MD4219487T2 - Agonişti ai receptorului GLP-1 şi utilizările acestora - Google Patents

Agonişti ai receptorului GLP-1 şi utilizările acestora Download PDF

Info

Publication number
MD4219487T2
MD4219487T2 MDE20240311T MDE20240311T MD4219487T2 MD 4219487 T2 MD4219487 T2 MD 4219487T2 MD E20240311 T MDE20240311 T MD E20240311T MD E20240311 T MDE20240311 T MD E20240311T MD 4219487 T2 MD4219487 T2 MD 4219487T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
benzodioxol
compound
piperidin
carboxylic acid
Prior art date
Application number
MDE20240311T
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Erik Aspnes
Scott W Bagley
John M Curto
David James Edmonds
Mark E Flanagan
Kentaro Futatsugi
David A Griffith
Kim Huard
Yajing Lian
Chris Limberakis
Allyn T Londregan
Alan M Mathiowetz
David W Piotrowski
Roger B Ruggeri
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MD4219487T2 publication Critical patent/MD4219487T2/ro
Publication of MD4219487T3 publication Critical patent/MD4219487T3/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/02—Formic acid
    • C07C53/06—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Se propun acizii 6-carboxilici ai benzimidazolilor şi 4-aza-, 5-aza- şi 7-aza-benzimidazolii în calitate de agonişti GLP-1 R, metode de obţinere a compuşilor menţionaţi şi metode de administrare a compuşilor menţionaţi la un mamifer, care are nevoie de aceştia (formula I).

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Aici sunt furnizaţi acizi 6-carboxilici ai benzimidazolilor şi 4-aza-, 5-aza- şi 7-aza-benzimidazolilor ca agonişti GLP-1R, procedee de obţinere a compuşilor menţionaţi şi metode care cuprind administrarea compuşilor menţionaţi la un mamifer care are nevoie de aceştia.
CONTEXTUL INVENŢIEI
Diabetul este o problemă majoră de sănătate publică din cauza prevalenţei sale în creştere şi a riscurilor asociate pentru sănătate. Boala se caracterizează prin niveluri ridicate de glucoză din sânge care rezultă din deficienţe în producerea de insulină, acţiunea insulinei sau ambele. Sunt recunoscute două forme majore de diabet, de tip 1 şi de tip 2. Diabetul de tip 1 (T1D) se dezvoltă atunci când sistemul imunitar al organismului distruge celulele beta pancreatice, singurele celule din organism care produc hormonul insulină care reglează glicemia. Pentru a supravieţui, persoanelor cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să li se administreze insulină prin injecţie sau cu o pompă. Diabetul zaharat de tip 2 (denumit în general T2DM) începe de obicei fie cu rezistenţă la insulină, fie atunci când există o producţie insuficientă de insulină pentru a menţine un nivel acceptabil de glucoză.
În prezent, sunt disponibile diverse abordări farmacologice pentru tratarea hiperglicemiei şi, ulterior, a T2DM (Hampp, C. şi colab. Use of Antidiabetic Drugs in the US, 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374). Acestea pot fi grupate în şase clase majore, fiecare acţionând printr-un mecanism primar diferit: (A) Secretogogi de insulină, inclusiv sulfonil-uree (de exemplu, glipizidă, glimepiridă, gliburidă), meglitinide (de exemplu, nateglidină, repaglinidă), inhibitori de dipeptidil peptidază IV (DPP-IV) (de exemplu, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin, saxogliptin) şi agonişti ai receptorului peptidei-1 asemănător glucagonului (GLP-1R) (de exemplu, liraglutidă, albiglutidă, exenatidă, lixisenatidă, dulaglutidă, semaglutidă), care măresc secreţia de insulină acţionând asupra celulelor beta pancreatice. Sulfonil-ureele şi meglitinidele au eficacitate şi tolerabilitate limitate, provoacă creştere în greutate şi adesea induc hipoglicemie. Inhibitorii DPP-IV au o eficacitate limitată. Agoniştii GLP-1R comercializaţi sunt peptide administrate prin injecţie subcutanată. Liraglutida este aprobată suplimentar pentru tratamentul obezităţii. (B) Se crede că biguanidele (de exemplu, metformina) acţionează în principal prin scăderea producţiei hepatice de glucoză. Biguanidele cauzează adesea tulburări gastrointestinale şi acidoză lactică, limitând şi mai mult utilizarea lor. (C) Inhibitorii alfaglucozidazei (de exemplu, acarboza) scad absorbţia intestinală de glucoză. Aceşti agenţi cauzează adesea tulburări gastro-intestinale. (D) Tiazolidindionele (de exemplu, pioglitazona, rosiglitazona) acţionează asupra unui receptor specific (receptor gamma activat de proliferatorul de peroxizomi) din ficat, muşchi şi ţesuturi adipoase. Acestea reglează metabolismul lipidic, sporind ulterior răspunsul acestor ţesuturi la acţiunile insulinei. Utilizarea frecventă a acestor medicamente poate duce la creşterea în greutate şi poate induce edem şi anemie. (E) Insulina este utilizată în cazuri mai severe, fie singură, fie în combinaţie cu agenţii de mai sus, iar utilizarea frecventă poate duce, de asemenea, la creşterea în greutate şi prezintă un risc de hipoglicemie. (F) Inhibitorii transportorului cotransportator legat de sodiu-glucoză 2 (SGLT2) (de exemplu, dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin) inhibă reabsorbţia glucozei în rinichi şi, prin urmare, scad nivelurile de glucoză din sânge. Această clasă emergentă de medicamente poate fi asociată cu cetoacidoză şi infecţii ale tractului urinar.
Cu toate acestea, cu excepţia agoniştilor GLP-1R şi a inhibitorilor SGLT2, medicamentele au o eficacitate limitată şi nu abordează cele mai importante probleme, scăderea funcţiei celulelor β şi obezitatea asociată.
Obezitatea este o boală cronică care este foarte răspândită în societatea modernă şi este asociată cu numeroase probleme medicale, inclusiv hipertensiune arterială, hipercolesterolemie şi boli coronariene. În plus, este puternic corelată cu T2DM şi rezistenţa la insulină, cea din urmă fiind în general însoţită de hiperinsulinemie sau hiperglicemie sau ambele. În plus, T2DM este asociat cu un risc crescut de două până la patru ori de boală coronariană. În prezent, singurul tratament care elimină obezitatea cu eficacitate ridicată este chirurgia bariatrică, dar acest tratament este costisitor şi riscant. Intervenţia farmacologică este în general mai puţin eficientă şi asociată cu efecte secundare. Prin urmare, există o nevoie evidentă de intervenţie farmacologică mai eficientă, cu mai puţine efecte secundare şi administrare convenabilă.
Deşi T2DM este cel mai frecvent asociat cu hiperglicemia şi rezistenţa la insulină, alte boli asociate cu T2DM includ rezistenţa hepatică la insulină, toleranţa afectată la glucoză, neuropatia diabetică, nefropatia diabetică, retinopatia diabetică, obezitatea, dislipidemia, hipertensiunea arterială, hiperinsulinemia şi boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD).
NAFLD este manifestarea hepatică a sindromului metabolic şi este un spectru de afecţiuni hepatice care cuprind steatoză, steatohepatită non-alcoolică (NASH), fibroză, ciroză şi în cele din urmă carcinom hepatocelular. NAFLD şi NASH sunt considerate bolile hepatice grase primare, deoarece reprezintă cea mai mare proporţie de indivizi cu lipide hepatice crescute. Severitatea NAFLD/NASH se bazează pe prezenţa lipidelor, a infiltratului celular inflamator, a balonării hepatocitelor şi a gradului de fibroză. Deşi nu toţi indivizii cu steatoză progresează la NASH, o parte substanţială o face.
GLP-1 este un hormon incretin lung de 30 de aminoacizi secretat de celulele L din intestin ca răspuns la ingestia de alimente. S-a demonstrat că GLP-1 stimulează secreţia de insulină într-o manieră fiziologică şi dependentă de glucoză, scade secreţia de glucagon, inhibă golirea gastrică, scade apetitul şi stimulează proliferarea celulelor beta. În experimentele non-clinice, GLP-1 promovează competenţa continuă a celulelor beta prin stimularea transcripţiei genelor importante pentru secreţia de insulină dependentă de glucoză şi prin promovarea neogenezei celulelor beta (Meier şi colab. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102).
La un individ sănătos, GLP-1 joacă un rol important în reglarea nivelurilor de glucoză din sânge postprandial prin stimularea secreţiei de insulină dependentă de glucoză de către pancreas, rezultând o absorbţie crescută a glucozei la periferie. GLP-1 suprimă, de asemenea, secreţia de glucagon, ceea ce duce la reducerea producţiei hepatice de glucoză. În plus, GLP-1 întârzie golirea gastrică şi încetineşte motilitatea intestinului subţire, întârziând absorbţia alimentelor. La persoanele cu T2DM, creşterea normală postprandială a GLP-1 este absentă sau redusă (Vilsboll T, şi colab. Diabetes. 2001. 50; 609-613).
Holst (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409) şi Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728) descriu că agoniştii receptorilor GLP-1, cum ar fi GLP-1, liraglutida şi exendin-4, au 3 activităţi farmacologice majore pentru a îmbunătăţi controlul glicemic la pacienţii cu T2DM prin reducerea glicemiei a jeun şi postprandială (FPG şi PPG): (i) secreţia de insulină dependentă de glucoză crescută (prima şi a doua fază îmbunătăţite), (ii) activitatea de suprimare a glucagonului în condiţii de hiperglicemie, (iii) întârzierea vitezei de golire gastrică care are ca rezultat absorbţia întârziată a glucozei derivate din masă.
Rămâne necesitatea unei prevenţii şi/sau tratament uşor de administrat pentru bolile cardiometabolice şi asociate.
SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR
FIGURA 1 reprezintă un model de difracţie de raze X în pulbere observat pentru o formă cristalină anhidră (anhidrat) (Forma 1) a sării tris a compusului din Exemplul 7.
FIGURA 2 reprezintă un model de difracţie de raze X pe pulbere observat pentru o formă cristalină anhidră (anhidrat) (Forma A) a sării tris a compusului din Exemplul 10.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la compuşi cu Formula I
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
R este F, CI sau -CN;
p este 0 sau 1;
Inelul A este fenil sau un heteroaril cu 6 membri;
m este 0, 1, 2 sau 3;
fiecare R1 este selectat în mod independent dintre halogen, -CN, -alchilC1-3 şi
-OalchilC1-3, în care gruparea alchil din alchilC1-3 şi Oalchil C1-3 este substituită cu 0 până la 3 atomi de F;
R2 este H sau -alchil C1-3, în care alchil este substituit cu 0 până la 1 OH;
fiecare R3 este în mod independent F, -OH, -CN, -alchil C1-3, -O alchilC1-3 sau - cicloalchil C3-4 sau 2 grupări R3 pot cicliza împreună pentru a forma un
-spirocicloalchil C3-4, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi O alchilC1-3, cicloalchil sau spirocicloalchil poate fi substituită după cum permite valenţa cu 0 până la 3 atomi de F şi cu 0 până la 1 -OH;
q este 0, 1 sau 2;
X-L este N-CH2, CHCH2 sau ciclopropil;
Y este CH sau N;
R4 este -alchil C1-3, -alchilen C0-3-cicloalchil C3-6, -alchilen C0-3-R5 sau -alchilen C1-3-R6, în care alchilul menţionat poate fi substituit după cum permite valenţa cu 0 până la 3 substituenţi selectaţi în mod independent de la 0 până la 3 atomi de F şi 0 până la 1 substituent selectat dintre -alchilen C0-1-CN, -alchilen C0-1-ORO, -SO2-N(RN)2, -C(O)-N(RN)2, -N(C=O)(RN) şi -N(RN)2, şi
în care grupările alchilen şi cicloalchil menţionate pot fi substituite în mod independent, după cum permite valenţa, cu 0 până la 2 substituenţi selectaţi în mod independent de la 0 până la 2 atomi de F şi 0 până la 1 substituent selectat dintre -alchilen C0-1-CN, -alchilen C0-1-ORO şi -N(RN)2;
R5 este un heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care gruparea heterocicloalchil menţionată poate fi substituită cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 1 oxo (=O),
0 până la 1 -CN,
0 până la 2 atomi de F şi
0 până la 2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre -alchil C1-3 şi -Oalchil C1-3, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi Oalchil C1-3 poate fi substituită cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 3 atomi de F,
0 până la 1 -CN şi
0 până la 1 -ORO;
R6 este un heteroaril cu 5 până la 6 membri, în care heteroarilul menţionat poate fi substituit cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 2 halogeni,
0 până la 1 substituenţi selectaţi dintre -ORO şi -N(RN)2 şi
0 până la 2 alchil C1-3, în care alchilul poate fi substituit cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 3 atomi de F şi
0 până la 1 -ORO;
fiecare RO este în mod independent H, sau -alchil C1-3, în care gruparea alchil C1-3 poate fi substituită cu 0 până la 3 atomi de F;
fiecare RN este în mod independent H sau -alchil C1-3;
Z1, Z2, şi Z3 sunt fiecare -CRZ sau
unul din Z1, Z2, şi Z3 este N iar celelalte două sunt -CRZ; şi
fiecare RZ este în mod independent H, F, CI sau -CH3.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formula II
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
R este F;
p este 0 sau 1;
Inelul A este fenil sau piridinil;
m este 0, 1 sau 2;
fiecare R1 este selectat în mod independent dintre halogen, -CN, -alchil C1-3 şi -O alchil C1-3, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi Oalchil C1-3 este substituită cu 0 până la 3 atomi de F;
R2 este H sau CH3;
X-L este N-CH2 sau ciclopropil;
Y este CH sau N;
Z3 este -CRZ sau N; şi
RZ este H, F, CI sau -CH3.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formula III
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
Inelul A este fenil sau piridinil;
m este 0, 1 sau 2;
fiecare R1 este selectat în mod independent dintre F, CI şi -CN;
R2 este H sau CH3; şi
Y este CH sau N.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formula IV
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
m este 0, 1 sau 2;
fiecare R1 este selectat în mod independent dintre F, CI şi -CN;
R2 este H sau CH3; şi
Y este CH sau N.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formula V
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
m este 0 sau 1;
R1 este F, CI sau -CN;
R2 este H sau CH3; şi
Y este CH sau N.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formula IV sau Formula V, în care gruparea fenil sau piridinil a Inelului A are o grupare R1 para substituită în raport cu atomul de carbon al grupării fenil sau piridinil menţionată ataşată la dioxolan pentru a se obţine:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
fiecare R1 este selectat în mod independent dintre F, CI şi -CN;
R2 este H sau CH3; şi
Y este CH sau N.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I sau II sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care X-L este N-CH2; şi Y este CH sau N. Din variantele de realizare descrise aici, într-un astfel de caz, X este N şi L este CH2.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I sau II, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care X-L este CHCH2; şi Y este N. Din variantele de realizare descrise aici, într-un astfel de caz, X este CH şi L este CH2.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I sau II, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care X-L este CHCH2; iar Y este CH. Din variantele de realizare descrise aici, într-un astfel de caz, X este CH şi L este CH2.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I sau II sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care X-L este ciclopropil; iar Y este N.
În variantele de realizare în care X-L este ciclopropil, compuşii cu Formulele I sau II ar furniza:
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care R4 este -CH2CH2OCH3, alchilen C1-3-R5 sau alchilen C1-3-R6 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formulele II, III, IV sau V, în care R4 este aşa cum s-a definit pentru compuşii cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care R4 este -alchil C1-3, în care gruparea alchil menţionată poate fi substituită după cum permite valenţa cu 0 până la 1 substituent selectat dintre -alchilen C0-1-OROşi -N(RN)2 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care R4 este -(CH2)2OCH3 sau -(CH2)2N(CH3)2 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care R4 este -CH2-R5, în care R5 este heterocicloalchil cu 4 până la 5 membri, în care respectivul heterocicloalchil poate fi substituit cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 2 atomi de F şi
0 până la 1 substituent selectat dintre -OCH3 şi -CH2OCH3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care gruparea heterocicloalchil este
în care gruparea heterocicloalchil poate fi substituită cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, de exemplu, înlocuid hidrogenul, selectat în mod independent dintre:
0 până la 1 oxo (O=),
0 până la 1 -CN,
0 până la 2 atomi de F şi
0 până la 2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre -alchil C1-3 şi -O alchil C1-3, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi Oalchil C1-3 poate fi substituită în mod independent cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 3 atomi de F,
0 până la 1 -CN şi
0 până la 1 -ORO,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care heterocicloalchil este
în care gruparea heterocicloalchil poate fi substituită cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, de exemplu, înlocuid hidrogenul, selectat în mod independent dintre:
0 până la 1 -CN,
0 până la 2 atomi de F şi
0 până la 2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre -alchil C1-3 şi -O alchil C1-3, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi Oalchil C1-3 poate fi substituită în mod independent cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 3 atomi de F,
0 până la 1 -CN şi
0 până la 1 -ORO sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care gruparea heterocicloalchil este
în care gruparea heterocicloalchil poate fi substituită cu 0 până la 1 substituent după cum permite valenţa, de exemplu, înlocuid hidrogenul, selectat dintre:
-CN,
atomul F şi
0 până la 1 substituent selectat în mod independent dintre -alchil C1-3 şi -O alchil C1-3, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi Oalchil C1-3 poate fi substituită cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 3 atomi de F,
0 până la 1 -CN şi
0 până la 1 -ORO,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care gruparea heterocicloalchil este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care heterocicloalchil este
în care gruparea heterocicloalchil poate fi substituită, după cum permite valenţa, cu 0 până la 1 grupare metil, în care gruparea metil menţionată poate fi substituită cu 0 până la 3 atomi de F, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care gruparea heterocicloalchil este
în care gruparea heterocicloalchil este nesubstituită.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care -CH2-R5 şi azotul la care R4 este ataşat furnizează:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care R4 este -CH2-R6, în care R6 este gruparea heteroaril cu 5 membri, în care gruparea heteroaril menţionată poate fi substituită cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 2 halogeni, în care halogenul este selectat în mod independent dintre F şi CI,
0 până la 1 -OCH3 şi
0 până la 1 -CH3, -CH2CH3, -CF3 sau -CH2CH2OCH3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care gruparea heteroaril este
în care gruparea heteroaril menţionată poate fi substituită cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, de exemplu, înlocuind hidrogenul, selectat în mod independent dintre:
0 până la 2 halogeni, în care halogenul este selectat în mod independent dintre F şi CI,
0 până la 1 substituent selectat dintre -ORO şi -N(RN)2 sau
0 până la 2 -alchil C1-3, în care gruparea alchil poate fi substituită cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 3 atomi de F şi
0 până la 1 -ORO;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care heteroarilul este
în care heteroarilul menţionat poate fi substituit cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, de exemplu, înlocuind hidrogenul, selectat în mod independent dintre:
0 până la 2 halogeni, în care halogenul este selectat în mod independent dintre F şi CI,
0 până la 1 substituent selectat dintre -ORO şi -N(RN)2 sau
0 până la 2 grupări -alchil C1-3, în care alchilul poate fi substituit cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 3 atomi de F şi
0 până la 1 -ORO;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care heteroarilul este
în care heteroarilul menţionat poate fi substituit cu 0 până la 1 substituent, după cum permite valenţa, cu -alchil C1-2, în care alchilul poate fi substituit cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 3 atomi de F şi
0 până la 1 -ORO; şi
fiecare RO este în mod independent H sau -alchil C1-3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. Se va recunoaşte că orice substituent ar înlocui H la atomul de carbon sau azot care este substituit. Un exemplu nelimitativ de grupări heteroaril substituite este:
Se va recunoaşte că H este înlocuit cu un substituent, de exemplu, R6s (substituent permis pe orice grupare heteroaril al lui R6), pentru a furniza:
în care R6s este -alchil C1-2, în care alchilul poate fi substituit cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
0 până la 3 atomi de F şi
0 până la 1 -ORO; şi
fiecare RO este în mod independent H sau -alchil C1-3;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care heteroarilul este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care Z1, Z2, şi Z3 sunt fiecare CRZ sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care RZ este H, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care Z1, Z2, şi Z3 sunt fiecare CH, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care R3 este -CH3, sau -CF3; şi q este 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care fiecare R1 este în mod independent F, C! sau -CN, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care R4 este -CH2-R5, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care R4 este -CH2-R6, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi din alte variante de realizare de aici, de exemplu, compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care compusul este acidul liber.
O altă variantă de realizare se referă la orice variantă de realizare a compuşilor cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care Inelul A şi R2 furnizează:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
R este F, CI sau -CN;
p este 0 sau 1;
m este 0, 1 sau 2; şi
fiecare R1 este selectat în mod independent dintre halogen, -CN, -alchil C1-3 şi
-O alchil C1-3, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi Oalchil C1-3 este substituită cu 0 până la 3 atomi de F.
O altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formulele I, II, III, IV sau V, în care R2 este H, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii conform invenţiei, în care R2 este H, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii conform invenţiei, în care compusul este
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluor-1-[(2S)-oxetan -2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
[0054] O altă variantă de realizare se referă la compuşii conform invenţiei, în care compusul este
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluor-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii conform invenţiei, în care R2 este CH3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii conform invenţiei, în care compusul este
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-5-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol -2-ilmetil)-1H- benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-7-fluor-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii conform invenţiei, în care compusul este
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii conform invenţiei, în care compusul este
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[(2S)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii conform invenţiei, în care compusul este
acid 2-({4-[(2R)-2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[(2R)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau
acid 2-({4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii conform invenţiei, în care compusul este
acid 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2*-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic,
în care chiralitatea din 2* provine din C56;
acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2*-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, în care chiralitatea din 2* provine din P9;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2*-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, în care chiralitatea din 2* provine din 17;
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-7-fluor-2*-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic,
în care chiralitatea din 2* provine din 96; sau
acid 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2*-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic,
în care chiralitatea din 2* provine din C82;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O altă variantă de realizare include un compus care este acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care sarea este o sare tris.
O altă variantă de realizare include un compus care este acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ca acid liber.
O altă variantă de realizare include un compus care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
O altă variantă de realizare include un compus care este acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic, în care sarea este o sare tris {sarea tris a acestui compus este cunoscută şi ca: 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzo-dioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat}.
În unele variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o formă cristalină de sare tris anhidră a acidului 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic. În unele variante de realizare suplimentare, forma cristalină a sării tris anhidră (anhidrat) a acidului 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic este desemnată ca „Forma I» care este caracterizată prin semnături ale stării solide unice în ceea ce priveşte, de exemplu, difracţie de raze X în pulbere (PXRD), descrisă aici (cum ar fi în mod substanţial aşa cum este descris în Figura 1). În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere care cuprinde cel puţin două vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, selectate dintre la 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1± 0,2°; 14,7± 0,2°; şi 16,9± 0,2°. În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere care cuprinde cel puţin trei vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, selectate dintre la 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1± 0,2°; 14,7± 0,2°; şi 16,9± 0,2°. În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere care cuprinde cel puţin patru vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, selectate dintre la 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1± 0,2°; 14,7± 0,2°; şi 16,9± 0,2°. În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere care cuprinde cel puţin cinci vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, selectate dintre la 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1± 0,2°; 14,7± 0,2°; şi 16,9± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere cuprinzând vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, la 3,7 ± 0,2° şi 7,3 ± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere cuprinzând vârfuri, în termeni de 2θ, la 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; şi 14,7 ± 0,2°. În alte variante de realizare, Forma I prezintă modelul de difracţie cu raze X în pulbere care cuprinde în plus cel puţin un vârf, în termeni de 2θ, selectat dintre la 8,5± 0,2°; 10,1± 0,2°; şi 16,9± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere cuprinzând vârfuri, în termeni de 2θ, la 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 14,7 ± 0,2°; şi 16,9± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere cuprinzând vârfuri, în termeni de 2θ, la 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1± 0,2°; 14,7± 0,2°; şi 16,9± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere, în mod substanţial, aşa cum este prezentat în Figura 1. O listă de vârfuri de difracţie exprimate în termeni de gradul 2θ şi intensităţi relative cu o intensitate relativă de ≥ 3,0% este prezentată mai sus în Tabelul X1.
După cum este bine cunoscut în domeniul difracţiei în pulbere, intensităţile relative ale vârfurilor (reflexelor) pot varia, în funcţie de tehnica de preparare a probei, procedura de montare a probei şi instrumentul particular utilizat. Mai mult, variaţia instrumentului şi alţi factori pot afecta valorile 2-theta. Prin urmare, atribuirile vârfurilor XRPD pot varia cu plus sau minus aproximativ 0,2°.
O altă variantă de realizare include un compus care este acidul 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ca acid liber.
O altă variantă de realizare include un compus care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
O altă variantă de realizare include un compus care este
acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[(2S)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau
acid 2-({4-[(2R)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; ca acid liber.
O altă variantă de realizare include un compus care este
acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic;
acid 2-({4-[(2S)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau
acid 2-({4-[(2R)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care sarea este o sare tris.
O altă variantă de realizare include un compus care este acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2:
sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele variante de realizare suplimentare, prezenta invenţie furnizează un compus care este acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2 sau sare tris [adică, sare de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-amină] a acesteia. Centrul chiral din partea stângă a structurii compuse este marcat ca „abs» pentru a indica faptul că centrul chiral are o singură configuraţie stereo (adică, nu un racemat în raport cu acel centru chiral).
În unele variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o formă cristalină de sare tris anhidră a acidului 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2. În unele variante de realizare suplimentare, forma cristalină a sării tris anhidre (anhidrat) a acidului 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2, este desemnată ca „Forma A» care este caracterizată prin atribuirile unice ale stării solide în ceea ce priveşte, de exemplu, difracţia de raze X în pulbere (PXRD), descrisă aici (cum ar fi, în mod substanţial aşa cum este descrisă în Figura 2). În unele variante de realizare, Forma A prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere care cuprinde cel puţin două vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, selectate dintre la 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7± 0,2°; şi 17,6± 0,2°. În unele variante de realizare, Forma A prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere care cuprinde cel puţin trei vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, selectate dintre la 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7± 0,2°; şi 17,6± 0,2°. În unele variante de realizare, Forma A prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere cuprinzând vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, selectate dintre la 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7± 0,2°; şi 17,6± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere cuprinzând vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, la 7,7 ± 0,2° şi 17,6 ± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma A prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere cuprinzând vârfuri, în termeni de 2θ, la 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; şi 17,6 ± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere cuprinzând vârfuri, în termeni de 2θ, la 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; şi 15,7 ± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma I prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere cuprinzând vârfuri, în termeni de 2θ, la 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7± 0,2°; şi 17,6± 0,2°.
În unele variante de realizare, Forma A prezintă un model de difracţie de raze X în pulbere, în mod substanţial, aşa cum este prezentat în Figura 2. O listă de vârfuri de difracţie exprimate în termeni de 2θ şi intensităţi relative cu o intensitate relativă ≥ 3,0% este prezentată mai sus în Tabelul X2.
După cum este bine-cunoscut în domeniul difracţiei în pulbere, intensităţile relative ale vârfurilor (reflexiilor) pot varia, în funcţie de tehnica de preparare a probei, procedura de montare a probei şi instrumentul particular utilizat. Mai mult, variaţia instrumentului şi alţi factori pot afecta valorile 2-theta. Prin urmare, atribuirile vârfurilor XRPD pot varia cu plus sau minus aproximativ 0,2°.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu Formulele I, II, III, IV sau V, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este definită în oricare dintre variantele de realizare descrise aici, în amestec cu cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic. Aceasta ar include o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu Formulele I, II, III, IV sau V, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este definită în oricare dintre exemplele de realizare descrise aici, în amestec cu cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic şi unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici discutaţi aici.
Invenţia include, de asemenea, următoarele variante de realizare:
un compus cu Formulele I, II, III, IV sau V, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este definit în oricare dintre variantele de realizare descrise aici, pentru utilizare ca medicament;
un compus cu Formulele I, II, III, IV sau V, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este definit în oricare dintre variantele de realizare descrise aici, pentru utilizare în prevenirea şi/sau tratamentul bolilor cardiometabolice şi asociate discutate aici, inclusiv T2DM, pre-diabet, NASH şi boli cardiovasculare;
un compus cu Formulele I, II, III, IV sau V, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este definit în oricare dintre variantele de realizare descrise aici, pentru utilizare în tratamentul unei boli sau afecţiuni pentru care este indicat un agonist al GLP-1R; sau
o compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unei boli sau afecţiuni pentru care este indicat un agonist al GLP-1R, cuprinzând un compus cu Formulele I, II, III, IV sau V, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este definit în oricare dintre variantele de realizare descrise aici.
Fiecare Exempl,u sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi revendicat individual sau grupat împreună în orice combinaţie cu orice număr dintre acestea şi fiecare variantă de realizare descrisă aici.
Invenţia se referă, de asemenea, la o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu Formulele I, II, III, IV sau V, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este definită în oricare dintre exemplele de realizare descrise aici, pentru utilizare în tratamentul şi/sau prevenirea bolilor cardiometabolice şi asociate discutate aici, inclusiv T2DM, pre-diabet, NASH şi boli cardiovasculare.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la un compus cu Formulele I, II, III, IV sau V, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este definită în oricare dintre variantele de realizare descrise aici, pentru utilizare în tratamentul şi/sau prevenirea bolilor cardiometabolice şi asociate, inclusiv diabet (DT1 şi/sau T2DM, inclusiv prediabet), DT1 idiopatic (tip 1b), diabet autoimun latent la adulţi (LADA), T2DM cu debut precoce (EOD), diabet atipic la tineret (YOAD), diabet cu debut la maturitate al tinerilor (MODY), diabet asociat cu malnutriţia, diabet gestaţional, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, rezistenţă hepatică la insulină, afectare a toleranţei la glucoză, neuropatie diabetică, nefropatie diabetică, boală renală (de exemplu, tulburare renală acută, disfuncţie tubulară, modificări proinflamatorii ale tubilor proximali), retinopatie diabetică, disfuncţie adipocitară, depuneri adipoase viscerale, apnee în somn, obezitate (inclusiv obezitate hipotalamică şi obezitate monogenă) şi comorbidităţi asociate (de exemplu, osteoartrita şi incontinenţă urinară), tulburări de alimentaţie (inclusiv sindromul de alimentaţie excesivă, bulimia nervosa şi obezitatea sindromică, cum ar fi sindroamele Prader-Willi şi Bardet-Biedl), creşterea în greutate din cauza utilizării altor agenţi (de exemplu, utilizarea de steroizi şi antipsihotice), poftă excesivă de zahăr, dislipidemie (inclusiv hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, colesterol total crescut, colesterol LDL ridicat şi colesterol HDL scăzut), hiperinsulinemie, NAFLD (inclusiv boli asociate, cum ar fi steatoza, NASH, fibroză, ciroză şi carcinom hepatocelular), boli cardiovasculare, ateroscleroză (inclusiv boala coronariană), boli vasculare periferice, hipertensiune arterială, disfuncţie endotelială, complianţă vasculară afectată, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic (de ex. necroză şi apoptoză), accident vascular cerebral, accident vascular cerebral hemoragic, accident vascular cerebral ischemic, leziune cerebrală traumatică, hipertensiune pulmonară, restenoză după angioplastie, claudicaţie intermitentă, lipemie postprandială, acidoză metabolică, cetoză, artrită, osteoporoză, boala Parkinson, hipertrofie ventriculară stângă, boală arterială periferică, degenerescenţă maculară, cataractă, glomeruloscleroză, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, sindrom premenstrual, angină pectorală, tromboză, ateroscleroză, atacuri ischemice tranzitorii, restenoză vasculară, metabolizare afectată a glucozei, afecţiuni ale glicemiei a jeun afectate, hiperuricemie, gută, disfuncţie erectilă, tulburări ale pielii şi ţesutului conjunctiv, psoriazis, ulceraţii ale piciorului, colită ulcerativă, lipoproteinemie hiper apo B, boala Alzheimer, schizofrenie, tulburări cognitive, boala inflamatorie a intestinului, sindromul intestinului scurt, boala Crohn, colită, sindromul intestinului iritabil, prevenirea sau tratamentul sindromului ovarului polichistic şi tratamentul dependenţei (de exemplu, abuzul de alcool şi/sau droguri).
Abrevierile folosite aici sunt după cum urmează:
Termenul "alchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare hidrocarbură monovalentă cu catenă liniară sau ramificată cu formula -CnH(2n+1). Exemplele nelimitative includ metil, etil, propil, butil, 2-metil-propil, 1,1-dimetiletil, pentil şi hexil.
Termenul "alchilenă", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare de hidrocarbură bivalentă cu catenă liniară sau ramificată cu formula -CnH2n-. Exemplele nelimitative includ etilena şi propilena.
Termenul "cicloalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare de hidrocarbură monovalentă ciclică cu formula -CnH(2n-1) conţinând cel puţin trei atomi de carbon. Exemplele nelimitative includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil.
Termenul "halogen", aşa cum este utilizat aici, se referă la fluorură, clorură, bromură sau iodură.
Termenul "heterocicloalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare cicloalchil în care una sau mai multe dintre grupările metilen din inel (-CH2-) a fost înlocuită cu o grupare selectată dintre -O-, -S- sau azot, în care azotul poate furniza un punct de ataşare sau poate fi substituit aşa cum este prevăzut în fiecare variantă de realizare. Acolo unde azotul furnizează un punct de ataşare, un desen structural al unui heterocicloalchil ar avea un hidrogen pe atomul de azot respectiv. În general, gruparea heterocicloalchil poate fi substituită cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre oxo, -CN, halogen, alchil şi -Oalchil şi gruparea alchil poate fi substituită suplimentar. Se va observa că atunci când există 0 substituţie, gruparea heterocicloalchil este nesubstituită.
Termenul "heteroaril", aşa cum este utilizat aici, se referă la o hidrocarbură aromatică monociclică care conţine de la 5 la 6 atomi de carbon în care cel puţin unul dintre atomii de carbon din inel a fost înlocuit cu un heteroatom selectat dintre oxigen, azot şi sulf. O astfel de grupare heteroaril poate fi ataşată printr-un atom de carbon în inel sau, acolo unde valenţa permite, printr-un atom de azot în inel. În general, gruparea heteroaril poate fi substituită cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre halogen, OH, alchil, O-alchil şi amino (de exemplu, NH2, NHalchil, N(alchil)2), iar gruparea alchil poate fi substituită suplimentar. Se va observa că atunci când nu există o substituţie, gruparea heteroaril este nesubstituită.
Temperatura camerei: RT (15 până la 25 °C).
Metanol: MeOH.
Etanol: EtOH.
Izopropanol: iPrOH.
Acetat de etil: EtOAc.
Tetrahidrofuran: THF.
Toluen: PhCH3.
Carbonat de cesiu: Cs2CO3.
Bis(trimetilsilil)amidă de litiu: LiHMDS.
T-butoxid de sodiu: NaOtBu.
T-butoxid de potasiu: KOtBu.
Diizopropilamidă de litiu: LDA.
Trietilamină: Et3N.
N,N-diizopropiletil amină: DIPEA.
Carbonat de potasiu: K2CO3.
Dimetil formamidă: DMF.
Dimetil acetamidă: DMAc.
Dimetil sulfoxid: DMSO.
N-metil-2-pirolidinonă: NMP.
Hidrură de sodiu: NaH.
Acid trifluoracetic: TFA.
Anhidridă trifluoracetică: TFAA.
Anhidridă acetică: Ac2O.
Diclormetan: DCM.
1,2-dicloretan: DCE.
Acid clorhidric: HCI.
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă: DBU.
Complex boran-dimetilsulfură: BH3-DMS.
Complex boran-tetrahidrofuran: BH3-THF.
Hidrură de litiu aluminiu: LAH.
Acid acetic: AcOH.
Acetonitril: MeCN.
Acid p-toluensulfonic: pTSA.
Dibenzilidină acetonă: DBA.
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalenă: BINAP.
1,1'-Ferocendiil-bis(difenilfosfină): dppf.
1,3-bis(difenilfosfino)propan: DPPP.
Acid 3-cloroperbenzoic: m-CPBA.
Terţ-butil metil eter: MTBE.
Metansulfonil: Ms.
N-metilpirolidinonă: NMP.
Cromatografia în strat subţire: TLC.
Cromatografia cu fluid supercritic: SFC.
4-(Dimetilamino)piridină: DMAP.
Terţ-butiloxicarbonil: Boc.
1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu 3-oxid hexafluoro- fosfat: HATU.
Eter de petrol: PE.
Hexafluorofosfat de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniu: HBTU.
2-Amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol: tris.
tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu: Pd2(dba)3
Spectrele de rezonanţă magnetică nucleară 1H (RMN) au fost în toate cazurile în concordanţă cu structurile propuse. Deplasările chimice caracteristice (δ) sunt date în părţi pe milion în raport cu semnalul de proton rezidual din solventul deuterat (CHCl3 la 7,27 ppm; CD2HOD la 3,31 ppm; MeCN la 1,94 ppm; DMSO la 2,50 ppm) şi sunt raportate folosind abrevieri convenţionale pentru desemnarea vârfurilor majore: de ex. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, cvartet; m, multiplet; br, larg. Simbolul ^ indică faptul că zona vârfului 1H RMN a fost presupusă deoarece vârful a fost parţial ascuns de vârful apei. Simbolul ^^ indică faptul că s-a presupus zona vârfului 1H RMN deoarece vârful a fost parţial ascuns de vârful solventului.
Aşa cum este folosit aici, o linie ondulată,
" "
denotă un punct de ataşare a unui substituent la o altă grupare.
Compuşii şi intermediarii descrişi mai jos au fost denumiţi folosind convenţia privind denumirile furnizată cu ACD/ChemSketch 2012, versiunea fişierului C10H41, Build 69045 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada). Convenţia privind denumirile furnizată cu ACD/ChemSketch 2012 este bine cunoscută de către persoana cu pregătire în domeniu şi se presupune că convenţia privind denumirile furnizată cu ACD/ChemSketch 2012 este în general conformă cu recomandările IUPAC (Uniunea Internaţională pentru Chimie Pură şi Aplicată) privind Nomenclatura în Chimia Organică şi regulile indicelui CAS. Se va observa că denumirile chimice pot avea doar paranteze sau pot avea paranteze şi acolade. Descriptorii stereochimici pot fi, de asemenea, plasaţi în diferite locaţii în cadrul numelui în sine, în funcţie de convenţia privind denumirile. O persoană de specialitate în domeniu va recunoaşte aceste variaţii de formatare şi va înţelege că oferă aceeaşi structură chimică.
Sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formulele I, II, III, IV sau V includ săruri de adiţie acidă şi bazică.
Sărurile de adiţie acidă adecvate sunt formate din acizi care formează săruri netoxice. Exemplele includ acetat, adipat, aspartat, benzoat, besilat, bicarbonat/carbonat, bisulfat/sulfat, borat, camsilat, citrat, ciclamat, edisilat, esilat, formiat, fumarat, gluceptat, gluconat, glucuronat, hexafluorofosfat, hibenzat, clorhidrat/clorură, bromhidrat/bromură, iodhidrat/iodură, isetionat, lactat, malat, maleat, malonat, mesilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nicotinat, azotat, orotat, oxalat, palmitat, pamoat, fosfat/fosfat acid/fosfat diacid, piroglutamat, zaharat, stearat, succinat, tanat, tartrat, tosilat, trifluoracetat, acid 1,5-nafatalendisulfonic şi săruri de xinafoat.
Sărurile bazice adecvate sunt formate din baze care formează săruri netoxice. Exemplele includ aluminiu, arginină, benzatină, calciu, colină, dietilamină, bis(2-hidroxietil)amină (diolamină), glicină, lizină, magneziu, meglumină, 2-aminoetanol (olamină), potasiu, sodiu, 2-amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol (tris sau trometamină) şi săruri de zinc.
Se pot forma, de asemenea, hemisăruri de acizi şi baze, de exemplu, săruri de hemisulfat şi hemicalciu. Pentru o revizuire a sărurilor potrivite, vezi Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use de Stahl şi Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula I pot fi preparate prin una sau mai multe dintre cele trei metode:
(i) prin reacţia compusului cu Formula I cu acidul sau baza dorită;
(ii) prin îndepărtarea unei grupări protectoare mobile acidă sau bazică dintr-un precursor adecvat al compusului cu Formula I sau prin deschiderea inelului unui precursor ciclic adecvat, de exemplu, o lactonă sau lactamă, utilizând acidul sau baza dorită; sau
(iii) prin conversia unei sări a compusului cu Formula I în alta prin reacţia cu un acid sau o bază adecvată sau prin intermediul unei coloane cu schimb de ioni adecvate.
Toate cele trei reacţii sunt de obicei efectuate în soluţie. Sarea rezultată poate precipita şi poate fi colectată prin filtrare sau poate fi recuperată prin evaporarea solventului. Gradul de ionizare în sarea rezultată poate varia de la complet ionizat la aproape neionizat.
Compuşii cu Formula I şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot exista în forme nesolvatate şi solvatate. Termenul „solvat» este utilizat aici pentru a descrie un complex molecular care cuprinde compusul cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi una sau mai multe molecule de solvent acceptabile farmaceutic, de exemplu, etanol. Termenul „hidrat» este folosit atunci când solventul menţionat este apa.
Un sistem de clasificare acceptat în prezent pentru hidraţii organici este unul care defineşte situsul izolat, canalul sau hidraţii coordonaţi cu ioni metalici - vezi Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidraţii de situs izolat sunt cei în care moleculele de apă sunt izolate din contactul direct între ele prin moleculele organice care intervin. În hidraţii de canal, moleculele de apă se află în canalele reticulate unde se află lângă alte molecule de apă. În hidraţii coordonaţi cu ioni metalici, moleculele de apă sunt legate de ionul metalic.
Când solventul sau apa sunt strâns legate, complexul poate avea o stoichiometrie bine definită, în mod independent de umiditate. Când, totuşi, solventul sau apa se leagă slab, ca în solvaţii de canal şi compuşii higroscopici, conţinutul de apă/solvent poate depinde de umiditate şi de condiţiile de uscare. În astfel de cazuri, non-stoichiometria va fi norma.
De asemenea, în scopul invenţiei sunt incluşi complecşi multi-componenţi (alţii decât sărurile şi solvaţii) în care medicamentul şi cel puţin un alt component sunt prezenţi în cantităţi stoichiometrice sau nestoichiometrice. Complecşii de acest tip includ clatraţii (complecşi de incluziune medicament-gazdă) şi co-cristalele. Acestea din urmă sunt de obicei definite drept complecşi cristalini din constituenţi moleculari neutri care sunt legaţi împreună prin interacţiuni necovalente, dar ar putea fi, de asemenea, un complex al unei molecule neutre cu o sare. Co-cristalele pot fi preparate prin cristalizare în topitură, prin recristalizare din solvenţi sau prin măcinarea fizică a componentelor împreună - vezi Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson şi M. J. Zaworotko (2004). Pentru o revizuire generală a complecşilor multicomponenţi, vezi J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (august 1975).
Compuşii conform invenţiei pot exista într-un continuum de stări solide variind de la complet amorfe la complet cristaline. Termenul „amorf» se referă la o stare în care materialul nu are o ordine pe un domeniu lung la nivel molecular şi, în funcţie de temperatură, poate prezenta proprietăţile fizice ale unui solid sau ale unui lichid. De obicei, astfel de materiale nu dau modele distinctive de difracţie de raze X şi, deşi prezintă proprietăţile unui solid, sunt descrise mai formal ca lichid. La încălzire, are loc o schimbare de la proprietăţile solide la cele lichide, care este caracterizată printr-o schimbare de stare, de obicei de ordinul doi („tranziţie sticloasă»). Termenul „cristalin» se referă la o fază solidă în care materialul are o structură internă ordonată regulată la nivel molecular şi oferă un model distinct de difracţie de raze X cu vârfuri definite. Astfel de materiale atunci când sunt încălzite suficient vor prezenta, de asemenea, proprietăţile unui lichid, dar schimbarea de la solid la lichid este caracterizată printr-o schimbare de fază, de obicei de ordinul întâi („punct de topire»).
Compuşii cu Formula I pot exista, de asemenea, într-o stare mezomorfă (mezofază sau cristal lichid) atunci când sunt supuşi la condiţii adecvate. Starea mezomorfă este intermediară între starea cristalină adevărată şi starea lichidă adevărată (fie topitură, fie soluţie). Mezomorfismul care apare ca urmare a unei schimbări de temperatură este descris ca „termotrop», iar cel rezultat din adăugarea unei a doua componente, cum ar fi apa sau alt solvent, este descris ca „liotrop». Compuşii care au potenţialul de a forma mezofaze liotrope sunt descrişi ca „amfifili» şi constau din molecule care posedă o grupare de cap polară ionică (cum ar fi, -COO-Na+, -COO-K+ sau SO3 -Na+) sau neionică (cum ar fi -N-N+(CH3)3). Pentru mai multe informaţii, vezi Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne şi A. Stuart, ediţia a 4-a (Edward Arnold, 1970).
Compuşii cu Formula I pot prezenta polimorfism şi/sau unul sau mai multe tipuri de izomerie (de exemplu, izomerie optică, geometrică sau tautomerie). Compuşii cu Formula I pot fi, de asemenea, marcaţi izotopic. O astfel de variaţie este implicită pentru compuşii cu Formula I definiţi aşa cum sunt ei prin referire la caracteristicile lor structurale şi, prin urmare, în scopul invenţiei.
Compuşii cu Formula I care conţin unul sau mai mulţi atomi de carbon asimetrici pot exista ca doi sau mai mulţi stereoizomeri. Acolo unde un compus cu Formula I conţine o grupare alchenil sau alchenilen, sunt posibili izomeri geometrici cis/trans (sau Z/E). Acolo unde izomerii structurali sunt interconvertibili printr-o barieră de energie scăzută, poate apărea izomeria tautomeră („tautomerism»). Aceasta poate lua forma tautomeriei de protoni în compuşii cu Formula I care conţin, de exemplu, o grupare imino, ceto sau oximă sau aşa-numita tautomerie de valenţă în compuşii care conţin un fragment aromatic. Rezultă că un singur compus poate prezenta mai mult de un tip de izomerie.
Sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula I pot conţine, de asemenea, un contraion care este optic activ (de exemplu, d-lactat sau l-lizină) sau racemic (de exemplu, dl-tartrat sau dlarginină).
Izomerii cis/trans pot fi separaţi prin tehnici convenţionale bine cunoscute personelor de specialitate în domeniu, de exemplu, cromatografie şi cristalizare fracţionată.
Tehnicile convenţionale pentru prepararea/izolarea enantiomerilor individuali includ sinteza chirală dintr-un precursor optic pur adecvat sau rezoluţia racematului (sau racematul unei sări sau derivat) folosind, de exemplu, cromatografia lichidă chirală de înaltă presiune (HPLC). Alternativ, un precursor racemic care conţine un ester chiral poate fi separat prin rezoluţie enzimatică (vezi, de exemplu, Int J Mol Sci 29682-29716 de A. C. L. M. Carvaho şi. colab. (2015)). În cazul în care compusul cu Formula I conţine un fragment acid sau bazic, se poate forma o sare cu o bază sau un acid optic pur, cum ar fi 1-feniletilamină sau acid tartric. Amestecul diastereomeric rezultat poate fi separat prin cristalizare fracţionată şi una sau ambele săruri diastereomerice pot fi transformate în enantiomer(i) pur(i) corespunzător(i) prin mijloace bine cunoscute unei persoane de specialitate. Alternativ, racematul (sau un precursor racemic) poate reacţiona covalent cu un compus optic activ adecvat, de exemplu, un alcool, amină sau clorură de benzil. Amestecul diastereomeric rezultat poate fi separat prin cromatografie şi/sau cristalizare fracţionată prin mijloace bine cunoscute unei persoane de specialitate pentru a se obţine diastereomerii separaţi ca enantiomeri unici cu 2 sau mai mulţi centri chirali. Compuşii chirali cu Formula I (şi precursorii chirali ai acestora) pot fi obţinuţi în formă îmbogăţită enantiomeric folosind cromatografie, de obicei HPLC, pe o răşină asimetrică cu o fază mobilă constând dintr-o hidrocarbură, de obicei heptan sau hexan, care conţine de la 0 până la 50% în volum de izopropanol, în mod obişnuit de la 2% la 20% şi de la 0 până la 5% în volum dintr-o alchilamină, în mod obişnuit, 0,1% dietilamină. Concentrarea eluatului asigură amestecul îmbogăţit. Se poate folosi cromatografia chirală utilizând fluide sub şi supercritice. Metodele pentru cromatografia chirală utile în unele variante de realizare ale prezentei invenţii sunt cunoscute în domeniu (vezi, de exemplu, Smith, Roger M., Universitatea Loughborough, Loughborough, Marea Britanie; Chromatographic Science Series (1998), 75 (SFC with Packed Columns), pp. 223-249 şi referinţele citate acolo). În unele exemple relevante de aici, coloanele au fost obţinute de la Chiral Technologies, Inc, West Chester, Pennsylvania, SUA, o filială a Daicel® Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japonia.
Când orice racemat cristalizează, sunt posibile cristale de două tipuri diferite. Primul tip este compusul racemic (racemat adevărat) menţionat mai sus, în care este produsă o formă omogenă de cristal care conţine ambii enantiomeri în cantităţi echimolare. Al doilea tip este amestecul racemic sau conglomeratul în care sunt produse două forme de cristal în cantităţi echimolare, fiecare cuprinzând un singur enantiomer. În timp ce ambele forme de cristal prezente într-un amestec racemic au proprietăţi fizice identice, ele pot avea proprietăţi fizice diferite în comparaţie cu racematul adevărat. Amestecurile racemice pot fi separate prin tehnici convenţionale cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu - vezi, de exemplu, Sterochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel şi S. H. Wilen (Wiley, 1994).
Trebuie subliniat faptul că deşi compuşii cu Formula I au fost reprezentaţi aici într-o singură formă tautomeră, toate formele tautomerice posibile sunt incluse în scopul invenţiei.
Prezenta invenţie include toţi compuşii marcaţi izotopic acceptabili farmaceutic cu Formula I în care unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu atomi având acelaşi număr atomic, dar o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă care predomină în natură.
Exemple de izotopi adecvaţi pentru includerea în compuşii conform invenţiei includ izotopi ai hidrogenului, cum ar fi 2H şi 3H, carbon, cum ar fi 11C, 13C şi 14C, clor, cum ar fi, 36CI, fluor, cum ar fi 18F, iod, cum ar fi 123I şi 125I, azot, cum ar fi 13N şi 15N, oxigen, cum ar fi 15O, 17O şi 18O, fosfor, cum ar fi 32P şi sulf, cum ar fi 35S.
Anumiţi compuşi marcaţi izotopic cu Formula I, de exemplu cei care încorporează un izotop radioactiv, sunt utili în studiile de distribuţie tisulară a medicamentului şi/sau substratului. Izotopii radioactivi tritiu, de ex. 3H şi carbon-14, adică 14C, sunt deosebit de utili în acest scop, având în vedere uşurinţa lor de încorporare şi mijloacele gata de detectare.
Înlocuirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, de ex. 2H, poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă dintr-o stabilitate metabolică mai mare, de exemplu, timp de înjumătăţire crescut in vivo sau cerinţe de dozare reduse.
Înlocuirea cu izotopi care emit pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N, poate fi utilă în studiile de topografie cu emisii de pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorului substratului.
Compuşii marcaţi izotopic cu Formula I pot fi preparaţi în general prin tehnici convenţionale cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu sau prin procedee analoge celor descrise în exemplele şi preparările însoţitoare utilizând un reactiv marcat izotopic adecvat în locul reactivului nemarcat anterior folosit.
Solvaţii acceptabili farmaceutic în conformitate cu invenţia îi includ pe cei în care solventul de cristalizare poate fi substituit izotopic, de ex. D2O, d6-acetonă, d6-DMSO.
O modalitate de realizare a invenţiei este de a administra un compus cu Formula I sub formă de promedicament. Astfel, anumiţi derivaţi ai unui compus cu Formula I care pot avea ei înşişi activitate farmacologică redusă sau deloc pot fi transformaţi, atunci când sunt administraţi în sau pe corp, într-un compus cu Formula I având activitatea dorită, de exemplu prin scindare hidrolitică, în particular scindare hidrolitică iniţiată de o enzimă esterază sau peptidază. Astfel de derivaţi sunt denumiţi „promedicamente». Informaţii suplimentare despre utilizarea promedicamentelor pot fi găsite în „Pro-drogs as Novel Delivery Systems», vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi şi W. Stella) şi „Bioreversible Carriers in Drug Design», Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Se poate face referire şi la Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 şi Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.
Promedicamentele pot fi produse, de exemplu, prin înlocuirea funcţiunilor adecvate prezente în compuşii cu Formula I cu anumite fragmente cunoscute de specialiştii în domeniu ca „fragmente precursoare» aşa cum este descris, de exemplu, în „Design of Prodrugs» de H. Bundgaard (Elsevier, 1985) şi Y. M. Choi-Sledeski şi C. G. Wermuth, „Designing Prodrugs and Bioprecursors» în Practice of Medicinal Chemistry, (Ediţia a patra), Capitolul 28, 657-696 (Elsevier, 2015).
Astfel, un promedicament este (a) un ester sau un derivat amidic al unui acid carboxilic într-un compus cu Formula I; (b) un derivat ester, carbonat, carbamat, fosfat sau eter al unei grupări hidroxil într-un compus cu Formula I; (c) o amidă, imină, carbamat sau derivat de amină al unei grupări amino într-un compus cu Formula I; (d) un derivat de oximă sau imină al unei grupări carbonil într-un compus cu Formula I; sau (e) o grupare metil, alcool primar sau aldehidă care poate fi oxidată metabolic la un acid carboxilic într-un compus cu Formula I.
Câteva exemple specifice de promedicamente includ:
(i) în cazul în care compusul cu Formula I conţine o funcţionalitate a acidului carboxilic (-COOH), un ester al acestuia, cum ar fi un compus în care hidrogenul grupării acidului carboxilic a compusului cu Formula I este înlocuit cu alchil C1-C8 (de exemplu, etil) sau (alchil C1-C8)C(=O)OCH2- (de exemplu, tBuC(=O)OCH2-);
(ii) în cazul în care compusul cu Formula I conţine o grupare alcool (-OH), un ester al acestuia, cum ar fi un compus în care hidrogenul grupării alcool a compusului cu Formula I este înlocuit cu -CO(alchil C1-C8) (de exemplu, metilcarbonil) sau alcoolul este esterificat cu un aminoacid;
(iii) în cazul în care compusul cu Formula I conţine o grupare hidroxil (-OH), un eter al acestuia, cum ar fi un compus în care hidrogenul grupării alcool a compusului cu Formula I este înlocuit cu (alchil C1-C8)C(=O)OCH2- sau
-CH2OP(=O)(OH)2;
(iv) în cazul în care compusul cu Formula I conţine o grupare alcool (-OH), un fosfat al acestuia, cum ar fi un compus în care hidrogenul grupării alcool a compusului cu Formula I este înlocuit cu -P(=O)(OH) )2 sau -P(=O)(ONa)2 sau -P(=O)(O-)2Ca2+;
(v) în cazul în care compusul cu Formula I conţine o grupare amino primară sau secundară (-NH2 sau -NHR unde R ≠ H), o amidă a acesteia, de exemplu, un compus în care, după caz, unul sau ambii hidrogeni ai grupării amino a compusului cu Formula I este/sunt înlocuiţi cu alcanoil (C1-C10),
-COCH2NH2 sau gruparea amino este derivatizată cu un aminoacid;
(vi) în care compusul cu Formula I conţine o grupare amino primară sau secundară (-NH2 sau -NHR unde R ≠ H), o amină a acesteia, de exemplu, un compus în care, după caz, unul sau ambii atomi de hidrogen ai grupării amino a compusului cu Formula I este/sunt înlocuiţi cu -CH2OP(=O)(OH)2;
(vii) în cazul în care gruparea acidului carboxilic din compusul cu Formula I este înlocuită cu o grupare metil, o grupare -CH2OH sau o grupare aldehidă.
Anumiţi compuşi cu Formula I pot acţiona ei înşişi ca promedicament ai altor compuşi cu Formula I. Este de asemenea posibil ca doi compuşi cu Formula I să fie uniţi împreună sub forma unui promedicament. În anumite circumstanţe, un promedicament al unui compus cu Formula I poate fi creat prin legarea internă a două grupări funcţionale într-un compus cu Formula I, de exemplu prin formarea unei lactone.
Administrare şi Dozare
De obicei, un compus conform invenţiei este administrat într-o cantitate eficientă pentru a trata o afecţiune aşa cum este descrisă aici. Compuşii conform invenţiei pot fi administraţi drept compus propriu-zis sau, alternativ, ca sare acceptabilă farmaceutic. Pentru scopuri de administrare şi dozare, compusul în sine sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia vor fi denumiţi pur şi simplu compuşii conform invenţiei.
Compuşii conform invenţiei sunt administraţi pe orice cale adecvată sub forma unei compoziţii farmaceutice adaptate unei astfel de căi şi într-o doză eficientă pentru tratamentul dorit. Compuşii conform invenţiei pot fi administraţi oral, rectal, vaginal, parenteral sau topic.
Compuşii conform invenţiei pot fi administraţi pe cale orală. Administrarea pe cale orală poate implica înghiţirea, astfel încât compusul să intre în tractul gastrointestinal sau poate fi utilizată administrarea bucală sau sublinguală prin care compusul intră în fluxul sanguin direct din gură.
Într-o altă variantă de realizare, compuşii conform invenţiei pot fi, de asemenea, administraţi direct în fluxul sanguin, în muşchi sau într-un organ intern. Mijloacele adecvate pentru administrare parenterală includ intravenoasă, intraarterială, intraperitoneală, intratecală, intraventriculară, intrauretrală, intrasternală, intracraniană, intramusculară şi subcutanată. Dispozitivele adecvate pentru administrare parenterală includ injectoare cu ace (inclusiv microac), injectoare fără ace şi tehnici de perfuzie.
Într-o altă variantă de realizare, compuşii conform invenţiei pot fi, de asemenea, administraţi topic pe piele sau mucoasă, adică pe cale dermală sau transdermică. Într-o altă variantă de realizare, compuşii conform invenţiei pot fi de asemenea administraţi intranazal sau prin inhalare. Într-o altă variantă de realizare, compuşii conform invenţiei pot fi administraţi rectal sau vaginal. Într-o altă variantă de realizare, compuşii conform invenţiei pot fi, de asemenea, administraţi direct în ochi sau ureche.
Regimul de dozare pentru compuşii conform invenţiei şi/sau compoziţiile care conţin aceşti compuşi se bazează pe o varietate de factori, incluzând tipul, vârsta, greutatea, sexul şi starea medicală a pacientului; severitatea afecţiunii; calea de administrare; şi activitatea compusului particular utilizat. Astfel, regimul de dozare poate varia foarte mult. Într-o variantă de realizare, doza zilnică totală a unui compus conform invenţiei este în mod obişnuit de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 100 mg/kg (adică, mg compus al invenţiei per kg greutate corporală) pentru tratamentul afecţiunilor indicate discutate aici. Într-o altă variantă de realizare, doza zilnică totală a compusului conform invenţiei este de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 30 mg/kg, iar într-o altă variantă de realizare, de la aproximativ 0,03 până la aproximativ 10 mg/kg, iar într-o altă variantă de realizare, de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 3. Nu este neobişnuit ca administrarea compuşilor conform invenţiei să fie repetată de mai multe ori într-o zi (de obicei nu mai mult de 4 ori). Doze multiple pe zi pot fi utilizate în mod obişnuit pentru a creşte doza zilnică totală, dacă se doreşte.
Pentru administrare orală, compoziţiile pot fi furnizate sub formă de tablete care conţin 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 30,0 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 şi 500 mg a ingredientului activ pentru ajustarea simptomatică a dozei la pacient. Un medicament conţine în mod obişnuit de la aproximativ 0,01 mg până la aproximativ 500 mg ingredient activ sau într-o altă variantă de realizare, de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 100 mg ingredient activ. Pe cale intravenoasă, dozele pot varia de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 10 mg/kg/minut în timpul unei perfuzii cu viteză constantă.
Subiecţii adecvaţi conform invenţiei includ subiecţi mamifere. Într-o variantă de realizare, oamenii sunt subiecţi potriviţi. Subiecţii umani pot fi de orice gen şi în orice stadiu de dezvoltare.
Compoziţii farmaceutice
Într-o altă variantă de realizare, invenţia cuprinde compoziţii farmaceutice. Astfel de compoziţii farmaceutice cuprind un compus conform invenţiei prezentat cu un purtător acceptabil farmaceutic. Pot fi prezente şi alte substanţe farmacologic active. Aşa cum este utilizat aici, "purtător acceptabil farmaceutic" include oricare şi toţi solvenţii, mediile de dispersie, acoperirile, agenţii antibacterieni şi antifungici, agenţii izotonici şi de întârziere a absorbţiei şi alţii asemenea care sunt compatibili fiziologic. Exemple de purtători acceptabili farmaceutic includ unul sau mai mulţi dintre apă, soluţie salină, soluţie salină tamponată cu fosfat, dextroză, glicerol, etanol şi altele asemenea, precum şi combinaţii ale acestora şi pot include agenţi izotonici, de exemplu, zaharuri, clorură de sodiu sau polialcooli precum manitol sau sorbitol în compoziţie. Substanţe acceptabile farmaceutic, cum ar fi agenţi de umectare sau cantităţi minore de substanţe auxiliare, cum ar fi agenţi de umectare sau emulsionare, conservanţi sau tampoane, care sporesc durata de valabilitate sau eficacitatea anticorpului sau a porţiunii de anticorp.
Compoziţiile acestei invenţii pot fi într-o varietate de forme. Acestea includ, de exemplu, forme de dozare lichide, semisolide şi solide, cum ar fi soluţii lichide (de exemplu, soluţii injectabile şi infuzabile), dispersii sau suspensii, tablete, pastile, pulberi, lipozomi şi supozitoare. Forma depinde de modul de administrare şi de aplicare terapeutică prevăzută.
Compoziţiile obişnuite sunt sub formă de soluţii injectabile sau infuzabile, cum ar fi compoziţii similare cu cele utilizate pentru imunizarea pasivă a oamenilor cu anticorpi în general. Un mod de administrare este parenteral (de exemplu, intravenos, subcutanat, intraperitoneal, intramuscular). Într-o altă variantă de realizare, anticorpul este administrat prin perfuzie sau injecţie intravenoasă. Într-o altă variantă de realizare, anticorpul este administrat prin injecţie intramusculară sau subcutanată.
Administrarea orală a unei forme de dozare solidă poate fi, de exemplu, prezentată în unităţi discrete, cum ar fi capsule tari sau moi, pilule, caşete, pastile sau tablete, fiecare conţinând o cantitate predeterminată din cel puţin un compus conform invenţiei. Într-o altă variantă de realizare, administrarea orală poate fi sub formă de pulbere sau granule. Într-o altă variantă de realizare, forma de dozare orală este sublinguală, cum ar fi, de exemplu, o pastilă. În astfel de forme de dozare solide, compuşii cu Formula I sunt în mod obişnuit combinaţi cu unul sau mai mulţi adjuvanţi. Astfel de capsule sau tablete pot conţine o formulare cu eliberare controlată. În cazul capsulelor, tabletelor şi pilulelor, formele de dozare pot conţine de asemenea agenţi de tamponare sau pot fi preparate cu acoperiri enterice.
Într-o altă variantă de realizare, administrarea orală poate fi într-o formă de dozare lichidă. Formele de dozare lichidă pentru administrare orală includ, de exemplu, emulsii acceptabile farmaceutic, soluţii, suspensii, siropuri şi elixiruri care conţin diluanţi inerţi utilizaţi în mod obişnuit în domeniu (de exemplu, apă). Astfel de compoziţii pot cuprinde, de asemenea, adjuvanţi, cum ar fi agenţi de umectare, emulsionare, suspensie, aromatizare (de exemplu, îndulcire) şi/sau agenţi de parfumare.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia cuprinde o formă de dozare parenterală. "Administrarea parenterală" include, de exemplu, injecţii subcutanate, injecţii intravenoase, intraperitoneale, injecţii intramusculare, injecţii intrasternale şi perfuzie. Preparatele injectabile (adică suspensii apoase sau oleaginoase injectabile sterile) pot fi formulate conform tehnicii cunoscute utilizând agenţi de dispersie, umectare şi/sau agenţi de suspensie adecvaţi.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia cuprinde o formă de dozare topică. "Administrarea topică" include, de exemplu, administrarea transdermică, cum ar fi prin plasturi transdermici sau dispozitive de iontoforeză, administrare intraoculară sau administrare intranazală sau prin inhalare. Compoziţiile pentru administrare topică includ, de asemenea, de exemplu, geluri topice, spray-uri, unguente şi creme. O formulare topică poate include un compus care îmbunătăţeşte absorbţia sau penetrarea ingredientului activ prin piele sau alte zone afectate. Când compuşii conform invenţiei sunt administraţi printr-un dispozitiv transdermic, administrarea va fi realizată utilizând un plasture fie de tip rezervor şi membrană poroasă, fie dintr-o varietate de matrici solide. Formulările obişnuite pentru acest scop includ geluri, hidrogeluri, loţiuni, soluţii, creme, unguente, pulberi, pansamente, spume, filme, plasturi pentru piele, capsule, implanturi, bureţi, fibre, bandaje şi microemulsii. Se pot utiliza şi lipozomi. Purtătorii tipici includ alcool, apă, ulei mineral, vaselină lichidă, vaselină albă, glicerină, polietilen glicol şi propilen glicol. Pot fi încorporaţi amplificatori de penetrare - vezi, de exemplu, B. C. Finnin şi T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999.
Formulările adecvate pentru administrarea topică în ochi includ, de exemplu, picături pentru ochi în care compusul din această invenţie este dizolvat sau suspendat într-un purtător adecvat. O formulare obişnuită adecvată pentru administrare oculară sau auditivă poate fi sub formă de picături dintr-o suspensie sau soluţie micronizată în soluţie salină sterilă izotonică, cu pH-ul ajustat. Alte formulări adecvate pentru administrarea oculară şi auditivă includ unguente, implanturi biodegradabile (adică, bureţi de gel absorbabili, colagen) şi nebiodegradabile (adică silicon), plachete, capsule, lentile şi sisteme de particule sau vezicule, cum ar fi niozomi sau lipozomi. Un polimer cum ar fi acidul poliacrilic reticulat, alcoolul polivinilic, acidul hialuronic, un polimer celulozic, de exemplu, hidroxipropilmetilceluloza, hidroxietilceluloza sau metilceluloza, sau un polimer heteropolizaharidic, de exemplu, guma gelan, poate fi încorporat împreună cu un conservant, cum ar fi clorură de benzalconiu. Astfel de formulări pot fi, de asemenea, eliberate prin iontoforeză.
Pentru administrarea intranazală sau administrarea prin inhalare, compuşii conform invenţiei sunt eliberaţi în mod convenabil sub formă de soluţie sau suspensie dintr-un recipient de pulverizare cu pompă care este stors sau pompat de către pacient sau ca o prezentare de spray cu aerosoli dintr-un recipient presurizat sau un nebulizator, cu utilizarea unui propulsor adecvat. Formulările adecvate pentru administrare intranazală sunt administrate în mod obişnuit sub formă de pulbere uscată (fie singură, ca amestec, de exemplu, într-un amestec uscat cu lactoză, fie ca o particulă de component mixt, de exemplu, amestecată cu fosfolipide, cum ar fi fosfatidilcolina) dintr-un inhalator de pulbere uscată sau ca spray de aerosoli dintr-un recipient sub presiune, pompă, spray, atomizor (de preferinţă, un atomizor care utilizează electrohidrodinamică pentru a produce o ceaţă fină) sau nebulizator, cu sau fără utilizarea unui propulsor adecvat, cum ar fi 1,1,1,2-tetrafluoretan sau 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan. Pentru utilizare intranazală, pulberea poate cuprinde un agent bioadeziv, de exemplu, chitosan sau ciclodextrină.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia cuprinde o formă de dozare rectală. O astfel de formă de dozare rectală poate fi sub forma, de exemplu, a unui supozitor. Untul de cacao este o bază tradiţională pentru supozitoare, dar pot fi folosite diferite alternative după caz.
Pot fi de asemenea utilizate şi alte materiale purtătoare şi moduri de administrare cunoscute în domeniul farmaceutic. Compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi preparate prin oricare dintre tehnicile bine-cunoscute de farmacie, cum ar fi proceduri eficiente de formulare şi administrare. Consideraţiile de mai sus în ceea ce priveşte formulările eficiente şi procedurile de administrare sunt bine cunoscute în domeniu şi sunt descrise în manualele standard. Formularea medicamentelor este discutată în, de exemplu, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman şi colab., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; şi Kibbe şi colab., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (Ed. a 3 a), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Co-administrare
Compuşii conform invenţiei pot fi utilizaţi singuri sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici. Invenţia furnizează oricare dintre utilizările, metodele sau compoziţiile aşa cum sunt definite aici, în care compusul cu Formula I din oricare dintre variantele de realizare de aici sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau solvatul acceptabil farmaceutic al compusului sau sării menţionate, este utilizat în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici discutaţi aici. Aceasta ar include o compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unei boli sau afecţiuni pentru care este indicat un agonist al GLP-1R, cuprinzând un compus cu Formulele I, II, III, IV, sau V, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este definit în oricare dintre variantele de realizare descrise aici şi unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici discutaţi aici.
Administrarea a doi sau mai mulţi compuşi „în combinaţie» se referă la faptul că toţi compuşii sunt administraţi suficient de aproape în timp încât fiecare să poată genera un efect biologic în acelaşi interval de timp. Prezenţa unui agent poate modifica efectele biologice ale celuilalt compus(şi). Cei doi sau mai mulţi compuşi pot fi administraţi simultan, concomitent sau secvenţial. În plus, administrarea simultană poate fi efectuată prin amestecarea compuşilor înainte de administrare sau prin administrarea compuşilor în acelaşi moment de timp, dar ca forme de dozare separate la acelaşi loc de administrare sau unul diferit.
Expresiile "administrare concomitentă", "co-administrare", "administrare simultană" şi "administrate simultan" înseamnă că compuşii sunt administraţi în combinaţie.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează metode de tratament care includ administrarea compuşilor prezentei invenţii în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi farmaceutici, în care unul sau mai mulţi alţi agenţi farmaceutici pot fi selectaţi dintre agenţii discutaţi aici.
Într-o variantă de realizare, compuşii conform acestei invenţii sunt administraţi cu un agent antidiabetic incluzând, dar fără a se limita la, o biguanidă (de exemplu, metformină), o sulfoniluree (de exemplu, tolbutamidă, glibenclamidă, gliclazidă, clorpropamidă, tolazamidă, acetohexamidă, gliclopiramidă, glimepiridă sau glipizidă), o tiazolidindionă (de exemplu, pioglitazonă, rosiglitazonă sau lobeglitazonă), un glitazar (de exemplu, saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar sau tesaglitazar), o meglitinidă (de exemplu, nateglinidă, repaglinidă), un inhibitor de dipeptidil peptidază 4 (DPP-4) (de exemplu, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, dutogliptin sau omarigliptin), o glitazonă (de exemplu, pioglitazonă, rosiglitazonă, balaglitazonă, rivoglitazonă sau lobeglitazonă), un inhibitor al transportorului 2 legat de sodiu-glucoză (SGLT2) (de exemplu, empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat sau ertugliflozin), un inhibitor SGLTL1, un agonist GPR40 (agonist FFAR1/FFA1, de ex. fasiglifam), o peptidă insulinotropă dependentă de glucoză (GIP) şi analogi ai acesteia, un inhibitor de alfa glucozidază (de exemplu, vogliboză, acarboză sau miglitol) sau o insulină sau un analog de insulină, inclusiv sărurile acceptabile farmaceutic ale agenţilor denumiţi în mod specific şi solvaţii acceptabili farmaceutic ai agenţilor şi sărurilor menţionate.
Într-o altă variantă de realizare, compuşii conform acestei invenţii sunt administraţi cu un agent anti-obezitate incluzând, dar fără a se limita la peptida YY sau un analog al acesteia, un agonist al receptorului neuropeptidic Y de tip 2 (NPYR2), un antagonist NPYR1 sau NPYR5, un antagonist al receptorului canabinoid de tip 1 (CB1R), un inhibitor de lipază (de exemplu, orlistat), o peptidă proislet umană (HIP), un agonist al receptorului melanocortinei 4 (de exemplu, setmelanotidă), un antagonist al receptorului 1 al hormonului concentrator de melanină, un agonist al receptorului farnesoid X (FXR) (de exemplu, acid obeticolic), zonisamidă, fentermină (singuri sau în combinaţie cu topiramat), un inhibitor al recaptării norpinefrinei/dopaminei (de exemplu, buproprion), un antagonist al receptorilor opioizi (de exemplu, naltrexonă), o combinaţie de inhibitor al recaptării norpinefrinei/dopaminei şi un antagonist opioid al receptorilor (de exemplu, o combinaţie de bupropionă şi naltrexonă), un analog GDF-15, sibutramină, un agonist de colecistokinină, amilină şi analogi ai acestora (de exemplu, pramlintidă), leptina şi analogi ai acestora (de exemplu, metroleptin), un agent serotonergic (de exemplu, lorcaserin), un inhibitor de metionină aminopeptidază 2 (MetAP2) (de exemplu, beloranib sau ZGN-1061), fendimetrazină, dietilpropionă, benzfetamină, un inhibitor SGLT2 (de exemplu, empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, Ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat sau ertugliflozin), un inhibitor SGLTL1, un inhibitor dublu SGLT2/SGLT1, un modulator al receptorului factorului de creştere a fibroblastelor (FGFR), un activator de protein kinază activată de AMP (AMPK), biotină, un modulator al receptorului MAS sau un agonist al receptorului de glucagon (singur sau în combinaţie cu un alt agonist GLP-1R, de exemplu, liraglutidă, exenatidă, dulaglutidă, albiglutidă, lixisenatidă sau semaglutidă), inclusiv sărurile acceptabile farmaceutic ale agenţilor denumiţi în mod specific şi solvaţii acceptabili farmaceutic agenţilor şi sărurilor menţionate.
Într-o altă variantă de realizare, compuşii conform acestei invenţii sunt administraţi în combinaţie cu unul sau mai multe dintre următoarele: cu un agent pentru tratarea NASH incluzând, dar fără a se limita la PF-05221304, un agonist FXR (de exemplu, acid obeticolic), un agonist PPAR α/δ (de exemplu, elafibranor), un conjugat sintetic acid gras-acid biliar (de exemplu, aramchol), un inhibitor de caspază (de exemplu, emricasan), un anticorp monoclonal anti-lizil oxidază omolog 2 (LOXL2) (de exemplu, simtuzumab), un inhibitor de galectină 3 (de exemplu, GR-MD-02), un inhibitor MAPK5 (de exemplu, GS-4997), un antagonist dublu al receptorului de chemokină 2 (CCR2) şi CCR5 (de exemplu, cenicriviroc), un agonist al factorului de creştere a fibroblastelor 21 (FGF21) (de exemplu, BMS-986036), un antagonist al receptorului de leucotrienă D4 (LTD4) (de exemplu, tipelukast), un analog al niacinei (de exemplu, ARI 3037MO), un inhibitor ASBT (de exemplu, volixibat), un inhibitor de acetil-CoA carboxilază (ACC) (de exemplu, NDI 010976 sau PF-05221304), un inhibitor de ketohexokinază (KHK), un inhibitor de diacilgliceril aciltransferază 2 (DGAT2), un antagonist al receptorului CB1, un anticorp anti-CB1R sau un inhibitor al kinazei 1 de reglare a semnalului apoptozei (ASK1), incluzând sărurile acceptabile farmaceutic ale agenţilor denumiţi în mod specific şi solvaţii acceptabili farmaceutic ai agenţilor şi sărurilor menţionate.
Unii compuşi specifici care pot fi utilizaţi în combinaţie cu compuşii prezentei invenţii pentru tratarea bolilor sau tulburărilor descrise aici (de exemplu, NASH) includ:
acid 4-(4-(1-izopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4'-piperidin]-1'-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoic, care este un exemplu de inhibitor selectiv de ACC şi a fost preparat ca acid liber în Exemplul 9 din brevetul SUA nr. 8859577, care este faza naţională SUA a cererii internaţionale PCT/IB2011/054119.
Forme cristaline ale acidului 4-(4-(1-izopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4'-piperidin]-1'-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoic, inclusiv o formă mono-tris anhidră (Forma 1) şi un trihidrat al sării mono-tris (Forma 2), sunt descrise în cererea internaţională PCT nr. PCT/IB2018/058966.
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-5-carboxamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, şi formele sale solide cristaline (Forma 1 şi Forma 2) este un exemplu de inhibitor DGAT2 descris în Exemplul 1 din brevetul SUA Nr. 10071992.
Acidul [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, (inclusiv o formă de acid liber cristalin a acestuia) este un exemplu de inhibitor de cetohexokinază şi este descris în Exemplul 4 din brevetul SUA Nr. 9809579; şi agonistul FXR Tropifexor, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este descris în Exemplul 1-1B al brevetului SUA Nr. 119150568.
Aceşti agenţi şi compuşi conform invenţiei pot fi combinaţi cu purtători acceptabili farmaceutic, cum ar fi soluţia salină, soluţia Ringer, soluţia de dextroză şi altele asemenea. Regimul de dozare particular, adică doza, momentul şi repetarea, va depinde de individul particular şi de istoricul medical al individului respectiv.
Purtătorii, excipienţii sau stabilizatorii acceptabili sunt netoxici pentru primitori la dozele şi concentraţiile utilizate şi pot cuprinde tampoane cum ar fi fosfat, citrat şi alţi acizi organici; săruri cum ar fi clorura de sodiu; antioxidanţi incluzând acid ascorbic şi metionină; conservanţi (cum ar fi, clorură de octadecildimetilbenzil amoniu; clorură de hexametoniu; clorură de benzalconiu, clorură de benzetoniu; fenol, alcool butilic sau benzilic; alchil parabeni, cum ar fi, metil sau propil paraben; catecol; rezorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol şi m-crezol); polipeptide cu greutate moleculară mică (mai puţin de aproximativ 10 reziduuri); proteine, cum ar fi albumina serică, gelatina sau Ig; polimeri hidrofili, cum ar fi, polivinilpirolidona; aminoacizi, cum ar fi glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina sau lizina; monozaharide, dizaharide şi alţi carbohidraţi incluzând glucoză, manoză sau dextrine; agenţi de chelare, cum ar fi EDTA; zaharuri, cum ar fi zaharoză, manitol, trehaloză sau sorbitol; contraioni care formează sare, cum ar fi sodiu; complecşi metalici (de exemplu, complecşi Zn-proteină); şi/sau agenţi tensioactivi neionici, cum ar fi TWEEN™, PLURONICS™ sau polietilen glicol (PEG).
Lipozomii care conţin aceşti agenţi şi/sau compuşi conform invenţiei sunt preparaţi prin metode cunoscute în domeniu, cum sunt cele descrise în brevetele SUA Nr. 4485045 şi Nr. 4544545. Lipozomii cu timp de circulaţie îmbunătăţit sunt dezvăluiţi în brevetul SUA Nr. 5013556. În mod particular, lipozomii utili pot fi generaţi prin metoda de evaporare în fază inversă cu o compoziţie lipidică care cuprinde fosfatidilcolină, colesterol şi fosfatidiletanolamină PEG derivatizată (PEG-PE). Lipozomii sunt extrudaţi prin filtre cu dimensiunea porilor definită pentru a produce lipozomi cu diametrul dorit.
Aceşti agenţi şi/sau compuşii conform invenţiei pot fi de asemenea prinşi în microcapsule preparate, de exemplu, prin tehnici de coacervare sau prin polimerizare interfacială, de exemplu, hidroximetilceluloză sau microcapsule de gelatină şi, respectiv, microcapsule de poli-(metilmetacrilat), respectiv, în sisteme de livrare a medicamentului coloidal (de exemplu, lipozomi, microsfere de albumină, microemulsii, nanoparticule şi nanocapsule) sau în macroemulsii. Astfel de tehnici sunt dezvăluite în Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Ed. 20, Editura Mack (2000).
Pot fi utilizate preparate cu eliberare susţinută. Exemplele adecvate de preparate cu eliberare susţinută includ matrice semi-permeabile de polimeri hidrofobi solizi care conţin compusul cu Formulele I, II, III, IV sau V, care sunt matrici sub formă de articole modelate, de exemplu, filme sau microcapsule. Exemple de matrice cu eliberare susţinută includ poliesteri, hidrogeluri (de exemplu, poli(2-hidroxietil-metacrilat) sau poli(alcool vinilic)), polilactide (brevetul SUA nr. 3773919), copolimeri de acid L-glutamic şi 7 etil-L-glutamat, etilenvinil acetat nedegradabil, copolimeri de acid lactic-acid glicolic degradabili, cum ar fi cei utilizaţi în LUPRON DEPOT™ (microsfere injectabile compuse din copolimer acid lactic-acid glicolic şi acetat de leuprolidă), izobutirat acetat de zaharoză şi acid poli-D-(-)-3-hidroxibutiric.
Formulările care trebuie utilizate pentru administrare intravenoasă trebuie să fie sterile. Acest lucru se realizează cu uşurinţă, de exemplu, prin filtrare prin membrane de filtrare sterile. Compuşii conform invenţiei sunt în general plasaţi într-un recipient care are un orificiu de acces steril, de exemplu, o pungă de soluţie intravenoasă sau o fiolă având un dop care poate fi perforat de un ac de injectare hipodermic.
Emulsiile adecvate pot fi preparate folosind emulsii de grăsime disponibile comercial, cum ar fi Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ şi Lipiphysan™. Ingredientul activ poate fi fie dizolvat într-o compoziţie de emulsie preamestecată, fie, alternativ, poate fi dizolvat într-un ulei (de exemplu, ulei de soia, ulei de şofran, ulei de seminţe de bumbac, ulei de susan, ulei de porumb sau ulei de migdale) şi o emulsie formată după amestecare cu o fosfolipidă (de exemplu, fosfolipide de ou, fosfolipide de soia sau lecitină de soia) şi apă. Se va aprecia că pot fi adăugate alte ingrediente, de exemplu glicerol sau glucoză, pentru a ajusta tonicitatea emulsiei. Emulsiile adecvate vor conţine de obicei până la 20% ulei, de exemplu, între 5 şi 20%. Emulsia de grăsime poate cuprinde picături de grăsime între 0,1 şi 1,0 µm, în special 0,1 şi 0,5 µm, şi are un pH în intervalul de la 5,5 la 8,0.
Compoziţiile de emulsie pot fi cele preparate prin amestecarea unui compus conform invenţiei cu Intralipid™ sau componentele acestora (ulei de soia, fosfolipide de ou, glicerol şi apă).
Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare includ soluţii şi suspensii în solvenţi apoşi sau organici acceptabili farmaceutic sau amestecuri ale acestora şi pulberi. Compoziţiile lichide sau solide pot conţine excipienţi acceptabili farmaceutic adecvaţi aşa cum s-a prezentat mai sus. În unele variante de realizare, compoziţiile sunt administrate pe cale respiratorie orală sau nazală pentru efect local sau sistemic. Compoziţiile, de preferinţă, în solvenţi sterili acceptabili farmaceutic pot fi nebulizate prin utilizarea gazelor. Soluţiile nebulizate pot fi respirate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi ataşat la o mască de faţă, cort sau aparat de respiraţie cu presiune pozitivă intermitentă. Compoziţiile sub formă de soluţie, suspensie sau pulbere pot fi administrate, de preferinţă oral sau nazal, din dispozitive care eliberează formularea într-o manieră adecvată.
Truse
Un alt aspect al invenţiei furnizează truse cuprinzând compusul cu Formulele I, II, III, IV sau V sau compoziţii farmaceutice cuprinzând compusul cu Formulele I, II, III, IV sau V din invenţie. O trusă poate include, în plus faţă de compusul cu Formulele I, II sau III, conform invenţiei sau compoziţia farmaceutică a acestuia, agenţi de diagnosticare sau terapeutici. O trusă poate include, de asemenea, instrucţiuni de utilizare într-o metodă de diagnosticare sau terapeutică. În unele variante de realizare, trusa include compusul cu Formulele I, II, III, IV sau V sau o compoziţie farmaceutică a acestuia şi un agent de diagnosticare. În alte variante de realizare, trusa include compusul cu Formulele I, II, III, IV sau V sau o compoziţie farmaceutică a acestuia.
În încă o altă variantă de realizare, invenţia cuprinde truse care sunt adecvate pentru utilizare în realizarea metodelor de tratament descrise aici. Într-o variantă de realizare, trusa conţine o primă formă de dozare care cuprinde unul sau mai mulţi dintre compuşii conform invenţiei în cantităţi suficiente pentru a realiza metodele invenţiei. Într-o altă variantă de realizare, trusa cuprinde unul sau mai mulţi compuşi conform invenţiei în cantităţi suficiente pentru a realiza metodele conform invenţiei şi un recipient pentru dozare şi un recipient pentru dozare.
PREPARARE
Compuşii cu Formulele I, II, III, IV sau V pot fi preparaţi prin metodele generale şi specifice descrise mai jos, utilizând cunoştinţele generale comune ale unui specialist în domeniul chimiei organice de sinteză. Astfel de cunoştinţe generale comune pot fi găsite în cărţi de referinţă standard, cum ar fi Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton şi Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons; şi Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-XII (publicat de Wiley-Interscience). Materiile prime utilizate aici sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin metode de rutină cunoscute în domeniu.
La prepararea compuşilor cu Formulele I, II, III, IV sau V se remarcă faptul că unele dintre metodele de preparare descrise aici pot necesita protejarea funcţiunii îndepărtate (de exemplu, amină primară, amină secundară, carboxil în precursorii cu Formula I). Necesitatea unei astfel de protecţii va varia în funcţie de natura funcţiunii îndepărtate şi de condiţiile metodelor de preparare. Necesitatea unei astfel de protecţii este uşor determinată de o persoană de specialitate în domeniu. Utilizarea unor astfel de metode de protejare/deprotejare este, de asemenea, la îndemâna specialistului în domeniu. Pentru o descriere generală a grupărilor protectoare şi a utilizării lor, vezi T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
De exemplu, anumiţi compuşi conţin amine primare sau funcţiuni ale acidului carboxilic care pot interfera cu reacţiile din alte locuri ale moleculei dacă sunt lăsate neprotejate. În consecinţă, astfel de funcţiuni pot fi protejate cu o grupare de protecţie adecvată care poate fi îndepărtată într-o etapă ulterioară. Grupări protectoare adecvate pentru protejarea aminei şi acidului carboxilic includ acele grupări protectoare utilizate în mod obişnuit în sinteza peptidelor (cum ar fi, N-t-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz) şi 9-fluorenilmetilenoxicarbonil (Fmoc) pentru amine şi alchil inferior sau esteri benzilici pentru acizi carboxilici) care, în general, nu sunt reactivi chimic în condiţiile de reacţie descrise şi pot fi în mod obişnuit îndepărtaţi fără a modifica chimic alte funcţiuni în compuşii cu Formula I.
Schemele descrise mai jos au scopul de a oferi o descriere generală a metodologiei utilizate în prepararea compuşilor prezentei invenţii. Unii dintre compuşii prezentei invenţii pot conţine centri chirali unici sau multipli cu denumirea stereochimică (R) sau (S). Va fi evident pentru o persoană de specialitate în domeniu că toate transformările sintetice pot fi efectuate într-o manieră similară, indiferent dacă materialele sunt enantio-îmbogăţite sau racemice. Mai mult, rezoluţia la materialul optic activ dorit poate avea loc în orice punct dorit al secvenţei utilizând metode bine cunoscute, cum sunt cele descrise aici şi în literatura de chimie. De exemplu, compuşii intermediari (de ex., S4, S7, S8, S24, S40 şi S41) şi finali (de ex., S25 şi S42) pot fi separaţi prin metode cromatografice chirale. Alternativ, sărurile chirale pot fi utilizate pentru a izola intermediarii îmbogăţiţi enantiomeric şi compuşii finali.
În Schemele care urmează, variabilele X, Y, Z1, Z2, Z3, R, R1, R2, R3, R4, m, p, şi q sunt aşa cum sunt descrise aici pentru compuşii cu Formulele I, II, III, IV sau V, dacă nu se specifică altfel. Pentru simplitate, variabila A este utilizată pentru a desemna Inelul A şi substituentul său opţional R1. Pentru Schemele prezentate mai jos, fiecare X1, X2, X3, şi X4 poate fi în mod independent o grupare scindabilă, cum ar fi orice alchil sau aril sulfonat (de exemplu, mesilat, tosilat sau triflat), sau un halogen sau orice altă grupare care poate fi înlocuită de o amină sau poate fi utilizată într-o reacţie de cuplare mediată de metal. X4 poate fi, de asemenea, un acid carboxilic protejat (adică ester). Când gruparea protectoare este identificată ca Pg1, poate fi o grupare protectoare alchilamină, cum ar fi benzil, benzhidril, alil sau altele asemenea; o grupare protectoare carbamat, cum ar fi Boc, Cbz sau altele asemenea; sau o grupare protectoare amidă, cum ar fi, trifluoracetamidă. Când gruparea protectoare este identificată ca Pg2, poate fi o grupare protectoare a acidului, cum ar fi metil, etil, benzil, t-butil sau altele asemenea. Când gruparea protectoare este identificată ca Pg3, poate fi o grupare protectoare a alcoolului, cum ar fi trimetilsililetoxietil; sau o grupare acil cum ar fi acetil, benzoil sau altele asemenea; sau o grupare trialchilsilil cum ar fi trimetilsilil, terţ-butildimetilsilil, triizopropilsilil sau altele asemenea. R2a este H sau -alchil C1-2, în care alchil poate avea 0 până la 1 grupare OH. R4a este alchil C1-2, alchilen C0-2-cicloalchil C3-6, alchilenC0-2 -R5 sau alchilenC1-2-R6, în care respectivul alchil, alchilen sau cicloalchil poate fi substituit în mod independent, după cum permite valenţa, cu 0 până la 3 atomi de F şi 0 până la 1 substituent selectat în mod independent dintre alchilen C0-1-ORO şi -N(RN)2.
Piperidina substituită S8, unde R2 = H şi Y = CH, poate fi preparată aşa cum s-a discutat în Schema 1. Bromura de aril sau de heteroaril S1 poate fi tratată cu un alchil litiu, de exemplu butil litiu sau terţ-butil litiu, pentru a se obţine o specie aril- sau heteroaril-litiu care poate reacţiona cu aldehida S2 pentru a se obţine diolul S3. Alţi reactivi organometalici aril sau heteroaril, cum ar fi, dar fără a se limita la, reactivii Grignard, pot fi, de asemenea, utilizaţi la prepararea de S3. Reacţia este de obicei condusă la o temperatură de aproximativ -70 °C. Diolul S3 poate fi apoi oxidat cu NaIO4 pentru a furniza acetal S4 (R2 = H). Compusul S4 poate reacţiona apoi cu un acid boronic substituit sau un ester boronat (S5) în prezenţa unui catalizator de paladiu şi a unui ligand complex în maniera unei reacţii Suzuki (Maluenda şi Navarro, Molecules, 2015, 20, 7528-7557) pentru a furniza compuşii cu formula generală S6. Reducerea olefinei pentru a furniza compuşi cu structura generală S7 ar putea fi efectuată într-o atmosferă de hidrogen (15-100 psi H2) într-un solvent alcoolic, cum ar fi MeOH sau EtOH sau alternativ un solvent organic aprotic cum ar fi, EtOAc sau THF în prezenţa unui catalizator adecvat, cum ar fi, paladiu pe cărbune, Pd(OH)2 pe cărbune (catalizator Pearlman), PtO2 (catalizator Adams) sau clorură de tris(trifenilfosfină)rodiu(I) (catalizatorul lui Wilkinson). Reactivii de hidrogenare de transfer, de exemplu formiat de amoniu sau dihidrobenzen, sau similari, pot fi folosiţi utilizând catalizatorul adecvat. Alternativ, reducerea poate fi realizată prin metode alternative cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu utilizând reactivi, cum ar fi trietil silan sau alţi silani, sub cataliză acidă sau metalică, sau reductori metalici, cum ar fi magneziu sau similar. Alternativ, olefina poate fi funcţionalizată prin metode cunoscute unei persoane de specialitate în domeniu pentru a introduce grupări R3. De exemplu, olefina ar putea fi hidroborată pentru a produce un alcool care ar putea fi alchilat sau transformat în continuare într-o grupare nitril, F sau alchil. Înlăturarea Pg1 ar putea fi efectuată cu multe metode descrise în literatură pentru a furniza amina S8.
Schema 1
Schema 2 furnizează o variantă de preparare alternativă a compuşilor cu structura generală S4. Reacţia diolilor substituiţi corespunzător cu structura generală S9 cu aldehide sau cetone cu structura generală S10a în prezenţa unui acid precum acidul p-toluensulfonic sau p-toluensulfonatul de piridiniu în solvent organic aprotic, cum ar fi toluenul sau benzenul, pot furniza compuşi cu structura generală S4. Reacţia este în mod obişnuit încălzită la reflux folosind un sistem de captare Dean-Stark pentru a îndepărta azeotrop apa. Diolii S9 pot reacţiona, de asemenea, cu acetali sau cetali ciclici (există linia punctată) sau aciclici (linia punctată este absentă) cu structură generală S10b sub cataliză acidă. Acelaşi lucru este aplicabil cu tioacetali sau tiocetali ciclici sau aciclici cu structura generală S10c sub influenţa sărurilor de mercur, a oxidanţilor blânzi sau a reactivilor de alchilare, pentru a furniza compuşii S4. Alternativ, diolii cu formula generală S9 pot fi reacţionaţi cu alchină substituită corespunzător S11 într-un solvent aprotic cum ar fi toluenul în prezenţa dodecacarbonil triruteniu la o temperatură de aproximativ 100 °C pentru a furniza compuşi cu structura generală S4 unde R2 = CH2R2a. În cazurile în care R2 conţine o grupare funcţională alcool, cum ar fi CH2OH, o grupare protectoare a alcoolului (Pg3), cum ar fi acetatul, poate fi încorporată în compuşi cu structura generală S10. Gruparea protectoare poate fi apoi îndepărtată într-o etapă ulterioară. Intermediarul S4 poate fi apoi modificat în continuare folosind metodele descrise pentru Schema 1 pentru a furniza amine cu structura generală S8.
Schema 2
După cum este prevăzut în Schema 3, conversia din S4 la compuşi cu structura generală S7 unde Y = N poate fi realizată printr-o cuplare Buchwald-Hartwig C-N între compuşii cu structura generală S4 şi o piperazină substituită şi protejată corespunzător S12 în prezenţa unui catalizator de paladiu sau cupru şi un ligand complex. Aceste reacţii sunt în general efectuate între 0 şi 110 °C în solvenţi organici aprotici, cum ar fi, dar fără a se limita la, 1,4-dioxan şi PhCH3 cu bază adăugată, cum ar fi Cs2CO3, LiHMDS sau NaOtBu. Înlăturarea Pg1 ar putea fi efectuată cu multe metode descrise în literatură pentru a furniza aminele S8 unde Y = N.
Schema 3
Compuşi aminici S8 preparaţi prin metodele descrise în Schemele 1-3 pot fi alchilaţi cu un 2-bromoacetat protejat în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi K2CO3, Et3N, NaH sau LiHMDS într-un solvent aprotic polar, cum ar fi, dar fără a se limita la, DMF, DMAc, DMSO sau NMP pentru a furniza compuşii cu structura generală S13 (X = N, L = CH2). Hidroliza esterului standard poate fi efectuată pentru a furniza acizii S14. Dacă Pg2 este t-butil, se pot utiliza metode standard de deprotejare acidă, cum ar fi TFA/DCM, HCI/1,4-dioxan, HCI/EtOAc sau alte condiţii adecvate pentru a furniza acizii S14. Dacă Pg2 este metil sau etil, metodele standard de deprotejare bazică, cum ar fi NaOH apos în metanol sau etanol sau alte condiţii adecvate pot fi utilizate pentru a furniza acizii S14.
Schema 4
Compuşii cu structura generală S15 (Schema 5) pot reacţiona cu aminele R4NH2 în prezenţa unor baze cum ar fi carbonatul, bicarbonatul, hidroxidul, acetatul de sodiu, potasiu sau cesiu sau o bază amină organică cum ar fi Et3N, DIPEA, DBU şi altele asemenea într-un solvent aprotic polar cum ar fi, dar fără a se limita la, THF, DMF, DMAc, DMSO sau NMP sau un solvent protic cum ar fi apa, MeOH, EtOH sau iPrOH sau un amestec al acestora pentru a furniza compuşii cu structura generală S16. Se va observa că, dacă un exemplu furnizează un R4 cu un centru enantiomeric dizolvat, celălalt enantiomer sau un amestec racemic al acestuia ar putea fi obţinut prin selectarea materiei prime adecvate. Substituenţii X3 preferaţi includ F, Cl şi Br, grupările X4 preferate includ Cl, Br şi -CO2-Pg2. Reducerea grupării nitro poate fi afectată de hidrogenarea la 1-6 atm H2 cu un catalizator metalic cum ar fi paladiu pe carbon sau nichel Raney într-un solvent protic, cum ar fi MeOH sau EtOH sau solvent aprotic cum ar fi DMF, THF sau EtOAc. Alternativ, gruparea nitro poate fi redusă cu fier, zinc, SnCl2 sau alt metal adecvat într-un mediu acid cum ar fi HCI 1N, AcOH sau NH4CI apoasă în THF sau metanol pentru a furniza compuşi cu structura generală S17 (Schema 5a). Compuşii precum S18 pot fi acilaţi cu halogenuri de acil în mod standard sau cu carboxilaţi prin protocoale standard de cuplare cu amidă pentru a furniza compuşii S19. Reducerea la compuşii S20 poate fi realizată în condiţii standard cu agenţi reducători precum LAH sau BH3-THF sau BH3-DMS (Schema 5b).
Schema 5
Compuşii diaminici S17 şi S20 preparaţi prin metode descrise în Schemele 5a şi 5b, denumiţi colectiv ca diamina S21 (Schema 6), pot fi acilaţi cu acizii cu structură generală S14 conform protocoalelor standard de cuplare a amidelor pentru a furniza amidele S22 care vor exista ca un amestec de la 100% S22a la 100% S22b. Acest amestec de amine S22 poate fi ciclizat pentru a furniza compuşii cu structură generală S23 printr-o varietate de metode. Aminele S22 pot fi încălzite cu un agent de deshidratare cum ar fi T3P® sau un alcool alchilic cum ar fi n-butanol în condiţii de cuptor cu microunde (10-60 min la 120-180°C) pentru a furniza compuşii S23. Alternativ, amestecul de compuşi S22 poate fi încălzit în condiţii acide, cum ar fi AcOH de la 60-100 °C sau în condiţii bazice, cum ar fi NaOH apos sau KOH în 1,4-dioxan de la 60-100 °C pentru a furniza S23. Compuşii cu structură generală S23 (X4 = CI, Br sau I) pot fi transformaţi în esteri cu structura S24 prin carbonilare catalizată cu paladiu într-o atmosferă de monoxid de carbon de 15-100 psi la o temperatură de 20-100 până la o temperatură de 20-100 °C cu un alcool adecvat, cum ar fi MeOH sau EtOH sau alt alcool alchilic. Hidroliza esterului S24 poate fi realizată aşa cum este descris în Schema 4 pentru a furniza acizii S25. Pentru compuşii S22 în care X4 = CO2-Pg2 conversia în esterul S24 se desfăşoară în condiţii similare celor descrise anterior, cu excepţia utilizării metodei bazice de ciclizare în care compusul S25 poate fi izolat direct din amestecul de reacţie. Pentru compuşii S24 în care X4 este CO2tBu, deprotejarea acidului S25 poate fi realizată în condiţiile acide descrise în Schema 4. Alternativ, pentru compuşii S24 în care Pg2 este un alchil C1-C8, cum ar fi metil, etil, hexil sau octil, deprotejarea esterului poate fi realizată cu o varietate de enzime incluzând esteraze, proteaze, peptidaze, lipaze şi glicozidaze care sunt bine cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu. Hidroliza poate fi realizată de asemenea prin tratarea esterului cu o soluţie apoasă de 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-enă la RT.
Schema 6
În plus, diamina S21 poate fi transformată în 2-clorometil benzimidazol S26 (Schema 7) prin mai multe metode. Tratamentul cu clorură de 2-cloracetil sau anhidridă cloracetică într-un solvent aprotic cum ar fi 1,4-dioxan, urmat de încălzirea la 40-100 °C timp de 2-18 h poate furniza benzimidazolul dorit S26 unde Z1, Z2 şi Z3 sunt CH. În cazurile în care Z1, Z2 şi Z3 nu sunt toate CRz, după tratamentul cu clorură de 2-cloracetil într-un solvent aprotic, cum ar fi 1,4-dioxan, timp de 30 min până la 4 h, solventul este schimbat cu un mediu acid, cum ar fi AcOH sau TFA, urmat de încălzire la 40-100 °C timp de 2-18 h pentru a furniza compusul dorit S26. Diamina S21 poate fi de asemenea tratată cu anhidridă cloroacetică la o temperatură între 0 şi 80 °C într-un solvent aprotic cum ar fi, dar fără a se limita la 1,4-dioxan, THF sau MeCN, urmată de încălzire timp de 2 până la 18 h la 60-100 °C pentru a elibera compusul dorit S26. În plus, diamina S21 poate fi tratată cu 2-clor-1,1,1-trimetoxietan într-un solvent aprotic cum ar fi, dar fără a se limita la 1,4-dioxan, THF sau MeCN sau un solvent protic, de exemplu, MeOH sau EtOH, în prezenţa unui catalizator acid, de exemplu, pTSA, la 20-100 °C. Alternativ, diamina S21 poate fi încălzită la 100-180 °C cu acid 2-hidroxiacetic într-un solvent aprotic, cum ar fi, dar fără a se limita la, mesitilenă, pentru a furniza un intermediar hidroximetil. Conversia grupării hidroximetil în compusul clormetil S26 poate fi realizată prin metode standard, inclusiv tratamentul cu SOCl2 într-un solvent aprotic. Compuşii cu structura generală S26 pot reacţiona cu compuşii S8 în prezenţa bazelor, cum ar fi carbonatul de sodiu, potasiu sau cesiu, -bicarbonatul, NaH sau o bază amină organică, cum ar fi Et3N, DIPEA, DBU şi altele asemenea într-un solvent aprotic polar, cum ar fi, dar fără a se limita la, THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO sau NMP, pentru a furniza compuşii S23 (X4 = CI, Br, I) sau compuşii S24 (X4 = CO2-Pg2) care sunt apoi folosiţi pentru a obţine compuşii S25 prin metodele descrise în Schema 6.
Schema 7
Alternativ (Schema 8), compuşii cu structura generală S26 pot reacţiona cu piperazinele substituite şi protejate corespunzător S12, în prezenţa bazelor cum ar fi carbonatul de sodiu, potasiu sau cesiu, -bicarbonatul, NaH sau o bază amină organică, cum ar fi Et3N, DIPEA, DBU şi altele asemenea într-un solvent aprotic polar, cum ar fi, dar fără a se limita la, THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO sau NMP, pentru a furniza compuşii S27 (Schema 8). Înlăturarea Pg1 ar putea fi efectuată cu multe metode descrise în literatură pentru a furniza aminele S28. Conversia în compuşii cu structura generală S23 (X4 = CI, Br sau I) sau S24 (X4 = CO2-Pg2) poate fi realizată printr-o cuplare Buchwald-Hartwig C-N între compuşii cu structurile generale S4 şi aşa cum s-a descris anterior în Schema 3. Compuşii cu structura generală S23 sau S24 pot fi apoi utilizaţi pentru a obţine compuşii cu structura S25 prin metodele descrise în Schema 6.
Schema 8
Compuşii cu structura generală S25 pot fi, de asemenea, pregătiţi aşa cum s-a discutat în Schema 9. Diolul S9 poate fi protejat pentru a se obţine S29. Gruparea trimetilsililetoximetil este o grupare protectoare preferată. Protecţia diolului ca acetal corespunzător, de exemplu formaldehida acetal, este de asemenea preferată. Compusul S29 poate fi apoi reacţionat cu un acid boronic substituit sau un ester boronat (S5) şi olefina apoi redusă cu metodele descrise în Schema 1 pentru a furniza compuşii cu formula generală S31 unde Y = CH. Alternativ, compusul S29 poate fi cuplat cu piperazine cu structura generală S12 folosind metodele descrise în Schema 3 pentru a furniza S31 unde Y = N. Compuşii cu structura generală S31 pot fi deprotejaţi şi apoi cuplaţi cu S26 pentru a se obţine compuşii cu structura generală S33 folosind metodele descrise în Schema 7. Alternativ, compuşii cu structura generală S33 pot fi pregătiţi din S32 prin conversia S32 la derivatul corespondent al acidului N-acetic şi condensările ulterioare cu diamina S21 aşa cum este descris în Schemele 4 şi 6. Deprotejarea S33 folosind metodele cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu poate furniza diolii cu structura generală S34 care pot reacţiona apoi cu alchine cu structura generală S11 folosind metodele descrise în Schema 2 pentru a furniza S23 sau S24. Alternativ, S34 poate fi convertit în S23 sau S24 folosind aldehide, cetone sau derivaţii acestora, aşa cum s-a discutat în Schema 2. Compuşii cu structura generală S23 sau S24 pot fi apoi utilizaţi pentru a obţine compuşii cu structura S25 prin metodele descrise în Schema 6.
Schema 9
Compuşii cu structura generală S24 şi S33 în care Y = N şi X-L = ciclopropil pot fi preparaţi aşa cum s-a discutat în Schema 10. Piperidinona protejată S35 poate fi omologată la esterul nesaturat S36 folosind metode bine-cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu. De exemplu, olefinarea Horner-Wadsworth-Emmons a S42 cu un fosfonat, cum ar fi (dietoxifosforil)acetat de etil, care a fost deprotonat cu o bază puternică, cum ar fi terţ-butoxidul de litiu, sodiu sau potasiu, poate furniza S36. Reacţia este de obicei condusă într-un solvent aprotic cum ar fi THF sau DME, la o temperatură în jur de 0 până la -50 °C. Conversia lui S36 la derivatul ciclopropan S37 poate fi realizată prin tratare cu ilură de sulfoxoniu derivată din iodură de trimetilsulfoxoniu şi o bază, cum ar fi terţ-butoxid de potasiu sau hidrură de sodiu. Deprotejarea S37 şi cuplarea ulterioară a acidului carboxilic rezultat S38 cu S21, în care X4 = CO2Pg2, folosind metodele descrise în Schema 6 pot furniza compuşii cu formula generală S39. Deprotejarea S39 şi cuplarea cu S4 folosind metodele descrise în Schema 3 pot da compuşii cu structura generală S24 unde Y = N şi X-L este ciclopropil. Compuşii cu structura generală S24 pot fi apoi utilizaţi pentru a obţine compuşii cu structura S25 prin metodele descrise în Schema 6. În mod alternativ, S40 poate reacţiona cu S29 folosind metodele descrise în Schema 3 pentru a furniza S33 în care Y = N şi X-L = ciclopropil. Compuşii cu structura generală S33 pot fi apoi utilizaţi pentru a obţine compuşii cu structura S25 prin metodele descrise în Schemele 6 şi 9.
Schema 10
Alternativ, compuşii cu structura generală S25 în care Y = N şi X-L este ciclopropil pot fi preparaţi aşa cum este descris în Schema 11. Îndepărtarea Pg1 din S37 furnizează derivatul de piperidină S43. Cuplarea S43 cu S4 într-o manieră similară cu cea descrisă în Schema 3 furnizează S13 în care Y = N şi X-L este ciclopropil. Deprotejarea poate furniza apoi compuşii cu structura generală S14 care pot fi apoi folosiţi pentru prepararea S25 aşa cum este descris în Schema 6.
Schema 11
EXEMPLE
Următoarele exemple ilustrează sinteza compuşilor nelimitativi conform prezentei invenţii. Compuşii suplimentari din domeniul de aplicare al acestei invenţii pot fi preparaţi utilizând metodele ilustrate în aceste exemple, fie singuri, fie în combinaţie cu tehnici cunoscute în general în domeniu.
Experimentele au fost în general efectuate în atmosferă inertă (azot sau argon), în special în cazurile în care au fost folosiţi reactivi sau intermediari sensibili la oxigen sau umiditate. Solvenţii şi reactivii comerciali au fost utilizaţi în general fără purificare suplimentară. S-au folosit solvenţi anhidri acolo unde este cazul, în general produse AcroSeal® de la Acros Organics, Aldrich® Sure/Seal™ de la Sigma-Aldrich sau produse DriSolv® de la EMD Chemicals. În alte cazuri, solvenţii comerciali au fost trecuţi prin coloane pline cu site moleculare de 4Å, până când s-au atins următoarele standarde QC pentru apă: a) <100 ppm pentru diclormetan, toluen, N,N-dimetilformamidă şi tetrahidrofuran; b) <180 ppm pentru metanol, etanol, 1,4-dioxan şi diizopropilamină. Pentru reacţii foarte sensibile, solvenţii au fost trataţi în continuare cu sodiu metalic, hidrură de calciu sau site moleculare şi distilaţi chiar înainte de utilizare. Produsele au fost în general uscate sub vid înainte de a fi utilizate în reacţii ulterioare sau supuse testării biologice. Datele de spectrometrie de masă sunt raportate fie din măsurători cu instrumente de cromatografie lichidă-spectrometrie de masă (LCMS), ionizare chimică la presiune atmosferică (APCI), fie cromatografie de gaze-spectrometrie de masă (GCMS). Simbolul + indică faptul că modelul izotopului de clor a fost observat în spectrul de masă.
Separările chirale au fost utilizate pentru a separa enantiomerii sau diastereomerii unor intermediari în timpul preparării compuşilor conform invenţiei. Când s-a făcut separarea chirală, enantiomerii separaţi au fost desemnaţi ca ENT-1 sau ENT-2 (sau DIAST-1 sau DIAST-2), în funcţie de ordinea lor de eluţie. În unele variante de realizare, enantiomerii desemnaţi ca ENT-1 sau ENT-2 pot fi utilizaţi ca materii prime pentru a prepara alţi enantiomeri sau diastereomeri. În astfel de situaţii, enantiomerii rezultaţi preparaţi sunt denumiţi ca ENT-X1 şi, respectiv, ENT-X2, în funcţie de materiile prime; în mod similar, diastereomerii preparaţi sunt denumiţi ca DIAST-X1 şi, respectiv, DIAST-X2 (sau DIAST-în funcţie de materiile prime. Nomenclatura DIAST-Y şi DIAST-Z este utilizată în mod similar, în sintezele care utilizează intermediari multipli.
Pentru compuşii cu doi centri chirali, stereoizomerii de la fiecare stereocentru au fost separaţi în momente diferite. Denumirea ENT-1 sau ENT-2 (sau DIAST-1 sau DIAST-2) a unui intermediar sau a unui exemplu se referă la ordinea de eluare pentru separarea făcută la acea etapă. Este recunoscut că atunci când stereoizomerii de la un centru chiral sunt separaţi într-un compus cu doi sau mai mulţi centri, enantiomerii separaţi sunt diastereomeri unul faţă de celălalt. Cu titlu de exemplu, dar nu limitativ, Exemple 15 şi 16 au doi centri chirali. Centrul chiral al fragmentului ciclopropil a fost separat când a fost separat intermediarul C36 în ENT-1, dând intermediarul P17, şi ENT-2, dând intermediarul P18. P18 a fost folosit apoi la prepararea C70, care avea un stereoizomer îmbogăţit la carbonul chiral ciclopropil şi un amestec de stereoizomeri la carbonul dioxolan. C70 a fost apoi separat în DIAST-Y1 la carbonul dioxolan, rezultând intermediarul C71, şi DIAST-Y2 la carbonul dioxolan, rezultând intermediarul C72, unde aceşti intermediari sunt îmbogăţiţi într-un singur stereoizomer. C71 a fost apoi utilizat pentru a prepara Exemplul 15, care este identificat prin denumire ca acidul 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro [2,5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X1, sare trifluoracetat [din P18 prin intermediul C71]. În aceste preparate, după ce un amestec este supus procedurilor de separare, centrul chiral este identificat cu „abs» în apropierea centrului respectiv, cu înţelegerea că enantiomerii separaţi pot să nu fie puri din punct de vedere enantiomeric. De obicei, enantiomerul îmbogăţit la fiecare centru chiral este > 90% din materialul izolat. De preferinţă, enantiomerul îmbogăţit la fiecare centru este >98% din amestec.
În unele exemple, rotaţia optică a unui enantiomer a fost măsurată folosind un polarimetru. Conform datelor sale de rotaţie observate (sau datelor sale specifice de rotaţie), un enantiomer cu o rotaţie în sensul acelor de ceasornic a fost desemnat ca enantiomer (+) şi un enantiomer cu o rotaţie în sens invers acelor de ceasornic a fost desemnat ca enantiomer (-). Compuşii racemici sunt indicaţi fie prin absenţa stereochimiei desenate sau descrise, fie prin prezenţa (+/-) adiacentă structurii; în acest ultim caz, stereochimia indicată reprezintă configuraţia relativă (mai degrabă decât absolută) a substituenţilor compusului.
Reacţiile care au avut loc prin intermediari detectabili au fost în general urmate de LCMS şi au fost lăsate să treacă la conversia completă înainte de adăugarea reactivilor ulteriori. Pentru sintezele care fac referire la proceduri din alte Exemple sau Metode, condiţiile de reacţie (timpul de reacţie şi temperatura) pot varia. În general, reacţiile au fost urmate de cromatografie în strat subţire sau spectrometrie de masă şi supuse procesării atunci când este cazul. Purificările pot varia între experimente: în general, solvenţii şi rapoartele solvenţilor utilizaţi pentru eluanţi/gradienţi au fost aleşi pentru a oferi Rfs sau timpii de retenţie adecvaţi. Toate materiile prime din aceste Preparate şi Exemple sunt fie disponibile comercial, fie pot fi preparate prin metode cunoscute în domeniu sau aşa cum este descris aici.
Prepararea P1
4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (P1)
Etapa 1. Sinteza 2-brom-6-[(4-clor-2-fluorfenil)(hidroxi)metil]fenol (C1).
Acest experiment a fost realizat în două loturi la aceeaşi scară. n-Butilitiu (soluţie 2,5 M în hexani; 32,8 ml, 82,0 mmol) a fost adăugat lent la o soluţie la -70 °C de 1-brom-4-clor-2-fluorbenzen (17,2 g, 82,1 mmol) în dietil eter (100 ml), în timp ce temperatura amestecului de reacţie a fost menţinută sub -60 °C. După ce amestecul de reacţie a fost agitat la -70 °C timp de 20 de min, s-a adăugat încet o soluţie de 3-brom-2-hidroxibenzaldehidă (5,5 g, 27 mmol) în dietil eter (100 ml), în timp ce temperatura de reacţie a fost menţinută sub -60 °C. După încă 1 oră de agitare la -70 °C, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de soluţie apoasă de clorură de amoniu (50 ml) la -70 °C, iar amestecul rezultat a fost diluat cu apă (100 ml). Cele două loturi au fost combinate în acest moment şi extrase cu acetat de etil (400 ml); stratul organic a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (200 ml), uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat in vacuo. Cromatografia pe silicagel (Gradient: 0% până la 7% acetat de etil în eter de petrol) a condus la C1 ca un solid alb. Randament combinat: 15,7 g, 47,4 mmol, 88%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,44 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,15 (brdd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 4,9 Hz, 1H).
Etapa 2. Sinteza 4-brom-2-(4-clor-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxolului (C2).
La o soluţie de C1 (15,7 g, 47,4 mmol) în metanol (450 ml) s-a adăugat o soluţie de periodat de sodiu (25,4 g, 119 mmol) în apă (105 ml), iar amestecul de reacţie a fost agitat la 30 °C timp de 16 h, după care s-a concentrat in vacuo. După ce reziduul a fost diluat cu diclormetan (500 ml), acesta a fost spălat cu apă (500 ml). Soluţia de diclormetan a fost apoi uscată pe sulfat de sodiu, filtrată şi concentrată in vacuo. Purificarea prin cromatografie pe silicagel (Eluent: eter de petrol) a furnizat C2 ca un solid alb. Randament: 10,0 g, 30,3 mmol, 64%. Următoarele date 1H RMN au fost obţinute dintr-un experiment efectuat în acelaşi mod, dar la scară mai mică. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (br dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,1Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,9, 1,1Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H).
Etapa 3. Sinteza 4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilatului de terţ-butil (C3).
Un balon de reacţie care conţine o suspensie de C2 (8,00 g, 24,3 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat de terţ-butil (9,01 g, 29,1 mmoli), carbonat de sodiu (5,15 g, 48,6 mmoli) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]diclor-paladiu(II) [Pd(dppf)Cl2; 888 mg, 1,21 mmol] în 1,4-dioxan (80 ml) şi apă (32 ml) au fost evacuate şi încărcate cu azot. Acest ciclu de evacuare a fost repetat de două ori şi apoi amestecul de reacţie a fost agitat la 90 °C timp de 16 h. După îndepărtarea solventului in vacuo, reziduul a fost împărţit între acetat de etil (200 ml) şi apă (200 ml). Stratul organic a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (100 ml), uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Cromatografia pe silicagel (Gradient: 0% până la 4,3% acetat de etil în eter de petrol) a furnizat produsul, care a fost combinat cu material dintr-o reacţie similară efectuată folosind C2 (2,00 g, 6,07 mmol) pentru a obţine C3 ca o gumă galben-deschis. Randament combinat: 10,3 g, 23,8 mmol, 78%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,53 (dd, J = 8,3, 7,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 3H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 6,81 - 6,76 (m, 1H), 6,34 - 6,28 (br m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 2H), 3,61 (br dd, J = 6, 5 Hz, 2H), 2,59 - 2,50 (br m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 4. Sinteza 4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (P1).
O soluţie de C3 (10,3 g, 23,8 mmol) şi clorură de tris(trifenilfosfin)rodiu(I) (catalizator Wilkinson; 1,54 g, 1,66 mmol) în metanol (100 ml) a fost agitată la 50°C sub hidrogen (45 psi) timp de 18 h. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat printr-un strat de pământ de diatomee şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă şi supus cromatografiei pe silicagel (Gradient: 0% până la 9% acetat de etil în eter de petrol). Materialul rezultat a fost combinat cu cel dintr-o reacţie similară efectuată folosind C3 (1,67 g, 3,87 mmol) pentru a permite P1 ca o gumă incoloră. Randament combinat: 10,3 g, 23,7 mmol, 86%. LCMS m/z 456,1+ [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,52 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,78 - 6,69 (m, 2H), 4,35 - 4,10 (br m, 2H), 2,89 - 2,71 (m, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Prepararea P2
4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (P2)
Etapa 1. Sinteza 4-brom-2-(4-clor-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxolului (C4).
La o soluţie de 3-brombenzen-1,2-diol (330 g, 1,75 mol) în toluen (1,5 l) s-au adăugat 1-(4-clor-2-fluorfenil)etanonă (316 g, 1,83 mol) şi acid p-toluensulfonic (6,02 g, 35,0 mmol). Aparatul de reacţie a fost echipat cu un sistem de captare Dean-Stark, şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 140 °C timp de 60 h, după care soluţia a fost concentrată in vacuo şi purificată utilizând cromatografia pe silicagel (Eluent: eter de petrol); C4 a fost obţinut ca un amestec de ulei galben şi solid. Randament: 158 g, 460 mmol, 26%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d): δ 7,54 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,17 -7,10 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, componentă a modelului ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, componentă a modelului ABX, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Etapa 2. Sinteza 4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilatului de terţ-butil (C5).
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat de terţ-butil (62 g, 200 mmol) şi carbonat de sodiu (100 g, 940 mmol) s-au adăugat la o soluţie de C4 (58,0 g, 169 mmol) în 1,4-dioxan (600 ml). După adăugarea de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (6,0 g, 8,2 mmol), amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi agitat timp de 16 h. S-a adăugat apoi apă (500 ml) şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 500 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (2 x 500 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo. Cromatografia pe silicagel (Gradient: 0% până la 9% acetat de etil în eter de petrol) a furnizat C5 ca un ulei galben. Randament: 56,0 g, 126 mmol, 75%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,50 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 6,74 (dd, componenta modelului ABX, J = 5,4, 3,6 Hz, 1H), 6,39 - 6,33 (br m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 2H), 3,70 - 3,56 (m, 2H), 2,66 - 2,45 (m, 2H), 2,07 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 3. Sinteza 4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (P2).
La o soluţie de C5 (56,0 g, 126 mmol) în metanol (200 ml) s-a adăugat clorură de tris(trifenilfosfină)rodiu(I) (catalizator Wilkinson; 8,10 g, 8,75 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C timp de 18 h sub hidrogen (45 psi). Apoi a fost răcit la 25 °C şi filtrat prin pământ de diatomee. Filtratul a fost concentrat in vacuo şi purificat de două ori utilizând cromatografie pe silicagel (Prima coloană - Gradient: 0% până la 9% acetat de etil în eter de petrol; A doua coloană - Gradient: 0% până la 2% acetat de etil în eter de petrol), obţinând P2 ca un solid galben. Randament: 37,0 g, 82,6 mmol, 66%. LCMS m/z 392,1+ [(M-2-metilprop-1-enă)+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,51 (dd, J = 8,3, 8,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 6,77 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 4,37 - 4,13 (br m, 2H), 2,92 - 2,73 (m, 3H), 2,05 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,90 - 1,63 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Prepararea P3
4-[(2S)-2-(4-Clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidină, sare p-toluensulfonat (P3)
Etapa 1. Izolarea 4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (C6) şi a 4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (C7).
Separarea P2 (75,2 g, 168 mmol) în enantiomerii săi componenţi a fost efectuată prin SFC (cromatografie cu fluid supercritic)_[Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 µm; Faza mobilă: dioxid de carbon 4:1 /(2-propanol conţinând 0,2% 1-aminopropan-2-ol)]. Primul compus care eluează a fost desemnat ca C6, iar al doilea enantiomer de eluare ca C7. Configuraţiile absolute indicate au fost atribuite pe baza unei determinări a structurii cu raze X monocristaline efectuate pe C8, care a fost derivat din C6 (vezi mai jos).
C6 - Randament: 38,0 g, 84,8 mmol, 50%. Timp de retenţie 3,64 min [Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 × 250 mm, 5 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: 2-propanol conţinând 0,2% 1-aminopropan-2-ol; Gradient: 5% B timp de 1,00 minut, apoi 5% până la 60% B peste 8,00 min; Debit: 3,0 ml/minut; Contrapresiune: 120 bar].
C7 - Randament: 36,8 g, 82,2 mmol, 49%. Timp de retenţie 4,19 min (condiţii SFC analitice identice cu cele utilizate pentru C6).
Etapa 2. Sinteza sării p-toluensulfonat de 4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-ilipiperidină (P3).
O soluţie de C7 (1,62 g, 3,62 mmol) în acetat de etil (36 ml) a fost tratată cu acid p-toluensulfonic monohidrat (791 mg, 4,16 mmol) şi încălzită la 45°C. După 23 h, amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi solidul a fost colectat prin filtrare. Acesta a fost clătit cu un amestec de acetat de etil şi heptan (1:1,2 × 15 ml) pentru a permite P3 ca un solid alb. Randament: 1,37 g, 2,63 mmol, 73%. LCMS m/z 348,1+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (v br s, 1H), 8,29 (v br s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8, 1Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,75 - 6,68 (m, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 3,11 - 2,93 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 - 1,82 (m, 4H).
Conversia C6 la 4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il] piperidină, sare metansulfonat (C8) pentru determinarea stereochimiei absolute
Acidul p-toluensulfonic (377 mg, 2,19 mmol) a fost adăugat la o soluţie de C6 (490 mg, 1,09 mmol) în acetat de etil (5,5 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. După diluare cu acetat de etil suplimentar, amestecul de reacţie a fost spălat succesiv cu soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu, apă şi soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat in vacuo. Randament: 375 mg, 1,08 mmol, 99%. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,59 (dd, J = 8,3. 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J= 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (brdd, J = 8,4, 2,1Hz, 1H), 6,81 -6,75 (m, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 2H), 3,18 - 3,09 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 2H), 2,02 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,85 - 1,73 (m, 4H).
O soluţie 0,1 M a acestei baze libere (4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidină) în acetat de etil a fost preparată şi supusă unui ecran cu sare. Numai formarea de sare metansulfonat este descrisă aici. Un amestec de acid metansulfonic (25 µL, 39 µmol) şi soluţia de substrat (0,1 M; 0,25 ml, 25 µmol) a fost agitat peste noapte. S-a adăugat apoi suficient metanol pentru a dizolva solidul prezent şi s-a adăugat acetat de etil (3 ml). Soluţia rezultată a fost lăsată să se evapore lent, fără agitare, pentru a se obţine cristale de C8; unul dintre acestea a fost utilizat pentru determinarea structurii cu raze X a cristalului unic descrisă mai jos.
Determinarea structurală cu raze X pe un singur cristal C8
Analiza cu raze X pe un singur cristal
Colectarea datelor a fost efectuată pe un difractometru Bruker D8 Quest la temperatura camerei. Colectarea datelor a constat în scanări omega şi phi.
Structura a fost rezolvată prin fază intrinsecă folosind suita de software SHELX în grupul spaţial al clasei ortorombic P212121. Structura a fost ulterior rafinată prin metoda celor mai mici pătrate cu matrice completă. Toţi atomii non-hidrogen au fost găsiţi şi rafinaţi folosind parametrii de deplasare anizotropică.
Formarea sării de metansulfonat a fost confirmată prin transfer de protoni N1_H1X_O4.
Atomii de hidrogen localizaţi pe azot şi oxigen au fost găsiţi din harta diferenţelor Fourier şi rafinaţi cu distanţele restrânse. Atomii de hidrogen rămaşi au fost plasaţi în poziţii calculate şi au fost lăsaţi să călătorească pe atomii lor purtători. Rafinarea finală a inclus parametrii de deplasare izotropică pentru toţi atomii de hidrogen.
Analiza structurii absolute folosind metode de probabilitate (Hooft, 2008) a fost efectuată folosind PLATON (Spek). Rezultatele indică faptul că structura absolută a fost corect atribuită; metoda calculează că probabilitatea ca structura să fie corectă este de 100%. Parametrul Hooft este raportat ca 0,02 cu un esd de 0,0012, şi parametrul lui Parson este raportat ca 0,07 cu un esd de 0,009. Configuraţia absolută la C7 a fost confirmată ca (R).
Unitatea asimetrică este formată dintr-o moleculă a bazei libere protonate de C8 şi o moleculă de acid metansulfonic deprotonat. Indicele R final a fost de 4,6%. O ultimă diferenţă Fourier nu a dezvăluit nicio densitate de electroni lipsă sau greşită.
Informaţiile pertinente privind cristalele, colectarea datelor şi rafinarea informaţiilor sunt rezumate în Tabelul A. Coordonatele atomice, lungimile legăturilor, unghiurile de legătură şi parametrii de deplasare sunt listaţi în Tabelele B - D.
Software şi referinţe
SHELXTL, versiunea 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler şi J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard şi H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver şi A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Tabelul A. Datele cristalului şi rafinarea structurii pentru C8.
Formulă empirică C20H23ClFNO5S Greutate 443,90 Temperatura 296(2) K Lungime de undă 1,54178 Å Sistem de cristal Ortorombic Grup spaţial P212121 Dimensiunile celulei unitare a = 6,5348(5) Å α = 90° b = 9,3688(7) Å β = 90° c = 35,214(3) Å γ = 90° Volum 2155,9(3) Å3 Z 4 Densitate (calculată) 1,368 Mg/m3 Coeficient de absorbţie 2,823 mm-1 F(000) 928 Dimensiunea cristalului 0,480 × 0,100 × 0,040 mm3 Domeniul Theta pentru colectarea datelor 2,509 până la 70,483° Intervalele de indexare -7<=h<=7, -11<=k<=8, -42<=I<=42 Reflexii colectate 16311 Reflexii independente 4035 [Rint = 0,0638] Completitudine la theta = 67,679° 99,0% Corecţia absorbţiei Empiric Metoda de rafinare Cele mai mici pătrate cu matrice completă pe F2 Date/restricţii/parametri 4035 / 2 / 271 Grad de potrivire pe F2 0,832 Indici finali R [I>2σ(I)] R1 = 0,0463, wR2 = 0,1227 Indici R (toate datele) R1 = 0,0507, wR2 = 0,1294 Parametru de structură absolut -0,003(18) Coeficient de extincţie 0,0051(6) Cea mai mare diferenţă vârf şi gol 0,256 şi -0,305 e.Å-3
Tabelul B. Coordonatele atomice (×104) şi parametrii de deplasare izotropică echivalenţi (Å2×103) pentru C8. U(eq) este definit ca o treime din urma tensorului Uij ortogonalizat.
X y z U(echivalent) S(1) 3842(2) 9910(1) 5317(1) 57(1) Cl(1) -1625(2) -718(1) 6588(1) 80(1) O(1) 6138(4) 3727(3) 6876(1) 53(1) F(1) 639(5) 3071(4) 7503(1) 89(1) O(2) 3445(4) 5043(3) 7117(1) 57(1) O(4) 2909(6) 11013(4) 5082(1) 78(1) O(3) 3708(7) 10299(4) 5708(1) 83(1) N(1) 10461 (5) 2909(4) 5493(1) 56(1) C(9) 5652(6) 4826(4) 6629(1) 44(1) C(1) 3361(7) 1662(4) 6697(1) 53(1) C(6) 2957(6) 2523(4) 7012(1) 49(1) C(10) 4075(6) 5613(4) 6776(1) 47(1) C(14) 6628(6) 5138(4) 6294(1) 47(1) O(5) 5833(7) 9578(4) 5179(1) 96(1) C(15) 8265(6) 4182(4) 6130(1) 49(1) C(5) 1105(7) 2270(5) 7190(1) 59(1) C(16) 7309(6) 3048(5) 5874(1) 54(1) C(2) 1971(7) 670(4) 6567(1) 55(1) C(4) -286(7) 1288(5) 7080(1) 64(1) C(7) 4448(6) 3667(4) 7142(1) 52(1) C(13) 5876(8) 6374(5) 6113(1) 60(1) C(11) 3359(7) 6819(4) 6602(1) 57(1) C(8) 5296(8) 3485(6) 7537(1) 64(1) C(19) 9905(7) 4976(6) 5902(1) 67(1) C(17) 8902(7) 2063(5) 5702(1) 59(1) C(12) 4316(8) 7178(5) 6263(1) 65(1) C(3) 150(7) 497(4) 6756(1) 56(1) C(18) 11476(7) 3977(6) 5738(1) 73(1) C(20) 2328(14) 8399(7) 5260(2) 117(3)
Tabelul C. Lungimi de legături [Å] şi unghiuri [°] pentru C8.
S(1)-O(5) 1,423(4) C(4)-C(3) 1,389(6) S(1)-O(3) 1,428(3) C(4)-H(4) 0,9300 S(1)-O(4) 1,458(3) C(7)-C(8) 1,506(6) S(1)-C(20) 1,738(6) C(13)-C(12) 1,373(7) CI(1)-C(3) 1,729(5) C(13)-H(13) 0,9300 O(1)-C(9) 1,385(4) C(11)-C(12) 1,388(7) O(1)-C(7) 1,449(4) C(11)-H(11) 0,9300 F(1)-C(5) 1,367(4) C(8)-H(8A) 0,9600 O(2)-C(10) 1,376(4) C(8)-H(8B) 0,9600 O(2)-C(7) 1,449(4) C(8)-H(8C) 0,9600 N(1)-C(18) 1,478(6) C(19)-C(18) 1,505(7) N(1)-C(17) 1,486(5) C(19)-H(19A) 0,9700 N(1)-H(1X) 0,99(2) C(19)-H(19B) 0,9700 N(1)-H(1Y) 0,97(2) C(17)-H(17A) 0,9700 C(9)-C(10) 1,369(5) C(17)-H(17B) 0,9700 C(9)-C(14) 1,375(5) C(12)-H(12) 0,9300 C(1)-C(2) 1,378(6) C(18)-H(18A) 0,9700 C(1)-C(6) 1,395(5) C(18)-H(18B) 0,9700 C(1)-H(1) 0,9300 C(20)-H(20A) 0,9600 C(6)-C(5) 1,384(6) C(20)-H(20B) 0,9600 C(6)-C(7) 1,519(6) C(20)-H(20C) 0,9600 C(10)-C(11) 1,369(5) C(14)-C(13) 1,409(6) O(5)-S(1)-O(3) 116,2(3) C(14)-C(15) 1,509(5) O(5)-S(1)-O(4) 110,1(2) C(15)-C(16) 1,527(5) O(3)-S(1)-O(4) 109,9(2) C(15)-C(19) 1,531(6) O(5)-S(1)-C(20) 107,6(4) C(15)-H(15) 0,9800 O(3)-S(1)-C(20) 106,6(3) C(5)-C(4) 1,351 (7) O(4)-S(1)-C(20) 105,9(4) C(16)-C(17) 1,518(6) C(9)-O(1)-C(7) 105,0(3) C(16)-H(16A) 0,9700 C(10)-O(2)-C(7) 105,2(3) C(16)-H(16B) 0,9700 C(18)-N(1)-C(17) 112,3(3) C(2)-C(3) 1,372(6) C(18)-N(1)-H(1X) 107(3) C(2)-H(2) 0,9300 C(17)-N(1)-H(1X) 113(3) C(18)-N(1)-H(1Y) 113(3) C(1)-C(2)-H(2) 120,3 C(17)-N(1)-H(1Y) 103(3) C(5)-C(4)-C(3) 117,5(4) H(1X)-N(1)-H(1Y) 108(4) C(5)-C(4)-H(4) 121,2 C(10)-C(9)-C(14) 124,1(3) C(3)-C(4)-H(4) 121,2 C(10)-C(9)-O(1) 109,6(3) O(1)-C(7)-O(2) 105,7(3) C(14)-C(9)-O(1) 126,3(3) O(1)-C(7)-C(8) 108,7(3) C(2)-C(1)-C(6) 121,9(4) O(2)-C(7)-C(8) 108,8(3) C(2)-C(1)-H(1) 119,0 O(1)-C(7)-C(6) 108,7(3) C(6)-C(1)-H(1) 119,0 O(2)-C(7)-C(6) 108,6(3) C(5)-C(6)-C(1) 115,3(4) C(8)-C(7)-C(6) 115,8(3) C(5)-C(6)-C(7) 123,0(3) C(12)-C(13)-C(14) 122,4(4) C(1)-C(6)-C(7) 121,7(4) C(12)-C(13)-H(13) 118,8 C(9)-C(10)-C(11) 122,1(4) C(14)-C(13)-H(13) 118,8 C(9)-C(10)-O(2) 110,3(3) C(10)-C(11)-C(12) 115,6(4) C(11)-C(10)-O(2) 127,5(4) C(10)-C(11)-H(11) 122,2 C(9)-C(14)-C(13) 113,6(4) C(12)-C(11)-H(11) 122,2 C(9)-C(14)-C(15) 122,1(3) C(7)-C(8)-H(8A) 109,5 C(13)-C(14)-C(15) 124,2(3) C(7)-C(8)-H(8B) 109,5 C(14)-C(15)-C(16) 110,4(3) H(8A)-C(8)-H(8B) 109,5 C(14)-C(15)-C(19) 114,1(3) C(7)-C(8)-H(8C) 109,5 C(16)-C(15)-C(19) 108,4(3) H(8A)-C(8)-H(8C) 109,5 C(14)-C(15)-H(15) 107,9 H(8B)-C(8)-H(8C) 109,5 C(16)-C(15)-H(15) 107,9 C(18)-C(19)-C(15) 112,2(4) C(19)-C(15)-H(15) 107,9 C(18)-C(19)-H(19A) 109,2 C(4)-C(5)-F(1) 117,2(4) C(15)-C(19)-H(19A) 109,2 C(4)-C(5)-C(6) 125,0(4) C(18)-C(19)-H(19B) 109,2 F(1)-C(5)-C(6) 117,9(4) C(15)-C(19)-H(19B) 109,2 C(17)-C(16)-C(15) 112,2(3) H(19A)-C(19)-H(19B) 107,9 C(17)-C(16)-H(16A) 109,2 N(1)-C(17)-C(16) 110,1(3) C(15)-C(16)-H(16A) 109,2 N(1)-C(17)-H(17A) 109,6 C(17)-C(16)-H(16B) 109,2 C(16)-C(17)-H(17A) 109,6 C(15)-C(16)-H(16B) 109,2 N(1)-C(17)-H(17B) 109,6 H(16A)-C(16)-H(16B) 107,9 C(16)-C(17)-H(17B) 109,6 C(3)-C(2)-C(1) 119,4(4) H(17A)-C(17)-H(17B) 108,2 C(3)-C(2)-H(2) 120,3 C(13)-C(12)-C(11) 122,1(4) C(1)-C(2)-H(2) 120,3 C(13)-C(12)-H(12) 118,9 C(11)-C(12)-H(12) 118,9 C(2)-C(3)-C(4) 120,8(4) H(18A)-C(18)-H(18B) 108,2 C(2)-C(3)-Cl(1) 119,6(3) S(1)-C(20)-H(20A) 109,5 C(4)-C(3)-Cl(1) 119,6(3) S(1)-C(20)-H(20B) 109,5 N(1)-C(18)-C(19) 109,9(3) H(20A)-C(20)-H(20B) 109,5 N(1)-C(18)-H(18A) 109,7 S(1)-C(20)-H(20C) 109,5 C(19)-C(18)-H(18A) 109,7 H(20A)-C(20)-H(20C) 109,5 N(1)-C(18)-H(18B) 109,7 H(20B)-C(20)-H(20C) 109,5 C(19)-C(18)-H(18B) 109,7
Transformări de simetrie utilizate pentru a genera atomi echivalenţi.
Tabelul D. Parametrii de deplasare anizotropică (Å2 X 103) pentru C8. Exponentul factorului de deplasare anizotrop ia forma: -2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ].
U11 U22 U33 U23 U13 U12 S(1) 73(1) 48(1) 48(1) -2(1) 7(1) -1(1) Cl(1) 81(1) 78(1) 81(1) -8(1) 1(1) -8(1) O(1) 54(1) 50(1) 56(1) 14(1) 10(1) 17(1) F(1) 83(2) 103(2) 79(2) -40(2) 38(2) -6(2) O(2) 66(2) 49(1) 54(1) 2(1) 11(1) 18(1) O(4) 87(2) 84(2) 64(2) 19(2) 17(2) 21(2) O(3) 122(3) 80(2) 47(1) -3(1) 7(2) -13(2) N(1) 47(2) 73(2) 48(2) 7(2) 3(1) 11(2) C(9) 51(2) 38(2) 44(2) 2(1) -7(1) 2(2) C(1) 63(2) 46(2) 50(2) 5(2) 21(2) 13(2) C(6) 55(2) 47(2) 45(2) 5(1) 11(2) 19(2) C(10) 55(2) 39(2) 46(2) -5(1) -4(2) 6(2) C(14) 54(2) 46(2) 42(2) 0(1) -9(2) -5(2) O(5) 88(2) 88(3) 113(3) -24(2) 13(2) 21(2) C(15) 47(2) 61(2) 40(2) 3(2) -3(1) -2(2) C(5) 60(2) 62(2) 54(2) -6(2) 19(2) 13(2) C(16) 43(2) 53(2) 65(2) -4(2) 8(2) -6(2) C(2) 72(3) 49(2) 45(2) 2(2) 16(2) 14(2) C(4) 57(2) 68(3) 65(2) -3(2) 23(2) 6(2) C(7) 54(2) 50(2) 51(2) 7(2) 12(2) 16(2) C(13) 81(3) 54(2) 46(2) 9(2) -4(2) 4(2) C(11) 70(3) 46(2) 54(2) -8(2) -14(2) 17(2) C(8) 69(3) 71(3) 51(2) 4(2) 4(2) 15(2) C(19) 54(2) 78(3) 70(3) -13(2) 2(2) -25(2) C(17) 54(2) 57(2) 67(2) -3(2) 8(2) 3(2) C(12) 96(3) 43(2) 56(2) 5(2) -14(2) 13(2) C(3) 64(2) 52(2) 52(2) 4(2) 2(2) 14(2) C(18) 43(2) 103(4) 73(3) 7(3) 3(2) -18(2) C(20) 153(7) 87(4) 110(5) -14(4) -6(5) -57(5)
Prepararea P3, sarea di-p-toluoil-L-tartrat
sare di-p-toluoil-L-tartrat de 4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidină (P3, sare di-p-toluoil-L-tartrat).
O soluţie de C13, bază liberă (519 mg, 1,49 mmol) şi acid di-p-toluoil-L-tartric (278 mg, 0,719 mmol) în acetonitril (7,5 ml) a fost agitată la 50°C timp de 1,5 h. Amestecul a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei la 0,2 °C/minut. După 15 h la temperatura camerei, amestecul a fost încălzit la 65 °C şi încărcat cu acetonitril (15 ml). Amestecul a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei la 0,2 °C/min. După 15 h la temperatura camerei, amestecul a fost încălzit la 54 °C. După 3 h, solidul a fost colectat prin filtrare şi uscat într-o etuvă cu vid la 35 °C sub azot, furnizând P3, sare di-p-toluoil-L-tartrat ca un solid alb (217 mg, 0,296 mmol, 20%, 82% ee).
O soluţie de P3, sare di-p-toluoil-L-tartrat (217 mg, 0,296 mmol, 82% ee) în acetonitril (8,0 ml) la 50 °C a fost lăsată să se răcească la temperatura camerei la 0,2 °C/minut. După 15 h, solidul a fost colectat prin filtrare şi uscat într-un cuptor cu vid la 35 °C sub azot, oferind P3, sarea di-p-toluoil-L-tartrat ca un solid alb (190 mg, 0,259 mmol, 88%, 88% ee). LCMS m/z 348,1 ♦ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,9 - 8,5 (br s, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 6,87 - 6,78 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 6,7, 2,5 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,37 - 3,28 (m, 2H, presupus; parţial ascuns de vârful apei), 3,05 - 2,89 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 4H). Timp de retenţie: Vârful 1 (4,97 min, minor) şi Vârful 2 (5,31 min, Major) {Coloană: Chiralpak IC-U 3,0 X 50 mm, 1,6 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: 0,1% izopropilamină în metanol; Gradient: 10% B timp de 5,00 min, apoi 45% B timp de 0,6 min; Debit: 1,7 ml/min; Contrapresiune: 130 bar}.
Prepararea P4
4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (P4)
O suspensie de P2 (2,00 g, 4,46 mmol), cianură de zinc (734 mg, 6,25 mol), zinc (70,1 mg, 1,07 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (dppf; 198 mg, 0,357 mmol) si tris(dibenzilidenacetona)dipaladiu (0) (164 mg, 0,179 mmol) în N,N-dimetilacetamidă (20 ml) a fost agitată la 120°C timp de 16 h, după care a fost filtrată. Filtratul a fost amestecat cu apă (50 ml) şi extras cu acetat de etil (3 x 50 ml); straturile organice combinate au fost apoi spălate secvenţial cu apă (30 ml) şi cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (20 ml) şi concentrate in vacuo. Cromatografia pe silicagel (Gradient: 0% până la 30% acetat de etil în eter de petrol) a condus la un solid, care a fost tratat cu acetonitril (15 ml) şi apă (15 ml) şi supus liofilizării. A fost furnizat P4 ca un solid galben deschis. Randament: 1,17 g, 2,67 mmol, 60%. LCMS m/z 461,3 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) 7,71 (dd, J= 7,7, 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 10,0, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,7, 7,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 4,37 - 4,14 (br m, 2H), 2,91 - 2,73 (m, 3H), 2,07 (d, J = 1, 1Hz, 3H), 1,89 - 1,62 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Preparările P5 şi P6
4-brom-2-fenil-1,3-benzodioxol, ENT-1 (P5) şi 4-brom-2-fenil-1,3-benzodioxol, ENT-2 (P6)
Etapa 1. Sinteza 2-brom-6-[hidroxi(fenil)metil]fenolului (C9).
Fenilitiu (soluţie 1,9 M în 1-butoxibutan; 78,5 ml, 149 mmol) a fost adăugat lent la o soluţie de 3-brom-2-hidroxibenzaldehidă (10,0 g, 49,7 mmol) la -70 °C în tetrahidrofuran (70 ml), la o viteză care a menţinut temperatura de reacţie sub -60 °C. Suspensia rezultată a fost agitată la -70 °C timp de 1 h şi apoi lăsată să se încălzească la temperatura camerei peste noapte, după care a fost turnată într-o soluţie apoasă de clorură de amoniu la 0 °C (30 ml). Acest amestec a fost extras cu acetat de etil (3 x 30 ml), iar straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (30 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo. Cromatografia pe silicagel (Gradient: 0% până la 5% acetat de etil în eter de petrol) a furnizat C9 ca un solid galben. Randament: 6,11 g, 21,9 mmol, 44%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,45 - 7,28 (m, 6H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,06 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H), 6,06 (br s, 1H), 2,89 (br s, 1H).
Etapa 2. Sinteza 4-brom-2-fenil-1,3-benzodioxolului (C10).
La o soluţie de C9 (6,11 g, 21,9 mmol) în metanol (370 ml) s-a adăugat o soluţie de periodat de sodiu (11,7 g, 54,7 mmol) în apă (175 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la 30 °C timp de 40 h, după care cea mai mare parte a metanolului a fost îndepărtată prin concentrare in vacuo. Amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (5 x 100 ml) şi straturile organice combinate au fost spălate succesiv cu soluţie apoasă de sulfit de sodiu (100 ml) şi soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (100 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Cromatografia pe silicagel (Eluent: eter de petrol) a condus la C10 ca un ulei incolor. Randament: 4,50 g, 16,2 mmol, 74%. LCMS m/z 278,5 (modelul izotopului de brom observat) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, componentă a modelului ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, componentă a modelului ABX, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H).
Etapa 3. Izolarea 4-brom-2-fenil-1,3-benzodioxol, ENT-1 (P5) şi 4-brom-2-fenil-1,3-benzodioxol, ENT-2 (P6).
Enantiomerii cuprinzând C10 (5,00 g, 18,0 mmol) au fost separaţi folosind SFC [Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD, 10 µm; Faza mobilă: 3:1 dioxid de carbon /(metanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul enantiomer care a eluat a fost desemnat ca ENT-1 (P5), iar al doilea enantiomer care a eluat ca ENT-2 (P6); ambii au fost obţinuţi sub formă de uleiuri galbene.
P5 Randament: 2,20 g, 7,94 mmol, 44%. LCMS m/z 277,0 (modelul izotopului de brom observat) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, componentă a modelului ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, componentă a modelului ABX, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H). Timp de retenţie 3,28 min (Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 4,6 × 150 mm, 5 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: metanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B în 5,5 min; Debit: 2,5 ml/minut).
P6 Randament: 2,00 g, 7,22 mmol, 40%. LCMS m/z 276,9 (modelul izotopului de brom observat) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, componentă a modelului ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, componentă a modelului ABX, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H). Timp de retenţie 3,73 min (Condiţii analitice identice cu cele utilizate pentru P5).
Prepararea P7
4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (P7)
Etapa 1. Sinteza 2-(4-brom-2-metil-1,3-benzodioxol-2-il)-5-cloropiridinei (C11).
Un amestec de 5-clor-2-etinilpiridină (1,80 g, 13,1 mmol), 3-bromobenzen-1,2-diol (2,47 g, 13,1 mmol) şi triruteniu dodecacarbonil (167 mg, 0,261 mmol) în toluen (25 mmol) a fost degazat timp de 1 min şi apoi încălzit la 100 °C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil (30 ml) şi filtrat printr-un strat de pământ de diatomee; filtratul a fost concentrat in vacuo şi purificat folosind cromatografie pe silicagel (Gradient: 0% până la 1% acetat de etil în eter de petrol) pentru a furniza C11 ca un ulei galben. Randament: 1,73 g, 5,30 mmol, 40%. LCMS m/z 325,6 (model izotop brom-clor observat) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,63 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, componentă a modelului ABX, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, componentă a modelului ABX, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, componenta modelului ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, componentă a modelului ABX, J = 8,0, 7,8 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H).
Etapa 2. Sinteza 4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilatului de terţ-butil (C12).
La o suspensie de C11 (1,73 g, 5,30 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2)H)-carboxilat de terţ-butil (1,64 g, 5,30 mmol) şi carbonat de cesiu (5,18 g, 15,9 mmol) în 1,4-dioxan (35 ml) şi apă (5 ml) s-a adăugat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (388 mg, 0,530 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 90°C timp de 4 h, după care a fost diluat cu acetat de etil (30 ml) şi apă (5 ml). Stratul organic a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost supus cromatografiei pe silicagel (Gradient: 0% până la 5% acetat de etil în eter de petrol), rezultând C12 ca o gumă galbenă. Randament: 1,85 g, 4,31 mmol, 81%. LCMS m/z 451,0♦ [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,62 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, componentă a modelului ABX, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, componenta modelului ABX, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 2H), 6,78 - 6,73 (m, 1H), 6,39 - 6,33 (br m, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 2H), 2,60 - 2,51 (br m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 3. Sinteza 4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (P7).
O soluţie de C12 (2,61 g, 6,08 mmol) şi clorură de tris(trifenilfosfin)rodiu(I) (catalizator Wilkinson; 563 mg, 0,608 mmol) în metanol (100 ml) a fost degazată sub vid şi apoi purjată cu hidrogen; acest ciclu de evacuare-purjare a fost efectuat în total de trei ori. Amestecul de reacţie a fost apoi agitat la 60°C sub hidrogen (50 psi) timp de 16 h, după care a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat in vacuo, şi reziduul a fost purificat utilizând cromatografie pe silicagel (Gradient: 0% până la 10% acetat de etil în eter de petrol); materialul rezultat a fost combinat cu material dintr-o hidrogenare similară efectuată pe C12 (110 mg, 0,256 mmol) pentru a furniza P7 ca o gumă galben-deschis. Randament combinat: 2,05 g, 4,76 mmol, 75%. LCMS m/z 431,3+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, componentă a modelului ABX, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, jumătate din cvartetul AB, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 7,7 Hz, 1H), 6,72 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,68 (brd, componentă a modelului ABC, J = 7,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,12 (br m, 2H), 2,91 - 2,73 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90 - 1,62 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Preparările P8 şi P9
4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilat de terţ-butil, ENT-1 (P8) şi 4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilat de terţ-butil, ENT-2 (P9)
Separarea P7 (500 mg, 1,16 mmol) în enantiomerii săi componenţi a fost efectuată utilizând SFC {Coloană: Phenomenex Lux Amylose-1, 5 µm; Faza mobilă: 9:1 dioxid de carbon / [2-propanol care conţine 0,2% (7 M amoniac în metanol)]}. Primul enantiomer care a eluat a fost desemnat ca ENT-1 (P8) şi al doilea enantiomer care a eluat ca ENT-2 (P9).
P8 Randament: 228 mg, 0,529 mmol, 46%. Timp de retenţie 4,00 min {Coloană: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6 × 250 mm, 5 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: [2-propanol conţinând 0,2% (7 M amoniac în metanol)]; Gradient: 5% B timp de 1,00 min, apoi 5% până la 60% B peste 8,00 min; Debit: 3,0 ml/minut; Contrapresiune: 120 bar}.
P9 Randament: 229 mg, 0,531 mmol, 46%. Timp de retenţie 4,50 min (Condiţii analitice identice cu cele utilizate pentru P8).
Prepararea P10
acid {4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acetic (P10)
Etapa 1. Sinteza 4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidinei, sare de p-toluensulfonat (C13).
O soluţie de P2 (5,0 g, 11 mmol) şi acid p-toluensulfonic (4,81 g, 27,9 mmol) în acetat de etil (100 ml) s-au agitat la 60 °C timp de 2 h, după care s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine C13 ca o gumă galbenă. Acest material a fost folosit direct în etapa următoare. LCMS m/z 347,9+ [M+H]+.
Etapa 2. Sinteza {4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acetatului de etil (C14).
Carbonat de potasiu (7,71 g, 55,8 mmoli) şi bromacetat de etil (1,86 g, 11,2 mmoli) au fost adăugate la o soluţie de C13 (din etapa anterioară; ≤11 mmol) în acetonitril (150 ml), iar amestecul de reacţie a fost agitat la 55 °C timp de 16 h. Apoi a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat in vacuo şi purificat folosind cromatografia pe silicagel (Gradient: 0% până la 30% acetat de etil în eter de petrol) pentru a se obţine C14 ca o gumă galbenă. Prin analiza 1H RMN, acest material nu a fost complet purificat. Randament: 3,57 g, 8,23 mmol, 75% în 2 trepte. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d), C14 numai vârfurile: δ 7,52 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, componenta modelului ABC, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,72 - 6,67 (m, 2H), 4,21 (q, J = 7, 1Hz, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,70 (tt, J = 12,1, 3,8 Hz, 1H), 2,35 (ddd, J = 11,5, 11,5, 2,7 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,02 - 1,76 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7, 1Hz, 3H).
Etapa 3. Sinteza acidului {4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acetic (P10).
O soluţie de C14 (3,57 g, 8,23 mmol) şi soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (3 M; 13,7 ml, 41,1 mmol) într-un amestec de metanol (80 ml) şi tetrahidrofuran (40 ml) a fost agitată la 25 °C timp de 16 h. După îndepărtarea solvenţilor in vacuo, reziduul apos a fost acidulat la pH 7 prin adăugare de acid clorhidric 1 M şi apoi extras cu un amestec de diclormetan şi metanol (10:1, 2 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă pentru a furniza P10 ca un solid galben. Randament: 2,95 g, 7,27 mmol, 88%. LCMS m/z 406,2+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,61 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, componentă a modelului ABC, J = 8,3, 7,1 Hz, 1H), 6,78 - 6,72 (m, 2H), 3,65 - 3,54 (br m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,04 - 2,88 (m, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 2H), 2,07 - 1,93 (m, 2H), 2,04 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Prepararea P11
2-(clormetil)-1-(2-metoxietil)- 1H-benzimidazol-6-carboxilat de metil (P11)
Etapa 1. Sinteza 3-[(2-metoxietil)amino]-4-nitrobenzoatului de metil (C15).
La o soluţie incoloră de 3-fluor-4-nitrobenzoat de metil (50 g, 250 mmol) în tetrahidrofuran (400 ml) s-a adăugat trietilamină (40,7 g, 402 mmol, 55,8 ml) urmată de adăugarea de 2-metoxietanamină (30,2 g, 402 mmol) în tetrahidrofuran (100 ml), în picături, la temperatura camerei. Soluţia galbenă rezultată a fost agitată la 55°C timp de 18 h. Soluţia a fost răcită la temperatura camerei şi concentrată sub presiune redusă pentru a îndepărta tetrahidrofuranul. Solidul galben rezultat a fost dizolvat în acetat de etil (800 ml) şi spălat cu soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (250 ml). Faza apoasă a fost separată şi extrasă cu acetat de etil (200 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (3 x 250 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă pentru a se obţine C15 (60.2 g, 94%) sub formă de solid galben. 1H RMN (600 MHz, cloroform-d) δ 8,23 (d, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,45 (s, 3H); LCMS m/z 255,4 [M+H]+.
Etapa 2. Sinteza 4-amino-3-[(2-metoxietil)amino]benzoatului de metil (C16).
La o soluţie de C15 (30 g, 118 mmol) în metanol (500 ml) s-a adăugat Pd/C (10 g, 94 mmol). Această reacţie a fost agitată la temperatura camerei la o presiune de 15 psi hidrogen timp de 18 h. Suspensia neagră a fost filtrată prin pământ de diatomee şi turta de filtrare a fost spălată cu metanol (500 ml). Filtratele combinate au fost concentrate in vacuo pentru a se obţine C16 (26,5 g, cantitativ) sub formă de ulei brun, care s-a solidificat în repaus. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,48 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (br s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,32 (t, 2H); LCMS m/z 224,7 [L+H]+.
Etapa 3. Sinteza 2-(clorometil)-1-(2-metoxietil)- 1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (P11).
La o soluţie de C16 (5,00 g, 22,3 mmol) în tetrahidrofuran (100 ml) s-a adăugat 2-clor-1,1,1-trimetoxietan (3,31 ml, 24,6 mmol), urmat de acid p-toluensulfonic monohidrat (84,8 mg, 0,446 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 45°C timp de 5 h, după care a fost concentrat in vacuo; uleiul rezidual a fost dizolvat în acetat de etil (10 ml) şi încălzit până s-a format o soluţie. Aceasta a fost agitată încet în timp ce s-a răcit la temperatura camerei peste noapte. Precipitatul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu heptan pentru a se obţine P11 ca un solid gri. Randament: 5,73 g, 20,3 mmol, 91%. 1H RMN (600 MHz, cloroform-d) δ 8,12 (br s, 1H), 8,01 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H).
Etapa 4. Sinteza 2-(clorometil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, sare clorhidrat (P11, sare HCI).
O soluţie de C16 (5,0 g, 24 mmol) în 1,4-dioxan (100 ml) s-a încălzit la 100 °C, s-a adăugat o soluţie de anhidridă cloracetică (4,1 g, 24,5 mmol) în 1,4-dioxan (60 ml) prin pâlnie de alimentare timp de 10 h, şi amestecul de reacţie a fost agitat încă 12 h la 100°C. În ziua următoare, reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi 1,4-dioxanul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Amestecul de reacţie brut a fost dizolvat în acetat de etil şi spălat cu soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul de acetat de etil a fost separat, uscat pe sulfat de sodiu şi filtrat. O soluţie de acid clorhidric 4 M în 1,4-dioxan (1,1 echiv.) a fost adăugată la soluţia de acetat de etil sub agitare constantă. Sarea clorhidrat a P11 a precipitat ca un solid galben pal. Suspensia a fost agitată timp de 1 h şi sarea clorhidrat a P11 a fost apoi colectată prin filtrare pentru a se obţine un solid galben (6,1 g, 86%). 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ 8,64 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (t, 2H) ), 3,31 (s, 3H). LCMS m/z 283,2 [L+H]+.
Prepararea P12
1-(2-metoxietil)-2-(piperazin-1-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat de metil (P12)
Etapa 1. Sinteza 2-{[4-(terţ-butoxicarbonil)piperazin-1-il]metil}-1-(2-metoxietil-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C17).
Compusul P11 (1,59 g, 5,62 mmol) s-a adăugat la un amestec de 15 °C de piperazin-1-carboxilat de terţ-butil (1,00 g, 5,37 mmol) şi carbonat de potasiu (2,97 g, 21,5 mmol) în acetonitril (15 ml) şi amestecul de reacţie s-a agitat la 55°C timp de 12 h. Apoi a fost combinat cu o reacţie similară efectuată folosind P11 şi piperazin-1-carboxilat de terţ-butil (200 mg, 1,07 mmol) şi amestecul a fost filtrat. După ce filtratul a fost concentrat in vacuo, reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (Gradient: 0% până la 60% acetat de etil în eter de petrol) pentru a furniza C17 ca un solid galben pal. Randament combinat: 2,30 g, 5,32 mmol, 83%. LCMS m/z 433,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,12 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,73 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,46 - 3,37 (br m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,54 - 2,44 (brm, 4H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2. Sinteza 1-(2-metoxietil)-2-(piperazin-1-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (P12).
La o soluţie de C17 (2,30 g, 5,32 mmol) în diclormetan (80 ml) s-a adăugat o soluţie de acid clorhidric în acetat de etil (20 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la 20°C timp de 2 h, după care a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost diluat cu apă (20 ml), ajustat la un pH de 9 până la 10 prin adăugare de soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi extras cu un amestec de acetat de etil şi metanol (10:1, 15 x 50 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo pentru a se obţine P12 ca un solid galben pal. Randament: 1,68 g, 5,05 mmol, 95%. LCMS m/z 332.8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,13 (br s, 1H), 7,96 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,50 (br m, 4H).
Prepararea P13
6-brom-2-(clorometil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridină (P13)
Etapa 1. Sinteza 5-bromo-N-(2-metoxietil)-2-nitropiridin-3-aminei (C18).
O soluţie de 5-brom-3-fluor-2-nitropiridină (400 mg, 1,81 mmol) şi 2-metoxietanamină (408 mg, 5,43 mmol) în tetrahidrofuran (10 ml) a fost agitată la 25 °C timp de 2 h, după care a fost diluată cu acetat de etil (100 ml) şi spălată cu apă (50 ml). Stratul organic a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (50 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat pentru a se obţine C18 ca un solid galben. Randament: 430 mg, 1,56 mmol, 86%.
Etapa 2. Sinteza 5-bromo-N3-(2-metoxietil)piridin-2,3-diaminei (C19).
O soluţie de C18 (430 mg, 1,56 mmol), clorură de amoniu (833 mg, 15,6 mmol) şi pulbere de fier (870 mg, 15,6 mmol) într-un amestec de metanol (10 ml) şi apă (2 ml) a fost agitată la 80 °C timp de 30 min. Suspensia rezultată a fost turnată în apă (50 ml) şi extrasă cu acetat de etil (2 x 50 ml); straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate pentru a se obţine C19 ca un solid brun. Randament: 350 mg, 1,42 mmol, 91%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,19 (br s, 2H), 3,65 (dd, J = 5,6, 4,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,22 (br t, J = 5 Hz, 2H).
Etapa 3. Sinteza 6-bromo-2-(clormetil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridinei (P13).
O soluţie de C19 (400 mg, 1,63 mmol) în 1,4-dioxan (8 ml) a fost tratată cu clorură de cloracetil (0,284 ml, 3,57 mmol) şi agitată la temperatura camerei până când analiza LCMS a indicat conversia completă a C19 la amida intermediară. După îndepărtarea 1,4-dioxanului in vacuo, reziduul a fost dizolvat în acid trifluoracetic (8 ml) şi încălzit la 80°C timp de 18 h, după care amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi concentrat sub presiune redusă. Uleiul rezultat a fost dizolvat în acetat de etil (50 ml) şi neutralizat prin adăugare de soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (20 ml) şi straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo. Cromatografia pe silicagel (Gradient: 0% până la 80% acetat de etil în heptan) a condus la P13 ca solid. Randament: 176 mg, 0,578 mmol, 35%. LCMS m/z 306,1 (model izotop brom-clor observat) [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, cloroform-d) δ 8,58 (br s, 1H), 7,89 (br s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,44 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H).
Prepararea P14
2-{[4-(2,3-dihidroxifenil)piperidin-1-il]metil}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat de metil (P14)
Etapa 1. Sinteza [(3-bromobenzen-1,2-diil)bis(oximetandiiloxietan-2,1-diil)]bis(trimetilsilan) (C20).
Această reacţie a fost efectuată în două şarje de scară identică. S-a adăugat prin picurare N,N-diizopropiletilamină (37,8 ml, 217 mmol) la o soluţie de 3-bromobenzen-1,2-diol (10,0 g, 52,9 mmol) în tetrahidrofuran (300 ml). După ce amestecul a fost agitat timp de 10 min la 20 °C, s-a adăugat [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silan (19,2 ml, 108 mmol) prin picurare timp de 5 min, iar agitarea a fost continuată timp de 16 h la temperatura camerei (18 °C). S-a adăugat din nou N,N-diizopropiletilamină (27,6 ml, 158 mmol), urmată de adăugarea în picături de [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silan (14,0 ml, 79,1 mmol) la temperatura camerei (18°C). După încă 2,5 h la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat in vacuo. În acest moment, produsele brute din cele două şarje au fost combinate şi purificate folosind cromatografie pe silicagel (Gradient: 0% până la 7% acetat de etil în eter de petrol), pentru a permite C20 ca un ulei incolor. Analiza 1H RMN a arătat că acest material nu a fost complet pur. Randament combinat: 22,9 g, 50,9 mmol, 48%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d), C20 numai vârfurile: δ 7,19 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,2. 8,2 Hz, 1H), 5,26 - 5,19 (m, 4H), 4,00 - 3,92 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 1,00 - 0,91 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2. Sinteza 4-(2,3-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilatului de terţ-butil (C21).
Un vas de reacţie care conţine o suspensie de C20 (6,11 g, 13,6 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat de terţ-butil (5,04 g, 16,3 mmol), soluţie apoasă de carbonat de sodiu (1 M; 40,8 ml, 40,8 mmol) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (497 mg, 0,679 mmol) în 1,4-dioxan (100 ml) a fost evacuat şi încărcat cu azot. Acest ciclu de evacuare a fost repetat de două ori şi apoi amestecul de reacţie a fost agitat la 85 °C timp de 16 h, după care amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (40 ml) şi extras cu acetat de etil (3 x 150 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo. Purificare prin cromatografie pe silicagel (Gradient: 0% până la 8% metanol în diclormetan) a furnizat C21 ca un ulei galben. Randament: 5,47 g, 9,91 mmol, 73%. 1H RMN (600 MHz, cloroform-d) δ 7,10 (brd, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 6,81 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,79 (br s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,03 (br s, 2H), 3,83 - 3,74 (m, 4H), 3,59 (br s, 2H), 2,52 (br s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,01 - 0,89 (m, 4H), 0,01 (s, 9H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 3. Sinteza 4-(2,3-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (C22).
O soluţie de C21 (12,5 g, 22,6 mmol) în metanol (300 ml) a fost tratată cu paladiu 10% pe cărbune (2,94 g, 2,76 mmol) şi hidrogenată timp de 16 h la 40 psi şi 25 °C. Analiza LCMS în acest moment a indicat conversia la produsul: LCMS m/z 576,0 [M+Na+]. După ce amestecul de reacţie a fost filtrat şi turta de filtrare a fost spălată cu metanol (2 x 100 ml), filtratele combinate au fost concentrate in vacuo pentru a se obţine C22 ca un ulei incolor. Randament: 11,2 g, 20,1 mmol, 89%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,05 - 6,97 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,38 - 4,10 (br m, 2H), 3,90 - 3,82 (m, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,22 (tt, J= 12,2, 3,5 Hz, 1H), 2,79 (brdd, J = 12,8, 12,8 Hz, 2H), 1,78 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1,65 - 1,52 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,04 - 0,91 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 4. Sinteza 4-(2,3-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)piperidinei (C23).
La o soluţie la temperatura camerei (15 °C) de C22 (7,23 g, 13,0 mmoli) în diclormetan (90 ml) s-a adăugat 2,6-dimetilpiridină (2,39 g, 22,3 mmoli), urmată de adăugarea în picături de trifluormetansulfonat de trimetilsilil (3,80 g, 17,1 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la 15°C timp de 16 h, după care s-au adăugat suplimentar 2,6-dimetilpiridină (909 mg, 8,48 mmoli) şi trifluormetansulfonat de trimetilsilil (1,45 g, 6,52 mmoli). După agitarea la temperatura camerei (15 °C) timp de încă 5 h, analiza LCMS a amestecului de reacţie a indicat prezenţa produsului: LCMS m/z 454,1 [M+H]+. Amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo, iar reziduul a fost spălat secvenţial cu soluţie apoasă de clorură de amoniu (3 x 100 ml) şi soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (100 ml), uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat sub presiune redusă pentru a obţine C23 sub formă de ulei maro (6,6 g). Acest material a fost folosit direct în etapa următoare.
Etapa 5. Sinteza 2-{[4-(2,3-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)piperidin-1-il]metil}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C24).
La o soluţie de C23 (din etapa anterioară; 6,6 g, ≤13 mmol) în acetonitril (150 ml) s-au adăugat P11 (3,08 g, 10,9 mmoli), urmat de carbonat de potasiu (10,1 g, 73,1 mmoli), iar amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei (15°C) timp de 16 h. Analiza LCMS în acest moment a indicat prezenţa produsului: LCMS m/z 700.2 [M+H]+. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat in vacuo; purificare prin cromatografie pe silicagel (Gradient: 34% până la 56% acetat de etil în eter de petrol) a oferit C24 ca un ulei galben. Randament: 5,4 g, 7,7 mmol, 59% în 2 etape. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 6,7, 2,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,63 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 - 3,83 (m, 4H), 3,80 - 3,72 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,17 - 3,06 (m, 1H), 2,99 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 1,81 (br d, jumătate din cvartetul AB, J = 12,6 Hz, 2H), 1,75 - 1,61 (m, 2H), 1,04 - 0,91 (m, 4H), 0,05 (s, 9H), -0,01 (s, 9H).
Etapa 6. Sinteza 2-{[4-(2,3-dihidroxifenil)piperidin-1-il]metil}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (P14).
O soluţie de acid clorhidric în 1,4-dioxan (4M; 96 ml, 384 mmol) a fost adăugată la o soluţie la temperatura camerei (18 °C) de C24 (6,40 g, 9,14 mmol) în 1,4-dioxan (120 ml). După terminarea adăugării, amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei (18 °C) timp de 16 h, combinat cu o reacţie similară efectuată folosind C24 (1,00 g, 1,43 mmol) şi concentrat in vacuo. Reziduul a fost tratat cu un amestec de diclormetan şi metanol (20:1, 150 ml) şi agitat la temperatura camerei (18°C) timp de 1 h, după care solidul (4,85 g) a fost colectat prin filtrare. Acest material a fost tratat cu apă (100 ml) şi amestecul a fost ajustat la un pH de 7 până la 8 prin adăugare de soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu, agitat la temperatura camerei (18°C) timp de 30 de min şi filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu apă (2 x 20 ml), apoi amestecată cu metanol (100 ml) şi concentrată in vacuo. Materialul rezultat a fost tratat cu eter de petrol (100 ml) şi agitat la temperatura camerei (18 °C) timp de 30 min. După filtrare, turta de filtrare a fost amestecată cu toluen (30 ml) şi concentrată in vacuo pentru a se obţine P14 ca un solid gri. Randament combinat: 2,92 g, 6,64 mmol, 63%. LCMS m/z 440,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 - 6,51 (m, 3H), 4,63 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,97 - 2,78 (m, 3H), 2,18 (br dd, J = 11, 11Hz, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H).
Prepararea P15
2-(clormetil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de metil (P15)
Toată această secvenţă a fost realizată la scară largă. În general, înainte de reacţii, precum şi după adăugarea de reactivi, reactoarele au fost evacuate la -0,08 până la -0,05 MPa şi apoi umplute cu azot la presiune normală. Acest proces a fost în general repetat de 3 ori şi apoi a fost evaluat conţinutul de oxigen pentru a se asigura că acesta este ≤1,0%. Pentru procesele de extracţie şi spălare a straturilor organice, amestecurile au fost în general agitate timp de 15 până la 60 de min şi apoi lăsate să se stabilizeze timp de 15 până la 60 de minute înainte de separarea straturilor.
Etapa 1. Sinteza (2S)-2-[(benziloxi)metil]oxetanului (C25).
Această reacţie a fost efectuată în trei şarje de aproximativ aceeaşi cantitate. Un reactor căptuşit cu sticlă de 2000 l a fost încărcat cu 2-metilpropan-2-ol (774,7 kg). S-a adăugat terţ-butoxid de potasiu (157,3 kg, 1402 mol) printr-o pâlnie de alimentare pentru solide şi amestecul a fost agitat timp de 30 min. Iodură de trimetilsulfoxoniu (308,2 kg, 1400 mol) a fost apoi adăugată în acelaşi mod, iar amestecul de reacţie a fost încălzit la 55 °C până la 65 °C timp de 2 până la 3 h, după care s-a adăugat (2S)-2-[(benziloxi)metil] oxiran (92,1 kg, 561 mol) cu o viteză de 5 până la 20 kg/h. După ce amestecul de reacţie a fost menţinut la 55 °C până la 65 °C timp de 25 h, acesta a fost răcit la 25 °C până la 35 °C şi filtrat prin pământ de diatomee (18,4 kg). Turta de filtrare a fost clătită cu terţ-butil metil eter (3 × 340 kg) şi filtratele combinate au fost transferate într-un reactor de 5000 l, tratate cu apă purificată (921 kg) şi agitate timp de 15 până la 30 de min la 15 °C la 30 °C. Stratul organic a fost apoi spălat de două ori folosind o soluţie de clorură de sodiu (230,4 kg) în apă purificată (920,5 kg) şi concentrat sub presiune redusă (≤ -0,08 MPa) la ≤45 °C. S-a adăugat n-heptan (187 kg) şi amestecul rezultat a fost concentrat sub presiune redusă (≤ -0,08 MPa) la ≤45 °C; faza organică a fost purificată utilizând cromatografie pe silicagel (280 kg), cu clorură de sodiu (18,5 kg) deasupra coloanei. Materialul brut a fost încărcat pe coloană utilizând n-heptan (513 kg) şi apoi eluat cu un amestec de n-heptan (688,7 kg) şi acetat de etil (64,4 kg). Cele trei şarje au fost combinate, furnizând C25 sub formă de ulei galben deschis pur de 85% (189,7 kg, 906 mmol, 54%). 1H RMN (400 MHz, cloroform-d), C25 numai vârfuri: δ 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 4,98 (dddd, J = 8,1, 6,7, 4,9, 3,7 Hz, 1H), 4,72 - 4,55 (m, 4H), 3,67 (dd, componenta modelului ABX, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 3,62 (dd, componentă a modelului ABX, J = 11,0, 3,7 Hz, 1H), 2,72 - 2,53 (m, 2H).
Etapa 2. Sinteza (2S)-oxetan-2-ilmetanolului (C26).
10% paladiu pe cărbune (30,7 kg) au fost adăugate printr-o pâlnie de alimentare la o soluţie la 10 °C până la 30 °C cu C25 de puritate 85% (din etapa anterioară; 185,3 kg, 884,8 mol) în tetrahidrofuran (1270 kg) într-un reactor de autoclavă din oţel inoxidabil de 3000 l. Pâlnia de alimentare a fost clătită cu apă purificată şi tetrahidrofuran (143 kg) şi clătirile au fost adăugate la amestecul de reacţie. După ce conţinutul reactorului a fost purjat cu azot, ele au fost purjate în mod similar cu hidrogen, crescând presiunea la 0,3 până la 0,5 MPa şi apoi aerisind la 0,05 MPa. Această purjare cu hidrogen a fost repetată de 5 ori, după care presiunea hidrogenului a fost crescută la 0,3 până la 0,4 MPa. Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 35 °C până la 45 °C. După 13 h, timp în care presiunea hidrogenului a fost menţinută la 0,3 până la 0,5 MPa, amestecul a fost evacuat la 0,05 MPa şi purjat de cinci ori cu azot, prin creşterea presiunii la 0,15 până la 0,2 MPa şi apoi ventilare la 0,05 MPa. După ce amestecul a fost răcit la 10 °C până la 25 °C, a fost filtrat şi reactorul a fost clătit cu tetrahidrofuran (2 x 321 kg). Turta de filtrare a fost înmuiată de două ori cu această soluţie de clătire şi apoi filtrată; concentraţia la presiune redusă (≤ -0,06 MPa) a fost efectuată la ≤40 °C, furnizând C26 (62,2 kg, 706 mol, 80%) în tetrahidrofuran (251 kg).
Etapa 3. Sinteza 4-metilbenzensulfonatului de (2S)-oxetan-2-ilmetil (C27).
S-a adăugat 4-(dimetilamino)piridină (17,5 kg, 143 mol) la o soluţie la 10 °C până la 25 °C de C26 (din etapa anterioară; 62,2 kg, 706 mol) în tetrahidrofuran (251 kg) şi trietilamină (92,7 kg, 916 mol) în diclormetan (1240 kg). După 30 min, s-a adăugat clorură de p-toluensulfonil (174,8 kg, 916,9 moli) în porţii la intervale de 20 până la 40 min şi amestecul de reacţie a fost agitat la 15 °C până la 25 °C timp de 16 h şi 20 min. S-a adăugat apă purificată (190 kg); după agitare, stratul organic a fost spălat cu soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu (preparată folosind 53,8 kg de bicarbonat de sodiu şi 622 kg apă purificată), apoi s-a spălat cu soluţie apoasă de clorură de amoniu (preparată folosind 230 kg de clorură de amoniu şi 624 kg de apă purificată). După o spălare finală cu apă purificată (311 kg), stratul organic a fost filtrat printr-un filtru Nutsche din oţel inoxidabil care a fost preîncărcat cu silicagel (60,2 kg). Turta de filtrare a fost înmuiată cu diclormetan (311 kg) timp de 20 min şi apoi filtrată; filtratele combinate au fost concentrate la presiune redusă (≤ -0,05 MPa) şi ≤40 °C până când au rămas 330 până la 400 l. S-a adăugat apoi tetrahidrofuran (311 kg), la 15 °C până la 30 °C, şi amestecul a fost concentrat în acelaşi mod, până la un volum final de 330 până la 400 l. Adăugarea şi concentrarea de tetrahidrofuran au fost repetate din nou la un volum de 330 până la 400 l, furnizând o soluţie galben deschis de C27 (167,6 kg, 692 mmol, 98%) în tetrahidrofuran (251,8 kg). 1H RMN (400 MHz, cloroform-d), C27 numai vârfuri: δ 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8, 1Hz, 2H), 4,91 (ddt, J = 8,0, 6,7, 3,9 Hz, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 1H), 4,53 - 4,45 (m, 1H), 4,14 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 2,75 - 2,63 (m, 1H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 2,44 (s, 3H).
Etapa 4. Sinteza (2S)-2-(azidometil)oxetanului (C28).
N,N-Dimetilformamidă (473 kg), azidă de sodiu (34,7 kg, 534 mol) şi iodură de potasiu (5,2 kg, 31 mol) au fost combinate într-un reactor de 3000 l cu căptuşeală de sticlă la 10 °C până la 25 °C. După adăugarea de C27 (83,5 kg, 344,6 mol) în tetrahidrofuran (125,4 kg), amestecul de reacţie a fost încălzit la 55 °C până la 65 °C timp de 17 h şi 40 min, după care a fost răcit la 25 °C până la 35 °C şi a fost barbotat azot din supapa de jos timp de 15 min. S-au adăugat apoi ţert-butil metil eter (623 kg) şi apă purificată (840 kg) şi stratul apos rezultat a fost extras de două ori cu terţ-butil metil eter (312 kg şi 294 kg). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă purificată (2 × 419 kg) menţinând în acelaşi timp temperatura la 10 °C până la 25 °C, rezultând C28 (31,2 kg, 276 mol, 80%) într-o soluţie a stratului organic de mai sus (1236,8 kg).
Etapa 5. Sinteza 1-[(2S)-oxetan-2-il]metanaminei (C29).
10% paladiu pe cărbune (3,7 kg) au fost adăugate printr-o pâlnie de alimentare la o soluţie la 10 °C până la 30 °C de C28 [din etapa anterioară; 1264 kg (31,1 kg de C28, 275 mol)] în tetrahidrofuran (328 kg) într-un reactor tip autoclavă din oţel inoxidabil de 3000 l. Pâlnia de alimentare a fost clătită cu tetrahidrofuran (32 kg) şi clătirea a fost adăugată la amestecul de reacţie. După ce conţinutul reactorului a fost purjat cu azot, a urmat o purjare similară cu hidrogen, crescând presiunea la 0,05 până la 0,15 MPa şi apoi aerisind la 0,03 până la 0,04 MPa. Această purjare cu hidrogen a fost repetată de 5 ori, după care presiunea hidrogenului a fost crescută la 0,05 până la 0,07 MPa. Temperatura de reacţie a fost crescută la 25 °C până la 33 °C şi presiunea hidrogenului a fost menţinută la 0,05 până la 0,15 MPa timp de 22 de h, în timp ce se schimbă hidrogenul la fiecare 3 până la 5 h. Amestecul a fost apoi purjat de cinci ori cu azot, prin creşterea presiunii la 0,15 până la 0,2 MPa şi apoi prin ventilare la 0,05 MPa. După filtrare, s-a folosit tetrahidrofuran (92 kg şi 93 kg) pentru a spăla reactorul şi apoi a fost înmuiată turta de filtrare. Filtratele combinate au fost concentrate la presiune redusă (≤ -0,07 MPa) şi ≤45 °C, rezultând C29 (18,0 kg, 207 mol, 75%) în tetrahidrofuran (57,8 kg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), C29 numai vârfuri: δ 4,62 (ddt, J = 7,6, 6,6, 5,1Hz, 1H), 4,49 (ddd, J = 8,6, 7,3, 5,6 Hz, 1H), 4,37 (dt, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,55 - 2,49 (m, 1H), 2,39 (m, 1H).
Etapa 6. Sinteza 4-nitro-3-{[(2S)-oxetan-2-ilmetil]amino}benzoatului de metil (C30).
Carbonatul de potasiu (58,1 kg, 420 mol) a fost adăugat la o soluţie de 3-fluor-4-nitrobenzoat de metil (54,8 kg, 275 mol) în tetrahidrofuran (148 kg) într-un reactor de 100 l cu căptuşeală de sticlă şi amestecul a fost agitat timp de 10 min. O soluţie de C29 (29,3 kg, 336 mol) în tetrahidrofuran (212,9 kg) a fost adăugată şi amestecul de reacţie a fost agitat la 20 °C până la 30 °C timp de 12 h, după care a fost adăugat acetat de etil (151 kg) şi amestecul a fost filtrat prin silicagel (29 kg). Turta de filtrare a fost clătită cu acetat de etil (150 kg şi 151 kg) şi filtratele combinate au fost concentrate la presiune redusă (≤ -0,08 MPa) şi ≤45 °C la un volum de 222 până la 281 l. După ce amestecul a fost răcit la 10 °C până la 30 °C, s-a adăugat n-heptan (189 kg), s-a agitat timp de 20 min şi amestecul s-a concentrat la presiune redusă (≤ -0,08 MPa) şi ≤ 45 °C până la un volum de 222 l. A fost adăugat n-heptan (181 kg) din nou în amestec la o viteză de referinţă de 100 până la 300 kg/oră şi agitarea a fost continuată timp de 20 de min. Amestecul a fost prelevat până când tetrahidrofuranul rezidual a fost ≤5% şi acetatul de etil rezidual a fost de 10% până la 13%. Amestecul a fost încălzit la 40 °C până la 45 °C şi agitat timp de 1 h, după care a fost răcit la 15 °C până la 25 °C la o viteză de 5 °C până la 10 °C pe oră şi apoi a fost agitat la 15 °C până la 25 °C timp de 1 h. Filtrarea folosind o centrifugă din oţel inoxidabil a furnizat o turtă de filtrare, care a fost clătită cu un amestec de acetat de etil (5,0 kg) şi n-heptan (34 kg) şi apoi agitată cu tetrahidrofuran (724 kg) la 10 °C până la 30 °C timp de 15 min; filtrarea a furnizat un solid galben compus în mare parte din C30 (57,3 kg, 210 mol, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 4,99 (dddd, J = 7,7, 6,7, 5,3, 4,1 Hz, 1H), 4,55 (ddd, J = 8,6, 7,3, 5,8 Hz, 1H), 4,43 (dt, J = 9,1, 6,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 2,67 (dddd, J = 11,1, 8,6, 7,7, 6,2 Hz, 1H), 2,57 - 2,47 (m, 1H).
Etapa 7. Sinteza 2-(clorometil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (P15).
O soluţie de C30 (din etapa anterioară; 51,8 kg, 190 mol) în tetrahidrofuran (678 kg), într-un reactor tip autoclavă de 3000 l, a fost tratată cu 10% paladiu pe cărbune (5,2 kg) la 10 °C până la 30 °C. Conducta de alimentare a fost clătită cu tetrahidrofuran (46 kg) şi clătirea a fost adăugată la amestecul de reacţie. După ce conţinutul reactorului a fost purjat cu azot, a urmat purjare în mod similar cu hidrogen, crescând presiunea la 0,1 până la 0,2 MPa şi apoi aerisind la 0,02 până la 0,05 MPa. Această purjare cu hidrogen a fost repetată de 5 ori, după care presiunea hidrogenului a fost crescută la 0,1 până la 0,25 MPa. Amestecul de reacţie a fost agitat la 20°C până la 30°C şi la fiecare 2 până la 3 h, amestecul a fost purjat cu azot de trei ori şi apoi purjat cu hidrogen de cinci ori; după fiecare schimb final de hidrogen, presiunea hidrogenului a fost crescută la 0,1 până la 0,25 MPa. După un timp total de reacţie de 11,25 h, amestecul de reacţie a fost evacuat la presiune normală şi a fost purjat de cinci ori cu azot, prin creşterea presiunii la 0,15 până la 0,2 MPa şi apoi ventilat la 0,05 MPa. Acesta a fost apoi filtrat şi turta de filtrare a fost clătită de două ori cu tetrahidrofuran (64 kg şi 63 kg); clătirea combinată şi filtratul au fost concentrate sub presiune redusă (≤ -0,08 MPa) şi ≤40 °C la un volum de 128 până la 160 l. S-a adăugat tetrahidrofuran (169 kg) şi amestecul a fost din nou concentrat la un volum de 128 până la 160 l; acest procedeu a fost repetat de 4 ori în total, obţinându-se o soluţie de intermediar 4-amino-3-{[(2S)-oxetan-2-ilmetil]amino}benzoat de metil.
La această soluţie s-a adăugat tetrahidrofuran (150 kg), urmat de 2-clor-1,1,1-trimetoxietan (35,1 kg, 227 moli) şi acid p-toluensulfonic monohidrat (1,8 kg, 9,5 moli). După ce amestecul de reacţie a fost agitat timp de 25 de min, a fost încălzit la 40 °C până la 45 °C timp de 5 h, după care a fost concentrat sub presiune redusă la un volum de 135 până la 181 l. 2-Propanol (142 kg) s-a adăugat şi amestecul s-a concentrat din nou la un volum de 135 până la 181 l, după care s-au adăugat 2-propanol (36,5 kg) şi apă purificată (90 kg) şi s-a continuat agitarea până s-a obţinut o soluţie. Aceasta a fost filtrată cu un filtru de lichid în linie şi apoi tratat cu apă purificată (447 kg) la o rată de referinţă de 150 până la 400 kg/oră la 20 °C până la 40 °C. După ce amestecul a fost răcit la 20 °C până la 30 °C, a fost agitat timp de 2 h şi solidul a fost colectat prin filtrare cu o centrifugă. Turta de filtrare a fost clătită cu o soluţie de 2-propanol (20,5 kg) şi apă purificată (154 kg); după uscare, P15 a fost obţinut ca un solid alb (32,1 kg, 109 mol, 57%). 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,14 - 8,11 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,26 - 5,18 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,66 - 4,58 (m, 2H), 4,53 (dd, componenta modelului ABX, J = 15,7, 2,7 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 9,1, 6,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,82 - 2,71 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H).
Prepararea P16
2-(clormetil)-1-metil- 1H-benzimidazol-6-carboxilat de metil (P16)
4-amino-3-(metilamino)benzoatul de metil (206 mg, 1,14 mmol) a fost dizolvat în 1,4-dioxan (11,5 ml) şi tratat cu clorură de cloracetil (109 µL, 1,37 mmol). Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 3 h şi răcit la temperatura camerei. S-au adăugat trietilamină (0,8 ml, 7 mmol) şi heptan (10 ml) şi s-au filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă şi materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (Eluent: 40% acetat de etil în heptan) pentru a se obţine 120 mg de P16 (44%). 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); LCMS m/z 239.1 [M+H]+.
Preparările P17 şi P18
2-(6-azaspiro[2,5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)- 1H-benzimidazol-6-carboxilat de metil, ENT-1 (P17) şi 2-(6-azaspiro[2,5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat de metil, ENT-2 (P18)
Etapa 1. Sinteza 4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (C31).
O soluţie de terţ-butoxid de potasiu (65,9 g, 587 mmol) în tetrahidrofuran (500 ml) a fost adăugată la o soluţie la 0 °C de (dietoxifosforil)acetat de etil (132 g, 589 mmol) în tetrahidrofuran (500 ml) şi suspensia rezultată a fost agitată la 0 °C timp de 1 h, după care a fost răcită la -50 °C. O soluţie de 4-oxopiperidin-1-carboxilat de terţ-butil (90,0 g, 452 mmoli) în tetrahidrofuran (1,5 L) a fost adăugată prin picurare la -50 °C şi amestecul de reacţie a fost ulterior lăsat să se încălzească lent la 20 °C şi apoi agitat timp de 16 h la 20 °C. După adăugarea de apă (1 l), amestecul a fost concentrat in vacuo pentru a elimina tetrahidrofuranul. Reziduul apos a fost extras cu acetat de etil (2 x 800 ml), iar straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (500 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Materialul rezultat a fost spălat de mai multe ori cu eter de petrol (200 ml) pentru a se obţine C31 ca un solid alb. Randament: 95,0 g, 353 mmol, 78%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 5,71 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 - 3,43 (m, 4H), 2,94 (br t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,28 (br t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2. Sinteza 1-etil 6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil (C32).
La o soluţie de iodură de trimetilsulfoxoniu (140 g, 636 mmol) în dimetil sulfoxid (800 ml) s-a adăugat terţ-butoxid de potasiu (71,2 g, 634 mmol) într-o singură porţie la 20°C. După ce amestecul de reacţie a fost agitat la 20°C timp de 1,5 h, s-a adăugat o soluţie de C31 (95,0 g, 353 mmol) în dimetil sulfoxid (800 ml) prin picurare, iar agitarea a fost continuată la 20°C timp de 16 h. S-a adăugat apoi soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (2,0 l); amestecul rezultat a fost neutralizat prin adăugare de clorură de amoniu şi extras cu acetat de etil (3,0 l). Straturile organice combinate au fost spălate secvenţial cu apă (2 x 1,0 l) şi cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (2,0 l), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo. Purificarea prin cromatografie pe silicagel (Eluent: 10:1 eter de petrol/acetat de etil) a condus la C32 ca un ulei galben. Analiza 1H RMN a indicat faptul că era prezent material alifatic străin. Randament: 80 g, 280 mmol, 79%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d), C32 numai vârfuri: δ 4,19 - 4,09 (m, 2H), 3,55 - 3,39 (m, 3H), 3,27 (ddd, J = 13,0, 7,0, 4,5 Hz, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,56 (dd, J = 8,0, 5,5 Hz, 1H, presupus; parţial ascuns de vârful apei), 1,47 (s, 9H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 1H), 0,93 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H).
Etapa 3. Sinteza acidului 6-(terţ-butoxicarbonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (C33).
La un amestec de C32 (80 g, 280 mmol) în tetrahidrofuran (500 ml) şi apă (500 ml) s-a adăugat hidroxid de litiu monohidrat (37,4 g, 891 mmol) într-o porţie. Amestecul de reacţie a fost agitat la 25 °C timp de 16 h, după care a fost diluat cu apă (600 ml) şi spălat cu acetat de etil (3 x 300 ml). Straturile organice au fost aruncate şi stratul apos a fost acidulat la pH 3 până la 4 prin adăugarea de acid clorhidric 6 M. Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 600 ml) şi straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo. Se asigură triturarea reziduului cu eter de petrol (300 ml) rezultând C33 ca un solid alb. Randament: 42,0 g, 164 mmol, 59%. LCMS m/z 278,2 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 - 12,03 (br s, 1H), 3,43 - 3,25 (m, 3H, presupus; parţial ascuns de vârful apei), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,52 (dd, J = 7,5, 5,5 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,39 - 1,28 (m, 2H), 0,96 - 0,88 (m, 2H).
Etapa 4. Sinteza 1-({4-(metoxicarbonil)-2-[(2-metoxietil)amino]fenil)carbamoil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilatului de terţ-butil (C34).
O soluţie de C33 (570 mg, 2,23 mmol), C16 (500 mg, 2,23 mmol) şi O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorofosfat de tetrametiluroniu (HATU; 1,27 g, 3,34 mmol) în N,N-dimetilformamidă (10 ml) a fost agitată la 30°C timp de 30 min, după care a fost adăugată trietilamină (902 mg, 8,91 mmol) şi agitarea a fost continuată la 30°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost apoi turnat în apă (60 ml) şi extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (3 x 50 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo. Cromatografia pe silicagel (Eluent: 1:1 eter de petrol/acetat de etil) a condus la C34 sub formă de ulei brun, care a fost luat direct în etapa următoare.
Etapa 5. Sinteza 2-[6-(terţ-butoxicarbonil)-6-azaspiro[2,5]oct-1-il]-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C35).
O soluţie de C34 (din etapa anterioară, ≤2,23 mmol) în acid acetic (15 ml) s-a agitat la 50 °C timp de 16 h, după care s-a concentrat in vacuo pentru a furniza C35 ca un ulei brun. Acest material a fost folosit direct în etapa următoare. LCMS m/z 444,1 [M+H]+.
Etapa 6. Sinteza 2-(6-azaspiro[2,5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C36).
S-a adăugat acid trifluoracetic (5 ml) la o soluţie de C35 (din etapa anterioară; ≤2,23 mmol) în diclormetan (10 ml), iar amestecul de reacţie a fost agitat la 25 °C timp de 2 h. După îndepărtarea solvenţilor in vacuo, reziduul a fost alcalinizat prin adăugarea de soluţie apoasă saturată de carbonat de potasiu (40 ml) şi extras cu un amestec de diclormetan şi metanol (10:1, 3 x 40 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate, concentrate in vacuo şi supuse cromatografiei pe silicagel (Eluent: 10:1:0,1 diclormetan/metanol/hidroxid de amoniu concentrat) pentru a se obţine C36 ca un solid galben. Randament: 640 mg, 1,86 mmol, 83% în trei etape. LCMS m/z 344,1 [M+H]+.
Etapa 7. Izolarea 2-(6-azaspiro[2,5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, ENT-1 (P17) şi 2-(6-azaspiro[2,5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)- 1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, ENT-2 (P18).
Separarea C36 (630 mg, 1,83 mmol) în enantiomerii săi componenţi a fost efectuat folosind SFC [Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 µm; Faza mobilă: 55:45 dioxid de carbon/(etanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul vârf care eluează a fost desemnat ca ENT-1 (P17) şi al doilea enantiomer care eluează ca ENT-2 (P18); ambele au fost izolate ca solide galben pal.
P17 Randament: 300 mg, 0,874 mmol, 48%. LCMS m/z 344,1 [M+H]+. Timp de retenţie: 5,10 min (Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 × 150 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: etanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B peste 5,5 min, apoi menţinut la 40% B timp de 3,0 min; Debit: 2,5 ml/min).
P18 Randament: 240 mg, 0,699 mmol, 38%. LCMS m/z 344,1 [M+H]+. Timp de retenţie: 7,35 min (Condiţii analitice identice cu cele utilizate pentru P17).
Prepararea P19
4-amino-3-{[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}benzoat de metil (P19)
Etapa 1. Sinteza 3-{[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}-4-nitrobenzoatului de metil (C37).
S-a adăugat trietilamină (3,65 ml, 26,2 mmoli) la o soluţie de sare diclorhidrat de 3-fluor-4-nitrobenzoat de metil (1,00 g, 5,02 mmoli) şi sare diclorhidrat de 1-(1-etil- 1H-imidazol-5-il)metanamină (1,00 g, 5,05 mmol) într-un amestec de tetrahidrofuran (12 ml) şi metanol (8 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la 60 °C timp de 40 de h, după care a fost concentrat in vacuo şi purificat folosind cromatografie pe silicagel (Gradient: 0% până la 2% metanol în diclormetan) pentru a se obţine C37 ca un solid portocaliu. Randament: 1,27 g, 4,17 mmol, 83%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (br s, 1H), 4,53 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 2. Sinteza 4-amino-3-{[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}benzoatului de metil (P19).
Un amestec de paladiu umed pe cărbune (144 mg) şi C37 (412 mg, 1,35 mmol) în metanol (13 ml) a fost agitat sub un balon de hidrogen timp de 16 h la 25 °C. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat printr-un strat de pământ de diatomee şi filtratul a fost concentrat in vacuo pentru a se obţine P19 ca un solid gri. Randament: 340 mg, 1,24 mmol, 92%. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,66 (br s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 6,97 (br s, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Prepararea P20
4-amino-3-(metilamino)benzoat de metil (P20)
Etapa 1. Sinteza 3-(metilamino)-4-nitrobenzoatului de metil (D1).
La o soluţie de 3-fluor-4-nitrobenzoat de metil (5,10 g, 25,6 mmol) în tetrahidrofuran (60 ml) s-a adăugat metilamină (38,4 ml, 76,8 mmol, 2M în tetrahidrofuran), prin picurare, timp de 10 min. Soluţia galben pal a devenit portocaliu intens imediat după adăugare şi a fost agitată timp de 2 h la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost apoi diluat cu dietil eter (100 ml) şi stratul organic a fost spălat secvenţial cu apă (50 ml) şi soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (50 ml). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine 5,26 g de 3-(metilamino)-4-nitrobenzoat de metil (98%) sub formă de solid portocaliu intens. LCMS m/z 211,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H, presupus; parţial ascuns de vârful solventului), 3,95 (s, 3H), 3,09 (d, J = 5, 1Hz, 3H).
Etapa 2. Sinteza 4-amino-3-(metilamino)benzoatului de metil (P20).
O soluţie de D1 (5,26 g, 25,0 mmol) în etanol (150 ml) s-au adăugat la o sticlă Parr® de 500 ml încărcată anterior cu 10% paladiu pe cărbune (50% apă; 1 g). Amestecul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen de 50 psi timp de 1 h la temperatura camerei, după care a fost filtrat şi turta de filtrare a fost clătită cu etanol (100 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine 4,38 g de P20 (97%) ca un solid alb murdar. LCMS m/z 181,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,46 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (br s, 2H), 3,21 (br s, 1H), 2,91 (s, 3H).
Preparările P21 şi P22
5-Bromo-N3-metilpiridin-2,3-diamină (P21) şi
5-Bromo-N3,6-dimetilpiridin-2,3-diamină (P22)
Intermediarul P21 a fost sintetizat conform procedurii din literatura de specialitate (Choi, J. Y. şi colab. J. Med. Chim. 2012, 55, 852-870). Intermediarul P22 a fost sintetizat prin utilizarea aceleaşi metode.
Prepararea P23
2-(clormetil)-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de metil (P23)
Etapa 1. Sinteza 3-{[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}-4-nitrobenzoatului de metil (D2).
La o soluţie incoloră de 3-fluor-4-nitrobenzoat de metil (1,0 g, 5,0 mmol) s-a adăugat lent N,N-dimetilformamidă (10 ml) 1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamină (670 mg, 6,0 mmol) şi trietilamină (762 mg, 7,53 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 60 °C timp de 16 h, după care a fost turnat în apă (30 ml) şi extras cu diclormetan (3 x 30 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (Eluent: 20% metanol în diclormetan). Solidul galben obţinut a fost triturat cu 30:1 eter de petrol/acetat de etil pentru a se elibera D2 (1,2 g, 82%) sub formă de solid galben. LCMS m/z 290,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,54 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Etapa 2. Sinteza 4-amino-3-{[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}benzoat de metil (D3).
La o suspensie de D2 (5,46 g, 18,8 mmol) în metanol (160 ml) s-au adăugat 10% paladiu umed pe cărbune (1 g). Amestecul a fost agitat sub 1 atmosferă de hidrogen timp de 36 de h la 20°C. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi turta de filtrare a fost clătită cu metanol (200 ml). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine D3 (4,8 g, 98%) sub formă de solid maro. LCMS m/z 260,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (s, 1H), 7,18 (br d, J = 8, 1Hz, 1H), 7,12 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,55 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,84 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).
Etapa 3. Sinteza 2-(hidroximetil)-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (D4).
Un amestec de D3 (780 mg, 3,00 mmol) şi acid 2-hidroxiacetic (342 mg, 4,49 mmol) în 1,3,5-trimetilbenzen (8 ml) a fost agitat la 140 °C timp de 14 h şi la 25 °C timp de 48 h. Soluţia galbenă limpede a fost decantată pentru a se obţine un reziduu maro care a fost dizolvat în metanol (50 ml) şi concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (Eluent: 20% metanol în diclormetan) pentru a furniza D4 (318 mg, 35%) sub formă de spumă galbenă. LCMS m/z 300,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 δ 8,13 - 8,11 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (s, 3H).
Etapa 4. Sinteza 2-(clorometil)-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (P23).
La o suspensie de D4 (500 mg, 1,66 mmol) în diclormetan (10 ml) şi N,N- dimetilformamidă (3 ml) s-a adăugat clorură de tionil (990 mg, 0,60 ml, 8,32 mmol), prin picurare, la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 h, apoi concentrat sub presiune redusă. Reziduul maro rezultat a fost triturat cu diclormetan (10 ml). Solidele au fost colectate prin filtrare şi clătire cu diclormetan (5 ml) pentru a se obţine P23 (431 mg, 73%) ca un solid alb murdar. LCMS m/z 318,9+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,93 (br d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
Prepararea P24
5-clor-2-(clorometil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridină (P24)
Etapa 1. Sinteza 6-cloro-N-metil-3-nitropiridin-2-aminei (D5).
La o suspensie de 2,6-diclor-3-nitropiridină (200 g, 1,04 mol) şi Na2CO3 (132 g, 1,24 mol) în etanol (1 l) s-a adăugat o soluţie de metilamină în tetrahidrofuran (2,0 M; 622 ml, 1,24 mol), prin picurare, la 0°C prin seringă. După încheierea adăugării, amestecul de reacţie a fost agitat la 18°C timp de 6 h. Amestecul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine un solid galben. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (Gradient: 0% până la 5% acetat de etil în eter de petrol) pentru a se obţine D5 (158 g, 81% randament) sub formă de solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Etapa 2. Sinteza 6-cloro-N2-metilpiridin-2,3-diaminei (D6).
La un amestec de D5 (15,8 g, 84,2 mmol) în acid acetic (100 ml) s-a adăugat pulbere de fier (15,4 g, 276 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C timp de 3 h, după care a fost răcit la temperatura camerei şi filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu acetat de etil (2 x 100). Straturile organice combinate au fost concentrate la presiune redusă şi materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (Eluent: acetat de etil/eter de petrol 1:1) pentru a se obţine D6 (8,40 g, 63% randament) sub formă de solid maro. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 6,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H).
Etapa 3. Sinteza 5-clor-2-(clorometil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridinei (P24).
La o soluţie de D6 (50,0 g, 317 mmol) în 1,4-dioxan (1,2 L) s-a adăugat clorură de cloracetil (55,5 ml, 698 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat la 15°C timp de 50 min. Apoi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine un solid maro, care a fost preluat în acid trifluoracetic (1,2 l) şi agitat la 80 °C timp de 60 h. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine un ulei maro, care a fost diluat cu acetat de etil (1 l) şi neutralizat prin adăugare de soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Când degajarea de dioxid de carbon a scăzut, straturile au fost separate, iar stratul apos a fost extras cu acetat de etil (200 ml). Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (Gradient: 10% până la 25% acetat de etil în eter de petrol) pentru a se obţine P24 (61,0 g, randament 79%) sub formă de solid galben. LCMS m/z 215,7 (model de izotop diclor observat) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Exemplele 1 şi 2
acid 2-({4-[2-(4-Clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X1, sare trifluoracetat (1) [din C39];
şi acid 2-({4-[2-(4-Clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X2, sare trifluoracetat (2) [din C40]
Etapa 1. Sinteza 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C38).
Acest experiment a fost realizat în două loturi de cantităţi egale. Un vas de reacţie care conţine un amestec de C2 (500 mg, 1,52 mmol), P12 (530 mg, 1,59 mmol), [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfan (Ruphos; 142 mg, 0,304 mmol), tris(dibenzilidenacetona)dipaladiu(0) (139 mg, 0,152 mmol) şi carbonat de cesiu (1,48 g, 4,54 mmol) în toluen (15 ml) a fost evacuat şi încărcat cu azot. Acest ciclu de evacuare a fost repetat de două ori, după care amestecul de reacţie a fost agitat la 100°C timp de 16 h, combinat cu al doilea lot şi filtrat. Filtratul a fost concentrat, şi reziduul a fost supus cromatografiei pe silicagel (Gradient: 0% până la 60% acetat de etil în eter de petrol) urmată de cromatografie preparativă în strat subţire (Eluent: 1:1 eter de petrol/acetat de etil) pentru a se obţine C38 ca un solid galben pal. Randament combinat: 600 mg, 1,03 mmol, 34%. LCMS m/z 581,0+[M+H]+.
Etapa 2. Izolarea 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, ENT-1 (C39) şi a 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, ENT-2 (C40).
Separarea C38 (780 mg, 1,34 mmol) în enantiomerii săi componenţi a fost efectuată utilizând SFC [Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 µm; Faza mobilă: 3:2 dioxid de carbon/(etanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul enantiomer care eluează, denumit ENT-1 (C39), a fost obţinut ca un solid alb. Randament: 282 mg, 0,485 mmol, 36%. LCMS m/z 581,0+ [M+H]+. Timp de retenţie 1,90 min (Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 × 50 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: etanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% B timp de 0,20 min, apoi 5 % până la 40% B peste 1,4 min, apoi menţinut la 40% B timp de 1,05 min; Debit: 4,0 ml/minut).
Al doilea enantiomer care eluează, denumit ENT-2, (C40), a fost supus unei a doua purificări folosind SFC [Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 µm; Faza mobilă: 3:2 dioxid de carbon/(etanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Aceasta a furnizat C40 ca un solid maro pal. Randament: 280 mg, 0,482 mmol, 36%. LCMS m/z 581,0♦ [M+H]+. Timp de retenţie 2,18 min (Condiţii analitice identice cu cele utilizate pentru C39).
Etapa 3. Sinteza acidului 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X1, sare trifluoracetat (1) [din C39].
Soluţie apoasă de hidroxid de litiu (2 M; 0,30 ml, 0,60 mmol) a fost adăugată la o soluţie de C39 (70 mg, 0,12 mmol) într-un amestec de metanol (3 ml) şi tetrahidrofuran (3 ml). După ce amestecul de reacţie a fost agitat la 25°C timp de 16 h, s-a adăugat din nou soluţie apoasă de hidroxid de litiu (2 M; 0,30 ml, 0,60 mmol) şi s-a continuat agitarea pentru încă 20 h. Amestecul de reacţie a fost apoi ajustat la pH 7 prin adăugare de acid clorhidric 1 M şi ulterior concentrat in vacuo pentru a elimina metanolul şi tetrahidrofuranul. Reziduul a fost ajustat la un pH de 5 până la 6 prin adăugare de acid trifluoracetic şi apoi purificat prin HPLC în fază inversă (Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: acid trifluoracetic 0,1% în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 30% până la 60% B) pentru a se obţine 1 ca un solid alb. Randament: 40,5 mg, 59,5 µmol, 50%. LCMS m/z 567,0♦ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,37 (brs, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (brdd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,59 - 3,42 (m, 8H), 3,29 (s, 3H).
Etapa 4. Sinteza acidului 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X2, sare trifluoracetat (2) [din C40].
Soluţie apoasă de hidroxid de litiu (2 M; 0,30 ml, 0,60 mmol) a fost adăugată la o soluţie de C40 (69 mg, 0,12 mmol) într-un amestec de metanol (3 ml) şi tetrahidrofuran (3 ml). După ce amestecul de reacţie a fost agitat la 25°C timp de 16 h, s-a adăugat din nou soluţie apoasă de hidroxid de litiu (2 M; 0,30 ml, 0,60 mmol) şi s-a continuat agitarea pentru încă 20 h. Amestecul de reacţie a fost ajustat la pH 7 prin adăugare de acid clorhidric 1 M şi apoi concentrat in vacuo pentru a elimina metanolul şi tetrahidrofuranul. Reziduul a fost ajustat la un pH de 5 până la 6 prin adăugare de acid trifluoracetic şi ulterior purificat prin HPLC în fază inversă (Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: acid trifluoracetic 0,1% în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 30% până la 60% B) pentru a se obţine 2 ca un solid alb. Randament: 22,9 mg, 33,6 µmol, 28%. LCMS m/z 567,0+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,40 - 8,35 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (brdd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,3, 8,0 Hz, 1H), 6,63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,57 - 3,40 (m, 8H), 3,29 (s, 3H).
Exemplul 3
acid 2-({4-[2-(4-Clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilic, sare trifluoracetat (3)
Etapa 1. Sinteza 4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidinei (C13, bază liberă).
La o soluţie de P2 (300 mg, 0,670 mmol) în acetat de etil (3,5 ml) s-a adăugat acid p-toluensulfonic monohidrat (318 mg, 1,67 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 60 °C timp de 1 h, după care a fost alcalinizat prin adăugarea de soluţie apoasă saturată de carbonat de potasiu (20 ml) şi extras cu un amestec de diclormetan şi metanol (10:1, 3 x 50 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate in vacuo a furniza C13, bază liberă, ca un solid brun. Randament: 230 mg, 0,661 mmol, 99%.
Etapa 2. Sinteza 6-brom-2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridinei (C41).
O suspensie a C13, bază liberă (130 mg, 0,374 mmol), P13 (130 mg, 0,427 mmol) şi carbonat de potasiu (172 mg, 1,24 mmol) în acetonitril (2 ml) a fost agitată la 50°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost apoi purificat utilizând cromatografie preparativă în strat subţire (Eluent: acetat de etil) pentru a obţine C41 ca un ulei brun. Randament: 114 mg, 0,185 mmol, 49%. LCMS m/z 617,1 (model izotop brom-clor observat) [M+H]+.
Etapa 3. Sinteza 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilatului de metil (C42).
O soluţie de C41 (114 mg, 0,185 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propan (15,3 mg, 37,1 µmol), acetat de paladiu (II) (8,3 mg, 37 µmol) şi trietilamină (187 mg, 1,85 mmol) într-un amestec de metanol (5 ml) şi N,N-dimetilformamidă (1 ml) a fost agitată la 80°C sub monoxid de carbon (50 psi) timp de 16 h. După ce amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil (50 ml), a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (2 x 50 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Purificarea folosind cromatografie preparativă în strat subţire (Eluent: acetat de etil) a furnizat C42 ca un ulei incolor. Randament: 60,0 mg, 0,101 mmol, 55%. LCMS m/z 617,2 (modelul izotopului de clor observat [M+Na+].
Etapa 4. Sinteza acidului 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilic, sare trifluoracetat (3).
La o soluţie de C42 (60,0 mg, 0,101 mmol) în metanol (2,0 ml) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (3 M; 1,0 ml, 3,0 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la 20°C timp de 2 h. Apoi a fost ajustat la pH 7 prin adăugarea de acid clorhidric 1 M şi extras cu un amestec de diclormetan şi metanol (10:1, 3 x 30 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate, concentrate in vacuo, şi purificate utilizând HPLC în fază inversă (Coloană: Boston Green ODS, 5 µm; Faza mobilă A: acid trifluoracetic 0,1% în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 10% până la 95% B) pentru a se obţine 3 sub formă de solid alb. Randament: 29,6 mg, 42,6 µmol, 42%. LCMS m/z 581,0+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 9,13 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,82 - 6,77 (m, 2H), 4,98 - 4,89 (m, 2H, presupus; în mare parte ascuns de vârful apei), 4,64 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 - 3,92 (br m, 2H), 3,75 (dd, J = 5,4, 4,2 Hz, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,19 - 3,06 (m, 1H), 2,41 - 2,24 (m, 2H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 2,06 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
Exemplele 4 şi 5
2-({4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2)S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu (4) şi 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2)S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu (5)
Etapa 1. Sinteza 4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidinei, sare trifluoracetat (C43).
La o soluţie de P1 (300 mg, 0,691 mmol) în diclormetan (5 ml) s-a adăugat acid trifluoracetic (1,3 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la 29°C timp de 2 h, după care a fost concentrat in vacuo pentru a se obţine C43 sub formă de ulei brun, care a fost folosit direct în etapa următoare.
Etapa 2. Sinteza 2-({4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C44) şi a 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C45).
La o soluţie de C43 (din etapa anterioară, ≤0,691 mmol) în acetonitril (10 ml) s-a adăugat P15 (204 mg, 0,692 mmol), urmat de carbonat de potasiu (956 mg, 6,92 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 29°C timp de 16 h, după care a fost filtrat; filtratul a fost concentrat in vacuo pentru a se obţine un reziduu, care a fost purificat prin cromatografie preparativă în strat subţire (Eluent: 2:1 eter de petrol/acetat de etil) pentru a furniza un amestec de produse diastereomerice sub formă de gumă galbenă (178 mg). Separarea în cele două produse a fost efectuată prin SFC [Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 µm; Faza mobilă: 55:45 dioxid de carbon/(metanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul diastereomer care eluează, obţinut sub formă de ulei galben, a fost desemnat ca C44. Randament: 44,3 mg, 74,8 µmol, 11% în 2 trepte. LCMS m/z 592,1 [M+H]+. Timp de retenţie 4,26 min (Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD-3, 4,6 × 100 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: metanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B în 4,5 min, apoi menţinut la 40% B timp de 2,5 min; Debit: 2,8 ml/minut).
Al doilea diastereomer care eluează a fost supus unei a doua purificări prin SFC [Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 µm; Faza mobilă: 3:2 dioxid de carbon/(metanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)], oferind al doilea diastereomer care eluează sub formă de ulei incolor, care a fost desemnat ca C45. Randament: 38 mg, 64 µmol, 9% în 2 trepte. LCMS m/z 592,1♦ [M+H]+. Timp de retenţie 4,41 min (Condiţii analitice identice cu cele utilizate pentru C44).
Stereochimia absolută indicată la dioxolan a fost atribuită prin corelarea potenţialului lui 5 cu o probă de 5, acid liber sintetizat din intermediarul C48; stereochimia absolută a acelui intermediar a fost determinată prin determinarea structurii cu raze X pe un singur cristal (a se vedea mai jos) a C49, o sare hemisulfat a C48.
Etapa 3. Sinteza 2-({4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de amoniu (4).
O soluţie apoasă de hidroxid de litiu (2 M; 0,80 ml, 1,6 mmol) a fost adăugată la o soluţie de C44 (44,3 mg, 74,8 µmol) într-un amestec de metanol (1 ml) şi tetrahidrofuran (1 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat la 26 °C timp de 3 h. Apoi a fost ajustat la pH 7 prin adăugare de acid trifluoracetic şi amestecul rezultat a fost concentrat in vacuo şi purificat utilizând HPLC cu fază inversă (Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: 0,05% hidroxid de amoniu în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 30% până la 50% B) pentru a obţine 4 ca un solid alb. Randament: 26,6 mg, 44,7 µmol, 60%. LCMS m/z 578,0+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 10,1, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (br dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 1H), 6,77 (br dd, componenta modelului ABC, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 5,29 - 5,18 (m, 1H), 4,9 - 4,78 (m, 1H, presupus; parţial ascuns de vârful apei), 4,68 (dd, J = 15,3, 2,7 Hz, 1H), 4,54 (td, J = 8,0, 5,9 Hz, 1H), 4,44 (dt, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (cvartet AB, JAB = 13,9 Hz, ΔvAB = 49,0 Hz, 2H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,81 - 2,68 (m, 2H), 2,56 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), ), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 2H).
Etapa 4. Sinteza 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de amoniu (5).
Soluţie apoasă de hidroxid de litiu (2 M; 0,80 ml, 1,6 mmol) a fost adăugată la o soluţie de C45 (38 mg, 64 µmol) într-un amestec de metanol (1 ml) şi tetrahidrofuran (1 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat la 24 °C timp de 2,5 h. Apoi a fost ajustat la pH 7 prin adăugare de acid clorhidric 1 M, şi amestecul rezultat a fost concentrat in vacuo şi purificat utilizând HPLC în fază inversă (Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: 0,05% hidroxid de amoniu în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 29% până la 49% B), rezultând 5 ca un solid alb. Randament: 27,9 mg, 46,9 µmol, 73%. LCMS m/z 577,9+ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (brdd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,77 (dd, componenta modelului ABC, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,20 (m, 1H), 4,9 - 4,79 (m, 1H, presupus; parţial ascuns de vârful apei), 4,68 (dd, J = 15,4, 2,7 Hz, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 4,44 (dt, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (cvartet AB, JAB = 13,9 Hz, ΔvAB = 44,6 Hz, 2H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,55 - 2,30 (m, 3H), 2,02 - 1,78 (m, 4Hz).
Sinteza alternativă a Exemplului 5, acid liber
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-Clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic (5, acid liber)
Etapa 1. Izolarea 4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (C46) şi a 4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilatului de terţ-butil (C47).
Separarea P1 (10 g, 23 mmol) în enantiomerii săi componenţi a fost efectuată utilizând HPLC cu fază inversă [Coloană: Phenomenex Lux Amylose-1, 5 µm; Faza mobilă: 9:1 dioxid de carbon/(2-propanol conţinând 0,2% 1-aminopropan-2-ol)]. Primul enantiomer care eluează a fost desemnat ca C46, iar al doilea enantiomer care eluează ca C47; ambele au fost obţinute sub formă de uleiuri incolore. Stereochimia absolută indicată pentru C46 şi C47 a fost atribuită pe baza unei determinări a structurii cu raze X monocristaline efectuată pe C49, care a fost sintetizat din C47 (vezi mai jos).
C46 Randament: 4,47 g, 10,3 mmol, 45%. Timp de retenţie: 3,98 min [Coloană: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6 × 250 mm, 5 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: 2-propanol conţinând 0,2% 1-aminopropan-2-ol; Gradient: 5% B timp de 1,00 minut, apoi 5% până la 60% B peste 8,00 min; Debit: 3,0 ml/minut; Contrapresiune: 120 bar].
C47 Randament: 4,49 g, 10,3 mmol, 45%. Timp de retenţie: 4,32 min (condiţii SFC analitice identice cu cele utilizate pentru C46).
Etapa 2. Sinteza 4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidinei (C48).
Acidul p-toluensulfonic monohidrat (566 mg, 2,98 mmol) a fost adăugat la o soluţie de C47 (1,12 g, 2,58 mmol) în acetat de etil (26 ml). După ce amestecul de reacţie a fost încălzit la 45°C timp de 16 h, acesta a fost concentrat in vacuo, dizolvat în acetat de etil şi spălat cu soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Straturile apoase au fost extrase cu acetat de etil şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă, obţinându-se C48 ca un solid alb spumos (947 mg), LCMS m/z 334,0♦ [M+H]+. O parte din acest material, care mai conţinea acid p-toluensulfonic, a fost utilizată în sinteza C50 de mai jos.
O a doua porţiune de solid alb spumos (440 mg) a fost dizolvată în acetat de etil (25 ml) şi spălată cu soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (2 x 15 ml); stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat in vacuo rezultând C48 (350 mg) sub formă de ulei incolor care nu mai conţinea acid p-toluensulfonic. Randament ajustat: 350 mg, 1,05 mmol, 88%. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 7,53 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 3H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 2H), 3,23 - 3,14 (m, 2H), 2,86 -2,69 (m, 3H), 1,90 - 1,68 (m, 4H).
Etapa 3. Sinteza 4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidinei, sare hemisulfat (C49).
O soluţie 0,1 M de C48 (uleiul incolor de mai sus) în acetat de etil a fost preparată şi supusă unui filtru de sare. Aici este descrisă doar formarea de sare sulfat. Un amestec de acid sulfuric (25 µmol) şi soluţia de substrat (0,1 M, 250 µl, 25 µmol) a fost încălzit la 45 °C timp de 1 h, lăsat să se răcească la temperatura camerei şi agitat timp de 15 h. Suspensia rezultată a fost tratată cu metanol (aproximativ 150 µl) până când s-a format o soluţie; aceasta a fost lăsată să se evapore încet peste noapte, până când au rămas aproximativ 50 µl de solvent. Unul dintre cristalele rezultate a fost analizat prin determinarea structurii cu raze X pe un singur cristal, stabilindu-se stereochimia absolută aşa cum este prezentată.
Determinarea structurală cu raze X cu un singur cristal a C49
Analiza cu raze X pe un singur cristal
Colectarea datelor a fost efectuată pe un difractometru Bruker D8 Venture la temperatura camerei. Colectarea datelor a constat în scanări omega şi phi.
Structura a fost identificată prin fazare intrinsecă folosind suita de software SHELX în grupul spaţial de clasă triclinică P1. Structura a fost ulterior rafinată prin metoda celor mai mici pătrate cu matrice completă. Toţi atomii non-hidrogen au fost găsiţi şi rafinaţi folosind parametrii de deplasare anizotropică.
Atomii de hidrogen localizaţi la azot au fost găsiţi din harta diferenţelor Fourier şi rafinaţi cu distanţele restrânse. Atomii de hidrogen rămaşi au fost plasaţi în poziţii calculate şi au fost lăsaţi să călătorească pe atomii lor purtători. Rafinarea finală a inclus parametrii de deplasare izotropi pentru toţi atomii de hidrogen.
Unitatea asimetrică este formată din două molecule de protonat C48, o moleculă de acid sulfuric dublu deprotonat şi o moleculă de apă cu ocupare completă. Astfel, structura este o sare hemisulfat şi hemihidrat. Inelul clorofluorfenil este dezordonat şi modelat cu o ocupare de 60/40, cu inelul inversat la două poziţii.
Analiza structurii absolute folosind metode de probabilitate (Hooft, 2008) a fost efectuată folosind PLATON (Spek). Rezultatele indică faptul că structura absolută a fost corect atribuită; metoda calculează că probabilitatea ca structura să fie corectă este de 100,0. Parametrul Hooft este raportat ca 0,061 cu un esd de 0,004, iar parametrul lui Parson este raportat ca 0,063 cu un esd de 0,005.
Indicele R final a fost de 3,1%. O ultimă diferenţă Fourier nu a dezvăluit nicio densitate de electroni lipsă sau greşită.
Informaţiile pertinente privind cristalele, colectarea datelor şi rafinarea sunt rezumate în Tabelul E. Coordonatele atomice, lungimile legăturilor, unghiurile de legătură şi parametrii de deplasare sunt listaţi în Tabelele F - H.
Software şi referinţe
SHELXTL, versiunea 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler şi J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard şi H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver şi A. L. Spek, J. Appl. Crist. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Tabelul E. Datele cristalului şi rafinarea structurii pt C49.
Formulă empirică C36H38Cl2F2N2O9S Greutate 783,64 Temperatura 296(2) K Lungime de undă 1,54178 Å Sistem de cristalizare Triclinic Grup spaţial P1 Dimensiunile celulei unitare a = 5,9095(2) Å α = 86,5910(10)° b = 6,1712(2) Å β = 89,3680(10)° c = 25,6096(8) Å γ = 75,7680(10)° Volum 903,68(5) Å3 Z 1 Densitate (calculată) 1,440 Mg/m3 Coeficient de absorbţie 2,743 mm-1 F(000) 408 Dimensiunea cristalului 0,380 × 0,120 × 0,080 mm3 Gama Theta pentru colectarea datelor 3,458 până la 72,096° Intervalele de index -7<=h<=7, -7<=k<=7, -31<=l<=31 Reflexii colectate 24619 Reflexii independente 6399 [Rint = 0,0323]] Completitudine la theta = 67,679° 96,6% Corecţia absorbţiei Empiric Metoda de rafinare Cele mai mici pătrate cu matrice completă pe F2 Date/restricţii/ parametri 6399/9/495 Grad de potrivire pe F2 1,014 Indici finali R [l>2σ(l)] R1 = 0,0305, wR2 = 0,0805 Indici R (toate datele) R1 = 0,0310, wR2 = 0,0810 Parametru de structură absolut 0,058(4) Coeficient de extincţie N/A Cea mai mare diferenţă vârf şi gol 0,167 şi -0,184 e.Å-3
Tabelul F. Coordonatele atomice (×104) şi parametrii de deplasare izotropi echivalenţi (Å2 ×103) pentru C49. U(eq) este definit ca o treime din urma tensorului ortogonalizat Uij.
X y z U (echivalent) S(1) 8968(1) 2512(1) 4774(1) 33(1) Cl(1) 2534(3) 7001(5) 9863(1) 161(1) F(1) 9192(9) 7761(7) 8721(2) 95(1) C(1) 7533(7) 6719(7) 8821(1) 72(1) C(2) 6041(9) 7355(8) 9230(2) 92(1) C(3) 4428(8) 6206(10) 9350(2) 93(2) C(4) 4276(8) 4392(9) 9082(2) 86(1) C(5) 5801(7) 3784(7) 8678(1) 69(1) C(6) 7444(6) 4930(5) 8533(1) 56(1) Cl(1') 2534(3) 7001(5) 9863(1) 161(1) F(1') 6045(13) 1811(12) 8450(3) 95(1) C(1') 5801(7) 3784(7) 8678(1) 69(1) C(2') 4276(8) 4392(9) 9082(2) 86(1) C(3') 4428(8) 6206(10) 9350(2) 93(2) C(4') 6041(9) 7355(8) 9230(2) 92(1) C(5') 7533(7) 6719(7) 8821(1) 72(1) C(6') 7444(6) 4930(5) 8533(1) 56(1) Cl(2) -2047(5) 12265(3) 154(1) 157(1) F(2) -2662(7) 5436(7) 1220(2) 92(1) C(19) -1591(6) 7059(7) 1154(1) 68(1) C(20) -2327(8) 8653(9) 752(2) 88(1) C(21) -1157(9) 10260(8) 665(2) 88(1) C(22) 728(9) 10361(7) 964(2) 80(1) C(23) 1431(6) 8731(6) 1364(1) 65(1) C(24) 274(5) 7058(5) 1472(1) 54(1) Cl(2') -2047(5) 12265(3) 154(1) 157(1) F(2') 3433(15) 8441(16) 1630(4) 92(1) C(19') 1431(6) 8731(6) 1364(1) 65(1) C(20') 728(9) 10361(7) 964(2) 80(1) C(21') -1157(9) 10260(8) 665(2) 88(1) C(22') -2327(8) 8653(9) 752(2) 88(1) C(23') -1591(6) 7059(7) 1154(1) 68(1) C(24') 274(5) 7058(5) 1472(1) 54(1) N(1) 4370(3) 2950(4) 5713(1) 41(1) N(2) 4133(4) 8236(3) 4386(1) 42(1) O(1) 10923(4) 2331(5) 8233(1) 77(1) O(2) 7874(4) 3730(4) 7651(1) 64(1) O(3) 1766(4) 6201(4) 2352(1) 64(1) O(4) 2966(5) 3591(4) 1729(1) 75(1) O(5) 9024(3) 2305(3) 4214(1) 50(1) O(6) 7650(4) 989(3) 5024(1) 63(1) O(7) 11358(3) 1934(4) 4982(1) 64(1) O(8) 7789(3) 4827(3) 4909(1) 46(1) O(1W) 10276(4) 6879(4) 5537(1) 54(1) C(7) 9086(6) 4293(6) 8090(1) 63(1) C(8) 9234(4) 1745(5) 7490(1) 44(1) C(9) 11056(5) 930(6) 7834(1) 54(1) C(10) 12654(5) -1059(6) 7768(1) 62(1) C(11) 12316(5) -2213(6) 7338(1) 58(1) C(12) 10459(4) -1405(5) 6994(1) 47(1) C(13) 8826(4) 623(4) 7066(1) 38(1) C(14) 6762(4) 1637(4) 6711(1) 37(1) C(15) 7243(4) 3516(4) 6343(1) 42(1) C(16) 5126(4) 4639(4) 6009(1) 44(1) C(17) 3883(5) 1105(5) 6056(1) 50(1) C(18) 5997(4) -38(4) 6386(1) 41(1) C(25) 996(6) 5296(6) 1900(1) 60(1) C(26) 3848(5) 4738(4) 2505(1) 45(1) C(27) 4542(6) 3183(5) 2133(1) 52(1) C(28) 6579(6) 1567(5) 2178(1) 56(1) C(29) 7932(6) 1577(5) 2620(1) 56(1) C(30) 7236(5) 3123(5) 2992(1) 51(1) C(31) 5126(5) 4786(4) 2944(1) 42(1) C(32) 4261 (4) 6474(4) 3352(1) 39(1) C(33) 6145(5) 7543(5) 3544(1) 51(1) C(34) 5139(5) 9272(4) 3932(1) 50(1) C(35) 2313(5) 7116(5) 4227(1) 49(1) C(36) 3263(4) 5420(4) 3826(1) 42(1)
Tabelul G. Lungimi de legături [Å] şi unghiuri [°] pentru C49.
S(1)-O(5) 1,4463(18) S(1)-O(7) 1,4668(19) S(1)-O(6) 1,475(2) S(1)-O(8) 1,4863(18) Cl(1)-C(3) 1,731(4) F(1)-C(1) 1,314(6) C(1)-C(6) 1,375(5) C(1)-C(2) 1,374(6) C(2)-C(3) 1,343(8) C(2)-H(2) 0,9300 C(3)-C(4) 1,369(8) C(4)-C(5) 1,373(6) C(4)-H(4) 0,9300 C(5)-C(6) 1,370(5) C(5)-H(5) 0,9300 C(6)-C(7) 1,493(5) Cl(1')-C(3') 1,731(4) F(1')-C(1') 1,357(8) C(1')-C(6') 1,370(5) C(1')-C(2') 1,373(6) C(2')-C(3') 1,369(8) C(2')-H(2') 0,9300 C(3')-C(4') 1,343(8) C(4')-C(5') 1,374(6) C(4')-H(4') 0,9300 C(5')-C(6') 1,375(5) C(5')-H(5') 0,9300 C(6')-C(7) 1,493(5) Cl(2)-C(21) 1,739(4) F(2)-C(19) 1,312(5) C(19)-C(24) 1,378(5) C(19)-C(20) 1,378(6) C(20)-C(21) 1,348(7) C(20)-H(20) 0,9300 C(21)-C(22) 1,375(7) C(22)-C(23) 1,384(6) C(22)-H(22) 0,9300 C(23)-C(24) 1,385(5) C(23)-H(23) 0,9300 C(24)-C(25) 1,485(5) Cl(2')-C(21') 1,739(4) F(2')-C(19') 1,340(9) C(19')-C(20') 1,384(6) C(19')-C(24') 1,385(5) C(20')-C(21') 1,375(7) C(20')-H(20') 0,9300 C(21')-C(22') 1,348(7) C(22')-C(23') 1,378(6) C(22')-H(22') 0,9300 C(23')-C(24') 1,378(5) C(23')-H(23') 0,9300 C(24')-C(25) 1,485(5) N(1)-C(1 7) 1,480(4) N(1)-C(16) 1,480(3) N(1)-H(1X) 0,95(2) N(1)-H(1Y) 0,97(2) N(2)-C(34) 1,483(4) N(2)-C(35) 1,487(4) N(2)-H(2X) 0,96(2) N(2)-H(2Y) 0,99(2) O(1)-C(9) 1,368(4) O(1)-C(7) 1,445(4) O(2)-C(8) 1,373(3) O(2)-C(7) 1,443(3) O(3)-C(26) 1,380(3) O(3)-C(25) 1,440(3) O(4)-C(27) 1,369(4) O(4)-C(25) 1,447(4) O(1W)-H(1WX) 0,93(2) O(1W)-H(1WY) 0,94(2) C(7)-H(7) 0,9800 C(8)-C(9) 1,374(4) C(8)-C(13) 1,376(4) C(9)-C(10) 1,370(5) C(10)-C(11) 1,387(5) C(10)-H(10) 0,9300 C(11)-C(12) 1,390(4) C(11)-H(11) 0,9300 C(12)-C(13) 1,400(4) C(12)-H(12) 0,9300 C(13)-C(14) 1,514(3) C(14)-C(18) 1,518(3) C(14)-C(15) 1,528(3) C(14)-H(14) 0,9800 C(15)-C(16) 1,518(3) C(15)-H(15A) 0,9700 C(15)-H(15B) 0,9700 C(16)-H(16A) 0,9700 C(16)-H(16B) 0,9700 C(17)-C(18) 1,513(4) C(17)-H(17A) 0,9700 C(17)-H(17B) 0,9700 C(18)-H(18A) 0,9700 C(18)-H(18B) 0,9700 C(25)-H(25) 0,9800 C(26)-C(31) 1,367(4) C(26)-C(27) 1,379(3) C(27)-C(28) 1,363(4) C(28)-C(29) 1,394(5) C(28)-H(28) 0,9300 C(29)-C(30) 1,376(4) C(29)-H(29) 0,9300 C(30)-C(31) 1,408(4) C(30)-H(30) 0,9300 C(31)-C(32) 1,514(3) C(32)-C(33) 1,527(4) C(32)-C(36) 1,524(3) C(32)-H(32) 0,9800 C(33)-C(34) 1,510(4) C(33)-H(33A) 0,9700 C(33)-H(33B) 0,9700 C(34)-H(34A) 0,9700 C(34)-H(34B) 0,9700 C(35)-C(36) 1,515(3) C(35)-H(35A) 0,9700 C(35)-H(35B) 0,9700 C(36)-H(36A) 0,9700 C(36)-H(36B) 0,9700 O(5)-S(1)-O(7) 109,68(13) O(5)-S(1)-O(6) 109,65(13) O(7)-S(1)-O(6) 109,45(15) O(5)-S(1)-O(8) 111,22(11) O(7)-S(1)-O(8) 109,11 (11) O(6)-S(1)-O(8) 107,69(11) F(1)-C(1)-C(6) 118,6(4) F(1)-C(1)-C(2) 119,1(4) C(6)-C(1)-C(2) 122,1(4) C(3)-C(2)-C(1) 118,9(4) C(3)-C(2)-H(2) 120,5 C(1)-C(2)-H(2) 120,5 C(2)-C(3)-C(4) 121,6(4) C(2)-C(3)-Cl(1) 119,3(4) C(4)-C(3)-Cl(1) 119,1(5) C(3)-C(4)-C(5) 118,2(5) C(3)-C(4)-H(4) 120,9 C(5)-C(4)-H(4) 120,9 C(6)-C(5)-C(4) 122,4(4) C(6)-C(5)-H(5) 118,8 C(4)-C(5)-H(5) 118,8 C(5)-C(6)-C(1) 116,7(3) C(5)-C(6)-C(7) 122,7(3) C(1)-C(6)-C(7) 120,6(3) F(1')-C(1')-C(6') 114,7(4) F(1')-C(1')-C(2') 122,1(5) C(6')-C(1')-C(2') 122,4(4) C(3')-C(2')-C(1') 118,2(5) C(3')-C(2')-H(2') 120,9 C(1')-C(2')-H(2') 120,9 C(4')-C(3')-C(2') 121,6(4) C(4')-C(3')-Cl(1') 119,3(4) C(2')-C(3')-Cl(1') 119,1(5) C(3')-C(4')-C(5') 118,9(4) C(3')-C(4')-H(4') 120,5 C(5')-C(4')-H(4') 120,5 C(6')-C(5')-C(4') 122,1(4) C(6')-C(5')-H(5') 118,9 C(4')-C(5')-H(5') 118,9 C(1')-C(6')-C(5') 116,7(3) C(1')-C(6')-C(7) 122,7(3) C(5')-C(6')-C(7) 120,6(3) F(2)-C(19)-C(24) 119,3(4) F(2)-C(19)-C(20) 118,1(4) C(24)-C(19)-C(20) 122,5(4) C(21)-C(20)-C(19) 118,4(4) C(21)-C(20)-H(20) 120,8 C(19)-C(20)-H(20) 120,8 C(20)-C(21)-C(22) 122,4(4) C(20)-C(21)-CI(2) 118,9(4) C(22)-C(21)-CI(2) 118,7(4) C(21)-C(22)-C(23) 117,8(4) C(21)-C(22)-H(22) 121,1 C(23)-C(22)-H(22) 121,1 C(22)-C(23)-C(24) 122,0(4) C(22)-C(23)-H(23) 119,0 C(24)-C(23)-H(23) 119,0 C(19)-C(24)-C(23) 116,8(3) C(19)-C(24)-C(25) 120,3(3) C(23)-C(24)-C(25) 122,9(3) F(2')-C(19')-C(20') 123,5(5) F(2')-C(19')-C(24') 113,9(5) C(20')-C(19')-C(24') 122,0(4) C(21')-C(20')-C(19') 117,8(4) C(21')-C(20')-H(20') 121,1 C(19')-C(20')-H(20') 121,1 C(22')-C(21')-C(20') 122,4(4) C(22')-C(21')-CI(2') 118,9(4) C(20')-C(21')-CI(2') 118,7(4) C(21')-C(22')-C(23') 118,4(4) C(21')-C(22')-H(22') 120,8 C(23')-C(22')-H(22') 120,8 C(24')-C(23')-C(22') 122,5(4) C(24')-C(23')-H(23') 118,7 C(22')-C(23')-H(23') 118,7 C(23')-C(24')-C(19') 116,8(3) C(23')-C(24')-C(25) 120,3(3) C(19')-C(24')-C(25) 122,9(3) C(17)-N(1)-C(16) 112,6(2) C(17)-N(1)-H(1X) 110,7(19) C(16)-N(1)-H(1X) 108(2) C(17)-N(1)-H(1Y) 108(2) C(16)-N(1)-H(1Y) 112,4(19) H(1X)-N(1)-H(1Y) 105(3) C(34)-N(2)-C(35) 112,2(2) C(34)-N(2)-H(2X) 109,7(19) C(35)-N(2)-H(2X) 109,7(19) C(34)-N(2)-H(2Y) 107,7(19) C(35)-N(2)-H(2Y) 110,8(19) H(2X)-N(2)-H(2Y) 107(3) C(9)-O(1)-C(7) 106,0(2) C(8)-O(2)-C(7) 105,9(2) C(26)-O(3)-C(25) 105,9(2) C(27)-O(4)-C(25) 105,7(2) H(1WX)-O(1W)-H(1WY) 105(4) O(2)-C(7)-O(1) 106,5(3) O(2)-C(7)-C(6) 110,4(3) O(1)-C(7)-C(6) 111,2(3) O(2)-C(7)-C(6') 110,4(3) O(1)-C(7)-C(6') 111,2(3) O(2)-C(7)-H(7) 109,6 O(1)-C(7)-H(7) 109,6 C(6)-C(7)-H(7) 109,6 C(9)-C(8)-O(2) 110,0(2) C(9)-C(8)-C(13) 123,4(2) O(2)-C(8)-C(13) 126,6(2) O(1)-C(9)-C(10) 128,1(3) O(1)-C(9)-C(8) 110,1(3) C(10)-C(9)-C(8) 121,7(3) C(9)-C(10)-C(11) 116,3(3) C(9)-C(10)-H(10) 121,8 C(11)-C(10)-H(10) 121,8 C(10)-C(11)-C(12) 122,0(3) C(10)-C(11)-H(11) 119,0 C(12)-C(11)-H(11) 119,0 C(11)-C(12)-C(13) 121,3(3) C(11)-C(12)-H(12) 119,4 C(13)-C(12)-H(12) 119,4 C(8)-C(13)-C(12) 115,3(2) C(8)-C(13)-C(14) 119,8(2) C(12)-C(13)-C(14) 124,9(2) C(13)-C(14)-C(18) 114,2(2) C(13)-C(14)-C(15) 111,38(19) C(18)-C(14)-C(15) 108,70(19) C(13)-C(14)-H(14) 107,4 C(18)-C(14)-H(14) 107,4 C(15)-C(14)-H(14) 107,4 C(16)-C(15)-C(14) 111,7(2) C(16)-C(15)-H(15A) 109,3 C(14)-C(15)-H(15A) 109,3 C(16)-C(15)-H(15B) 109,3 C(14)-C(15)-H(15B) 109,3 H(15A)-C(15)-H(15B) 107,9 N(1)-C(16)-C(15) 109,9(2) N(1)-C(16)-H(16A) 109,7 C(15)-C(16)-H(16A) 109,7 N(1)-C(16)-H(16B) 109,7 C(15)-C(16)-H(16B) 109,7 H(16A)-C(16)-H(16B) 108,2 N(1)-C(17)-C(18) 110,94(19) N(1)-C(17)-H(17A) 109,5 C(18)-C(17)-H(17A) 109,5 N(1)-C(17)-H(17B) 109,5 C(18)-C(17)-H(17B) 109,5 H(17A)-C(17)-H(17B) 108,0 C(17)-C(18)-C(14) 110,6(2) C(17)-C(18)-H(18A) 109,5 C(14)-C(18)-H(18A) 109,5 C(17)-C(18)-H(18B) 109,5 C(14)-C(18)-H(18B) 109,5 H(18A)-C(18)-H(18B) 108,1 O(3)-C(25)-O(4) 106,6(2) O(3)-C(25)-C(24') 111,0(3) O(4)-C(25)-C(24') 109,4(3) O(3)-C(25)-C(24) 111,0(3) O(4)-C(25)-C(24) 109,4(3) O(3)-C(25)-H(25) 109,9 O(4)-C(25)-H(25) 109,9 C(24)-C(25)-H(25) 109,9 C(31)-C(26)-C(27) 123,2(3) C(31)-C(26)-O(3) 127,3(2) C(27)-C(26)-O(3) 109,5(2) C(28)-C(27)-O(4) 127,7(2) C(28)-C(27)-C(26) 121,9(3) O(4)-C(27)-C(26) 110,3(2) C(27)-C(28)-C(29) 116,3(2) C(27)-C(28)-H(28) 121,9 C(29)-C(28)-H(28) 121,9 C(30)-C(29)-C(28) 121,8(3) C(30)-C(29)-H(29) 119,1 C(28)-C(29)-H(29) 119,1 C(29)-C(30)-C(31) 121,7(3) C(29)-C(30)-H(30) 119,2 C(31)-C(30)-H(30) 119,2 C(26)-C(31)-C(30) 115,1(2) C(26)-C(31)-C(32) 121,5(2) C(30)-C(31)-C(32) 123,4(2) C(31)-C(32)-C(33) 113,3(2) C(31)-C(32)-C(36) 111,48(19) C(33)-C(32)-C(36) 108,02(19) C(31)-C(32)-H(32) 107,9 C(33)-C(32)-H(32) 107,9 C(36)-C(32)-H(32) 107,9 C(34)-C(33)-C(32) 110,5(2) C(34)-C(33)-H(33A) 109,6 C(32)-C(33)-H(33A) 109,6 C(34)-C(33)-H(33B) 109,6 C(32)-C(33)-H(33B) 109,6 H(33A)-C(33)-H(33B) 108,1 N(2)-C(34)-C(33) 110,6(2) N(2)-C(34)-H(34A) 109,5 C(33)-C(34)-H(34A) 109,5 N(2)-C(34)-H(34B) 109,5 C(33)-C(34)-H(34B) 109,5 H(34A)-C(34)-H(34B) 108,1 N(2)-C(35)-C(36) 110,71(19) N(2)-C(35)-H(35A) 109,5 C(36)-C(35)-H(35A) 109,5 N(2)-C(35)-H(35B) 109,5 C(36)-C(35)-H(35B) 109,5 H(35A)-C(35)-H(35B) 108,1 C(35)-C(36)-C(32) 111,9(2) C(35)-C(36)-H(36A) 109,2 C(32)-C(36)-H(36A) 109,2 C(35)-C(36)-H(36B) 109,2 C(32)-C(36)-H(36B) 109,2 H(36A)-C(36)-H(36B) 107,9
Transformări de simetrie utilizate pentru a genera atomi echivalenţi.
Tabelul H. Parametrii de deplasare anizotropică (Å2 ×103) pentru C49. Exponentul factorului de deplasare anizotropă ia forma: -2π2[h2 a*2U11 + … + 2 h k a* b* U12 ].
U11 U22 U33 U23 U13 U12 S(1) 32(1) 32(1) 32(1) -3(1) -2(1) -1(1) Cl(1) 107(1) 258(2) 90(1) -63(1) 19(1) 19(1) F(1) 111(2) 91(2) 98(2) -30(2) 6(2) -46(2) C(1) 81(2) 71(2) 60(2) -20(2) -16(2) -6(2) C(2) 100(3) 92(3) 74(3) -42(2) -16(2) 7(2) C(3) 70(2) 134(4) 53(2) -27(2) -7(2) 19(3) C(4) 71(2) 116(3) 67(2) 0(2) -1(2) -16(2) C(5) 75(2) 70(2) 59(2) -11(2) -7(2) -10(2) C(6) 65(2) 54(2) 42(1) -8(1) -18(1) -1(1) Cl(1') 107(1) 258(2) 90(1) -63(1) 19(1) 19(1) F(1') 111(2) 91(2) 98(2) -30(2) 6(2) -46(2) C(1') 75(2) 70(2) 59(2) -11(2) -7(2) -10(2) C(2') 71(2) 116(3) 67(2) 0(2) -1(2) -16(2) C(3') 70(2) 134(4) 53(2) -27(2) -7(2) 19(3) C(4') 100(3) 92(3) 74(3) -42(2) -16(2) 7(2) C(5') 81(2) 71(2) 60(2) -20(2) -16(2) -6(2) C(6') 65(2) 54(2) 42(1) -8(1) -18(1) -1(1) Cl(2) 243(2) 110(1) 80(1) 12(1) -39(1) 26(1) F(2) 88(2) 106(2) 93(2) -12(2) -22(2) -44(2) C(19) 62(2) 77(2) 62(2) -26(2) -12(2) -5(2) C(20) 85(3) 98(3) 66(2) -20(2) -31(2) 10(2) C(21) 117(3) 74(3) 51(2) -11(2) -10(2) 18(2) C(22) 104(3) 70(2) 60(2) -9(2) 8(2) -8(2) C(23) 58(2) 73(2) 60(2) -13(2) -3(1) -6(2) C(24) 50(2) 60(2) 47(2) -23(1) -4(1) -2(1) Cl(2') 243(2) 110(1) 80(1) 12(1) -39(1) 26(1) F(2') 88(2) 106(2) 93(2) -12(2) -22(2) -44(2) C(19') 58(2) 73(2) 60(2) -13(2) -3(1) -6(2) C(20') 104(3) 70(2) 60(2) -9(2) 8(2) -8(2) C(21') 117(3) 74(3) 51(2) -11(2) -10(2) 18(2) C(22') 85(3) 98(3) 66(2) -20(2) -31(2) 10(2) C(23') 62(2) 77(2) 62(2) -26(2) -12(2) -5(2) C(24') 50(2) 60(2) 47(2) -23(1) -4(1) -2(1) N(1) 30(1) 59(1) 32(1) -3(1) -4(1) -7(1) N(2) 49(1) 38(1) 37(1) -11(1) -5(1) 0(1) O(1) 58(1) 107(2) 55(1) -23(1) -26(1) 6(1) O(2) 64(1) 66(1) 50(1) -21(1) -23(1) 12(1) O(3) 66(1) 62(1) 52(1) -27(1) -19(1) 11(1) O(4) 92(2) 64(1) 56(1) -32(1) -20(1) 10(1) O(5) 62(1) 51 (1) 34(1) -5(1) -2(1) -9(1) O(6) 76(1) 43(1) 70(1) -4(1) 32(1) -14(1) O(7) 45(1) 68(1) 69(1) -29(1) -22(1) 13(1) O(8) 45(1) 35(1) 53(1) -9(1) -4(1) 2(1) O(1W) 56(1) 50(1) 51 (1) -3(1) -12(1) 1(1) C(7) 68(2) 73(2) 45(2) -12(1) -14(1) -12(2) C(8) 38(1) 51(1) 36(1) -4(1) -3(1) 0(1) C(9) 42(1) 76(2) 39(1) -1(1) -9(1) -4(1) C(10) 38(1) 87(2) 48(2) 10(1) -8(1) 6(1) C(11) 45(1) 60(2) 55(2) 9(1) 2(1) 13(1) C(12) 41 (1) 46(1) 47(1) 0(1) 3(1) 0(1) C(13) 34(1) 43(1) 34(1) 2(1) -1(1) -4(1) C(14) 30(1) 44(1) 31 (1) -4(1) -1(1) 0(1) C(15) 41 (1) 38(1) 45(1) 0(1) -12(1) -7(1) C(16) 44(1) 43(1) 39(1) -3(1) -6(1) 4(1) C(17) 39(1) 73(2) 42(1) -1(1) -3(1) -23(1) C(18) 41 (1) 46(1) 39(1) -4(1) 2(1) -14(1) C(25) 65(2) 62(2) 51(2) -22(1) -9(1) -8(1) C(26) 55(1) 37(1) 37(1) -8(1) 1(1) -2(1) C(27) 72(2) 41 (1) 39(1) -9(1) -2(1) -6(1) C(28) 79(2) 39(1) 43(1) -10(1) 11(1) 1(1) C(29) 62(2) 45(2) 48(2) -2(1) 7(1) 8(1) C(30) 58(2) 45(2) 42(1) -1(1) -1(1) 1(1) C(31) 54(1) 34(1) 34(1) -4(1) 2(1) -4(1) C(32) 50(1) 30(1) 33(1) -4(1) -6(1) 0(1) C(33) 63(2) 45(1) 54(2) -9(1) 17(1) -28(1) C(34) 59(2) 38(1) 58(2) -9(1) -1(1) -22(1) C(35) 46(1) 46(1) 56(2) -17(1) 16(1) -11(1) C(36) 39(1) 36(1) 53(1) -15(1) 12(1) -13(1)
Etapa 4. Sinteza 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C50).
O soluţie de C48 (500 mg de solid alb spumos de sus, corectat pentru acid p-toluensulfonic: 1,25 mmol) în acetonitril (6 ml) a fost tratată cu N,N-diizopropiletilamină (0,68 ml, 3,9 mmol) şi lăsată sub agitare timp de 5 min la 45°C. După adăugarea de P15 (319 mg, 1,08 mmol), agitarea la 45 °C a fost continuată timp de 7,25 h, după care amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (6 ml) şi acetonitril (2 ml) la 45 °C. Amestecul eterogen rezultat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi agitat timp de 72 h. S-a adăugat mai multă apă (5 ml) şi după încă 30 min de agitare solidul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu un amestec de acetonitril şi apă (15:85, 3 x 5 ml), pentru a se obţine C50 ca un solid alb cu o uşoară nuanţă roz. Randament: 605 mg, 1,02 mmol, 82%, LCMS m/z 592,0 ♦ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,85 - 6,79 (m, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 2H), 5,26 - 5,18 (m, 1H), 4,73 (dd, componenta modelului ABX, J = 15,3, 5,9 Hz, 1H), 4,67 (dd, componentă a modelului ABX, J = 15,3, 3,5 Hz, 1H), 4,63 - 4,55 (m, 1H), 4,38 (ddd, J = 9,1, 6,0, 5,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 5H), 3,03 - 2,89 (m, 2H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 2,51 - 2,39 (m, 1H), 2,34 -2,20 (m, 2H), 1,91 - 1,76 (m, 4H).
Etapa 5. Sinteza acidului 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic (5, acid liber).
O suspensie de C50 (595 mg, 1,00 mmol) în metanol (10 ml) a fost încălzită la 45 °C şi tratată cu soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (1 M; 2,01 ml, 2,01 mmol). După 21 de h la 45°C, amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei; a fost apoi tratat cu soluţie apoasă de acid citric (1 M, 1 ml), care a adus pH-ul la 5 până la 6. S-a adăugat apă (10 ml) şi amestecul a fost agitat timp de 1 h, după care solidul a fost colectat prin filtrare. S-a spălat cu un amestec de metanol şi apă (1:10, 3 x 5 ml), pentru a se obţine un solid (433 mg). O porţiune din acest material (300 mg) a fost agitată cu un amestec de heptan şi acetat de etil (1:3, 5 ml) la 40°C timp de 1 h; după răcire la temperatura camerei cu agitare continuă, solidul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu un amestec de heptan şi acetat de etil (3:1, 3 x 3 ml) pentru a se obţine 5, acid liber, ca un solid alb. Randament: 260 mg, 0,450 mmol, corespunzând la 65% pentru întreaga reacţie, LCMS m/z 578,0♦ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (v br s, 1H), 8,26 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 3H), 5,13 - 5,03 (m, 1H), 4,76 (dd, componenta modelului ABX, J = 15,3, 7,2 Hz, 1H), 4,62 (dd, componentă a modelului ABX, J = 15,2, 2,8 Hz, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,34 (ddd, J = 9,0, 5,9, 5,8 Hz, 1H), 3,84 (cvartet AB, JAB = 13,5 Hz, ΔνAB = 67,7 Hz, 2H), 3,00 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,84 br (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,71 - 2,56 (m, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,28 - 2,08 (m, 2H), 1,84 - 1,65 (m, 4H).
Acest material a fost determinat ca fiind de aceeaşi configuraţie absolută ca Exemplul 5 de mai sus prin compararea activităţii sale biologice cu cea a ambilor compuşi 4 şi 5: în Testul 2, această probă de 5, acid liber a prezentat un EC50 de 25 nM (media geometrică de 3 replici). Activitatea din Testul 2 pentru sărurile de amoniu din Exemplul 4 şi Exemplul 5 au fost > 20000 nM (2 replicări) şi, respectiv, 20 nM (media geometrică a 3 replicări).
Sinteza din Exemplul 5, sare de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu
2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu (5, sare de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu).
Un amestec de 5, acid liber (0,50 g, 0,86 mmol) în tetrahidrofuran (4 ml) a fost tratat cu o soluţie apoasă de 2-amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol (Tris, 1,0 M; 0,5 ml, 1,0 mmol). După 20 de h, amestecul a fost concentrat in vacuo cu etanol (2 × 6 ml). Amestecul a fost tratat cu etanol (4 ml). După agitare timp de 48 de h, solidul a fost colectat prin filtrare, spălat cu etanol (2 x 10 ml) şi uscat sub vid pentru a se obţine sare de 5, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu, ca un solid alb, Randament: 410 mg, 0,586 mmol, 68%, 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6), vârfuri caracteristice: δ 8,19 (s, 1H), 7,78 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 5,11 - 5,05 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 15,3, 2,9 Hz, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 1H), 4,34 (ddd, J = 9,0, 6,0, 5,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,99 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,85 (br d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,68 - 2,59 (m, 2 H), 2,44 - 2,37 (m, 1H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 4H), p.t. = 168 °C până la 178 °C.
Exemplele 6 şi 7
2-({4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu (6) şi 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu (7)
Etapa 1. Sinteza 4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidinei, sare de p-toluensulfonat (C13).
O soluţie de P2 (150 mg, 0,335 mmol) şi acid p-toluensulfonic monohidrat (159 mg, 0,836 mmol) în acetat de etil (2,0 ml) a fost agitată la 60°C timp de 3,5 h. Amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo rezultând C13 sub formă de ulei brun, care a fost folosit direct în etapa următoare, LCMS m/z 348,1+ [M+H]+.
Etapa 2. Sinteza 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C51).
La o suspensie a C13 (din etapa anterioară; ≤0,335 mmol) şi carbonat de potasiu (232 mg, 1,68 mmol) în acetonitril (5,0 ml), s-a adăugat P15 (99,1 mg, 0,336 mmol). Amestecul de reacţie a fost menţinut sub agitare la 60 °C timp de 10 h, după care a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat in vacuo. După aceea reziduul (390 mg) a fost combinat cu materialul dintr-o reacţie similară efectuată folosind C13 (≤0,11 mmol), a fost diluat cu apă (20 ml) şi extras cu un amestec de diclormetan şi metanol (10:1, 3 x 30 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, concentrate in vacuo şi supuse cromatografiei preparative în strat subţire (Eluent: 1:1 diclormetan/metanol), oferind C51, un amestec de diastereomeri, sub formă de ulei incolor. Randament combinat: 80,6 mg, 0,133 mmol, 30% în 2 trepte, LCMS m/z 606,2+ [M+H]+.
Etapa 3. Izolarea 2-({4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C52) şi a 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C53).
Separarea C51 (180 mg, 0,297 mmol) în diastereomerii săi componenţi a fost efectuată prin SFC repetat [Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 µm; Faza mobilă: 65:35 dioxid de carbon/(etanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul diastereomer care eluează a fost desemnat ca C52, Randament: 61,2 mg, 0,101 mmol, 34%, LCMS m/z 627,9+ [M+Na+]. Timp de retenţie: 5,03 min (Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 × 150 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: etanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B peste 5,5 min, apoi menţinut la 40% B timp de 3,0 min; Debit: 2,5 ml/minut).
[0333] Al doilea diastereomer care eluează a fost desemnat ca C53. La analiză, acest material s-a dovedit a fi contaminat cu esterul etilic corespunzător; a fost introdus în etapa de hidroliză (pentru a genera 7) ca acest amestec. Randament: 40,0 mg, 66,0 µmol, 22%, LCMS m/z 606,0♦ [M+H]+. Timp de retenţie: 5,19 min (Condiţii analitice identice cu cele utilizate pentru C52).
Stereochimia absolută indicată la dioxolan a fost atribuită prin corelarea potenţialului compusului 7 cu o mostră de 7, acid liber sintetizat din intermediarul P3 (vezi mai jos, Sinteză alternativă a compusului din Exemplul 7, acid liber); stereochimia absolută a P3 a fost stabilită prin determinarea structurii cu raze X pe un singur cristal C8 (Vezi deasupra).
Etapa 4. Sinteza 2-([4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de amoniu (6).
Soluţia apoasă de hidroxid de litiu (2 M; 0,990 ml, 1,98 mmol) a fost adăugată la o soluţie de C52 (60 mg, 99 µmol) într-un amestec de metanol (1,0 ml) şi tetrahidrofuran (1,0 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat la 20°C timp de 16 h. S-a adăugat acid trifluoracetic până când pH-ul amestecului de reacţie a ajuns la 7, după care a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost purificat utilizând HPLC în fază inversă (Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: 0,05% hidroxid de amoniu în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 29% până la 49% B), rezultând 6 ca un solid alb, Randament: 14,4 mg, 23,6 µmol, 24%, LCMS m/z 592,0♦[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4), vârfuri caracteristice: δ 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (br dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 2H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 15,4, 2,7 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 9,1, 6,0 Hz, 1H), 4,03 (cvartet AB, JAB = 13,9 Hz, ΔνAB = 47,8 Hz, 2H), 3,14 (br d, J = 11Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 2H), 2,03 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,01 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (br m, 2H).
Etapa 5. Sinteza 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de amoniu (7).
Soluţie apoasă de hidroxid de litiu (2 M; 0,642 ml, 1,28 mmol) a fost adăugată la o soluţie de C53 (38,9 mg, 64,2 µmol) într-un amestec de metanol (1,0 ml) şi tetrahidrofuran (1,0 ml). După ce amestecul de reacţie a fost agitat la 20 °C timp de 16 h, acesta a fost ajustat la pH 7 prin adăugare de acid trifluoracetic, concentrat in vacuo şi purificat utilizând HPLC cu fază inversă (Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: 0,05% hidroxid de amoniu în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 0% până la 80% B), oferind 7 ca un solid alb. Randament: 25,1 mg, 41,2 µmol, 64%, LCMS m/z 591,9+ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, metanol-d4), vârfuri caracteristice: δ 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (br dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 2H), 5,33 - 5,23 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 15,4, 2,7 Hz, 1H), 4,68 - 4,61 (m, 1H), 4,48 (dt, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 4,05 (cvartet AB, JAB = 13,9 Hz, ΔνAB = 44,1 Hz, 2H), 3,15 (br d, J = 11,7 Hz,1H), 3,03 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,87 - 2,69 (m, 2H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 2,48 - 2,33 (m, 2H), 2,03 (br s, 3H), 2,01 - 1,77 (m, 4H).
Sinteza alternativă a compusului din Exemplul 7, acid liber
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic (7, acid liber)
Etapa 1. Sinteza 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C53).
S-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (15,1 ml, 86,9 mmol) la un amestec de P3 (8,22 g, 15,8 mmol) în acetonitril (185 ml); după amestecare timp de 5 min, s-a adăugat P15 (4,57 g, 15,5 mmol) şi amestecul de reacţie s-a încălzit la 45°C. După 4 h, amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo la jumătate din volumul său iniţial şi amestecul rezultat a fost diluat cu apă (100 ml) şi extras cu acetat de etil (2 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (50 ml), uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate in vacuo. Cromatografia pe silicagel (Gradient: 50% până la 100% acetat de etil în heptan) a furnizat C53 ca un solid alb, Randament: 8,4 g, 13,9 mmol, 88%, LCMS m/z 606,1+ [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 7,82 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 6,76 - 6,72 (m, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 15,3, 2,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,44 (m, 1H), 4,37 (ddd, J = 8,9, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,86 (br d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H).
Etapa 2. Sinteza acidului 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic (7, acid liber).
Un amestec de C53 (8,40 g, 14,0 mmol) în metanol (135 ml) a fost încălzit la 45 °C şi tratat cu soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (1 M; 27,7 ml, 27,7 mmol), După 20 de h, amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo la jumătate din volumul său original. Amestecul rezultat a fost diluat cu apă (100 ml) şi a fost utilizată soluţie apoasă de acid citric (1 M, 15 ml) pentru a ajusta pH-ul la 5 până la 6. Solidul rezultat a fost filtrat, spălat cu apă (2 x 15 ml) şi transferat într-o pâlnie de separare ca o soluţie în acetat de etil (50 ml); apa reziduală a fost îndepărtată în acest fel. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat, combinat cu patru loturi preparate anterior dintr-un procedeu similar (cantitatea de C53 utilizată în aceste reacţii a fost 987 mg, 1,63 mmol; 1,15 g, 1,90 mmol; 8,57 g, 14,1 mmol; şi 12,6 g, 20,8 mmol) şi concentrat in vacuo. Solidul lipicios rezultat a fost tratat cu 10% acetat de etil în heptan (500 ml), După 4 h, solidul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu acetat de etil 10% în heptan (2 x 25 ml) pentru a se obţine 7, acid liber, ca un solid alb, Randament 29,4 g, 0,527 mmol, 74% pentru reacţiile combinate, LCMS 592,2♦ [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 12,74 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,81 -6,76 (m, 2H), 6,76 - 6,72 (m, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 15,3, 7,3 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 15,2, 2,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,45 (m, 1H), 4,38 (ddd, J = 9,0, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,96 (brd, J = 13,6 Hz, 1H), 3,78 (brd, J = 13,5 Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,86 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,64 (m, 2H). Acest material a fost determinat ca având aceeaşi configuraţie absolută ca Exemplul 7 de mai sus prin compararea activităţii sale biologice cu cea a ambelor 6 şi 7: în Testul 2, această probă de 7, acid liber a prezentat un EC50 de 4,3 nM (media geometrică a 3 replicări), Activitatea din Testul 2 pentru sărurile de amoniu din Exemplul 6 şi Exemplul 7 au fost 2400 nM (media geometrică a 5 replicări) şi, respectiv, 2,9 nM (media geometrică a 8 replicări).
Sinteza 7S-1. Sinteza Exemplului 7, sare de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu
2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-[(2)S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu (Sare de 7, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu).
Un amestec de 7, acid liber (2,00 g, 3,38 mmol) în tetrahidrofuran (16 ml) a fost tratat cu o soluţie apoasă de 2-amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol (Tris, 1,0 M; 3,55 ml, 3,55 mmol). După 18 h, amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo şi tratat cu etanol (30 ml). După ce acest amestec a fost agitat timp de 23 h, solidul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu acetat de etil (2 x 10 ml) pentru a se obţine 7, sarea de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu ca un solid alb. Randament: 1,41 g, 1,98 mmol, 59%, LCMS m/z 592,3+ [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6), vârfuri caracteristice: δ 8,20 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 3H), 7,33 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 3H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,76 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 4,63 (br d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,50 - 4,44 (m, 1H), 4,37 (ddd, J = 8,9, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,86 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 2H), 2,5 - 2,41 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 - 1,64 (m, 4H), p.t. = 175 °C până la 180 °C.
Sinteza 7S-2. Sinteza alternativă a Exemplului 7, sare de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu
La o soluţie de 7, acid liber (3,74 kg) în izopropanol (20 L)l la 65°C, s-a adăugat o soluţie 3,3 M de 2-smino-2-(hidroximetil)-1,3-propandiol (1,0 echiv., 1,93 l) în apă. S-a adăugat izopropanol suplimentar (19 l) urmat de metanol (19 l) menţinând temperatura la 65°C. Amestecul a fost răcit lent la 45°C timp de 2 h, apoi menţinut la 45°C timp de cel puţin 12 h. Amestecul a fost apoi răcit la 5°C timp de 3 h, apoi menţinut la 5°C timp de cel puţin 3 h. Amestecul a fost apoi filtrat şi solidul a fost colectat spălat cu acetat de etil (2x10 ml) pentru a se obţine sarea de 7, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu sub formă de solid alb (randament: 3,64 kg, 80,9%). Au fost obţinute date LCMS şi 1H RMN, care sunt în mod substanţial aceleaşi cu cele din Sinteza 7S-1 arătată mai sus.
Obţinerea datelor de difracţie de raze X în pulbere (PXRD) pentru Forma I din Exemplul 7, sare de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu
Solidul alb al sării tris din Exemplul 7 (din ambele Sinteza 7S-1 şi Sinteza 7S-2) a fost trimis pentru analiza PXRD şi s-a dovedit a fi un material cristalin (care este desemnat ca Forma I a prezentei forme cristaline anhidre). Analiza difracţiei de raze X în pulbere a fost efectuată utilizând un difractometru Bruker AXS D8 Endeavour echipat cu o sursă de radiaţie Cu. Fanta de divergenţă a fost setată la iluminare continuă de 15 mm. Radiaţia difractată a fost detectată cu un detector PSD-Lynx Eye, cu deschiderea detectorului PSD setată la 2,99 grade. Tensiunea şi amperajul tubului cu raze X au fost setate la 40 kV şi, respectiv, 40 mA. Datele au fost colectate la lungimea de undă a Cu (CuKα = 1,5418 A) în goniometrul Theta-Theta de la 3,0 până la 40,0 grade 2-Theta folosind o dimensiune a pasului de 0,01 grade şi un timp al pasului de 1,0 s. Ecranul antidispersie a fost setat la o distanţă fixă de 1,5 mm. Probele au fost rotite în timpul colectării datelor. Probele au fost pregătite prin plasarea lor într-un suport de probă cu fundal scăzut din silicon şi rotite în timpul colectării. Datele au fost colectate folosind software-ul Bruker DIFFRAC Plus şi analiza a fost efectuată cu software-ul EVA diffract plus. Fişierul de date PXRD nu a fost procesat înainte de căutarea maximă. Folosind algoritmul de căutare a vârfurilor din software-ul EVA, vârfurile selectate cu o valoare de prag de 1 au fost utilizate pentru a face atribuiri preliminare ale vârfurilor. Pentru a asigura valabilitatea, ajustările au fost efectuate manual; rezultatul atribuirilor automate a fost verificat vizual şi poziţiile de vârf au fost ajustate la vârful maxim. Au fost alese în general vârfuri cu intensitate relativă ≥ 3%. De obicei, vârfurile care nu au fost evidente sau au fost în concordanţă cu zgomotul nu au fost selectate. O eroare obişnuită asociată cu poziţia de vârf de la PXRD menţionată în USP până la +/- 0,2° 2-Theta (USP-941). Un model de difracţie a fost observat în mod consecvent şi este prezentat în Figura 1. O listă a vârfurilor de difracţie exprimate în termeni de gradul 2θ şi intensităţile relative cu o intensitate relativă de ≥ 3,0% a unui PXRD dintr-o probă obţinută prin Sinteza 7S-2 de mai sus sunt furnizate în Tabelul X1.
Tabelul X1
Unghi (2 theta) Intensitate relativă (%) 3,7 74,3 7,3 83,3 8,1 12,5 8,5 6,5 10,1 6,6 13,6 3,5 14,7 49,8 15,2 7,9 15,5 28,7 15,9 18,3 16,9 60,8 17,4 26,3 17,7 11,4 17,9 13,5 18,9 75,4 19,7 18,7 20,2 100,0 20,9 24,8 21,5 14,8 22,2 31,7 22,9 10,1 23,5 34,6 23,7 8,2 24,4 6,5 24,9 8,7 25,2 6,4 25,9 14,7 26,4 48,6 26,7 12,5 27,5 15,8 27,9 6,1 28,3 10,5 29,5 15,5 29,8 12,6 30,2 12,1 30,9 3,4 31,7 16,4 33,3 17,2 34,0 14,9 35,8 4,8 37,5 3,2 38,6 5,3
Exemplele 8 şi 9
acid 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan -2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X1 (8) [din C56]; şi acid 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2 (9) [din C57]
Etapa 1. Sinteza 3-fluor-4-[2-metil-4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]benzonitrilului, sare de p-toluensulfonat (C54).
La o soluţie de P4 (161 mg, 0,367 mmol) în acetat de etil (8 ml), s-a adăugat p-acid toluensulfonic (158 mg, 0,919 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la 65 °C timp de 16 h. Îndepărtarea solventului in vacuo a furnizat C54 ca o gumă galben închis; acest material a fost folosit direct în etapa următoare.
Etapa 2. Sinteza 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C55).
La o soluţie de C54 (din etapa anterioară; ≤0,367 mmol) în acetonitril (3,7 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (219 mg, 1,58 mmol), urmat de P15 (115 mg, 0,390 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 20 h, după care a fost diluat cu acetat de etil (10 ml) şi filtrat. Turta de filtrare a fost spălată cu acetat de etil (3 x 10 ml), iar filtratele combinate au fost concentrate in vacuo. Cromatografia pe silicagel (Gradient: 0% până la 100% acetat de etil în eter de petrol) a furnizat C55 ca un ulei galben închis. Randament: 191,0 mg, 0,320 mmol, 87% în 2 etape, LCMS m/z 619,1 [M+Na+].
Etapa 3. Izolarea 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, ENT-1 (C56) şi a 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, ENT-2 (C57).
Separarea C55 (191 mg, 0,320 mmol) în stereoizomerii săi componenţi la dioxolan a fost efectuată prin SFC [Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 µm; Faza mobilă: 3:2 dioxid de carbon / 2-propanol]. Primul izomer care eluează, obţinut sub formă de gumă albă, a fost desemnat ca ENT-1 (C56), Randament: 114 mg; acest material conţinea etanol rezidual. LCMS m/z 597,1 [M+H]+. Timp de retenţie 4,40 min (Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD-3, 4,6 × 100 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: 2-propanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B peste 4,5 min, apoi menţinut la 40% B timp de 2,5 min; Debit: 2,8 ml/minut).
Al doilea izomer care eluează a fost repurificat folosind SFC [Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 µm; Faza mobilă: 55:45 dioxid de carbon / (2-propanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)], pentru a obţine o gumă incoloră care a fost desemnată ca ENT-2 (C57). Randament: 50 mg, 83,8 µmol, 26%, LCMS m/z 597,1 [M+H]+. Timp de retenţie 4,74 min (Condiţii analitice identice cu cele utilizate pentru C56).
Etapa 4. Sinteza acidului 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X1 (8) [din C56].
O soluţie de C56 (114 mg, 0,191 mmol) în acetonitril (10 ml) a fost tratată cu o soluţie apoasă de 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidină (0,97 M, 394 µl, 0,382 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 23 h. S-a adăugat o parte mai mare din soluţia apoasă de 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H -pirimido[1,2-a]pirimidină (0,97 M, 394 µl, 0,382 mmol) şi agitarea a fost continuată timp de 6 h, după care pH-ul a fost ajustat cu grijă la 7 până la 8 prin adăugare de acid clorhidric 1 M. După îndepărtarea substanţelor volatile in vacuo, purificarea a fost efectuată utilizând HPLC în fază inversă (Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: 0,05% hidroxid de amoniu în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 30% până la 50% B) pentru a furniza 8 ca un solid alb. Randament: 22,2 mg, 38,1 µmol, 20%, LCMS m/z 583,3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 10,6, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 1H), 6,75 - 6,68 (m, 2H), 5,34 - 5,25 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 15,3, 3,0 Hz, 1H), 4,67 - 4,59 (m, 1H), 4,49 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,96 (cvartet AB, JAB = 13,7 Hz, ΔνAB = 41,2 Hz, 2H), 3,06 (br d, J = 11Hz, 1H), 2,95 (br d, J = 11Hz, 1H), 2,87 - 2,76 (m, 1H), 2,71 (tt, J = 12,0, 3,9 Hz, 1H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,95 - 1,72 (m, 4H).
Etapa 5. Sinteza acidului 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2 (9) [din C57].
O soluţie de C57 (50 mg, 84 µmol) în acetonitril (10 ml) a fost tratată cu o soluţie apoasă de 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidină (0,97 M; 173 µl, 0,168 mmol). Reacţia a fost menţinută sub agitare la temperatura camerei (aproximativ 25 °C) timp de 16 h, după care s-a adăugat o cantitate suplimentară de soluţie apoasă de 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidină (0,97 M; 173 µl, 0,168 mmol) şi agitarea a fost continuată la 25°C timp de 29 h. Amestecul de reacţie a fost apoi ajustat cu grijă la pH 7 până la 8 prin adăugare de acid clorhidric 1 M; amestecul rezultat a fost concentrat in vacuo şi supus HPLC în fază inversă (Coloană: Xtimate™ C18, 5 µm; Faza mobilă A: hidroxid de amoniu 0,05% în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 27% până la 67% B), furnizând 9 ca un solid alb. Randament: 18,0 mg, 30,9 µmol, 37%, LCMS m/z 583,3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,36 - 8,33 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 2H), 5,34 - 5,25 (m, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 1H, presupus; vârf parţial ascuns de apă), 4,73 (dd, componentă a modelului ABX, J = 15,3, 2,7 Hz, 1H), 4,68 - 4,60 (m, 1H), 4,50 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 4,02 (cvartet AB, JAB = 13,8 Hz, ΔνAB = 48,2 Hz, 2H), 3,13 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 2 H), 2,07 (br s, 3H) 2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Exemplul 10
acid 2-({4-[2-(5-Clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2 (10) [din P9]
Etapa 1. Sinteza 5-clor-2-[2-metil-4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]piridinei, ENT-X2, sare p-toluensulfonat (C58) [din P9].
O soluţie de P9 (228 mg, 0,529 mmol) în acetat de etil (2,7 ml) a fost tratată cu acid p-toluensulfonic monohidrat (116 mg, 0,610 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50°C timp de 16 h. Apoi a fost lăsat să se agite la temperatura camerei peste noapte, după care precipitatul a fost colectat prin filtrare şi clătit cu un amestec de acetat de etil şi heptan (1:1, 2 x 20 ml) pentru a furniza C58 ca un solid alb, Randament: 227 mg, 0,451 mmol, 85%, LCMS m/z 331,0♦ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,61 - 8,46 (br m, 1H), 8,35 - 8,18 (br m, 1H), 8,02 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8, 2H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,72 (pentet. J = 4,0 Hz, 1H), 3,45 - 3,27 (m, 2H, presupus; parţial ascuns de vârful apei), 3,10 - 2,91 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,97 - 1,80 (m, 4H).
Etapa 2. Sinteza 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, DIAST-Y2 (C59) [din P9].
S-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,234 ml, 1,34 mmol) la o soluţie de C58 (225 mg, 0,447 mmol) în acetonitril (2,2 ml). După ce acest amestec a fost agitat timp de 5 min la 45 °C, s-a adăugat P15 (120 mg, 0,407 mmol) şi agitarea a fost continuată la 45 °C timp de 16 h, după care a fost adăugat P15 (11 mg, 37 µmol) din nou. După încă 3 h de agitare, amestecul de reacţie a fost tratat cu apă (2,5 ml) şi lăsat să se răcească la temperatura camerei. S-a adăugat mai multă apă (5 ml), iar suspensia rezultată a fost agitată timp de 2 h, după care solidul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu un amestec de acetonitril şi apă (15:85, 3 x 5 ml) pentru a obţine C59 sub formă de solid alb murdar (252 mg). Acest material conţinea resturi de N,N-diizopropiletilamina depistate prin analiza 1H RMN şi a fost folosit direct în următoarea etapă, LCMS m/z 589,1♦ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, componentă a modelului ABX, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 2H), 5,28 - 5,19 (m, 1H), 4,75 (dd, componentă a modelului ABX, J = 15,3, 6,0 Hz, 1H), 4,68 (dd, componentă a modelului ABX, J = 15,3, 3,4 Hz, 1H), 4,67 - 4,58 (m, 1H), 4,41 (ddd, J = 9,1, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,07 - 2,89 (m, 2H), 2,81 - 2,69 (m, 2H), 2,53 - 2,41 (m, 1H) 2,37 - 2,22 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,93 - 1,74 (m, 4H).
Etapa 3. Sinteza acidului 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2 (10) [din P9].
O suspensie de C59 (din etapa anterioară; 250 mg, ≤0,407 mmol) în metanol (2 ml) a fost încălzită la 40 °C, după care s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (1 M; 0,81 ml, 0,81 mmol). După 17 h, amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi pH-ul a fost ajustat la 5 până la 6 cu soluţie apoasă 1 M de acid citric. Amestecul rezultat a fost diluat cu apă (2 ml), agitat timp de 2 h şi extras cu acetat de etil (3 x 5 ml); straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (5 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo pentru a oferi un solid spumos. Acest material a fost preluat într-un amestec de acetat de etil şi heptan (1:1, 4 ml), încălzit la 50 °C, apoi lăsat să se răcească şi menţinut sub agitare peste noapte. Filtrarea a condus la compusul 10 ca un solid alb. Randament: 179 mg, 0,311 mmol, 76% în 2 etape, LCMS m/z 575,1♦ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (br s, 1H), 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,72 (m, 3H), 5,14 - 5,06 (m, 1H), 4,77 (dd, componenta modelului ABX, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 4,63 (dd, componentă a modelului ABX, J = 15,2, 2,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 4,37 (ddd, J = 9,0, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,85 (cvartet AB, JAB = 13,6 Hz, ΔνAB = 71,5 Hz, 2H), 3,01 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,85 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,74 - 2,57 (m, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,29 - 2,10 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,81 - 1,64 (m, 4H).
Sinteza 10S-1. Sinteza Exemplului 10, sare de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu
Sinteza 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu, DIAST-X2 ( 10, sare de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu) [din P9].
Un amestec de 10 (1,54 g, 2,68 mmol) în tetrahidrofuran (10 ml) a fost tratat cu o soluţie apoasă de 2-amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol (Tris, 1,0 M; 2,81 ml, 2,81 mmol). După 24 de h, amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo cu etanol (2 × 50 ml). Reziduul a fost tratat cu etanol (15 ml). După agitare timp de 20 h, solidul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu etanol rece (5 ml) pentru a se obţine sarea compusului 10, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu ca un solid alb, Randament: 1,41 g, 2,03 mmol, 76%, LCMS m/z 575,3+ [M+H]+, 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,21 (br s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,79 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 - 6,73 (m, 3H), 5,13 - 5,07 (m, 1H), 4,74 (dd, J = 15,3, 7,2 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 15,3, 2,9 Hz, 1H), 4,49 - 4,43 (m, 1H), 4,37 (ddd, J = 9,0, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,86 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,82 - 1,66 (m, 4H), p.t. = 184 °C până la 190 °C.
Sinteza 10S-2. Sinteza alternativă a Exemplului 10, sare de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu
Un amestec de 10 (8,80 gm, 15,3 mmoli) în 2-metiltetrahidrofuran (90 ml) a fost concentrat in vacuo pe un evaporator rotativ, într-o baie de apă la 37°C, pentru a reduce volumul total la ~54 ml. S-a adăugat izopropanol (90 ml) la amestec şi apoi s-a concentrat din nou amestecul rezultat la un volum de ~54 ml. La amestec s-a adăugat izopropanol (135 ml), urmat de adăugarea de tris amină apoasă (3M; 5,0 ml, 0,98 echiv). Amestecul/soluţia rezultat(ă) a fost agitat(ă) la temperatura ambiantă; şi un precipitat solid a început să se formeze în ~15 min. Amestecul a fost apoi agitat la temperatura ambiantă pentru încă 5 h. Amestecul/suspensia rezultat(ă) a fost răcit(ă) la 0°C şi suspensia răcită a fost agitată timp de aproximativ 2 h. Suspensia a fost filtrată şi spălată cu izopropanol rece (3 x 15 ml). Solidul colectat a fost lăsat să se usuce la aer pe pâlnia de colectare timp de aproximativ 90 de min şi apoi transferat în cuptorul cu vid pentru uscare peste noapte. După ~16 h la vid de 50°C/vid 23inHg (cu o uşoară scurgere de azot) 8,66 gm de sare 10, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu a fost obţinut ca solid alb; 99,8 % suprafaţă prin UPLC (randament: 12,5 mmol, 81%), LCMS şi au fost obţinute date 1H RMN, care sunt în mod substanţial aceleaşi cu cele din Sinteza 10S-1 arătată mai sus.
Obţinerea datelor de difracţie de raze X în pulbere (PXRD) pentru Forma A din Exemplul 10, sare 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu (cunoscută şi ca Forma A a sării tris anhidre a compusului Exemplului 10)
[0358] Solidul alb al sării tris din Exemplul 10 (din ambele Sinteza 10S-1 şi Sinteza 10S-2) a fost trimis pentru analiza PXRD şi s-a dovedit a fi un material cristalin (care este desemnat ca Forma A). Analiza difracţiei de raze X în pulbere a fost efectuată utilizând un difractometru Bruker AXS D8 Endeavour echipat cu o sursă de radiaţie de Cu. Fanta de divergenţă a fost setată la iluminare continuă de 15 mm. Radiaţia difractată a fost detectată de un detector PSD-Lynx Eye, cu deschiderea detectorului PSD setată la 2,99 grade. Tensiunea şi amperajul tubului cu raze X au fost setate la 40 kV şi, respectiv, 40 mA. Datele au fost colectate la lungimea de undă de Cu (CuKα = 1,5418 A) în goniometrul Theta-Theta de la 3,0 până la 40,0 grade 2-Theta folosind o dimensiune a pasului de 0,01 grade şi un timp de pas de 1,0 secundă. Ecranul anti-dispersie a fost setat la o distanţă fixă de 1,5 mm. Probele au fost rotite în timpul colectării datelor. Probele au fost pregătite prin plasarea lor într-un suport de probă cu fundal scăzut din silicon şi rotite în timpul colectării. Datele au fost colectate folosind software-ul Bruker DIFFRAC Plus şi analiza a fost efectuată cu software-ul EVA Diffract plus. Fişierul de date PXRD nu a fost prelucrat înainte de căutarea maximă. Folosind algoritmul de căutare a vârfurilor din software-ul EVA, vârfurile selectate cu o valoare de prag de 1 au fost utilizate pentru a face atribuiri preliminare ale vârfurilor. Pentru a asigura valabilitatea, ajustările au fost efectuate manual; rezultatul atribuirilor automate a fost verificat vizual, iar poziţiile de vârf au fost ajustate la vârful maxim. Au fost alese în general vârfuri cu intensitate relativă ≥ 3%. De obicei, vârfurile care nu au fost rezolvate sau au fost în concordanţă cu zgomotul nu au fost selectate. O eroare obişnuită asociată cu poziţia de vârf de la PXRD menţionată în USP până la +/- 0,2° 2-Theta (USP-941). O listă de vârfuri de difracţie exprimate în termeni de grade 2θ şi intensităţi relative cu o intensitate relativă ≥ 3,0% a unui PXRD dintr-o probă obţinută prin Sinteza 10S-2 este prezentată mai jos în Tabelul X2.
Tabelul X2
Unghi (2 theta) Intensitate relativă (%) 3,9 18,4 7,7 36,3 8,1 10,4 8,7 3,4 10,2 4,1 14,6 5,8 15,2 30,1 15,7 45,5 16,0 31,3 16,8 8,7 17,6 86,0 19,2 46,6 19,5 25,4 19,8 31,4 20,2 25,0 21,1 100,0 21,4 40,2 22,2 37,0 23,0 19,8 24,3 43,0 25,0 9,9 26,0 15,8 27,3 35,3 28,2 14,1 29,3 19,7 29,8 11,7 31,6 9,3 32,8 6,0 34,0 14,4 34,5 12,1 35,4 3,0 36,5 4,1
Exemplul 11
acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-3-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat (11)
Toată această secvenţă sintetică a fost realizată în format bibliotecă.
Etapa 1. Sinteza 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-3-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C60).
Un amestec de P14 (44 mg, 100 µmol) şi 3-etinilpiridină (21 mg, 200 µmol) în toluen (800 µl) au fost tratate cu bicarbonat de sodiu (100 µmol), urmat de triruteniu dodecacarbonil (6 mg, 9 µmol). Flaconul de reacţie a fost apoi închis şi agitat la 120 °C timp de 16 h. Îndepărtarea solventului utilizând un concentrator Speedvac® a furnizat C60, care a fost luat direct în etapa următoare.
Etapa 2. Sinteza acidului 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-3-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat (11).
La o soluţie de C60 (din etapa anterioară, ≤100 µmol) într-un amestec de metanol (400 µl) şi tetrahidrofuran (400 µl) s-a adăugat o soluţie aposă de hidroxid de sodiu (1,0 M; 200 µl, 200 µmol). Flaconul de reacţie a fost închis şi agitat la 80 °C timp de 16 h, după care amestecul de reacţie a fost evaporat folosind un concentrator Speedvac® şi purificat utilizând HPLC cu fază inversă (Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: 0,225% acid formic în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 12% până la 52% B) pentru a obţine 11. Randament: 2,2 mg, 4,2 µmol, 4% în 2 etape, LCMS m/z 529 [M+H]+. Timp de retenţie: 2,47 min (Coloană: Waters XBridge C18, 2,1 × 50 mm, 5 µm; Faza mobilă A: 0,0375% acid trifluoracetic în apă; Faza mobilă B: 0,01875% acid trifluoracetic în acetonitril; Gradient: 1% până la 5% peste 0,6 min; 5% până la 100% B peste 3,4 min; Debit: 0,8 ml/minut).
Exemplul 12
acid 2-({4-[2-(4-Clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic (12)
Toată această secvenţă sintetică a fost realizată în format bibliotecă.
Etapa 1. Sinteza 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-nitrobenzoatului de metil (C61).
3-fluor-4-nitrobenzoat de metil (soluţie 0,2 M în N,N-dimetilformamidă; 1 ml, 200 µmol) a fost tratat cu N,N-dimetiletan-1,2-diamină (18 mg, 200 µmol) şi N,N-diizopropiletilamină (78 mg, 600 µmol). Flaconul de reacţie a fost apoi închis şi agitat la 50 °C timp de 16 h, după care amestecul de reacţie a fost evaporat folosind un concentrator Speedvac® ca să se obţină C61. Acest material a fost luat direct în etapa următoare.
Etapa 2. Sinteza 4-amino-3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}benzoatului de metil (C62).
Praful de zinc a fost activat folosind acid clorhidric diluat. S-a adăugat metanol (2 ml), C61 (din etapa anterioară, ≤200 µmol), urmate de o soluţie apoasă de clorură de calciu (1,0 M; 200 µl, 200 µmol) şi praful de zinc activat (130 mg, 2,0 mmol). Flaconul de reacţie a fost închis şi agitat la 70 °C timp de 16 h, după care amestecul de reacţie a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat folosind un concentrator Speedvac®, şi reziduul a fost preluat în apă (2 ml) şi apoi extras cu acetat de etil (2 x 3 ml). Straturile organice combinate au fost evaporate folosind un concentrator Speedvac® pentru a se obţine C62 (estimat la 150 µmol), care a fost utilizat direct în etapa următoare.
Etapa 3. Sinteza 4-[({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acetil)amino]-3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}benzoatului de metil (C63).
Compusul P10 (41 mg, 100 µmol) s-a adăugat la C62 (din etapa anterioară, aproximativ 150 µmol), şi amestecul a fost tratat cu o soluţie de N,N-dimetilacetamidă de 1-oxid de 2-hidroxipiridină şi clorhidrat de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimidă (0,1 M în fiecare; 1 ml, 100 µmol din fiecare). S-a adăugat apoi N,N -diizopropiletilamină (39 mg, 300 µmol) şi flaconul de reacţie a fost închis şi agitat la 50 °C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat utilizând un concentrator Speedvac® şi purificat utilizând cromatografia preparativă în strat subţire pentru a furniza C63, care a fost folosit direct în etapa următoare.
Etapa 4. Sinteza 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C64).
Un amestec de acid acetic (500 µl) şi C63 (din etapa anterioară, ≤100 µmol) a fost agitat într-un flacon cu capac la 150 °C timp de 2 h, după care amestecul de reacţie a fost evaporat folosind un concentrator Speedvac®. C64 rezultat a fost avansat direct la etapa următoare.
Etapa 5. Sinteza acidului 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic (12).
O soluţie de C64 (din etapa anterioară, ≤100 µmol) în etanol (500 µl) a fost tratată cu o soluţie apoasă de hidroxid de litiu (2,0 M; 500 µl, 1 mmol), iar amestecul de reacţie a fost agitat la 50 °C timp de 2 h într-un flacon sigilat. După ce pH-ul amestecului a fost ajustat la 7 prin adăugarea de acid clorhidric 1,0 M, amestecul rezultat a fost concentrat folosind un concentrator Speedvac® şi apoi purificat prin HPLC cu fază inversă [Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: hidroxid de amoniu în apă (pH 10); Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 25% până la 65% B] pentru a permite 12. Randament: 7,0 mg, 12 µmol, 12% în 3 etape, LCMS m/z 593 [M+H]+. Timp de retenţie: 2,45 min (Coloană: Waters XBridge C18, 2,1 × 50 mm, 5 µm; Faza mobilă A: 0,0375% acid trifluoracetic în apă; Faza mobilă B: 0,01875% acid trifluoracetic în acetonitril; Gradient: 10% până la 100% B în 4,0 minute; Debit: 0,8 ml/minut).
Exemplul 13
acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilic (13)
Etapa 1. Sinteza 6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]-5-nitropiridin-2-carboxilatului de metil (C65).
S-a adăugat trietilamină (532 mg, 5,26 mmol) la o suspensie de 1-(1,3-oxazol-2-il)metanamină, sare clorhidrat (236 mg, 1,75 mmol) şi 6-clor-5-nitropiridin-2- carboxilat de metil (386 mg, 1,78 mmol) în tetrahidrofuran (5 ml). După ce amestecul de reacţie a fost agitat la 25 °C timp de 14 h, acesta a fost turnat în apă (30 ml) şi extras cu diclormetan (2 x 50 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate in vacuo; cromatografia pe silicagel (Gradient: 0% până la 5% metanol în diclormetan) a produs C65 ca un solid galben. Randament: 310 mg, 1,11 mmol, 63%, LCMS m/z 278,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,69 - 8,61 (br m, 1H), 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H).
[0370] Restul acestei secvenţe sintetice a fost realizat în format bibliotecă.
Etapa 2. Sinteza 5-amino-6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]piridin-2-carboxilatului de metil (C66).
Soluţie apoasă de clorură de amoniu (5,0 M; 400 µl, 2,0 mmol), urmată de zinc activat (131 mg, 2,0 mmol), a fost adăugată la o soluţie de C65 (56 mg, 200 µmol) în metanol (2,0 ml). Flaconul de reacţie a fost apoi închis şi agitat la 30 °C timp de 16 h, după care amestecul de reacţie a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat folosind un concentrator Speedvac®, apoi amestecat cu apă (1,0 ml) şi extras cu diclormetan (3 x 1,0 ml); straturile organice combinate au fost evaporate folosind un concentrator Speedvac® pentru a furniza C66, care a fost folosit direct în etapa următoare.
Etapa 3. Sinteza 5-[({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acetil)amino]-6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]piridin-2-carboxilatului de metil (C67).
Un amestec de P10 (81 mg, 200 µmol) şi C66 (din etapa anterioară, ≤200 µmol) a fost amestecat cu N,N-dimetilacetamidă şi apoi tratat cu N,N-diizopropiletilamină (100 µl, 600 µmol). S-a adăugat o soluţie care conţine clorhidrat de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimidă (0,24 M) şi 2-hidroxipiridin 1-oxid (0,1 M) în N,N-dimetilacetamidă (1,0 ml, care conţine 240 µmol clorhidrat de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimidă şi 100 µmol 2-hidroxipiridină 1-oxid) şi flaconul de reacţie a fost închis şi agitat la 50 °C timp de 16 h. Elementele volatile au fost apoi îndepărtate folosind un concentrator Speedvac®, iar reziduul a fost supus cromatografiei preparative în strat subţire pentru a se obţine C67, care a fost folosit direct la etapa următoare.
Etapa 4. Sinteza 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilatului de metil (C68)
Un amestec de acid acetic (1,0 ml) şi C67 (din etapa anterioară, ≤200 µmol) a fost agitat la 150 °C timp de 2 h, după care amestecul de reacţie a fost evaporat folosind un concentrator Speedvac®. C68 rezultat a fost utilizat direct în etapa următoare.
Etapa 5. Sinteza acidului 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilic (13)
Soluţie apoasă de hidroxid de litiu (2,0 M; 1,0 ml, 2,0 mmol) a fost adăugată la un amestec de C68 (din etapa anterioară, ≤200 µmol) în tetrahidrofuran (1,0 ml), După adăugarea de metanol (500 µl), flaconul de reacţie a fost închis şi agitat la 50 °C timp de 16 h. După îndepărtarea substanţelor volatile folosind un concentrator Speedvac®, a fost adăugat dimetil sulfoxid (1,0 ml) şi pH-ul a fost ajustat la 7 până la 8 cu acid clorhidric concentrat. Amestecul rezultat a fost purificat utilizând HPLC cu fază inversă [Coloană: Agela Durashell C18, 5 µm; Faza mobilă A: hidroxid de amoniu în apă (pH 10); Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 24% până la 64% B] pentru a obţine 13. Randament: 3,9 mg, 6,5 µmol, 3% în 4 etape, LCMS m/z 604 [M+H]+. Timp de retenţie: 3,14 min (Coloană: Waters XBridge C18, 2,1 × 50 mm, 5 µm; Faza mobilă A: 0,0375% acid trifluoracetic în apă; Faza mobilă B: 0,01875% acid trifluoracetic în acetonitril; Gradient: 1% până la 5% peste 0,6 min; 5% până la 100% B peste 3,4 min; Debit: 0,8 ml/minut).
Exemplul 14
acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxilic (14)
Etapa 1. Sinteza 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C69).
N,N-Diizopropiletilamină (683 µl, 3,92 mmol) a fost adăugată la un amestec de P3 (680 mg, 1,31 mmol) în acetonitril (5,2 ml); acesta a fost lăsat sub agitare timp de 5 min la 45 °C, după care s-a adăugat P16 (319 mg, 1,34 mmol). Agitarea a fost continuată la 45°C timp de 2,75 h, apoi s-a adăugat apă (6 ml) înainte de a lăsa amestecul de reacţie să se răcească la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 30 de min. Solidele au fost colectate prin filtrare şi spălate cu un amestec de acetonitril şi apă (1:4, 3 × 5 ml) pentru a se obţine C69 ca un solid alb. Randament: 635 mg, 1,15 mmol, 88%, LCMS m/z 550,1♦ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,15 - 8,12 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 6,72 - 6,65 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,04 - 2,93 (m, 2H), 2,76 - 2,66 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,04 (br s, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 4H).
Etapa 2. Sinteza acidului 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxilic (14).
Un amestec de C69 (600 mg, 1,09 mmol) în metanol (11 ml) a fost încălzit la 45 °C şi apoi tratat cu soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (1 M; 2,2 ml, 2,2 mmol). După 24 de h, amestecul de reacţie a fost ajustat la pH 5 până la 6 prin adăugare de acid citric apos (1 M; 1,1 ml) şi apoi diluat cu apă (10 ml). Amestecul rezultat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi agitat timp de 1 h, după care solidul precipitat a fost colectat prin filtrare şi spălat cu un amestec de metanol şi apă (1:4; 3 x 5 ml). Acest lucru a condus la 14 ca un solid alb. Randament: 535 mg, 0,998 mmol, 92%, LCMS m/z 536,1+ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,81 - 6,70 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,01 - 2,91 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,73 (m, 4H).
Exemplele 15 şi 16
acid 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X1, sare trifluoracetat (15) [din P18 prin intermediul C71]; şi acid 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2, sare trifluoracetat (16) [din P18 prin intermediul C72]
Etapa 1. Sinteza 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C70) [din P18].
Un amestec de P18 (240 mg, 0,699 mmol), C4 (275 mg, 0,800 mmol), carbonat de cesiu (455 mg, 1,40 mmol), tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (40,0 mg, 43,7 µmol) şi 1,1'-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfan) (BINAP; 52,2 mg, 83,8 µmol) în toluen (5 ml) a fost degazat cu azot timp de 5 min şi apoi agitat la 90 °C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat in vacuo; cromatografie preparativă în strat subţire (Eluent: 1:1 eter de petrol/acetat de etil) C70, un amestec de diastereomeri, sub formă de ulei galben. Randament: 165 mg, 0,272 mmol, 39%. LCMS m/z 628,1♦ [M+Na+].
Etapa 2. Izolarea 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, DIAST-Y1 (C71) [din P18]; şi a 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil, DIAST-Y2 (C72) [din P18]
Separarea stereoizomerilor la dioxolan în C70 (165 mg, 0,272 mmol) a fost efectuată folosind SFC [Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 µm; Faza mobilă: 65:35 dioxid de carbon / (etanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul izomer care eluează a fost desemnat ca DIAST-Y1 (C71), iar al doilea izomer care eluează ca DIAST-Y2 (C72); ambele au fost izolate ca solide albe.
C71 Randament: 55,0 mg, 90,7 µmol, 33%, LCMS m/z 605,9+[M+H]+. Timp de retenţie 4,47 min (Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 × 100 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: etanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B în 4,5 min, apoi menţinut la 40% B timp de 2,5 min; Debit: 2,8 ml/minut).
C72 Randament: 58,0 mg, 95,7 µmol, 35%. LCMS m/z 628,0♦ [M+Na+]. Timp de retenţie 4,88 min (Condiţii analitice identice cu cele utilizate pentru C71).
Etapa 3. Sinteza acidului 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X1, sare trifluoracetat (15) [din P18 prin intermediul C71].
La o soluţie de C71 (55,0 mg, 90,7 µmol) într-un amestec de metanol (2,0 ml) şi tetrahidrofuran (1,0 ml) s-a adăugat o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (3 M; 1,0 ml, 3,0 mmol). După ce amestecul de reacţie a fost agitat la 20 °C timp de 2 h, pH-ul a fost ajustat la 7 prin adăugare de acid clorhidric 1 M şi amestecul rezultat a fost extras cu un amestec de diclormetan şi metanol (10:1, 3 × 30 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate in vacuo. HPLC cu fază inversă (Coloană: Boston Green ODS, 5 µm; Faza mobilă A: 0,1% acid trifluoracetic în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 10% până la 95% B) a furnizat 15 ca un solid alb. Randament: 35,8 mg, 50,7 µmol, 56%. LCMS m/z 592,3♦ [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 8,2, 8, 1Hz, 1H), 6,55 - 6,47 (m, 2H), 4,9 - 4,70 (m, 2H, presupus; parţial ascuns de vârful apei), 3,82 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,62 - 1,50 (m, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 1H).
Etapa 4. Sinteza acidului 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2, sare trifluoracetat (16) [din P18 prin intermediul C72].
La o soluţie de C72 (58,0 mg, 95,7 µmol) într-un amestec de metanol (2,0 ml) şi tetrahidrofuran (1,0 ml) s-a adăugat o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (3 M; 1,0 ml, 3,0 mmol). După ce amestecul de reacţie a fost agitat la 20 °C timp de 2 h, pH-ul a fost ajustat la 7 prin adăugare de acid clorhidric 1 M şi amestecul rezultat a fost extras cu un amestec de diclormetan şi metanol (10:1, 3 × 30 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate in vacuo. HPLC cu fază inversă (Coloană: Boston Green ODS, 5 µm; Faza mobilă A: 0,1% acid trifluoracetic în apă; Faza mobilă B: acetonitril; Gradient: 35% până la 95% B) a condus la 16 ca un solid alb. Randament: 33,4 mg, 47,3 µmol, 49%. LCMS m/z 592,2+ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 - 8,50 (m, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,80 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 8,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (brdd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,2, 8,1 Hz, 1H), 6,55 - 6,50 (m, 2H), 4,9 - 4,72 (m, 2H, presupus; parţial ascuns de vârful apei), 3,93 - 3,80 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,41 - 3,3 (m, 1H, presupus; parţial ascuns de vârful solventului), 3,25 (s, 3H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,56 (m, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 1H).
Exemplele 17 şi 18
2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil) -1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu, ENT-1 (17) şi
2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu, ENT-2 (18)
Etapa 1. Sinteza 4-[({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acetil)amino]-3-{[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}benzoatului de metil (C73).
O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniu hexafluorofosfat (566 mg, 1,49 mmol) s-a adăugat la un amestec de P19 (340 mg, 1,24 mmol) in N,N-dimetilformamidă (10 ml) şi amestecul a fost agitat la 25°C timp de 10 min. O soluţie de P10 (503 mg, 1,24 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (615 µl, 3,53 mmol) în N,N -dimetilformamidă (7,7 ml) s-a adăugat apoi şi amestecul de reacţie a fost agitat la 25 °C timp de 16 h, după care a fost turnat în apă (10 ml) şi extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate secvenţial cu soluţie apoasă de clorură de amoniu (3 x 20 ml) şi soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (2 x 20 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate in vacuo. După purificare folosind cromatografie pe silicagel (Gradient: 0% până la 5% metanol în acetat de etil) C73 a fost obţinut ca o gumă maro pal. Randament: 316 mg, 0,477 mmol, 38%, LCMS m/z 662,2+ [M+H]+.
Etapa 2. Sinteza 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de metil (C74).
O soluţie de C73 (316 mg, 0,477 mmol) în acid acetic (14 ml) a fost menţinută sub agitare la 55 °C timp de 16 h. Solventul a fost îndepărtat sub vid înaintat, iar reziduul a fost purificat utilizând cromatografie preparativă în strat subţire (Eluent: 10:1 diclormetan/metanol) pentru a se obţine C74 ca un ulei incolor. Randament: 200 mg, 0,310 mmol, 65%. LCMS m/z 644,3♦ [M+H]+.
Etapa 3. Sinteza 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de amoniu, ENT-1 (17) şi a 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatului de amoniu, ENT-2 (18).
Un amestec de C74 (150 mg, 0,233 mmol) şi soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (2 M; 233 µl, 0,466 mmol) într-un amestec de metanol (3 ml) şi tetrahidrofuran (3 ml) a fost agitat la 45 °C timp de 16 h. După ce amestecul de reacţie a fost ajustat la pH 7 prin adăugare de acid clorhidric 1 M, acesta a fost concentrat in vacuo pentru a se obţine un amestec de 17 şi 18. Aceşti enantiomeri au fost separaţi prin SFC [Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD, 10 µm; Faza mobilă: 1:1 dioxid de carbon /(etanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul enantiomer care eluează a fost desemnat ca ENT-1 (17), şi al doilea enantiomer care eluează ca ENT-2 (18); ambele au fost izolate ca solide albe.
17 Randament: 45,0 mg, 69,5 µmol, 30%, LCMS m/z 630,3+ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,15 (br s, 1H), 8,00 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2, 1Hz, 1H), 6,77 (dd, componentă a modelului ABC, J = 8,0, 7,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (cvartet AB, JAB = 14,3 Hz, ΔνAB = 6,9 Hz, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,82 - 1,61 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), Timp de retenţie 5,66 min (Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 × 150 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: metanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B în 5,5 min , apoi menţinut la 40% B timp de 3,0 min; Debit: 2,5 ml/minut).
18 Randament: 32,8 mg, 50,7 µmol, 22%, LCMS m/z 630,3+ [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,89 (cvartet AB, JAB = 14, 1Hz, ΔνAB = 7,4 Hz, 2H), 3,01 - 2,90 (m, 2H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,82 - 1,60 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Timp de retenţie 5,34 min (condiţii SFC analitice identice cu cele utilizate pentru 17).
Compuşii enumeraţi în Tabelul 1 au fost preparaţi utilizând proceduri analoge cu exemplele identificate în Tabelul 2 utilizând intermediarul(i) corespunzător(i) identificaţi în Tabelul 2. Compuşii au fost purificaţi utilizând metodele discutate aici. Compuşii finali pot fi izolaţi ca săruri neutre sau acide sau bazice.
Tabelul 1. Structura şi denumirea IUPAC pentru Exemplele 19 - 102
Ex. Nr. Structura Denumire IUPAC 19 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare trifluoracetat 20 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X2, sare trifluoracetat, [din C77; nota de subsol 1 din Tabelul 2] 21 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X1, sare trifluoracetat, [din C76; nota de subsol 1 din Tabelul 2] 22 Acid 1-(2-metoxietil)-2-{[4-(2-fenil-1,3-benzodioxol-4-il)piperazin-1-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X1, sare trifluoracetat, [din P5] 23 Acid 1-(2-metoxietil)-2-{[4-(2-fenil-1,3-benzodioxol-4-il)piperazin-1-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X2, sare trifluoracetat, [din P6] 24 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol -6-carboxilic, sare trifluoracetat 25 Acid 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-Z2, sare trifluoracetat, [din P17 prin intermediul C79; nota de subsol 2 din Tabelul 2] 26 Acid 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-Z1, sare trifluoracetat, [din P17 prin intermediul C78; nota de subsol 2 din Tabelul 2] 27 Acid 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare trifluoracetat 28 Acid 1-(2-metoxietil)-2-[(4-{2-metil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-1,3-benzodioxol-4-il}piperidin-1-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 29 Acid 2-({4-[2-(4-etilfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 30 Acid 2-({4-[2-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol -6-carboxilic, sare formiat 31 Acid 2-({4-[2-(3-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 32 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-(4-metoxifenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 33 Acid 2-({4-[2-(4-clorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 34 Acid 2-({4-[2-(4-cianofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 35 Acid 2-({4-[2-(2-fluor-4-metoxifenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol -6-carboxilic, sare formiat 36 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 37 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-(2-metoxifenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 38 Acid 2-({4-[2-(4-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 39 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-(3-metoxifenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 40 Acid 1-(2-metoxietil)-2-[(4-{2-metil-2-[4-(trifluormetil)fenil]-1,3-benzodioxol-4-il}piperidin-1-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 41 Acid 2-({4-[2-(3,4-difluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 42 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 43 Acid 1-{2-[acetil(metil)amino]etil}-2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 44 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 45 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 46 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 47 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(dimetilsulfamoil)etil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 48 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(2-oxopirolidin-1-il)etil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 49 Acid 1-[2-(acetilamino)etil]-2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol- 6-carboxilic 50 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 51 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-2-il)metil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 52 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 53 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 54 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 55 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 56 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 57 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 58 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-1H- benzimidazol-6-carboxilic 59 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 60 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 61 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 62 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 63 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 64 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 65 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 66 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 67 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 68 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-{[3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carboxilic 69 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-5-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 70 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-{[4-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carboxilic 71 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-1H-benzimidazol-6-carboxilic 72 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 73 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare trifluoracetat 74 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(1H-imidazol-2-il)etil]-1H-benzi- midazol-6-carboxilic, sare trifluoracetat 75 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic 76 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 77 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 78 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic 79 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic 80 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H- benzimidazol-6-carboxilic 81 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-5-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilic 82 Acid 1-(2-metoxietil)-2-{[4-(2-metil-2-fenil-1,3-benzodioxol-4-il)piperidin-1-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 83 Acid 2-({4-[2-(2-clor-4-metoxifenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 84 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 85 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(3-metilfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 86 Acid 2-({4-[2-(2-clorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 87 Acid 2-({4-[2-(3-cianofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat 88 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare formiat
89 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-2-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X2, sare trifluoracetat [din C81; nota de subsol 7 din Tabelul 2] 90 Acid 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-2-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, ENT-X1, sare trifluoracetat [din C80; nota de subsol 7 din Tabelul 2] 91 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu, ENT-X1 [din P8] 92 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu, ENT-X2 [din P9] 93 2-({4-[2-(5-cianopiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu, ENT-X1 [din P8] 94 2-({4-[2-(5-cianopiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu, ENT-X2 [din P9] 95 Acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X1 [din P8] 96 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-7-fluor-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-1 [nota de subsol 10 din Tabelul 2] 97 Acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-7-fluor-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-2 [nota de subsol 10 din Tabelul 2] 98 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu, ENT-X2 [din C83; nota de subsol 12 din Tabelul 2] 99 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat de amoniu, ENT-X1 [din C82; nota de subsol 12 din tabelul 2] 100 Acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluor-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare hemicitrat [din P3] 101 Acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluor-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H- benzimidazol-6-carboxilic, sare hemicitrat [din C48] 102 Acid 2-({4-[2-(hidroximetil)-2-fenil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic, sare trifluoracetat
Tabelul 2. Metoda de preparare şi datele fizico-chimice pentru Exemplele 19 - 102.
Ex. Nr. Metodă 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ; Spectrul de masă, ion observat m/z [M+H]+ sau timpul de retenţie HPLC; Spectrul de masă m/z [M+H]+ (dacă nu se indică altfel) 19 Exemplele 15 şi 16; C4, P12 8,39 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,9, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,66 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 8H), 3,30 (s, 3H^^), 2,05 (s, 3H); 581,0 20 Exemplele 4 şi 51; C43, P11 8,34 - 8,31 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,90 (dd, componentă a modelului ABC, J = 8,9, 6,6 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,60 (br t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 5,3, 4,2 Hz, 2H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,37 - 2,12 (m, 4H); 566,0◆ 21 Exemplele 4 şi 51; C43, P11 8,32 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,1, 7,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (br dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,90 (dd, componentă a modelului ABC, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,60 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,90 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 5,3, 4,2 Hz, 2H), 3,38 (br dd, J = 12,6, 12,5 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,10 (tt, J = 11,9, 4,0 Hz, 1H), 2,37 - 2,11 (m, 4H); 566,0+ 22 Exemplele 1 şi 2; P12, P5 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,64 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 5,4, 4,3 Hz, 2H), 3,61 - 3,44 (m, 8H), 3,28 (s, 3H); 515,1 23 Exemplele 1 şi 2; P12, P6 8,37 (br s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,2, 8,1 Hz, 1H), 6,61 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6,59 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,64 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 8H), 3,29 (s, 3H); 515,1 24 Exemplele 4 şi 5; C13, P11 8,33 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 1H), 6,82 - 6,76 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 5,3, 4,2 Hz, 2H), 3,47 - 3,36 (m, 2H), 3,31 (s, 3H^^), 3,10 (tt, J = 12,0, 4,1 Hz, 1H), 2,36 - 2,10 (m, 4H), 2,05 (d, J = 1,0 Hz, 3H); 580,1+ 25 Exemplele 15 şi 162; C4, P17 8,51 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,55 - 6,50 (m, 2H), 4,9 - 4,73 (m, 2H^), 3,92 - 3,81 (m, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 1H), 3,41 - 3,3 (m, 1H^^), 3,25 (s, 3H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 3,05 - 2,97 (m, 1H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), ), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,31 (br d, J = 13 Hz, 1H); 592,3+ 26 Exemplele 15 şi 162; C4, P17 8,53 - 8,50 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,3, 8,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 8,3, 7,9 Hz, 1H), 6,52 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,9 - 4,74 (m, 2H^), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,09 - 3,01 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,01 (br s, 3H), 1,78 - 1,69 (m, 2H), 1,63 - 1,52 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H); 592,3+ 27 Exemplele 4 şi 53; P11 8,32 (br s, 1H), 8,02 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,73 (br d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,67 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,61 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,87 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,39 - 3,3 (m, 2H^^), 3,29 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,35 - 2,10 (m, 4H); 557,1 28 Exemplul 11; P14 3,08 min4; 596 29 Exemplul 11; P14 3,12 min4; 556 30 Exemplul 11; P14 2,90 min4; 576 31 Exemplul 11; P14 2,92 min4; 546 32 Exemplul 11; P14 2,88 min4; 558 33 Exemplul 11; P14 3,04 min4; 562 34 Exemplul 11; P14 2,99 min5; 553 35 Exemplul 11; P14 2,92 min4; 576 36 Exemplul 11; P14 2,81 min5; 543 37 Exemplul 11; P14 2,90 min4; 558 38 Exemplul 11; P14 2,91 min4; 546 39 Exemplul 11; P14 2,89 min4; 558 40 Exemplul 11; P14 3,11 min4; 596 41 Exemplul 11; P14 2,97 min4; 564 42 Exemplul 11; P14 2,40 min5; 543 43 Exemplul 12; P10 2,70 min4; 621 44 Exemplul 12; P10 2,49 min4; 635 45 Exemplul 12; P10 2,79 min4; 613 46 Exemplul 12; P10 2,71 min4; 635 47 Exemplul 12; P10 2,85 min4; 657 48 Exemplul 12; P10 2,71 min4; 633 49 Exemplul 12; P10 2,66 min4; 607 50 Exemplul 12; P10 2,43 min4; 616 51 Exemplul 12; P10 2,74 min4; 630 52 Exemplul 12; P10 2,73 min4; 593 53 Exemplul 12; P10 2,79 min4; 616 54 Exemplul 12; P10 2,67 min4; 631 55 Exemplul 12; P10 2,44 min4; 630 56 Exemplul 12; P10 2,77 min4; 606 57 Exemplul 12; P10 2,72 min4; 617 58 Exemplul 12; P10 2,78 min4; 603 59 Exemplul 12; P10 2,82 min4; 621 60 Exemplul 12; P10 2,74 min4; 631 61 Exemplul 12; P10 2,76 min4; 592 62 Exemplul 12; P10 2,45 min4; 630 63 Exemplul 12; P10 2,78 min4; 617 64 Exemplul 12; P10 2,84 min4; 606 65 Exemplul 12; P10 2,56 min4; 613 66 Exemplul 12; P10 2,75 min4; 607 67 Exemplul 12; P10 2,48 min4; 619 68 Exemplul 12; P10 2,75 min4; 646 69 Exemplul 12; P10 2,73 min4; 603 70 Exemplul 12; P10 2,86 min5; 661 71 Exemplul 12; P10 2,77 min4; 657 72 Exemplul 12; P10 2,79 min4; 606 73 Exemplul 12; P10 2,70 min4; 602 74 Exemplul 12; P10 2,45 min4; 616 75 Exemplul 13; P10 2,92 min4; 566 76 Exemplul 13; P10 2,99 min4; 631 77 Exemplul 13; P10 2,94 min4; 616 78 Exemplul 13; P10 3,08 min5; 617 79 Exemplul 13; P10 3,09 min4; 606 80 Exemplul 13; P10 3,02 min4; 603 81 Exemplul 13; P10 3,10 min5; 604 82 Exemplul 11; P14 2,87 min4; 528 83 Exemplul 11; P14 3,00 min4; 592 84 Exemplul 11; P14 2,99 min4; 542 85 Exemplul 11; P14 2,98 min4; 542 86 Exemplul 11; P14 2,97 min4; 562 87 Exemplul 11; P14 2,97 min5; 553 88 Exemplul 11; P14 2,90 min4; 542 89 Exemplele 4 şi 56,7; P11 8,63 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 7,9, 1,1, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 5,3, 4,2 Hz, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,15 - 3,03 (m, 1H), 2,41 - 2,20 (m, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 2,05 (s, 3H); 529,3 90 Exemplele 4 şi 56,7; P11 8,63 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,0, 1,1, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 6,83 - 6,75 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,63 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 3,32 (s, 3H^^), 3,15 - 3,03 (m, 1H), 2,40 - 2,19 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), ), 2,05 (s, 3H); 529,3 91 Exemplele 6 şi 7; P8, P11 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 6,83 - 6,75 (m, 1H), 6,75 - 6,67 (m, 2H), 4,67 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (t, J = 5, 1Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,98 - 1,77 (m, 4H); 563,3+ 92 Exemplele 6 şi 7; P9, P11 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 6,82 - 6,76 (m, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 2H), 4,67 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,13 - 3,04 (m, 2H), 2,76 (tt, J = 11,8, 4 Hz, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,97 - 1,78 (m, 4H); 563,3+ 93 Exemplele 8 şi 98; P8, P11 8,97 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,27 - 8,25 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 1H), 6,76 - 6,68 (m, 2H), 4,68 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,08 - 2,99 (m, 2H), 2,79 - 2,69 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,96 - 1,76 (m, 4H); 554,4 94 Exemplele 8 şi 98; P9, P11 8,97 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 1H), 6,76 - 6,69 (m, 2H), 4,68 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,08 - 2,99 (m, 2H), 2,79 - 2,69 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,96 - 1,76 (m, 4H); 554,4 95 Exemplul 10; P8, P15 8,61 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,82 - 6,77 (m, 1H), 6,76 - 6,69 (m, 2H), 5,32 - 5,24 (m, 1H), 4,9 - 4,83 (m, 1H^), 4,71 (dd, J = 15,4, 2,6 Hz, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,48 (ddd, J = 9,2, 6,0, 5,9 Hz, 1H), 4,03 (cvartet AB, JAB = 13,9 Hz, ΔνAB = 49,7 Hz, 2H), 3,18 - 3,11 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,87 - 2,69 (m, 2H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 2,46 - 2,31 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,98 - 1,79 (m, 4H); 574,9◆ 96 Exemplele 6 şi 79,10; P15 7,01 min11; 610,5◆ 97 Exemplele 6 şi 79,10; P15 7,89 min11; 610,5◆ 98 C5412 8,25 - 8,23 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 10,6, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,66 (br d, componenta modelului ABC, J = 7,9 Hz, 1H), 5,94 (cvartet AB, JAB = 17,2 Hz, ΔνAB = 6,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,02 - 2,92 (m, 2H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,05 (br s, 3H), 1,80 - 1,58 (m, 4H); 594,3 99 C5412 8,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 10,6, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, componentă a modelului ABC, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,66 (br d, componenta modelului ABC, J = 7,9 Hz, 1H), 5,94 (cvartet AB, JAB = 17,1 Hz, ΔνAB = 6,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,05 (br s, 3H), 1,80 - 1,58 (m, 4H); 594,3 100 Exemplul 7, acid liber13; P3, C29 vârfuri caracteristice: 7,80 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (brdd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 2H), 5,32 - 5,23 (m, 1H), 4,99 (dd, J = 15,5, 7,1 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 15,6, 2,8 Hz, 1H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 4,47 (ddd, J = 9,1, 6,0, 6,0 Hz, 1H), 4,31 (cvartet AB, JAB = 14,4 Hz, ΔνAB = 33,3 Hz, 2H), 3,40 (br d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,92 - 2,65 (m, 4H), 2,82 (cvartet AB, JAB = 15,5 Hz, ΔνAB = 37,5 Hz, 2H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,13 - 1,87 (m, 4H), 2,04 (s, 3H); 610,0+ 101 Exemplul 5, acid liber13; C48, C29 vârfuri caracteristice: 7,79 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 1H), 6,82 - 6,74 (m, 2H), 5,30 - 5,21 (m, 1H), 4,95 (dd, J = 15,4, 7,1 Hz, 1H), 4,77 (br d, J = 15, 1Hz, 1H), 4,67 - 4,59 (m, 1H), 4,44 (ddd, J = 9,1, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 4,28 (cvartet AB, JAB = 14,4 Hz, ΔνAB = 31,7 Hz, 2H), 3,37 (brd, J = 12,3 Hz, 1H^^), 2,92 - 2,61 (m, 4H), 2,82 (cvartetul AB, JAB = 15,6 Hz, ΔνAB = 37, 1Hz, 2H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,12 - 1,89 (m, 4H); 596,1◆ 102 Exemplele 4 şi 514; P11 8,34 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 3H), 6,84 - 6,76 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,63 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,01 - 3,91 (m, 4H), 3,76 (dd, J = 5,3, 4,2 Hz, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19 - 3,08 (m, 1H), 2,41 - 2,26 (m, 2H), 2,26 - 2,13 (m, 2H), ); 544,2 ^zona este presupusă, vârful este parţial ascuns de vârful apei ^^zona este presupusă, vârful este parţial ascuns de vârful solventului +Modelul izotopului clorului observat
1. Esterul metilic racemic [metil 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat] a fost separat în enantiomerii săi componenţi prin SFC [Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 µm; Faza mobilă: 7:3 dioxid de carbon / (2-propanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul enantiomer care eluează, ENT-1 (C76), a fost folosit în sinteza din Exemplul 21, şi al doilea enantiomer care eluează, ENT-2 (C77), a fost convertit în Exemplul 20. C76 timp de retenţie: 5,72 min (Coloană: Chiral Technologies Chiralpak OD-3, 4,6 × 150 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: 2-propanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B peste 5,5 min, apoi menţinut la 40% B timp de 3,0 min; Debit: 2,5 ml/minut). C77 timp de retenţie: 6,01 min (condiţii SFC analitice identice cu cele utilizate pentru C76). 2. Esterul metilic (metil 2-{6-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il} -1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat) derivat din cuplarea C4 şi P17 a fost separat în stereoizomerii săi componenţi la dioxolan prin SFC [Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 µm; Faza mobilă: 65:35 dioxid de carbon / (etanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul izomer care eluează, DIAST-1 (C78), a fost convertit în Exemplul 26; prin examinarea datelor 1H RMN, acest material a fost enantiomerul Exemplului 15. Al doilea izomer care eluează, DIAST-2 (C79), a fost folosit în sinteza Exemplului 25; prin examinarea datelor 1H RMN, acest material a fost enantiomerul Exemplului 16. C78 timp de retenţie: 3,60 min (Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 × 100 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: etanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B peste 4,5 min, apoi menţinut la 40% B timp de 2,5 min; Debit: 2,8 ml/minut), C79 timp de retenţie: 3,82 min (condiţii SFC analitice identice cu cele utilizate pentru C78). 3. 4-(4-Bromo-1,3-benzodioxol-2-il)-3-fluorobenzonitril a fost preparat prin tratarea 3-fluor-4-formilbenzonitril şi 3-bromobenzen-1,2-diol cu p-acid toluensulfonic în toluen, cu îndepărtarea apei folosind un aparat Dean-Stark, Acest material a fost apoi reacţionat cu [1-(terţ butoxicarbonil)piperidin-4-il](iodo)zinc în prezenţa [1,1'-bis(difenilfosfino)fero-cen]dicloropaladiu(II) şi iodurii de cupru(i), urmat de scindarea esterului folosind p-acid toluensulfonic, pentru a produce 3-fluor-4-[4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]benzonitrilul necesar. 4. Condiţii pentru HPLC analitică. Coloană: Waters XBridge C18, 2,1 × 50 mm, 5 µm; Faza mobilă A: 0,0375% acid trifluoracetic în apă; Faza mobilă B: 0,01875% acid trifluoracetic în acetonitril; Gradient: 10% până la 100% B în 4,0 min; Debit: 0,8 ml/minut 5. Condiţii pentru HPLC analitică. Coloană: Waters XBridge C18, 2,1 × 50 mm, 5 µm; Faza mobilă A: 0,0375% acid trifluoracetic în apă; Faza mobilă B: 0,01875% acid trifluoracetic în acetonitril; Gradient: 1% până la 5% B în 0,6 min; 5% până la 100% B în 3,4 min; Debit: 0,8 ml/minut. 6. terţ-butil 4-[2-metil-2-(piridin-2-il)-1,3-benzodioxol-4-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilatul a fost sintetizat din 3-bromobenzen-1,2-diol şi 2-etinilpiridină utilizând procedura descrisă pentru sinteza C12 în Prepararea P7. Hidrogenarea ulterioară pe paladiu pe cărbune, urmată de tratare cu acid clorhidric în acetat de etil, a produs necesarul de 2-[2-metil-4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]piridină, sare clorhidrat. 7. Esterul metilic racemic [metil 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-2-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat] a fost separat în enantiomerii săi componenţi prin SFC [Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 µm; Faza mobilă: 65:35 dioxid de carbon / (etanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul enantiomer care eluează ENT-1 (C80) a fost folosit în sinteza din Exemplul 90, şi al doilea enantiomer care eluează ENT-2 (C81) a fost convertit în Exemplul 89. C80 timp de retenţie: 4,11 min (Coloană: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 × 100 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: etanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% până la 40% B peste 4,5 min, apoi menţinut la 40% B timp de 2,5 min; Debit: 2,8 ml/minut). C81 timp de retenţie: 4,62 min (condiţii SFC analitice identice cu cele utilizate pentru C80). 8. Conversia de P8 şi P9 la derivaţii ciano-substituiţi corespunzători a fost efectuată folosind metoda descrisă pentru sinteza de P4 din P2 în Prepararea P4. 9. Tratarea 1-(4-clor-2-fluorfenil)etanonei cu ortoformiat de trimetil şi p-acidul toluensulfonic a furnizat 4-clor-1-(1,1-dimetoxietil)-2-fluorbenzen, care a reacţionat cu 3-brom-6-fluorbenzen-1,2-diol în prezenţă de p- acid toluensulfonic pentru a se obţine 4-brom-2-(4-clor-2-fluorfenil)-7-fluor-2-metil-1,3-benzodioxol. Acest material a fost transformat în terţ-butil 4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-7-fluor-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilatul necesar folosind metoda descrisă în Prepararea P1 pentru sinteza de P1 din C2. 10. Separarea stereoizomerilor la dioxolan în 96 şi 97 a fost efectuată folosind SFC [Coloană: Chiral Technologies Chiralpak IG, 5 µm; Faza mobilă: 3:1 dioxid de carbon / (2-propanol care conţine 0,2% hidroxid de amoniu)]. Primul izomer care eluează a fost desemnat ca DIAST-1 (96) şi al doilea izomer care eluează ca DIAST-2 (97). 11. Condiţii pentru SFC analitic. Coloană: Chiral Technologies Chiralpak IG, 4,6 × 100 mm, 5 µm; Faza mobilă: dioxid de carbon 7:3 / (2-propanol conţinând 0,2% hidroxid de amoniu); Debit: 1,5 ml/minut; Contrapresiune: 150 bar. 12. terţ-butil 2-(clorometil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat a fost sintetizat din terţ-3-fluor-4-nitrobenzoat de butil şi 1-(1,3-oxazol-2-il)metanamină, folosind metoda descrisă pentru sinteza P11. Reacţia ulterioară cu C54 a fost efectuată folosind trietilamină pentru a permite terţ-butil 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilat, care a fost separat în enantiomerii săi componenţi folosind SFC [Coloană: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 µm; Faza mobilă: 55:45 dioxid de carbon / (etanol care conţine 0,1% hidroxid de amoniu)]. Primul enantiomer care eluează ENT-1 (C82) a fost folosit în sinteza de 99, şi al doilea enantiomer care eluează ENT-2 (C83) a fost convertit în 98. C82 timp de retenţie: 1,47 min (Coloană: Chiral Technologies Chiralpak OD-3, 4,6 × 50 mm, 3 µm; Faza mobilă A: dioxid de carbon; Faza mobilă B: metanol care conţine 0,05% dietilamină; Gradient: 5% B timp de 0,2 min, apoi 5% până la 40% B peste 1,4 min, apoi menţinut la 40% B timp de 1,05 min; Debit: 4 ml/minut), C83 timp de retenţie: 1,85 min (condiţii SFC analitice identice cu cele utilizate pentru C82). 13. Reacţia 1-bromo-2,3-difluor-4-nitrobenzen cu cianura de cupru (I) în 1-metilpirolidin-2-onă la temperatură ridicată a furnizat 2,3-difluor-4-nitrobenzonitril, care a fost supus la clorură de tionil şi metanol pentru a se obţine 2,3-difluor-4-nitrobenzoat de metil. Acest material a fost transformat, prin utilizarea C29, în metil 2-(clorometil)-7-fluor-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilatul necesar, prin metoda descrisă în Prepararea P11 pentru sinteza de P11 din 3-fluor-4-nitrobenzoat de metil. 14. [2-fenil-4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]metanolul necesar a fost sintetizat din acetat de 2-oxo-2-feniletil, prin analogie cu metoda descrisă pentru sinteza de C13.
CHO GLP-1R Clona H6 - Testul 1
Activitatea agonistului mediată de GLP-1R a fost determinată cu un test funcţional pe bază de celule utilizând un kit de detecţie HTRF (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) cAMP (cAMP HI Range Assay Kit; CisBio cat #62AM6PEJ) care măsoară nivelurile de cAMP în celulă. Metoda este un imunotest competitiv între cAMP nativ produs de celule şi cAMP exogen marcat cu colorantul d2. Legarea trasorului este vizualizată de un mAb anti- cAMP marcat cu Cryptate. Semnalul specific (adică transferul de energie) este invers proporţional cu concentraţia de cAMP fie în proba standard, fie în cea experimentală.
Secvenţa de codificare a GLP-1R uman (NCBI Reference Sequence NP_002053,3, inclusiv varianta naturală Gly168Ser) a fost subclonată în pcDNA3 (Invitrogen) şi a fost izolată o linie celulară care exprimă stabil receptorul (denumită Clona H6). Analize de legare la saturaţie (procedura de testare de filtrare) folosind 125I-GLP-17-36 (Perkin Elmer) a arătat că membranele plasmatice derivate din această linie celulară exprimă o densitate mare GLP-1R (Kd: 0,4 nM, Bmax: 1900 fmol/mg proteină),
Celulele au fost îndepărtate din crioconservare, resuspendate în 40 ml de soluţie salină tamponată cu fosfat Dulbecco (DPBS - Lonza Cat # 17-512Q) şi centrifugate la 800 x g timp de 5 min la 22 °C. Peletul celular a fost apoi resuspendat în 10 ml de mediu de creştere [DMEM/F12 1:1 Amestec cu HEPES, L-Gln, 500 ml (DMEM/F12 Lonza Cat # 12-719F), 10% ser fetal bovin inactivat la căldură (Gibco Cat # 16140-071), 5 ml de 100X Pen-Strep (Gibco Cat # 15140-122), 5 ml de 100X L-glutamină (Gibco Cat # 25030-081) şi 500 µg/ml Geneticină (G418) (Invitrogen #10131035)]. O probă de 1 ml de suspensie celulară în mediu de creştere a fost numărată pe un Becton Dickinson ViCell pentru a determina viabilitatea celulară şi numărul de celule per ml. Suspensia de celule rămasă a fost apoi ajustată cu mediu de creştere pentru a furniza 2000 de celule viabile per godeu utilizând un distribuitor de reactiv Matrix Combi Multidrop şi celulele au fost distribuite într-o placă de analiză albă cu 384 de godeuri tratată cu cultură de ţesut (Corning 3570). Placa de testare a fost apoi incubată timp de 48 de h la 37 °C într-un mediu umidificat în 5% dioxid de carbon.
Concentraţii variate ale fiecărui compus de testat (în DMSO) au fost diluate în tampon de testare (HBSS cu calciu/magneziu (Lonza/BioWhittaker cat # 10-527F) /0,1% BSA (Sigma Aldrich cat # A7409-1L)/20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker cat #17-737E) conţinând 100 µM 3-izobutil-1-metilxantina (IBMX; Sigma cat # I5879) Concentraţia finală de DMSO este de 1%,
După 48 de h, mediul de creştere a fost îndepărtat din godeurile plăcii de testare şi celulele au fost tratate cu 20 µl de compus diluat în serie în tampon de testare timp de 30 de min la 37 °C într-un mediu umidificat în dioxid de carbon 5%. După incubarea de 30 de min, 10 µl de cAMP d2 marcat şi 10 µl de anticorp anti-AMPc (ambele diluate 1:20 în tampon de liză celulară; aşa cum este descris în protocolul de testare al producătorului) au fost adăugate în fiecare godeu al plăcii de testare. Plăcile au fost apoi incubate la temperatura camerei şi după 60 de min, modificările semnalului HTRF au fost citite cu un cititor de plăci multi-etichetă Envision 2104 utilizând excitaţie de 330 nm şi emisii de 615 şi 665 nm. Datele brute au fost convertite la nM cAMP prin interpolare dintr-o curbă standard de cAMP (aşa cum este descris în protocolul de testare al producătorului) şi efectul procentual a fost determinat în raport cu o concentraţie de saturare a agonistului complet GLP-17-35 (1 µm) inclus pe fiecare placă. Determinările EC50 au fost făcute din curbele doză-răspuns agonist analizate cu un program de ajustare a curbei utilizând o ecuaţie de răspuns la doză logistică cu 4 parametri.
CHO GLP-1R Clona C6 - Testul 2
Activitatea agonistului mediată de GLP-1R a fost determinată cu un test funcţional pe bază de celule utilizând un kit de detecţie HTRF (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) cAMP (cAMP HI Range Assay Kit; Cis Bio cat #62AM6PEJ) care măsoară nivelurile de cAMP în celulă. Metoda este un imunotest competitiv între cAMP nativ produs de celule şi cAMP exogen marcat cu colorantul d2. Legarea trasorului este vizualizată de un mAb anti-cAMP marcat cu Cryptate. Semnalul specific (adică transferul de energie) este invers proporţional cu concentraţia de cAMP fie într-o probă standard, fie într-o probă experimentală.
Secvenţa de codificare a GLP-1R uman (NCBI Reference Sequence NP_002053,3, inclusiv varianta naturală Leu260Phe) a fost subclonată în pcDNA5-FRT-TO şi o linie celulară clonală CHO care exprimă stabil o densitate scăzută a receptorului a fost izolată folosind Flp-In™ T-Rex™ Sistem, aşa cum este descris de producător (ThermoFisher). Analize de legare la saturaţie (procedura de testare de filtrare) folosind 125I-GLP-1 (Perkin Elmer) a arătat că membranele plasmatice derivate din această linie celulară (clona desemnată C6) exprimă o densitate scăzută a GLP-1R (Kd: 0,3 nM, Bmax: 240 fmol/mg proteină), în raport cu linia celulară a clonei H6.
Celulele au fost îndepărtate din crioconservare, resuspendate în 40 ml de soluţie salină tamponată cu fosfat Dulbecco (DPBS - Lonza Cat # 17-512Q) şi centrifugate la 800 x g timp de 5 min la 22 °C. DPBS a fost aspirat, iar peletul celular a fost resuspendat în 10 ml de mediu de creştere complet (DMEM:F12 1:1 Amestec cu HEPES, L-Gln, 500 ml (DMEM/F12 Lonza Cat # 12-719F), 10% ser fetal bovin inactivat termic (Gibco Cat # 16140-071), 5 ml de 100X Pen-Strep (Gibco Cat # 15140-122), 5 ml de 100X L-Glutamină (Gibco Cat # 25030-081), 700 µg/m Higromicină (Invitrogen Cat # 10687010) şi 15 µg/ml Blasticidin (Gibco Cat # R21001). O probă de 1 ml de suspensie celulară în mediu de creştere a fost numărată pe un Becton Dickinson ViCell pentru a determina viabilitatea celulară şi numărul de celule per ml. Restul suspensiei celulare a fost apoi ajustat cu mediu de creştere pentru a furniza 1600 de celule viabile per godeu folosind un distribuitor de reactiv Matrix Combi Multidrop, iar celulele au fost distribuite într-o placă de analiză albă cu 384 de godeuri tratată cu cultură de ţesut (Corning 3570). Placa de analiză a fost apoi incubată pentru 48 de h la 37°C într-un mediu umidificat (95% O2, 5% CO2)
Concentraţii variate ale fiecărui compus de testat (în DMSO) au fost diluate în tampon de analiză [HBSS cu calciu/magneziu (Lonza/BioWhittaker cat # 10-527F) /0,1% BSA (Sigma Aldrich cat # A7409-1L)/20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker cat #17-737E)] conţinând 100 µm 3-izobutil-1-metilxantina (IBMX; Sigma cat # I5879). Concentraţia finală de DMSO în amestecul compus/tampon de testare este de 1%.
După 48 de h, mediul de creştere a fost îndepărtat din godeurile plăcii de testare şi celulele au fost tratate cu 20 µl de compus diluat în serie în tampon de testare timp de 30 de min la 37 °C într-un mediu umidificat (95% O2, 5% CO2), După incubarea de 30 de min, 10 µl de cAMP d2 marcat şi 10 µl de anticorp anti- cAMP (ambele diluate 1:20 în tampon de liză celulară; aşa cum este descris în protocolul de testare al producătorului) au fost adăugate în fiecare godeu al plăcii de testare. Plăcile au fost apoi incubate la temperatura camerei şi după 60 de min, modificările semnalului HTRF au fost citite cu un cititor de plăci multi-etichetă Envision 2104 utilizând excitaţie de 330 nm şi emisii de 615 şi 665 nm. Datele brute au fost convertite în cAMP nM prin interpolare dintr-o curbă standard de cAMP (aşa cum este descris în protocolul de testare al producătorului) şi efectul procentual a fost determinat în raport cu o concentraţie de saturare a agonistului complet GLP-1 (1 µm) inclus pe fiecare placă. Determinările EC50 au fost făcute din curbele de răspuns la doză agonist analizate cu un program de ajustare a curbei utilizând o ecuaţie de răspuns la doza logistică cu 4 parametri.
În Tabelul 3, datele de analiză sunt prezentate la două (2) cifre semnificative ca medie geometrică (EC50s) şi medie aritmetică (Emax) pe baza numărului de replici enumerate (Număr). O celulă goală înseamnă că nu au existat date pentru acel exemplu sau Emax nu a fost calculat.
Tabelul 3. Activitate biologică pentru Exemplele 1 - 102.
Ex. Nr. Testul 1 EC50 (nM) Testul 1 Emax (%) Testul 1 Numărul Testul 2 EC50 (nM) Testul 2 Emax (%) Testul 2 Numărul 1 880 99 3 >20000 1 2* 6,6 81 5 260 100 4 3 1,3 94 3 45 120 3 4 1600 87 3 >20000 1 5** 1,3 89 6 23 97 7 6 140 89 7 2400 89 5 7** 0,26 98 3 3,1 93 12 8*** 0,30 92 6 3,6 91 6 9*** 73 88 9 1600 90 4 10**** 0,96 99 5 17 96 8 11 290 78 3 12 29 83 3 690 92 3 13 4,5 95 3 38 110 3 14 7 95 6 79 85 5 15 >18000 100 3 >20000 1 16 7,7 90 3 120 64 3 17 0,079 97 3 1,1 96 4 18 210 97 3 1000 87 3 19 1,2 87 3 25 100 3 20 17 85 3 270 100 3 21 >20000 1 >20000 1 22 >20000 1 23 680 76 3 24 1,4 82 3 49 110 3 25 >20000 1 >20000 1 26 >20000 1 >20000 1 27 61 98 3 1000 100 3 28 480 87 3 29 5,3 87 4 150 93 3 30 45 86 4 1100 77 4 31 190 88 3 1900 65 3 32 18 86 3 450 87 3 33 2,6 85 3 100 86 3 34 7,8 98 3 110 88 3 35 6,6 86 3 170 89 3 36 760 85 3 37 81 100 3 1000 83 3 38 10 87 3 240 73 3 39 200 83 3 40 14 88 3 130 73 3 41 91 78 3 2000 74 2 42 120 93 3 1700 83 3 43 3,5 88 4 65 86 3 44 160 78 4 45 9,9 81 3 220 79 3 46 5,2 95 4 57 96 3 47 42 75 3 1400 76 4 48 14 81 3 280 73 3 49 230 93 3 50 12 87 4 140 92 4 51 19 80 3 280 81 3 52 32 85 3 570 80 3 53 3,1 87 3 52 84 4 54 18 82 3 160 64 3 55 74 81 3 1100 50 3 56 1,2 87 4 11 81 3 57 15 86 3 500 98 3 58 4 98 3 23 88 4 59 74 85 3 680 53 3 60 15 82 3 240 60 3 61 10 79 3 240 85 3 62 2,2 94 3 82 95 3 63 5,2 91 3 66 96 3 64 9,2 94 3 91 80 3 65 1,2 99 3 11 99 6 66 51 82 3 850 74 3 67 710 83 3 68 73 89 3 1200 94 3 69 10 100 3 8,3 98 3 70 2,8 100 4 97 100 4 71 6,8 80 4 74 80 3 72 14 76 3 310 80 3 73 1,7 98 3 10 100 3 74 460 90 3 75 65 82 3 1000 71 3 76 0,77 93 3 7,6 100 3 77 53 89 3 1700 92 3 78 4,5 89 4 78 100 3 79 1,4 85 3 21 85 3 80 1,1 87 3 6,9 96 4 81 29 110 3 54 110 3 82 47 83 3 1000 83 3 83 3,4 85 4 44 88 4 84 9,1 93 3 100 86 3 85 230 80 3 86 24 91 3 410 100 3 87 570 89 3 88 17 86 3 360 91 3 89 130 85 3 2900 87 3 90 >20000 1 91 14000 100 3 >20000 1 92 4,2 90 5 72 83 3 93 >6500 84 5 >20000 1 94 12 89 5 360 87 3 95**** 220 77 3 >13000 5 96 1,1 85 3 11 93 4 97 14 86 3 140 93 4 98 50 97 3 440 95 3 99 2,8 99 4 5,4 91 2 100 7,6 99 1 101 19 74 1 102 600 86 4 *Testat ca săruri de amoniu şi trifluoracetat **Testat ca săruri de amoniu şi 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu (Tris) şi acid liber ***Testat ca sare de amoniu şi acid liber ****Testat ca sare formiat şi acid liber

Claims (17)

1. Un compus cu Formula I,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R este F, CI sau -CN; p este 0 sau 1; Inelul A este fenil sau un heteroaril cu 6 membri; m este 0, 1, 2 sau 3; fiecare R1 este selectat în mod independent dintre halogen, -CN, -alchil C1-3 sau - Oalchil C1-3, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi Oalchil C1-3 este substituită cu 0 până la 3 atomi de F; R2 este H sau -alchilC1-3, în care alchil este substituit cu 0 până la 1 OH; fiecare R3 este în mod independent F, -OH, -CN, -alchilC1-3, -OalchilC1-3 sau -cicloalchilC3-4 sau 2 grupări R3 pot forma împreună un ciclu -spirocicloalchil C3-4, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi OalchilC1-3, cicloalchil sau spirocicloalchil poate fi substituită, după cum permite valenţa, cu 0 până la 3 atomi de F şi cu 0 până la 1 grupare -OH; q este 0, 1 sau 2; X-L este N-CH2, CHCH2 sau ciclopropil; Y este CH sau N; R4 este -alchilC1-3, -alchilenC0-3-cicloalchilC3-6, -alchilenC0-3-R5 sau -alchilenC1-3-R6, în care gruparea alchil menţionată poate fi substituită, după cum permite valenţa, cu 0 până la 3 substituenţi selectaţi în mod independent de la 0 până la 3 atomi de F şi 0 până la 1 substituent selectat dintre -alchilenC0-1-CN, -alchilenC0-1-ORO, -SO2-N(RN)2, -C(O)-N(RN)2, -N(C=O)(RN) şi -N(RN)2, şi în care grupările alchilen şi cicloalchil menţionate pot fi substituite în mod independent, după cum permite valenţa, cu 0 până la 2 substituenţi selectaţi în mod independent de la 0 până la 2 atomi de F şi 0 până la 1 substituent selectat dintre -alchilenC0-1-CN, -alchilenC0-1-ORO şi -N(RN)2; R5 este un heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care gruparea heterocicloalchil menţionată poate fi substituită cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre: 0 până la 1 oxo (=O), 0 până la 1 -CN, 0 până la 2 atomi de F şi 0 până la 2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre -alchilC1-3 şi -Oalchil C1-3, în care gruparea alchil din alchil C1-3 şi Oalchil C1-3 poate fi substituită cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre: 0 până la 3 atomi de F, 0 până la 1 -CN şi 0 până la 1 -ORO; R6 este un heteroaril cu 5 până la 6 membri, în care heteroarilul menţionat poate fi substituit cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre: 0 până la 2 halogeni, 0 până la 1 substituent selectat dintre -ORO şi -N(RN)2, şi 0 până la 2 -alchilC1-3, în care alchilul poate fi substituit cu 0 până la 3 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre:
\tab\tab0 până la 3 atomi de F şi \tab\tab0 până la 1 -ORO; fiecare RO este în mod independent H sau -alchilC1-3, în care gruparea alchilC1-3 poate fi substituită cu 0 până la 3 atomi de F; fiecare RN este în mod independent H sau -alchilC1-3; Z1, Z2 şi Z3 sunt fiecare -CRZ sau unul dintre Z1, Z2 şi Z3 este N iar celelalte două sunt -CRZ; şi fiecare RZ este în mod independent H, F, CI sau -CH3; pentru utilizare ca medicament.
2. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 1, în care compusul este un compus cu Formula II
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R este F; p este 0 sau 1; Inelul A este fenil sau piridinil; m este 0, 1 sau 2; fiecare R1 este selectat în mod independent dintre halogen, -CN, -alchilC1-3 sau -OalchilC1-3, în care gruparea alchil din alchilC1-3 şi OalchilC1-3 este substituită cu 0 până la 3 atomi de F; R2 este H sau CH3; X-L este N-CH2 sau ciclopropil; Y este CH sau N; Z3 este -CRZ sau N; şi RZ este H, F, CI sau -CH3.
3. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 1 sau revendicarea 2, în care compusul este un compus cu Formula III
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Inelul A este fenil sau piridinil; m este 0, 1 sau 2; fiecare R1 este selectat în mod independent dintre F, CI sau -CN; R2 este H sau CH3; şi Y este CH sau N.
4. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în oricare dintre revendicările 1 la 3, în care R4 este -CH2-R5, în care R5 este heterocicloalchil cu 4 până la 5 membri, în care respectivul heterocicloalchil poate fi substituit cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre: 0 până la 2 atomi de F şi 0 până la 1 substituent selectat dintre -OCH3 şi -CH2OCH3; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
5. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în oricare dintre revendicările 1 la 3, în care R4 este -CH2-R6, în care R6 este o grupare heteroaril cu 5 membri, în care gruparea heteroaril menţionată poate fi substituită cu 0 până la 2 substituenţi, după cum permite valenţa, selectaţi în mod independent dintre: 0 până la 2 halogeni, în care halogenul este selectat în mod independent dintre F şi CI, 0 până la 1 -OCH3 şi 0 până la 1 -CH3, -CH2CH3, -CF3 sau -CH2CH2OCH3; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
6. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în oricare dintre revendicările 1 la 5, în care R2 este CH3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
7. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 1, în care compusul este acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluor-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluor-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
8. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 1, în care compusul este acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-1H- benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-5-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-clor-2-fluorfenil)-7-fluor-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[( 2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol -2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[( 2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2S)-2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2S)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2R)-2-(4-ciano-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2R)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau acid 2-({4-[(2R)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
9. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 1, în care compusul este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
10. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 1, în care compusul este acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; acid 2-({4-[(2S)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau acid 2-({4-[(2R)-2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care sarea este o sare tris.
11. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 1, în care compusul este acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
12. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 11, în care compusul este o sare acceptabilă farmaceutic a acidului 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2:
13. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 12, în care compusul este sarea tris a acidului 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2:
14. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 11, în care compusul este acid 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2:
15. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 8, în care compusul este o formă cristalină (Forma I) de sare anhidră 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu a acidului 2-({4-[(2S)-2-(4-clor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, având un model de difracţie de raze X în pulbere (radiaţie CuKα) cuprinzând cel puţin două vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, selectate dintre la 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1± 0,2°; 14,7± 0,2°; şi 16,9± 0,2°.
16. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în revendicarea 11, în care compusul este o formă cristalină (Forma A) de sare anhidră 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminiu a acidului 2-({4-[2-(5-clorpiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilic, DIAST-X2, având un model de difracţie de raze X în pulbere (radiaţie CuKα) cuprinzând cel puţin două vârfuri caracteristice, în termeni de 2θ, selectate dintre la 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7± 0,2°; şi 17,6± 0,2°.
17. Compus pentru utilizare ca medicament, astfel cum este revendicat în oricare dintre revendicările 1 până la 16, în care compusul este sub forma unei compoziţii farmaceutice care cuprinde compusul şi un excipient acceptabil farmaceutic.
MDE20240311T 2018-06-13 2019-06-11 Agonişti ai receptorului GLP-1 şi utilizările acestora MD4219487T3 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862684696P 2018-06-13 2018-06-13
US201962846944P 2019-05-13 2019-05-13
US201962851206P 2019-05-22 2019-05-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MD4219487T2 true MD4219487T2 (ro) 2025-04-30
MD4219487T3 MD4219487T3 (ro) 2025-05-31

Family

ID=67003576

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20240311T MD4219487T3 (ro) 2018-06-13 2019-06-11 Agonişti ai receptorului GLP-1 şi utilizările acestora
MDE20210363T MD3806955T3 (ro) 2018-06-13 2019-06-11 Agoniști ai receptorului GLP-1 și utilizările acestora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210363T MD3806955T3 (ro) 2018-06-13 2019-06-11 Agoniști ai receptorului GLP-1 și utilizările acestora

Country Status (41)

Country Link
US (6) US10934279B2 (ro)
EP (2) EP3806955B9 (ro)
JP (1) JP6916968B1 (ro)
KR (1) KR102542199B1 (ro)
CN (4) CN119431342A (ro)
AU (1) AU2019285491B2 (ro)
BR (1) BR112020024470A2 (ro)
CA (1) CA3045644C (ro)
CL (1) CL2020003222A1 (ro)
CO (1) CO2020015305A2 (ro)
CR (1) CR20200612A (ro)
CU (1) CU20200099A7 (ro)
CY (1) CY1126097T1 (ro)
DK (2) DK4219487T5 (ro)
EC (1) ECSP20078651A (ro)
ES (2) ES3012643T3 (ro)
FI (2) FI4219487T3 (ro)
GE (2) GEP20227453B (ro)
HR (2) HRP20230631T1 (ro)
HU (2) HUE063074T2 (ro)
IL (1) IL279300B2 (ro)
LT (2) LT3806955T (ro)
MA (1) MA64510B1 (ro)
MD (2) MD4219487T3 (ro)
MX (1) MX389121B (ro)
MY (1) MY199157A (ro)
NI (1) NI202000091A (ro)
NZ (1) NZ770240A (ro)
PE (2) PE20240584A1 (ro)
PH (1) PH12020552069A1 (ro)
PL (2) PL4219487T3 (ro)
PT (2) PT4219487T (ro)
PY (1) PY1946939A (ro)
RS (2) RS64323B9 (ro)
SG (1) SG11202011465QA (ro)
SI (2) SI3806955T1 (ro)
TW (1) TWI707683B (ro)
UA (1) UA124371C2 (ro)
UY (1) UY38261A (ro)
WO (1) WO2019239319A1 (ro)
ZA (1) ZA202007572B (ro)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
ES2943510T3 (es) 2018-06-15 2023-06-13 Pfizer Agonistas del receptor GLP-1 y usos del mismo
CR20210341A (es) * 2018-11-22 2021-11-25 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-ir y usos de los mismos
US10954221B2 (en) 2019-04-12 2021-03-23 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
WO2020234726A1 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TWI751585B (zh) * 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
CA3157525A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
MX2022007105A (es) * 2019-12-10 2022-07-11 Pfizer Formas solidas de sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-am ina de acido 2-((4-((s)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilbenzo[d][1, 3] dioxol-4-il)piperidin-1-il)metil)-1-(((s)-oxetan-2-il) metil)-1h- benzo[d]imidazol-6-carboxilico.
FI4073051T3 (fi) 2019-12-10 2024-03-28 Lilly Co Eli Menetelmä ja välituote oksetan-2-yylimetanamiinin valmistamiseksi
WO2021154796A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN119841865A (zh) 2020-02-07 2025-04-18 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
TW202144340A (zh) * 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113493447B (zh) * 2020-04-03 2024-06-11 轩竹(北京)医药科技有限公司 Glp-1受体激动剂
FI4143183T3 (fi) * 2020-04-29 2026-01-07 Gasherbrum Bio Inc Heterosyklisiä glp-1-agonisteja
US20230234968A1 (en) * 2020-06-10 2023-07-27 Medshine Discovery Inc. Methyl-substituted benzobisoxazole compound and use thereof
WO2021254470A1 (zh) * 2020-06-19 2021-12-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-3,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113816948B (zh) * 2020-06-19 2023-08-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PE20231181A1 (es) 2020-08-06 2023-08-11 Gasherbrum Bio Inc Agonistas del glp-1 heterociclicos
TW202214622A (zh) * 2020-08-06 2022-04-16 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｇｌｐ－１ｒ促效劑及其用途
WO2022042691A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
AU2021306414B2 (en) * 2020-09-01 2026-01-29 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused imidazole derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
EP4211139A4 (en) 2020-09-10 2024-12-18 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
WO2022068772A1 (zh) * 2020-09-29 2022-04-07 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
EP4229050A4 (en) * 2020-10-13 2024-12-11 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN114478694A (zh) * 2020-11-13 2022-05-13 成都奥达生物科技有限公司 一种长效mc4r激动剂
EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
US20240246959A1 (en) 2020-11-27 2024-07-25 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivative and preparation method therefor and medical use thereof
CN114591308B (zh) * 2020-12-03 2024-03-08 苏州闻泰医药科技有限公司 一类glp-1r受体激动剂化合物及其用途
US20220193063A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Pfizer Inc. Metabolites of glp1r agonists
US12065434B2 (en) 2020-12-15 2024-08-20 Pfizer Inc. Metabolites of GLP1R agonists
CA3209593A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Carmot Therapeutics, Inc. Gpcr receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
WO2022184849A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Les Laboratoires Servier Glp-1r agonists, uses and pharmaceutical compositions thereof
EP4304711A1 (en) 2021-03-11 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2022192430A1 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
KR20230170034A (ko) * 2021-04-12 2023-12-18 노파르티스 아게 비만 치료를 위한 glp1 수용체의 활성화제로서의 2-((4-((s)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((s)-옥세탄-2-일)메틸)-1h-이미다졸 유도체
WO2022219495A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Novartis Ag 2-((4-((s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-imidazole derivatives as activators of the glp1 receptor for the treatment of obesity
CN117222644A (zh) * 2021-04-12 2023-12-12 诺华股份有限公司 2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑衍生物作为GLP1受体激活剂治疗肥胖症
PH12023552860A1 (en) 2021-04-21 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds
WO2022228490A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 上海翰森生物医药科技有限公司 多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2022235717A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Carmot Therapeutics, Inc. Benzimidazoyl glp-1 receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
TWI843104B (zh) 2021-05-20 2024-05-21 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2023001237A1 (en) * 2021-07-21 2023-01-26 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Glucagon-like peptide-1 receptor modulators and uses thereof
CN113480534B (zh) * 2021-07-23 2022-05-13 广州必贝特医药股份有限公司 苯并咪唑或氮杂苯并咪唑-6-羧酸类化合物及其应用
EP4382525A4 (en) * 2021-08-04 2025-07-16 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd CYCLOALKENE DERIVATIVE REGULATOR, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
WO2023025201A1 (zh) * 2021-08-24 2023-03-02 南京明德新药研发有限公司 咪唑并环类化合物及其应用
IL310377A (en) 2021-08-30 2024-03-01 Mindrank Ai Ltd Novel aryl ether substituted heterocyclic compound as glp1r agonist
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
KR20240068737A (ko) * 2021-09-27 2024-05-17 테른스 파마슈티칼스, 인크. Glp-1r 효능제로서의 벤즈이미다졸 카복실산
WO2023057414A1 (en) * 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
AU2022358915A1 (en) * 2021-10-05 2024-05-09 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators
WO2023057429A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
CN115991685B (zh) * 2021-10-20 2025-03-04 韶远科技（上海)有限公司 一种氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法
TWI843243B (zh) * 2021-10-22 2024-05-21 大陸商盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）股份有限公司 作為glp-1受體激動劑的化合物、包含其的藥物組成物及其用途
AU2022375634A1 (en) 2021-10-25 2024-06-06 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
JPWO2023106310A1 (ro) * 2021-12-07 2023-06-15
CN113974618B (zh) * 2021-12-12 2022-09-13 广西澍源智能科技有限公司 基于水峰血糖修正的无创血糖测试方法
US20250066338A1 (en) 2021-12-16 2025-02-27 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023111145A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
US20250049777A1 (en) * 2021-12-23 2025-02-13 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt and crystalline form of glp-1 receptor agonist and preparation method therefor
EP4725484A2 (en) * 2021-12-23 2026-04-15 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Crystalline form of glp-1 receptor agonist and preparation method therefor
CN116354945B (zh) * 2021-12-27 2024-08-30 长春金赛药业有限责任公司 一种稠合咪唑羧酸类化合物及其制备方法和应用
CN119343343A (zh) * 2022-02-09 2025-01-21 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2023151575A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP4476212A1 (en) 2022-02-10 2024-12-18 Novartis AG 2-((4-((s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-imidazole derivatives as activators of the glp1 receptor for the treatment of obesity
KR20240150488A (ko) 2022-02-23 2024-10-15 테른스 파마슈티칼스, 인크. Glp-1r 작용제로서의 화합물
CA3253533A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Ascletis Bioscience Co., Ltd. GLP-1R MODULATOR COMPOUNDS
WO2023169436A1 (zh) * 2022-03-08 2023-09-14 广州市联瑞制药有限公司 苯并双环类化合物及其制备方法和应用
WO2023228023A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
IL319453A (en) * 2022-09-06 2025-05-01 Mindrank Therapeutics Suzhou New Drug Res And Development Co Ltd Polymorph of a GLP-1R agonist compound, method of preparation thereof and use thereof
US20260097037A1 (en) 2022-09-22 2026-04-09 Shionogi & Co., Ltd. Fused ring compound having glp-1 receptor agonist effect
WO2024102625A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
IL320810A (en) 2022-11-16 2025-07-01 Lilly Co Eli Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
CN115785066B (zh) 2022-12-08 2024-05-31 广东工业大学 曲格列汀晶型f及其制备方法
JP2026500865A (ja) 2023-01-13 2026-01-08 中国科学院上海薬物研究所 Ｇｌｐ－１受容体アゴニストとして使用される４－アルコキシベンゾイミダゾール－６－カルボン酸誘導体
EP4660194A1 (en) * 2023-02-02 2025-12-10 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salt and crystal form of cycloalkene compound, and preparation method therefor and use thereof
AU2024222719A1 (en) 2023-02-16 2025-08-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20240398794A1 (en) 2023-04-07 2024-12-05 Terns Pharmaceuticals, Inc. COMBINATIONS OF GLP-1R AND THRß AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
EP4695226A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
CN118812522A (zh) * 2023-04-21 2024-10-22 苏州闻泰医药科技有限公司 一种glp-1r受体激动剂化合物盐、其晶型、其制备方法和应用
WO2025015269A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Aconcagua Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2025015268A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Aconcagua Bio, Inc. Modulators of calcitonin receptor and/or amylin receptor activity
USD1011080S1 (en) 2023-07-28 2024-01-16 Voilasophy, Llc. Yoga storage rack
TW202521533A (zh) 2023-09-14 2025-06-01 香港商歌禮製藥(中國)有限公司 Glp-1r 激動劑及其治療方法
WO2025104668A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Pfizer Inc. Anti-gastric inhibitory polypeptide receptor (gipr) antibodies and antibody conjugates for the treatment of metabolic disorders
US12291530B1 (en) 2023-11-24 2025-05-06 Ascletis Pharma (China) Co., Limited GLP-1R agonist and therapeutic method thereof
TW202543613A (zh) * 2023-12-27 2025-11-16 香港商英矽智能科技知識產權有限公司 作為ｇｌｐ－１ｒ激動劑的新型化合物及其用途
TW202542163A (zh) * 2023-12-27 2025-11-01 香港商英矽智能科技知識產權有限公司 作為ｇｌｐ－１ｒ激動劑的新型化合物及其用途
WO2025158275A1 (en) * 2024-01-24 2025-07-31 Pfizer Inc. Combination therapy using glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonist compounds and glp-1 receptor agonist compounds
TW202539633A (zh) 2024-02-01 2025-10-16 美商輝瑞股份有限公司 葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體拮抗劑及其用途
WO2025171340A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Aconcagua Bio, Inc. The treatment of calcitonin- and/or amylin-receptor associated conditions
WO2025171341A2 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Aconcagua Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with calcitonin receptor and/or amylin receptor activity
WO2025189141A1 (en) 2024-03-08 2025-09-12 Annapurna Bio, Inc. Methods for treating obesity and increasing weight loss
US20250326741A1 (en) 2024-04-22 2025-10-23 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2025224648A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Pfizer Inc. Oral compositions/formulations of 2-({4-[(2s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-benzodioxol-4-yl]piperidin-1-yl}methyl)-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2026013531A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Pfizer Inc. Spiro[2.5]octane compounds
WO2026033382A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Pfizer Inc. Heterocyclic glp-1r modulators
WO2026042018A1 (en) 2024-08-21 2026-02-26 Pfizer Inc. 4-{4-[(1-{[4-(propan-2-yl)phenyl]carbamoyl)-d-prolyl)amino]cyclohexyl}benzoic acid derivatives as gipr antagonists for the treatment of diabetes
WO2026051998A1 (en) 2024-09-04 2026-03-12 Aconcagua Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2026078617A1 (en) 2024-10-11 2026-04-16 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2026078670A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists
WO2026078671A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists
WO2026078673A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2026078672A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2026078674A1 (en) 2024-10-13 2026-04-16 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
CA2156836A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Janusz Jozef Kulagowski Benzimidazole derivatives
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
EP1235572A2 (en) 1999-10-29 2002-09-04 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
CA2473236A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
US20040127504A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1889618A4 (en) 2005-05-27 2010-11-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Combined drug for treating diabetes
CN101404987A (zh) 2006-01-20 2009-04-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 磺酰胺衍生物在治疗代射和神经系统疾病中的用途
JP2009533449A (ja) 2006-04-14 2009-09-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド コレシストキニン−１受容体モジュレーターとしての置換イミダゾール４−カルボキサミド類
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
BRPI0918809A2 (pt) 2008-09-11 2015-12-01 Hoffmann La Roche compostos derivados de benzimidazol, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são afetadas por moduladores de fxr e uso dos compostos
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP5755217B2 (ja) 2009-03-30 2015-07-29 トランステック・ファーマ，エルエルシー 置換アゾアントラセン誘導体、その医薬組成物とその使用の方法
UA118080C2 (uk) 2009-06-11 2018-11-26 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Противірусні сполуки
CH702192A1 (de) 2009-11-04 2011-05-13 New Dent Ag Keramisches Implantat.
CN102946882B (zh) 2010-02-02 2016-05-18 格斯有限公司 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
WO2011097491A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-11 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole antiviral agents
MA34300B1 (fr) 2010-05-13 2013-06-01 Amgen Inc Composés azotés hétérocycliques convenant comme inhibiteurs de la pde10
HRP20161178T1 (hr) 2010-09-30 2016-11-04 Pfizer Inc. N1-PIRAZOLOSPIROKETONSKI INHIBITORI ACETIL-CoA-KARBOKSILAZE
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
EP2802571A1 (en) 2012-01-12 2014-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as mch receptor antagonists
WO2014127350A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
WO2016029146A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-trna synthetase
AU2015367977B9 (en) 2014-12-24 2020-02-06 Lg Chem, Ltd Biaryl derivative as GPR120 agonist
CN105753814A (zh) 2015-01-01 2016-07-13 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
WO2017066705A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
EP3365334B1 (en) 2015-10-21 2024-07-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
SI3397631T1 (sl) 2015-12-29 2022-01-31 Pfizer Inc. Substituirani 3-azabiciklo(3.1.0)heksani kot zaviralci ketoheksokinaze
CN109152784B (zh) 2016-03-16 2021-12-28 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
JOP20190060A1 (ar) * 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
CN106271089B (zh) 2016-09-30 2019-01-25 英诺激光科技股份有限公司 一种激光薄膜刻蚀装置及方法
EP3555064B9 (en) * 2016-12-16 2023-03-01 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
WO2020234726A1 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
WO2022199661A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Eccogene (Shanghai) Co., Ltd. Phenyl- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyridinyl-phenyl-, phenyl- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyridinyl-heteroaryl-, or phenyl- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyridinyl-piperidinyl-methyl-oxetanylmethyl-1h-benzo [d] imidazole-carboxylic acid derivatives and methods of using same
WO2022216094A1 (ko) 2021-04-08 2022-10-13 주식회사 엘지화학 Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
US20240059679A1 (en) 2024-02-22
GEP20227453B (en) 2023-01-10
DK3806955T3 (da) 2023-06-26
CU20200099A7 (es) 2021-08-06
DK4219487T3 (da) 2025-02-03
TWI707683B (zh) 2020-10-21
PY1946939A (es) 2020-12-03
JP6916968B1 (ja) 2021-08-11
IL279300A (en) 2021-01-31
RS64323B1 (sr) 2023-08-31
TW202015679A (zh) 2020-05-01
EP3806955A1 (en) 2021-04-21
EP3806955B1 (en) 2023-05-31
US12378230B2 (en) 2025-08-05
NI202000091A (es) 2021-03-23
UY38261A (es) 2020-01-31
CN119462622A (zh) 2025-02-18
EP4219487B9 (en) 2025-03-26
RS64323B9 (en) 2023-11-30
KR20210019529A (ko) 2021-02-22
RS66418B9 (sr) 2025-05-30
MD3806955T3 (ro) 2024-01-31
US10683281B2 (en) 2020-06-16
MX389121B (es) 2025-03-20
SI4219487T1 (sl) 2025-07-31
HUE063074T2 (hu) 2023-12-28
PL3806955T3 (pl) 2023-09-04
RS66418B1 (sr) 2025-02-28
MY199157A (en) 2023-10-18
RU2769715C1 (ru) 2022-04-05
WO2019239319A1 (en) 2019-12-19
MX2020013625A (es) 2022-01-04
ES2949954T9 (es) 2023-11-23
PE20240584A1 (es) 2024-03-21
PT3806955T (pt) 2023-07-20
EP4219487B1 (en) 2024-12-18
IL279300B2 (en) 2023-11-01
HUE070423T2 (hu) 2025-06-28
US20250340544A1 (en) 2025-11-06
CN112533674A (zh) 2021-03-19
CA3045644A1 (en) 2019-12-13
US20190382384A1 (en) 2019-12-19
SG11202011465QA (en) 2020-12-30
PL4219487T3 (pl) 2025-03-31
BR112020024470A2 (pt) 2021-03-02
LT4219487T (lt) 2025-01-27
CO2020015305A2 (es) 2021-03-08
MD3806955T2 (ro) 2023-09-30
ES2949954T3 (es) 2023-10-04
PH12020552069A1 (en) 2021-05-31
NZ770240A (en) 2023-07-28
UA124371C2 (uk) 2021-09-01
US10676465B2 (en) 2020-06-09
US20190382388A1 (en) 2019-12-19
CY1126097T1 (el) 2023-11-15
AU2019285491B2 (en) 2021-11-11
GEP20237453B (en) 2023-01-10
KR102542199B1 (ko) 2023-06-13
US20210163455A1 (en) 2021-06-03
US10934279B2 (en) 2021-03-02
HRP20230631T1 (hr) 2023-09-29
US20190382387A1 (en) 2019-12-19
CN119462621A (zh) 2025-02-18
EP4219487A1 (en) 2023-08-02
MA64510B1 (fr) 2025-03-28
DK4219487T5 (da) 2025-05-19
PT4219487T (pt) 2025-02-18
ECSP20078651A (es) 2021-01-29
GEAP202215517A (en) 2022-09-12
CN119431342A (zh) 2025-02-14
IL279300B1 (en) 2023-07-01
CA3045644C (en) 2024-01-16
EP3806955B9 (en) 2023-08-23
FI3806955T3 (fi) 2023-07-27
ZA202007572B (en) 2023-10-25
CN112533674B (zh) 2024-11-15
LT3806955T (lt) 2023-07-10
CR20200612A (es) 2021-01-20
ES3012643T3 (en) 2025-04-09
HRP20250099T1 (hr) 2025-03-28
SI3806955T1 (sl) 2023-08-31
JP2021521265A (ja) 2021-08-26
MD4219487T3 (ro) 2025-05-31
FI4219487T3 (fi) 2025-02-24
AU2019285491A1 (en) 2020-12-17
PE20211601A1 (es) 2021-08-18
CL2020003222A1 (es) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12378230B2 (en) GLP-1 receptor agonists and uses thereof
KR20220112811A (ko) 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태
WO2019239371A1 (en) Glp-1 receptor agonists and uses thereof
RU2769715C9 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
EA040816B1 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
OA19888A (en) GLP-1 receptor agonists and uses thereof.
HK40050207A (zh) Glp-1受体激动剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Change/correction in patent specification

Free format text: CHANGE/CORRECTION IN INID