purificat din nou prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:3 EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine Intermediar 6 (587 mg, randament 14%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 8,32 (dd, J=7,7, 0,9 Hz, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,86 (dd, J=7,9, 0,9 Hz, 1H).; m/z (ESI) pentru (C7H4BrN3S), 243,8 (M+H)+.

Intermediar 7: [(6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil

Etapa 1: metansulfonat de (6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil (7a)

O soluţie de 6-clor-4-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (2,0 g, 10,1 mmoli) şi TEA (3,1 mg, 30,2 mmoli) în THF (50,0 mL) într-o atmosferă de N2 a fost răcită la 0 °C şi apoi a fost tratată prin picurare cu MsCI (1,73 g, 15,1 mmoli). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 2 ore. Analiza LCMS a indicat consumul materiei prime. Reacţia a fost diluată cu EtOAc (150 mL). Amestecul a fost spălat cu H2O (50 mL), NaHCO3 apos saturat (50 mL) şi saramură (2x50 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine metansulfonat de (6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil (2,0 g, randament 72%) sub forma unuli solid gri. m/z (ESI+) pentru (C9H9ClN2O4S), 276,9 (M+H)+.

Etapa 2: 4-(azidometil)-6-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (7b)

O soluţie de metansulfonat de (6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil (2,0 g, 7,23 mmoli), 18-coroană-6 (191 mg, 0,723 mmoli) şi NaN3 (705 mg, 10,8 mmoli) în MeCN (70 mL) a fost agitată la 10 °C timp de 20 ore. Analiza LMCS a arătat consumul materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost diluată cu H2O (50 ml) şi a fost extrasă cu EtOAc (2x50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (50 mL), au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine 4-(azidometil)-6-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (1,62 g, randament >99%) sub forma unuli solid maro deschis. m/z (ESI+) pentru (C8H6ClN5O), 223,7 (M+H)+.

Etapa 3: 4-(aminometil)-6-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (7c)

O soluţie de 4-(azidometil)-6-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (1,62 g, 7,23 mmoli) şi PPh3 (2,84 mg, 10,8 mmoli) într-un amestec de THF (40,0 mL) şi H2O (4,0 ml) a fost agitată la 20 °C timp de 6 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. A fost adăugată o soluţie de HCI (4,0 M în EtOAc, 50 mL) şi amestecul a fost extras cu H2O (2x30 ml). Straturile apoase combinate au fost alcalinizate cu NaHCO3 solid la pH ~8 pentru a se obţine o soluţie apoasă de 4-(aminometil)-6-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (c ~ 0,12 M, 60 ml), care a fost preluată direct în etapa următoare.

Etapa 4: [(6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil

La o soluţie de 4-(aminometil)-6-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (0,12 M în NaHCO3 apos, 25 mL) au fost adăugate TEA (620 mg, 6,03 mmoli) şi DCM (10 mL). Amestecul a fost răcit la 10°C şi a fost adăugat Boc2O (790 mg, 3,62 mmoli). Amestecul a fost agitat la 15°C timp de 1,5 ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Amestecul a fost diluat cu DCM (50 ml) şi a fost spălat cu H2O (25 ml). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost diluat cu DCM (5 mL). A fost adăugat eter de petrol (15 mL) şi amestecul a fost agitat la 10°C timp de 15 min pentru a se obţine o suspensie. Solidele au fost colectate prin filtrare şi turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine Intermediar 7 (809 mg, randament 90%) sub forma unuli solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (br. t, J=6,0 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,34 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); m/z (ESI+) pentru (C13H16ClN3O3), 197,9 (M-Boc+H)+.

Intermediar 8: metil{[6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}carbamat de terţ-butil

Etapa 1: 3-ciano-2-hidroxi-6-(1-metilciclopropil)piridin-4-carboxilat de etil (8a)

Un amestec de 2-cianoacetamidă (10,0 g, 119 mmoli) şi TEA (12,0 g, 119 mmoli) în EtOH (50 mL) a fost încălzit la 65 °C (intern) până când solidele s-au dizolvat şi apoi a fost adăugat 3-(1-metilciclopropil)-3-oxopropanoat de etil (24,6 g, 124 mmoli). Amestecul a fost agitat la 65 °C timp de 2 ore. Analiza TLC (1:10 EtOAc/eter de petrol) a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost răcită la 10°C. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu MTBE (3x10 ml) şi a fost uscată în vid. Filtratul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost diluat cu EtOH (10 mL) şi a fost adăugat MTBE (30 mL). Solidele rezultate au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOH (5 ml) şi MTBE (2x10 ml) şi a fost uscată în vid. Solidele au fost combinate pentru a se obţine 3-ciano-2-hidroxi-6-(1-metilciclopropil)piridin-4-carboxilat de etil (25,0 g, randament 85%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (br. s, 1H), 6,63 (br. s, 1H), 4,36 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,45 - 1,27 (m, 6H), 1,16 - 1,06 (m, 2H), 0,92 - 0,75 (m, 2H).

Etapa 2: 2-clor-3-ciano-6-(1-metilciclopropil)piridin-4-carboxilat de etil (8b)

La o soluţie de 3-ciano-2-hidroxi-6-(1-metilciclopropil)piridin-4-carboxilat de etil (24,0 g, 97,5 mmoli) în MeCN (487 mL) a fost adăugat POCl3 (74,7 g, 487 mmoli) prin picurare la 30°C. Amestecul a fost agitat la 65°C timp de 60 ore. Analiza TLC (EtOAc) a arătat consumul materiei prime. Soluţia a fost concentrată pentru a îndepărta POCl3 rezidual. Reziduul a fost turnat pe gheaţă şi a fost alcalinizat cu NaHCO3 la pH ~ 8. Amestecul a fost extras cu EtOAc (2x100 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (1:10 EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine 2-clor-3-ciano-6-(1-metilciclopropil)piridin-4-carboxilat de etil (21,9 g, randament 85%) sub forma unuli solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,79 (s, 1H), 4,50 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 5H), 1,03 (q, J=3,9 Hz, 2H); m/z (ESI+) pentru (C13H13ClN2O2), 264,9 (M+H)+.

Etapa 3: 4-clor-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (8c)

La o soluţie de 2-clor-3-ciano-6-(1-metilciclopropil)piridin-4-carboxilat de etil (2,5 g, 9,44 mmoli) în EtOH (500 mL) a fost adăugat Ni Raney (2,0 g 34,1 mmoli). Amestecul negru a fost agitat la 30 °C într-o atmosferă de H2 la 30 psi timp de 48 de ore. Analiza TLC (1:10 EtOAc/eter de petrol) a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de Celite. Turta de filtrare a fost spălată cu MeOH (250 mL). Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost suspendat în EtOAc (5 mL) timp de 20 de minute şi suspensia a fost filtrată. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc (2 mL) şi a fost uscată în vid pentru a se obţine 4-clor-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (1,1 g, randament 52%) sub forma unuli solid gri. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ7,66 (br. s, 1H), 7,23 - 7,05 (m, 1H), 4,56 - 4,34 (m, 2H), 1,55 (br. s, 3H), 1,39 - 1,11 (m, 2H), 0,99 - 0,66 (m, 2H); m/z (ESI+) pentru (C11H11ClN2O), 222,8 (M+H)+.

Etapa 4: metil{[6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}carbamat de terţ-butil

Un amestec de 4-clor-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (1,0 g, 4,49 mmoli), [(terţ-butoxicarbonil)(metil)amino]acetat de sodiu (1,9 g, 8,98 mmoli), NiCl2·glimă (197 mg, 0,898 mmoli), piridin-2-il-N-cianoamidină (131 mg, 0,898 mmoli) şi iridiu(III) hexafluorofosfat de bis[2-(2,4-difluorofenil)-5-metilpiridină-N,C20]-4,40-di-terţ-butil-2,20-bipiridină (22,8 mg, 0,0225 mmoli) în DMF (135 mL) a fost evacuat şi a fost umplut din nou cu N2 (3x). Amestecul a fost iradiat cu două benzi LED violet de 72 W sub flux (8 ml/min) la temperatura ambiantă timp de 7 ore, cu răcire cu ventilator. Amestecul a fost iradiat suplimentar cu o bandă LED violet de 72 W sub flux (3 ml/min) timp de 16 ore, cu răcire cu ventilator. Amestecul de reacţie a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (5 g de SiO2, 30-80% EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine Intermediar 8 (856 mg, randament 58%) sub forma unuli solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (br. s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,59 - 4,40 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,47 - 1,31 (m, 5H), 1,31 - 1,10 (m, 6H), 0,86 - 0,81 (m, 2H); m/z (ESI+) pentru (C18H25N3O3), 332,1 (M+H)+.

Intermediar 9: 4-clor-6-[etil(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: 2-clor-6-[etil(metil)amino]piridin-4-carboxilat de etil (9a)

O soluţie de 2,6-diclorpiridin-4-carboxilat de etil (1,61 g, 7,34 mmoli) şi N-metiletanamină (1,30 g, 22,0 mmoli) în DMF (3,0 mL) a fost agitată la 80 °C timp de 3 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (12 g de SiO2, 0-100% EtOAc/heptan) pentru a se obţine 2-clor-6-[etil(metil)amino]piridin-4-carboxilat de etil (1,65 g, randament 93%) sub forma unuli ulei incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,03 (d, J=0,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,39 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,61 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3H); m/z (APCI+) pentru (C11H15ClN2O2), 243,1 (M+H)+.

Etapa 2: 2-clor-6-[etil(metil)amino]-3-formilpiridin-4-carboxilat de etil (9b)

La DMF (508 mg, 6,95 mmoli), într-o atmosferă de N2, a fost adăugat POCl3 (800 mg, 5,22 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 min şi apoi a fost adăugată o soluţie de 2-clor-6-[etil(metil)amino]piridin-4-carboxilat de etil (1,65 g, 6,39 mmoli) în DCM (25,5 mL). Amestecul a fost agitat la reflux timp de 20 de ore sub N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi a fost stins prin turnare lentă în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (100 ml). Amestecul a fost agitat timp de 10 minute şi apoi a fost extras cu EtOAc (2x80 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (24 g de SiO2, 0-100% EtOAc/heptan) pentru a se obţine 2-clor-6-[etil(metil)amino]-3-formilpiridin-4-carboxilat de etil (1,51 g, randament 82%) sub forma unuli solid galben pal. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,17 (s, 1H) 6,37 (s, 1H) 4,43 (q, J=7,09 Hz, 2H) 3,67 (br. d, J=4,03 Hz, 2H) 3,16 (d, J=9,29 Hz, 3H) 1,39 (t, J=7,15 Hz, 3H) 1,23 (t, J=7,09 Hz, 3H); m/z (APCI+) pentru (C12H15ClN2O3), 271,1 (M+H)+.

Etapa 3: 4-clor-6-[etil(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un amestec de 2-clor-6-[etil(metil)amino]-3-formilpiridin-4-carboxilat de etil (1,33 g, 4,91 mmoli) şi o soluţie de NH3 (7,0 N în MeOH, 7,01 mL, 49,1 mmoli) a fost agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în DCM (10,0 mL) şi au fost adăugate TFA (5,59 g, 49,1 mmoli) şi Et3SiH (1,14 g, 1,57 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 90 min. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în DCM (100 ml) şi a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3. Stratul apos a fost extras cu DCM. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine Intermediar 9 (823 mg, randament 74%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,82 (s, 1H) 6,41 (br. s, 1H) 4,37 (s, 2H) 3,63 (q, J=7,09 Hz, 2H) 3,10 (s, 3H) 1,19 (t, J=7,09 Hz, 3H); m/z (APCI+) pentru (C10H12ClN3O), 226,1 (M+H)+.

Intermediar 10: 4-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: {2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-4-il}(piperidin-1-il)metanonă (10a)

O soluţie de (2,6-dicloropiridin-4-il)(piperidin-1-il)metanonă (600 mg, 2,32 mmoli) şi (2R)-2-metilpirolidină (591 mg, 6,95 mmoli) în DMF (1,5 mL) a fost agitată la 100 °C timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu H2O şi extrasă cu DCM (3x). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (24 g de SiO2, 0-20% EtOAc/heptan) pentru a se obţine {2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-4-il}(piperidin-1-il)metanonă (664 mg, randament 93%). 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 6,44 (d, J=1,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 2H), 3,54 (ddd, J=10,5, 7,6, 2,9 Hz, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,75 - 1,62 (m, 4H), 1,26 (t, J=7,2 Hz, 1H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 2H); m/z (APCI+) pentru (C16H22ClN3O), 308,2 (M+H)+.

Etapa 2: 2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-3-carbaldehidă (10b)

La o soluţie de DMF (473 mg, 6,47 mmoli) în DCM (3,0 mL) a fost adăugat POCl3 (992 mg, 6,47 mmoli). Amestecul a fost agitat timp de 10 minute şi apoi a fost adăugată o soluţie de {2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-4-il}(piperidin-1-il)metanonă (664 mg, 2,16 mmoli) în DCM (3,0 mL). Amestecul a fost agitat la reflux timp de 15 ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost concentrată până la uscare şi a fost turnată lent în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (30 ml). Amestecul a fost extras cu DCM (3x30 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (24 g de SiO2, 0-40% EtOAc/heptan) pentru a se obţine 2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-3-carbaldehidă (568 mg, randament 78 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,07 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,13 - 4,65 (m, 1H), 3,68 - 3,83 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 3,35 - 3,55 (m, 1H), 2,98 - 3,20 (m, 2H), 1,88 - 2,17 (m, 3H), 1,71 - 1,83 (m, 2H), 1,55 - 1,67 (m, 3H), 1,46 - 1,55 (m, 1H), 1,31 - 1,42 (m, 1H), 1,17 - 1,26 (m, 3H); m/z (APCI+) pentru (C17H22ClN3O2), 336,1 (M+H)+.

Etapa 3: N-[(E)-{2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-3-il}metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamidă (10c)

Un amestec de 2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-3-carbaldehidă (432 mg, 1,29 mmoli), (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamidă (187 mg, 1,54 mmoli) şi etoxid de titan (IV) (880 mg, 3,86 mmoli) în THF (10,0 mL) a fost agitat la 45 °C timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat aproximativ 25% materie primă rămasă. Au fost adăugate loturi suplimentare de (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamidă (62,4 mg, 0,515 mmoli) şi etoxid de titan (IV) (293 mg, 1,29 mmoli), şi amestecul a fost agitat la 50°C timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei. Amestecul a fost diluat cu DCM şi a fost spălat cu NaHCO3 şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine N-[(E)-{2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-3-il}metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamidă (495 mg, randament 88%) sub forma unei gume albe, care a fost preluată fără purificare suplimentară. m/z (APCI+) pentru (C21H31ClN4O2S), 440,2 (M+H)+.

Etapa 4: 4-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

O solutie de N-[(E)-{2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-3-il}metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamidă (495 mg, 1,13 mmoli) în THF (15,0 mL) a fost răcită la 0 °C şi apoi a fost adăugată o soluţie de LiBH4 (2,0 M în THF, 620 mL, 1,24 mmoli). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 2 ore şi apoi a fost adăugată o soluţie de NaOMe (25% în MeOH, 2,5 mL, 10,1 mmoli). Reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi apoi a fost agitată timp de 16 ore. Reacţia a fost diluată cu DCM (60 mL) şi a fost spălată cu soluţie apoasă saturată de NH4CI (60 ml) şi saramură (60 ml). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (24 g de SiO2, 50-100% EtOAc/heptan) pentru a se obţine Intermediar 10 (199 mg, randament 70%) sub forma unei spume incolore. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 6,68 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,58 (ddd, J=10,5, 7,6, 2,8 Hz, 1H), 3,39 (q, J=8,9 Hz, 1H), 2,13 - 1,97 (m, 2H), 1,75 (dt, J=5,2, 2,6 Hz, 1H), 1,23 (d, J=6,3 Hz, 3H). Un atom de hidrogen presupus ascuns de vârful de apă; m/z (APCI+) pentru (C12H14ClN3O), 252,3 (M+H)+.

Intermediar 11: 4-clor-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: 2-clor-N,N-dimetil-6-[metil(propan-2-il)amino]piridin-4-carboxamidă (11a)

Un amestec de 2,6-diclor-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamidă (30,0 g, 137 mmoli) şi N-metilpropan-2-amină (50,1 g, 685 mmoli) în MeCN (120 mL) a fost împărţit în trei vase de reacţie sigilate, şi fiecare a fost agitat la 100 °C timp de 60 de ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Amestecurile de reacţie au fost combinate şi au fost concentrate până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:1 EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine 2-clor-N,N-dimetil-6-[metil(propan-2-il)amino]piridin-4-carboxamidă (30,5 g, randament 87%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 6,45 (d, J=0,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,82 (p, J=6,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,16 (d, J=6,7 Hz, 6H); m/z (ESI+) pentru (C12H18ClN3O), 255,9 (M+H)+.

Etapa 2: 2-clor-3-formil-N,N-dimetil-6-[metil(propan-2-il)amino]piridin-4-carboxamidă (11b)

[0375] La o soluţie de DMF (21,9 g, 299 mmoli) în DCE (120 mL) a fost adăugat POCl3 (45,9 g, 299 mmoli) prin picurare la 5-15 °C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 minute şi a fost adăugată 2-clor-N,N-dimetil-6-[metil(propan-2-il)amino]piridin-4-carboxamidă (25,5 g, 99,7 mmoli). Reacţia a fost agitată la 65 °C timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi a fost adăugată prin picurare la soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (900 ml). Amestecul a fost extras cu DCM (2x300 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (5x500 ml), au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:1 EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine 2-clor-3-formil-N,N-dimetil-6-[metil(propan-2-il)amino]piridin-4-carboxamidă (23,7 g, randament 84%) sub forma unuli solid maro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1H), 6,25 (br. s, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,02 - 2,85 (m, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,22 (br. d, J=6,5 Hz, 6H); m/z (ESI+) pentru (C13H18ClN3O2), 283,9 (M+H)+.

Etapa 3: 2-clor-N,N-dimetil-3-{(E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}-6-[metil(propan-2-il)amino]piridin-4-carboxamidă (11c)

Un amestec de 2-clor-3-formil-N,N-dimetil-6-[metil(propan-2-il)amino]piridin-4-carboxamidă (23,7 g, 83,5 mmoli), (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamidă (12,1 g, 100 mmoli) şi etoxid de titan (IV) (38,1 g, 167 mmoli) în THF (250 mL) a fost agitat la 50 °C timp de 20 ore. Analiza LMCS a arătat consumul materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost agitat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (300 ml) timp de 30 min. Amestecul a fost filtrat. Turta de filtru a fost clătită cu H2O (3x80 mL) şi eter de petrol (3x50 mL) şi a fost uscată în vid pentru a se obţine 2-clor-N,N-dimetil-3-{(E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil)-6-[metil(propan-2-il)amino]piridin-4-carboxamidă (32,3 g, randament >99%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,36 - 5,10 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,54 (d, J=6,7 Hz, 6H), 1,49 (s, 9H); m/z (ESI+) pentru (C17H27ClN4O2S), 387,2 (M+H)+.

Etapa 4: 4-clor-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

O soluţie de 2-clor-N,N-dimetil-3-{(E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}-6-[metil(propan-2-il)amino]piridin-4-carboxamidă (32,3 g, 83,5 mmoli) în THF (200 mL) a fost răcită la 0 °C şi a fost adăugat LiBH4 (1,82 g, 83,5 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. A fost adăugat NaOMe (165 g, 919 mmoli) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc (3x200 mL). Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în DCM (300 mL) şi a fost spălat cu H2O (500 ml). Stratul apos a fost extras cu DCM (2x300 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (500 mL), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Solidul a fost suspendat într-un amestec de DCM (50 mL) şi eter de petrol (120 mL) timp de 30 min. Solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine Intermediar 11 (11,3 g, randament 56%) sub forma unuli solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,19 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,82 (p, J=6,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J=1,2 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,18 (d, J=6,7 Hz, 6H); m/z (ESI+) pentru (C11H14ClN3O), 239,9 (M+H)+.

Intermediar 12: 2-brom-6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridină

Un balon a fost încărcat cu N'-[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]-N,N dimetilhidrazonoformamidă (2,0 g, 7,4 mmoli), etilamină (0,5 mL, 333 mg, 7,4 mmoli), acid acetic (3 mL) şi MeCN (15 mL, 0,5 M). Soluţia a fost încălzită timp de 16 ore la 95 °C. Reacţia a fost diluată cu EtOAc (10 mL) şi H2O (10 ml). K2CO3 solid a fost adăugat până când pH-ul stratului apos a fost de ~pH 8. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (3x30 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (30 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate până la uscare. Reziduul a fost suspendat cu EtOAc (0,3 mL) şi eter de petrol (3 mL) timp de 5 min. Solidele au fost colectate prin filtrare pentru a se obţine Intermediar 12 (1,5 g, 80%) sub forma unuli solid galben pal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,19 (dd, J=7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,79 (dd, J=8,0, 0,9 Hz, 1H), 4,47 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H); m/z (APCI+) pentru (C9H9BrN4), 252,7 (M+H)+.

Intermediar 13: 2-brom-6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridină

Un amestec de N'-[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]-N,N-dimetilhidrazonoformamidă (1b) (29,0 g, 106,8 mmoli) şi propan-1-amină (31,6 g, 534 mmoli) în MeCN (440 mL) şi acid acetic (110 mL) a fost agitat la 95 °C timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost preluat în H2O (50 mL) şi a fost alcalinizat la pH ~9 cu NaOH 1 N (~500 mL). Amestecul a fost extras cu EtOAc (3x150 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (150 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost suspendat cu EtOAc (50 mL) timp de 10 minute şi solidul a fost colectat prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu eter de petrol (2 x 50 ml) şi a fost uscată în vid pentru a se obţine Intermediar 13 (21,0 g, 74% randament) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,20 (dd, J=0,7, 7,8 Hz, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,78 (dd, J=0,7, 8,0 Hz, 1H), 4,45 - 4,36 (m, 2H), 1,77 (sxt, J=7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C10H11BrN4), 266,7 (M+H)+.

Intermediar 14: 2-brom-6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridină

Un amestec de N'-[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]-N,N-dimetilhidrazonoformamidă (1b) (3,10 g, 11,4 mmoli) şi pentan-3-amină (2,99 g, 34,4 mmoli) în MeCN (24 mL) şi acid acetic (6 mL) a fost agitat la 95 °C timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Soluţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost preluat în EtOAc (100 mL) şi a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (50 ml). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:1 DCM/EtOAc) pentru a se obţine Intermediar 14 (2,3 g, randament 68%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,01 (tt, J=8,5, 5,8 Hz, 1H), 1,85 (ddt, J=14,1, 8,5, 7,2 Hz, 4H), 0,73 (t, J=7,4 Hz, 6H); m/z (ESI+) pentru (C12H15BrN4), 295,0 (M+H)+.

Intermediar 15: 2-bromo-6-{4-[(2S)-butan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridină

Un amestec de N'-[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]-N,N-dimetilhidrazonoformamidă (1b) (4,40 g, 16,2 mmoli) şi (2S)-butan-2-amină (1,25 g, 17,0 mmoli) în MeCN (100 mL) şi acid acetic (25 mL) a fost agitat la 90 °C timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Soluţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost împărţit între EtOAc (50 mL) şi Na2CO3 (50 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură (2x30 ml), a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (120 g de SiO2, 1-5% MeOH/EtOAc) pentru a se obţine Intermediar 15 (3,0 g, 66% randament) sub forma unuli ulei galben deschis. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,33 (s, 1H), 8,30 (dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,53 (dd, J=7,9, 0,9 Hz, 1H), 5,42 (h, J=6,9 Hz, 1H), 1,87 (ddq, J=30,1, 14,1, 7,2 Hz, 2H), 1,56 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C11H13BrN4), 282,8 (M+H)+.

Intermediar 16: 6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amină

Etapa 1: 6-aminopiridin-2-carbohidrazidă (16a)

La o soluţie de 6-aminopiridin-2-carboxilat de metil (100 g, 657 mmoli) în MeOH (1,0 L) a fost adăugat N2H4·H2O (69,7 g, 1,18 mol). Amestecul a fost agitat la reflux timp de 5 ore. S-au format cantităţi semnificative de precipitat alb. Analiza TLC (1:10 MeOH/DCM) a arătat consumul materiei prime. Amestecul de reacţie a fost filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc (3x100 mL) şi a fost uscată în vid pentru a se obţine 6-aminopiridin-2-carbohidrazidă (95,4 g, randament 95%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,08 (dd, J=7,3, 0,9 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,45 (d, J=4,7 Hz, 2H); m/z (ESI) pentru (C6H8N4O), 152,8 (M+H)+.

Etapa 2: N'-(6-{(2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]hidrazincarbonil}piridin-2-il)-N,N-dimetilmetanimidamidă (16b)

Un amestec de 6-aminopiridin-2-carbohidrazidă (95,4 g, 627 mmoli) în N,N-dimetildimetoximetilamină (500 mL) a fost agitat la reflux timp de 18 ore. Analiza TLC (1:10 MeOH/DCM) a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost suspendat într-un amestec de EtOAc (100 mL) şi eter de petrol (200 mL) la 15 °C timp de 5 minute. Solidele au fost colectate prin filtrare şi turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine N'-(6-{(2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]hidrazincarbonil}piridin-2-il)-N,N-dimetilmetanimidamidă (156 g, randament 95%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 9,94 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,77 (dd, J=7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,03 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 6H); m/z (ESI) pentru (C12H18N6O), 263,0 (M+H)+.

Etapa 3: 6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amină

La o soluţie de N'-(6-{(2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]hidrazincarbonil}piridin-2-il)-N,N-dimetilmetanimidamidă (100 g, 381 mmoli) în PhMe (800 mL) au fost adăugate propan-1-amină (113 g, 1,91 mol) şi acid acetic (160 g, 2,67 mol). Amestecul a fost agitat la 90-100 °C (intern) timp de 24 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei. Amestecul a fost ajustat la pH ~10-11 prin adăugare de NaOH apos 50% şi apoi a fost spălat cu H2O. Stratul apos a fost extras cu 5:1 DCM/THF (3x). Straturile organice combinate au fost concentrate până la uscare. Reziduul a fost concentrat EtOAc (3x). Solidele au fost suspendate în EtOAc/heptani 1:2 timp de 30 min. Solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine Intermediar 16 (25,6 g, randament 76%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,22 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,48 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,67 (h, J=7,4 Hz, 2H), 0,81 (t, J=7,4 Hz, 3H); m/z (ESI) pentru (C10H13N5), 204,2 (M+H)+.

Intermediar 17: 2-brom-6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridină

Această transformare a fost realizată în 5 loturi paralele. Piridină (20,0 ml) a fost răcită într-o baie de gheaţă la 0 °C. TFA (950 mg, 8,33 mmoli), propan-1-amină (1,48 g, 25,0 mmoli) şi 2-bromo-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridină (Intermediar 4) (2,00 g, 8,33 mmoli) au fost adăugate succesiv. Amestecul a fost sigilat şi a fost agitat la 100 °C timp de 3,5 zile cu adăugare de mai multă propan-1-amină (1,48 g, 25,0 mmoli) la reacţie după 1,5 şi, respectiv, 2,5 zile. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţiile paralele au fost combinate şi au fost concentrate până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 0-100% de EtOAc/eter de petrol). Fracţiunile dorite au fost purificate din nou prin HPLC preparativă pe o coloană YMC Triart C18 (250x50 mm, dimensiunea particulei 7 µm), care a fost eluată cu 30-70% MeCN/H2O (+0,225% acid formic) cu un debit de 25 ml/min. Fracţiunile dorite au fost alcalinizate prin adăugare de soluţie apoasă saturată de NaHCO3 la pH ~8. Soluţia a fost concentrată pentru a îndepărta MeCN şi apoi a fost extrasă cu DCM (3x50 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a se obţine Intermediar 17 (6,11 g, randament 52%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 - 8,24 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,00 (td, J=7,4, 2,9 Hz, 3H). m/z (ESI+) pentru (C11H13BrN4), 282,9 (M+H)+.

Intermediar 18: 2-brom-6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridină

Etapa 1: 6-bromo-N'-propanoilpiridin-2-carbohidrazidă

[0399] La un amestec agitat de 6-bromopiridin-2-carbohidrazidă (Intermediar 1a) (3,00 g, 13,9 mmoli) în DCM (46,3 mL) la 0°C au fost adăugate TEA (2,11 g, 20,8 mmoli) şi clorură de propanoil (1,35 g, 15,7 mmoli). Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 20 de minute şi apoi la 20 °C timp de 16 ore. Analiza TLC (1:1 EtOAc/eter de petrol) a arătat materia primă rămasă. Amestecul a fost răcit la 0°C şi au fost adăugate suplimentar TEA (2,11 g, 20,8 mmoli) şi clorură de propanoil (1,45 g, 15,7 mmoli). Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 20 de minute şi apoi la 20 °C timp de 16 ore. Analiza TLC (1:1 EtOAc/eter de petrol) a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost stinsă prin adăugare de H2O (60 ml) şi a fost extrasă cu DCM (2x30 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (80 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost suspendat cu EtOAc (10 mL) şi eter de petrol (30 mL) timp de 10 minute la 20 °C. Solidele au fost colectate prin filtrare şi au fost uscate în vid pentru a se obţine 6-bromo-N'-propanoilpiridin-2-carbohidrazidă (3,0 g, randament 79%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,96 (br.d, J=5,4 Hz, 1H), 8,36 (br.d, J=5,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 2,38 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J=7,6 Hz, 3H).

Etapa 2: 2-bromo-6-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridină

La o soluţie agitată de 6-bromo-N'-propanoilpiridin-2-carbohidrazidă (3,00 g, 11,0 mmoli) în DCM (50,0 mL) şi MeCN (50,0 mL) au fost adăugate TEA (6,69 g, 66,2 mmoli) şi clorură de p-toluensulfonil (2,31 g, 12,1 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 60 de ore. Analiza TLC (EtOAc) a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în H2O (50 ml) şi a fost extras cu DCM (2x30 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (50 mL), au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost suspendat cu EtOAc (3 mL) şi eter de petrol (6 mL) la temperatura ambiantă timp de 30 min. Solidele au fost colectate prin filtrare şi au fost uscate în vid pentru a se obţine 2-brom-6-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridină (1,34 g, randament 48%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (dd, J=7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 7,64 (dd, J=8,0, 0,9 Hz, 1H), 3,00 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,6 Hz, 3H). m/z (ESI+) pentru (C9H8BrN3O), 256,0 (M+H)+.

Etapa 3: 2-brom-6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridină

Piridină (8,0 ml) a fost răcită într-o baie de gheaţă la 0 °C. TFA (301 mg, 2,64 mmoli), 2-bromo-6-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridină (670 mg, 2,64 mmoli) şi etilamină (476 mg, 10,5 mmoli) au fost adăugate succesiv. Amestecul a fost agitat la 95 °C timp de 20 ore şi apoi la 100 °C timp de 7 ore. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) pentru a se obţine Intermediar 18 (500 mg, 67% randament) sub forma unei gume galbene. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,37 (m, 1H), 4,47 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,57 - 1,34 (m, 6H). m/z (ESI+) pentru (C11H13BrN4), 280,7 (M+H)+.

Intermediar 19: metil({6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil

Etapa 1: ({3-formil-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-2-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

O soluţie de 2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-3-carbaldehidă (Intermediar 10b) (600 mg, 1,79 mmoli) şi PdCI2(dppf) (261 mg, 0,357 mmoli) în 1,4-dioxan (25,0 mL) a fost barbotată cu N2 timp de 5 minute şi apoi a fost încălzită la 80 °C. O soluţie de {[(terţ-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}(clorido)zinc (0,158 M în THF, 39,6 mL) a fost adăugată la 80°C, şi amestecul a fost agitat încă 35 min la aceeaşi temperatură. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Amestecul a fost răcit la 30 °C şi a fost filtrat prin celite. Turta de filtrare a fost spălată cu DCM (5x10 mL) şi filtratul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost combinat cu materialul brut obţinut dintr-o reacţie paralelă efectuată în mod identic cu 100 mg de 2-clor-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-3-carbaldehidă. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:1 EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine ({3-formil-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-2-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (900 mg, randament 97%) sub forma unei gume galbene. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 6,40 - 6,06 (m, 1H), 4,91 - 4,45 (m, 2H), 4,52 - 3,92 (m, 1H), 3,69 - 3,47 (m, 3H), 3,21 - 3,00 (m, 2H), 2,98 - 2,84 (m, 3H), 2,22 - 1,82 (m, 3H), 1,83 - 1,66 (m, 1H), 1,59 (s, 4H), 1,41 (s, 7H), 1,19 (d, J=18,2 Hz, 8H). m/z (ESI+) pentru (C24H36N4O4), 445,4 (M+H)+.

Etapa 2: metil{[3-{(E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-2-il]metil}carbamat de terţ-butil

Un amestec de ({3-formil-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-2-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (1,40 g, 3,15 mmoli), etoxid de titan (IV) (1,44 g, 6,30 mmoli), şi (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamidă (573 mg, 4,72 mmoli) în THF (50,0 mL) a fost agitat la 50°C timp de 18 ore. Loturi suplimentare de etoxid de titan (IV) (359 mg, 1,57 mmoli) şi (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamidă (115 mg, 0,945 mmoli) au fost adăugate, şi amestecul a fost agitat la 50°C timp de încă 20 de ore. Analiza LCMS a arătat consumarea materiei prime cu formarea masei de produs dorit. Reacţia a fost stinsă cu soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (150 ml) şi a fost diluată cu DCM (100 ml). Amestecul a fost filtrat prin Celite şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu DCM (100 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (150 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a se obţine metil{[3-{(E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-2-il]metil}carbamat de terţ-butil (1,7 g, randament >99%) sub forma unuli solid galben. m/z (ESI+) pentru (C28H45N5O4S), 548,5 (M+H)+.

Etapa 3: metil({6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil

La o soluţie de metil{[3-{(E)-[(2-metilpropan-2-sulfinil)imino]metil}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-4-(piperidin-1-carbonil)piridin-2-il]metil}carbamat de terţ-butil (1,72 g. 3,41 mmoli) în THF (20,0 mL) la 0°C a fost adăugat LiBH4 (68,6 mg, 3,15 mmoli). Reacţia a fost agitată la 0°C timp de 1 oră. Analiza TLC a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost încălzit la temperatura ambiantă şi a fost adăugată o soluţie de NaOMe (30% în MeOH, 6,24 g, 34,6 mmoli). Amestecul a fost agitat timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat formarea masei de produs dorită. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în EtOAc (40 mL) şi a fost spălat cu H2O (40 ml). Stratul apos a fost extras cu EtOAc (30 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (60 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, EtOAc) pentru a se obţine Intermediar 19 (750 mg, randament 66%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 - 6,79 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,56 - 4,43 (m, 2H), 4,43 - 4,33 (m, 2H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 3,58 (ddd, J=2,5, 7,3, 10,0 Hz, 1H), 3,45 - 3,30 (m, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 3H), 2,17 - 1,96 (m, 3H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,53 -1,37 (m, 9H), 1,26 - 1,23 (m, 3H); m/z (ESI+) pentru (C19H28N4O3), 361,2 (M+H)+.

Intermediar 20: (4R)-3-(6-bromopiridin-2-il)-4-(fluormetil)-1,3-oxazolidin-2-onă

Etapa 1: (4R)-2-oxo-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-4-carboxilat de metil

O soluţie de N-(trifenilmetil)-D-serinat de metil (90,0 g, 249 mmoli) şi TEA (69,8 g, 690 mmoli) în PhMe (1,8 L) a fost adăugată prin picurare la o soluţie de trifosgen (69,8 g, 41,5 mmoli) în PhMe (300 ml) într-o atmosferă de N2, menţinând temperatura la -5 - 10 °C (internă). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 min. Analiza TLC (1:2 EtOAc/eter de petrol) a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost stinsă prin adăugare prin picurare de HCI 1 N (600 mL), şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute. Straturile au fost separate. Stratul apos a fost alcalinizat la pH ~ 8-9 prin adăugare de NaOH 2 N şi apoi a fost extras cu DCM/PhMe (1:5, 1,5 L). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (500 mL) şi saramură (500 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Solidele au fost suspendate în EtOAc/eter de petrol (1:3, 400 ml) la temperatura camerei timp de 30 min. Solidele au fost colectate prin filtrare şi au fost uscate în vid pentru a se obţine (4R)-2-oxo-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-4-carboxilat de metil (71 g, randament 74%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,27 (m, 15H), 4,61 - 4,50 (m, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 1H), 4,21 (dd, J=3,3, 8,9 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H).

Etapa 2: (4S)-4-(hidroximetil)-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-onă

O soluţie de (4R)-2-oxo-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-4-carboxilat de metil (158 g, 409 mmoli) în THF (2,4 L) a fost răcită la -65 °C (intern) şi a fost adăugat în porţii LiAlH4 (18,6 g, 490 mmoli), menţinând temperatura sub -60 °C (internă). Amestecul a fost agitat la -10 °C (intern) timp de 1,5 ore. Analiza TLC (1:2 EtOAc/eter de petrol) a indicat consumul materiei prime. Amestecul a fost stins prin adăugare atentă de Na2SO4•10H2O până când nu a mai fost observată emisie de gaze. Suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite. Turta de filtrare a fost suspendată în EtOAc (500 mL), a fost agitată timp de 10 minute şi apoi a fost filtrată. Acest proces a fost repetat de 3 ori. Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (660 g de SiO2, 0-80% EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine (4S)-4-(hidroximetil)-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-onă (29,9 g, randament 20%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 - 7,10 (m, 15H), 4,36 - 4,12 (m, 2H), 3,73 - 3,58 (m, 1H), 3,22 - 2,94 (m, 2H).

Etapa 3: (4R)-4-(fluormetil)-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-onă

O soluţie de (4S)-4-(hidroximetil)-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-onă (29,9 g, 83,3 mmoli) şi TEA (75,9 g, 750 mmoli) în MeCN (400 mL) a fost răcită într-o baie de apă cu gheaţă la 0°C (internă) şi a fost adăugată lent fluorură de nonafluorbutansulfonil (75,5 g, 250 mmoli), menţinând temperatura de reacţie la 5-10 °C (internă). Soluţia a fost agitată la 0 °C (internă) timp de 5 minute. Analiza TLC (1:2 EtOAc/eter de petrol) a arătat consumul materiei prime. Trihidrofluorură de trietilamină (40,3 g, 250 mmoli) a fost adăugată prin picurare, şi soluţia a fost agitată la 5-10 °C (internă) timp de 2 ore. Amestecul a fost împărţit între EtOAc (200 mL) şi H2O (200 ml). Faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc (200 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (200 mL) şi saramură (200 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost suspendat cu eter de petrol (200 mL) şi EtOAc (100 mL) timp de 2 ore la temperatura ambiantă şi solidele au fost colectate prin filtrare. Filtratul a fost concentrat până la uscare şi a fost purificat prin cromatografie rapidă (80 g de SiO2, 30-50% EtOAc/eter de petrol). Fracţiunile dorite au fost concentrate până la uscare şi au fost combinate cu turta de filtrare izolată anterior pentru a se obţine (4R)-4-(fluormetil)-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-onă (26,7 g, randament 89%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,22 (m, 15H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,41 - 4,35 (m, 1H), 4,08 - 3,82 (m, 3H); 19F RMN (377 MHz, CDCl3) δ -231,64 (s, 1F).

Etapa 4: (4R)-4-(fluormetil)-1,3-oxazolidin-2-onă

O suspensie de (4R)-4-(fluormetil)-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-onă (26,7 g, 74,0 mmoli) în DCM (90,0 mL) a fost răcită la 0 °C (internă) şi a fost tratată prin picurare cu TFA (90,0 ml). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în DCM (200 mL) şi soluţia a fost răcită la 0 °C (internă) într-o baie de apă cu gheaţă. Amestecul a fost alcalinizat cu NH4OH apos concentrat la pH ~9, menţinând temperatura internă la 5-15 °C (internă). Amestecul a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat printr-un strat de Celite. Turta de filtru a fost spălată cu DCM. Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (80 g de SiO2, EtOAc) pentru a se obţine (4R)-4-(fluormetil)-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-onă (3,86 g, randament 44%) sub forma unuli ulei galben pal. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,41 (br s, 1H), 4,57 - 4,44 (m, 2H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H); 19F RMN (377 MHz, CDCl3) δ -229,49 (s, 1F).

Etapa 5: (4R)-3-(6-bromopiridin-2-il)-4-(fluormetil)-1,3-oxazolidin-2-onă

Un amestec de (4R)-4-(fluormetil)-3-(trifenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-onă (4,70 g, 39,5 mmoli), 2,6-dibromopiridină (14,5 g, 61,2 mmoli) şi Cs2CO3 (32,1 g, 98,7 mmoli) în 1,4-dioxan (250,0 mL) a fost barbotat cu N2 timp de 2 min. Pd(OAc)2 (886 mg, 3,95 mmoli) şi Xantphos (2,74 g, 4,74 mmoli) au fost adăugate, şi amestecul a fost barbotat cu N2. Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 3 ore, a fost răcit la temperatura camerei şi a fost filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc (5x30 mL). Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (330 g de SiO2, 0-30% EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine Intermediar 20 (3,72 g, randament 34%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (dd, J=8,3, 0,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,49 (m, 1H), 7,26 (dd, J=7,6, 0,7 Hz, 1H), 5,12 - 4,98 (m, 1H), 4,96 - 4,61 (m, 2H), 4,60 - 4,48 (m, 2H); 19F RMN (377 MHz, CDCl3) δ -237,04; m/z (ESI+) pentru (C9H8BrFN2O2), 276,7 (M+H)+; [α]D 30 = +97,3° (c = 1,0, MeOH).

Exemple

Metode generale

Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, variabilele din Scheme au aceleaşi semnificaţii aşa cum a fost definit aici. Aminele menţionate aici pot constitui amine protejate care sunt deprotejate în condiţii standard cunoscute în domeniu.

Metoda A

Metoda A se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula I, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda A, într-o primă etapă, o bromurare a compusului cu formula A-1 (de ex., 2-clor-3-metilizonicotinat de etil) (J. Med. Chem., 47(25), 6363-6372; 2004) folosind N-bromosuccinimidă furnizează un compus cu formula A-2. În timpul acestei etape, substituentul R3 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula I, sau de o variantă protejată a acestuia. Într-o etapă următoare, compusul cu formula A-2 suferă amonoliză cu amoniac pentru a forma compus 4-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din formula A-3. Compusul cu formu-la A-3 suferă apoi carbonilarea clorurii folosind monoxid de carbon şi metanol sub cataliză cu paladiu, urmată de protejare pentru a se obţine esterul cu formula A-4. Într-o etapă următoare, formarea de N-oxid al compusului cu formula A-4 în condiţii standard (uree peroxid de hidrogen) urmată de clorurarea compusului cu formula A-5 folosind oxiclorură de fosfor, conduce la obţinere de clorură cu formula A-6. Apoi, deprotejarea grupării protectoare carbamat din formula A-6 este urmată de reacţia clorurii cu R1 (de ex., o amină) pentru a se obţine compusul cu formula A-7 (de ex., o aminopiridină). În timpul acestei etape, substituentul R1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula I, sau într-o variantă protejată a acestuia. Într-o etapă următoare, reducerea funcţionalităţii esterului în formula A-7 conduce la obţinerea de alcool cu formula A-8. Activarea funcţionalităţii alcoolice a formulei A-8, ca mesilat (A-9, Y= OSO2CH3) este urmată de:

i) azidare (A-9, Y= N3) şi reducere a funcţionalităţii azidei în condiţii standard pentru a se obţine amine primare (formula A-9, Y= NH2); sau

ii) deplasarea directă a mesilatului (formula A-9, Y= OSO2CH3) cu amine primare pentru a se obţine aminele secundare corespondente (formula A-9, Y= N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil) pentru a se obţine compusul cu formula A-9.

Protejarea funcţionalităţii amino cum ar fi cu carbamat de terţ-butil corespondent, formula A-9 (Y= N(R8)Boc, R8 = H sau alchil) este urmată de cuplarea cu brompiridina cu formula A-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru pentru a se obţine pirolo[3,4-c]piridin-1-one protejate (R2=CH2N(R8)Boc, R8 = H sau alchil). În timpul acestei etape, substituenţii R4 şi (R5)a cu formula A-10 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula I, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, o deprotejare a grupării protectoare carbamat în condiţii standard conduce la obţinerea de pirolo[3,4-c]piridin-1-one cu Formula I (R2=CH2N(R8)(R9), R8 şi R9= H şi/sau alchil).

Metoda B

Metoda B se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda B, într-o primă etapă, o bromurare benzilică a compusului cu formula B-1 (de ex., 2-clor-3-metilizonicotinat de etil) (J. din Med. Chem., 47(25), 6363-6372; 2004) folosind N-bromosuccinimidă furnizează compusul cu formula B-2. Într-o etapă următoare, compusul cu formula B-2 suferă amonoliză cu amoniac pentru a forma compus 4-clor-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din formula B-3. Compusul cu formula B-3 suferă apoi carbonilarea clorurii folosind monoxid de carbon şi metanol sub cataliză cu paladiu, urmată de protejare pentru a se obţine esterul cu formula B-4. Într-o etapă următoare, formarea de N-oxid al compusului cu formula B-4 în condiţii standard (uree peroxid de hidrogen) urmată de clorurarea compusului cu formula B-5 folosind oxiclorură de fosfor furnizează clorura cu formula B-6. Apoi, deprotejarea grupării protectoare carbamat a compusului cu formula B-6 este urmată de reacţia clorurii cu R1 (de ex., o amină) pentru a se obţine compusul cu formula B-7. În timpul acestei etape, substituentul R1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Într-o etapă următoare, reducerea funcţionalităţii esterice a formulei B-7 furnizează compusul alcoolic cu formula B-8. Activarea funcţionalităţii alcoolice a formulei B-8, ca mesilat (B-9, Y= OSO2CH3) este urmată de:

i) azidare (B-9, Y= N3) şi reducere a funcţionalităţii azidei în condiţii standard pentru a se obţine amine primare (formula B-9, Y= NH2); sau

ii) deplasarea directă a mesilatului (formula B-9, Y= OSO2CH3) cu amine primare pentru a se obţine aminele secundare corespondente (formula B-9, Y= N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil) pentru a se obţine un compus cu formula B-9.

Protejarea funcţionalităţii amino cum ar fi cu carbamat de terţ-butil corespondent, formula B-9 (Y= N(R8)Boc, R8 = H sau alchil), este urmată de cuplarea cu brompiridina cu formula B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru pentru a se obţine pirolo[3,4-c]piridin-1-one protejat (R2=CH2N(R8)Boc, R8 = H şi/sau alchil). În timpul acestei etape, substituenţii R5 şi R12 din formula B-10 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia.

Apoi, o deprotejare a grupării protectoare carbamat în condiţii standard conduce la obţinerea de pirolo[3,4-c]piridin-1-one cu Formula II (R2=CH2N(R8)(R9), R8 şi R9= H şi/sau alchil).

Prepararea compusului cu formula B-10 poate fi realizată prin hidrazinoliza esterului bromopiridinei cu formula B-11 (J. din Med. Chem., 60(2), 722-748; 2017) pentru a forma compusul cu formula B-12. În timpul acestei etape, substituentul R5 al formulei B-11 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, reacţia hidrazidei cu formula B-12 cu dimetilformamidă dimetil acetal furnizează compusul cu formula B-13. Condensarea compusului cu formula B-13 cu o amină (de ex., R12-NH2) furnizează triazolul cu formula B-10. În timpul acestei etape, substituentul R12 al aminei ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia.

Metoda C

Metoda C se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda C, într-o primă etapă, o reducere a funcţionalităţii esterice a compusului cu formula B-6 furnizează compusul alcoolic cu formula C-1. Apoi, activarea funcţionalităţii alcoolice a formulei C-1 ca mesilat (C-2, Y= OSO2CH3) a fost urmată de:

i) azidare (C-2, Y= N3) şi reducere a funcţionalităţii azidei în condiţii standard pentru a se obţine amine primare (formula C-2, Y= NH2); sau

ii) deplasarea directă a mesilatului (formula C-2, Y= OSO2CH3) cu amine primare pentru a se obţine aminele secundare corespondente (formula C-2, Y= N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil) pentru a se obţine un compus cu formula C-2.

Protejarea funcţionalităţii amino cum ar fi cu carbamat de terţ-butil corespondent furnizază C-2 (Y= N(R8)Boc, R8 = H sau alchil), este urmată de cuplarea cu brompiridina cu formula B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru pentru a se obţine pirolo[3,4-c]piridin-1-one protejate cu formula C-3 (R2=CH2N(R8)Boc, R8 = H sau alchil). În timpul acestei etape, substituenţii R5 şi R12 din formulă B-10 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, cuplarea încrucişată mediată de paladiu sau cupru a formulei C-3, fie cu amine, amine protejate, fie cu alchili trifluoroboraţi/acizi boronici/boronaţi/zincaţi sau esteri alchenil boronici, urmată de reducerea sau ciclopropanarea şi deprotejarea ulterioară a grupării protectoare carbamat furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-one cu Formula II (R2=CH2N(R8)(R9), R8 şi R9= H şi/sau alchil, substituentul R1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia).

Metoda D

Metoda D se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula III, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda D, într-o primă etapă, o cuplare a 2,6-dibromopiridinei cu formula D-1 cu oxazolidinona cu formula D-2 sub cataliză cu paladiu furnizează bromopiridina cu formula D-3. În timpul acestei etape, substituentul R5 al formulei D-1 şi substituentul R12 al formulei D-2 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, cuplarea compusului cu formula D-3 cu compusul cu formula B-9 (Y= N(R8)Boc, R8 = H sau alchil) sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-one protejate (R2=CH2N(R8) Boc, R8 = H sau alchil, substituentul R1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia). Într-o etapă următoare, deprotejarea grupării protectoare carbamat în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-one cu formula Formula III (R2=CH2N(R8)(R9)Boc, R8 şi R9 = H şi/sau alchil).

Metoda E

Metoda E se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula E-4, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda E, într-o primă etapă, protejarea compusului cu formula E-1 (de ex., 4-brom-5-izopropil-1H-pirazol), cu o grupare tetrahidropiranil (THP) furnizează pirazolul cu formula E-2. În timpul acestei etape, substituentul R12 al formulei E-1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula E-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi formula E-2 este cuplată cu o 2,6-dibromopiridină cu formula D-1 (de ex., R5 =H sau F) pentru a se obţine bromopiridina cu formula E-3. În timpul acestei etape, substituentul R5 al formulei D-1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, formula E-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Într-o etapă următoare, cuplarea formulei E-3 cu compusul cu formula B-9 (Y= N(R8)Boc, R8 = H sau alchil) sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onele protejate cu formula E-4 (R2 = CH2N(R8)Boc, R8 = H sau alchil). În timpul acestei etape, substituentul R1 al formulei B-9 şi substituentul R5 al formulei E-3 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula E-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, deprotejarea pirolo[3,4-c]piridin-1-onei protejată în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-one cu Formula E-4 (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil).

Metoda F

[0439] Metoda F se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula F-3, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda F, într-o primă etapă, o cuplare a compusului cu formula B-3 în condiţii de cataliză fotoredox (Zuo, şi colab., "Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxil sp3-carbons with aryl halides", Science 2014,345, 437-440) folosind sarcozină (F-1) ca sursă de radical aminoalchil, furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din formula F-2. Apoi, o cuplare a compusului cu formula F-2 cu compusul brompiridină cu formula B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează o pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejată din formula F-3 (R8=Boc). În timpul acestei etape, substituenţii R5 şi R12 din formula B-10 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula F-3, sau într-o variantă protejată a acestuia. Într-o etapă următoare, o deprotejare a grupării protectoare carbamat în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din formula F-3, în care R8 = H.

Metoda G

Metoda G se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda G, într-o primă etapă, o reacţie de substituţie cu radicali nucleofili a compusului cu formula G-1 (de ex., 3-metilizonicotinat de metil) cu un acid carboxilic (de ex., R1CO2H) în condiţii de decarboxilare oxidativă cu azotat de argint şi un agent oxidant (persulfat de amoniu) furnizează esterul cu formula G-2. În timpul acestei etape, substituentul R1 al acidului carboxilic ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, o bromurare folosind N-bromosuccinimidă furnizează bromura cu formulă G-3. În etapa următoare, amonoliza bromurii cu formulă G-3 cu amoniac furnizează 2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă cu formula G-4. Apoi, o substituţie radicală decarboxilativă cu un aminoacid protejat cu N-Boc în condiţii oxidative furnizează amina benzilică cu formula B-9 (Y=N(R8)Boc, R8 = H sau alchil). În etapa următoare, o cuplare cu bromopiridina cu formulă B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează o pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejată din Formula II (R2=CH2N(R8)Boc, R8 = H sau alchil). Apoi, o deprotejare a grupării protectoare carbamat în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-one cu Formula II (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil).

Metoda H

Metoda H se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula III, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda H, într-o primă etapă, oxazolidinona cu formula H-2 este preparată printr-o ciclizare a tritil-D-serinatului de metil cu formula H-1 folosind trifosgen. Apoi, o reducere a esterului formulei H-2 furnizează alcoolul cu formulă H-3. În etapa următoare, fie

(i) deoxifluorurarea compusului cu formula H-3 furnizează compusul cu formula H-4 (W = fluoroalchil, de exemplu, CH2F), fie

(ii) oxidarea alcoolului cu formula H-3 la aldehida cu formula H-4 (W = CHO) urmată de difluormetilare, furnizează compusul cu formula H-4 (W = CHF2).

Apoi, o deprotejare a grupării N-tritil cu formula H-4 urmată de cuplarea oxazolidinonei corespunzătoare cu formula H-5 la 2,6-dibromopiridină cu formula D-1 furnizează bromopiridina cu formulei D-3. În timpul acestei etape, substituentul R5 al formulei D-1, în care substituentul R12 al formulei H-5 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, cuplarea compusului cu formula D-3 la compusul cu formula B-9 (substituentul R1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia, Y = N(R8)Boc, R8 = H sau alchil) sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează o pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejată din Formula III (R2 = CH2N(R8)Boc, R8 = H sau alchil, R12 = CH2F sau CHF2). În etapa finală, o deprotejare a grupării protectoare carbamat în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din Formula III (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil).

Metoda I

Metoda I se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula I-5, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda I, într-o primă etapă, hidrazinoliza 2-bromo-6-fluoropiridinei cu formula I-1 furnizează un compus cu formula I-2. Într-o etapă următoare diazotizarea hidrazinei cu formula I-2 furnizează azida cu Formula I-3. Apoi, cicloadiţia azidei cu formula I-3 cu o alchină furnizează 1,2,3-triazolul cu formula I-4. În timpul acestei etape, substituentul R12 al alchinei ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula I-5, sau într-o variantă protejată a acestuia. Într-o etapă următoare, cuplarea compusului cu formula I-4 cu B-9 (Y=N(R8)Boc, R8 = H sau alchil, substituentul R1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula I-5, sau într-o variantă protejată a acesteia) sub cataliză cu paladiu furnizează o pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejată din Formula I-5. Apoi, deprotejarea grupării protectoare carbamat în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă cu Formula I-5 (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil).

Metoda J

Metoda J se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula III, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda J, într-o primă etapă, o hidroximetilare mediată de radicali a unui compus cu formula G-4 folosind metanol şi persulfat de amoniu furnizează compusul cu formula B-9 (Y = OH). În timpul acestei etape, substituentul R1 al formulei G-4 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, activarea funcţionalităţii alcoolului ca mesilat (B-9, Y= OSO2CH3) este urmată de azidare (B-9, Y= N3) şi reducere a funcţionalităţii azidei în condiţii standard pentru a se obţine amine primare (B-9, Y= NH2). Într-o etapă următoare, protejarea funcţionalităţii amino cum ar fi cu carbamat de terţ-butil corespondent furnizează B-9 (Y= N(R8)Boc, R8 = H). Apoi, o cuplare a compusului cu formula D-3 cu B-9 sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează o pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejată din Formula III (R2 = CH2N(R8)Boc, R8 = H, substituentul R12 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia). Într-o etapă finală, deprotejarea grupării protectoare carbamat în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din Formula III (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 şi R9 = H).

Metoda K

Metoda K se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula III, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda K, într-o primă etapă, condensarea 2-cianoacetamidei cu formula K-1 cu ester oxalat cu formula K-2 furnizează hidroxipiridina cu formula K-3 (Z = OH). În timpul acestei etape, substituentul R1 al formulei K-2 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia. Într-o etapă următoare, clorinarea în condiţii standard (POCl3) furnizează cloropiridina cu formula K-3 (Z = CI). Apoi, cuplarea cloropiridinei cu formula K-3 (Z = Cl) în condiţii de cataliză fotoredox (Zuo şi colab., "Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxil sp3-carbons with aryl halides", Science 2014,345, 437-440) folosind sarcozina ca sursă a radicalului aminoalchil, furnizează benzil amina cu formula K-4 Y = N(CH3)Boc)]. În etapa următoare, reducerea grupării ciano şi ciclizarea concomitentă furnizează 2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din formula B-9 (Y = N(CH3)Boc). Apoi, cuplarea compusului cu formula D-3 cu B-9 (Y = N(CH3)Boc) sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează o pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejată din Formula III (R2 = CH2N(CH3)Boc, substituenţii R5 şi R12 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia). Într-o etapă finală, deprotejarea grupării protectoare carbamat în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din Formula III (R2 = CH2N(CH3)H.

Metoda L

Metoda L se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula L-5, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda L, într-o primă etapă, protejarea lactamului cu formula F-2 cu o grupare protectoare carbamat folosind dicarbonat de di-terţ-butil şi 4-dimetilaminopiridină furnizează un compus cu formula L-1. Apoi, trifluormetilarea compusului cu formula L-1 folosind trifluormetansulfinat de zinc şi hidroperoxid de terţ-butil furnizează un amestec de 6-(trifluormetil)-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridină cu formula L-2 şi 7-(trifluormetil)-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridina cu formula L-3. După separare prin cromatografie pe coloană, deprotejarea globală a grupărilor protectoare carbamat din formulă L-2 în condiţii acide (TFA), urmată de protejarea selectivă a funcţionalităţii benzil aminei cu o grupare protectoare carbamat, folosind dicarbonatul de di-terţ-butil şi trimetilamina furnizează trifluormetil lactama cu formula L-4. În etapa următoare, cuplarea compusului cu formula L-4 cu compusul cu formula B-10 sub cataliză cu paladiu furnizează o pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejată din Formula L-5 (R8 = Boc). În timpul acestei etape, substituenţii R5 şi R12 din formula B-10 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula L-5, sau într-o variantă protejată a acestuia. În etapa finală, deprotejarea grupării protectoare carbamat în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din Formula L-5 (R8 = H).

Metoda M

Metoda M se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula III, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda M, într-o primă etapă, cuplarea compusului cu formula D-3 la compusul cu formula C-2 (Y = N(R8)Boc, R8 = H sau alchil) sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează o pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejată din formula M-1 (R2 = CH2N(R8)Boc, R8 = H sau alchil). În timpul acestei etape, substituenţii R5 şi R12 de formulă D-3 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula III sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, cuplarea încrucişată a formulei M-1 mediată de paladiu sau cupru, fie cu amine, amine protejate, fie cu alchil trifluoroboraţi/acizi boronici/boronaţi/zincaţi sau esteri alchenil boronic, urmată de reducerea sau ciclopropanarea şi deprotejarea ulterioară a grupării protectoare carbamat furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din Formula III, în care substituentul R1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil).

Metoda N

Metoda N se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula III, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda N, într-o primă etapă, cuplarea încrucişată mediată de paladiu sau cupru între un compus cu formula C-2 (Y = N(R8)Boc, R = H sau alchil) şi, fie amine, amine protejate sau alchil trifluoroboraţi/acizi boronici/boronaţi/zincaţi sau esteri alchenil boronic, urmată de reducere sau ciclopropanare furnizează un compus cu formula B-9. În timpul acestei etape, substituentul R1 al formulei B-9 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia. Într-o etapă următoare, cuplarea formulei D-3 la compusul cu formula B-9 sub cataliză cu paladiu sau cupru, urmată de deprotejarea grupării protectoare carbamat furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din Formula III (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil). În timpul acestei etape, substituenţii R5 şi R12 din formula D-3 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula III, sau într-o variantă protejată a acestuia.

Metoda O

Metoda O se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Referitor la Metoda O, într-o primă etapă, cuplarea încrucişată sau substituţia aromatică nucleofilă între partenerul de cuplare sau amina necesară (sau versiunea protejată a acesteia) şi dicloropiridina cu formula O-1 (V = N(CH3)2 sau OH sau piperidină sau OMe) furnizează O-2 (R1 = NR6R7 sau alchil). Formilarea O-2 furnizează apoi aldehidă O-3. Condensarea ulterioară cu sulfinamida lui Ellman furnizează compusul cu formula O-4. Reducerea ulterioară furnizează compusul cu formula O-5. Carbonilarea clorurii din formula O-5 folosind monoxid de carbon şi metanol sub cataliză de paladiu furnizează esterul formulei O-6. Reducerea esterului formulei O-6 furnizează alcoolul benzilic B-9 (Y = OH). Activarea funcţionalităţii alcoolice furnizează mesilatul (B-9, Y= OSO2CH3). În etapa următoare, fie:

i) azidarea (B-9, Y= N3) şi reducerea funcţionalităţii azidei în condiţii standard pentru a se obţine amine primare (formula B-9, Y= NH2); fie

ii) deplasarea directă a mesilatului (formula B-9, Y= OSO2CH3) cu amine primare pentru a se obţine aminele secundare corespondente (formula B-9, Y= N(R8)(R9), R8 şi R9 = H şi/sau alchil), furnizează compusul cu formula B-9.

[0459] Protejarea funcţionalităţii amino cum ar fi cu carbamat de terţ-butil corespondent, B-9 (Y= N(R8)Boc), urmată de cuplare cu bromopiridin triazol B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onele protejate din Formula II (R2=CH2N(R8)Boc, R8 = H sau alchil, R1= N(R6)(R7) sau alchil). În această etapă, substituentul R12 al formulei B-10 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-one din Formula II (R2=CH2N(R8)(R9), R1= N(R6)(R7) sau alchil).

Metoda P

Metoda P se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, de la compusul cu formula O-3 (V = N(CH3)2 sau OH sau piperidină sau OMe sau OEt sau OiPr), fie

i. Cuplare fotoredox decarboxilativă mediată de iridiu cu acidul carboxilic necesar furnizează compusul cu formula P-1 (Y = N(R8)Boc); fie

ii. Cuplarea Negishi cu aminoalchilzincatul necesar furnizează compusul cu formula P-1 (Y = N(R8)Boc); fie

iii. Cuplare încrucişată Suzuki cu sarea trifluoroborat necesară, acid boronic sau ester boronic furnizează compusul cu formula P-1 (Y = N(R8)Boc)

Condensarea ulterioară cu sulfinamida lui Ellman şi reducerea furnizează compusul cu formula B-9. Cuplare cu bromopiridin triazol B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejată din Formula II (R2=CH2N(R8)Boc). În această etapă, substituentul R12 al formulei B-10 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din Formula II (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda Q

Metoda Q se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, aminarea reductivă sau alchilarea aminei cu formula Q-1 furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-onă din Formula II (R2=CH2N(R8)(R9)). În această etapă, substituenţii R5, R12 şi R1 ai formulei Q-1 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II.

Metoda R

Metoda R se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, aminarea reductivă a compusului cu formula O-3 cu un echivalent de amoniac sau, în mod alternativ, cu sulfinamida Ellman furnizează compusul cu formula O-5. În această etapă, substituentul R1 al formulei O-3 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Cuplarea cu bromopiridin triazol B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează compusul cu formula R-1. În această etapă, substituentul R12 al formulei B-10 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Cuplarea încrucişată Suzuki cu trifluoroboratul adecvat, urmată de deprotejarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard, furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula II (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda S

Metoda S se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, reducerea mediată de nichel a nitrilului compusului cu formula K-3 (Z=Cl) furnizează compusul cu formula O-5. În această etapă, substituentul R1 al formulei K-3 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. În etapa următoare, fie

i) Cuplarea încrucişată fotoredox decarboxilativă mediată de nichel a compusului cu formula O-5 cu acidul necesar, furnizează compusul cu formula B-9 (Y = N(R8)Boc); sau

ii) Carbonilarea clorurii din formula O-5 folosind monoxid de carbon şi metanol sub cataliză de paladiu, furnizează un ester care este apoi redus (B-9, Y = OH) şi activat ca mesilat (B-9, Y= OSO2CH3). În etapa următoare, fie

a. Deplasarea directă a mesilatului cu aminele primare, furnizează aminele secundare corespondente cu formula B-9 (Y= N(R8)(R9)); fie

b. Azidarea (B-9, Y= N3) şi reducerea funcţionalităţii azidei în condiţii standard, furnizează amina primară din formula B-9 (Y = NH2).

Cuplarea compusului cu formula B-9 cu bromopiridin triazol B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru, urmată de scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard, furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula II.

Metoda T

Metoda T se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula III, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, compusul cu formula B-9 (Y= N(R8)Boc, R1 este aşa cum este reprezentat în compusul cu Formula III sau într-o versiune protejată a acestuia), suferă cuplare cu paladiu de cuplare mediată de cupru cu compusul cu formula bromopiridină D-3 (preparat aşa cum este descris în metoda H), pentru a se obţine pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula III (R2=CH2N(R8)Boc). Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula III (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda U

Metoda U se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula U-4, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, compusul cu formula B-12 este supus reacţiei cu clorura de acil adecvată pentru a se obţine compusul cu formula U-1. În această etapă, substituentul R13 al clorurii de acil este aşa cum este reprezentat în produsul final, Formula U-4, sau într-o versiune protejată a acestuia. Ciclizarea compusului cu formula U-1 furnizează compusul cu formula U-2. Bromopiridina din formula U-2 (de ex., intermediarul 4) suferă cuplare cu compusul cu formula B-9 sub cataliză cu paladiu sau cupru pentru a se obţine compusul cu formula U-3 (Y=N(R8)Boc). În această etapă, substituentul R5 al U-2 şi substituentul R1 al B-9 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Compusul cu formula U-3 suferă o reacţie cu amina necesară pentru a se obţine compusul pirolo[3,4-c]piridin-1-onă protejat din U-4. Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda V

Metoda V se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula V-5, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, alchilarea imidazolului cu formula V-1 furnizează compusul cu formula V-2, în care substituentul R12 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula V-5, sau într-o variantă protejată a acestuia. Cuplarea mediată de paladiu a compusului cu formula V-2 cu compusul cu formula V-3 furnizează compusul cu formula V-4. În această etapă, substituentul R5 al V-3 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula V-5, sau într-o variantă protejată a acestuia. Cuplarea compusului cu formula V-4 cu compusul cu formula B-9 sub cataliza cu paladiu sau cupru furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula V-5 (R2=CH2N(R8)Boc). În această etapă, substituentul R1 al B-9 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula V-5, sau într-o variantă protejată a acestuia. Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula V-5 (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda W

Metoda W se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, cuplarea încrucişată fotoredox mediată de nichel a compusului cu formula C-2 (Y=N(R8)Boc) şi W-1 furnizează compusul cu formula B-9. În această etapă, substituentul R1 din W-1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Compusul cu formula B-9 suferă cuplare cu compusul cu formula B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru, urmată de scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard pentru a se obţine pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula II (R2=CH2N(R8)(R9)). În această etapă, substituenţii R5 şi R12 ai B-10 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia.

Metoda AA

Metoda AA se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, compusul cu formula O-3 (V = piperidină, dimetilamină, OH, OMe, OEt, OiPr) suferă o aminare reductivă cu piridin amina cu formula AA-1 pentru a se obţine compusul cu formula AA-2. În această etapă, substituentul R1 al O-3 şi substituenţii R5 şi R12 din formulă AA-1 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Apoi, cuplarea încrucişată a formulei AA-2 mediată de paladiu cu trifluoroboraţi sau zincaţi cu formula AA-3, urmată de scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula II. În această etapă, substituentul R2 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia.

[0480] Compusul cu formula B-10 suferă cuplare cu carbamat de terţ-butil sub cataliză de paladiu, urmată de scindarea grupării protectoare carbamat în condiţii standard pentru a se obţine aminopiridina cu formula AA-1.

Metoda AB

Metoda AB se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula U-4, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, cuplarea compusului cu formula O-5 cu bromopiridină din formula U-2 sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează compusul cu formula R-1. În această etapă, substituentul R1 al formulei O-5 şi substituenţii R5 şi R13 ai formulei U-2 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Cuplarea încrucişată Suzuki cu trifluoroboratul adecvat sau cuplarea încrucişată Negishi cu zincatul de aminoalchil necesar, urmată de deprotejarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard, furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda AC

Metoda AC se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula U-4, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, o bromopiridină cu formula U-2 (de ex., intermediar 4) suferă cuplare cu compusul cu formula C-2 sub cataliză cu paladiu sau cupru pentru a se obţine compusul cu formula AC-1 (Y=N(R8)Boc). În această etapă, substituenţii R5 şi R13 ai U-2 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Compusul cu formula AC-1 suferă cuplare mediată de paladiu cu amina necesară sau esterul boronic sau sarea acidului boronic sau tetrafluoroborat, pentru a se obţine compusul cu formula U-3. În această etapă, substituentul R1 al U-3 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Reacţia compusului cu formula U-3 cu amina necesară furnizează compusul pirolo[3,4-c]piridin-1-ona protejat din Formula U-4. Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda AD

Metoda AD se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula U-4, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, o bromopiridină cu formula U-2 (de ex., intermediarul 4) suferă reacţia cu amina necesară pentru a se obţine compusul cu formula X-3. În această etapă, substituenţii R5 şi R12 ai U-2 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Cuplarea cu compusul cu formula X-3 cu compusul cu formula B-9 sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează compusul cu Formula U-4 (Y=N(R8)Boc). În această etapă, substituentul R1 al B-9 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda AE

Metoda AE se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula U-4, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, reacţia compusului cu formula AC-1 (Y=N(RB)Boc) cu amina necesară furnizează compusul cu formula AE-1. În această etapă, substituenţii R5 şi R12 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Compusul cu formula AE-1 suferă cuplare mediată de paladiu cu amina necesară sau esterul boronic sau sarea de acid boronic sau tetrafluoroborat pentru a se obţine compusul pirolo[3,4-c]piridin-1-ona protejată din Formula U-4. Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda AF

Metoda AF se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula U-4, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, cuplarea compusului cu formula O-5 cu bromopiridină X-3 sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează compusul cu formula AF-1. În această etapă, substituentul R1 al formulei O-5 şi substitentul (substituenţii) R5, R12 şi R13 al formulei X-3 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Cuplarea încrucişată Suzuki cu trifluoroboratul adecvat sau cuplarea încrucişată Negishi cu zincatul de aminoalchil adecvat, urmată de deprotejarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard, furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda AG

Metoda AG se referă la o secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula AG-2, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, cuplarea compusului cu formula B-9 cu bromopiridină AG-1 (ex. Q = O, Intermediar 5 sau Q = S, Intermediar 6) sub cataliză cu paladiu sau cupru furnizează compusul cu formula AH-2. În această etapă, substituentul R1 al formulei B-9 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula AG-2, sau într-o variantă protejată a acestuia. Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula AG-2 (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda AH

Metoda AH se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, în care substituentul R1 al formulei O-5 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia, fie

i. Cuplarea încrucişată decarboxilativă mediată de nichel a compusului cu formula O-5 cu acidul necesar, furnizează compusul cu formula B-9 (Y = N(R8)Boc); fie

ii. Cuplarea încrucişată Suzuki sau Molander cu acidul boronic, esterul boronic sau sarea trifluoroborat necesară, furnizează compusul cu formula B-9 (Y = N(R8)Boc); sau

iii. Cuplarea încrucişată Negishi cu zincatul de aminoalchil necesar, furnizează compusul cu formula B-9 (Y = N(R8)Boc); sau

iv. Carbonilarea clorurii pentru formula O-5 folosind monoxid de carbon şi metanol sub cataliză cu paladiu, furnizează un ester care este apoi redus (B-9, Y = OH) şi activat ca mesilat (B-9, Y= OSO2CH3). Într-o etapă ulterioară, fie

a. Deplasarea directă a mesilatului cu amina primară necesară, furnizează amina secundară corespunzătoare cu formula B-9, (Y= N(R8)(R9)); sau

b. Azidarea (B-9, Y= N3) şi reducerea funcţionalităţii azidei în condiţii standard, furnizează amina primară cu formula B-9 (Y = NH2).

Cuplarea compusului cu formula B-9 cu bromopiridin triazol B-10 sub cataliză cu paladiu sau cupru, urmată de scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula II.

Metoda AI

Metoda AI se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula U-4, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, o bromopiridină cu formula X-3 suferă cuplare cu compusul cu formula C-2 (Y=N(R8)Boc) sub cataliză cu paladiu sau cupru. În această etapă, substituenţii R5, R12 şi R13 ai X-3 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Compusul cu formula AI-1 suferă cuplare mediată de paladiu cu amina necesară sau esterul boronic sau sarea tetrafluoroborat pentru a se obţine compusul cu Formula U-4. În această etapă, substituentul R1 ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment aşa cum se doreşte în produsul final, Formula U-4, sau într-o variantă protejată a acestuia. Scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).

Metoda AJ

Metoda AJ se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. Într-o primă etapă, compusul cu formula B-9 suferă cuplare cu bromopiridina din formula B-11 sub cataliză cu paladiu sau cupru pentru a se obţine compusul cu formula AJ-1. În această etapă, substituentul R1 al B-9 şi substituentul R5 al B-11 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia. Hidrazinoliza compusului cu formula AJ-1 furnizează compusul cu formula AJ-2. Apoi, hidrazina din formula AJ-2 suferă o reacţie cu dimetilformamidă dimetil acetal pentru a se obţine compusul cu formula AJ-3. Condensarea compusului cu formula AJ-3 cu amina adecvată (de ex., R12-NH2) urmată de scindarea grupării (grupărilor) protectoare în condiţii standard furnizează pirolo[3,4-c]piridin-1-ona din Formula U-3 (R2=CH2N(R8)(R9)). În timpul acestei etape, substituentul R12 al aminei ar trebui să fie reprezentat de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia.

Metoda AK

Metoda AK se referă la o altă secvenţă de sinteză pentru prepararea compuşilor cu Formula II, aşa cum este reprezentat mai sus. În metoda AK, compusul cu formula P-1 suferă o aminare reductivă cu amina piridină cu formula AA-1 urmată de scindarea grupărilor protectoare pentru a se obţine compusul cu Formula II. În această etapă, substituentul R1 al P-1 şi substituenţii R5 şi R12 ai formulei AA-1 ar trebui să fie reprezentaţi de acelaşi fragment ca şi cel dorit în produsul final, Formula II, sau într-o variantă protejată a acestuia.

Exemple reprezentative

Exemplul 1: 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il }-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: [(6-clor-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil

O fiolă cu microunde a fost încărcată cu [(6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (224 mg, 0,72 mmoli), 2-brom-6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4 -triazol-3-il]piridină (192 mg, 0,72 mmoli), carbonat de potasiu (218 mg, 1,6 mmoli), 2-(dimetilamino)etilamină (0,04 mL, 0,36 mmoli), iodură de cupru (34 mg, 0,18 mmoli) şi acetonitril (3 ml, 0,2 M). Reacţia a fost sigilată şi încălzită la microunde la 120 °C timp de 90 de minute. Amestecul a fost stins cu apă şi a fost extras cu DCM. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul rezultat a fost purificat utilizând cromatografie rapidă (0-10% metanol în 1:1 DCM/acetat de etil) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid alb murdar (210 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 8,63 - 8,72 (m, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,01 (t, J=8,01 Hz, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 5,65 - 5,86 (m, 1 H) 5,26 (br.s., 2 H) 4,63 (br. s., 2 H) 3,04 (s, 3 H) 1,72 (d, J=5,26 Hz, 6 H) 1,40 (br. s., 9 H). m/z (APCI+) pentru (C24H28ClN7O3) 497,9 (M+H)+.

Etapa 2: {[6-(dimetilamino)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil

Un balon a fost încărcat cu [(6-clor-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (50 mg, 0,10 mmoli), carbonat de cesiu (98,1 mg, 0,30 mmoli), 2 M dimetilamină în THF (0,11 mL, 0,21 mmoli), 1,4-dioxan (3 mL) şi metansulfonat de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) (8,4 mg, 0,01 mmoli). Reacţia a fost încălzită la 100°C în atmosferă de azot şi a fost lăsată să se agite timp de 16 ore. Amestecul brut a fost combinat cu un alt lot brut din această reacţie (scara 210 mg). Materialul combinat a fost filtrat şi a fost spălat cu 1:10 metanol/DCM (30 mL). Filtratul a fost concentrat pentru a se obţine un solid maro, care a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (20:1 DCM/metanol) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid galben (160 mg, randament mediu 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,81 - 5,41 (m, 1H), 5,14 - 4,90 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,02 (s, 3H), 1,72 - 1,62 (m, 6H), 1,46 - 1,29 (m, 9H) m/z (APCI+) pentru (C26H34N8O3) 507,3 (M+H)+.

Etapa 3: 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un balon a fost încărcat cu {[6-(dimetilamino)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (43 mg, 0,09 mmoli) şi acetat de etil (2 mL). Soluţia a fost răcită la 5°C şi a fost adăugată o soluţie 4 M de HCI în acetat de etil (5 ml). Reacţia a fost lăsată să se încălzească la 20°C şi a fost agitată timp de 1 oră, moment în care amestecul de reacţie a devenit o suspensie. Suspensia a fost filtrată şi solidele au fost colectate pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid galben (35 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (br s, 2H), 9,20 (s, 1H), 8,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,48 (chin, J=6,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,32 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 3,18 (s, 6H), 2,73 (t, J=5,4 Hz, 3H), 1,61 (d, J=6,8 Hz, 6H). m/z (APCI+) pentru (C21H26N8O) 429,1 (M+Na)+.

Exemplul 2: 6-(azetidin-1-il)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: {[6-(azetidin-1-il)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil

Un balon a fost încărcat cu [(6-clor-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin- 2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (70,0 mg, 0,14 mmoli), clorhidrat de azetidină (39 mg, 0,42 mmoli), carbonat de cesiu (210 mg, 0,65 mmoli), metansulfonat de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) (11,8 mg, 0,014 mmoli) şi 1,4-dioxan (2,8 ml, 0,05 M). Reacţia a fost încălzită la 100 °C timp de 18 ore, moment în care au fost adăugate mai multă azetidină (39 mg, 0,42 mmoli) şi metansulfonat de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) (11,8 mg, 0,014 mmoli) şi reacţia a fost încălzită timp de 24 de ore la 110°C. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid şi a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (0-10% metanol în 1:1 DCM/acetat de etil) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid alb murdar (45 mg, 62%). m/z (APCI+) pentru (C27H34N8O3) 519,95 (M+H)+.

Etapa 2: 6-(azetidin-1-il)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un balon a fost încărcat cu {[6-(azetidin-1-il)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (45 mg, 0,09 mmoli) şi DCM (3 mL, 0,03 M). A fost adăugat acid trifluoracetic (0,8 mL, 10 mmoli) şi reacţia a fost lăsată să se agite la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost azeotropă cu toluen (2x) şi reziduul rezultat a fost purificat prin SFC (HA-Morfolină 60 Å 5µm, coloană 150 x 21,2 mm la 40°C, eluată cu un gradient de 12-30% MeOH în CO2 crescător pe parcursul a 7 min. Presiunea a fost menţinută la 120 bar cu debit de 85 mL/min, a fost monitorizată prin UV 224 nm) pentru a se obţine compusul din titlu (17 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 - 8,93 (m, 1 H) 8,50 - 8,62 (m, 1 H) 7,97 - 8,08 (m, 1 H) 7,83 - 7,93 (m, 1 H) 6,36 - 6,55 (m, 1 H) 5,51 (dt, J=13,42, 6,68 Hz, 1 H), 5,06 - 5,18 (m, 2 H) 3,87 - 3,98 (m, 4 H) 3,66 - 3,81 (m, 2 H) 2,24 - 2,32 (m, 5 H) 1,51 (d, J=6,60 Hz, 6 H). m/z (APCI+) pentru (C22H26N8O) 420,0 (M+H)+.

Exemplul 3: 6-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: [(6-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil

Un balon a fost încărcat cu [(6-clor-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (100 mg, 0,20 mmoli), clorhidrat de (2R,4R)-2,4-dimetilazetidină (45,6 mg, 0,40 mmoli) şi 1,4-dioxan (4 mL, 0,05 M). A fost adăugat carbonat de cesiu (196 mg, 0,60 mmoli) urmat de metansulfonat de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) (16,8 mg, 0,02 mmoli). Reacţia a fost încălzită timp de 16 ore la 100°C în atmosferă de azot. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil (50 ml) şi a fost spălat cu saramură (3 x 30 ml). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi concentrat în vid pentru a se obţine un reziduu care a fost purificat utilizând TLC preparativă (silicagel, eter de petrol/acetat de etil 1:4, de două ori) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid alb murdar (40 mg, 36%). TLC Rf = 0,3 (EtOAc, vizualizare cu UV). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1H), 8,60 (d, J=8,31 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 7,88-7,97 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,51 (br s, 1H), 5,06 (br d, J=19,32 Hz, 2H), 4,32-4,53 (m, 4H), 3,57 (s, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,08 (br t, J=6,36 Hz, 2H), 1,56-1,70 (m, 6H), 1,37 (br s, 11H), 1,09-1,28 (m, 6H) .m/z for (C29H38N8O3) 569,4 (M+Na)+.

Etapa 2: 6-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un balon a fost încărcat cu [(6-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (40 mg, 0,07 mmoli) şi DCM (3 mL, 0,02) şi a fost răcit până la sub 10°C. A fost adăugat prin picurare acid trifluoracetic (0,06 mL, 0,73 mmoli) şi reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei. După 2 ore de agitare, reacţia a fost adăugată la apă cu gheaţă (20 mL). A fost adăugat bicarbonat de sodiu solid până când soluţia a avut un pH = 9. Stratul apos a fost extras cu DCM (3 x 20 mL). Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi concentrat în vid. Reziduul rezultat a fost purificat utilizând cromatografie (0-10% metanol în DCM) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid galben (20 mg, 61 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 - 8,93 (m, 1 H) 8,50 - 8,62 (m, 1 H) 7,97 - 8,08 (m, 1 H) 7,83 - 7,93 (m, 1 H) 6,36 - 6,55 (m, 1 H) 5,51(dt, J=13,42, 6,68 Hz, 1 H) 5,06 - 5,18 (m, 2 H) 3,87 - 3,98 (m, 4 H) 3,66 - 3,81 (m, 2 H) 2,24 - 2,32 (m, 6 H) 1,51 (d, J=6,60 Hz, 6 H). m/z (APCI+) pentru (C24H30N8O) 447,2 (M+H)+.

Exemplul 4: 6-(dietilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: {[6-(dietilamino)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil

Un balon a fost încărcat cu [(6-clor-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (100 mg, 0,20 mmoli), dietil amină (0,04 mL, 0,40 mmoli), carbonat de cesiu (229 mg, 0,70 mmoli) şi 1,4-dioxan (4 mL, 0,05 M). A fost adăugat metansulfonat de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) (16,8 mg, 0,02 mmoli). Reacţia a fost degazată cu azot gazos (de trei ori) şi a fost încălzită timp de 16 ore la 100 °C, moment în care au fost adăugate dietilamină (0,04 ml, 0,40 mmoli) şi metansulfonat de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) (16,8 mg, 0,02 mmoli). Reacţia a fost degazată cu azot gazos (de trei ori) şi a fost încălzită timp de 16 ore la 100 °C. Amestecul a fost adăugat la apă (15 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 10 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (15 mL), au fost uscate pe sulfat de sodiu, au fost filtrate şi concentrate în vid pentru a se obţine compusul brut sub formă de gumă galbenă (100 mg). Materialul brut a fost purificat utilizând TLC preparativă (acetat de etil/metanol 20:1, Rf = 0,5 în acetat de etil, vizualizare cu UV) pentru a se obţine un solid galben (60 mg). Compusul a fost purificat suplimentar utilizând HPLC preparativă folosind apă (0,04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3) ca fază mobilă pe o coloană Waters Xbridge Prep PBD C18 150*30 10 µm. Aceasta a furnizat compusul din titlu sub forma unuli solid galben (40 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,78 - 5,45 (m, 1H), 5,09 (br s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,60 (q, J=7,1 Hz, 4H), 3,08 - 3,02 (m, 3H), 1,74 - 1,66 (m, 6H), 1,46 - 1,30 (m, 9H), 1,23 (t, J=7,0 Hz, 6H). m/z (APCI+) pentru (C28H38N8O3) 535,4 (M+H)+.

Etapa 2: 6-(dietilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un balon a fost încărcat cu {[6-(dietilamino)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (40 mg, 0,075 mmoli) şi acetat de etil (5 mL, 0,02 M) şi a fost răcit la 0°C. A fost adăugată prin picurare o soluţie de acid clorhidric 4 M în acetat de etil (5 mL, 20 mmoli). Soluţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitată timp de 1 oră. A fost adăugat metanol (3 mL) şi reacţia a fost agitată timp de 1 oră şi amestecul a fost concentrat în vid. Reziduul rezultat a fost liofilizat timp de 16 ore pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid galben (28 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (br s, 1H), 9,60 (br s, 2H), 8,69 (brd, J=8,2 Hz, 1H), 8,18 (br t, J=7,6 Hz, 1H), 7,98 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,65 - 5,48 (m, 1H), 5,22 (br s, 2H), 4,25 (br s, 2H), 3,63 (br d, J=6,6 Hz, 4H), 2,77 - 2,58 (m, 3H), 1,65 (br d, J=6,1 Hz, 6H), 1,15 (br t, J=6,5 Hz, 6H)].m/z (APCI+) pentru (C23H30N8O) 435,3 (M+H)+.

Exemplul 5: 6-ciclopropil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: [(6-ciclopropil-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil

Un balon a fost încărcat cu [(6-clor-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (100 mg, 0,20 mmoli), ciclopropiltrifluoroborat de potasiu (59,4 mg, 0,40 mmoli), acetat de paladiu (9,0 mg, 0,04 mmoli), di(1-adamantil)-n-butilfosfină (21,6 mg, 0,06 mmoli), carbonat de cesiu (196 mg, 0,60 mmoli), apă (0,25 mL) şi toluen (2,5 mL, 0,08 M). Reacţia a fost încălzită timp de 20 de ore la 110 °C, moment în care reacţia a fost diluată cu acetat de etil (50 ml). Soluţia a fost spălată cu saramură (3 x 30 mL), a fost uscată pe sulfat de sodiu, filtrată şi concentrată. Reziduul rezultat a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (0-5% metanol în DCM) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid alb murdar (80 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1H), 8,62 (d, J=7,95 Hz, 1H), 8,12 (t, J=8,07 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,46 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,20(br s, 2H), 4,55 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,26-2,35 (m, 1H), 1,58 (br s, 6H), 1,18-1,45 (m, 9H), 0,93-1,05 (m, 4H)).m/z (APCI+) pentru (C27H33N7O3) 404,2 (M+H)+.

Etapa 2: 6-ciclopropil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un balon a fost încărcat cu [(6-ciclopropil-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (80 mg, 0,16 mmoli) şi DCM (3 mL, 0,5 M). Soluţia a fost răcită până la sub 10°C şi a fost adăugat prin picurare TFA (0,12 mL, 1,6 mmoli). Reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitată timp de 2 ore. Soluţia a fost diluată cu apă cu gheaţă (20 ml) şi a fost adăugat bicarbonat de sodiu solid până când stratul apos a atins pH-ul ~ 9. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu DCM (3 x 20 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat în vid pentru a se obţine un reziduu brut. Acest material a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (0-10% metanol în DCM) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid alb murdar (30 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,63 (d, J=8,31 Hz, 1H), 8,11 (t, J=8,01 Hz, 1H), 7,94-8,00 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,58 (chin, J=6,76 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25-2,32 (m, 1H), 1,59 (d, J=6,72 Hz, 6H), 0,97-1,04 (m, 4H). m/z (APCI+) pentru (C22H25N7O) 404,2 (M+H)+.

Exemplul 6: 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: metil[(6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil

Un balon a fost încărcat cu [(6-clor-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (96 mg, 0,19 mmoli), N-metilizopropilamină (0,1 ml, 0,96 mmoli), carbonat de cesiu (188 mg, 0,58 mmoli), metansulfonat de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) (16 mg, 0,019 mmoli) şi 1,4-dioxan (3,9 mL). Reacţia a fost încălzită timp de 18 ore la 100 °C. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi a fost filtrat printr-un strat de Celite® şi a fost spălat cu 10% metanol în DCM. Filtratul a fost concentrat în vid şi materialul rezultat a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (0-10% metanol în 1:1 DCM/acetat de etil) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid alb (60 mg, 58%). m/z (APCI+) pentru (C28H38N8O3) 535,3 (M+H)+.

Etapa 2: 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un balon a fost încărcat cu metil[(6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil (60 mg, 0,11 mmoli) şi DCM (6 mL). A fost adăugată o soluţie 4N de acid clorhidric în 1,4-dioxan (2 mL, 8,0 mmoli) şi soluţia a fost lăsată să se agite la temperatura camerei timp de 1 oră. Soluţia a fost parţial concentrată în vid şi apoi azeotropată cu toluen (2x). Materialul rezultat a fost purificat utilizând SFC (DCPak SFC-B 150 x 21,2 mm, coloană de 5 µm la 40 °C, eluată cu un gradient de 15-35% metanol în dioxid de carbon crescător pe parcursul a 7 minute, presiune menţinută la 120 bar cu debit de 85 mL/min) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid (28,9 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1 H) 8,63 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 8,10 (t, J=8,01 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 5,54(dt, J=13,36, 6,71 Hz, 1 H) 5,15 (s, 2 H) 4,89 - 5,05 (m, 1 H) 3,98 (s, 2 H) 2,89 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 1,59 (d, J=6,72 Hz, 6 H) 1,16 (d, J=6,72 Hz, 6H).m/z (APCI+) pentru (C23H30N8O) 435,0 (M+H)+

Exemplul 7: 4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: 4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un balon a fost încărcat cu [(6-clor-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (88 mg, 0,18 mmoli), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metilciclopropil)-1,3,2- dioxaborolan (43 mg, 0,26 mmoli), acetat de paladiu (7,9 mg, 0,035 mmoli), di(1-adamantil)-n-butilfosfină (19 mg, 0,053 mmoli), carbonat de cesiu (172 mg, 0,53 mmoli), toluen (4 ml) şi apă (0,4 ml). Amestecul a fost degazat cu azot timp de 8 minute, apoi a fost încălzit timp de 4 ore la 110 °C. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de Celite® şi a fost concentrat în vid. Materialul rezultat a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (0-80% acetat de etil în heptan) pentru a se obţine un solid galben deschis (96 mg), care a fost trecut direct la următoarea etapă. Un balon a fost încărcat cu solidul izolat, DCM (2 mL) şi acid trifluoracetic (0,4 mL). Reacţia a fost lăsată sub agitare la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost concentrat şi purificat utilizând HPLC în fază inversă (5-100% faza mobilă B în fază mobilă A, faza mobilă A: 0,05% TFA în apă (v/v), Faza mobilă B: 0,05% TFA în acetonitril (v/v), Waters Sunfire C18 19x100, coloană de 5 µm, debit: 25 mL/min) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid (94 mg, 90% în 2 etape). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1 H) 8,63 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 8,14 (t, J=7,98 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 5,43 (chin, J=6,60 Hz, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 2,77 (s, 3 H) 1,57 - 1,62 (m, 9 H) 1,42 - 1,47 (m, 2 H) 0,92 - 0,97 (m, 2 H). m/z (APCI+) pentru (C23H27N7O) 418,2 (M+H)+.

Exemplul 8: 6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: [(6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil

Un balon a fost încărcat cu [(6-clor-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin- 2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (100 mg, 0,20 mmoli), sare HCl a (2R,5R)-2,5-dimetilpirolidină (55 mg, 0,40 mmoli), carbonat de cesiu (196 mg, 0,60 mmoli), 1,4-dioxan (3 mL) şi metansulfonat de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) (17 mg, 0,02 mmoli). Atmosfera a fost schimbată cu azot gazos şi reacţia a fost încălzită timp de 40 de ore la 100 °C. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi a fost diluat cu DCM (50 mL). Soluţia a fost spălată cu saramură (30 ml), a fost uscată pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine o gumă galbenă. Materialul brut a fost purificat utilizând TLC preparativă (1:4 eter de petrol/acetat de etil) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid verde deschis (10 mg, 9%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,82 - 5,47 (m, 1H), 5,15 -4,93 (m, 2H), 4,63 - 4,40 (m, 2H), 3,05 (br s, 3H), 2,30 (br s, 2H), 1,73 - 1,66 (m, 8H), 1,45 - 1,30 (m, 11H), 1,21 (d, J=6,1 Hz, 6H). m/z (APCI+) pentru (C30H40N8O3) 561,4 (M+H)+.

Etapa 2: 6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un balon a fost încărcat cu [(6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]metilcarbamat de terţ-butil (10 mg, 0,018 mmoli) şi DCM (3 mL) şi a fost răcit la 0°C. A fost adăugat prin picurare acid trifluoracetic (0,2 ml). Soluţia a fost lăsată să se încălzească la 25 °C şi a fost agitată timp de 3 ore. Amestecul a fost diluat cu apă cu gheaţă (10 ml) şi pH-ul a fost ajustat la pH = 9 prin adăugare de carbonat de sodiu solid. Straturile au fost separate, şi stratul apos a fost extras cu DCM (3 x 20 mL). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (2 x 30 ml), a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid galben (8 mg, 97%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,95 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,55 (td, J=6,7, 13,3 Hz,1H), 5,21 - 5,08 (m, 2H), 4,27 (br s, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,23 (br s, 2H), 1,65 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 1,58 (d, J=6,7 Hz, 6H), 1,36 - 1,28 (m,2H), 1,17 - 1,07 (m, 6H). m/z (APCI+) pentru (C25H32N8O) 483,3 (M+Na)+.

Exemplul 9: 6-(dietilamino)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: 2-brom-6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridină

Un balon a fost încărcat cu N'-[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]-N,N-dimetilhidrazonoformamidă (2,0 g, 7,4 mmoli), etilamină (0,5 mL, 333 mg, 7,4 mmoli), acid acetic (3 mL) şi acetonitril (15 mL, 0,5 M). Soluţia a fost încălzită timp de 16 ore la 95 °C. Reacţia a fost diluată cu acetat de etil (10 ml) şi apă (10 ml). A fost adăugat carbonat de potasiu solid până când pH-ul stratului apos a fost ~ pH 8. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil (3 x 30 mL). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (30 mL), a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine produsul brut (1,8 g) sub forma unuli solid galben. Materialul brut a fost diluat cu acetat de etil (0,3 ml) şi eter de petrol (3 ml), care a fost agitat timp de 5 minute şi a fost filtrat. Aceasta furnizează compusul din titlu sub forma unuli solid galben pal (1,5 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,59 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3H). m/z (APCI+) pentru (C9H9BrN4), 252,7 (M+H)+.

Etapa 2: ({6-clor-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

Un balon a fost încărcat cu ((6-clor-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil)(metil)carbamat de terţ-butil (100 mg, 0,32 mmoli), 2-brom-6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridină (97,4 mg, 0,39 mmoli), iodură de cupru (15,3 mg, 0,08 mmoli), carbonat de potasiu (97,5 mg, 0,71 mmoli) şi acetonitril (5 mL, 0,06 M) . Soluţia a fost barbotată cu azot gazos timp de 5 minute, a fost sigilată şi a fost încălzită timp de 1,5 ore la 120 °C. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi a fost diluată cu DCM (100 mL). Soluţia a fost spălată cu saramură (20 mL), a fost uscată pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine o gumă galbenă (200 mg). Materialul brut a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (10:1 DCM/MeOH) pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid alb (120 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (brd, J=6,8 Hz, 1H), 7,97 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,24 (br s, 2H), 4,72 (br s, 2H), 4,68 - 4,63 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,47 - 1,28 (m, 12H). m/z (APCI+) pentru (C23H26ClN7O) 484,1 (M+H)+.

Etapa 3: ({6-(dietilamino)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2 ,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

Un balon a fost încărcat cu ({6-clor-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (120 mg, 0,25 mmoli), carbonat de cesiu (242 mg, 0,74 mmoli), dietilamină (0,05 mL, 0,52 mmoli) şi 1,4-dioxan (4 mL, 0,06 M). A fost adăugat metansulfonat de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) (20,7 mg, 0,025 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit timp de 16 ore la 100°C în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil (50 ml) şi a fost spălat cu saramură (3 x 30 ml). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat pentru a se obţine un reziduu brut. Materialul brut a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană (10:1 DCM/metanol) pentru a se obţine compusul din titlu (60 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 - 8,69 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,93 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,10 - 4,92 (m, 2H), 4,72 (br s, 2H), 4,50 (br s, 2H), 3,59 (q, J=7,3 Hz, 4H), 2,99 (br s, 3H), 1,46 - 1,31 (m, 11H), 1,21 (t, J=7,0 Hz, 6H). m/z (APCI+) pentru (C27H36N8O3) 521,3 (M+H)+.

Etapa 4: 6-(dietilamino)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1/7-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un balon a fost încărcat cu ({6-(dietilamino)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (60 mg, 0,12 mmoli) şi acetat de etil (2 mL, 0,06 M) şi reacţia a fost răcită până la sub 5°C. A fost adăugată o soluţie de acid clorhidric 4 M în acetat de etil (5 mL, 20 mmoli) şi reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitată timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată pentru a se obţine un solid galben. Materialul brut a fost purificat utilizând HPLC preparativă utilizând apă (0,05% HCI)/acetonitril pe o coloană PhenomenexSynergi C18 150 * 30 mm * 4 µm pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unuli solid galben (30 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (brd, J=5,8 Hz, 2H), 9,10 (s, 1H), 8,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,67 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,32 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,65 (q, J=6,8 Hz, 4H), 2,73 (t, J=5,3 Hz, 3H), 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,16 (t, J=6,9 Hz, 6H).m/z (APCI+) pentru (C22H28N8O) 442,9 (M+Na)+.

Compuşi suplimentari din invenţie au fost preparaţi prin modificări ale metodelor exemplificate aici. Cu excepţia cazului în care se indică altfel, toţi compuşii care au centri chirali au fost preparaţi şi/sau izolaţi sub forma unuli singur enantiomer care are o configuraţie relativă cunoscută. Compuşii marcaţi „stereochimie absolută necunoscută» au fost preparaţi, în mod obişnuit, din intermediari racemici şi au fost descompuşi în enantiomeri unici printr-o metodă SFC preparativă chirală adecvată înainte de caracterizare şi testare. Acolo unde stereochimia absolută este necunoscută pentru o pereche de enantiomeri, stereochimia reprezentată în tabelul 1 este atribuită pe baza semnului rotaţiei optice ([α]D 20) şi activităţii biologice relative, prin analogie cu compuşii care au configuraţii absolute cunoscute. Compuşii marcaţi „stereochimie absolută cunoscută» au fost preparaţi, în mod obişnuit, din intermediari chirali cu stereochimie cunoscută.

Compuşi selectaţi şi datele lor de caracterizare corespunzătoare sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos, în care metoda utilizată pentru a obţine compusul este furnizată în paranteze sub numărul exemplului:

Tabelul 1

Ex. Nr. Structură / denumire IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; note de stereochim. 1-9 În textul metodelor 10 (D) 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 397,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (br s, 2H), 8,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,15 - 4,99 (m, 2H), 4,98 - 4,90 (m, 1H), 4,61 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 2H), 4,17 (dd, J=3,8, 8,5 Hz, 1H), 3,17 (s, 6H), 2,72 (t, J=5,4 Hz, 3H), 1,49 (d, J=6,3 Hz, 3H) stereochimie absolută cunoscută 11 (E) 4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[5-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 392,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (br s, 3H), 8,32 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,89 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,24 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 3,96 - 3,95 (m, 1H), 3,17 (s, 6H), 1,38 (d, J=7,0 Hz, 6H) 12 (B) 4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 393,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,65 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,38 (br s, 3H), 8,14 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=0,6, 7,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,54 - 5,41 13 (B) 4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-trifluorobutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 429 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (br s, 2H), 9,20 (s, 1H), 8,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,48 (chin, J=6,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,32 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 3,18 (s, 6H), 2,73 (t, J=5,4 Hz, 3H), 1,61 (d, J=6,8 Hz, 6H) stereochimie absolută cunoscută 14 (B) 2-(6-{4-[(2S)-butan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}pirid in-2-il)-6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 443 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (br s, 2H), 9,22 (s, 1H), 8,67 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,15 (br t, J=8,2 Hz, 1H), 7,96 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,34 (br d, J=6,3 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (br s, 2H), 3,18 (s, 6H), 2,78 - 2,68 (m, 3H), 2,06 - 1,86 (m, 2H), 1,60 (br d, J=6,5 Hz, 3H), 0,83 (br t, J=7,2 Hz, 3H) stereochimie absolută cunoscută 15 (B) 4-[(metilamino)metil]-6-(pirolidin-1-il)-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-trifluorobutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 500,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1 H) 8,65 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 8,12 (t, J=8,01 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 5,87 - 6,12 (m, 1 H) 5,13 (d, J=11,13 Hz, 2 H) 3,92 (s, 2 H) 3,48 (br. s., 4 H) 2,44 (s, 3 H) 1,94 - 2,07 (m, 4 H) 1,91 (s, 2 H) 1,68 (d, J=6,72 Hz, 3 H) stereochimie absolută cunoscută 16 (B) 4-(aminometil)-2-{6-[4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 405,2 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,55 (br s, 3H), 8,18 - 8,11 (m, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,50 (d, J=7,0 Hz, 2H), 4,23 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 3,18 (s, 6H), 1,49 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 0,66 - 0,59 (m, 2H), 0,56 - 0,50 (m, 2H) 17 (B) 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-trifluorobutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 475,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (br s, 2H), 9,22 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,01 -5,91 (m, 1H), 5,24 - 5,11 (m, 2H), 4,27 (br t, J=5,9 Hz, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 2,71 (t, J=5,4 Hz, 3H), 1,71 (d, J=6,8 Hz,3H) stereochimie absolută cunoscută 18 (B) 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentan-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 489,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (br s, 2H), 9,14 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,14 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,99 - 5,87 (m, 1H), 5,21 - 5,08 (m, 2H), 4,25 (br t, J=5,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 3,13 - 2,98 (m, 1H), 2,72 (t, J=5,4 Hz, 3H), 2,15 - 1,91 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3H) [α]20D =3,8° (0,02 M, MeOH), >99% ee stereochimie absolută necunoscută* 19 (B) 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentan-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 489,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 2H), 9,13 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,14 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,98 - 5,87 (m, 1H), 5,21 - 5,08 (m, 2H), 4,26 (br t, J=5,8 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 2,72 (t, J=5,3 Hz, 3H), 2,14 - 1,93 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3H) [α]20D =-20,2° (0,02 M, MeOH), 99% ee stereochimie absolută necunoscută* 20 (B) 6-(dimetilamino)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 392,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,14 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,67 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,34 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 3,17 (s, 6H), 2,72 (t, J=5,3 Hz, 3H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H) 21 (B) 2-{6-[4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 441 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (br s, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 8,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,49 (d, J=7,3 Hz, 2H), 4,32 (br t, J=5,8 Hz, 2H), 3,18 (s, 6H), 2,73 (t, J=5,4 Hz, 3H), 1,46 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 0,65 - 0,58 (m, 2H), 0,55 - 0,48 (m, 2H) 22 (E) 6-(dimetilamino)-2-{5-fluoro-6-[5-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 424,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (br d, J=3,8 Hz, 2H), 8,38 (dd, J=3,3, 9,0 Hz, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,89 (t, J=9,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,32 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,17 (s, 6H), 2,79 - 2,70 (m, 3H), 1,37 (d, J=7,0 Hz, 6H) 23 (F) 4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 363,9 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 1,79 - 1,86 (d, J=6,7 Hz, 6H), 2,93 - 2,98 (s, 3H), 4,65 - 4,70 (s, 2H), 5,38 - 5,43 (s, 2H), 5,77 - 5,91 (p, J=6,7 Hz, 1H), 7,89 - 7,95 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,03 - 8,10 (dd, J=7,6, 0,8 Hz, 1H), 8,19 - 8,28 (dd, J=8,6, 7,6 Hz, 1H), 8,83 - 8,98 (m, 2H), 10,11 - 10,17(s,1H). 24 (C) 4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 393,0 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1 H) 8,61 (dd, J=8,25, 2,38 Hz, 1 H) 8,07 (td, J=7,84, 2,48 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=7,52 Hz, 1 H) 6,72 (br. s., 1 H) 6,64 (br. s., 1 H) 5,55-5,62 (m, 1 H) 5,14 (br. s., 2 H) 3,79 (s, 2 H) 2,83 (d, J=3,67 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 1,59 (d, J=6,60 Hz, 6 H) 25 (C) 6-[(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 459,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=8,25 Hz, 1 H) 8,02 (t, J=7,98 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=7,52, 0,73 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1H) 5,46 (dq, J=12,75, 6,45 Hz, 1 H) 5,10 (s, 2 H) 4,56 (br. s., 2 H) 3,85 (br. s., 2 H) 2,36 (br. s., 3 H) 1,60 (d, J=7,70 Hz, 4 H) 1,51 (d, J=6,60 Hz, 6 H) 1,37-1,40 (m, 4 H) 26 (M) 4-(aminometil)-6-ciclopropil-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 380,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,96 (t, J=8,07 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 6,58 (br. s., 1 H) 5,19 - 5,27 (m, 1 H) 5,07 - 5,15 (m, 1 H) 4,91 - 4,98 (m, 1 H) 4,60 (t, J=8,19 Hz, 1 H) 4,29 - 4,39 (m, 2 H) 4,16 (dd, J=8,44, 3,79 Hz, 1 H) 3,51 (s, 1 H) 2,28 - 2,37 (m, 1 H) 1,49 (d, J=6,36 Hz, 3 H) 1,11 - 1,22 (m, 2 H) 1,03 (dd, J=7,83, 3,18 Hz, 2 H) stereochimie absolută cunoscută 27 (C) 6-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 461,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1 H) 8,64 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 8,10 (t, J=8,01 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,61 (s, 1 H) 5,59 (dchin, J=13,31, 6,76, 6,76, 6,76, 6,76 Hz, 1 H) 5,17 (s, 2 H) 4,01 - 4,19 (m, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 2,02 - 2,14 (m, 2 H) 1,67 - 1,84 (m, 2 H) 1,59 (d, J=6,60 Hz, 6 H) 1,31 (d, J=5,99 Hz, 6 H) 28 (C) 6-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1H), 8,62 (d, J=8,44 Hz, 1H), 8,06-8,15 (m, 1H), 7,95 (d, J=7,58 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,53 (td, J=6,51, 13,39 Hz,1H), 5,09-5,22 (m, 2H), 4,43-4,55 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,10 (br t, J=6,48 Hz, 2H), 1,58 (d, J=6,60 Hz, 6H), 1,39 (d, J=6,11 Hz, 6H) stereochimie absolută cunoscută 29 (G) 6-terţ-butil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 420,0 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1 H) 8,62 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 8,06 - 8,19 (m, 1 H) 7,97 (d, J=7,52 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 5,59 (dt, J=13,34, 6,63 Hz, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 2,38 (s, 3 H) 1,60 (d, J=6,79 Hz, 6 H) 1,39 (s, 9 H) 30 (C) 4-[(metilamino)metil]-6-(propan-2-il)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 406,0 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1 H) 8,61 (d, J=8,25 Hz, 1 H) 8,09 (t, J=7,98 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=7,52 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 5,59 (dt, J=13,20, 6,60 Hz, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 3,17 (dt, J=13,62, 6,85 Hz, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 1,60 (d, J=6,60 Hz, 6 H) 1,30 (d, J=6,79 Hz, 6 H) 31 (C) 4-(aminometil)-6-ciclopropil-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 390,1 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 - 8,97 (m, 1 H) 8,56 - 8,64 (m, 1 H) 8,05 - 8,14 (m, 1 H) 7,90 - 7,97 (m, 1 H) 7,52 - 7,62 (m, 1 H) 5,52 (dt, J=13,34, 6,63 Hz, 1 H) 5,28 (br. s., 2 H) 4,08 (br. s., 2 H) 3,17 (s, 2 H) 2,30 (br. s., 1 H) 1,52 - 1,61 (m, 6 H) 1,03 - 1,09 (m, 2 H) 0,94 - 1,03 (m, 2 H) 32 (D) 4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 382,9 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (br s, 3H), 8,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,17 - 4,99 (m, 2H),4,99 - 4,90 (m, 1H), 4,60 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 4,16 (dd, J=3,6, 8,4 Hz, 1H), 3,17 (s, 6H), 1,49 (d, J=6,3 Hz, 3H) stereochimie absolută cunoscută 33 (M) 6-(azetidin-1-il)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 431,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J=8,03 Hz, 1H), 7,92 (t, J=8,03 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,28 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,96-5,16 (m, 2H), 4,82-4,92 (m,1H), 4,59 (t, J=8,28 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=3,76, 8,53 Hz, 1H), 4,00 (t, J=7,40 Hz, 4H), 3,86 (d, J=1,25 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,29-2,37 (m, 2H), 1,49 (d, J=6,27 Hz, 3H) stereochimie absolută cunoscută 34 (C) 4-(aminometil)-6-[(2R,4S)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 433,2 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 - 8,96 (m, 1 H) 8,60 (d, J=7,96 Hz, 1 H) 8,08 (t, J=7,53 Hz, 1 H) 7,91 - 7,97 (m, 1 H) 6,49 (s, 1 H) 5,54 (chin, J=6,67 Hz, 1 H) 5,19 (br. s., 2 H) 4,06 - 4,14 (m, 2 H) 3,86 (br. s., 2 H) 1,57 (d, J=6,45 Hz, 6 H) 1,49 (d, J=6,24 Hz, 6 H) 1,33 (s, 4 H) 35 (I) 4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[5-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 393,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,32 (br. s., 3 H) 8,23 (t, J=8,00 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,72 (d, J=7,41 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 5,07 (s, 2 H) 4,27 (s, 2 H) 3,66 - 3,78 (m, 1 H) 3,16 (s, 6 H) 2,54 (s, 1 H) 1,30 (d, J=6,63 Hz, 6 H) 36 (J) 4-(aminometil)-6-terţ-butil-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 396,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 7,88 (t, J=8,13 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 5,69 (s, 1 H) 5,05 - 5,34 (m, 2 H) 4,75 - 5,00 (m, 1 H) 4,52 (t, J=8,31 Hz, 1 H) 4,07 (dd, J=8,38, 3,85 Hz, 1 H) 3,95 (br s, 2 H) 1,42 (d, J=6,11 Hz, 3 H) 1,32 (s, 9 H) stereochimie absolută cunoscută 37 (H) 2-{6-[(4R)-4-(difluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 433,5 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,01 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (t, J=54 Hz, 1H), 5,36 - 5,25 (m, 1H), 5,07 (q, J=17,0 Hz, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,17 (s, 6H), 2,55 (s, 3H) stereochimie absolută cunoscută 38 (C) 4-(aminometil)-6-(dietilamino)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 442,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 9,10 (s, 1H), 8,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,67 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,32 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,65 (q, J=6,8 Hz, 4H), 2,73 (t, J=5,3 Hz, 3H), 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,16 (t, J=6,9 Hz, 6H) 39 (K) 6-terţ-butil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 410,0 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,86 (t, J=8,07 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,25 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 5,03 - 5,27 (m, 2 H) 4,73 - 4,93 (m, 1 H) 4,53 (t, J=8,25 Hz, 1 H) 4,08 (dd, J=8,44, 3,85 Hz, 1 H) 3,90 (s, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 1,44 (d, J=6,24 Hz, 3 H) 1,31 (s, 9 H) stereochimie absolută cunoscută 40 (M) 6-ciclopropil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 394,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J=7,95 Hz, 1H), 7,94 (t, J=8,13 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,07 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,07-5,28 (m, 2H), 4,84-4,97 (m,1H), 4,59 (t, J=8,31 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=3,79, 8,44 Hz, 1H), 3,85-3,95 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25-2,31 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,24 Hz, 3H), 0,95-1,05 (m, 4H) stereochimie absolută cunoscută 41 (N) 4-(aminometil)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 382,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (br s, 3H), 8,23 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,96 (br t, J=8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,30 (br d, J=18,3 Hz, 1H), 5,19 (br d, J=18,3 Hz, 1H), 4,98 (br s, 1H), 4,60 (br t, J=8,1 Hz, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 2H), 4,16 (brdd, J=3,2, 7,9 Hz, 1H), 3,30 - 3,14 (m, 1H), 1,49 (br d, J=6,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J=6,8 Hz, 6H) stereochimie absolută cunoscută

42 (M) 4-(aminometil)-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 394,4 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s., 2H), 8,23 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,97 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,28 - 5,09 (m, 2H), 5,00 - 4,92 (m, 1H), 4,60 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,44 - 4,34 (m, 2H), 4,17 (dd, J=3,9, 8,4 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,2 Hz, 3H), 1,48 - 1,43 (m, 2H), 0,91 (d, J=2,9 Hz, 2H) stereochimie absolută cunoscută 43 (M) 4-(aminometil)-6-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 444,8 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,93 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,16 - 5,01 (m, 2H), 4,98 - 4,88 (m, 1H), 4,59 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 4,14 (dd, J=3,8, 8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,09 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,48 (d, J=6,2 Hz, 3H), 1,38 (d, J=6,1 Hz, 6H) stereochimie absolută cunoscută 44 (M) 4-(aminometil)-6-(azetidin-1-il)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 394,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,93 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,20 - 5,02 (m, 2H), 4,93 (ddd, J=3,8, 6,2, 8,1 Hz, 1H), 4,59 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=3,8, 8,4 Hz, 1H), 4,02 (t, J=7,3 Hz, 4H), 3,90 (s, 2H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 1,48 (d, J=6,1 Hz, 3H) stereochimie absolută cunoscută 45 (H) 6-(dimetilamino)-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 415,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,98 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,06 (dt, J=25,4, 13,9 Hz, 4H), 4,80 (dd, J=45,7, 10,1 Hz, 1H), 4,65 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,14 (s, 6H), 2,58 (s, 3H). stereochimie absolută cunoscută 46 (C) 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 406,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,58 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,12 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H) 47 (C) 6-metil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 400,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (br s, 2H), 9,41 (s, 1H), 8,68 (d, J=7,82 Hz, 1H), 8,18 (t, J=8,07 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,09 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,51(td, J=6,71, 13,36 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,43 (br s, 2H), 2,63-2,76 (m, 6H), 1,64 (d, J=6,72 Hz, 6H) 48 (C) 6-[etil(metil)amino]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1 H) 8,63 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 8,09 (t, J=8,01 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 5,59 (chin, J=6,76 Hz, 1 H) 5,17 (s, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 3,55 - 3,70 (m, 2 H) 3,05 (s, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 1,59 (d, J=6,72 Hz, 6 H) 1,10 (t, J=6,97 Hz, 3 H) 49 (M) 4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 408,6 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,98 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,25 - 5,07 (m, 2H), 4,99 - 4,89 (m, 1H), 4,61 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,51 (br. s., 2H), 4,17 (dd, J=3,9, 8,3 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,2 Hz, 3H), 1,43 (d, J=3,9 Hz, 2H), 0,93 (d, J=2,8 Hz, 2H) stereochimie absolută cunoscută 50 (C) 6-amino-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 379,1 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 - 8,49 (m, 1 H) 8,05 - 8,16 (m, 1 H) 7,57 - 7,67 (m, 1 H) 7,42 - 7,49 (m, 1 H) 6,79 (br. s., 1 H) 6,71 (br. s., 1 H) 6,62 (br. s., 1 H) 6,40 (s, 1 H) 4,89 - 4,99 (m, 1 H) 4,51 - 4,67 (m, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 1,04 - 1,15 (m, 6 H) 51 (G) 6-terţ-butil-4-[(metilamino)metil]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentan-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 502,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,89 (s, 1H), 8,70 (dd, J=0,67, 8,50 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=7,70, 8,44 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=0,79, 7,64 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,84-6,03 (m, 1H), 5,07-5,29 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,95-3,11 (m, 1H), 2,71-2,93 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,86-2,17 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,80-0,90 (m, 3H) [α]D22 = -6,6°, (0,2 M, MeOH) , >99% ee stereochimie absolută necunoscută* 52 (L) 4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 432,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (br s, 2 H) 8,96 (s, 1 H) 8,63 (dd, J=8,31, 0,73 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,18 (dd, J=8,31, 7,58 Hz, 1 H) 53 (C) 6-[(2R,4S)-2,4-dimetilazetidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1 H) 8,56 - 8,70 (m, 1 H) 8,06 - 8,15 (m, 1 H) 7,92 - 8,00 (m, 1 H) 6,53 (s, 1 H) 5,49 - 5,70 (m, 1 H) 5,19 (s, 2 H) 4,01 - 4,18 (m, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 2,61-2,68 (m, 1 H) 2,35 (s, 3 H) 1,61 - 1,70 (m, 1 H) 1,59 (d, J=6,72 Hz, 6 H) 1,50 (d, J=6,11 Hz, 6 H) *Utilizarea or1 într-o structură şi a lui ξ în denumirea care identifică un centru chiral care a fost descompus în doi enantiomeri separaţi, dar enantiomerul specific nu a fost confirmat; o pană plină sau întreruptă este desenată în structură, dar enantiomerul real poate fi celălalt enantiomer.

Exemplul 46: 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: ({6-(dimetilamino)-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

Un amestec de Intermediar 3 (1,33 g, 4,15 mmoli), Intermediar 13 (1,16 g, 4,36 mmoli), Pd2(dba)3 (380 mg, 0,415 mmoli), Xantphos (480 g, 0,830 mmoli) şi K3PO4 (2,64 g, 12,5 mmoli) în 1,4-dioxan (46 mL) a fost degazat cu N2 timp de 5 minute şi a fost agitat la 85 °C timp de 16 ore. Reacţia a fost analizată prin LCMS, care a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, a fost filtrat printr-un strat de Celite® şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost suspendat cu EtOAc (15 mL) timp de 10 minute şi solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc (4x) şi apoi a fost uscată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (40 g de SiO2, 0-100% EtOAc/heptan apoi 10% MeOH/EtOAc) pentru a se obţine un solid galben deschis. Materialul a fost dizolvat în EtOH/DCM 1:9 şi a fost tratat cu Si-Tio SiO2 ultra-pur (1,59 g). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore şi filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOH/DCM 1:9 şi filtratul combinat a fost concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în EtOH/DCM 1:9 şi a fost tratat cu Si-Tio SiO2 ultra-pur (1,32 g). Amestecul a fost agitat timp de 3 ore şi apoi a fost filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOH/DCM 1:9 şi filtratul combinat a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în EtOH 1:9 şi a fost tratat cu Si-Tio SiO2 (1,22 g) foarte pur. Amestecul a fost agitat timp de 16 ore şi apoi a fost filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOH/DCM 1:9. Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare pentru a se obţine ({6-(dimetilamino)-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (2,08 g, randament 95%) sub forma unuli solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,09 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,05 (d, J=11,7 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,52 - 4,46 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 2,92 (s, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,40 - 1,19 (m, 9H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C26H34N8O3), 507,4 (M+H)+.

Etapa alternativă 1: ({6-(dimetilamino)-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro -1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

La o soluţie de {[6-(dimetilamino)-4-(dimetilcarbamoil)-3-formilpiridin-2-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (3e) (500 mg, 1,37 mmoli) şi 6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amină (Intermediar 16) (293 mg, 1,44 mmoli) în MeOH (9,1 mL) a fost adăugat decaboran (62,0 mg, 0,508 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore şi apoi a fost adăugată o soluţie de NaOMe (25% în MeOH, 5,02 mL, 22,0 mmoli). Amestecul a fost agitat la 65 °C timp de 2 ore, obţinându-se o suspensie galbenă. A fost adăugat NaOMe suplimentar (0,5 M în MeOH, 13,7 mL, 6,86 mmoli) şi amestecul a fost agitat la 65 °C timp de 3 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi solidele galbene au fost colectate prin filtrare. Turta de filtru a fost spălată cu H2O (2x3 ml) şi a fost uscată în vid pentru a se obţine ({6-(dimetilamino)-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (518 mg, randament 75%) sub forma unuli solid galben deschis. LCMS m/z (ESI+) pentru (C26H34N8O3), 507,5 (M+H)+.

Etapa 2: 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

La o suspensie de ({6-(dimetilamino)-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (1,96 g, 3,87 mmoli) în MeOH (20 mL) a fost adăugată lent o soluţie de HCI (4,0 M în 1,4-dioxan, 19,3 mL, 77,4 mmoli) la 0°C. Amestecul a fost agitat timp de 3 ore la 0°C şi apoi a fost lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Solidele au fost dizolvate în 1:9 MeOH/DCM (80 mL), au fost răcite la 0 °C şi apoi au fost agitate cu soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (25 ml) timp de 20 min. Amestecul a fost separat. Stratul apos a fost extras cu 1:19 MeOH/DCM (3x50 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu H2O (2x30 ml), au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Solidele au fost suspendate în EtOAc la 40 °C timp de 40 min. Solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc şi apoi a fost uscată timp de 16 ore într-un cuptor cu vid la 30 °C pentru a se obţine 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (1,42 g, randament 90%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,62 (dd, J=8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 1H), 8,00 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,57 (dd, J=7,9, 6,5 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,09 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,88 (h, J=7,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C21H26N8O), 407,3 (M+H)+.

Exemplul 55: 4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: ({6-clor-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil)metilcarbamat de terţ-butil

La o soluţie de Intermediar 2 (430 mg, 1,38 mmoli), Intermediar 13 (368 mg, 1,38 mmoli), K2CO3 (419 mg, 3,03 mmoli) şi N,N-dimetiletilendiamină (60,7 mg, 0,690 mmoli) în MeCN (10,0 mL) a fost adăugat Cul (65,7 mg, 0,345 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu N2 timp de 5 minute şi apoi a fost agitat la 120 °C timp de 1,5 ore sub iradiere cu microunde. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi a fost adăugat H2O (10 ml). Amestecul a fost agitat timp de 15 min şi apoi a fost filtrat. Turta de filtru a fost spălată cu H2O (3x3 ml) şi a fost uscată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (12 g de SiO2, EtOAc) pentru a se obţine ({6-clor-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (430 mg, randament 63%) sub forma unei sticle galbenă. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 - 7,92 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,76 - 4,50 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,94 (s, 3H); m/z (ESI+) pentru (C24H28ClN7O3), 498,2 (M+H)+.

Etapa 2: metil({6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil

[0563] O soluţie de ({6-clor-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (200 mg, 0,402 mmoli) şi Cs2CO3 (720 mg, 2,21 mmoli) în 1,4-dioxan (5,0 mL) a fost barbotată cu argon timp de 3 min şi a fost adăugat RuPhos Pd G3 (33,6 mg, 0,0402 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu argon timp de 3 minute şi a fost adăugată (2R)-2-metilpirolidină (171 mg, 2,01 mml). Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 18 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost filtrat şi turta de filtru a fost spălată cu DCM (2x10 mL). Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (8 g de SiO2, EtOAc) pentru a se obţine metil ({6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (210 mg, randament 96%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 - 8,62 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,13 - 4,85 (m, 2H), 4,76 - 4,58 (m, 2H), 4,64 - 4,42 (m, 2H), 4,35 - 4,19 (m, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,46 - 3,31 (m, 1H), 3,01 (br. s, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,48 - 1,31 (m, 9H), 1,27 (d, J=6,1 Hz, 3H), 0,98 (t, J=6,3 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C29H38N8O3), 547,4 (M+H)+.

Etapa 3: sare clorhidrat de 4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

La o soluţie de metil({6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (210 mg, 0,384 mmoli) în DCM (5,0 mL) la 0°C a fost adăugată o soluţie de HCI (1,0 M în EtOAc, 5,0 mL). Amestecul a fost agitat la 20°C timp de 4 ore pentru a se obţine o suspensie. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Suspensia a fost filtrată. Turta de filtrare a fost spălată cu DCM (5 ml) şi a fost uscată în vid. Materialul a fost dizolvat în H2O (30 ml) şi a fost uscat prin liofilizare pentru a se obţine 4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, izolată sub formă de clorhidrat (170 mg, randament 92%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,53 (dt, J=6,2, 2,9 Hz, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,94 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 2H), 4,56 - 4,48 (m, 2H), 3,84 (2H ascuns de vârful solventului), 3,28 (d, J=9,3 Hz, 1H), 2,46 - 2,34 (m, 3H), 2,09 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 4H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,1 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C24H30N8O), 447,1 (M+H)+.

Exemplul 56: clorhidrat de 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: ({6-clor-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil

La o soluţie de Intermediar 7 (300 mg, 1,01 mmoli), Intermediar 13 (306 mg, 2,22 mmoli), N,N-dimetiletilendiamină (44,4 mg, 0,504 mmoli) şi K2CO3 (306 mg, 2,22 mmoli) în MeCN (10,0 mL) a fost adăugat Cul (48,0 mg, 0,252 mmoli), şi amestecul a fost barbotat cu argon timp de 5 min. Amestecul a fost agitat la 120 °C timp de 1,5 ore cu iradiere cu microunde. Analiza TLC a indicat consumul materiei prime. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi a fost adăugat H2O (80 ml). Amestecul a fost filtrat şi turta de filtrare a fost spălată cu H2O (3x5 ml) şi a fost uscată în vid pentru a se obţine ({6-clor-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (290 mg, randament 60%) sub forma unuli solid maro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,59 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 1H), 8,01 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55 (t, J=5,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,58 (t, J=7,1 Hz, 2H), 4,39 (d, J=5,9 Hz, 2H), 1,83 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C23H26ClN7O3), 484,2 (M+H)+.

Etapa 2: ({6-[etil(metil)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil

O solutie de ({6-clor-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (290 mg, 0,599 mmoli) şi Cs2CO3 (586 mg, 1,8 mmoli) în 1,4-dioxan (10,0 mL) a fost barbotată cu argon timp de 3 min şi a fost adăugat RuPhos Pd G3 (50,1, 0,0599 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu argon timp de 3 minute şi a fost adăugată N-metiletanamină (70,8 mg, 1,2 mmoli). Amestecul a fost agitat la 100 °C timp de 18 ore sub Ar. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată până la uscare şi reziduul a fost purificat prin TLC preparativă (SiO2, 1:20 MeOH/EtOAc) pentru a se obţine ({6-[etil(metil)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (90 mg, randament 30%) sub forma unuli solid galben. m/z (ESI+) pentru (C26H34N8O3), 507,3 (M+H)+.

Etapa 3: clorhidrat de 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

La o soluţie de ({6-[etil(metil)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (90 mg, 0,18 mmoli) în EtOAc (5,0 mL) a fost adăugată o soluţie de HCI (4,0 M în EtOAc, 3,0 mL) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la 15°C timp de 20 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pe o coloană YMC-Actus Triart C-18 (150x30 mm, dimensiunea particulei 5 µm), care a fost eluată cu 11-51% MeCN/H2O (+0,05% HCI) cu un debit de 30 ml/min pentru a se obţine 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, izolată sub formă de clorhidrat (37 mg, randament 47%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 3H), 8,16 - 8,09 (m, 1H), 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,59 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,22 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,71 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,89 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,11 (t, J=6,9 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C21H26N8O), 407,3 (M+H)+.

Exemplul 57: 4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: metil{[6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}carbamat de terţ-butil

La un amestec de Intermediar 8 (100 mg, 0,302 mmoli), Intermediar 14 (89,1 mg, 0,302 mmoli) şi K3PO4 (192 mg, 0,905 mmoli) în 1,4-dioxan (5,0 mL) într-o atmosferă de N2 au fost adăugate Pd2(dba)3 (27,6 mg, 0,0302 mmoli) şi Xantphos (34,9 mg, 0,0603 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu N2 timp de două minute. Amestecul a fost agitat la 85°C timp de 18 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost diluată cu H2O (1,5 ml) şi a fost extrasă cu EtOAc (2x10 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin TLC preparativă (SiO2, 1:30 MeOH/EtOAc) pentru a se obţine metil{[6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}carbamat de terţ-butil (100 mg, randament 61%) sub forma unuli solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,93 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,17 (d, J=23,7 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,99 - 1,83 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,38 (s, 5H), 1,23 (s, 4H), 1,18 (s, 4H), 0,91 - 0,82 (m, 4H), 0,78 (t, J=7,4 Hz, 6H); m/z (ESI+) pentru (C30H39N7O3), 546,5 (M+H)+.

Etapa 2: 4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

O solutie de metil{[6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}carbamat de terţ-butil (100 mg, 0,183 mmoli) în DCM (3,0 mL) a fost răcită la 0°C şi a fost adăugat prin picurare TFA (1,0 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în DCM (50 ml) şi a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (20 ml) şi saramură (20 ml). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Solidele au fost uscate prin liofilizare pentru a se obţine 4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (33 mg, randament 40%) sub forma unuli solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,43 (td, J=8,7, 4,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,34 (s, 4H), 1,99 - 1,86 (m, J=6,7 Hz, 4H), 1,56 (s, 3H), 1,25 (p, J=3,5 Hz, 2H), 0,87 (q, J=3,6 Hz, 2H), 0,83 (s, 6H); m/z (ESI+) pentru (C25H31N7O), 446,5 (M+H)+.

Exemplul 58: 2-(6-{4-[(2S)-butan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un amestec de Intermediar 8 (68,4 mg, 0,206 mmoli), Intermediar 15 (58,0 mg, 0,210 mmoli), K2CO3 (71,3 mg, 0,516 mmoli), N,N-dimetiletilendiamină (8,61 mg, 0,0977 mmoli) şi Cul (9,3 mg, 0,0488 mmoli) a fost agitat la 120 °C timp de 90 min sub iradiere cu microunde. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi a fost filtrat prin Celite®. Turta de filtrare a fost spălată cu 10% MeOH/DCM şi filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în DCM (2,0 mL) şi a fost adăugat TFA (1,0 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost purificat prin SFC preparativă pe o coloană ZymorSPHERE HADP (4,6x150 mm, dimensiunea particulei de 5 µm), care a fost eluată cu 5-50% MeOH/CO2 cu un debit de 4,0 mL/min pentru a se obţine (57,6 mg, randament 65%) sub forma unuli solid. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 1H), 7,93 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,31 (p, J=7,2 Hz, 1H), 5,25 - 5,17 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,92 (ddp, J=36,2, 14,6, 7,4 Hz, 2H), 1,57 (d, J=8,2 Hz, 6H), 1,42 - 1,37 (m, 2H), 0,91 (d, J=5,4 Hz, 2H), 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C24H29N7O), 432,2 (M+H)+.

Exemplul 59: 6-[etil(metil)amino]-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: ({6-clor-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

La o soluţie de Intermediar 2 (200 mg, 0,642 mmoli), Intermediar 13 (180 mg, 0,674 mmoli), K2CO3 (195 mg, 1,41 mmoli) şi N,N-dimetiletilendiamină (28,3 mg, 0,321 mmoli) în MeCN (7,0 mL) a fost adăugat Cul (30,5 mg, 0,160 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu argon timp de 5 minute şi apoi a fost agitat la 120 °C timp de 1,5 ore sub iradiere cu microunde. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost diluat cu H2O (30 ml). Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare. Turta de filtrare a fost agitată în EtOAc (100 mL) şi a fost filtrată pentru a îndepărta solidele nedizolvate. Filtratul a fost concentrat până la uscare pentru a se obţine ({6-clor-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (270 mg, randament 85%) sub forma unuli solid gri. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,60 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 8,00 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,60 - 4,54 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,81 (s, 2H), 1,37 (s, 5H), 1,24 (s, 4H), 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C24H28ClN7O3), 498,2 (M+H)+.

Etapa 2: ({6-[etil(metil)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4)H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

Un amestec de ({6-clor-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (270 mg, 0,542 mmoli), N-metiletanamină (64,1 mg, 1,08 mmoli) şi Cs2CO3 (530 mg, 1,63 mmoli) în 1,4-dioxan (8,0 mL) a fost barbotat cu argon timp de 3 min şi a fost adăugat RuPhos Pd G3 (45,4 mg, 0,542 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu argon timp de încă 3 minute şi apoi a fost agitat la 100 °C timp de 18 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost diluat cu H2O (50 ml) şi a fost extras cu EtOAc (2x50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin TLC preparativă (1:20 MeOH/EtOAc) pentru a se obţine ({6-[etil(metil)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (99 mg, randament 35%) sub forma unuli solid maro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 8,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,09 - 5,00 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,38 (s, 4H), 1,23 (s, 5H), 1,07 (d, J=7,9 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,5 Hz, 3H).; m/z (ESI+) pentru (C27H36N8O3), 521,4 (M+H)+.

Etapa 3: 6-[etil(metil)amino]-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, clorhidrat

O soluţie de ({6-[etil(metil)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (99 mg, 0,19 mmoli) în DCM (20 mL) a fost răcită la 0 °C şi a fost tratată prin picurare cu o soluţie de HCI (4,0 M în EtOAc, 5,0 ml). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 zile. LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pe o coloană YMC-Actus Triart C18 (150x30 mm, dimensiunea particulei 5 µm), care a fost eluată cu 12-52% MeCN/H2O (+0,05% HCI) cu un debit de 30 mL/min pentru a se obţine 6-[etil(metil)amino]-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, izolată sub formă de clorhidrat (62,2 mg, randament 72%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,16 - 8,10 (m, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,58 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,33 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,72 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,73 (t, J=5,4 Hz, 3H), 1,87 (h, J=7,4 Hz, 2H), 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C22H28N8O), 421,2 (M+H)+.

Exemplul 60: 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: 4-clor-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un amestec de 4-clor-6-[etil(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (Intermediar 9) (123 mg, 0,487 mmoli), Intermediar 12 (110 mg, 0,487 mmoli), K2CO3 (196 mg, 1,42 mmoli), N,N-dimetiletilendiamină (28,4 mg, 0,322 mmoli) şi Cul (30,7 mg, 0,161 mmoli) în MeCN (4,0 mL) a fost agitat la 120 °C timp de 90 min sub iradiere cu microunde. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost filtrat prin Celite®. Turta de filtrare a fost spălată cu 10% MeOH/DCM şi filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (12 g de SiO2, 0-10% MeOH/DCM) pentru a se obţine 4-clor-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (173 mg, randament 89%) sub forma unuli solid galben. m/z (APCI+) pentru (C19H20ClN7O), 398,2 (M+H)+.

Etapa 2: 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

[0590]

Un amestec de 4-clor-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (172 mg, 0,432 mmoli), N-Boc-aminometiltrifluoroborat de potasiu (205 mg, 0,865 mmoli), K2CO3 (299 mg, 2,16 mmoli), cataCXium A (31,0 mg, 0,0865 mmoli), Pd(OAc)2 (19,4 mg, 0,0865 mmoli) şi tetrafluoroborat de tetraetilamoniu (93,8 mg, 0,432 mmoli) în t-AmOH (4,0 ml) şi H2O (0,4 ml) a fost agitat la 110 °C timp de 20 ore într-o atmosferă de N2. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, a fost diluat cu H2O (10 ml) şi a fost extras cu DCM (2x10 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost preluat în DCM (2,0 ml) şi a fost tratat cu TFA (1,0 ml). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore şi apoi a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin SFC preparativ pe o coloană Princeton SFC HA-Morfoline (150x4,6 mm, dimensiunea particulei 5 µm), care a fost eluată cu 5-50% MeOH/CO2 cu un debit de 4,0 ml/min pentru a se obţine 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (114,4 mg, randament 67%) sub forma unui solid. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 3H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,61 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,70 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,47 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3H); m/z (APCI+) pentru (C20H24N8O), 393,0 (M+H)+.

Exemplul 61: 4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: 4-clor-2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il ]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un amestec de Intermediar 10 (142 mg, 0,593 mmoli), Intermediar 4 (120 mg, 0,477 mmoli), K2CO3 (145 mg, 1,05 mmoli), Cul (22,7 mg, 0,119 mmoli) şi N,N-dimetiletilendiamină (21,0 mg, 0,238 mmoli) în MeCN (3,0 mL) a fost agitat la 120 °C timp de 90 de minute sub iradiere cu microunde. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:1 EtOAc/DCM) pentru a se obţine 4-clor-2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (162 mg, randament 83%) sub forma unei spume galben pal. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (d, J=8,07 Hz, 1H), 7,91 - 8,08 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,23 (chin, J=5,84 Hz, 1H), 3,59 - 3,70 (m, 1H), 3,36 - 3,50 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,10 - 2,29 (m, 2H) 1,97 - 2,09 (m, 1H), 1,74 - 1,86 (m, 1H) 1,28 (d, J=6,36 Hz, 3H); m/z (APCI+) pentru (C20H19ClN6O2), 411,0 (M+H)+.

Etapa 2: ({2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil

Un amestec de 4-clor-2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (160 mg, 0,389 mmoli), N-Boc-aminometiltrifluoroborat de potasiu (369 mg, 1,56 mmoli), cataCXium (27,9 mg, 0,0779 mmoli), Pd(OAc)2 (17,5 mg, 0,0779 mmoli) şi tetrafluoroborat de tetraetilamoniu (84,5 mg, 0,389 mmoli) în t-BuOH (6,0 ml) şi H2O (0,6 ml) a fost agitat la 110 °C timp de 18 ore. LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei, a fost diluată cu H2O (10 ml) şi a fost extrasă cu DCM (2x10 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (12 g de SiO2, 30-100% EtOAc/heptan) pentru a se obţine ({2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (182 mg, randament 92%) sub forma unuli solid alb. m/z (APCI+) pentru (C26H31N7O4), 506,2 (M+H)+.

Etapa 3: 4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Un amestec de ({2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (84 mg, 0,17 mmoli), clorhidrat de etilamină (279 mg, 3,42 mmoli) şi TEA (353 mg, 3,49 mmoli) în NMP (1,0 mL) a fost agitat la 140 °C timp de 18 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei, a fost diluată cu H2O (20 ml) şi a fost extrasă cu EtOAc (20 ml). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-10% MeOH/DCM). Fracţiunile dorite au fost concentrate până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în DCM (5,0 mL) şi a fost tratat cu o soluţie de HCI (4,0 N în 1,4-dioxan, 1,0 mL). Amestecul a fost agitat timp de 4 ore şi apoi a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pe o coloană Phenemonex Gemini NX C18 (150x21,2 mm, dimensiunea particulei 5 µm), care a fost eluată cu 30-100% MeCN/H2O (+10 mM NH4OAc) cu un debit de 40 mL/min pentru a se obţine ({2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (24,0 mg, randament 33%) sub forma unuli solid. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (dd, J=8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 1H), 7,96 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,56 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,31 - 4,20 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,53 - 3,43 (4H ascuns de vârful solventului), 3,21 (s, 3H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 1,45 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,24 (d, J=6,2 Hz, 3H); m/z (APCI+) pentru (C23H28N8O), 433,3 (M+H)+.

Exemplul 62: 4-[(metilamino)metil]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: ({6-clor-2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil)metilcarbamat de terţ-butil

Un amestec de Intermediar 2 (200 mg, 0,642 mmoli), Intermediar 4 (154 mg, 0,642 mmoli), K2CO3 (195 mg, 1,41 mmoli), CuI (30,5 mg, 0,160 mmoli) şi N,N-dimetiletilendiamină (28,3 mg, 0,321 mmoli) în MeCN (2,0 mL) a fost barbotat cu N2 timp de 5 minute şi apoi a fost agitat la 120 ° C timp de 100 de minute sub iradiere cu microunde. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de Celite® şi filtratul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 0-70% [8:1:1 EtOAc/MeOH/DCM]/heptan) pentru a se obţine ({6-clor-2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (217 mg, randament 72%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 8,00 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,43 (s, 4H), 1,36 (s, 5H); m/z (ESI+) pentru (C22H23ClN6O4), 471,3 (M+H)+.

Etapa 2: ({6-clor-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo -2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

Această reacţie a fost efectuată în două loturi paralele. La un amestec de ({6-clor-2-[6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1/7-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (100 mg, 0,212 mmoli) şi acid acetic (31,9 mg, 0,531 mmoli) în MeCN (2,5 mL) au fost adăugate clorhidrat de N-propilamină (203 mg, 2,12 mmoli) şi TEA (215 mg, 2,12 mmoli). Reacţia a fost agitată la 100 °C timp de 16 ore. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduurile de reacţie brute combinate au fost purificate prin cromatografie rapidă (12 g de SiO2, 40-100% EtOAc/heptan apoi 10% MeOH/EtOAc) pentru a se obţine ({6-clor-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (68,4 mg, randament 31%) sub forma unei spume alb murdar. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 1H), 7,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,26 - 5,15 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,53 - 4,45 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,37 (s, 5H), 1,23 (s, 4H), 0,86 (t, J=7,4 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C25H30ClN7O3), 512,3 (M+H)+.

Etapa 3: 4-[(metilamino)metil]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, trifluoracetat

Un amestec de ({6-clor-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (50,0 mg, 0,098 mmoli), (2R)-2-metilpirolidină (41,6 mg, 0,488 mmoli), Cs2CO3 (95,5 mg, 0,293 mmoli) şi RuPhos-Pd G3 (12,3 mg, 0,0146 mmoli) a fost barbotat cu N2 timp de 5 minute şi apoi a fost agitat la 100 °C timp de 18 ore. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi a fost filtrat prin Celite®. Turta de filtrare a fost spălată cu 10% MeOH/EtOAc. Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în DCM (1,5 mL) şi a fost adăugat TFA (0,6 mL). Amestecul a fost agitat timp de 30 de minute şi apoi a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pe o coloană Waters Sunfire C-18 (19x100 mm, dimensiunea particulei 5 µm), care a fost eluată cu 5-100% MeCN/H2O (+0,05% TFA) cu un debit de 25 mL/min pentru a se obţine 4-[(metilamino)metil]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, izolată sub formă de sare trifluoracetat (38 mg, randament 68%) sub forma unuli solid. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 3H), 8,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,06 (m, 1H), 7,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,44 (dd, J=8,6, 6,6 Hz, 2H), 4,38 - 4,31 (m, 3H), 3,65 (t, J=9,0 Hz, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,16 - 1,96 (m, 4H), 1,85 - 1,71 (m, 3H), 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C25H32N8O), 461,7 (M+H)+. [∝]D 22 =

-53,3° (c= 0,5, MeOH).

Exemplul 63: 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: 6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil

Un amestec de Intermediar 11 (11,3 g, 47,1 mmoli), PdCI2(dppf) (2,16 g, 2,95 mmoli) şi TEA (14,3 g, 141 mmoli) în MeOH (200 mL) a fost agitat la 80 °C timp de 40 de ore într-o atmosferă de CO la 50 psi. Analiza TLC (1:1 EtOAc/eter de petrol) a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în H2O (200 ml) şi a fost extras cu DCM (2x150 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (200 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost suspendat în DCM (50 mL) timp de 30 min. Solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu eter de petrol (3x5 ml) şi a fost uscată în vid. Filtratul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 40-70 % EtOAc/DCM). Fracţiunile dorite au fost concentrate până la uscare şi au fost combinate cu turta de filtrare de mai sus pentru a se obţine 6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil (12,3 g, randament 99%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,89 (p, J=6,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J=1,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,7 Hz, 6H); m/z (ESI+) pentru (C13H17N3O3), 263,9 (M+H)+.

Etapa 2: 4-(hidroximetil)-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

La un amestec de 6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-carboxilat de metil (1,0 g, 3,80 mmoli) în THF (60 mL) a fost adăugată prin picurare o soluţie de LiAlH4 (2,5 M în THF, 1,67 mL, 4,18 mmoli) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 1 oră şi apoi la 20 °C timp de 16 ore. Analiza TLC (1:1 EtOAc/eter de petrol) a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost stins prin adăugare de NaOH apos 20% (0,5 ml). La amestec a fost adăugat Na2SO4 (4 g). Amestecul a fost agitat timp de 30 min şi apoi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat până la uscare pentru a se obţine 4-(hidroximetil)-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (890 mg, randament >99%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,85 (p, J=6,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J=4,7 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (t, J=4,6 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,20 (d, J=6,7 Hz, 6H); m/z (ESI+) pentru (C12H17N3O2), 236,0 (M+H)+.

Etapa 3: metansulfonat de {6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil

La un amestec de 4-(hidroximetil)-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (890 mg, 3,78 mmoli) şi TEA (957 mg, 9,46 mmoli) în THF (20,0 mL) a fost adăugat prin picurare MsCI (953 mg, 8,23 mmoli) la 0 °C într-o atmosferă de N2. Amestecul a fost agitat la 0°C. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost diluată cu soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (30 mL) şi a fost extras cu EtOAc (2x20 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (30 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a se obţine metansulfonat de {6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil (1,2 g, randament >99%) sub forma unuli solid galben, care a fost preluat fără purificare suplimentară. m/z (ESI+) pentru (C13H19N3O4S), 314,0 (M+H)+.

Etapa 4: 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

La un amestec de metansulfonat de {6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil (1,18 g, 3,78 mmoli) în THF (20,0 mL) a fost adăugată o soluţie de metilamină (2,0 M în THF, 37,8 mL, 75,6 mmoli). Amestecul a fost agitat timp de 1 oră. Analiza LCMS a indicat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare pentru a se obţine 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (940 mg, randament >99%) sub forma unuli solid brun, care a fost preluat fără purificare suplimentară. m/z (ESI+) pentru (C13H20N4O), 249,0 (M+H)+.

Etapa 5: metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil

La o soluţie de 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (940 mg, 11,4 mmoli) şi TEA (1,15 g, 11,4 mmoli) în DCM (20,0 mL) a fost adăugat Boc2O (1,65 mg, 7,57 mmoli). Amestecul a fost agitat timp de 30 min. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, EtOAc) pentru a se obţine metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (600 mg, randament 46%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,81 (s, 1H), 6,57 - 6,42 (m, 1H), 4,91 (p, J=6,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,35 (d, J=12,4 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,48 (s, 5H), 1,41 (s, 4H), 1,17 (d, J=6,7 Hz, 6H); m/z (ESI+) pentru (C18H28N4O3), 349,2 (M+H)+.

Etapa 6: metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil

La un amestec de metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (80 mg, 0,23 mmoli), Intermediar 13 (64,4 mg, 0,24 mmoli) şi K3PO4 (146 mg, 0,69 mmoli) în 1,4-dioxan (3,0 mL) au fost adăugate Pd2(dba)3 (21,0 mg, 0,023 mmoli) şi Xantphos (26,6 mg, 0,046 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu N2 timp de 2 minute şi apoi a fost agitat la 85 °C timp de 18 ore. Analiza LCMS a indicat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) pentru a se obţine metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (90 mg, randament 73%) sub forma unuli solid maro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,00 - 4,90 (m, 2H), 4,68 - 4,57 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,41 (s, 5H), 1,33 (s, 4H), 1,20 (d, J=6,7 Hz, 6H), 0,98 - 0,91 (m, 3H); m/z (ESI+) pentru (C28H38N8O3), 535,4 (M+H)+.

Etapa 7: 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, clorhidrat

La o soluţie de metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (90 mg, 0,17 mmoli) în EtOAc (5,0 mL) a fost adăugată o soluţie de HCI (4,0 M în EtOAc, 2,0 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată în vid şi apoi a fost uscată prin liofilizare pentru a se obţine 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, izolată sub formă de clorhidrat (62,9 mg, randament 79%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,65 (dd, J=8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 7,99 (dd, J=7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,05 - 4,92 (m, 1H), 4,60 (dd, J=8,1, 6,4 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,88 (h, J=7,3 Hz, 2H), 1,14 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H); m/z (ESI+) pentru (C23H30N8O), 435,3 (M+H)+.

Exemplul 64: 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil

La un amestec de metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (vezi sinteza în Exemplul 63) (200 mg, 0,574 mmoli), Intermediar 17 (169 mg, 0,603 mmoli) şi K3PO4 (366 mg, 1,72 mmoli) în 1,4-dioxan (10,0 mL) într-o atmosferă de N2 au fost adăugate Pd2(dba)3 (52,6 mg, 0,0574 mmoli) şi Xantphos (66,4 mg, 0,115 mmoli). Amestecul a fost sigilat şi agitat la 85 °C timp de 18 ore. Analiza TLC (EtOAc) a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată până la uscare şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO21:20 MeOH/EtOAc). Următoarele etape au fost efectuate de cinci ori consecutiv: Reziduul a fost dizolvat în 1:10 MeOH/EtOAc (30 mL) şi a fost adăugat Si-Tio SiO2 (1 g) foarte pur. Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 30 min. Amestecul a fost filtrat şi turta de filtrare a fost spălată cu 1:10 MeOH/EtOAc (3x30 mL). Filtratul a fost concentrat până la uscare. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) pentru a se obţine metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (250 mg, randament 79%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,94 (d, J=9,4 Hz, 2H), 4,53 (s, 3H), 3,01 - 2,94 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,75 (s, 2H), 1,47 - 1,27 (m, 9H), 1,20 (d, J=6,7 Hz, 6H), 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C29H40N8O3), 549,6 (M+H)+.

Etapa 2: 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, clorhidrat

O solutie de metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (250 mg, 0,456 mmoli) în EtOAc (5,0 mL) a fost răcită la 0°C şi a fost tratată cu o soluţie de HCI (4,0 N în EtOAc, 3,0 mL). Amestecul a fost agitat la 25°C timp de 1 oră. LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pe o coloană Phenomenex Gemini-NX (150x30 mm, dimensiunea particulei 5 µm), care a fost eluată cu 19-39% MeCN/H2O (+0,05% HCI) cu un debit de 30 mL/min pentru a se obţine 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, izolată sub formă de sare a acidului clorhidric (140 mg, randament 63%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 2H), 8,71 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,21 -8,14 (m, 1H), 7,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,11 -4,98 (m, 1H), 4,58 - 4,48 (m, 2H), 4,30 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,71 (t, J=5,4 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,87 (p, J=7,5 Hz, 2H), 1,17 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C24H32N8O), 449,2 (M+H)+.

În mod alternativ, Exemplul 64 a fost preparat, de asemenea, după cum urmează:

La un amestec de metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (vezi sinteza din Exemplul 63) (7000 mg, 20,09 mmoli), Intermediar 17 (5650, 20,1 mmoli) şi K3PO4 (12800 mg, 60,3 mmoli) în 1,4-dioxan (70 mL) într-o atmosferă de N2 au fost adăugate Pd2(dba)3 (1840 mg, 2,01 mmoli) şi Xantphos (2320 mg, 4,02 mmoli). Amestecul a fost sigilat şi agitat la 85 °C timp de 18 ore. Analiza TLC (EtOAc) a arătat consumul materiei prime. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de Celite® şi turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc (250 mL). Filtratul a fost concentrat până la un reziduu care a fost triturat cu 35 ml de un amestec 60:40 de EtOAc:H2O. Suspensia a fost apoi filtrată şi turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (10400 mg, randament 94%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,94 (d, J=9,4 Hz, 2H), 4,53 (s, 3H), 3,01 - 2,94 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,75 (s, 2H), 1,47 - 1,27 (m, 9H), 1,20 (d, J=6,7 Hz, 6H), 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C29H40N8O3), 549,3 (M+H)+.

Etapa 2: 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

O solutie de metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (10400 mg, 18,95 mmoli) în EtOAc (15,0 mL) şi MeOH (5 mL) a fost răcită la 0 °C şi a fost tratată cu o soluţie de HCI (4,0 N în EtOAc, 100 mL). Amestecul a fost agitat la 25°C timp de 4 ore. TLC (EtOAc, 254 nM, UV) a arătat consumul materiei prime. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi concentrat până la un reziduu care a fost dizolvat în apă (200 ml) şi a fost extras cu EtOAc (150 ml). La stratul apos a fost adăugat DCM (250 mL) şi apoi a fost adăugat NaHCO3 solid până când pH-ul amestecului a fost de ~8. Straturile au fost separate, şi stratul apos a fost extras cu DCM (2x100 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (150 mL), au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate până la un reziduu. Reziduul a fost triturat cu 22 ml de un amestec 10:1 de EtOAc:MeCN, şi suspensia a fost filtrată, turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă (5,59 g, randament 66%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,73 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,92 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,98 - 4,92 (m, 1H), 4,53 - 4,45 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,91 - 1,85 (m, 2H), 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C24H32N8O), 449,2 (M+H)+.

Exemplul 65: 2-[6-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilami-

no)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: 6-[4-{[(terţ-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]piridin-2-carboxilat de metil

La un amestec de Intermediar 8 (1,50 g, 4,53 mmoli), 6-bromopiridin-2-carboxilat de metil (1,17 g, 5,43 mmoli) şi K3PO4 (2,88 g, 13,6 mmoli) în 1,4-dioxan (50,0 mL) sub N2 au fost adăugate Pd2(dba)3 (414 mg, 0,453 mmoli) şi Xantphos (524 mg, 0,905 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu N2 timp de 2 minute şi apoi a fost sigilat şi agitat la 85 °C timp de 5 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost diluată cu H2O (50 ml) şi a fost extrasă cu EtOAc (3x50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (50 mL), au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:3 EtOAc/eter de petrol) pentru a se obţine 6-[4-{[(terţ-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]piridin-2-carboxilat de metil (1,89 g, randament 89%) sub forma unuli solid maro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 - 8,61 (m, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 2H), 7,78 - 7,62 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,64 (d, J=10,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,53 - 1,41 (m, 9H), 1,33 (q, J=3,7 Hz, 2H), 0,95 - 0,77 (m, 2H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C25H30N4O5), 467,4 (M+H)+.

Etapa 2: ({2-[6-(hidrazincarbonil)piridin-2-il]-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

La o suspensie de 6-[4-{[(terţ-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]piridin-2-carboxilat de metil (1,89 g, 4,05 mmoli) în MeOH (50,0 mL) a fost adăugat monohidrat de hidrazină (715 mg, 12,1 mmoli). Amestecul a fost agitat timp de 3 ore. Analiza TLC (1:3 EtOAc/eter de petrol) a arătat consumul materiei prime. Reacţia a fost concentrată până la uscare pentru a se obţine ({2-[6-(hidrazincarbonil)piridin-2-il]-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (1,74 g, randament 92%) sub forma unuli solid galben, care a fost preluat fără purificare suplimentară. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 - 9,54 (m, 1H), 8,73 - 8,52 (m, 1H), 8,17 - 7,98 (m, 1H), 7,82 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,29 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,81 - 4,07 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,44 (br. s, 4H), 1,28 - 1,15 (m, 7H), 0,94 - 0,70 (m, 2H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C24H30N6O4), 467,3 (M+H)+.

Etapa 3: {[2-(6-{(2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]hidrazincarbonil)piridin-2-il)-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil

O solutie de ({2-[6-(hidrazincarbonil)piridin-2-il]-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (1,74 g, 3,84 mmoli) în N,N-dimetildimetoximetilamină (40,0 ml) a fost agitată la 80°C timp de 6 ore. Analiza TLC (1:10 MeOH/EtOAc) a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost suspendat cu TBME (40 mL) timp de 20 min. Solidele au fost colectate prin filtrare şi au fost uscate în vid pentru a se obţine {[2-(6-{(2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]hidrazincarbonil}piridin-2-il)-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (1,76 g, randament 88%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 - 10,44 (m, 1H), 8,82 - 8,34 (m, 1H), 8,25 - 7,98 (m, 2H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,30 (br. d, J=11,0 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 1,56 (s, 3H), 1,43 (s, 4H), 1,25 (d, J=6,9 Hz, 5H), 1,11 (s, 2H), 0,93 - 0,73 (m, 2H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C27H35N7O4), 522,4 (M+H)+.

Etapa 4: ({2-[6-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-(1-metilciclo-propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

La o suspensie de {[2-(6-{(2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]hidrazincarbo-

nil}piridin-2-il)-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il]metil}metilcarbamat de terţ-butil (180 mg, 0,345 mmoli) în MeCN (2,0 mL) au fost adăugate ciclobutanamină (61,4 mg, 0,863 mmoli) şi acid acetic (0,4 mL). Amestecul a fost agitat la 95°C timp de 3 ore. Analiza TLC (1:10 MeOH/EtOAc) a arătat consumul materiei prime. Soluţia a fost concentrată până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în H2O (20 ml) şi a fost extras cu EtOAc (3x20 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (30 mL), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) pentru a se obţine ({2-[6-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (104 mg, randament 57%) sub forma unei sticle albe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (br. s, 1H), 8,62 (br. d, J=8,3 Hz, 1H), 8,19 - 8,01 (m, 1H), 7,91 (br. s, J=7,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,74 - 5,55 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,97 - 2,88 (m, 3H), 1,93 - 1,75 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,47 - 1,10 (m, 15H), 0,94 - 0,73 (m, 2H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C29H35N7O3), 530,3 (M+H)+.

Etapa 5: 2-[6-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

O solutie de ({2-[6-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-(1-metilciclopropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (104 mg, 0,196 mmoli) în DCM (5,0 mL) a fost răcită la 0°C şi a fost tratată cu TFA (3,0 mL). Amestecul a fost agitat la 15°C timp de 2 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în H2O (20 mL) şi a fost alcalinizat cu Na2CO3 apos saturat (~3 ml) până la pH~9. Amestecul a fost extras cu DCM (2x20 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (2x15 ml), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pe o coloană Agela DuraShell C18 (150x25 mm, dimensiunea particulei 5 µm), care a fost eluată cu 33-63% MeCN/H2O (+0,04% NH4OH, +10 mM NH4HCO3) cu un debit de 2 mL/min. Fracţiunile dorite au fost purificate din nou prin HPLC preparativă pe o coloană Phenomenex Gemini NX (150x30 mm, dimensiunea particulei 5 µm), care a fost eluată cu 36-76% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) cu un debit de 30 mL/min pentru a se obţine Exemplul 65 (15,4 mg, randament 18%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,64 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,24 - 8,01 (m, 1H), 7,94 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,74 (p, J=8,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98 - 1,78 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,38 - 1,09 (m, 2H), 1,06 - 0,66 (m, 2H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C24H27N7O), 430,2 (M+H)+.

Exemplul 66: 2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)me-

til]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: ({2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

La o soluţie de Intermediar 19 (80,0 mg, 0,222 mmoli), Intermediar 18 (93,6 mg, 0,333 mmoli) şi K3PO4 (141 mg, 0,666 mmoli) în 1,4-dioxan (5,0 mL) într-o atmosferă de N2 au fost adăugate Pd2(dba)3 (20,3 mg, 0,0223 mmoli) şi Xantphos (25,7 mg, 0,0444 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu N2 timp de 2 minute şi apoi a fost sigilat şi agitat la 85 °C timp de 18 ore. Analiza TLC (EtOAc) a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) pentru a se obţine ({2-[6-(4,5-di- etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2)R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (120 mg, randament >99%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (br. d, J=8,3 Hz, 1H), 8,09 (br. d, J=7,5 Hz, 1H), 7,97 - 7,73 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,14 - 4,90 (m, 2H), 4,73 - 4,43 (m, 5H), 4,31 - 4,16 (m, 1H), 3,70 - 3,52 (m, 2H), 3,44 - 3,29 (m, 2H), 2,99 (br. s, 3H), 2,92 - 2,77 (m, 2H), 2,20 - 1,96 (m, 3H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,43 - 1,38 (m, 3H), 1,32 - 1,11 (m, 3H). LCMS m/z (ESI+) pentru (C30H40N8O3), 561,4 (M+H)+.

Etapa 2: 2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, clorhidrat

O suspensie de ({2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (120 mg, 0,222 mmoli) în EtOAc (10,0 mL) a fost răcită la 0°C şi a fost tratată cu o soluţie de HCI (4,0 N în EtOAc, 5,0 mL). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pe o coloană Phenomenex Gemini-NX (150x30 mm, dimensiunea particulei 5 µm), care a fost eluată cu 12-42% MeCN/H2O (+0,05% HCI) cu un debit de 30 ml/min pentru a se obţine 2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, izolată sub formă de sare a acidului clorhidric (72,0 mg, randament 66%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 - 9,29 (m, 2H), 8,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,33 - 8,13 (m, 1H), 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,66 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,42 - 4,28 (m, 3H), 3,65 (t, J=8,7 Hz, 1H), 3,50 - 3,30 (m, 1H), 3,10 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J=5,3 Hz, 3H), 2,21 - 1,93 (m, 3H), 1,81 - 1,64 (m, 1H), 1,51 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,43 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C25H32N8O), 461,3 (M+H)+.

Exemplul 67: 2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)me-

til]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1/7-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: ({2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil

La o soluţie de metil({6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)carbamat de terţ-butil (vezi sinteza din Exemplul 63) (100 mg, 0,287 mmoli), Intermediar 18 (80,7 mg, 0,287 mmoli) şi K3PO4 (183 mg, 0,861 mmoli) în 1,4-dioxan (5,0 mL) într-o atmosferă de N2 au fost adăugate Pd2(dba)3 (26,3 mg, 0,0287 mmoli) şi Xantphos (33,2 mg, 0,0574 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu N2 timp de 2 minute, a fost sigilat şi agitat la 85 °C timp de 18 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost filtrat prin Celite®. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc (100 mL). Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare şi a fost purificat prin TLC preparativă (EtOAc) pentru a se obţine ({2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (120 mg, randament 76%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,99 - 7,80 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,12 - 5,01 (m, 1H), 4,98 - 4,84 (m, 2H), 4,71 - 4,62 (m, 2H), 4,58 - 4,26 (m, 2H), 3,04 - 2,96 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,89 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,51 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,45 - 1,34 (m, 12H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H). LCMS m/z (ESI+) pentru (C29H40N8O3), 549,2 (M+H)+.

Etapa 2: 2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, clorhidrat

O solutie de ({2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[metil(propan-2-il)amino]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il}metil)metilcarbamat de terţ-butil (120 mg, 0,219 mmoli) în EtOAc (1,0 mL) a fost răcită la 0 °C şi a fost tratată prin picurare cu o soluţie de HCI (4,0 N în EtOAc, 5,0 ml). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Solidele rezultate au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine 2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, izolată sub formă de sare a acidului clorhidric (95 mg, randament 90%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (br. s, 2H), 8,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 1H), 7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,11 - 4,97 (m, 1H), 4,57 (q, J=6,4 Hz, 2H), 4,33 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,01 - 2,88 (m, 5H), 2,72 (t, J=5,4 Hz, 3H), 1,45 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,39 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); LCMS m/z (ESI+) pentru (C24H32N8O), 449,2 (M+H)+.

Exemplul 68: 4-(aminometil)-2-{6-[(4R)-4-(fluormetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

Etapa 1: [(6-clor-2-{6-[(4R)-4-(fluormetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil

La o soluţie de Intermediar 20 (462 mg, 1,68 mmoli), Intermediar 7 (500 mg, 1,68 mmoli), K2CO3 (511 mg, 3,69 mmoli) şi N,N-dimetiletilendiamină (74,0 mg, 0,840 mmoli) a fost adăugat Cul (80,0 mg, 0,420 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu N2 timp de 5 minute şi apoi a fost agitat la 120 °C timp de 1,5 cu iradiere cu microunde. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost diluat cu H2O (8 mL) şi MeCN (1 mL) şi solidele rezultate au fost colectate prin filtrare. Turta de filtru a fost spălată cu H2O (3x2 ml) şi MeCN (4x1 ml) şi a fost uscată în vid pentru a se obţine [(6-clor-2-{6-[(4R)-4-(fluormetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil (595 mg, randament 72%) sub forma unuli solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,54 (t, J=6,2 Hz, 1H), 5,31 - 5,00 (m, 4H), 4,87 - 4,71 (m, 1H), 4,65 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 1H), 4,41 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -238,40 (s, 1F); m/z (ESI+) pentru (C22H23ClFN5O5), 436,1 (M-tBu+H)+.

Etapa 2: [(2-{6-[(4R)-4-(fluormetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil

O soluţie de [(6-clor-2-{6-[(4R)-4-(fluormetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil (595 mg, 1,21 mmoli), (2R)-2-metilpirolidină (294 mg, 2,42 mmoli) şi Cs2CO3 (2,36 g, 7,26 mmoli) în 1,4-dioxan a fost barbotată cu argon timp de 3 min şi a fost adăugat RuPhos Pd G3 (101 mg, 0,121 mmoli). Amestecul a fost barbotat cu argon timp de 3 minute, a fost sigilat şi agitat la 100 °C timp de 16 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost filtrat şi turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc (2x10 ml). Filtratul combinat a fost concentrat până la uscare. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (8 g de SiO2, 1:1 EtOAc/eter de petrol). Fracţiunile dorite au fost concentrate până la uscare. Reziduul a fost suspendat cu EtOAc/eter de petrol (2:1, 10 mL) timp de 5 minute la temperatura camerei şi solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOAc/eter de petrol (2:1, 3x10 ml) şi a fost uscată în vid. Solidele au fost dizolvate în MeOH/EtOAc (1:10, 30 mL). A fost adăugat Si-Tio SiO2 (1 g) foarte pur, şi amestecul a fost agitat la 50°C timp de 30 min. Amestecul a fost filtrat şi turta de filtrare a fost spălată cu MeOH/EtOAc (1:10, 3x30 ml). Filtratul a fost concentrat până la uscare. Tratament cu Si-Tio SiO2 foarte pur a fost repetat în mod identic (4x). Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) pentru a se obţine [(2-{6-[(4R)-4-(fluormetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil (330 mg, randament 51 %) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 1H), 7,87 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,20 - 4,90 (m, 4H), 4,79 (dd, J=45,8, 10,0 Hz, 1H), 4,64 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,57 - 4,48 (m, 1H), 4,26 (dd, J=6,0, 2,0 Hz, 2H), 4,21 (t, J=6,2 Hz, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,73 - 1,58 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,20 (d, J=5,4 Hz, 3H);19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ -238,33 (s, 1F); m/z (ESI+) pentru (C27H33FN6O5), 541,3 (M+H)+.

Etapa 3: 4-(aminometil)-2-{6-[(4R)-4-(fluormetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, clorhidrat

O soluţie de [(2-{6-[(4R)-4-(fluormetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-4-il)metil]carbamat de terţ-butil (300 mg, 0,610 mmoli) în EtOAc (5,0 mL) şi MeOH (10,0 mL) a fost răcită la 0 °C şi a fost tratată cu o soluţie de HCI (4,0 N în EtOAc, 5,0 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 9 ore. Analiza LCMS a arătat consumul materiei prime. Amestecul a fost concentrat până la uscare. Solidele au fost dizolvate în H2O (25 ml) şi a fost spălat cu EtOAc (20 ml). Stratul apos a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pe o coloană Phenomenex Gemini-NX (150x30 mm, dimensiunea particulei de 5 µm), care a fost eluată cu 24-44% MeCN/H2O (+0,05% HCI) cu un debit de 30 mL/min pentru a se obţine 4-(aminometil)-2-{6-[(4R)-4-(fluormetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă, izolată sub formă de sare a acidului clorhidric (200 mg, randament 69%) sub forma unuli solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (br. s, 3H), 8,24 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,08 - 7,94 (m, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,21 - 4,99 (m, 4H), 4,74 (br. d, J=9,8 Hz, 1H), 4,64 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,52 (dd, J=3,3, 8,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,63 (br. t, J=8,7 Hz, 1H), 3,47 -3,34 (m, 1H), 2,14 - 1,94 (m, 3H), 1,77 - 1,68 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,0 Hz, 3H); 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ -238,09 (s, 1F); m/z (ESI+) pentru (C22H25FN6O3), 441,3 (M+H)+.

Compuşii suplimentari din invenţie din tabelele 1A şi 1B au fost preparaţi prin modificări ale metodelor exemplificate aici. Utilizarea or1 într-o structură şi a lui ξ în cadrul denumirii identifică un centru chiral care a fost descompus în cei doi enantiomeri separaţi, dar enantiomerul specific nu a fost confirmat; o pană plină sau întreruptă este desenată în structură, dar enantiomerul real poate fi celălalt enantiomer. Acestea sunt etichetate ca „stereochimie absolută necunoscută» şi includ rotaţia optică. Compuşii marcaţi „stereochimie absolută cunoscută» au fost preparaţi, de obicei, din intermediari cu stereochimie cunoscută.

[0658] Compuşii şi datele lor de caracterizare corespunzătoare sunt prezentate în Tabelul 1A de mai jos, în care metoda utilizată pentru a obţine compusul este furnizată în paranteze sub numărul exemplului:

Tabelul 1A

Ex. Nr. Structură/denumire IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; note de stereochim. 69 (C) 6-ciclobutil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 418,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 - 9,10 (m, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,66 - 8,58 (m, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,42 (hept, J=6,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,52 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,88 (q, J=8,6 Hz, 1H), 2,78 (t, J=5,1 Hz, 3H), 2,53 (s, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,14 - 1,97 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,59 (d, J=6,7 Hz, 6H). 70 (P) 6-[etil(propan-2-il)amino]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 449,0 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H) 8,61 (d, J=8,44 Hz, 1H) 8,07 - 8,13 (m, 1H) 7,93 (d, J=7,52 Hz, 1H) 6,77 (s, 1H) 5,49 (dt, J=13,25, 6,67 Hz, 1H) 5,12 (s, 2H) 4,84 - 4,93 (m, 1H) 4,06 (s, 2H) 3,14 - 3,20 (m, 2H) 2,53 - 2,58 (m, 3H) 1,58 (d, J=6,60 Hz, 6H) 1,15 - 1,21 (m, 9H) 71 (O) 2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 - 8,74 (m, 1H) 8,60 (br. s, 1H) 8,04 - 8,12 (m, 1H) 7,98 - 8,02 (m, 1H) 6,78 (s, 1H) 5,18 (s, 2H) 4,90 (dt, J=13,05, 6,37 Hz, 1H) 4,60 - 4,75 (m, 2H) 3,85 (br. s, 2H) 2,91 (s, 3H) 2,41 (s, 3H) 1,52 (t, J=7,09 Hz, 3H) 1,19 (d, J=6,48 Hz, 6H). 72 (O) 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentan-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 517,3 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,44 Hz, 1H), 8,10 (t, J=7,98 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,52 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,94-6,15 (m, 1H), 5,05-5,22 (m, 2H), 4,81-5,01 (m, 1H), 3,86 (br. s, 2H), 3,14-3,20 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 1,90-2,14 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,15 (d, J=6,42 Hz, 6H), 0,84 (t, J=7,34 Hz, 3H). stereochimie absolută necunoscută* 73 (O) 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentan-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 517,3 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 8,64 (d, J=8,44 Hz, 1H), 8,10 (t, J=8,07 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,52 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,05 (d, J=4,03 Hz, 1H), 5,04-5,20 (m, 2H), 4,83-5,01 (m, 1H), 3,85 (br. s, 2H), 3,10-3,21 (m, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,92-2,17 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,12-1,20 (m, 6H), 0,84 (t, J=7,34 Hz, 3H). stereochimie absolută necunoscută* 74 (T) 4-[(metilamino)metil]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 447,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 - 9,10 (m, 2H) 8,23 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,95 (t, J=8,2 Hz, 1H) 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H) 6,88 (s, 1H) 5,12 (m, 1H) 5,01 (br. s, 2H) 4,98 - 4,90 (m, 1H) 4,61 (t, J=8,3 Hz, 1H) 4,34 (br. d, J=3,0 Hz, 2H) 4,17 (dd, J=3,8, 8,3 Hz, 1H) 2,93 (s, 3H) 2,72 (br. t, J=5,3 Hz, 3H) 1,49 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,5 Hz, 6H). stereochimie absolută cunoscută 75 (O) 4-(aminometil)-6-(dietilamino)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 429,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H) 8,66 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,44 (br. s, 3H) 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H) 8,02 (d, J=7,5 Hz, 1H) 6,85 (s, 1H) 5,16 (s, 2H) 4,67 (q, J=7,2 Hz, 2H) 4,24 (q, J=5,0 Hz, 2H) 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1,16 (t, J=6,9 Hz, 6H). 76 (O) 6-(etilamino)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 393,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (br. s, 2H) 9,19 (s, 1H) 8,66 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,15 (t, J=8,1 Hz, 1H) 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1H) 6,87 (s, 1H) 5,17 (s,2H) 4,68 (q, J=7,2 Hz, 3H) 4,28 (br. t, J=5,6 Hz, 2H) 3,45 (q, J=7,1 Hz, 2H) 2,76 - 2,66 (m, 3H) 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1,19 (t, J=7,2 Hz, 3H). 77 (O) 6-(etilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 406,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 3H) 8,65 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H) 7,96 (d, J=7,5 Hz, 1H) 6,86 (s, 1H) 5,57 - 5,40 (m, 1H) 5,16(s, 2H) 4,25 (br. s, 2H) 3,45 (q, J=7,0 Hz, 2H) 2,72 (br. t, J=5,1 Hz, 3H) 1,61 (d, J=6,5 Hz, 6H) 1,19 (t, J=7,2 Hz, 3H). 78 (C) 4-[(metilamino)metil]-6-(propan-2-ilamino)-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H) 8,55 (d, J=7,78 Hz, 1H) 8,01 (t, J=8,01 Hz, 1H) 7,88 (d, J=7,48 Hz, 1H) 6,60 (s, 1H) 6,55 (d, J=7,73 Hz, 1H) 5,51 (chin, J=6,68 Hz, 1H) 5,07 (s, 2H) 3,96 (dq, J=13,41, 6,57 Hz, 1H) 3,71 (s, 2H) 2,28 (s, 3H) 1,51 (d, J=6,71 Hz, 6H) 1,11 (d, J=6,41 Hz, 6H). 79 (O) 4-(aminometil)-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă [M+Na]+ 443,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H) 8,69 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,56 (br. s, 3H) 8,17 (t, J=8,0 Hz, 1H) 7,98 (d, J=7,5 Hz, 1H) 6,89 (s, 1H) 5,58 - 5,47 (m, 1H) 5,19 (s, 2H) 5,13 - 4,95 (m, 1H) 4,21 (br. d, J=5,5 Hz, 2H) 2,94 (s, 3H) 1,63 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6H). 80 (O) 6-(dietilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,0 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,25 Hz, 1H), 8,04-8,15 (m, 1H), 8,00 (d, J=7,52 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,52-4,62 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,59 (q, J=6,97 Hz, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,81-1,94 (m, 2H), 1,34 (s, 1H), 1,15 (t, J=6,97 Hz, 6H), 0,94 (t, J=7,34 Hz, 3H). 81 (O) 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 406,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 - 9,30 (m, 2H) 9,21 (s, 1H) 8,67 (d, J=8,5 Hz, 1H) 8,16 (t, J=8,0 Hz, 1H) 8,02 (d, J=7,5 Hz, 1H) 6,91 (s, 1H) 5,21 (s, 2H) 5,14 - 4,93 (m, 1H) 4,36 (br. t, J=5,6 Hz, 2H) 4,20 (s, 3H) 2,93 (s, 3H) 2,74 - 2,68 (m, 3H) 1,17 (d, J=6,5 Hz, 6H). 82 (O) 4-(aminometil)-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H) 8,67 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,51 (br. s, 3H) 8,14 (t, J=7,9 Hz, 1H) 8,03 (d, J=7,5 Hz, 1H) 6,89 (s, 1H) 5,15 (s, 2H) 5,10 - 4,98 (m, 1H) 4,61 (br. t, J=7,2 Hz, 2H) 4,27 - 4,18 (m, 2H) 2,94 (s, 3H) 1,95 - 1,86 (m, 2H) 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6H) 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H). 83 (C) 2-{5-fluoro-6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 436,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 - 9,05 (m, 1H) 8,66 - 8,76 (m, 1H) 8,09 - 8,16 (m, 1H) 7,53 - 7,59 (m, 1H) 5,21 - 5,27 (m, 2H) 4,95 - 5,04 (m, 1H) 3,84 - 3,90 (m, 2H) 2,30 - 2,34 (m, 3H) 1,61 - 1,65 (m, 4H) 1,54 (d, J=6,85 Hz, 6H) 1,24 (br. d, J=2,69 Hz, 2H) 0,85 - 0,87 (m, 2H). 84 (C) 6-[etil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,1 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H) 8,53 - 8,63 (m, 1H) 8,03 - 8,09 (m, 1H) 7,96 - 8,01 (m, 1H) 6,71 (s, 1H) 5,13 (s, 2H) 4,80 - 4,86 (m, 1H) 4,62 (q, J=7,15 Hz, 2H) 3,86 (s, 2H) 3,18 - 3,35 (m, 2H) 2,40 (s, 3H) 1,49 (t, J=7,15 Hz, 3H) 1,13 - 1,19 (m, 9H) 85 (M) 4-(aminometil)-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-(1 - metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 412,5 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 - 8,16 (m, 4H), 7,98 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,25 - 4,96 (m, 4H), 4,74 (s, 1H), 4,64 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,51 (dd, J=8,7, 3,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J=9,1 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,50 - 1,37 (m, 2H), 0,89 (d, J=2,7 Hz, 2H). stereochimie absolută cunoscută 86 (M) 4-(aminometil)-6-ciclopropil-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 398,5 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 - 8,17 (m, 4H), 7,97 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,20 - 4,97 (m, 4H), 4,77 (ddd, J=45,6, 10,1, 1,8 Hz, 1H), 4,63 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,51 (dd, J=8,6, 3,3 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 2H), 2,33 (ddd, J=8,1, 4,8, 3,4 Hz, 1H), 1,21 - 1,12 (m, 2H), 1,03 (dd, J=8,1, 3,1 Hz, 2H). stereochimie absolută cunoscută 87 (M) 6-ciclopropil-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 412,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 2H), 8,25 (dd, J=8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,99 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,23 - 4,96 (m, 4H), 4,77 - 4,61 (m, 2H), 4,57 - 4,38 (m, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 1,17 (dq, J=5,2, 3,1 Hz, 2H), 1,06 (dt, J=8,2, 3,1 Hz, 2H). stereochimie absolută cunoscută 88 (Q) 6-(dietilamino)-4-[(dimetilamino)metil]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,4 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,62 (d, J=8,25 Hz, 1H), 8,05-8,16 (m, 1H), 8,01 (d, J=7,52 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,65 (q, J=7,21 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,54-3,58 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 1,52 (t, J=7,15 Hz, 3H), 1,14 (t, J=6,97 Hz, 6H). 89 (R) 4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 407,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1 H) 8,63 (dd, J=8,38, 0,67 Hz, 1 H) 8,06 - 8,16 (m, 1 H) 7,93 - 8,04 (m, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 4,88 - 5,05 (m, 1 H) 4,64 (q, J=7,25 Hz, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 2,89 (s, 3 H) 1,50 (t, J=7,09 Hz, 3 H) 1,16 (d, J=6,72 Hz, 6 H). 90 (O) 4-(aminometil)-6-(1-metilciclopropil)-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 404,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H) 8,63 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,11 (t, J=7,9 Hz, 1H) 8,03 (d, J=7,5 Hz, 1H) 7,55 (s, 1H) 5,29 (s, 2H) 4,58 (br. t, J=7,3 Hz, 2H) 3,96 (s, 2H) 1,95 - 1,81 (m, 2H) 1,56 (s, 3H) 1,36 - 1,15 (m, 2H) 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H) 0,89 - 0,84 (m, 2H). 91 (M) 2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 426,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 - 8,12 (m, 2H), 7,96 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,20 - 4,98 (m, 4H), 4,78 (ddd, J=45,6, 10,0, 1,7 Hz, 1H), 4,62 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=8,6, 3,3 Hz, 1H), 3,94 (d, J=1,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,26 (q, J=2,9 Hz, 2H), 0,85 (t, J=3,2 Hz, 2H). stereochimie absolută cunoscută 92 (O) 6-(azetidin-1-il)-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 404,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H) 8,61 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,04 - 7,98 (m, 1H) 6,54 (s, 1H) 5,18 (s, 2H) 4,63 (d, J=7,0 Hz, 2H) 4,00 (t, J=7,4 Hz, 4H) 3,82 (s, 2H) 2,37 - 2,33 (m, 5H) 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H). 93 (O) 6-(azetidin-1-il)-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 418,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H) 8,62 (d, J=7,8 Hz, 1H) 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,04 - 7,99 (m, 1H) 6,55 (s, 1H) 5,16 (s, 2H) 4,58 (t, J=7,2 Hz, 2H) 4,00 (t, J=7,4 Hz, 4H) 3,80 (s, 2H) 2,37 - 2,32 (m, 5H) 1,88 (br. d, J=7,3 Hz, 2H) 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H). 94 (S) 4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 418,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H) 8,63 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,16 - 8,07 (m, 1H) 8,07 - 8,00 (m, 1H) 7,57 (s, 1H) 5,26 (s, 2H) 4,58 (t, J=7,2 Hz,2H) 3,93 (s, 2H) 2,36 (s, 3H) 1,89 (sxt, J=7,1 Hz, 2H) 1,56 (s, 3H) 1,27 (br. d, J=2,3 Hz, 2H) 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H) 0,89 - 0,86 (m, 2H). 95 (S) 2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 404,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H) 8,64 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,16 - 8,08 (m, 1H) 8,07 - 7,99 (m, 1H) 7,58 (s, 1H) 5,29 (s, 2H) 4,64 (q, J=6,8 Hz,2H) 3,97 (s, 2H) 2,37 (s, 3H) 1,62 - 1,48 (m, 6H) 1,26 (br. s, 2H) 0,88 (br. d, J=2,3 Hz, 2H). 96 (V) 6-(dietilamino)-2-[6-(1-etil-2-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 434,5 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 2H), 8,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,5 (t, J=8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,59 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,63 (q, J=7,0 Hz, 4H), 2,74 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,14 (t, J=7,0 Hz, 6H). 97 (U) 6-(dietilamino)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,05 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,53 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,56 (q, J=6,8 Hz, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,0 Hz, 6H). 98 (T) 6-[etil(propan-2-il)amino]-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 457,0 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 - 8,26 (m, 1H) 7,94 (t, J=8,07 Hz, 1H) 7,85 (d, J=8,17 Hz, 1H) 6,69 (s, 1H) 4,94 - 5,13 (m, 4H) 4,72 - 4,87 (m, 2H) 4,62 (t, J=8,82 Hz, 1H) 4,44 - 4,52 (m, 1H) 3,78 - 3,85 (m, 2H) 3,35 - 3,39 (m, 3H) 2,40 (s, 3H) 1,10 - 1,20 (m, 9H). 99 (O) 6-[etil(propan-2-il)amino]-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 449,0 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H) 8,59 - 8,63 (m, 1H) 8,05 - 8,10 (m, 1H) 7,99 (dd, J=7,70, 0,73 Hz, 1H) 6,71 (s, 1H) 5,12 (s, 2H) 4,78 - 4,84 (m, 1H) 4,57 (t, J=7,15 Hz, 2H) 3,79 (s, 2H) 3,33 - 3,36 (m, 2H) 2,33 - 2,38 (m, 3H) 1,87 (sxt, J=7,30 Hz, 2H) 1,14 - 1,20 (m, 9H) 0,93 (t, J=7,43 Hz, 3H). 100 (T) 4-(aminometil)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 411,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 - 8,40 (m, 3H) 8,23 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,95 (t, J=8,0 Hz, 1H) 7,82 (d, J=8,3 Hz, 1H) 6,86 (s, 1H) 5,17 - 5,08 (m,1H) 5,08 - 4,91 (m, 3H) 4,60 (br. t, J=8,2 Hz, 1H) 4,29 - 4,20 (m, 2H) 4,17-4,14 (m,1H) 2,93 (s, 3H) 1,49 (br. d, J=6,0 Hz, 3H) 1,16 (br. d, J=6,3 Hz, 6H). stereochimie absolută cunoscută 101 (W) 6-ciclobutil-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 404,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H) 8,63 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,15 - 8,07 (m, 1H) 8,06 - 8,00 (m, 1H) 7,53 (s, 1H) 5,32 (s, 2H) 4,65 (q, J=7,2 Hz,2H) 4,00 (s, 2H) 3,79 (chin, J=8,7 Hz, 1H) 2,37 (s, 3H) 2,35 - 2,29 (m, 4H) 2,10 - 1,98 (m, 1H) 1,94 - 1,81 (m, 1H) 1,53 (t, J=7,2 Hz, 3H).

102 (C) 6-{bis[(pentadeuterio)etil]amino}-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 431,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (br. s, 2H) 9,00 (br. s, 1H) 8,65 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H) 8,02 (d, J=7,5 Hz, 1H) 6,87 (s, 1H) 5,16(s, 2H) 4,66 (q, J=7,2 Hz, 2H) 4,33 (br. d, J=5,5 Hz, 2H) 2,73 (t, J=5,3 Hz, 3H) 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H). 103 (W) 6-ciclobutil-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 418,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H) 8,63 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,15 - 8,07 (m, 1H) 8,06 - 8,01 (m, 1H) 7,54 (s, 1H) 5,30 (s, 2H) 4,59 (t, J=7,2 Hz,2H) 4,00 (s, 2H) 3,80 (chin, J=8,7 Hz, 1H) 2,38 (s, 3H) 2,35 - 2,27 (m, 4H) 2,10 - 1,98 (m, 1H) 1,95 - 1,81 (m, 3H) 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H). 104 (C) 4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,3 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,08 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,44 - 5,32 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,95 (d, J=2,1 Hz, 3H), 2,09 - 1,93 (m, 3H), 1,66 - 1,72 (m, 1H), 1,54 (dd, J=6,8, 2,1 Hz, 6H), 1,16 (dd, J=6,4, 2,1 Hz, 3H). 105 (C) 6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 461,7 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 2H), 8,61 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,10 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,05 - 7,94 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,15 - 5,01 (m, 2H), 4,53 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,31 (m, 4H), 2,74 (t, J=5,3 Hz, 3H), 2,23 (s, 2H), 1,83 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,74 - 1,58 (m, 2H), 1,11 (d, J=6,2 Hz, 6H), 0,89 (t, J=7,4 Hz, 3H). stereochimie absolută cunoscută 106 (C) 6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s, 2H), 8,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,13 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,18 - 5,03 (m, 2H), 4,62 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,37 (m, 4H), 2,78 (t, J=5,4 Hz, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,69 (d, J=5,8 Hz, 2H), 1,48 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,1 Hz, 6H). stereochimie absolută cunoscută 107 (AA) 4-(aminometil)-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 433,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 - 8,94 (m, 1H) 8,57 - 8,63 (m, 1H) 8,04 - 8,11 (m, 1H) 7,91 - 7,96 (m, 1H) 6,55 - 6,57 (m, 1H) 5,50 - 5,57 (m, 1H) 5,14 - 5,17 (m, 2H) 4,15 - 4,26 (m, 2H) 3,80 - 3,88 (m, 2H) 3,31 - 3,35 (m, 3H) 2,04 - 2,07 (m, 2H) 1,92 - 1,98 (m, 2H) 1,56 - 1,59 (m, 6H) 1. 19 (br. d, J=6,05 Hz, 3H). 108 (P) 6-[etil(propan-2-il)amino]-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,1 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 - 8,66 (m, 1H) 8,58 (d, J=8,44 Hz, 1H) 8,04 - 8,10 (m, 1H) 7,96 (d, J=7,52 Hz, 1H) 6,72 - 6,74 (m, 1H) 5,13 - 5,16 (m, 2H) 4,79 - 4,89 (m, 1H) 4,10 - 4,12 (m, 3H) 3,88 - 3,98 (m, 2H) 3,41 - 3,46 (m, 5H) 1,15 - 1,19 (m, 9H). 109 (C) 6-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 461,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 - 8,96 (m, 1H) 8,60 - 8,66 (m, 1H) 8,08 (t, J=8,01 Hz, 1H) 7,93 - 8,02 (m, 1H) 6,55 (s, 1H) 5,57 (dt, J=13,33, 6,54 Hz, 1H) 5,15 (s, 2H) 4,09 (q, J=5,09 Hz, 1H) 3,86 (s, 2H) 3,40 - 3,48 (m, 2H) 2,37 - 2,40 (m, 3H) 1,89 - 1,95 (m, 4H) 1,58 (d, J=6,72 Hz, 6H) 1,53 (s, 6H). 110 (C) 4-(aminometil)-6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 433,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 3H), 7,87 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,94 - 4,82 (m, 2H), 4,37 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,28 - 3,92 (m, 4H), 2,08 - 1,94 (m, 2H), 1,43 (d, J=5,5 Hz, 2H), 1,28 - 1,19 (m, 3H), 0,90 (d, J=6,1 Hz, 6H). 111 (U) 6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 461,3 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J=8,25 Hz, 1H) 7,93 - 8,04 (m, 1H) 7,90 (d, J=7,70 Hz, 1H) 6,65 (s, 1H) 5,31 (s, 2H) 4,48 (q, J=6,97 Hz, 2H) 3,54 - 3,58 (m, 2H) 3,52 (br, s, 3H, presupus; parţial ascuns de către vârful de apă) 2,98 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 1,35 - 1,43 (m, 9H) 1,03 (t, J=6,97 Hz, 3H). 112 (C) 6-[2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 477,0 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 - 8,89 (m, 1H) 8,54 (d, J=8,44 Hz, 1H) 8,01 - 8,06 (m, 1H) 7,86 - 7,89 (m, 1H) 6,99 - 7,02 (m, 1H) 6,46 - 6,53 (m, 2H) 5,41 - 5,47 (m, 1H) 5,05 - 5,09 (m, 2H) 3,93 - 4,04 (m, 2H) 3,67 - 3,73 (m, 4H) 2,35 - 2,43 (m, 3H) 1,48 - 1,54 (m, 6H) 1,13 (br. d, J=6,05 Hz, 6H). 113 (C) 4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2S)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 501,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H) 8,64 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,15 - 8,07 (m, 1H) 8,05 - 7,99 (m, 1H) 6,92 (s, 1H) 5,23 - 5,11 (m, 3H) 4,58 (t,J=7,3 Hz, 2H) 3,87 (s, 2H) 3,82 - 3,72 (m, 1H) 3,52 - 3,38 (m, 1H) 2,37 (s, 3H) 2,14 (br. s, 4H) 1,89 (sxt, J=7,2 Hz, 2H) 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H). 114 (C) 2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 433,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 - 8,73 (m, 1H) 8,51 - 8,59 (m, 1H) 8,03 - 8,09 (m, 1H) 7,93 - 7,98 (m, 1H) 6,60 - 6,65 (m, 1H) 5,04 - 5,10 (m, 2H) 4,54 - 4,62 (m, 2H) 4,17 - 4,25 (m, 1H) 4,06 - 4,11 (m, 2H) 3,53 - 3,58 (m, 2H) 3,29 - 3,37 (m, 1H) 2,58 - 2,62 (m, 3H) 1,99 - 2,08 (m, 2H) 1,92 - 1,98 (m, 1H) 1,66 - 1,73 (m, 1H) 1,45 - 1,49 (m, 3H) 1,14 - 1,21 (m, 3H). 115 (C) 2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 433,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 - 8,74 (m, 1H) 8,53 - 8,60 (m, 1H) 8,06 - 8,10 (m, 1H) 7,94 - 8,00 (m, 1H) 6,60 - 6,65 (m, 1H) 5,07 - 5,14 (m, 2H) 4,55 - 4,65 (m, 2H) 4,20 - 4,24 (m, 1H) 3,97 - 4,04 (m, 4H) 3,30 - 3,35 (m, 1H) 2,52 - 2,54 (m, 3H) 2,01 - 2,09 (m, 2H) 1,92 - 1,98 (m, 1H) 1,66 - 1,74 (m, 1H) 1,43 - 1,50 (m, 3H) 1,12 - 1,19 (m, 3H). 116 (U) 6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[5-metil-4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 475,3 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,5-8,6 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 7,78 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 2H), 4,22 (br. s, 2H), 3,75 (dd, J=2,5, 3,9 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 1,6-1,6 (m, 2H), 1,55 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,12 (d, J=5,5 Hz, 6H). 117 (AA) 4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H) 8,63 (dd, J=8,31, 0,73 Hz, 1H) 8,04 - 8,13 (m, 1H) 7,93 (dd, J=7,58, 0,73 Hz, 1H) 6,77 (s, 1H) 5,33 - 5,44 (m, 1H) 5,17 (s, 2H) 3,86 (br. d, J=11,49 Hz, 2H) 3,11 (s, 7H) 1,85 - 1,99 (m, 4H) 0,78 (t, J=7,34 Hz, 6H). 118 (M) 6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 469,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,00 - 7,92 (m, 1H) 7,86 (d, J=8,1 Hz, 1H) 6,59 (s, 1H) 5,13 (br. d, J=7,4 Hz, 1H) 5,10 - 4,96 (m, 3H) 4,88 - 4,70 (m, 1H) 4,68 - 4,60 (m, 1H) 4,50 (dd, J=3,1, 8,6 Hz, 1H) 4,25 (br. s, 2H) 3,82 - 3,71 (m, 2H) 2,37 (s, 3H) 2,23 (br. s, 2H) 1,64 (br. d, J=5,5 Hz, 2H) 1,13 (d, J=6,1 Hz, 6H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ -237,98 (s, 1F). stereochimie absolută cunoscută 119 (R) 4-(aminometil)-6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 475,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,6-8,6 (m, 1H), 8,07 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,9-8,0 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,3-5,5 (m, 1H), 5,15 (d, J=1,2 Hz, 2H), 4,29 (chin, J=6,3 Hz, 2H), 3,89 (br. s, 2H), 2,27 (dt, J=2,2, 7,5 Hz, 2H), 1,9-2,0 (m, 4H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,17 (d, J=6,2 Hz, 6H), 0,8-0,9 (m, 6H). 120 (C) 4-[(metilamino)metil]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 501,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (br. s, 1H) 9,17 (br. s, 1H) 8,79 (s, 1H) 8,64 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,12 (t, J=8,0 Hz, 1H) 8,02 (d, J=7,5 Hz, 1H) 7,07(s, 1H) 5,46 (br. s, 1H) 5,23 - 5,12 (m, 2H) 4,57 (br. t, J=7,2 Hz, 2H) 4,37 (br. t, J=5,1 Hz, 2H) 3,83 (br. d, J=9,5 Hz, 1H) 3,59 - 3,47 (m, 1H) 2,77 - 2,68 (m, 3H) 2,22 - 2,07 (m, 4H) 1,86 (sxt, J=7,2 Hz, 2H) 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H). 121 (AC) 2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 477,1 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 - 8,59 (m, 1H) 8,04 - 8,09 (m, 1H) 7,90 - 7,95 (m, 1H) 6,67 - 6,72 (m, 1H) 5,01 - 5,10 (m, 2H) 4,46 - 4,53 (m, 2H) 4,28 - 4,33 (m, 2H) 3,56 - 3,62 (m, 3H) 3,34 - 3,40 (m, 1H) 2,73 - 2,79 (m, 3H) 2,45 - 2,49 (m, 3H) 2,01 - 2,11 (m, 2H) 1,94 - 1,98 (m, 1H) 1,67 - 1,76 (m, 1H) 1,38 - 1,45 (m, 3H) 1,16 - 1,22 (m, 3H). 122 (AA) 4-(aminometil)-6-(dietilamino)-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 449,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,64 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,10 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,3-5,5 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,85 (br. s, 2H), 3,5-3,6 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,15 (t, J=6,9 Hz, 6H), 0,79 (t, J=7,3 Hz, 6H). 123 (T) 4-(aminometil)-6-[etil(propan-2-il)amino]-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 442,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (br. s, 3H) 8,25 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,01 - 7,95 (m, 1H) 7,92 - 7,86 (m, 1H) 6,80 (s, 1H) 5,23 - 4,92 (m, 5H) 4,89 - 4,72 (m, 1H) 4,65 (t, J=8,8 Hz, 1H) 4,52 (dd, J=3,1, 8,7 Hz, 1H) 4,23 - 4,16 (m, 2H) 3,49 (q, J=6,7 Hz, 2H) 1,22 - 1,13 (m, 9H). 124 (M) 4-(aminometil)-6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 455,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (br. s, 3H) 8,24 (d, J=7,9 Hz, 1H) 8,01 - 7,95 (m, 1H) 7,92 - 7,86 (m, 1H) 6,71 (s, 1H) 5,22 - 5,08 (m, 2H) 5,07 -4,98 (m, 2H) 4,85 (br. d, J=10,5 Hz, 1H) 4,65 (t, J=8,9 Hz, 1H) 4,52 (dd, J=3,1, 8,7 Hz, 1H) 4,28 - 4,11 (m, 2H) 2,24 (br. d, J=0,9 Hz, 2H) 2,05 - 1,94 (m,2H) 1,67 (br. d, J=5,4 Hz, 2H) 1,19 - 1,08 (m, 6H). stereochimie absolută cunoscută 125 (T) 4-(aminometil)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 423,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (br. s, 3H) 8,23 (d, J=7,8 Hz, 1H) 7,95 (t, J=8,1 Hz, 1H) 7,82 (d, J=7,8 Hz, 1H) 6,69 (s, 1H) 5,17 - 5,00 (m, 2H) 4,96 (dt, J=2,4, 4,0 Hz, 1H) 4,60 (t, J=8,3 Hz, 1H) 4,34 (br. s, 1H) 4,22 (br. dd, J=6,1, 7,8 Hz, 2H) 4,16 (dd, J=3,8, 8,4 Hz, 1H) 3,63 (br. d, J=2,6 Hz, 1H) 2,14 - 1,94 (m, 3H) 1,77 - 1,70 (m, 1H) 1,49 (d, J=6,2 Hz, 3H) 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3H). stereochimie absolută cunoscută 126 (S) 4-(aminometil)-6-(1-metilciclopropil)-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 432,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H) 8,64 (d, J=8,5 Hz, 1H) 8,11 (t, J=8,0 Hz, 1H) 7,95 (d, J=7,5 Hz, 1H) 7,55 (s, 1H) 5,38 - 5,30 (m, 1H) 5,29 (s,2H) 3,97 (s, 2H) 2,10 (br. s, 2H) 2,00 - 1,82 (m, 4H) 1,56 (s, 3H) 1,30 - 1,20 (m, 2H) 0,89 - 0,70 (m, 2H) 0,78 (br. t, J=7,3 Hz, 6H). 127 (AD) 4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 404,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,77 - 8,67 (m, 1H) 8,09 - 8,00 (m, 1H) 7,99 - 7,92 (m, 1H) 7,71 - 7,63 (m, 1H) 5,28 - 5,20 (m, 2H) 4,66 (q,J=7,1 Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 2,60 (s, 3H) 1,61 (s, 3H) 1,57 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1,43 - 1,38 (m, 2H) 0,95 - 0,89 (m, 2H). 128 (AD) 4-(aminometil)-6-(1-metilciclopropil)-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 418,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (dd, J=8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 3H), 8,12 (dd, J=8,4, 7,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,50 - 4,41 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,83 (dt, J=9,3, 7,3 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,47 (q, J=3,4 Hz, 2H), 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,92 (q, J=3,5 Hz, 2H). 129 (C) 4-(aminometil)-6-ciclopropil-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 418,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 - 8,86 (m, 1H) 8,50 - 8,59 (m, 1H) 7,99 - 8,06 (m, 1H) 7,83 - 7,94 (m, 1H) 7,41 - 7,51 (m, 1H) 5,27 -5,35 (m, 1H) 5,14 - 5,24 (m, 2H) 3,85 - 3,94 (m, 1H) 3,03 - 3,19 (m, 2H) 2,16 - 2,33 (m, 1H) 1,76 - 1,91 (m, 5H) 0,88 - 0,99 (m, 4H) 0,64 - 0,77 (m, 6H). 130 (AE) 6-[etil(metil)amino]-4-[(metilamino)metil]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 - 8,80 (m, 2H), 8,64 (dd, J=8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,21 - 8,03 (m, 1H), 7,97 (dd, J=7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,44 (dd, J=8,7, 6,6 Hz, 2H), 4,35 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,72 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,75 (t, J=5,3 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,80 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H). 131 (C) 6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 407,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 - 9,12 (m, 2H) 8,90 (s, 1H) 8,64 (d, J=8,5 Hz, 1H) 8,13 (t, J=8,0 Hz, 1H) 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1H) 6,91 (s, 1H) 5,15(s, 2H) 4,64 (q,J=7,0 Hz, 2H) 4,34 (t, J=5,8 Hz, 2H) 3,75 - 3,67 (m, 2H) 3,12 (s, 3H) 2,73 (t, J=5,4 Hz, 3H) 1,49 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3H). 132 (M) 4-(aminometil)-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 423,6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 - 8,15 (m, 4H), 7,96 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,18 - 4,97 (m, 2H), 4,97 - 4,90 (m, 1H), 4,61 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,26 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,17 (dd, J=8,4, 3,8 Hz, 1H), 3,64 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,49 (d, J=6,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3H). stereochimie absolută cunoscută 133 (AF) 4-(aminometil)-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J=8,25 Hz, 1H) 7,97 (t, J=7,98 Hz, 1H) 7,88 (d, J=7,52 Hz, 1H) 6,51 (s, 1H) 5,03 (s, 2H) 4,31 - 4,44 (m, 2H) 4,13 - 4,26 (m, 1H) 3,82 - 3,92 (m, 1H) 3,45 - 3,55 (m, 4H) 2,41 (s, 3H) 1,93 - 2,05 (m, 2H) 1,86 - 1,93 (m, 1H) 1,83 (br. s, 1H) 1,69 - 1,79 (m, 2H) 1,62 - 1,67 (m, 1H) 1,13 (d, J=6,24 Hz, 3H) 0,89 (t, J=7,34 Hz, 3H).

134 (AE) 4-[(metilamino)metil]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 461,6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 2H), 8,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,04 (m, 1H), 7,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,11 (d, J=1,6 Hz, 2H), 4,49 - 4,40 (m, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 3H), 3,74 - 3,59 (m, 2H), 2,77 (t, J=5,3 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,21 - 1,94 (m, 3H), 1,79 (dt, J=15,3, 7,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H). 135 (AE) 4-[(metilamino)metil]-2-{6-[5-metil-4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 489,6 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 2H), 8,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,43 - 4,21 (m, 4H), 3,65 (t, J=9,2 Hz, 2H), 2,78 (m, 3H), 2,50 (s, 3H). 136 (C) 4-(aminometil)-6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,08 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,20 - 5,06 (m, 2H), 4,64 - 4,49 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,14 (d, J=6,1 Hz, 6H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H). 137 (D) 4-(aminometil)-6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-{6-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 437,2 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 (t, J=4,4 Hz, 1H) 7,90 (m, 2H) 6,89 (s, 1H) 5,20 - 5,03 (m, 3H) 4,63 (t, J=8,3 Hz, 1H) 4,40 (br. s, 2H) 4,37 - 4,30 (m, 2H) 4,20 (dd, J=4,0, 8,5 Hz, 1H) 2,37 (br. s, 2H) 1,78 (br. d, J=5,5 Hz, 2H) 1,57 (d, J=6,2 Hz, 3H) 1,24 (d, J=6,1 Hz, 6H). stereochimie absolută cunoscută 138 (C) 4-[(metilamino)metil]-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 475,7 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 3H), 8,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,28 - 4,33 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 2,77 (m, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 3H), 1,92 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,79 (t, J=7,3 Hz, 6H). 139 (S) 2-(6-{4-[(2R)-butan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 432,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 - 9,18 (m, 1H) 8,93 (s, 1 H) 8,61 (d, J=8,44 Hz, 1H) 8,12 (t, J=7,97 Hz, 1H) 7,93 (d, J=7,52 Hz, 1H) 7,69 (s, 1H) 5,24 - 5,31 (m, 1H) 5,18 - 5,24 (m, 2H) 4,47 (br. s, 2H) 2,77 (s, 3H) 1,87 - 2,03 (m, 2H) 1,56 - 1,61 (m, 6H) 1,38 - 1,49 (m, 2H) 0,89 - 0,95 (m, 2H) 0,82 (t, J=7,34 Hz, 3H). stereochimie absolută cunoscută 140 (AG) 4-(aminometil)-6-[etil(propan-2-il)amino]-2-[6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 410,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H) 8,69 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,19 - 8,14 (m, 1H) 8,13 - 8,09 (m, 1H) 6,77 (s, 1H) 5,70 (br. s, 2H) 5,16 (s, 2H) 4,98- 4,88 (m, 1H) 4,08 (s, 2H) 3,52 - 3,43 (m, 2H) 1,21 - 1,16 (m, 9H). 141 (AH) 4-(aminometil)-6-[etil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H) 8,67 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,49 (br. s, 3H) 8,16 (t, J=8,0 Hz, 1H) 8,03 (d, J=7,0 Hz, 1H) 6,84 (s, 1H) 5,17 (s,2H) 5,05 - 4,93 (m, 1H) 4,69 (q, J=7,2 Hz, 2H) 4,23 (q, J=5,3 Hz, 2H) 3,50 (q, J=6,7 Hz, 2H) 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1,21 - 1,15 (m, 9H). 142 (C) 6-ciclopropil-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 432,1 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 - 8,92 (m, 1H) 8,54 - 8,63 (m, 1H) 8,03 - 8,10 (m, 1H) 7,85 - 7,94 (m, 1H) 7,48 -7,54 (m, 1H) 5,31 - 5,38 (m, 1H) 5,18 - 5,23 (m, 2H) 3,85 - 3,86 (m, 2H) 2,30 - 2,34 (m, 3H) 2,21 - 2,27 (m, 1H) 1,83 - 1,95 (m, 4H) 0,93 - 1,04 (m, 5H) 0,73 - 0,79 (m, 6H). 143 (R) 4-(aminometil)-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 461,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,) δ 8,84 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,02 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,3-5,4 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,1-4,3 (m, 1H), 3,78 (br. s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 5H), 1,6-1,6 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,1 Hz, 3H), 0,71 (t, J=7,3 Hz, 6H). 144 (C) 4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 475,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H) 8,64 (d, J=7,95 Hz, 1H) 8,09 (t, J=7,95 Hz, 1H) 7,94 (d, J=7,09 Hz, 1H) 6,60 (s, 1H) 5,32 - 5,50 (m, 1H) 5,14 (s, 2H) 4,12 - 4,28 (m, 1H) 3,82 (br. s, 2H) 3,51 - 3,61 (m, 1 H) 2,27 - 2,47 (m, 3H) 2,02 - 2,12 (m, 2H) 1,86 - 1,99 (m, 6H) 1,62 - 1,75 (m, 1H) 1,20 (d, J=6,11 Hz, 3H) 0,79 (t, J=7,34 Hz, 6H). 145 (AH) 4-(aminometil)-6-[etil(propan-2-il)amino]-2-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 434,9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H) 8,70 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,57 (br. s, 3H) 8,18 (t, J=8,0 Hz, 1H) 7,98 (d, J=7,3 Hz, 1H) 6,84 (s, 1H) 5,59-5,48 (m, 1H) 5,20 (s, 2H) 5,05 - 4,90 (m, 1H) 4,20 (br. d, J=5,5 Hz, 2H) 3,57 - 3,44 (m, 2H) 1,64 (d, J=6,8 Hz, 6H) 1,22 - 1,15 (m, 9H). 146 (AH) 4-(aminometil)-6-[etil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H) 8,70 - 8,64 (m, 1H) 8,46 (br. s, 3H) 8,19 - 8,11 (m, 1H) 8,03 (dd, J=0,6, 7,6 Hz, 1H) 6,84 (s, 1H) 5,15 (s,2H) 5,05 - 4,93 (m, 1H) 4,61 (t, J=7,3 Hz, 2H) 4,21 (q, J=5,6 Hz, 2H) 3,50 (q, J=6,6 Hz, 2H) 1,96 - 1,84 (m, 2H) 1,24 - 1,13 (m, 9H) 0,96 (t, J=7,4 Hz,3H). *Utilizarea or1 într-o structură şi a lui ξ pentru stereochimie în denumirea care identifică centri chirali care au fost descompuşi în enantiomeri, dar enantiomerul specific nu este identificat; o pană plină sau întreruptă este desenată în structură, dar ar putea fi celălalt enantiomer.

Tabelul 1B

Ex. Nr. Structură/denumire IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; note de stereochim. 150 (C) 4-(aminometil)-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 449,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,10 (s, 1H), 8,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,38 - 5,30 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,06 (td, J=6,7, 13,3 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,14 - 1,95 (m, 4H), 1,27 (d, J=6,7 Hz, 6H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 6H). 151 (C) 4-(aminometil)-6-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 475,2 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,93 (s, 1H), 8,79 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,10 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 8H), 1,61 (s, 6H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 6H). 152 (C) 4-(aminometil)-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 461,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,89 (s, 1H), 8,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,13-8,07 (m, 1H), 7,90 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,37 - 4,31 (m, 3H), 3,72 (br. s, 1H), 3,50 (br. s, 1H), 2,22 - 1,95 (m, 7H), 1,86 (br. d, J=4,0 Hz, 1H), 1,31 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,92 (dt, J=1,1, 7,3 Hz, 6H). 153 (C) 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,96 (s, 1H), 8,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 1H), 8,01 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,77 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,24 - 2,03 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 6H). 154 (Al) 4-(aminometil)-6-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,97 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,65 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,55 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H). 155 (Al) 4-(aminometil)-6-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 461,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,74 - 4,68 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 6H), 1,62 (s, 6H), 1,10 (t, J=7,5 Hz, 3H). 156 (Al) 4-(aminometil)-2-{6-[5-metil-4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,91 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 1H), 7,89 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,72 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,35 (s, 3H), 3,78 - 3,66 (m, 1H), 3,56 - 3,47 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,26 - 2,05 (m, 3H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,78 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,31 (d, J=6,3 Hz,3H). 157 (Al) 4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 433,2 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,84 - 4,78 (m,2H), 4,37 (s, 2H), 4,33 (br. d, J=6,5 Hz, 1H), 3,71 (br. dd, J=7,9, 10,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,44 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,26 - 2,04 (m, 3H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,63 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,30 (d, J=6,3 Hz, 3H). 158 (Al) 4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,97 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,65 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,55 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H). 159 (Al) 4-(aminometil)-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,14 (t, J=8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,74 - 4,65 (m, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,72 (br. d, J=2,6 Hz, 1H), 3,51 (br. d, J=9,9 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,29 - 1,94 (m, 5H), 1,86 (br. s, 1H), 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,4 Hz, 3H). 160 (Al) 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-{6-[5-metil-4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,2 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,88 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,68 (chin, J=7,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,77 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,76 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H). 161 (Al) 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,2 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,90 (dd, J=0,7, 8,6 Hz, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,05 (dd, J=0,7, 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,81 - 4,74 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,77 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,90 - 2,83 (m, 3H), 2,03 (s, 2H), 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,4 Hz, 3H). 162 (Al) 4-(aminometil)-2-{6-[5-metil-4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,30 (td, J=7,0, 14,1 Hz, 1H),5,01 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,13 - 1,92 (m, 3H), 1,73 (br. s, 1H), 1,54 (d, J=7,1 Hz, 6H), 1,18 (d, J=6,3Hz, 3H). 163 (Al) 4-(aminometil)-6-(dietilamino)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,16 (t, J=8,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,71 (q, J=6,9 Hz, 4H), 2,83 (s, 3H), 1,64 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,27 (t, J=7,0 Hz, 6H). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4+D2O) δ 8,85 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,83 - 4,75 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,71 (q, J=7,0 Hz, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,63 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,27 (t, J=7,0 Hz, 6H) 164 (Al) 4-(aminometil)-6-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-2-{6-[5-metil-4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 483,5 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,88 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,16 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,62 (br. d, J=7,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,05 (s, 4H), 1,74 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,61 (s, 6H). 165 (Al) 4-(aminometil)-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-{6-[5-metil-4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,4 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,91 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,88 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,73 - 5,62 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,09 - 5,05 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,76 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,27 (d, J=6,5 Hz, 6H). 166 (C) 4-(aminometil)-6-[etil(propan-2-il)amino]-2-{6-[4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 463,2 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,40 (s, 1H), 8,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=7,7, 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,49 - 5,38 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,11 - 5,03 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,57 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 4H), 1,29 (d, J=6,7 Hz, 9H), 0,95 (t, J=7,3 Hz, 6H). 167 (Al) 4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[etil(propan-2-il)amino]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,19 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,05 (br. s, 1H), 5,81 - 5,68 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,03 (br. s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,58 (brd, J=7,3 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,79 (br. d, J=7,0 Hz, 6H), 1,36 - 1,26 (m, 8H), 1,36 - 1,26 (m, 1H). 168 (Al) 4-(aminometil)-6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (dd, J=4,9, 8,3 Hz, 1H), 8,18 (dt, J=3,5, 8,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,12 (br. s, 2H), 4,63 (br. d, J=6,4 Hz, 2H), 4,52 - 4,15 (m, 4H), 2,72 (br. d, J=5,9 Hz, 3H), 2,23 (br. s, 2H), 1,66 (br. d, J=5,3 Hz, 2H), 1,57 - 1,45 (m, 3H), 1,12 (br. d, J=5,9 Hz, 6H). 169 (Al) 4-(aminometil)-6-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-{6-[5-metil-4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 461,1 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,79 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=7,8, 8,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,53 (chin, J=7,0 Hz,1H), 5,16 (s, 2H), 4,83 - 4,77 (m, 2H), 4,56 - 4,21 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,35 (br. s, 2H), 1,77 (br. d, J=5,5 Hz, 2H), 1,72 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,23 (d, J=6,3 Hz, 6H). 170 (Al) 4-(aminometil)-6-(dietilamino)-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,2 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,14 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,73 - 4,65 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,71 (q, J=7,0 Hz, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,00 (br. d, J=7,8 Hz, 2H), 1,27 (t, J=7,0 Hz, 6H), 1,10 (t, J=7,4 Hz, 3H). 171 (Al) 4-(aminometil)-6-[etil(metil)amino]-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 407,3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,88 - 8,82 (m, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,83 - 4,76 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,77 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,63 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H). 172 (Al) 4-(aminometil)-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,1 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,06 (td, J=6,7, 13,1 Hz, 1H), 4,83 - 4,76 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,05 (br. d, J=7,5 Hz, 2H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,13 (t, J=7,4 Hz, 3H). 173 (C) 2-(6-{4-[(2S)-butan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-6-[etil(metil)amino]-4-[(metilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (br. s, 2H), 9,19 (s, 1H), 8,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,33 (q, J=7,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,37 - 4,24 (m, 2H), 3,72 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,78 - 2,69 (m, 3H), 2,04 - 1,87 (m, 2H), 1,60 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3H). 174 (H) 4-(aminometil)-6-(dimetilamino)-2-{6-[(4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 401,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (br. s, 2H), 8,24 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,22 - 5,09 (m, 2H), 5,08 - 4,97 (m, 2H), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 4,65 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,52 (dd, J=3,3, 8,7 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 3,16 (s, 6H). stereochimie absolută cunoscută 175 (AD) 2-[6-(5-etil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 475,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 - 9,24 (m, 2H), 8,70 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,16 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,59 - 4,46 (m, 2H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 4,29 (br. t, J=5,1 Hz, 2H), 3,70 - 3,52 (m, 1H), 3,41 (br. d, J=9,8 Hz, 1H), 3,01 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 3H), 2,14 - 1,96 (m, 3H), 1,88 - 1,71 (m, 3H), 1,41 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,20 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H). 176 (AD) 4-[(metilamino)metil]-2-{6-[5-metil-4-(2-metilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 475,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 - 9,28 (m, 2H), 8,68 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,17 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,50 (br. d, J=7,7 Hz, 2H), 4,35 (br. d, J=6,0 Hz, 1H), 4,28 (br. t, J=5,2 Hz, 2H), 3,64 (br. t, J=8,4 Hz, 1H), 3,46 - 3,32 (m, 1H), 2,71 (t, J=5,3 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,15 - 1,93 (m, 4H), 1,74 (br. d, J=7,3 Hz, 1H), 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,6 Hz, 6H). 177 (B) 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-{6-[4-(2-metilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 421,1 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 - 9,08 (m, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,53 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 8,00 (t, J=7,98 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=7,52 Hz, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 5,01 (s, 2 H) 4,39 (br d, J=7,52 Hz, 2 H) 4,29 (br s, 2 H) 3,09 (s, 6 H) 2,69 (s, 3 H) 2,05 (s, 1 H) 0,79 (d, J=6,42 Hz, 6 H). 178 (B) 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-(6-{4-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (br. s, 2H), 9,10 (s, 1H), 8,64 (dd, J=0,6, 8,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 1H), 7,95 (dd, J=0,6, 7,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,25 - 5,04 (m, 3H), 4,27 (br. t, J=5,4 Hz, 2H), 3,17 (s, 6H), 2,71 (t, J=5,4 Hz, 3H), 2,18 (qd, J=6,7, 15,4 Hz, 1H), 1,58 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,73 (d, J=6,7 Hz, 3H). stereochimie absolută cunoscută 179 (AJ) 2-[6-(4-ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-(1 - metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 444,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (br. d, J=4,3 Hz, 2H), 9,19 (s, 1H), 8,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,17 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,67 - 5,54 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,42 (br. t, J=5,7 Hz, 2H), 2,71 (br. t, J=5,2 Hz, 3H), 2,35 - 2,26 (m, 2H), 2,00 - 1,85 (m, 4H), 1,79 (br. s, 2H), 1,60 (s,3H), 1,46 (br. d, J=2,2 Hz, 2H), 0,96 - 0,87 (m, 2H). 180 (S) 4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentan-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 500,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,67 - 8,63 (m, 1H), 8,12 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,07 (br. s, 1H), 5,24 (d, J=6,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,29 - 1,22 (m, 2H), 0,90 - 0,78 (m, 5H). stereochimie absolută necunoscută* 181 (S) 4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentan-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 500,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,65 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,12 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,13 - 6,00 (m, 1H), 5,30-5,14 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,27 - 3,11 (m, 1H), 3,01 (br. d, J=11,5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,29 - 1,22 (m, 2H), 0,91 - 0,78 (m, 5H). stereochimie absolută necunoscută*

182 (B) 6-(dimetilamino)-4-[(metilamino)metil]-2-(6-{4-[(2R)-3-metilbutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 435,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (br. s, 2H), 9,07 (s, 1H), 8,64 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,13 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,25 - 5,05 (m, 3H), 4,35 - 4,17 (m, 2H), 3,17 (s, 6H), 2,71 (t, J=5,4 Hz, 3H), 2,17 (qd, J=6,6, 15,3 Hz, 1H), 1,58 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,73 (d, J=6,6 Hz, 3H). stereochimie absolută cunoscută 183 (S) 2-(6-{4-[(2ξ)-1-hidroxibutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-4-[(metilamino)metil]-6-(1- metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 448,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,51 - 5,35 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,06 (br. S, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,78 (br. D, J=12,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,28 - 1,22 (m, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 5H). stereochimie absolută necunoscută* 184 (S) 2-(6-{4-[(2ξ)-1-hidroxibutan-2-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-il)-4-[(metilamino)metil]-6-(1 - metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 448,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 - 8,80 (m, 1H), 8,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,49 - 5,42 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,07 (br. D, J=6,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,84 - 3,70 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,28 - 1,22 (m, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 5H). stereochimie absolută necunoscută* 185 (AD) 4-(aminometil)-2-[6-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 447,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,40 (br. S, 3H), 8,16 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,59 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,46 - 4,30 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 3,86 - 3,60 (m, 1H), 3,00 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,57 (br. Dd, J=1,8, 3,8 Hz, 1H), 2,16 - 1,96 (m, 3H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,47 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H). 186 (AD) 4-(aminometil)-2-[6-(5-etil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]pridin-1-onă 461,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,43 (br. S, 3H), 8,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,54 - 4,48 (m, 2H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 2H), 3,66 (br. D, J=8,5 Hz, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 2,98 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,13 - 1,96 (m, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,77 - 1,72 (m, 1H), 1,40 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H). 187 (AD) 2-[6-(4-ciclobutil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-4-[(metilamino)metil]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 444,2 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 - 8,70 (m, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,57 (chin, J=9,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 1,98 - 1,80 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 0,95 - 0,87 (m, 2H). 188 (AD) 4-(aminometil)-2-[6-(4-ciclobutil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-(1-metilciclopropil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă 430,0 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,93 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,51 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,62 - 2,39 (m, 4H), 1,95 - 1,79 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,38 - 1,33 (m, 2H), 0,92 - 0,87 (m, 2H). *Utilizarea or1 într-o structură şi a lui ξ pentru stereochimie în denumirea care identifică centri chirali care au fost descompuşi în enantiomeri, dar enantiomerul specific nu este identificat; o pană plină sau întreruptă este desenată în structură, dar ar putea fi celălalt enantiomer.

Analize şi date biologice

Testul enzimatic biochimic HPK1

Inhibarea enzimei HPK1 a fost măsurată utilizând un test de schimbare a mobilităţii microfluidice (MSA). Reacţiile au fost efectuate în volume de 50 µL în plăci cu 96 de godeuri şi au conţinut HPK1 recombinant uman de lungime completă 0,5 nM, peptidă fosfoacceptor 3 µM, 5FAM-AKRRRLSSLRA-COOH (CPC Scientific, Sunnyvale, CA), compus de testare (11 doze cu diluţii în serie de trei ori, 2% DMSO final) sau numai DMSO, 0,002% Tween-20, 1 mM DTT şi 2,5 mM MgCl2 în 50 mM MOPS (acid 3-(N-morfolino)propansulfonic), pH 7,8, tampon, şi au fost iniţiate prin adăugare de 75 µM ATP după o preincubare de 20 de minute. Reacţiile au fost efectuate timp de 60 de minute la 37 °C, au fost oprite prin adăugare de 50 µL de EDTA 0,015 M, pH 8, şi amploarea reacţiilor (transformare ~15-20% fără inhibitor) a fost determinată după separarea electroforetică a substratului peptidic marcat fluorescent şi produs fosforilat pe un LabChip EZ Reader II (PerkinElmer, Inc., Waltham, MA).

Inhibarea HPK1 a fost măsurată, de asemenea, utilizând metoda (1) fluorescenţei amplificate prin chelatare (CHEF), folosind un substrat peptidic fluorescent, în care un reziduu de cisteină este alchilat cu un derivat pe bază de sulfonamido-oxină pentru a se obţine un aminoacid denumit C-Sox (CSx). Testul a fost efectuat în mod similar aşa cum este descris pentru metoda MSA de mai sus, dar utilizând 3 µM substrat peptidic Ac-[CSx]HSLPRFNR-amidă (cunoscut, de asemenea, ca AQT0178 atunci când a fost achiziţionat de la AssayQuant Technologies Inc., Hopkinton, MA) şi 45 µM ATP. Vitezele de reacţie iniţiale au fost determinate prin urmărirea fluorescenţei peptidei (λex = 360 nm, λem = 500 nm) la 30 °C timp de 15 minute într-un cititor de plăci Tecan M1000 (Tecan Group Ltd., Männedorf, Zürich, Elveţia). Valorile constantei de inhibare (Ki) au fost calculate prin ajustarea vitezelor iniţiale bazate pe % de transformare (metoda MSA) sau pe fluorescenţă (metoda CHEF) la ecuaţia Morrison (2) pentru inhibarea competitivă cu legare strânsă folosind metoda regresiei neliniare şi un ATP măsurat experimental. Km (29 µM de MSA şi, respectiv, 19 µM de CHEF). Din studii cinetice şi cristalografice, inhibitorii s-au dovedit a fi competitivi pentru ATP. Proteina HPK1 a fost produsă la firmă şi a fost activată în prealabil prin autofosforilarea enzimei cu MgATP, aşa cum este descris în secţiunea "Production of recombinant autophosphorylated full-length HPK1".

Teste pe bază de celule

Test omogen pentru fluorescenţă descompusă în timp Fosfo-SLP-76 (Ser376) (HTRF)

Celule Jurkat au fost însămânţate la 90.000 celule/godeu în 90 µL de mediu de creştere RPMI1640 care conţine 10% FBS şi au fost incubate peste noapte la 37°C cu 5% CO2. În ziua următoare, compuşii au fost diluaţi în serie dintr-o doză superioară de 10 mM pentru o curbă în 11 puncte de diluţie de 3 ori în DMSO. Compuşii au fost diluaţi intermediar 1:100 în mediu de creştere înainte de diluarea 1:10 pe celule, pentru concentraţia finală 10 µM până la 0,1 nM în 0,1% DMSO. După 30 de minute de tratare prealabilă cu compuşi, celulele au fost stimulate folosind 200 µg/mL de F(ab)2 complexat anti-CD3 (clona UCTH1) timp de 15 minute la 37°C cu 5% CO2. Stimularea a fost oprită cu PBS răcit cu gheaţă şi celulele au fost recoltate prin centrifugare înainte de liză în tampon de liză Cisbio (Cisbio, Bedford, MA). Lizatele au fost transferate pe plăci albe, de volum mic, care conţineau anti-fosfo-SLP-76-Cryptate plus anticorpi anti-fosfo-SLP-76-d2 HTRF, şi au fost incubate peste noapte la temperatura camerei protejate faţă de lumină conform protocolului producătorului (Cisbio, Bedford, MA). HTRF a fost măsurat pe un Perkin Elmer Envision şi valorile IC50 au fost calculate prin ajustarea curbei concentraţie-răspuns utilizând analize de regresie neliniară cu patru parametri.

Datele privind activitatea biologică pentru compuşii selectaţi în testele de schimbare a mobilităţii HPK1 şi în testele omogene pentru fluorescenţă descompusă în timp (HTRF) Fosfo-SLP-76 (Ser376) sunt furnizate în tabelul 2 ca IC50 (µM).

Tabelul 2.

Exemplul # Test enzimatic HPK1 Ki (µM) Numărul de cicluri ("n") Test SLP76 IC50 (µM) Număr de cicluri ("n") 1 0,00015 6 0,112 11 2 0,00028 3 0,086 5 3 0,00077 1 - - 4 0,00039 3 0,106 4 5 0,00039 1 0,186 2 6 0,00013 1 0,039 3 7 0,00146 1 0,73 2 8 0,00025 1 0,089 3 9 0,00027 2 0,088 3 10 0,00026 2 0,0976 2 11 0,00009 3 0,159 3 12 0,0002 2 0,155 3 13 <0,00008 5 0,085 4 14 0,00017 2 0,102 3 15 <0,00007 2 0,134 3 16 0,00056 2 0,358 2 17 <0,00005 7 0,07 5 18 <0,00005 3 0,101 3 19 0,0069 2 >10 1 20 0,0028 2 0,158 4 21 0,00062 2 0,245 3 22 0,0004 1 0,105 2 23 0,14 1 - - 24 0,00072 2 0,488 1 25 0,001 1 - - 26 0,0009 2 0,439 4 27 0,00019 1 - - 28 0,00041 4 0,119 5 29 0,0032 2 0,396 3 30 0,0021 3 0,573 1 31 0,00066 1 - - 32 0,00034 2 0,21 3 33 0,00028 2 0,134 2 34 0,00132 1 0,379 2 35 0,00012 1 0,183 3 36 0,0051 1 1,11 2 37 0,0015 1 0,487 2 38 0,00038 2 0,147 5 39 0,0018 2 0,672 1 40 0,00081 3 0,137 2 41 0,0046 1 0,315 1 42 0,00033 2 0,192 1 43 0,00192 3 0,561 1 44 0,0004 1 0,244 1 45 0,00017 1 0,173 5 46 0,00014 1 0,094 4 47 0,0071 1 1,52 2 48 0,00014 1 0,094 4 49 0,00146 1 0,73 2 50 0,00014 1 0,094 4 51 0,0071 1 1,52 2 52 0,0899 1 - - 53 0,00061 3 0,489 1

Datele privind activitatea biologică în testele de schimbare a mobilităţii HPK1 şi în testele omogene pentru fluorescenţă descompusă în timp (HTRF) Fosfo-SLP-76 (Ser376) sunt furnizate în Tabelul 3 pentru Exemplele 55 până la 68.

Tabelul 3

Exemplul # Test enzimatic HPK1 Ki (µM) Numărul de cicluri ("n") Test SLP76 IC50 (µM) Număr de cicluri ("n") 55 <0,00006 2 0,034 3 56 0,00034 1 0,139 3 57 0,00021 2 0,074 4 58 0,00016 1 0,103 1 59 0,00019 1 0,059 2 60 0,00017 2 0,070 2 61 0,00018 2 0,088 4 62 0,00009 1 0,042 2 63 <0,00009 2 0,087 4 64 <0,00017 10 0,091 11 65 0,00035 1 0,114 2 66 0,00052 1 0,108 2 67 0,00129 1 ND NA 68 <0,00007 3 0,05 2

În tabelele de la 3 la 5, ND înseamnă nedeterminat, cu NA (nu este cazul) în coloana pentru numărul de cicluri.

Datele privind activitatea biologică în testele de schimbare a mobilităţii HPK1 şi în testele omogene pentru fluorescenţă descompusă în timp (HTRF) Fosfo-SLP-76 (Ser376) sunt furnizate în Tabelul 4 pentru Exemplele din Tabelul 1A.

Tabelul 4

Exemplul # Test enzimatic HPK1 Ki (µM) Numărul de cicluri ("n") Test SLP76 IC50 (µM) Număr de cicluri ("n") 69 0,00053 1 0,248 3 70 0,00016 1 0,062 2 71 0,00018 2 0,040 4 72 0,00448 1 1,02 2 73 0,00022 1 0,061 3 74 0,00006 1 0,077 2 75 0,00052 1 0,118 2 76 0,00064 1 0,583 1 77 0,00068 1 ND NA 78 0,00073 1 0,307 1 79 <0,00005 1 0,048 2 80 0,00016 1 0,184 2 81 0,00058 1 0,406 1 82 0,00012 1 0,095 2 83 0,0352 1 6,64 1 84 0,00014 1 0,138 2 85 0,00111 1 0,345 2 86 0,00304 1 0,652 2 87 0,00144 1 0,299 2 88 0,00252 1 2,682 2 89 <0,00008 3 0,054 3 90 0,00146 1 0,694 1 91 0,00033 1 0,257 2 92 0,00043 1 0,226 2 93 0,00042 1 0,713 1 94 0,00034 1 0,280 1 95 0,00051 1 0,168 1 96 0,00040 1 0,142 1 97 0,00034 1 0,186 2 98 0,00096 1 0,514 1 99 0,00083 1 ND NA 100 <0,00005 1 0,034 3 101 0,00094 1 0,217 1 102 0,00029 1 0,074 2 103 0,00115 1 0,199 1 104 0,00013 2 0,051 1 105 0,00021 1 0,064 3 106 0,00026 2 0,083 2 107 0,00004 1 0,022 2 108 0,00370 1 0,583 1 109 0,00006 1 0,012 1 110 0,00032 1 0,086 2 111 0,00101 1 0,147 1 112 0,00149 1 0,431 1 113 0,00022 2 0,083 1 114 0,00012 2 0,037 2 115 <0,00009 3 0,021 2 116 0,00104 2 0,381 1 117 0,00046 1 0,089 2 118 0,00089 1 0,149 1 119 0,00052 1 0,104 2 120 <0,00009 2 0,056 1 121 0,00009 1 0,062 3 122 0,00041 1 0,070 1 123 0,00103 1 0,273 1 124 0,00150 1 0,375 1 125 0,00010 2 0,050 2 126 0,00080 1 0,114 2 127 0,00152 2 0,435 1 128 0,00063 1 0,874 1 129 0,00031 1 0,093 1 130 0,00078 1 0,201 1 131 0,00011 1 0,057 2 132 0,00020 1 0,067 1 133 0,00028 2 0,232 1 134 0,00047 1 0,053 2 135 0,00080 1 >10 1 136 0,00073 2 0,106 1 137 0,00028 1 0,076 2 138 0,00009 1 >10 1 139 0,00046 1 0,266 1 140 0,00207 1 0,464 1 141 0,00074 1 0,122 2 142 0,00052 1 0,239 1 143 0,00009 1 0,028 3 144 <0,00005 1 0,015 3 145 0,00047 1 0,061 2 146 0,00091 1 0,106 2

Datele privind activitatea biologică în testele de schimbare a mobilităţii HPK1 şi în testele omogene pentru fluorescenţă descompusă în timp (HTRF) Fosfo-SLP-76 (Ser376) sunt furnizate în Tabelul 5 pentru Exemplele din Tabelul 1B.

Tabelul 5

Exemplul # Test enzimatic HPK1 Ki (µM) Numărul de cicluri ("n") Test SLP76 IC50 (µM) Număr de cicluri ("n") 150 0,00006 1 0,033 1 151 0,0001 1 0,014 1 152 0,00012 1 0,046 1 153 0,00014 1 0,065 1 154 0,00015 1 0,151 1 155 0,00016 1 0,055 1 156 0,00019 1 0,104 1 157 0,00023 1 0,085 1 158 0,00038 1 0,083 1 159 0,00045 1 0,112 1 160 0,00048 1 0,272 1 161 0,00068 1 0,217 1 162 0,00076 1 0,136 1 163 0,00088 1 0,196 1 164 0,0001 1 0,065 2 165 0,00028 1 0,114 2 166 0,0005 1 0,104 1 167 0,0007 1 0,391 1 168 0,00076 1 0,3 1 169 0,00095 1 0,179 1 170 0,00036 1 0,264 1 171 0,00034 1 0,18 1 172 0,00055 1 0,085 2 173 0,00006 1 0,043 1 174 0,00037 1 0,207 1 175 0,00094 1 0,185 1 176 0,00022 2 0,64 1 177 0,00026 1 0,152 1 178 0,00017 2 ND NA 179 0,00047 2 ND NA 180 0,02509 1 ND NA 181 0,00013 1 ND NA 182 0,00037 1 ND NA 183 0,00035 1 ND NA 184 0,00115 1 ND NA 185 0,00079 1 0,136 2 186 0,00191 2 ND NA 187 0,026 1 ND NA 188 0,041 1 ND NA

Claims

1. Un compus cu formula I

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi, -N(R6)(R7) şi (C3-C6)cicloalchil, în care (C1-C6)alchilul, halo(C1-C6)alchilul şi (C3-C6)cicloalchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi; R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, ciano şi hidroxi sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi; R1a este selectat din grupul constând din hidrogen şi halogen; R2 este: i) -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este un număr întreg selectat dintre 0, 1, 2 sau 3 şi R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, ciano şi hidroxi sau R8 şi R9 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi; ii) (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, -N(R6)(R7), ciano şi hidroxi, în care R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil; sau iii) un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri), în care heterocicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi; R3 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; X este carbon sau azot; R4 este un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) sau un heteroaril (cu 5 până la 10 membri), în care heterocicloalchilul (cu 4 până la 6 membri) şi heteroarilul (cu 5 până la 10 membri) sunt opţional substituiţi cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, ciano, oxo, hidroxi, -N(R10)(R11), (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi şi -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi, şi în care n este un număr întreg selectat dintre 0, 1 sau 2; şi în care R10 şi R11 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi; R5 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; şi a este un număr întreg selectat dintre 0 sau 1, cu condiţia ca atunci când X este azot, a este 0.

2. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 halogeni.

3. Compusul conform revendicării 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R6 şi R7 sunt fiecare metil.

4. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este -N(R6)(R7) şi R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

5. Compusul conform revendicării 4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este azetidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6) alcoxi.

6. Compusul conform revendicării 4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este pirolidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6) alcoxi.

7. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este un (C3-C6)cicloalchil, în care (C3-C6)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi.

8. Compusul conform revendicării 7, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care (C3-C6)cicloalchilul menţionat este ciclopropil.

9. Compusul conform oricăreia dintre revendicările precedente, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este hidrogen.

10. Compusul conform oricăreia dintre revendicările precedente, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4 este un heteroaril (cu 5 până la 6 membri) opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, ciano, hidroxi, -N(R10)(R11), (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi şi -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este un număr întreg selectat dintre 0, 1 sau 2; şi în care R10 şi R11 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi.

11. Compusul conform revendicării 10, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care heteroarilul (cu 5 până la 6 membri) este 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil sau pirazolil.

12. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-11, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care X este carbon, a este 1 şi R5 este hidrogen sau halogen.

13. Compusul conform revendicării 12, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 este halogen, şi halogenul este fluor.

14. Un compus conform revendicării 1, cu Formula II

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi, -N(R6)(R7) şi (C3-C6)cicloalchil, în care (C3-C6)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi; R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi, sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; R2 este: i) un -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este un număr întreg selectat dintre 0, 1, 2 sau 3, şi R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi, sau R8 şi R9 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; sau ii) un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri), în care heterocicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; R5 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; şi R12 este selectat din grupul constând din (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil şi - (CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este un număr întreg 0 sau 1.

15. Compusul conform revendicării 14, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este -N(R6)(R7) şi R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 halogeni.

16. Compusul conform revendicării 15, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R6 şi R7 sunt fiecare metil.

17. Compusul conform revendicării 15, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care unul dintre R6 şi R7 este hidrogen, şi celălalt este metil.

18. Compusul conform revendicării 15, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care unul dintre R6 şi R7 este metil, şi celălalt este etil.

19. Compusul conform revendicării 14, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este -N(R6)(R7) şi R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

20. Compusul conform revendicării 19, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este azetidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

21. Compusul conform revendicării 19, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este pirolidinil opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

22. Un compus conform revendicării 1, cu Formula III

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi, -N(R6)(R7), şi (C3-C6)cicloalchil, în care (C3-C6)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi; R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi, sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; R2 este: i) un -(CH2)mN(R8)(R9), în care m este un număr întreg selectat dintre 0, 1, 2 sau 3, şi R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi, sau R8 şi R9 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; sau ii) un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri), în care heterocicloalchilul menţionat este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; R5 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi; şi R12 este selectat din grupul constând din (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, şi - (CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care n este un număr întreg 0 sau 1.

23. Compusul conform revendicării 22, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este -N(R6)(R7), şi R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 halogeni.

24. Compusul conform revendicării 22, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este -N(R6)(R7) şi R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi.

25. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 22-24, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este -(CH2)mN(R8)(R9), m este 1, şi unul dintre R8 şi R9 este hidrogen, şi celălalt este metil.

26. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 22-25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R12 este (C1-C6)alchil selectat din grupul constând din etil, propil, izopropil, butil şi terţ-butil.

27. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 22-25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R12 este halo(C1-C6)alchil selectat din grupul constând din fluormetil, fluoretil, difluormetil, difluoretil, trifluormetil, trifluorbutanil şi trifluorpentanil.

28. Un compus cu Formula I conform revendicării 1,

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi, -N(R6)(R7) şi (C3-C6)cicloalchil, în care (C1-C6)alchilul, halo(C1-C6)alchilul şi (C3-C6)cicloalchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi; R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, ciano şi hidroxi, sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 8 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano, (C1-C6)alchil şi (C1-C6)alcoxi; R1a este H; R2 este CH2N(R8)(R9), în care R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, (C1-C6)alcoxi, ciano şi hidroxi, sau R8 şi R9 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) care este opţional substituit cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi şi halo(C1-C6)alcoxi, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi; şi R3 este H; X este carbon; R5 este hidrogen; a este 1; şi R4 este un heterocicloalchil (cu 4 până la 6 membri) sau un heteroaril (cu 5 până la 10 membri), în care heterocicloalchilul (cu 4 până la 6 membri) şi heteroarilul (cu 5 până la 10 membri) menţionaţi sunt opţional substituiţi cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, ciano, oxo, hidroxi, -N(R10)(R11), (C1-C6)alchil, halo(C1-C6)alchil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi şi -(CH2)n(C3-C6)cicloalchil, în care (C1-C6)alchilul şi halo(C1-C6)alchilul menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul până la trei substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, hidroxi, ciano şi (C1-C6)alcoxi, şi în care n este un număr întreg selectat dintre 0, 1 sau 2; şi în care R10 şi R11 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C6)alchil, în care (C1-C6)alchilul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen şi hidroxi.

29. Compusul din revendicarea 28, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este selectat din grupul constând din (C1-C4)alchil, CF3, -N(R6)(R7), şi (C3-C4)cicloalchil, în care (C3-C4)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu un CH3; R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C3)alchil, sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 5 membri) care este opţional substituit cu unul până la doi substituenţi CH3; R2 este CH2N(R8)(R9), în care R8 este hidrogen şi R9 este selectat din grupul constând din hidrogen şi CH3; şi R4 este un heterocicloalchil (cu 5 membri) sau un heteroaril (cu 5 membri), în care heterocicloalchilul (cu 5 membri) menţionat este 1,3-oxazolidin-3-il şi heteroarilul (cu 5 membri) menţionat este 1H-pirazolil sau triazolil, fiecare opţional substituit cu 1 până la 2 substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, (C1-C5)alchil, halo(C1-C5)alchil şi -CH2-ciclopropil.

30. Compusul din revendicarea 28, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este selectat din grupul constând din (C1-C4)alchil, CF3, -N(R6)(R7) şi (C3-C4)cicloalchil, în care (C3-C4)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu un CH3; R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C3)alchil, sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 5 membri) care este opţional substituit cu unul până la doi substituenţi CH3; R2 este CH2N(R8)(R9), în care R8 este hidrogen şi R9 este selectat din grupul constând din hidrogen şi CH3; şi R4 este un heterocicloalchil (cu 5 membri) sau un heteroaril (cu 5 membri), în care heterocicloalchilul (cu 5 membri) menţionat este 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il, opţional substituit cu 1 CH3, CH2F, CHF2 sau CF3, şi heteroarilul (cu 5 membri) menţionat este 1H-pirazolil sau triazolil, opţional substituit cu 1 până la 2 substituenţi selectaţi din grupul constând din (C1-C5)alchil, halo(C1-C5)alchil şi -CH2-ciclopropil.

31. Compusul din revendicarea 28, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este selectat din grupul constând din -N(R6)(R7), şi (C3-C4)cicloalchil, în care (C3-C4)cicloalchilul menţionat este opţional substituit cu un CH3; R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C3)alchil, sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil (cu 4 până la 5 membri) care este opţional substituit cu unul sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din CH3 sau halo(C1)alchil; R2 este -CH2N(R8)(R9), în care R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi CH3; şi R4 este un heterocicloalchil (cu 5 membri) sau un heteroaril (cu 5 membri), în care heterocicloalchilul (cu 5 membri) menţionat este 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il, opţional substituit cu 1 substituent selectat din grupul constând din CH3, CHF2- şi CH2F, şi heteroarilul (cu 5 membri) menţionat este imidazolil, 1H-pirazolil, tiadiazolil sau triazolil, opţional substituit cu 1 până la 2 substituenţi selectaţi, în mod independent, din grupul constând din (C1-C5)alchil, halo(C1-C6)alchil şi -(C4-C5)cicloalchil, în care (C1-C5)alchilul menţionat este opţional substituit cu un hidroxi.

32. Compusul din revendicarea 28, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este -N(R6)(R7); R6 şi R7 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi (C1-C3)alchil, sau R6 şi R7 luaţi împreună cu azotul de care sunt ataşaţi formează pirolidin-1-il, opţional substituit cu 1 până la 2 CH3; R2 este -CH2N(R8)(R9), în care R8 şi R9 sunt selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din hidrogen şi CH3; şi R4 este triazol-3-il, substituit cu 1 până la 2 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din CH3-, CH3-CH2- şi CH3-CH2-CH2-.

33. Un compus conform revendicării 1, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este selectat din grupul constând din 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă; 4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă; 4-[(metilamino)metil]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă; 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă; şi 4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă.

34. Compusul din revendicarea 33, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(4-propil-4H -1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă.

35. Compusul din revendicarea 33, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este 4-[(metilamino)metil]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2-[6-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă.

36. Compusul din revendicarea 33, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este 4-[(metilamino)metil]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă

37. Compusul din revendicarea 33, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este 4-[(metilamino)metil]-6-[metil(propan-2-il)amino]-2-[6-(5-metil-4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă.

38. Compusul din revendicarea 33, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este 4-(aminometil)-2-[6-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]-6-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-1-onă.

39. compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 38, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic.

40. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 38, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare ca un medicament.

41. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 38, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratamentul creşterii anormale a celulelor la un mamifer.

42. Un compus, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform revendicării 41, în care creşterea anormală a celulelor este cancer.

43. combinaţie de un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 la 38, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un agent terapeutic suplimentar împotriva cancerului sau un agent paliativ.