ES2949954T3 - Agonistas del receptor glp-1 y usos del mismo - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se proporcionan ácidos 6-carboxílicos de bencimidazoles y 4-aza-5-aza- y 7-aza-bencimidazoles como agonistas de GLP-1 R, procesos para producir dichos compuestos y métodos que comprenden administrar dichos compuestos a un mamífero que los necesita. (Fórmula I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas del receptor glp-1 y usos del mismo
Campo de la invención
En la presente memoria se proporcionan ácidos 6-carboxílicos de benzimidazoles y 4-aza-, 5-aza-, 7-aza-, y 7-diazabenzimidazoles como agonistas del GLP-1R, procesos para hacer dichos compuestos, y procedimientos que comprenden la administración de dichos compuestos a un mamífero que necesite los mismos.
Antecedentes de la invención
La diabetes es un problema importante de salud pública debido a su creciente prevalencia y a los riesgos de salud asociados. La enfermedad se caracteriza por unos niveles elevados de glucosa en la sangre como consecuencia de defectos en la producción de insulina, en la acción de la insulina o en ambas. Se reconocen dos formas principales de diabetes, el tipo 1 y el tipo 2. La diabetes de tipo 1 (T1D) se desarrolla cuando el sistema inmunitario del organismo destruye las células beta del páncreas, las únicas células del cuerpo que producen la hormona insulina que regula la glucosa en sangre. Para sobrevivir, las personas con diabetes de tipo 1 se deben administrar insulina por medio de una inyección o una bomba. La diabetes mellitus de tipo 2 (denominada generalmente como DMT2) suele comenzar con una resistencia a la insulina o cuando la producción de insulina es insuficiente para mantener un nivel de glucosa aceptable.
En la actualidad, se dispone de varios enfoques farmacológicos para tratar la hiperglucemia y, posteriormente, la DMT2 (Hampp, C. et al. Use of Antidiabetic Drugs in the U.S., 2003 a 2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367 a 1374). Se pueden agrupar en seis clases principales, cada una de las cuales actúa a través de un mecanismo primario diferente: (A) Secretoras de insulina, que incluyen las sulfonilureas (por ejemplo, glipizida, glimepirida, gliburida), meglitinidas (por ejemplo, nateglidina, repaglinida), inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina, saxogliptina), y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1R) (por ejemplo, liraglutida, albiglutida, exenatida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida), que aumentan la secreción de insulina al actuar sobre las células beta pancreáticas. Las sulfonilureas y las meglitinidas tienen una eficacia y una tolerabilidad limitadas, provocan un aumento de peso y suelen inducir hipoglucemias. Los inhibidores de la DPP-IV tienen una eficacia limitada. Los agonistas del GLP-1R comercializados son péptidos que se administran por inyección subcutánea. La liraglutida está aprobada además para el tratamiento de la obesidad. (B) Se cree que las biguanidas (por ejemplo, la metformina) actúan principalmente por medio de la disminución de la producción hepática de glucosa. Las biguanidas suelen provocar trastornos gastrointestinales y acidosis láctica, lo que limita aún más su uso. (C) Los inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, la acarbosa) disminuyen la absorción intestinal de la glucosa. Estos agentes suelen provocar alteraciones gastrointestinales. (D) Las tiazolidinedionas (por ejemplo, la pioglitazona y la rosiglitazona) actúan sobre un receptor específico (el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) en los tejidos hepático, muscular y graso. Regulan el metabolismo de los lípidos para mejorar posteriormente la respuesta de estos tejidos a las acciones de la insulina. El uso frecuente de estos fármacos puede provocar un aumento de peso y puede inducir edema y anemia. (E) La insulina se usa en los casos más graves, sola o en combinación con los agentes anteriores, y su uso frecuente también puede provocar un aumento de peso y conlleva un riesgo de hipoglucemia. (F) Los inhibidores del cotransportador 2 ligado a la sodio-glucosa (SGLT2) (por ejemplo, dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina) inhiben la reabsorción de glucosa en los riñones y, por lo tanto, reducen los niveles de glucosa en la sangre. Esta clase emergente de fármacos puede estar asociada a la cetoacidosis y a las infecciones del tracto urinario.
Sin embargo, con la excepción de los agonistas del GLP-1R y los inhibidores del SGLT2, los fármacos tienen una eficacia limitada y no abordan los problemas más importantes, la disminución de la función de las células p y la obesidad asociada.
La obesidad es una enfermedad crónica de gran prevalencia en la sociedad moderna y está asociada a numerosos problemas médicos, que incluyen la hipertensión, la hipercolesterolemia y las enfermedades coronarias. Además, está altamente correlacionada con la DMT2 y la resistencia a la insulina, esta última generalmente acompañada de hiperinsulinemia o hiperglucemia, o ambas. Además, la DMT2 se asocia a un riesgo entre dos y cuatro veces mayor de sufrir una enfermedad coronaria. Actualmente, el único tratamiento que elimina la obesidad con alta eficacia es la cirugía bariátrica, pero este tratamiento es costoso y arriesgado. La intervención farmacológica suele ser menos eficaz y estar asociada a efectos secundarios. Por lo tanto, es evidente la necesidad de una intervención farmacológica más eficaz, con menos efectos secundarios y una administración cómoda.
Aunque la DMT2 se asocia más comúnmente con la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, otras enfermedades asociadas a la DMT2 incluyen la resistencia hepática a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión, la hiperinsulinemia y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA).
La HGNA es la manifestación hepática del síndrome metabólico y es un espectro de afecciones hepáticas que abarca la esteatosis, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la fibrosis, la cirrosis y, en última instancia, el carcinoma hepatocelular. La HGNA y la EHNA se consideran las principales enfermedades del hígado graso, dado que representan la mayor proporción de individuos con lípidos hepáticos elevados. La gravedad de la NAFLD/EHNA se basa en la presencia de lípidos, el infiltrado de células inflamatorias, el abombamiento de los hepatocitos y el grado de fibrosis. Aunque no todos los individuos con esteatosis evolucionan a EHNA, una porción importante lo hace. El GLP-1 es una hormona incretina de 30 aminoácidos de longitud segregada por las células L del intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Se ha demostrado que el GLP-1 estimula la secreción de insulina de forma fisiológica y dependiente de la glucosa, disminuye la secreción de glucagón, inhibe el vaciado gástrico, disminuye el apetito y estimula la proliferación de las células beta. En experimentos no clínicos, el GLP-1 promueve la competencia continua de las células beta al estimular la transcripción de genes importantes para la secreción de insulina dependiente de la glucosa y al promover la neogénesis de las células beta (Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93 a 102).
En un individuo sano, el GLP-1 desempeña un papel importante en la regulación de los niveles de glucosa en sangre posprandiales al estimular la secreción de insulina dependiente de la glucosa por parte del páncreas, lo que provoca un aumento de la absorción de glucosa en la periferia. El GLP-1 también suprime la secreción de glucagón, lo que conduce a una reducción de la producción hepática de glucosa. Además, el GLP-1 retrasa el vaciado gástrico y ralentiza la motilidad del intestino delgado retrasando la absorción de los alimentos. En las personas con DMT, el aumento postprandial normal de GLP-1 está ausente o reducido (Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001.50: 609 a 613). Holst (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409) y Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728) describen que los agonistas de los receptores de GLP-1, tales como el GLP-1, la liraglutida y el exendin-4, tienen 3 actividades farmacológicas principales para mejorar el control glucémico en pacientes con DMT2 por medio de la reducción de la glucosa en ayunas y posprandial (FPG y PPG): (i) aumento de la secreción de insulina dependiente de la glucosa (mejora de la primera y la segunda fase), (ii) actividad supresora del glucagón en condiciones de hiperglucemia, (iii) retraso de la velocidad de vaciado gástrico que da lugar a una absorción retardada de la glucosa derivada de las comidas.
Sigue existiendo la necesidad de una prevención y/o tratamiento de fácil administración para las enfermedades cardiometabólicas y asociadas.
Breve descripción de las figuras
La FIGURA 1 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo observado para una forma cristalina anhidra (anhidrato) (Forma 1) de sal tris del compuesto del Ejemplo 7.
La FIGURA 2 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo observado para una forma cristalina anhidra (anhidrato) (Forma A) de sal tris del compuesto del Ejemplo 10.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I
Figure imgf000003_0001
o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que
R es F, Cl o -CN;
p es 0 o 1;
el Anillo A es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros;
m es 0, 1,2 o 3.
cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C i-3, y -Oalquilo C i-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 está sustituido con 0 a 3 átomos de F;
R2 es H, o alquilo C1-3, en el que alquilo está sustituido con 0 a 1 OH;
cada R3 es independientemente F, -OH, -CN, alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, o -cicloalquilo C3-4, o 2 R3 se pueden ciclizar juntos para formar -espirocicloalquilo C3-4, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3, el cicloalquilo, o el espirocicloalquilo pueden ser sustituidos de acuerdo con lo que permita la valencia con 0 a 3 átomos de F y con 0 a 1 -OH;
q es 0, 1 o 2;
X-L es N-CH2, CHCH2 o ciclopropilo;
Y es CH o N;
R4 es -C i-3alquilo,-C0-3alquileno-C3-6cidoalquilo, -Co-3alquileno-R5, o -C i-3alquileno-R6,
en el que dicho alquilo puede estar sustituido de acuerdo con lo que permita la valencia con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre 0 y 3 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado entre -C0-1alquileno-CN, -C0-1alquileno-ORO, -SO2-N(RN)2, -C(O)-N(RN)2, -N(C=O)(RN), y -N(RN)2, y
en el que dicho alquileno y cicloalquilo pueden estar sustituidos independientemente de acuerdo con lo que permita la valencia con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre 0 y 2 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado entre -C0-1alquileno-CN,-C0-1alquileno-ORO, y -N(RN)2;
R5 es un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 1 oxo (=O),
0 a 1 -CN,
0 a 2 átomos de F, y
0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3y Oalquilo C1-3 puede ser sustituido con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F,
0 a 1 -CN, y
0 a 1 -ORO;
R6 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 2 halógenos,
0 a 1 sustituyente seleccionado entre -ORO y -N(RN)2, y
0 a 2 alquilo C1-3, en el que el alquilo puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F, y
0 a 1 -ORO;
cada RO es independientemente H, o alquilo C1-3, en el que alquilo C1-3 puede estar sustituido con 0 a 3 átomos de F;
cada RN es independientemente H o alquilo C1-3;
Z1, Z2 y Z3 son cada una -CRZ, o
uno de Z1, Z2 y Z3 es N y los otros dos son -CRZ; y
cada RZ es independientemente H, F, Cl, o -CH3.
Otra realización se refiere a los compuestos de la Fórmula II
Figure imgf000004_0001
o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que
R es F;
p es 0 o 1;
el Anillo A es fenilo o piridinilo;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-3, y -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 está sustituido con 0 a 3 átomos de F;
R3 es H o CH3;
X-L es N-CH2, o ciclopropilo;
Y es CH o N;
Z3 es -CRZ o N; y
RZ es H, F, Cl, o -CH3.
Otra realización se refiere a los compuestos de la Fórmula III
Figure imgf000005_0001
o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que
el Anillo A es fenilo o piridinilo;
m es 0 , 1 o 2.
cada R1 se selecciona independientemente de F, Cl, o -CN;
R2 es H o CH3; y
Y es CH o N;
Otra realización se refiere a los compuestos de la Fórmula IV
Figure imgf000005_0002
o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de F, Cl, o -CN;
R2 es H o CH3; y
Y es CH o N.
Otra realización se refiere a los compuestos de la Fórmula V
Figure imgf000005_0003
o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que
m es 0 o 1;
R1 es F, Cl o -CN;
R2 es H o CH3; y
Y es CH o N.
Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula IV o la Fórmula V, en las que el fenilo o piridinilo del Anillo A tiene un R1 para sustituido con respecto al carbono de dicho fenilo o piridinilo unido al dioxolano para proporcionar:
Figure imgf000005_0004
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que
cada R1 se selecciona independientemente de F, Cl, o -CN;
R2 es H o CHa; y
Y es CH o N.
Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones descritas en la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, o II, o una sal aceptable para uso farmacéutico de las mismas, en las que X-L es N-CH2; e Y es CH o N. De las realizaciones descritas en la presente memoria, en tal caso, X es N y L es CH2.
Otra realización se refiere a compuestos de otras realizaciones descritas en la presente memoria, por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, o II, o una sal aceptable para uso farmacéutico de las mismas, en las que X-L es CHCH2; e Y es N. De las realizaciones descritas en la presente memoria, en tal caso, X es CH y L es CH2.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I o II, o una sal aceptable para uso farmacéutico de las mismas, en las que X-L es CHCH2; e Y es CH. De las realizaciones descritas en la presente memoria, en tal caso, X es CH y L es CH2.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I o II, o una sal aceptable para uso farmacéutico de las mismas, en las que X-L es ciclopropilo; e Y es N.
En las realizaciones en las que X-L es ciclopropilo, los compuestos de las Fórmulas I, o II proporcionarían:
Figure imgf000006_0001
Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que R4 es -CH2CH2OCHa, alquileno C1-a-R5, o alquileno C1-a-R6, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas II, III o IV o V, en las que R4 es como se define para los compuestos de la Fórmula I, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que R4 es -alquilo Ci-a, en las que dicho alquilo puede estar sustituido de acuerdo con lo que permita la valencia con 0 a 1 sustituyente seleccionado entre-C0-ialquileno-ORO, y -N(RN)2, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que R4 es -(CH2)2OCHa, o -(CH2)2N(CHa)2, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que
R4 es -CH2-R5, en las que R5 es el heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de: 0 a 2 átomos de F, y
0 a 1 sustituyente seleccionado entre -OCHa y -CH2OCHa;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heterocicloalquilo es
Figure imgf000006_0002
en el que el heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia, por ejemplo, por medio de la sustitución del hidrógeno, seleccionados independientemente entre:
0 a 1 oxo (O=),
0 a 1 -CN,
0 a 2 átomos de F, y
0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C i-3y -Oalquilo C i-3, en el que el alquilo de alquilo C i-3 y Oalquilo C1-3 puede estar sustituido independientemente con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F,
0 a 1 -CN, y
0 a 1 -ORO,
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heterocicloalquilo es
Figure imgf000007_0001
en el que el heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia, por ejemplo, por medio de la sustitución del hidrógeno, seleccionados independientemente entre:
0 a 1 -CN,
0 a 2 átomos de F, y
0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 puede estar sustituido independientemente con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F,
0 a 1 -CN, y
0 a 1 -ORO, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heterocicloalquilo es
Figure imgf000007_0002
en el que el heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 1 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia, por ejemplo, por medio de la sustitución del hidrógeno, seleccionados entre:
-CN,
un átomo de F, y
0 a 1 sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 puede ser sustituido con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F,
0 a 1 -CN, y
0 a 1 -ORO,
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heterocicloalquilo es
Figure imgf000007_0003
o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heterocicloalquilo es
Figure imgf000007_0004
en las que el heterocicloalquilo puede estar sustituido de acuerdo con lo que permita la valencia con 0 a 1 metilo, en la que dicho metilo puede estar sustituido con 0 a 3 átomos de F, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heterocicloalquilo es
Figure imgf000008_0001
en las que el heterocicloalquilo no está sustituido.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que -CH2-R5 y el nitrógeno al que está unido R4 proporciona:
Figure imgf000008_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V en las que
R4 es -CH2-R6, en los que R6 es el heteroarilo de 5 miembros, en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 2 halógenos, en los que el halógeno se selecciona independientemente entre F y Cl,
0 a 1 -OCH3, y
0 a 1 -CH3, -CH2CH3, -CF3, o -CH2CH2OCH3;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heteroarilo es
Figure imgf000008_0003
en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia, por ejemplo, por medio de la sustitución del hidrógeno, seleccionados independientemente entre:
0 a 2 halógenos, en los que el halógeno se selecciona independientemente entre F y Cl,
0 a 1 sustituyente seleccionado entre -ORO y -N(RN)2, o
0 a 2 alquilo C1-3, en el que el alquilo puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F, y
0 a 1 -ORO;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heteroarilo es
Figure imgf000008_0004
en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia, por ejemplo, por medio de la sustitución del hidrógeno, seleccionados independientemente entre:
0 a 2 halógenos, en los que el halógeno se selecciona independientemente entre F y Cl,
0 a 1 sustituyente seleccionado entre -ORO y -N(RN)2, o
0 a 2 alquilo C i-3, en el que el alquilo puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F, y
0 a 1 -ORO;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización se refiere a los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heteroarilo es
Figure imgf000009_0001
en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 1 sustituyente de acuerdo con lo que permita la valencia con alquilo C i-3, en el que el alquilo puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F, y
0 a 1 -ORO; y
cada RO es independientemente H o alquilo C1-3;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Se reconocerá que cualquier sustituyente reemplazaría al H en el carbono o nitrógeno sustituido. Un ejemplo no limitativo de heteroarilos sustituidos son:
Figure imgf000009_0002
Se reconocerá que H se sustituye con un sustituyente, por ejemplo, R6s (sustituyente permitido en cualquier heteroarilo de R6), para proporcionar:
Figure imgf000009_0003
en el que R6s es alquilo C1-3, en el que el alquilo puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F, y
0 a 1 -ORO; y
cada RO es independientemente H, o alquilo C1-3;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización se refiere a los compuestos de la las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que el heteroarilo es
Figure imgf000009_0004
o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que Z1, Z2 y Z3 son cada uno CRZ, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que RZ es H, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que R3 es -CH3, o -CF3; y q es 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que cada R1 es independientemente F, Cl o -CN, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que R4 es -CH2-R5, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que R4 es -CH2-R6, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a los compuestos de otras realizaciones de la presente memoria, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV o V, en las que el compuesto es el ácido libre.
Otra realización se refiere a cualquier realización de compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, o V, en las que el Anillo A y R2 proporcionan:
Figure imgf000010_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que
R es F, Cl o -CN;
p es 0 o 1;
m es 0, 1 o 2; y
cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-3, y -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 está sustituido con 0 a 3 átomos de F.
Otra realización se refiere a los compuestos de la las Fórmulas I, II, III, IV o V, en las que R2 es H, o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de la invención, en los que R2 es H, o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de la invención, en los que el compuesto es
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de la invención, en los que el compuesto es
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-doro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de la invención, en los que R2 es CH3, o a una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de la invención, en los que el compuesto es
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metiM,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metiM,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-5-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metiM,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etiMH-1,2,3-triazol-5-il)metil]-1 H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metiM,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-fluoro-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1 H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metiM,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-lH-benzimidazol-6-carboxílico;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de la invención, en los que el compuesto es
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-lH-benzimidazol-6-carboxílico;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de la invención, en los que el compuesto es
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de la invención, en los que el compuesto es
ácido 2-({4-[(2R)-2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2R)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etiMH-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos de la invención, en los que el compuesto es
ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2*-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; en el que la quiralidad de 2* viene de C56;
ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; en el que la quiralidad de 2* viene de P9;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; en el que la quiralidad de 2* viene de 17;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-fluoro-2*-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; en el que la quiralidad de 2* viene de 96; o
ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2*-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico; en el que la quiralidad de 2* viene de C82;
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
Otra realización incluye un compuesto que es el ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización incluye un compuesto que es el ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, como un ácido libre.
Otra realización incluye un compuesto que es
Figure imgf000012_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización incluye un compuesto que es ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, o una sal aceptable para uso farmacéutico, en las que la sal es una sal tris {la sal tris de este compuesto también se conoce como: 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato}.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina de sal tris anhidra del ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-il-metil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico. En algunas otras realizaciones, la forma cristalina de la sal tris anhidra (anhidrato) de 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico se designa como “Forma I” que se caracteriza de acuerdo con sus firmas únicas en estado sólido con respecto a, por ejemplo, difracción de rayos X en polvo (PXRD), descritas en la presente memoria (tal como se representa sustancialmente en la Figura 1). En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos dos picos característicos, en términos de 20, seleccionados entre 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1 ± 0,2°; 14,7 ± 0,2°; y 16,9 ± 0,2°. En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos tres picos característicos, en términos de 20, seleccionados entre 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1 ± 0,2°; 14,7 ± 0,2°; y 16,9 ± 0,2°. En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cuatro picos característicos, en términos de 20, seleccionados entre 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1 ± 0,2°; 14,7 ± 0,2°; y 16,9 ± 0,2°. En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos característicos, en términos de 20, seleccionados entre 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1 ± 0,2°; 14,7 ± 0,2°; y 16,9 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, a 3,7 ± 0,2° y 7,3 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; y 14,7 ± 0,2°. En algunas otras realizaciones, la Forma I muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además al menos un pico, en términos de 20, seleccionado entre 8,5 ± 0,2°; 10,1 ± 0,2°; y 16,9 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 14,7 ± 0,2°; y 16,9 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1 ± 0,2°; 14,7 ± 0,2°; y 16,9 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1. En la Tabla X1 anterior se proporciona un listado de picos de difracción expresados en términos de grado 20 e intensidades relativas con una intensidad relativa de > 3,0%.
Como es bien sabido en la técnica de la difracción de polvos, las intensidades relativas de los picos (reflexiones) pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. Además, la variación de los instrumentos y otros factores pueden afectar a los valores de 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones de los picos XRPD pueden variar en más o menos aproximadamente 0,2°.
Otra realización incluye un compuesto que es el ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, como un ácido libre.
Otra realización incluye un compuesto que es
Figure imgf000013_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Otra realización incluye un compuesto que es
ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[(2R)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; como el ácido libre.
Otra realización incluye un compuesto que es
ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[(2R)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que la sal es una sal tris. Otra realización incluye un compuesto que es el ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil]-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DlAsT-X2:
Figure imgf000013_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. En algunas otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que es ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2, o sal tris [es decir, la sal 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-amina] del mismo. El centro quiral de la parte izquierda de la estructura del compuesto está marcado como “abs” para indicar que ese centro quiral sólo tiene una configuración estéreo (es decir, no es un racemato con respecto a ese centro quiral).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina de sal tris anhidra del ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}-metil)-1-[(2S)-oxetan-2-il-metil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2. En algunas otras realizaciones, la forma cristalina de la sal tris anhidra (anhidrato) del ácido 2 ({4-[2-(5-doropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2, se designa como “Forma A” que se caracteriza de acuerdo con sus firmas únicas en estado sólido con respecto a, por ejemplo, la difracción de rayos X en polvo (PXRD), descrita en la presente memoria (tal como se representa sustancialmente en la Figura 2). En algunas realizaciones, la Forma A presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos dos picos característicos, en términos de 20, seleccionados entre 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7 ± 0,2°; y 17,6 ± 0,2°. En algunas realizaciones, la Forma A presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos tres picos característicos, en términos de 20, seleccionados entre 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7 ± 0,2°; y 17,6 ± 0,2°. En algunas realizaciones, la Forma A presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, seleccionados entre 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7 ± 0,2°; y 17,6 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos, en términos de 20, a 7,7 ± 0,2° y 17,6 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma A presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; y 17,6 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; y 15,7 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7 ± 0,2°; y 17,6 ± 0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 2. En la Tabla X2 anterior se proporciona un listado de picos de difracción expresados en términos de grado 20 e intensidades relativas con una intensidad relativa de > 3,0%.
Como es bien sabido en la técnica de la difracción de polvos, las intensidades relativas de los picos (reflexiones) pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. Además, la variación de los instrumentos y otros factores pueden afectar a los valores de 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones de los picos XRPD pueden variar en más o menos aproximadamente 0,2°.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, en mezcla con al menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. Esto incluiría una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, en mezcla con al menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico y uno o más agentes terapéuticos discutidos en la presente memoria.
La invención también incluye las siguientes realizaciones:
un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso como un medicamento; un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades cardiometabólicas y asociadas que se tratan en la presente memoria, que incluyen la DMT2, la prediabetes, la EHNA y las enfermedades cardiovasculares;
un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicado un agonista del GLP-1R; o
una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicado un agonista del GLP-1R, que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
Cada Ejemplo o sal aceptable para uso farmacéutico del mismo se puede reivindicar individualmente o agruparse en cualquier combinación con cualquier número de todas y cada una de las realizaciones descritas en la presente memoria.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiometabólicas y asociadas que se tratan en la presente memoria, que incluyen la DMT2, la prediabetes, la EHNA y la enfermedad cardiovascular.
Otra realización de la invención se refiere a un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, para su uso en el tratamiento y/o el tratamiento de enfermedades cardiometabólicas y asociadas, que incluyen la diabetes (T1D y/o T2DM, que incluyen la prediabetes), la T1D idiopática (Tipo 1b) diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), T2DM de inicio temprano (EOD), diabetes atípica de inicio en la juventud (YOAD), diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY), diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia hepática a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad renal (por ejemplo, trastorno renal agudo, disfunción tubular, cambios proinflamatorios en los túbulos proximales), retinopatía diabética, disfunción adipocitaria, depósito adiposo visceral, apnea del sueño, obesidad (incluida la obesidad hipotalámica y la obesidad monogénica) y comorbilidades relacionadas (por ejemplo, osteoartritis e incontinencia urinaria), trastornos alimentarios (que incluyen el síndrome de atracones, la bulimia nerviosa y la obesidad sindrómica tal como los síndromes de Prader-Willi y Bardet-Biedl), aumento de peso por el uso de otros agentes (por ejemplo, por el uso de esteroides y antipsicóticos), deseo excesivo de azúcar, dislipidemia (que incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento del colesterol total, colesterol LDL alto y colesterol HDL bajo), hiperinsulinemia, NAFLD (que incluyen enfermedades relacionadas tales como esteatosis, EHNA, fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular), enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis (incluida la enfermedad de las arterias coronarias), enfermedad vascular periférica, hipertensión, disfunción endotelial, alteración de la distensibilidad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, lipemia postprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, Enfermedad de Parkinson, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, ataques isquémicos transitorios, reestenosis vascular, alteración del metabolismo de la glucosa, condiciones de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, psoriasis, ulceraciones en los pies, colitis ulcerosa, lipoproteinemia hiper apo B, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro de la cognición, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, prevención o tratamiento del síndrome del ovario poliquístico y tratamiento de la adicción (por ejemplo, alcoholismo y/o drogadicción).
Las abreviaturas usadas en la presente memoria son de la siguiente manera:
El término “alquilo”, como se usa en la presente memoria, significa un grupo hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada de fórmula -CnH(2n+1). Los ejemplos no limitantes incluyen el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el 2-metil-propilo, el 1,1-dimetiletilo, el pentilo y el hexilo.
El término “alquileno”, como se usa en la presente memoria, significa un grupo hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada de fórmula -CnH2n-. Los ejemplos no limitantes son el etileno y el propileno.
El término “cicloalquilo”, como se usa en la presente memoria, significa un grupo hidrocarburo cíclico y monovalente de fórmula -CnH(2n-1) que contiene al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo.
El término “halógeno”, como se usa en la presente memoria, se refiere al fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. El término “heterocicloalquilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno o más de los grupos metileno del anillo (-CH2-) ha sido sustituido por un grupo seleccionado entre -O-, -S- o nitrógeno, en el que el nitrógeno puede proporcionar un punto de unión o puede estar sustituido como se proporciona en cada realización. Cuando el nitrógeno proporciona un punto de unión, un dibujo estructural de un heterocicloalquilo tendría un hidrógeno en dicho nitrógeno. Generalmente, el heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de oxo, -CN, halógeno, alquilo y -Oalquilo y el alquilo puede estar más sustituido. Se observará que cuando hay una sustitución 0, el heterocicloalquilo no está sustituido.
El término “heteroarilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico que contiene de 5 a 6 átomos de carbono en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo ha sido sustituido por un heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el nitrógeno y el azufre. Dicho grupo heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono del anillo o, cuando la valencia lo permita, a través de un átomo de nitrógeno del anillo. Generalmente, el heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo, O-alquilo, y amino (por ejemplo, NH2, NHalquilo, N(alquilo)2), y el alquilo puede ser sustituido adicionalmente. Se observará que cuando hay 0 sustituciones, el heteroarilo no está sustituido.
Temperatura ambiente: TA (15 a 25 °C).
Metanol: MeOH.
Etanol: EtOH.
Isopropanol: iPrOH.
Acetato de etilo: EtOAc.
Tetrahidrofurano: THF.
Tolueno: PhCH3.
Carbonato de cesio: Cs2CO3.
Bis(trimetilsilil)amida de litio: LiHMDS.
T-butóxido de sodio: NaOtBu.
T-butóxido de potasio: KOtBu.
Diisopropilamida de litio: LDA.
Trietilamina: Et3N.
N,N-diisopropiletil amina: DIPEA.
Carbonato de potasio: K2CO3.
Dimetil formamida: DMF
Acetamida de dimetilo: DMAc.
Sulfóxido de dimetilo: DMSO.
N-metil-2-pirrolidinona: NMP
Hidruro de sodio: NaH.
Ácido trifluoroacético: TFA.
Anhídrido trifluoroacético: TFAA.
Anhídrido acético: Ac2O.
Diclorometano: DCM
1.2- dicloroetano: DCE.
Ácido clorhídrico: HCl.
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno: DBU.
Complejo borano-dimetilsulfuro: BH3-DMS.
Complejo borano-tetrahidrofurano: BH3-THF.
Hidruro de litio y aluminio: LAH.
Ácido acético: AcOH.
Acetonitrilo: MeCN.
ácido p-Toluenosulfónico: pTSA.
Acetona de dibencilidina: DBA.
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno: BINAP.
1,1'-Ferrocenediil-bis(difenilfosfina): dppf.
1.3- Bis(difenilfosfino)propano: Dp Pp
Ácido 3-cloroperbenzoico: m-CPBA.
Éter terc-butílico: MTBE.
Metanosulfonilo: Ms.
N-Metilpirrolidinona: NMP
Cromatografía en capa fina: TLC.
Cromatografía de fluidos supercríticos: SFC.
4-(Dimetilamino)piridina: d Ma P
Terc-Butiloxicarbonilo: Boc.
1- [Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato: HATU.
Éter de petróleo: PE.
2- (1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato: HBTU. 2-Amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol: tris.
tris(dibencilideneacetona)dipaladio: Pd2(dba)3
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de1H fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (8) se indican en partes por millón en relación con la señal de protones residuales en el disolvente deuterado (CHCh a 7,27 ppm; CD2HOD a 3,31 ppm; MeCN a 1,94 ppm; DMSo a 2,50 ppm) y se indican mediante el uso de las abreviaturas convencionales para designar los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio. El símbolo A indica que el área del pico RMN de 1H se asumió porque el pico estaba parcialmente oscurecido por el pico de agua. El símbolo aa indica que el área del pico RMN de 1H se asumió porque el pico estaba parcialmente oscurecido por el pico del disolvente.
Como se usa en la presente memoria, una línea ondulada, “ ' / Lí¡ ‘ denota un punto de unión de un sustituyente a otro grupo.
Los compuestos e intermedios descritos a continuación se nombraron mediante el uso de la convención de nomenclatura proporcionada con ACD/ChemSketch 2012, Versión de Archivo C10H41, Build 69045 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá). Las convenciones de nomenclatura proporcionadas con ACD/ChemSketch 2012 son muy conocidas por los expertos en la técnica y se considera que las convenciones de nomenclatura proporcionadas con ACD/ChemSketch 2012 se ajustan en general a las recomendaciones de la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) sobre Nomenclatura de la Química Orgánica y a las normas del Índice CAS. Se observará que los nombres químicos pueden tener sólo paréntesis o pueden tener paréntesis y corchetes. Los descriptores estereoquímicos también se pueden colocar en diferentes lugares dentro del propio nombre, dependiendo de la convención de nomenclatura. Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica reconocerá estas variaciones de formato y entenderá que proporcionan la misma estructura química.
Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V incluyen sales de adición de ácido y de base.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen el acetato, el aspartato, el benzoato, el besilato, el bicarbonato/carbonato, el bisulfato/sulfato, el borato, el camsilato, el ciclamato, el citrato, el edisilato, el esilato, el formiato, el fumarato, el glucepato, el gluconato, el glucuronato, el hexafluorofosfato, el hibenzato, el clorhidrato/cloruro, el bromhidrato/bromuro, el yodidrato/yoduro, el isetionato, el lactato, el malato, el maleato, el malonato, el mesilato, el metilsulfato, el naftilato, el 2-napsilato, el nicotinato, el nitrato, el orotato, el oxalato, el palmitato, el pamoato, el fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, el piroglutamato, el sacarato, el estearato, el succinato, el tannato, el tartrato, el tosilato, el trifluoroacetato, el ácido 1,5-naftalendisulfónico y las sales de trifluoroacetato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, bis(2-hidroxietil)amina (diolamina), glicina, lisina, magnesio, meglumina, 2-aminoetanol (olamina), potasio, sodio, 2-Amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (tris o trometamina) y cinc.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicálcicas. Para una revisión de las sales adecuadas, véase “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la invención, se pueden preparar, respectivamente, por uno o más de tres procedimientos:
(i) por medio de la reacción del compuesto de la Fórmula I con el ácido o la base deseados;
(ii) por medio de la eliminación de un grupo protector lábil al ácido o a la base de un precursor adecuado del compuesto de la Fórmula I o la apertura en anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o una lactama, mediante el uso del ácido o la base deseados; o
(iii) por medio de la conversión de una sal del compuesto de la Fórmula I en otra por reacción con un ácido o una base apropiados o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se suelen llevar a cabo en solución. La sal resultante puede precipitar de la solución y recolectarse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Los compuestos de la Fórmula I, y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término “solvato” se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la Fórmula I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y una o más moléculas de disolvente aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo, el etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es el agua.
Un sistema de clasificación actualmente aceptado para los hidratos orgánicos es el que define los hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados por iones metálicos - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislados son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí por moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en los canales de la red, junto a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.
Cuando el disolvente o el agua están fuertemente unidos, el complejo puede tener una estequiometría bien definida e independiente de la humedad. Si, sin embargo, el disolvente o el agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En estos casos, la no estequiometría será la norma.
También se incluyen en el ámbito de la invención los complejos multicomponentes (diferentes de las sales y los solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen los clatratos (complejos de inclusión de fármacos) y los cocristales. Estos últimos se definen normalmente como complejos cristalinos de componentes moleculares neutros que se unen por medio de interacciones no covalentes, pero también podrían ser complejos de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar por cristalización en fusión, por recristalización a partir de disolventes o por molienda física de los componentes - véase Chem Commun, 17, 1889 a 1896, por O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004). Para una revisión general de complejos de múltiples componentes, véase J Pharm. Sci., 64 (8), 1269 a 1288 por Haleblian (Agosto 1975).
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que van desde totalmente amorfos a totalmente cristalinos. El término “amorfo” se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente, estos materiales no presentan patrones de difracción de rayos X característicos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Al calentarse, se produce un cambio de propiedades de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden (“transición vítrea”). El término “cristalino” se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna regular y ordenada a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Estos materiales, cuando se calientan lo suficiente, también presentan las propiedades de un líquido, pero la etapa de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, normalmente de primer orden (“punto de fusión”).
Los compuestos de la Fórmula I también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (ya sea fundido o en solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio de temperatura se describe como “termotrópico” y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como el agua u otro disolvente, se describe como “lipotrópico”. Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como “anfifílicos” y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO'Na+, -COO'K+, o -SO3-Na') o no iónico (tal como -N'N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4ta edición (Edward Arnold, 1970).
Los compuestos de la Fórmula I pueden presentar polimorfismo y/o uno o más tipos de isomería (por ejemplo, isomería óptica, geométrica o tautomérica). Los compuestos de la Fórmula I también pueden ser etiquetados isotópicamente. Dicha variación está implícita en los compuestos de la Fórmula I definidos como tales por referencia a sus características estructurales y, por lo tanto, dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la Fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de la Fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, se puede producir isomerismo tautomérico (“tautomerismo”). Esto puede adoptar la forma de tautomerismo de protones en compuestos de la Fórmula I que contengan, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o el denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contengan una fracción aromática. A partir de ello se deduce que un mismo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.
Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la Fórmula I también pueden contener un contraión ópticamente activo (por ejemplo, d-lactato o l-lisina) o racémico (por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina).
Los isómeros cis/trans se pueden separar por medio de técnicas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) mediante el uso de, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Alternativamente, un precursor racémico que contenga un éster quiral se puede separar por medio de resolución enzimática (véase, por ejemplo, Int. J. Mol. Sci. 29682 a 29716 por A. C. L. M. Carvaho et al. (2015en el caso de que el compuesto de Fórmula I contenga una fracción ácida o básica, se puede formar una sal con una base o un ácido ópticamente puros, tales como la 1-feniletilamina o el ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros se convierten en los correspondientes enantiómeros puros por medios muy conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar covalentemente con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, una amina o un cloruro bencílico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada por medios muy conocidos por los expertos para dar los diastereómeros separados como enantiómeros simples con 2 o más centros quirales. Los compuestos quirales de la Fórmula I (y sus precursores quirales) se pueden obtener en forma enriquecida enantioméricamente por medio de cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluido permite obtener la mezcla enriquecida. Se puede emplear la cromatografía quiral mediante el uso de fluidos sub y supercríticos. Los procedimientos para la cromatografía quiral útiles en algunas realizaciones de la presente invención son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), págs. 223 a 249 y las referencias citadas en el mismo). En algunos ejemplos relevantes de la presente memoria, las columnas se obtuvieron de Chiral Technologies, Inc, West Chester, Pennsylvania, EE.UU., una filial de Daicel® Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (verdadero racemato) mencionado anteriormente, en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado, en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares que comprenden cada una un único enantiómero. Aunque las dos formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el verdadero racemato. Las mezclas racémicas se pueden separar por medio de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
Hay que destacar que los compuestos de la Fórmula I se han dibujado en la presente memoria en una única forma tautomérica, todas las formas tautoméricas posibles están incluidas en el ámbito de la invención.
La presente invención incluye todos los compuestos de la Fórmula I etiquetados isotópicamente aceptables para uso farmacéutico, en los que uno o más átomos se sustituyen por átomos que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos de la Fórmula I marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o una reducción de las necesidades de dosificación.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los Estudios de Topografía por Emisión de Positrones (p Et ) para examinar la ocupación de los receptores del sustrato.
Los compuestos de la Fórmula I marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente por medio de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por medio de procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos, mediante el uso de un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los disolventes aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Una forma de llevar a cabo la invención es administrar un compuesto de Fórmula I en forma de profármaco. De este modo, ciertos derivados de un compuesto de la Fórmula I que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, ser convertidos en un compuesto de la Fórmula I que tenga la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica, particularmente la escisión hidrolítica promovida por una enzima esterasas o peptidasas. Estos derivados se denominan “profármacos”. Se puede encontrar más información sobre el uso de profármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, a Cs Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Desigrí, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). También se puede hacer referencia a Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 y Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.
Los profármacos se pueden producir, por ejemplo, por medio de la sustitución de las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la Fórmula I por ciertas fracciones conocidas por los expertos en la técnica como “pro-fracciones”, como se describe, por ejemplo, en 'Design of Prodrugs' de H. Bundgaard (Elsevier, 1985) e Y. M. Choi-Sledeski y C. G. Wermuth, 'Designing Prodrugs and Bioprecursors' en Practice of Medicinal Chemistry, (Cuarta Edición), Capítulo 28, 657 a 696 (Elsevier, 2015).
De este modo, un profármaco es (a) un derivado éster o amida de un ácido carboxílico en un compuesto de la Fórmula I; (b) un derivado éster, carbonato, carbamato, fosfato o éter de un grupo hidroxilo en un compuesto de la Fórmula I (c) un derivado amida, imina, carbamato o amina de un grupo amino en un compuesto de la Fórmula I; (d) un derivado oxima o imina de un grupo carbonilo en un compuesto de la Fórmula I; o (e) un grupo metilo, alcohol primario o aldehído que pueda ser oxidado metabólicamente a un ácido carboxílico en un compuesto de la Fórmula I.
Algunos ejemplos específicos de profármacos incluyen:
(i) cuando el compuesto de la Fórmula I contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de ácido carboxílico del compuesto de la Fórmula I se sustituye por alquilo C1-C8 (por ejemplo, etilo) o (alquilo C-i-C8)C(=O)o CH2- (por ejemplo, *BuC(=O)OCH2-);
(ii) cuando el compuesto de la Fórmula I contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éster de la misma, tal como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de la Fórmula I se sustituye por -CO(alquilo C1-C8) (por ejemplo, metilcarbonilo) o el alcohol se esterifica con un aminoácido;
(iii) cuando el compuesto de la Fórmula I contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de la Fórmula I se sustituye por (alquilo C1-C8)C(=O)OCH2- o -CH2OP(=O)(OH)2;
(iv) cuando el compuesto de la Fórmula I contenga una funcionalidad de alcohol (-OH), un fosfato del mismo, tal como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de la Fórmula I se sustituya por -P(=O)(OH)2 o -P(=O)(ONa)2 o -P(=O)(O')2Ca2+;
(v) cuando el compuesto de la Fórmula I contenga una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R t H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, de acuerdo con el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de la Fórmula I se sustituyan por alcanoilo (C1-C10), COCH2NH2 o el grupo amino se derive con un aminoácido;
(vi) cuando el compuesto de la Fórmula I contenga una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R t H), una amina de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que, de acuerdo con el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de la Fórmula I sean sustituidos por -CH2OP(=O)(OH)2;
(vii) en el que el grupo ácido carboxílico del compuesto de la Fórmula I se sustituye por un grupo metilo, un grupo -CH2OH o un grupo aldehido.
Ciertos compuestos de la Fórmula I pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de la Fórmula I. También es posible que dos compuestos de la Fórmula I se unan en forma de profármaco. En determinadas circunstancias, se puede crear un profármaco de un compuesto de la Fórmula I por medio del enlace interno de dos grupos funcionales en un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo, por medio de la formación de una lactona.
Administración y dosificación
Típicamente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad efectiva para tratar una condición como se describe en la presente memoria. Los compuestos de la invención se pueden administrar como compuesto per se, o alternativamente, como una sal aceptable para uso farmacéutico. A efectos de administración y dosificación, el compuesto per se o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo se denominarán simplemente compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, rectal, vaginal, parenteral o tópica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual, por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (que incluyen microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica sobre la piel o las mucosas, esto es, por vía dérmica o transdérmica. En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal. En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo o al αdo.
El régimen de dosificación para los compuestos de la invención y/o las composiciones que contienen dichos compuestos se basa en una variedad de factores, que incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración; y la actividad del compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar mucho. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención es típicamente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal) para el tratamiento de las condiciones indicadas discutidas en la presente memoria. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg, y en otra realización, de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 10 mg/kg, y en otra realización, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3. No es raro que la administración de los compuestos de la invención se repita una pluralidad de veces en un día (típicamente no más de 4 veces). Por lo general, se pueden usar múltiples dosis al día para aumentar la dosis diaria total, si se desea.
Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contengan 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 30,050,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente. Un medicamento suele contener entre 0,01 mg y 500 mg del principio activo, o en otra realización, entre 1 mg y 100 mg del principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden oscilar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.
Los sujetos adecuados de acuerdo con la invención incluyen sujetos mamíferos. En una realización, los humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier sexo y estar en cualquier etapa de desarrollo.
Composiciones Farmacéuticas
En otra realización, la invención comprende composiciones farmacéuticas. Tales composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un portador aceptable para uso farmacéutico. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas. Como se usa en la presente memoria, el “portador aceptable para uso farmacéutico” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares que sean fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de portadores aceptables para uso farmacéutico incluyen uno o más de agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos, y pueden incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes tales como manitol o sorbitol en la composición. Sustancias aceptables para uso farmacéutico, tales como agentes humectantes o pequeñas cantidades de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o tampones, que mejoran la vida útil o la eficacia del anticuerpo o de la porción de anticuerpo.
Las composiciones de esta invención pueden estar en una variedad de formas. Entre ellas se encuentran, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, tales como soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma depende del modo de administración previsto y de la aplicación terapéutica.
Las composiciones típicas se presentan en forma de soluciones inyectables o infusibles, tales como las composiciones similares a las usadas para la inmunización pasiva de seres humanos con anticuerpos en general. Un modo de administración es el parenteral (por ejemplo, intravenoso, subcutáneo, intraperitoneal, intramuscular). En otra realización, el anticuerpo se administra por infusión o inyección intravenosa. En otra realización, el anticuerpo se administra por inyección intramuscular o subcutánea.
La administración oral de una forma de dosis sólida puede ser, por ejemplo, presentada en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, cachets, pastillas o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la invención. En otra realización, la administración oral puede ser en forma de polvo o gránulos. En otra realización, la forma de la dosis oral es sub-lingual, tal como, por ejemplo, una pastilla. En dichas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos de la Fórmula I se combinan normalmente con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores o se pueden preparar con revestimientos entéricos.
En otra realización, la administración oral puede ser en forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.
En otra realización, la invención comprende una forma de dosis parenteral. “La administración parenteral” incluye, por ejemplo, las inyecciones subcutáneas, las inyecciones intravenosas, las inyecciones intraperitoneales, las inyecciones intramusculares, las inyecciones intraesternales y la infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables) se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida mediante el uso de agentes dispersantes, humectantes y/o suspensores adecuados.
En otra realización, la invención comprende una forma de dosis tópica. “La administración tópica” incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, la administración intraocular o la administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, aerosoles, ungüentos y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que mejore la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Cuando los compuestos de la presente invención se administran por medio de un dispositivo transdérmico, la administración se llevará a cabo mediante el uso de un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los portadores típicos son alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, B. C. Finnin y T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, págs. 955 a 958, 1999.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo incluyen, por ejemplo, gotas oculares en las que el compuesto de esta invención se disuelve o suspende en un portador adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular o auditiva se puede presentar en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en una solución salina estéril, isotónica y de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y auditiva incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, se puede incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar por iontoforesis.
Para la administración intranasal o por inhalación, los compuestos de la invención se suministran convenientemente en forma de solución o suspensión desde un recipiente de pulverización de bomba que es exprimido o bombeado por el paciente o como una presentación en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para administración intranasal se administran típicamente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como un aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
En otra realización, la invención comprende una forma de dosis rectal. Dicha forma de dosificación rectal puede ser en forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es la base tradicional de los supositorios, pero se pueden usar diversas alternativas de acuerdo con lo que convenga.
También se pueden usar otros materiales portadores y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por medio de cualquiera de las técnicas farmacéuticas conocidas, tales como los procedimientos de formulación y administración eficaces. Las consideraciones anteriores respecto a las formulaciones eficaces y los procedimientos de administración son muy conocidas en la técnica y se describen en los libros de texto estándar. La formulación de medicamentos se discute, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y, 1980 y Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3ra Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
C0-administración
Los compuestos de la invención se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención proporciona cualquiera de los usos, procedimientos o composiciones definidos en la presente memoria, en los que el compuesto de cualquier realización de la Fórmula I de la presente memoria, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o un solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto o sal, se usa en combinación con uno o más agentes terapéuticos mencionados en la presente memoria. Esto incluiría una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicado un agonista del GLP-1R, que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, y uno o más agentes terapéuticos discutidos en la presente memoria.
La administración de dos o más compuestos “en combinación” significa que todos los compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo como para que cada uno pueda generar un efecto biológico en el mismo marco temporal. La presencia de un agente puede alterar los efectos biológicos del otro u otros compuestos. Los dos o más compuestos se pueden administrar de forma simultánea, concurrente o secuencial. Además, la administración simultánea se puede llevar a cabo por medio de la mezcla de los compuestos antes de la administración o por medio de la administración de los compuestos en el mismo momento pero como formas de dosificación separadas en el mismo o diferente lugar de administración.
Las frases “administración concurrente”, “coadministración”, “administración simultánea” y “administrado simultáneamente” significan que los compuestos se administran en combinación.
En otra realización, la invención proporciona procedimientos de tratamiento que incluyen la administración de compuestos de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticos, en los que el otro u otros agentes farmacéuticos se pueden seleccionar de entre los agentes discutidos en la presente memoria.
En una realización, los compuestos de esta invención se administran con un agente antidiabético que incluye, pero no se limita a, una biguanida (por ejemplo, metformina), una sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida o glipizida), una tiazolidinediona (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona o lobeglitazona), un glitazar (por ejemplo, saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar o tesaglitazar), una meglitinida (por ejemplo, nateglinida, repaglinida), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, dutogliptina u omarigliptina), una glitazona (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, balaglitazona, rivoglitazona o lobeglitazona), un inhibidor del transportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2) (por ejemplo, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, ipragliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, etabonato de sergliflozina, etabonato de remogliflozina o ertugliflozina), un inhibidor de SGLTL1, un agonista de GPR40 (agonista de FFAR1/FFA1, por ejemplo, fasiglifam), un péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y análogos de los mismos, un inhibidor de la alfa glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa o miglitol), o una insulina o un análogo de la insulina, incluidas las sales aceptables para uso farmacéutico de los agentes específicamente mencionados y los solvatos aceptables para uso farmacéutico de dichos agentes y sales.
En otra realización, los compuestos de esta invención se administran con un agente antiobesidad que incluye pero no se limita al péptido YY o un análogo del mismo, un agonista del receptor de neuropéptidos Y tipo 2 (NPYR2), un antagonista de NPYR1 o NPYR5, un antagonista del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1R), un inhibidor de la lipasa (por ejemplo, orlistat), un péptido proislet humano (HIP), un agonista del receptor 4 de la melanocortina (por ejemplo, setmelanotide), un antagonista del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina, un agonista del receptor X farnesoide (FXR) (por ejemplo, ácido obetichólico), zonisamida, fentermina (sola o en combinación con topiramato), un inhibidor de la recaptación de norepinefrina/dopamina (por ejemplo, buproprión), un antagonista de los receptores opiáceos (por ejemplo, naltrexona), una combinación de inhibidor de la recaptación de norepinefrina/dopamina y antagonista de los receptores opiáceos (por ejemplo, una combinación de bupropión y naltrexona), un análogo del GDF-15, sibutramina, un agonista de la colecistoquinina, amilina y análogos de los mismos (por ejemplo, pramlintida), leptina y análogos de los mismos (por ejemplo, metroleptina), un agente serotoninérgico (por ejemplo, lorcaserina), un inhibidor de la metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2) (por ejemplo, beloranib o ZGN-1061), fendimetrazina, dietilpropión, benzfetamina, un inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, ipragliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, etabonato de sergliflozina, etabonato de remogliflozina o ertugliflozina), un inhibidor de SGLTL1, un inhibidor dual de SGLT2/SGLT1 un modulador del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), un activador de la proteína quinasa activada por el AMP (AMPK), biotina, un modulador del receptor MAS o un agonista del receptor del glucagón (solo o en combinación con otro agonista del GLP-1R, por ejemplo, liraglutida, exenatida, dulaglutida, albiglutida, lixisenatida o semaglutida), incluidas las sales aceptables para uso farmacéutico de los agentes específicamente mencionados y los solvatos aceptables para uso farmacéutico de dichos agentes y sales.
En otra realización, los compuestos de esta invención se administran en combinación con uno o más de los siguientes: un agente para tratar la EHNA, que incluyen, pero sin limitarse a, PF-05221304, un agonista de FXR (por ejemplo, ácido obetichólico), un agonista de PPAR a/5 (por ejemplo, elafibranor), un conjugado sintético de ácido graso y ácido biliar (por ejemplo, aramchol), un inhibidor de caspasas (por ejemplo, emricasan), un anticuerpo monoclonal anti-lisil oxidasa homóloga 2 (LOXL2) (por ejemplo, simtuzumab), un inhibidor de la galectina 3 (por ejemplo, GR-MD-02), un inhibidor de la MAPK5 (por ejemplo, g S-4997), un antagonista dual del receptor de quimioquinas 2 (CCR2) y CCR5 (por ejemplo, cenicriviroc), un agonista del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) (por ejemplo, BMS-986036), un antagonista del receptor de leucotrienos D4 (LTD4) (por ejemplo, tipelukast), un análogo de la niacina (por ejemplo, ARI 3037MO), un inhibidor de la ASBT (por ejemplo, volixibat), un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) (por ejemplo, NDI 010976), un inhibidor de la cetohexocinasa (KHK), un inhibidor de la diacilgliceril aciltransferasa 2 (DGAT2), un antagonista del receptor CB1, un anticuerpo anti-CB1R o un inhibidor de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1), incluidas las sales aceptables para uso farmacéutico de los agentes específicamente mencionados y los solvatos aceptables para uso farmacéutico de dichos agentes y sales.
Algunos compuestos específicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención para tratar enfermedades o trastornos descritos en la presente memoria (por ejemplo, EHNA) incluyen:
el ácido 4-(4-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4'-piperidin]-1'-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico, que es un ejemplo de un inhibidor selectivo de a Cc y se preparó como el ácido libre en el Ejemplo 9 de la Patente de los Estados Unidos Núm. US 8.859.577que es la fase nacional estadounidense de la Solicitud Internacional Núm. PCT/IB2011/054119, las divulgaciones de los cuales se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad a todos los efectos. Las formas cristalinas del ácido 4-(4-(1-Isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4'-piperidin]-1'-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico, que incluyen una forma mono-tris anhidra (Forma 1) y un trihidrato de la sal mono-tris (Forma 2), se describen en la solicitud PCT internacional Núm. PCT/IB2018/058966;
(S)-2-(5-((3-Etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida, o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma, y sus formas sólidas cristalinas (Forma 1 y Forma 2) es un ejemplo de un inhibidor de DGAT2 descrito en el Ejemplo 1 de la Patente de los Estados Unidos Núm. 10.071.992;
el ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, (que incluyen una forma ácida libre cristalina del mismo) es un ejemplo de un inhibidor de la cetohexocinasa y se describe en el Ejemplo 4 de la Patente de los Estados Unidos Núm. 9.809.579; y
el agonista de FXR Tropifexor o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo se describe en el Ejemplo 1-1B de la Patente de los Estados Unidos Núm. 119.150.568.
Estos agentes y compuestos de la invención se pueden combinar con vehículos aceptables para uso farmacéutico tales como solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa y similares. El régimen de dosificación concreto, es decir, la dosis, el momento y la repetición, dependerá de cada persona y de su historial médico.
Los portadores, excipientes o estabilizadores aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, y pueden comprender tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; sales tales como cloruro de sodio; antioxidantes como ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como el cloruro de octadecildimetilbencilamonio; el cloruro de hexametonio; el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio; el fenol, el alcohol butílico o el bencílico; los alquilparabenos, tales como el metil o el propilparabeno; el catecol; el resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como la albúmina de suero, la gelatina o las Igs; polímeros hidrófilos, tales como la polivinilpirrolidona; aminoácidos, tales como la glicina, la glutamina, la asparagina, la histidina, la arginina o la lisina; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono tales como la glucosa, la manosa o las dextrinas; agentes quelantes tales como el EDTA; azúcares tales como la sacarosa, el manitol, la trehalosa o el sorbitol; contra-iones formadores de sal tales como el sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PeG).
Los liposomas que contienen estos agentes y/o compuestos de la invención se preparan por medio de procedimientos conocidos en la técnica, tales como los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Núms.4.485.045 y 4.544.545. Los liposomas con mayor tiempo de circulación se desvelan en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.013.556. Se pueden generar liposomas particularmente útiles por el procedimiento de evaporación en fase inversa con una composición lipídica que comprende fosfatidilcolina, colesterol y fosfatidiletanolamina derivada de PEG (PEG-PE). Los liposomas se extruyen a través de filtros de tamaño de poro definido para obtener liposomas con el diámetro deseado.
Estos agentes y/o los compuestos de la invención también pueden quedar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente, en sistemas coloidales de administración de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se desvelan en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ma edición, Mack Publishing (2000).
Se pueden usar preparados de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros sólidos hidrofóbicos que contienen el compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, cuyas matrices se presentan en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Entre los ejemplos de matrices de liberación sostenida se encuentran los poliésteres, los hidrogeles (por ejemplo, el poli(2-hidroxietilmetacrilato) o el “poli(vinilalcohol)”), los polilactidos (la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y 7 etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tales como los usados en LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida), isobutirato de acetato de sacarosa y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Las formulaciones que se usen para la administración intravenosa deben ser estériles. Esto se consigue fácilmente, por ejemplo, por medio de la filtración a través de membranas de filtración estériles. Los compuestos de la invención se colocan generalmente en un recipiente que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica.
Se pueden preparar emulsiones adecuadas mediante el uso de emulsiones de grasa disponibles en el mercado, tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El ingrediente activo puede estar disuelto en una composición de emulsión premezclada o, alternativamente, puede estar disuelto en un aceite (por ejemplo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendras) y una emulsión formada al mezclarse con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas suelen contener hasta un 20% de aceite, por ejemplo, entre un 5 y un 20%. La emulsión grasa puede comprender gotas de grasa de entre 0,1 y 1,0 μm, en particular de entre 0,1 y 0,5 μm, y tener un pH en el intervalo de 5,5 a 8,0.
Las composiciones de emulsión pueden ser las que se preparan por medio de la mezcla de un compuesto de la invención con Intralipid™ o los componentes del mismo (aceite de soja, fosfolípidos de huevo, glicerol y agua).
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos aceptables para uso farmacéutico, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes aceptables para uso farmacéutico adecuados, como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferentemente estériles y aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden nebulizar mediante el uso de gases. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar conectado a una máscara facial, una tienda de campaña o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, en suspensión o en polvo se pueden administrar, preferentemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que administren la formulación de forma adecuada.
Kits
Otro aspecto de la invención proporciona kits que comprenden el compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, de la invención. Un kit puede incluir, además del compuesto de las Fórmulas I, II o III de la invención o de su composición farmacéutica, agentes diagnósticos o terapéuticos. Un kit también puede incluir instrucciones para su uso en un procedimiento diagnóstico o terapéutico. En algunas realizaciones, el kit incluye el compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una composición farmacéutica del mismo y un agente de diagnóstico. En otras realizaciones, el kit incluye el compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV o V, o una composición farmacéutica del mismo.
En otra realización, la invención comprende kits que son adecuados para su uso en la realización de los procedimientos de tratamiento descritos en la presente memoria. En una realización, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la invención en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la invención. En otra realización, el kit comprende uno o más compuestos de la invención en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la invención y un recipiente para la dosificación.
Preparación
Los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, se pueden preparar por los procedimientos generales y específicos que se describen a continuación, mediante el uso de los conocimientos generales comunes de los expertos en la técnica de la química orgánica sintética. Estos conocimientos generales comunes se pueden encontrar en libros de referencia estándar tales como Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton y Ollis, Elsevier Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sonsy Compendium of Organic Synthetic Methods, Vols. I a XII (publicado por Wiley-Interscience). Los materiales de partida usados en la presente memoria están disponibles comercialmente o se pueden preparar por medio de procedimientos rutinarios conocidos en la técnica.
En la preparación de los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, se observa que algunos de los procedimientos de preparación descritos en la presente memoria pueden requerir la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en los precursores de la Fórmula I). La necesidad de dicha protección variará de acuerdo con la naturaleza de la funcionalidad a distancia y las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de dicha protección es fácilmente determinable por los expertos en la técnica. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección también está dentro de la habilidad en la técnica. Para una descripción general de los grupos de protección y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Por ejemplo, ciertos compuestos contienen aminas primarias o funcionalidades de ácido carboxílico que pueden interferir con las reacciones en otros sitios de la molécula si se dejan sin protección. En consecuencia, dichas funcionalidades pueden ser protegidas por un grupo protector apropiado que puede ser eliminado en una etapa posterior. Los grupos protectores adecuados para la protección de aminas y ácidos carboxílicos incluyen aquellos grupos protectores comúnmente usados en la síntesis de péptidos (tales como el N-t-butoxicarbonilo (Boc), el benciloxicarbonilo (Cbz) y el 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) para las aminas y los ésteres de alquilo inferior o de bencilo para los ácidos carboxílicos) que generalmente no son químicamente reactivos bajo las condiciones de reacción descritas y que típicamente se pueden eliminar sin alterar químicamente otra funcionalidad en los compuestos de la Fórmula I.
Los esquemas descritos a continuación pretenden proporcionar una descripción general de la metodología empleada en la preparación de los compuestos de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales simples o múltiples con la designación estereoquímica (R) o (S). Será evidente para los expertos en la técnica que todas las transformaciones sintéticas se pueden llevar a cabo de manera similar, tanto si los materiales son enantioenriquecidos como racémicos. Además, la resolución del material ópticamente activo deseado puede tener lugar en cualquier punto deseado de la secuencia mediante el uso de procedimientos muy conocidos tales como los descritos en la presente memoria y en la bibliografía química. Por ejemplo, los intermedios (por ejemplo, S4, S7, S8, S24, S40 y S41) y los finales (por ejemplo, S25 y S42) se pueden separar mediante el uso de procedimientos cromatográficos quirales. Alternativamente, se pueden usar sales quirales para aislar compuestos intermedios y finales enriquecidos enantioméricamente.
En los Esquemas que siguen, las variables X, Y, Z1, Z2, Z3, R, R1,R2, R3, R4, m, p y q son como se describen en la presente memoria para los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV o V, a menos que se indique lo contrario. Para simplificar, la variable A se usa para denotar el Anillo A y su sustituyente opcional R1. Para los esquemas proporcionados a continuación, cada X1, X2, X3 y X4 puede ser independientemente un grupo de salida tal como cualquier alquil o aril sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato o triflato), o un halógeno o cualquier otro grupo que pueda ser desplazado por una amina o usado en una reacción de acoplamiento mediada por metales. X4 también puede ser un ácido carboxílico protegido (es decir, un éster). Cuando el grupo protector se identifica como Pg1, puede ser un grupo protector de alquil amina tal como el bencilo, el benceno o similares; un grupo protector de carbamato tal como Boc, Cbz o similares; o un grupo protector de amida tal como la trifluoroacetamida. Cuando el grupo protector se identifica como Pg2, puede ser un grupo protector ácido tal como el metilo, el etilo, el bencilo, el t-butilo o similares. Cuando el grupo protector se identifica como Pg3, puede ser un grupo protector de alcohol tal como trimetilsililetoxietilo; o un grupo acilo tal como acetilo, benzoilo o similares; o un grupo trialquilsililo tal como trimetilsililo, tercbutildimetilsililo, triisopropilsililo o similares. R2a es H o-C^alquilo, en el que el alquilo puede tener de 0 a 1 OH. R4a es alquilo C1-2, alquileno Cü.2-cicloalquilo C3-6, alquileno C0-2-R5, o alquileno C1-2-R6, en el que dicho alquilo, alquileno o cicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente, de acuerdo con lo que permita la valencia, con 0 a 3 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado de forma independiente entre alquileno C0-1-ORO y -N(Rn)2.
La piperidina sustituida S8, en la que R2 = H e Y = CH, se puede preparar como se discute en el Esquema 1. El bromuro de arilo o heteroarilo S1 se puede tratar con un alquil-litio, por ejemplo butil-litio o terc-butil-litio, para dar una especie de aril-litio o heteroaril-litio que puede reaccionar con el aldehído S2 para dar el diol S3. En la preparación de S3 también se pueden emplear otros reactivos organometálicos de arilo o heteroarilo, tales como los reactivos de Grignard, entre otros . La reacción se suele llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -70 °C. A continuación, el diol S3 se puede oxidar con NaIO4 para obtener el acetal S4 (R2 = H). El compuesto S4 se puede hacer reaccionar con un ácido borónico sustituido o un éster de boronato (S5) en presencia de un catalizador de paladio y un complejo de ligando a la manera de una reacción de Suzuki (Maluenda y Navarro, Molecules, 2015, 20, 7528 a 7557) para proporcionar compuestos de la fórmula general S6. La reducción de la olefina para proporcionar compuestos de la estructura general S7 se podría llevar a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno (15 a 100 psi H2) en un disolvente alcohólico tal como MeOH o EtOH o alternativamente un disolvente orgánico aprótico tal como EtOAc o THF en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono, Pd(OH)2 sobre carbono (catalizador de Pearlman), PtO2 (catalizador de Adams) o cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (catalizador de Wilson). Se pueden emplear reactivos de hidrogenación por transferencia, por ejemplo formiato de amonio o dihidrobenceno, o similares, mediante el uso de un catalizador adecuado. Alternativamente, la reducción se puede llevar a cabo por procedimientos alternativos conocidos por los expertos en la técnica, mediante el uso de reactivos tales como el trietil silano u otros silanos, bajo catálisis ácida o metálica, o reductores metálicos, tales como el magnesio o similares. Alternativamente, la olefina puede ser funcionalizada por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para introducir grupos R3. Por ejemplo, la olefina podría ser hidroborada para producir un alcohol que podría ser alquilado o convertido posteriormente en un grupo nitrilo, F o alquilo. La eliminación del Pg1 se podría llevar a cabo con numerosos procedimientos descritos en la bibliografía para proporcionar aminas S8.
Esquema 1
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El Esquema 2 proporciona una preparación alternativa de los compuestos de la estructura general S4. La reacción de dioles adecuadamente sustituidos de la estructura general S9 con aldehídos o cetonas de la estructura general S10a en presencia de un ácido tal como el ácido p-toluenosulfónicoo el p-toluenosulfonato de piridinio en un disolvente orgánico aprótico tal como el tolueno o el benceno puede dar compuestos de la estructura general S4. La reacción se suele calentar a reflujo mediante el uso de una trampa Dean-Stark para eliminar azeotrópicamente el agua. Los dioles S9 también se pueden hacer reaccionar con acetales o cetales cíclicos (existe línea de puntos) o acíclicos (falta línea de puntos) de estructura general S10b bajo catálisis ácida. Lo mismo es aplicable con tioacetales o tiocetales cíclicos o acíclicos de estructura general S10c bajo la influencia de sales de mercurio, oxidantes suaves o reactivos alquilantes, para proporcionar los compuestos S4. Alternativamente, los dioles de fórmula general S9 se pueden hacer reaccionar con el alquino adecuadamente sustituido S11 en un disolvente aprótico tal como tolueno en presencia de dodecacarbonilo de trirutenio a una temperatura de aproximadamente 100 °C para obtener compuestos de la estructura general S4 en la que R2 =CH2R2a. En los casos en que R2 contenga un grupo funcional alcohol, tal como CH2OH, se puede incorporar un grupo protector de alcohol (Pg3), tales como acetato, a los compuestos de la estructura general S10. El grupo protector se puede eliminar en una etapa posterior. A continuación, el intermedio S4 se puede modificar adicionalmente por medio de los procedimientos descritos para el Esquema 1 para proporcionar aminas de estructura general S8.
Figure imgf000027_0001
Como se indica en el Esquema 3, la conversión de S4 en compuestos de la estructura general S7 en la que Y = N se puede llevar a cabo por medio de un acoplamiento C-N Buchwald-Hartwig entre compuestos de la estructura general S4 y una piperazina adecuadamente sustituida y protegida S12 en presencia de un catalizador de paladio o cobre y un complejo de ligando. Estas reacciones se llevan a cabo generalmente entre 0 y 110 °C en disolventes orgánicos apróticos tales como, pero sin limitación, el 1,4-dioxano y el PhCH3 con adición de bases tales como Cs2CO3, LiHMDS o NaOtBu. La eliminación del Pg1 se podría llevar a cabo con numerosos procedimientos descritos en la bibliografía para proporcionar aminas S8 en las que Y = N.
Figure imgf000027_0002
Los compuestos de amina S8 preparados por medio de los procedimientos descritos en los Esquemas 1 a 3 se pueden alquilar con un 2-bromoacetato protegido en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, Et3N, NaH o LiHMDS en un disolvente aprótico polar tal como, pero no limitado a, DMF, DMAc, DMSO o NMP para obtener compuestos de la estructura general S13 (X = N, L = CH2). Se puede llevar a cabo una hidrólisis estándar de ésteres para obtener los ácidos S14. Si Pg2 es t-butilo, se pueden usar procedimientos de desprotección ácida estándar tales como TFNDCM, HCl/1,4-dioxano, HCl/EtOAc u otras condiciones adecuadas para obtener los ácidos S14. Si Pg2 es metilo o etilo, se pueden usar procedimientos de desprotección ácida estándar tales como NaOH acuosa en metanol o etanol u otras condiciones adecuadas para obtener los ácidos S14.
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Los compuestos de la estructura general S15 (Esquema 5) pueden reaccionar con aminas R4NH2 en presencia de bases tales como carbonato de sodio, potasio o cesio, -bicarbonato, hidróxido, acetato o una base amínica orgánica tal como Et3N, DIPEA, DBU y similares en un disolvente aprótico polar tal como, pero no limitado a, THF, DMF, DMAc, DMSO o NMP o un disolvente prótico tal como agua, MeOH, EtOH o iPrOH o una mezcla de los mismos para obtener compuestos de la estructura general S16. Se observará que si un ejemplo proporciona un R4 con un centro enantiomérico resuelto, el otro enantiómero o una mezcla racémica del mismo se podría obtener por medio de la selección del material de partida apropiado. Los sustituyentes X3 preferentes incluyen F, Cl y Br, los grupos X4 preferentes incluyen Cl, Br, -CO2-Pg2. La reducción del grupo nitro se puede efectuar por hidrogenación a 1 a 6 atm H2 con un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono o níquel Raney en un disolvente prótico tal como MeOH o EtOH o aprótico tal como DMF, THF o EtOAc. Alternativamente, el grupo nitro se puede reducir con hierro, cinc, SnCl2 u otro metal adecuado en un medio ácido tal como HCl 1N, AcOH o NH4Cl acuoso en THF para proporcionar compuestos de estructura general S17 (Esquema 5a). Los compuestos tales como el S18 pueden ser acilados por haluros de acilo de forma estándar o por carboxilatos por medio de protocolos estándar de acoplamiento de amidas para proporcionar los compuestos S19. La reducción a los compuestos S20 se puede llevar a cabo en condiciones estándar con agentes reductores tales como LAH o BH3-THF o BH3-DMS (Esquema 5b).
Esquema 5
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Los compuestos de diamina S17 y S20 preparados a través de los procedimientos descritos en los Esquemas 5a y 5b, designados colectivamente como diamina S21 (Esquema 6), se pueden acilae con ácidos de estructura general S14 bajo protocolos de acoplamiento de amida estándar para entregar aminas S22 que existirán como una mezcla de 100% S22a a 100% S22b. Esta mezcla de aminas S22 se puede ciclae para obtener compuestos de estructura general S23 por diversos procedimientos. Las aminas S22 se pueden calentar con un agente deshidratante tal como el T3P® o un alcohol alquílico tal como el n-butanol en condiciones de microondas (10 a 60 min a 120 a 180 °C) para obtener los compuestos S23. Alternativamente, la mezcla de compuestos S22 se puede calentar en condiciones ácidas tales como AcOH de 60 a 100 °C o en condiciones básicas tales como NaOH acuoso o KOH en 1,4-dioxano de 60 a 100 °C para proporcionar S23. Los compuestos de la estructura general S23 (X4 = Cl, Br o I) se pueden convertir en ésteres de la estructura S24 por carbonilación catalizada por paladio bajo una atmósfera de monóxido de carbono de 15 a 100 psi a una temperatura de 20 a 100 °C con un alcohol apropiado tal como MeOH o EtOH u otro alcohol alquílico. La hidrólisis del éster S24 se puede llevar a cabo como se describe en el Esquema 4 para proporcionar los ácidos S25. Para los compuestos S22 en los que X4 = CO2-Pg2, la conversión a éster S24 se lleva a cabo en condiciones similares a las descritas anteriormente, excepto por el uso del procedimiento de ciclación básica, en el que el compuesto S25 se puede aislar directamente de la mezcla de reacción. Para los compuestos S24 en los que X4 es CO2tBu, la desprotección al ácido S25 se puede llevar a cabo en las condiciones ácidas descritas en el Esquema 4. Alternativamente, para los compuestos S24 en los quePg2 es un alquilo Ci-C8, tal como metilo, etilo, hexilo u octilo, la desprotección del éster se puede llevar a cabo con una variedad de enzimas que incluyen esterasas, proteasas, peptidasas, lipasas y glicosidasas que son muy conocidas por los expertos en la técnica. La hidrólisis también se puede llevar a cabo por medio del tratamiento del éster con una solución acuosa de 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno a temperatura ambiente.
Esquema 6
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Además, la diamina S21 se puede convertir en el 2-clorometil-benzimidazol S26 (Esquema 7) por diversos procedimientos. El tratamiento con cloruro de 2-cloroacetilo en un disolvente aprótico tal como el 1,4-dioxano, seguido por un calentamiento a 40 a 100 °C durante 2 a 18 hs, puede dar lugar al benzimidazol S26 deseado, en el que Z1, Z2 y Z3 son CH. En los casos en los que Z1, Z2 y Z3 no son todos CRz, tras el tratamiento con cloruro de 2-cloroacetilo en un disolvente aprótico tal como el 1,4-dioxano durante 30 min a 4 hs, se cambia el disolvente por un medio ácido tal como AcOH o TFA, seguido por un calentamiento a 40 a 100 °C durante 2 a 18 hs para proporcionar el compuesto deseado S26. La diamina S21 también se puede tratar con anhídrido cloroacético a una temperatura entre 0 y 80 °C en un disolvente aprótico tal como, pero no limitado a, 1,4-dioxano, THF o MeCN, seguido por un calentamiento de 2 a 18 hs a 60 a 100 °C para obtener el compuesto deseado S26. Además, la diamina S21 se puede tratar con 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano en un disolvente aprótico tal como, pero no limitado a, 1,4-dioxano, THF o MeCN, o un disolvente prótico, por ejemplo, MeOH o EtOH, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo, pTSA, a 20 a 100 °C. Alternativamente, las diaminas S21 se pueden calentar a 100 a 180 °C con ácido 2-hidroxiacético en un disolvente aprótico, tal como el mesitileno pero sin limitarse a él, para proporcionar un intermedio hidroximetilado. La conversión del grupo hidroximetilo en el compuesto clorometilo S26 se puede llevar a cabo por procedimientos estándar, que incluyen el tratamiento con SOCl2 en un disolvente aprótico. Los compuestos de la estructura general S26 se pueden hacer reaccionar con los compuestos S8 en presencia de bases tales como carbonato de sodio, potasio o cesio, -bicarbonato, NaH o una base amina orgánica tal como Et3N, DIPEA, DBU y similares en un disolvente aprótico polar tal como, por ejemplo, pero sin limitarse a THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO o NMP, para obtener los compuestos S23 (X4 = CI, Br, I) o los compuestos S24 (X4 = CC2-Pg2) que posteriormente se usan para obtener los compuestos S25 por medio de los procedimientos descritos en el Esquema 6.
Esquema 7
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Alternativamente (Esquema 8), los compuestos de estructura general S26 se pueden hacer reaccionar con piperazinas S12 apropiadamente sustituidas y protegidas, en presencia de bases tales como carbonato de sodio, potasio o cesio, -bicarbonato, NaH o una base amina orgánica tal como Et3N, DIPEA, DBU, y similares en un disolvente aprótico polar, tal como pero no limitado a THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO o NMP, para proporcionar compuestos s 27 (Esquema 8). La eliminación del Pg1 se podría llevar a cabo con numerosos procedimientos descritos en la bibliografía para proporcionar aminas S28. La conversión a compuestos de la estructura general S23 (X4 = Cl, Br o I) o S24 (X4 = CO2-Pg2) se puede llevar a cabo por medio de un acoplamiento C-N Buchwald-Hartwig entre compuestos de las estructuras generales S4 y como se ha descrito anteriormente en el Esquema 3. Los compuestos de la estructura general S23 o S24 se pueden usar entonces para obtener compuestos de la estructura S25 por medio de los procedimientos descritos en el Esquema 6.
Esquema 8
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Los compuestos de estructura general S25 también se pueden preparar como se discute en el Esquema 9. El diol S9 se puede proteger para dar S29. El grupo trimetilsililetoximetilo es un grupo protector preferente. También se prefiere la protección del diol como el acetal correspondiente, por ejemplo, el acetal de formaldehído. El compuesto S29 entonces se puede hacer reaccionar con un ácido borónico sustituido o un éster de boronato (S5) y la olefina entonces se puede reducir con los procedimientos descritos en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de la fórmula general S31 en la que Y = CH. Alternativamente, el compuesto S29 se puede acoplar con piperazinas de estructura general S12 mediante el uso de procedimientos descritos en el Esquema 3 para proporcionar S31 en la que Y = N. Los compuestos de estructura general S31 se pueden desproteger y posteriormente acoplarse con S26 para dar compuestos de estructura general S33 mediante el uso de procedimientos descritos en el Esquema 7. Alternativamente, los compuestos de estructura general S33 se pueden preparar a partir de S32 por medio de conversión de S32 en el derivado de ácido N-acético correspondiente y condensaciones posteriores con diaminas S21 como se describe en los Esquemas 4 y 6. La desprotección de S33 por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica puede proporcionar dioles de estructura general S34 que pueden reaccionar a continuación con alquinos de estructura general S11 por medio de procedimientos descritos en el Esquema 2 para proporcionar S23 o S24. Alternativamente, S34 se puede convertir en S23 o S24 mediante el uso de aldehidos, cetonas o sus derivados, como se discute en el Esquema 2. Los compuestos de la estructura general S23 o S24 se pueden usar entonces para obtener compuestos de la estructura S25 por medio de los procedimientos descritos en el Esquema 6.
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Los compuestos de estructuras generales S24 y S33 en la que Y = N y X-L = ciclopropilo se pueden preparar como se discute en el Esquema 10. La piperidinona protegida S35 se puede homologar al éster insaturado S36 por medio de procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la olefinación de Horner-Wadsworth-Emmons de S42 con un fosfonato, tal como el (dietoxifosforil)acetato de etilo, que se ha desprotonado con una base fuerte tal como el terc-butóxido de litio, sodio o potasio, puede proporcionar S36. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente aprótico como THF o DME, a una temperatura alrededor de 0 a -50 °C. La conversión de S36 en el derivado de ciclopropano S37 se puede llevar a cabo por medio de tratamiento con ylido de sulfoxonio derivado de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base, tal como terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio. La desprotección de S37 y el posterior acoplamiento del ácido carboxílico resultante S38 con S21, en la que X4 = CO2Pg2, mediante el uso de los procedimientos descritos en el Esquema 6 pueden proporcionar compuestos de fórmula general S39. La desprotección de S39 y el acoplamiento con S4 por medio de los procedimientos descritos en el Esquema 3 pueden dar compuestos de estructura general S24 en la que Y = N y X-L es ciclopropilo. Los compuestos de la estructura general S24 se pueden usar entonces para obtener compuestos de la estructura S25 por medio de los procedimientos descritos en el Esquema 6. Alternativamente, S40 se puede hacer reaccionar con S29 mediante el uso de los procedimientos descritos en el Esquema 3 para proporcionar S33 en la que Y = N y X-L = ciclopropilo. Los compuestos de la estructura general S33 se pueden usar entonces para obtener compuestos de la estructura S25 por medio de los procedimientos descritos en el Esquema 6 y 9.
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Alternativamente, los compuestos de la estructura general S25 en la que Y = N y X-L es ciclopropilo se pueden preparar como se describe en el Esquema 11. La eliminación de Pg1 de S37 proporciona el derivado de piperidina S43. El acoplamiento de S43 con S4 de manera similar a la descrita en el Esquema 3 proporciona S13 en el que Y = N y X-L es ciclopropilo. La desprotección entonces puede proporcionar compuestos de estructura general S l4 que entonces se pueden usar para preparar S25 como se describe en el Esquema 6.
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Ejemplos
A continuación se ilustra la síntesis de compuestos no limitantes de la presente invención. Se pueden preparar compuestos adicionales dentro del alcance de esta invención mediante el uso de los procedimientos ilustrados en estos Ejemplos, solos o en combinación con técnicas generalmente conocidas en la técnica.
Los experimentos se llevaron a cabo generalmente bajo atmósfera inerte (nitrógeno o argón), particularmente en los casos en que se emplearon reactivos o intermedios sensibles al oxígeno o a la humedad. En general, se usaron disolventes y reactivos comerciales sin más purificación. Se emplearon disolventes anhidros cuando procedía, generalmente productos AcroSeal® de Acros Organics, Aldrich® Sure/Seal™ de Sigma-Aldrich, o productos DriSolv® de EMD Chemicals. En otros casos, se hicieron pasar disolventes comerciales a través de columnas rellenas con tamices moleculares de 4Á, hasta que se alcanzaron las siguientes normas de control de calidad para el agua: a) < 100 ppm para diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano y diisopropilamina. En el caso de reacciones muy sensibles, los disolventes se trataban con sodio metálico, hidruro de calcio o tamices moleculares, y se destilaban justo antes de su uso. Por lo general, los productos se secaban al vacío antes de someterlos a otras reacciones o a pruebas biológicas. Los datos de la espectrometría de masas se presentan a partir de los procedimientos de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-LCMS), ionización química a presión atmosférica (APCI), ionización por electrospray (ESI) o cromatografía líquida-tiempo de vuelo (LC-GCMS). El símbolo indica que se ha observado el patrón isotópico del cloro en el espectro de masas.
Se usaron separaciones quirales para separar enantiómeros o diastereómeros de algunos intermedios durante la preparación de los compuestos de la invención. Cuando se llevó a cabo la separación quiral, los enantiómeros separados se designaron como ENT-1 o ENT-2 (o DIAST-1 o DIAST-2), de acuerdo con su orden de elución. En algunas realizaciones, los enantiómeros designados como ENT-1 o ENT-2 se pueden usar como materiales de partida para preparar otros enantiómeros o diastereómeros. En tales situaciones, los enantiómeros resultantes preparados se designan como ENT-X1 y ENT-X2, respectivamente, de acuerdo con sus materiales de partida; del mismo modo, los diastereómeros preparados se designan como DIAST-X1 y DIAST-X2, respectivamente, (o DIAST-de acuerdo con sus materiales de partida. La nomenclatura DIAST-Y y DIAST-Z se usa de forma similar en las síntesis que emplean múltiples intermedios.
Para compuestos con dos centros quirales, los estereoisómeros en cada estereocentro se separaron en tiempos diferentes. La designación de ENT-1 o ENT-2 (o DIAST-1 o DIAST-2) de un intermedio o un ejemplo se refiere al orden de elución para la separación llevada a cabo en esa etapa. Se reconoce que cuando los estereoisómeros en un centro quiral están separados en un compuesto con dos o más centros, los enantiómeros separados son diastereómeros entre sí. A modo de ejemplo, pero no de limitación, los Ejemplos 15 y 16 tienen dos centros quirales. El centro quiral de la fracción ciclopropílica se separó cuando el intermedio C36 se separó en ENT-1, para dar el intermedio Pl7, y ENT-2, para dar el intermedio P18. A continuación se usóP18 para preparar C70, que tenía un estereoisómero enriquecido en el carbono quiral ciclopropilo y una mezcla de estereoisómeros en el carbono dioxolano. A continuación, elC70 se separó en DIAST-Y1 en el carbono dioxolano, para dar el intermedio C71, y DIAST-Y2 en el carbono dioxolano, para dar el intermedio C72, en el que estos intermedios se enriquecen en un solo estereoisómero. A continuación, se usóC71 para preparar el Ejemplo 15, que se identifica por su nombre como ácido 2-{6-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2.5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X1, sal de trifluoroacetato [a partir de Pl8 a través de C71]. En estas preparaciones, después de someter una mezcla a procedimientos de separación, el centro quiral se identifica con “abs” cerca de ese centro, entendiendo que los enantiómeros separados pueden no ser enantioméricamente puros. Típicamente, el enantiómero enriquecido en cada centro quiral es > 90% del material aislado. Preferentemente, el enantiómero enriquecido en cada centro es > 98% de la mezcla.
En algunos ejemplos, la rotación óptica de un enantiómero se midió mediante el uso de un polarímetro. De acuerdo con sus datos de rotación observados (o sus datos de rotación específicos), un enantiómero con rotación en el sentido de las agujas del reloj se designaba como el (+)-enantiómero y un enantiómero con rotación en sentido contrario a las agujas del reloj se designaba como el (-)-enantiómero. Los compuestos racémicos se indican bien por la ausencia de estereoquímica dibujada o descrita, bien por la presencia de (+/-) junto a la estructura; en este último caso, la estereoquímica indicada representa la configuración relativa (y no absoluta) de los sustituyentes del compuesto.
Las reacciones que proceden a través de intermedios detectables fueron generalmente seguidas por LCMS, y permitidas proceder a la conversión completa antes de la adición de reactivos subsiguientes. Para las síntesis que hacen referencia a procedimientos en otros Ejemplos o Procedimientos, las condiciones de reacción (duración de la reacción y temperatura) puede variar. En general, las reacciones se siguieron por cromatografía en capa fina o espectrometría de masas, y se sometieron a un tratamiento cuando fue necesario. Las purificaciones pueden variar entre los experimentos: en general, los disolventes y las proporciones de disolvente usadas para los eluyentes/gradientes se seleccionaron para proporcionar los Rf o tiempos de retención adecuados. Todos los materiales de partida de estas Preparaciones y Ejemplos están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica o como se describe en la presente memoria.
Preparación P1
4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (P1)
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Etapa 1. Síntesis de 2-bmmo-6-[(4-clom-2-fíuomfeml)(hidroxi)metil]fenol (C1).
Este experimento se llevó a cabo en dos partidas de la misma escala. Se añadió lentamente n-butilitio (solución 2,5 M en hexanos; 32,8 ml, 82,0 mmol) a una solución a -70 °C de 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (17,2 g, 82,1 mmol) en éter dietílico (100 ml), mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -60 °C. Después de agitar la mezcla de reacción a -70 °C durante 20 minutos, se añadió lentamente una solución de 3-bromo-2hidroxibenzaldehído (5,5 g, 27 mmol) en éter dietílico (100 ml), mientras la temperatura de la reacción se mantenía por debajo de -60 °C. Después de 1 hora más de agitación a -70 °C, la reacción se apagó por medio de la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio (50 ml) a -70 °C, y la mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml). Las dos partidas se combinaron en este punto y se extrajeron con acetato de etilo (400 ml); la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 7% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener C1 como un sólido blanco. Rendimiento combinado: 15,7 g, 47,4 mmol, 88%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 7,44 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,15 (brdd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,12 a 7,05 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 4,9 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 4-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol (C2).
A una solución de C1 (15,7 g, 47,4 mmol) en metanol (450 ml) se añadió una solución de periodato de sodio (25,4 g, 119 mmol) en agua (105 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 16 horas, tras lo cual se concentró al vacío. Tras diluir el residuo con diclorometano (500 ml), se lavó con agua (500 ml). Posteriormente, la solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (Eluyente: éter de petróleo) proporcionó C2 como un sólido blanco. Rendimiento: 10,0 g, 30,3 mmol, 64%. Los siguientes datos de RMN de 1H se obtuvieron a partir de un experimento llevado a cabo de la misma manera pero a menor escala. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 7,67 a 7,61 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (dd br, J = 8 , 2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (C3).
Un matraz de reacción que contiene una suspensión de C2 (8,00 g, 24,3 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (9,01 g, 29,1 mmol), carbonato de sodio (5,15 g, 48,6 mmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloro-paladio(N) [Pd(dppf)Ch; 888 mg, 1,21 mmol] en 1,4-dioxano (80 ml) y agua (32 ml) se evacuó y se cargó con nitrógeno. Este ciclo de evacuación se repitió dos veces, y posteriormente la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. Tras eliminar el disolvente al vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 4,3% de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto, que se combinó con material de una reacción similar llevada a cabo mediante el uso de C2 (2,00 g, 6,07 mmol) para proporcionar C3 como una goma de color amarillo claro. Rendimiento combinado: 10,3 g, 23,8 mmol, 78%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformod) 8 7,53 (dd, J = 8,3, 7,8 Hz, 1H), 7,23 a 7,16 (m, 3H), 6,88 a 6,83 (m, 2H), 6,81 a 6,76 (m, 1H), 6,34 a 6,28 (br m, 1H), 4,10 a 4,05 (m, 2H), 3,61 (br dd, J = 6 , 5 Hz, 2H), 2,59 a 2,50 (br m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 4. Síntesis de 4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (P1).
Una solución de C3 (10,3 g, 23,8 mmol) y cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (catalizador de Wilkinson; 1,54 g, 1,66 mmol) en metanol (100 ml) se agitó a 50 °C bajo hidrógeno (45 psi) durante 18 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 9% de acetato de etilo en éter de petróleo). El material resultante se combinó con el de una reacción similar llevada a cabo mediante el uso de C3 (1,67 g, 3,87 mmol) para obtener P1 como una goma incolora. Rendimiento combinado: 10,3 g, 23,7 mmol, 86%. lCm S m/z 456,1 [M+Na+]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,52 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,5 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 16,6, 10,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 16,6, 2,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 4,2 Hz, 1H), 5,02 a 6,69 (m, 1H), 4,35 (br. s, 1H), 4,10 a 3,98 (m, 4H), 2,89 a 2,71 (m, 4H), 1,89 a 1,77 (m, 2H), 1,77 a 1,63 (m, 1H), 1,47 a 2,28 (m, 9H)
Preparación P2
4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (P2)
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Etapa 1. Síntesis de 4-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol (C4).
A una solución de 3-bromobenceno-1,2-diol (330 g, 1,75 mol) en tolueno (1,5 L) se añadieron 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanona (316 g, 1,83 mol) y ácido p-toluenosulfónico (6,02 g, 35,0 mmol). El aparato de reacción se equipó con una trampa Dean-Stark, y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 60 horas, tras lo cual la solución se concentró al vacío y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Eluyente: éter de petróleo); se obtuvo C4 como una mezcla de aceite amarillo y sólido. Rendimiento: 158 g, 460 mmol, 26%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformod): 57,54 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,17 a 7,10 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, componente del patrón ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, componente del patrón ABX, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-ilj-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (C5).
Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (62 g, 200 mmol) y carbonato de sodio (100 g, 940 mmol) a una solución de C4 (58,0 g, 169 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml). Tras añadir [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(M) (6,0 g, 8,2 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 horas. Posteriormente se añadió agua (500 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 500 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 9% de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó C5 como un aceite amarillo. Rendimiento: 56,0 g, 126 mmol, 75%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,50 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 7,17 a 7,09 (m, 2H), 6,83 a 6,77 (m, 2H), 6,74 (dd, componente del patrón ABX, J = 5,4, 3,6 Hz, 1H), 6,39 a 6,33 (br m, 1H), 4,14 a 4,08 (m, 2H), 3,70 a 3,56 (m, 2H), 2,66 a 2,45 (m, 2H), 2,07 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 3. Síntesis de 4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperídin-1-carboxilato de tercbutilo (P2).
A una solución de C5 (56,0 g, 126 mmol) en metanol (200 ml) se añadió cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (catalizador de Wilkinson; 8,10 g, 8,75 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 18 horas bajo hidrógeno (45 psi). A continuación, se enfrió a 25 °C y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró al vacío y se purificó dos veces por medio de cromatografía en gel de sílice (Primera columna - Gradiente: 0% a 9% de acetato de etilo en éter de petróleo; Segunda columna - Gradiente: 0% a 2% de acetato de etilo en éter de petróleo), para obtener P2 como un sólido amarillo. Rendimiento: 37,0 g, 82,6 mmol, 66%. LCMS m/z 392,1+ [(M - 2-metilprop-1-eno)+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,51 (dd, J = 8,3, 8,0 Hz, 1H), 7,17 a 7,09 (m, 2H), 6,77 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 6,70 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 4,37 a 4,13 (br m, 2H), 2,92 a 2,73 (m, 3H), 2,05 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,90 a 1,63 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Preparación P3
4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina, sal de p-toluenosulfonato (P3)
Figure imgf000036_0001
Etapa 1. Aislamiento de 4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (C6) y 4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (C7).
La separación de P2 (75,2 g, 168 mmol) en sus enantiómeros componentes se llevó a cabo por medio de SFC (cromatografía de fluidos supercríticos)_[Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 ^m; Fase móvil: 4:1 dióxido de carbono / (2-propanol que contiene 0,2% de 1-aminopropan-2-ol)]. El compuesto de primera liberación se designó como C6, y el enantiómero de segunda liberación como C7. Las configuraciones absolutas indicadas se asignaron sobre la base de una determinación de la estructura monocristalina de rayos X llevada a cabo en C8, que se derivó de C6 (véase a continuación).
C6 - Rendimiento: 38,0 g, 84,8 mmol, 50%. Tiempo de retención 3,64 minutos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 ^m; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: 2-propanol que contiene 0,2% 1-aminopropan-2-ol; Gradiente: 5% de B durante 1,00 minuto, posteriormente 5% a 60% de B durante 8,00 minutos; Caudal: 3,0 ml/minuto; Contrapresión: 120 bar].
C7 - Rendimiento: 36,8 g, 82,2 mmol, 49%. Tiempo de retención 4,19 minutos (condiciones analíticas de SFC idénticas a las usadas para C6).
Etapa 2. Síntesis de 4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-iljpiperidina, sal de ptoluenosulfonato (P3).
Una solución de C7 (1,62 g, 3,62 mmol) en acetato de etilo (36 ml) se trató con monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (791 mg, 4,16 mmol) y se calentó a 45 °C. Después de 23 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se recolectó por filtración. Después de 23 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se recolectó por filtración. Se lavó con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1, 2 x 15 ml) para obtener P3 como un sólido blanco. Rendimiento: 1,37 g, 2,63 mmol, 73%. LCMS m/z 348.1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^) 58,53 (v br s, 1H), 8,29 (v br s, 1H), 7,65 a 7,55 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88 a 6,81 (m, 2H), 6,75 a 6,68 (m, 1H), 3,42 a 3,33 (m, 2H), 3,11 a 2,93 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 a 1,82 (m, 4H).
Conversión de C6 en 4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina, sal de metanosulfonato (C8) para la determinación de la estereoquímica absoluta
Figure imgf000037_0001
Se añadió ácido p-toluenosulfónico (377 mg, 2,19 mmol) a una solución de C6 (490 mg, 1,09 mmol) en acetato de etilo (5,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras diluir con acetato de etilo adicional, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento: 375 mg, 1,08 mmol, 99%. RMN de 1H (400 MHz, metanol-cf4) 57,59 (dd, J = 8,3. 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (brdd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,81 a 6,75 (m, 1H), 6,74 a 6,67 (m, 2H), 3,18 a 3,09 (m, 2H), 2,88 a 2,77 (m, 1H), 2,77 a 2,67 (m, 2H), 2,02 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,85 a 1,73 (m, 4H).
Se preparó una solución 0,1 M de esta base libre (4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina) en acetato de etilo y se sometió a un cribado de sales. En la presente memoria sólo se describe la formación de la sal de metanosulfonato. Se agitó durante una noche una mezcla de ácido metanosulfónico (25 μl, 39 pmol) y la solución de sustrato (0,1 M; 0,25 ml, 25 pmol). A continuación se añadió metanol en cantidad suficiente para disolver el sólido presente y se añadió acetato de etilo (3 ml). La solución resultante se dejó evaporar lentamente, sin agitación, para obtener cristales de C8; uno de ellos se usó para la determinación de la estructura monocristalina de rayos X que se describe a continuación.
Determinación estructural por rayos X de monocristales de C8
Análisis por rayos X de monocristales
La recopilación de datos se llevó a cabo en un difractómetro Bruker D8 Quest a temperatura ambiente. La recopilación de datos consistió en exploraciones omega y phi.
La estructura se resolvió por desfase intrínseco mediante el uso del paquete de software SHELX en el grupo espacial de clase ortorrómbico P2i2i2i.. Posteriormente, la estructura se refinó por medio del procedimiento de mínimos cuadrados de matriz completa. Todos los átomos que no son de hidrógeno se encontraron y refinaron mediante el uso de parámetros de desplazamiento anisotrópicos.
La formación de la sal de metanosulfonato se confirmó por medio de transferencia de protones N1_H1X_O4.
Los átomos de hidrógeno situados en el nitrógeno y el oxígeno se encontraron a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinaron con distancias restringidas. Los átomos de hidrógeno restantes se colocaron en posiciones calculadas y se les permitió cabalgar sobre sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópicos para todos los átomos de hidrógeno.
El análisis de la estructura absoluta por medio de procedimientos de verosimilitud (Hooft, 2008) se llevó a cabo con PLATON (Spek). Los resultados indican que la estructura absoluta se ha asignado correctamente; el procedimiento calcula que la probabilidad de que la estructura sea correcta es del 100%. El parámetro de Hooft es de 0,02, con una desviación estándar de 0,0012, y el de Parson es de 0,07, con una desviación estándar de 0,009. La configuración absoluta en C7 se confirmó como (R).
La unidad asimétrica está compuesta por una molécula de la base libre protonada de C8 y una molécula de ácido metanosulfónico desprotonado. El índice R final fue de 4,6%. Una última diferencia de Fourier reveló que no había densidad de electrones ausentes o mal colocados.
La información pertinente sobre cristales, recopilación de datos y refinamiento se resume en la Tabla A. Las coordenadas atómicas, longitudes de enlace, ángulos de enlace y parámetros de desplazamiento se enumeran en las Tablas B a D.
Programas informáticos y referencias
SHELXTL, Versión 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7 a 13.
MERCu Ry , C. F Macrae, P R. Edington, P McCabe, E. Pidcock, G. P Shields, R. Taylor, M. Towler y J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453 a 457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard y H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339 a 341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver y A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41,96 a 103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867 a 881.
Tabla A. Datos cristalinos y refinamiento de la estructura para C8.
Figure imgf000038_0001
Tabla B. Coordenadas atómicas (* 104) y parámetros de desplazamiento isotrópicos equivalentes (A2 * 103) para C8.
U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Tabla C. Longitudes de enlace [Al y ángulos [°1 para C8.
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes.
Tabla D. Parámetros de desplazamiento anisótropo (Á2 x 103) para C8. El exponente del factor de desplazamiento anisótropo adopta la forma: -2 n 2[h2 ¡a*2U11 ... 2 h k a* b* U12 ]
Figure imgf000041_0002
Preparación de P3, sal de di-p-toluoil-L-tartrato
4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina, sal di-p-toluoil-L-tartrato (P3, sal de dip-toluoil-L-tartrato).
Figure imgf000041_0001
Una solución de C13, base libre (519 mg, 1,49 mmol) y ácido di-p-toluoil-L-tartárico (278 mg, 0,719 mmol) en acetonitrilo (7,5 ml) se agitó a 50 °C durante 1,5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente a 0,2 °C/minuto. Tras 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 65 °C y se cargó con acetonitrilo (15 ml). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente a 0,2 °C/minuto. Tras 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 54 °C. Después de 3 horas, el sólido se recolectó por filtración y se secó en estufa de vacío a 35 °C bajo nitrógeno, para proporcionar la P3, sal de di-p-toluoil-L-tartrato como un sólido blanco (217 mg, 0,296 mmol, 20%, 82% ee).
Una solución de P3, sal de di-p-toluoil-L-tartrato (217 mg, 0,296 mmol, 82% ee) en acetonitrilo (8,0 ml) a 50 °C se dejó enfriar a temperatura ambiente a 0,2 °C/minuto. Tras 15 horas, el sólido se recolectó por filtración y se secó en estufa de vacío a 35 °C bajo nitrógeno, para proporcionar la P3, sal de di-p-toluoil-L-tartrato como un sólido blanco (190 mg, 0,259 mmol, 88%, 88% ee). LCMS m/z 348,1 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^) 58,9 a 8,5 (br s, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,64 a 7,54 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 6,87 a 6,78 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 6,7, 2,5 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,37 a 3,28 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,05 a 2,89 (m, 3h ), 2,33 (s, 6 H), 2,02 (s, 3H), 1,92 a 1,80 (m, 4H). Tiempo de retención: Pico 1 (4,97 minutos, menor) y Pico 2 (5,31 minutos, mayor) {Columna: Chiralpak IC-U 3,0 * 50 mm, 1,6 ^m; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: 0,1% isopropilamina en metanol; Gradiente: 10% de B durante 5,00 minutos, posteriormente 45% de B durante 0,6 minutos; Caudal: 1,7 ml/minuto; Contrapresión: 130 bar}.
Preparación P4
4-[2-(4-ciano-2-fíuorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperídin-1-carboxilato de terc-butilo (P4)
Figure imgf000042_0001
Una suspensión de P2 (2,00 g, 4,46 mmol), cianuro de cinc (734 mg, 6,25 mol), cinc (70,1 mg, 1,07 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf; 198 mg, 0,357 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (164 mg, 0,179 mmol) en N,N-dimetilacetamida (20 ml) se agitó a 120 °C durante 16 horas, tras lo cual se filtró. El filtrado se mezcló con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml); a continuación, las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (30 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), y se concentraron al vacío. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etilo en éter de petróleo) dio un sólido, que se trató con acetonitrilo (15 ml) y agua (15 ml) y se sometió a liofilización. Así se obtuvo P4 como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 1,17 g, 2,67 mmol, 60%. LCMS m/z 461,3 [M+Na+]. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 7,71 (dd, J= 7,7, 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 10,0, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, componente del patrón ABC, J= 7,7, 7,6 Hz, 1 H), 6,72 (dd, componente del patrón A b C, J= 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 6,68 (dd, componente del patrón ABC, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 4,37 a 4,14 (br m, 2H), 2,91 a 2,73 (m, 3H), 2,07 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,89 a 1,62 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Preparaciones P5 y P6
4-bromo-2-fenil-1,3-benzodioxol, ENT-1 (P5) y 4-bromo-2-fenil-1,3-benzodioxol, ENT-2 (P6)
Figure imgf000042_0002
Etapa 1. Síntesis de 2-bromo-6-[hidroxi(fenil)metil]fenol (C9).
Se añadió lentamente fenilitio (solución 1,9 M en 1-butoxibutano; 78,5 ml, 149 mmol) a una solución a -70 °C de 3-bromo-2-hidroxibenzaldehído (10,0 g, 49,7 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml), a una velocidad que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de -60 °C. La suspensión resultante se agitó a -70 °C durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, tras lo cual se vertió en una solución acuosa de cloruro de amonio a 0 °C (30 ml). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 5% de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó C9 como un sólido amarillo. Rendimiento: 6,11 g, 21,9 mmol, 44%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,45 a 7,28 (m, 6 H), 7,22 a 7,18 (m, 1H), 7,06 (ddb, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H), 6,06 (sbb, 1H), 2,89 (sb, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 4-bromo-2-fenil-1,3-benzodioxol (C10).
A una solución de C9 (6,11 g, 21,9 mmol) en metanol (370 ml) se añadió una solución de periodato de sodio (11,7 g, 54,7 mmol) en agua (175 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 40 horas, tras lo cual se eliminó la mayor parte del metanol por medio de concentración al vacío. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (5 * 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución acuosa de sulfito de sodio (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: éter de petróleo) proporcionó C10 como un aceite incoloro. Rendimiento: 4,50 g, 16,2 mmol, 74%. LCMS m/z 278,5 (patrón isotópico de bromo observado) [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,62 a 7,57 (m, 2H), 7,49 a 7,43 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, componente del patrón ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, componente del patrón ABX, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H).
Etapa 3. Aislamiento del 4-bromo-2-fenil-1,3-benzodioxol, ENT-1 (P5) y del 4-bromo-2-fenil-1,3-benzodioxol, ENT-2 (P6).
Los enantiómeros que comprenden C10 (5,00 g, 18,0 mmol) se separaron por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 10 ^m; Fase móvil: 3:1 dióxido de carbono / (metanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El enantiómero de primera liberación se designó como ENT-1 (P5), y el de segunda liberación como ENT-2 (P6); ambos se obtuvieron como aceites amarillos.
RendimientoP5 : 2,20 g, 7,94 mmol, 44%. LCMS m/z 277,0 (patrón isotópico de bromo observado) [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,63 a 7,55 (m, 2H), 7,51 a 7,42 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6.80 (dd, componente del patrón ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,75 (dd, componente del patrón A bX, J = 7,9, 7,8 Hz, 1 H). Tiempo de retención 3,28 minutos (Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 4,6 * 150 mm, 5 ^m; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B en 5,5 minutos; Caudal: 2,5 ml/min.
Rendimiento P6: 2,00 g, 7,22 mmol, 40%. LCMS m/z 276,9 (patrón isotópico de bromo observado) [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,63 a 7,55 (m, 2H), 7,50 a 7,42 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6.80 (dd, componente del patrón ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,75 (dd, componente del patrón A bX, J = 7,9, 7,9 Hz, 1 H). Tiempo de retención 3,73 minutos (Condiciones analíticas idénticas a las usadas para P5).
Preparación P7
4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (P7)
Figure imgf000043_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-(4-bromo-2-metil-1,3-benzodioxol-2-il)-5-cloropiridina (C11).
Una mezcla de 5-cloro-2-etinilpiridina (1,80 g, 13,1 mmol), 3-bromobenceno-1,2-diol (2,47 g, 13,1 mmol) y dodecacarbonilo de trirutenio (167 mg, 0,261 mmol) en tolueno (25 ml) se desgasificó durante 1 minuto y después se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas; el filtrado se concentró al vacío y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 1% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar C11 como un aceite amarillo. Rendimiento: 1,73 g, 5,30 mmol, 40%. LCMS m/z 325,6 (patrón isotópico bromo-cloro observado) [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,63 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, componente del patrón ABX, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, componente del patrón ABX, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, componente del patrón ABX, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,72 (dd, componente del patrón ABX, J = 8 ,0 , 7,8 Hz, 1 H), 2 ,10 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-ilj-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (C12).
A una suspensión de C11 (1,73 g, 5,30 mmol) se añadió [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocen]didoropaladio(M) (388 mg, 0,530 mmol),30 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de terc-butilo (1,64 g, 5,30 mmol) y carbonato de cesio (5,18 g, 15,9 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) y agua (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 horas, tras lo cual se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 5% de acetato de etilo en éter de petróleo), para obtener C12 como una goma amarilla. Rendimiento: 1,85 g, 4,31 mmol, 81%. LCMS m/z 451,0 [M+Na+]. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,62 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, componente del patrón ABX, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, componente del patrón ABX, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,84 a 6,79 (m, 2H), 6,78 a 6,73 (m, 1H), 6,39 a 6,33 (br m, 1H), 4,13 a 4,07 (m, 2H), 3,68 a 3,58 (m, 2H), 2,60 a 2,51 (br m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 3. Síntesis de 4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (P7).
Una solución de C12 (2,61 g, 6,08 mmol) y cloruro de tris(trifen¡lfosf¡na)rod¡o(I) (catalizador de Wilkinson; 563 mg, 0,608 mmol) en metanol (100 ml) se desgasificó al vacío y posteriormente se purgó con hidrógeno; este ciclo de evacuación-purga se llevó a cabo un total de tres veces. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C bajo hidrógeno (50 psi) durante 16 horas, tras lo cual se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etilo en éter de petróleo); el material resultante se combinó con material de una hidrogenación similar llevada a cabo en C12 (110 mg, 0,256 mmol) para proporcionar P7 como una goma de color amarillo claro. Rendimiento combinado: 2,05 g, 4,76 mmol, 75%. LCMS m/z 431,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, componente del patrón ABX, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, mitad del cuarteto AB, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,8, 7,7 Hz, 1 H), 6,72 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 6,68 (brd, componente del patrón A b C, J = 7,9 Hz, 1H), 4,32 a 4,12 (br m, 2H), 2,91 a 2,73 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90 a 1,62 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Preparaciones P8 y P9
4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, ENT-1 (P8) y 4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-H]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, ENT-2 (P9)
Figure imgf000044_0001
La separación de P7 (500 mg, 1,16 mmol) en sus enantiómeros componentes se efectuó por medio de SFC {Columna: Phenomenex Lux Amylose-1, 5 ^m; Fase móvil: 9:1 dióxido de carbono / [2-propanol que contiene 0,2% (7 M de amoníaco en metanol)]}. El enantiómero de primera liberación se designó como ENT-1 (P8), y el de segunda liberación como ENT-2 (P9).
Rendimiento P8 : 228 mg, 0,529 mmol, 46%. Tiempo de retención 4,00 minutos {Columna: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6 x 250 mm, 5 ^m; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: [2-propanol que contiene 0,2% (7 M de amoníaco en metanol)]; Gradiente: 5% de B durante 1,00 minuto, posteriormente 5% a 60% de B durante 8,00 minutos; Caudal: 3,0 ml/minuto; Contrapresión: 120 bar}.
Rendimiento P9 : 229 mg, 0,531 mmol, 46%. Tiempo de retención 4,50 minutos (Condiciones analíticas idénticas a las usadas para P8).
Preparación P10
Ácido {4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acético (P10)
Figure imgf000045_0001
Etapa 1. Síntesis de 4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina, sal de p- toluenosulfonato (C13).
Una solución de P2 (5,0 g, 11 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (4,81 g, 27,9 mmol) en acetato de etilo (100 ml) se agitó a 60 °C durante 2 horas, tras lo cual se concentró al vacío para obtener C13 como una goma amarilla. Este material se llevó directamente a la siguiente etapa. LCMS m/z 347,9 [M+H]+.
Etapa 2. Síntesis de {4-[2-(4-cloro-2-fíuorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-iljpiperídin-1-il}acetato de etilo (C14).
Se añadieron carbonato de potasio (7,71 g, 55,8 mmol) y bromoacetato de etilo (1,86 g, 11,2 mmol) a una solución de C13 (d< 1e la etapa anterior; 1 mmol) en acetonitrilo (150 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 16 horas. A continuación, se filtró y el filtrado se concentró al vacío y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener C14 como una goma amarilla. De acuerdo con el análisis de RMN de 1H, este material no era totalmente puro. Rendimiento: 3,57 g, 8,23 mmol, 75% en 2 etapas. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d), sólo picos de C14 : 57,52 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 7,17 a 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,72 a 6,67 (m, 2H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,70 (tt, J = 12,1, 3,8 Hz, 1H), 2,35 (ddd, J = 11,5, 11,5, 2,7 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,02 a 1,76 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis del ácido {4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperídin-1-il}acético (P10). Una solución de C14 (3,57 g, 8,23 mmol) e hidróxido de sodio acuoso (3 M; 13,7 ml, 41,1 mmol) en una mezcla de metanol (80 ml) y tetrahidrofurano (40 ml) se agitó a 25 °C durante 16 horas. Tras eliminar los disolventes al vacío, el residuo acuoso se acidificó a pH 7 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M, y a continuación se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1,2 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar P10 como un sólido amarillo. Rendimiento: 2,95 g, 7,27 mmol, 88%. LCMS m/z 406,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, metanol-^) 5 7,61 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, componente del patrón ABC, J = 8,3, 7,1 Hz, 1H), 6,78 a 6,72 (m, 2H), 3,65 a 3,54 (br m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,04 a 2,88 (m, 3H), 2,23 a 2,07 (m, 2H), 2,07 a 1,93 (m, 2H), 2,04 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Preparación P11
2-(clorometil)-1-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo (P11)
Figure imgf000046_0001
Etapa 1. Síntesis de 3-[(2-metoxietil)amino]-4-nitrobenzoato de metilo (C15).
A una solución incolora de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (50 g, 250 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) se añadió trietilamina (40,7 g, 402 mmol, 55,8 ml) seguido por la adición de 2-metoxietanamina (30,2 g, 402 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), gota a gota, a temperatura ambiente. La solución amarilla resultante se agitó a 55 °C durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano. El sólido amarillo resultante se disolvió en acetato de etilo (800 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml). La fase acuosa se separó y extrajo con acetato de etilo (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 x 250 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el C15 (60,2 g, 94% de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (600 MHz, cloroformo-d) 58,23 (d, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 a 3,73 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,45 (s, 3H); LCMS m/z 255,4 [M+H]+.
Etapa 2. Síntesis de 4-amino-3-((2-metoxietil)amino)benzoato de metilo (C16).
A una solución de C15 (30 g, 118 mmol) en metanol (500 ml) se añadió Pd/C (10 g, 94 mmol). Esta reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 15 psi de hidrógeno durante 18 horas. La suspensión negra se filtró a través de tierra de diatomeas y la torta de filtro se lavó con metanol (500 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacío para dar el C16 (26,5 g, cuantitativo) como un aceite marrón que se solidificó al reposar. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,48 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (br s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,32 (t, 2H); LCMS m/z 224,7 [M+H]+.
Etapa 3. Síntesis de 2-(clorometil)-1-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo (P11)
A una solución de C16 (5,00 g, 22,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (3,31 ml, 24,6 mmol) seguido por monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (84,8 mg, 0,446 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 5 horas, tras lo cual se concentró al vacío; el aceite residual se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se calentó hasta que se formó una solución. Se agitó lentamente mientras se enfriaba a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con heptano para obtener P11 como un sólido gris. Rendimiento: 5,73 g, 20,3 mmol, 91%. RMN de 1H (600 MHz, cloroformo-d) 58,12 (br s, 1H), 8,01 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 2-(clorometil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, sal de clorhidrato (P11, sal de HCl).
Una solución de C16 (5,0 g, 24 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se calentó a 100 °C, se añadió una solución de anhídrido cloroacético (4,1 g, 24,5 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) a través de un embudo de adición durante un período de 10 horas y se agitó durante otras 12 horas a 100 °C. Al día siguiente, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción cruda se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se añadió una solución de cloruro de hidrogeno 4 M en 1,4-dioxano (1,1 equiv.) a la solución de acetato de etilo con agitación constante. La sal de clorhidrato de P11 se precipitó como un sólido amarillo pálido. La suspensión se agitó durante 1 hora y la sal de clorhidrato de P11 se recolectó por filtración para dar un sólido amarillo (6,1 g, 86%). RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 58,64 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 3,31 (s, 3H). LCMS m/z 283,2 [M+H]+.
Preparación P12
1-(2-metoxietil)-2-(piperazin-1-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (P12)
Figure imgf000047_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-{[4-(terc-butoxicarboni\)piperazin-1-il]metil}-1-(2-metoxietil-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C17).
El compuesto P11 (1,59 g, 5,62 mmol) se añadió a una mezcla a 15 °C de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 5,37 mmol) y carbonato de potasio (2,97 g, 21,5 mmol) en acetonitrilo (15 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 12 horas. A continuación, se combinó con una reacción similar llevada a cabo mediante el uso de P11 y piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 1,07 mmol), y la mezcla se filtró. Una vez concentrado el filtrado al vacío, el residuo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 0% a 60% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar C17 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento combinado: 2,30 g, 5,32 mmol, 83%. LCMS m/z 433,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,12 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,73 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,46 a 3,37 (br m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,54 a 2,44 (br m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 1-(2-metoxietil)-2-(piperazin-1-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (P12). A una solución de C17 (2,30 g, 5,32 mmol) en diclorometano (80 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas, antes de concentrar al vacío. El residuo se diluyó con agua (20 ml), se ajustó a un pH de 9 a 10 por medio de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1, 15 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener P12 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 1,68 g, 5,05 mmol, 95%. lCm S m/z 332,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,13 (br s, 1H), 7,96 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,50 (br m, 4H).
Preparación P13
6-Bromo-2-(clorometil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (P13)
Figure imgf000047_0002
Etapa 1. Síntesis de 5-bromo-N-(2-metoxietil)-2-nitropiridin-3-amina (C18).
Una solución de 5-bromo-3-fluoro-2-nitropiridina (400 mg, 1,81 mmol) y 2-metoxietanamina (408 mg, 5,43 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a 25 °C durante 2 horas, tras lo cual se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para obtener C18 como un sólido amarillo. Rendimiento: 430 mg, 1,56 mmol, 86%.
Etapa 2. Síntesis de 5-bromo-N3-(2-metoxietil)piridin-2,3-diamina (C19).
Una solución de C18 (430 mg, 1,56 mmol), cloruro de amonio (833 mg, 15,6 mmol) y polvo de hierro (870 mg, 15,6 mmol) en una mezcla de metanol (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a 80 °C durante 30 minutos. La suspensión resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener C19 como un sólido marrón. Rendimiento: 350 mg, 1,42 mmol, 91%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,33 a 4,19 (br s, 2H), 3,65 (dd, J = 5,6, 4,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,22 (br t, J = 5 Hz, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 6-bromo-2-(clorometil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (P13).
Una solución de C19 (400 mg, 1,63 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se trató con cloruro de cloroacetilo (0,284 ml, 3,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis LCMS indicó la conversión completa de C19 a la amida intermedia. Tras eliminar el 1,4-dioxano al vacío, el residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (8 ml) y se calentó a 80 °C durante 18 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se neutralizó por medio de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 80% de acetato de etilo en heptano) para obtener P13 como un sólido. Rendimiento: 176 mg, 0,578 mmol, 35%. LCMS m/z 306,1 (patrón isotópico bromo-cloro observado) [M+H]+. RMN de 1H (600MHz, cloroformo-d) 88,58 (br s, 1H), 7,89 (br s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,44 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H).
Preparación P14
2-{[4-(2,3-dihidroxifenil)piperidin-1-il]metil}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (P14)
Figure imgf000049_0001
Etapa 1. Síntesis de [(3-bromobenceno-1,2-diil)bis(oximetianoditioxietano-2,1-diil)]bis(trimetilsilano) (C20).
Esta reacción se llevó a cabo en dos partidas de idéntica escala. Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (37,8 ml, 217 mmol) a una solución de 3-bromobenceno-1,2-diol (10,0 g, 52,9 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml). Después de agitar la mezcla durante 10 minutos a 20 °C, se añadió gota a gota [2-(dorometoxi)etil](trimetil)silano (19,2 ml, 108 mmol) durante 5 minutos, y se continuó agitando durante 16 horas a temperatura ambiente (18 °C). Se añadió de nuevoN,N-diisopropiletilamina (27,6 ml, 158 mmol), seguido por la adición gota a gota de [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (14,0 ml, 79,1 mmol) a temperatura ambiente (18 °C). Tras otras 2,5 horas a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró al vacío. En este punto, se combinaron los productos brutos de las dos partidas y se purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 7% de acetato de etilo en éter de petróleo), para obtener C20 como un aceite incoloro. De acuerdo con el análisis de RMN de 1H, este material no era totalmente puro. Rendimiento combinado: 22,9 g, 50,9 mmol, 48%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d), sólo picos de C20: 87,19 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 5,26 a 5,19 (m, 4H), 4,00 a 3,92 (m, 2H), 3,80 a 3,73 (m, 2H), 1,00 a 0,91 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 4-(2,3-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo (C21).
Un recipiente de reacción que contenía una suspensión de C20 (6,11 g, 13,6 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (5,04 g, 16,3 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio (1 M; 40,8 ml, 40,8 mmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(N) (497 mg, 0,679 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se evacuó y se cargó con nitrógeno. Este ciclo de evacuación se repitió dos veces, y después la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 16 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 150 ml). Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 8% de metanol en diclorometano) proporcionó C21 como un aceite amarillo. Rendimiento: 5,47 g, 9,91 mmol, 73%. RMN de 1H (600 MHz, cloroformo-d) 87,10 (brd, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 6,81 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,79 (br s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,03 (br s, 2H), 3,83 a 3,74 (m, 4H), 3,59 (br s, 2H), 2,52 (br s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1.01 a 0,89 (m, 4H), 0,01 (s, 9H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 3. Síntesis de 4-(2,3-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (C22).
Una solución de C21 (12,5 g, 22,6 mmol) en metanol (300 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (2,94 g, 2,76 mmol) y se hidrogenó durante 16 horas a 40 psi y 25 °C. El análisis LCMS en este punto indicó la conversión al producto: LCMS m/z 576,0 [M+Na+]. Una vez filtrada la mezcla de reacción y lavada la torta de filtro con metanol (2 * 100 ml), los filtrados combinados se concentraron al vacío para obtener C22 como un aceite incoloro. Rendimiento: 11.2 g, 20,1 mmol, 89%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,05 a 6,97 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,38 a 4,10 (br m, 2H), 3,90 a 3,82 (m, 2H), 3,81 a 3,73 (m, 2H), 3,22 (tt, J= 12,2, 3,5 Hz, 1H), 2,79 (brdd, J = 12,8, 12,8 Hz, 2H), 1,78 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1,65 a 1,52 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,04 a 0,91 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 4. Síntesis de 4-(2,3-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)piperidina (C23).
A una solución a temperatura ambiente (15 °C) de C22 (7,23 g, 13,0 mmol) en diclorometano (90 ml) se añadió 2,6-dimetilpiridina (2,39 g, 22,3 mmol), seguida por la adición gota a gota de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (3,80 g, 17,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 16 horas, tras lo cual se añadieron 2,6-dimetilpiridina (909 mg, 8,48 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,45 g, 6,52 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente (15 °C) durante otras 5 horas, el análisis LCMS de la mezcla de reacción indicó la presencia de producto: LCMS m/z 454.1 [m +H]+. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó secuencialmente con una solución acuosa de cloruro de amonio (3 * 100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener C23 como un aceite marrón (6,6 g). Este material se llevó directamente a la siguiente etapa.
Etapa 5. Síntesis de 2-{[4-(2,3-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)piperidin-1-il]metil}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C24).
A una solución de C23 (de la etapa anterior; 6,6 g, < 13 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se añadió P11 (3,08 g, 10,9 mmol), seguido por carbonato de potasio (10,1 g, 73,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (15 °C) durante 16 horas. El análisis LCMS en este punto indicó la presencia del producto: LCMS m/z 700,2 [M+H]+. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vaeío; purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 34% a 56% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener C24 como un aceite amarillo. Rendimiento: 5,4 g, 7,7 mmol, 59% en 2 etapas. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,16 a 8,12 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 a 6,96 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 6,7, 2,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,63 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 a 3,83 (m, 4H), 3,80 a 3,72 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,17 a 3,06 (m, 1H), 2,99 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,35 a 2,22 (m, 2H), 1,81 (br d, mitad del cuarteto AB, J = 12,6 Hz, 2H), 1,75 a 1,61 (m, 2H), 1,04 a 0,91 (m, 4H), 0,05 (s, 9H), -0,01 (s, 9H).
Etapa 6. Síntesis de 2-{[4-(2,3-dihidroxifenil)piperidin-1-il]metil}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (P14).
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M; 96 ml, 384 mmol) a una solución a temperatura ambiente (18 °C) de C24 (6,40 g, 9,14 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (18 °C) durante 16 horas, se combinó con una reacción similar llevada a cabo con C24 (1,00 g, 1,43 mmol) y se concentró al vacío. El residuo se trató con una mezcla de diclorometano y metanol (20:1, 150 ml) y se agitó a temperatura ambiente (18 °C) durante 1 hora, tras lo cual se recolectó el sólido (4,85 g) por filtración. Este material se trató con agua (100 ml), y la mezcla se ajustó a un pH de 7 a 8 por medio de la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se agitó a temperatura ambiente (18 °C) durante 30 minutos y se filtró. La torta filtrada se lavó con agua (2 x 20 ml), se mezcló con metanol (100 ml) y se concentró al vacío. El material resultante se trató con éter de petróleo (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente (18 °C) durante 30 minutos. Tras la filtración, la torta de filtro se mezcló con tolueno (30 ml) y se concentró al vacío para obtener P14 como un sólido gris. Rendimiento combinado: 2,92 g, 6,64 mmol, 63%. LCMS m/z 440,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 a 6,51 (m, 3H), 4,63 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,97 a 2,78 (m, 3H), 2,18 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 1,75 a 1,64 (m, 2H), 1,64 a 1,49 (m, 2H).
Preparación P15
2-(clorometil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (P15)
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Toda esta secuencia se llevó a cabo a gran escala. En general, antes de las reacciones, asi como después de la adición de reactivos, los reactores se evacuaron hasta -0,08 a -0,05 MPa y, a continuación, se llenaron de nitrógeno hasta alcanzar la presión normal. En general, este proceso se repitió 3 veces y, a continuación, se evaluó el contenido de oxígeno para asegurarse de que era < 1,0%. Para los procesos de extracción y lavado de las capas orgánicas, las mezclas se agitaban generalmente durante 15 a 60 minutos y posteriormente se dejaban reposar durante 15 a 60 minutos antes de separar las capas.
Etapa 1. Síntesis de (2S)-2-[(benciloxi)metil]oxetano (C25).
Esta reacción se llevó a cabo en tres partidas de aproximadamente la misma escala. Se cargó un reactor revestido de vidrio de 2000 L con 2-metilpropan-2-ol (774,7 kg). Se añadió terc-butóxido de potasio (157,3 kg, 1402 mol) a través de un embudo de adición de sólidos, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (308,2 kg, 1400 mol) de la misma manera, y la mezcla de reacción se calentó entre 55 °C y 65 °C durante 2 a 3 horas, tras lo cual se añadió (2S)-2-[(benciloxi)metil]oxirano (92,1 kg, 561 mol) a razón de 5 a 20 kg/hora.
Tras mantener la mezcla de reacción entre 55 °C y 65 °C durante 25 horas, se enfrió entre 25 °C y 35 °C y se filtró con tierra de diatomeas (18,4 kg). La torta de filtro se aclaró con terc-butil metil éter (3 * 340 kg), y los filtrados combinados se transfirieron a un reactor de 5000 L, se trataron con agua purificada (921 kg), y se agitaron durante 15 a 30 minutos a 15 °C a 30 °C. A continuación, la capa orgánica se lavó dos veces mediante el uso de una solución de cloruro de sodio (230,4 kg) en agua purificada (920,5 kg), y se concentró a presión reducida (< -0,08 MPa) a < 45 °C. Se añadió n-heptano (187 kg), y la mezcla resultante se concentró a presión reducida (< -0,08 MPa) a < 45 °C; la fase orgánica se purificó mediante el uso de cromatografía en gel de sílice (280 kg), con cloruro de sodio (18,5 kg) en la parte superior de la columna. El material bruto se cargó en la columna con n-heptano (513 kg), y después se eluyó con una mezcla de n-heptano (688,7 kg) y acetato de etilo (64,4 kg). Las tres partidas se combinaron, para obtener C25 como un aceite amarillo claro con una pureza del 85% (189,7 kg, 906 mmol, 54%). RMN de 1H (400 Mhz , cloroformo-d), sólo picos de C25 : 87,40 a 7,32 (m, 4H), 7,32 a 7,27 (m, 1H), 4,98 (dddd, J = 8,1, 6,7, 4,9, 3,7 Hz, 1H), 4,72 a 4,55 (m, 4H), 3,67 (dd, componente del patrón ABX, J = 11,0, 4,9 Hz, 1h ), 3,62 (dd, componente del patrón ABX, J = 11,0, 3,7 Hz, 1H), 2,72 a 2,53 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis de (2S)-oxetan-2-ilmetanol (C26).
Se añadió paladio sobre carbono al 10% (30,7 kg) a través de un embudo de adición a una solución de 10 °C a 30 °C de C25 puro al 85% (de la etapa anterior; 185,3 kg, 884,8 mol) en tetrahidrofurano (1270 kg) en un reactor autoclave de acero inoxidable de 3000 L. El embudo de adición se enjuagó con agua purificada y tetrahidrofurano (143 kg), y los enjuagues se añadieron a la mezcla de reacción. Después de purgar el contenido del reactor con nitrógeno, se purgó de forma similar con hidrógeno, aumentando la presión de 0,3 a 0,5 MPa y ventilando después a 0,05 MPa. Esta purga de hidrógeno se repitió 5 veces, tras lo cual se aumentó la presión de hidrógeno a 0,3 a 0,4 MPa. A continuación, la mezcla de reacción se calentó entre 35 °C y 45 °C. Después de 13 horas, durante las cuales la presión de hidrógeno se mantuvo entre 0,3 y 0,5 MPa, la mezcla se purgó a 0,05 MPa y se purgó cinco veces con nitrógeno, aumentando la presión entre 0,15 y 0,2 MPa y purgándola después a 0,05 MPa. Una vez enfriada la mezcla entre 10 °C y 25 °C, se filtró y el reactor se enjuagó con tetrahidrofurano (2 * 321 kg). La torta de filtro se empapó dos veces con este licor de aclarado y después se filtró; la concentración a presión reducida (< -0,06 MPa) se llevó a cabo a < 40 °C, para obtener C26 (62,2 kg, 706 mol, 80%) en tetrahidrofurano (251 kg)
Etapa 3. Síntesis de (2S)-oxetan-2-ilmetil 4-metilbencenosulfonato (C27).
Se añadió 4-(dimetilamino)piridina (17,5 kg, 143 mol) a una solución de 10 °C a 25 °C de C26 (de la etapa anterior; 62,2 kg, 706 mol) en tetrahidrofurano (251 kg) y trietilamina (92,7 kg, 916 mol) en diclorometano (1240 kg). Después de 30 minutos, se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (174,8 kg, 916,9 mol) en porciones a intervalos de 20 a 40 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C a 25 °C durante 16 horas y 20 minutos. Se añadió agua purificada (190 kg); tras agitar, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (preparada con 53,8 kg de bicarbonato de sodio y 622 kg de agua purificada), y después se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio (preparada con 230 kg de cloruro de amonio y 624 kg de agua purificada). Tras un último lavado con agua purificada (311 kg), la capa orgánica se filtró a través de un filtro Nutsche de acero inoxidable que había sido precargado con gel de sílice (60,2 kg). La torta filtrante se empapó con diclorometano (311 kg) durante 20 minutos, y después se filtró; los filtrados combinados se concentraron a presión reducida (< -0,05 MPa) y < 40 °C hasta que quedaron de 330 a 400 L. A continuación se añadió tetrahidrofurano (311 kg), a 15 °C a 30 °C, y la mezcla se concentró de la misma manera, hasta un volumen final de 330 a 400 L. Se repitió la adición de tetrahidrofurano y la concentración, de nuevo hasta un volumen de 330 a 400 L, para obtener una solución de color amarillo claro de C27 (167,6 kg, 692 mmol, 98%) en tetrahidrofurano (251,8 kg). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d), sólo picos de C27: 87,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,91 (ddt, J = 8,0, 6,7, 3,9 Hz, 1H), 4,62 a 4,55 (m, 1H), 4,53 a 4,45 (m, 1H), 4,14 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 2,75 a 2,63 (m, 1H), 2,60 a 2,49 (m, 1H), 2,44 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de (2S)-2-(azidometil)oxetano (C28).
W,N-dimetilformamida (473 kg), azida de sodio (34,7 kg, 534 mol) y yoduro de potasio (5,2 kg, 31 mol) se combinaron en un reactor revestido de vidrio de 3000 L a 10 °C a 25 °C. Después de añadir C27 (83,5 kg, 344,6 mol) en tetrahidrofurano (125,4 kg), la mezcla de reacción se calentó a 55 °C a 65 °C durante 17 horas y 40 minutos. Tras añadir C27 (83,5 kg, 344,6 mol) en tetrahidrofurano (125,4 kg), la mezcla de reacción se calentó a 55 °C a 65 °C durante 17 horas y 40 minutos, tras lo cual se enfrió a 25 °C a 35 °C, y se burbujeó nitrógeno desde la válvula inferior durante 15 minutos. a continuación se añadieron ferc-butil metil éter (623 kg) y agua purificada (840 kg), y la capa acuosa resultante se extrajo dos veces con terc-butil metil éter (312 kg y 294 kg). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua purificada (2 * 419 kg) mientras se mantenía la temperatura entre 10 °C y 25 °C, para obtener C28 (31,2 kg, 276 mol, 80%) en una solución de la capa orgánica anterior (1236,8 kg).
Etapa 5. Síntesis de 1-[(2S)-oxetan-2-il]metanamina (C29).
Se añadió paladio sobre carbono al 10% (3,7 kg) a través de un embudo de adición a una solución de 10 °C a 30 °C de C28 [a partir de la etapa anterior; 1264 kg (31,1 kg de C28, 275 mol)] en tetrahidrofurano (328 kg) en un reactor autoclave de acero inoxidable de 3000 L. El embudo de adición se enjuagó con tetrahidrofurano (32 kg), y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. Después de purgar el contenido del reactor con nitrógeno, se purgó de forma similar con hidrógeno, aumentando la presión de 0,05 a 0,15 MPa y ventilando después a 0,03 a 0,04 MPa. Esta purga de hidrógeno se repitió 5 veces, tras lo cual se aumentó la presión de hidrógeno a 0,05 a 0,07 MPa. La temperatura de reacción se aumentó de 25 °C a 33 °C, y la presión del hidrógeno se mantuvo de 0,05 a 0,15 MPa durante 22 horas, mientras se intercambiaba el hidrógeno cada 3 a 5 horas. A continuación, la mezcla se purgó cinco veces con nitrógeno, aumentando la presión de 0,15 a 0,2 MPa y purgándola después a 0,05 MPa. Tras la filtración, se usó tetrahidrofurano (92 kg y 93 kg) para lavar el reactor y, a continuación, empapar la torta de filtro. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida (< -0,07 MPa) y < 45 °C, para obtener C29 (18,0 kg, 207 mol, 75%) en tetrahidrofurano (57,8 kg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) solo picos de C29: 6 4,62 (ddt, J = 7,6, 6 ,6 , 5,1 Hz, 1H), 4,49 (ddd, J = 8 ,6 , 7,3, 5,6 Hz, 1H), 4,37 (dt, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,55 a 2,49 (m, 1H), 2,39 (m, 1H).
Etapa 6. Síntesis de 4-nitro-3-{[(2S)-oxetan-2-ilmetil]amino}benzoato de metilo (C30).
Se añadió carbonato de potasio (58,1 kg, 420 mol) a una solución de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (54,8 kg, 275 mol) en tetrahidrofurano (148 kg) en un reactor revestido de vidrio de 100 L, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de C29 (29,3 kg, 336 mol) en tetrahidrofurano (212,9 kg), y la mezcla de reacción se agitó entre 20 °C y 30 °C durante 12 horas, tras lo cual se añadió acetato de etilo (151 kg), y la mezcla se filtró a través de gel de sílice (29 kg). La torta de filtro se aclaró con acetato de etilo (150 kg y 151 kg), y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida (< -0,08 MPa) y < 45 °C hasta un volumen de 222 a 281 L. Después de enfriar la mezcla de 10 °C a 30 °C, se añadió n-heptano (189 kg), se agitó durante 20 minutos, y la mezcla se concentró a presión reducida (< -0,08 MPa) y < 45 °C hasta un volumen de 222 L. Se añadió de nuevo n-heptano (181 kg) a la mezcla a una velocidad de referencia de 100 a 300 kg/hora, y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se muestreó hasta que el tetrahidrofurano residual fue < 5% y el acetato de etilo residual fue del 10% al 13%. La mezcla se calentó hasta 40 °C a 45 °C y se agitó durante 1 hora, tras lo cual se enfrió hasta 15 °C a 25 °C a un ritmo de 5 °C a 10 °C por hora, y después se agitó a 15 °C a 25 °C durante 1 hora. La filtración mediante el uso de una centrifugadora de acero inoxidable proporcionó una torta de filtro, que se aclaró con una mezcla de acetato de etilo (5,0 kg) y n-heptano (34 kg), y después se agitó con tetrahidrofurano (724 kg) a 10 °C a 30 °C durante 15 minutos; la filtración proporcionó un sólido amarillo compuesto en gran parte de C30 (57,3 kg, 210 mol, 76%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 4,99 (dddd, J = 7,7, 6,7, 5,3, 4,1 Hz, 1H), 4,55 (ddd, J = 8 ,6 , 7,3, 5,8 Hz, 1H), 4,43 (dt, J = 9,1, 6,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67 a 3,61 (m, 2H), 2,67 (dddd, J = 11,1, 8 ,6 , 7,7, 6,2 Hz, 1H), 2,57 a 2,47 (m, 1H).
Etapa 7. Síntesis de 2-(clorometil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetilj-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (P15).
Una solución de C30 (de la etapa anterior; 51,8 kg, 190 mol) en tetrahidrofurano (678 kg), en un reactor autoclave de 3000 L, se trató con paladio al 10% sobre carbono (5,2 kg) a 10 °C a 30 °C. El tubo de adición se enjuagó con tetrahidrofurano (46 kg) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. El tubo de adición se enjuagó con tetrahidrofurano (46 kg) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. Después de purgar el contenido del reactor con nitrógeno, se purgó de forma similar con hidrógeno, aumentando la presión de 0,1 a 0,2 MPa y, a continuación, se purgó a 0,02 a 0,05 MPa. Esta purga de hidrógeno se repitió 5 veces, tras lo cual se aumentó la presión de hidrógeno a 0,1 a 0,25 MPa. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C a 30 °C, y cada 2 a 3 horas, la mezcla se purgó con nitrógeno tres veces, y posteriormente se purgó con hidrógeno cinco veces; después de cada intercambio final de hidrógeno, la presión de hidrógeno se aumentó a 0,1 a 0,25 MPa. Tras 11,25 horas de reacción total, se purgó la mezcla de reacción a presión normal y se purgó cinco veces con nitrógeno, aumentando la presión de 0,15 a 0,2 MPa y purgando después a 0,05 MPa. Después se filtró, y la torta de filtro se enjuagó dos veces con tetrahidrofurano (64 kg y 63 kg); el enjuague y el filtrado combinados se concentraron a presión reducida (< -0,08 MPa) y < 40 °C hasta un volumen de 128 a 160 L. Se añadió tetrahidrofurano (169 kg), y la mezcla se concentró de nuevo hasta un volumen de 128 a 160 L; este proceso se repitió un total de 4 veces, para obtener una solución del intermedio 4-amino-3-{[(2S)-oxetan-2-ilmetil]amino}benzoato de metilo.
A esta solución se añadió tetrahidrofurano (150 kg), seguido por 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (35,1 kg, 227 mol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,8 kg, 9,5 mol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 25 minutos, se calentó a 40 °C a 45 °C durante 5 horas, tras lo cual se concentró a presión reducida hasta un volumen de 135 a 181 L. Se añadió 2-propanol (142 kg), y la mezcla se concentró de nuevo hasta un volumen de 135 a 181 L, tras lo cual se añadieron 2-propanol (36,5 kg) y agua purificada (90 kg), y se continuó agitando hasta obtener una solución. Se filtró con un filtro de líquidos en línea y, a continuación, se trató con agua purificada (447 kg) a una velocidad de referencia de 150 a 400 kg/hora a 20 °C a 40 °C. Una vez enfriada la mezcla a 20 °C a 30 °C, se agitó durante 2 horas y se recolectó el sólido por filtración con una centrifugadora. La torta de filtro se lavó con una solución de 2-propanol (20,5 kg) y agua purificada (154 kg); tras el secado, se obtuvo P15 como un sólido blanco (32,1 kg, 109 mol, 57%). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 8,14 a 8,11 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,26 a 5,18 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,66 a 4,58 (m, 2H), 4,53 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,7, 2,7 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 9,1, 6,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,82 a 2,71 (m, 1H), 2,48 a 2,37 (m, 1H).
Preparación P16
2-(clorometil)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (P16)
Figure imgf000054_0001
4-amino-3-(metilamino)benzoato de metilo (206 mg, 1,14 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (11,5 ml) y se trató con cloruro de cloroacetilo (109 μl, 1,37 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (0,8 ml, 7 mmol) y heptano (10 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Eluyente: 40% de acetato de etilo en heptano) para obtener 120 mg de P16 (44%). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); LCMS m/z 239,1 [M+H]+.
Preparaciones P17 y P18
2-(6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, ENT-1 (P17) y 2-(6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1\-\-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, ENT-2 (P18)
Figure imgf000054_0002
Se añadió una solución de terc-butóxido de potasio (65,9 g, 587 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) a una solución a 0 °C de (dietoxifosforil)acetato de etilo (132 g, 589 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml), y la suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora, tras lo cual se enfrió a -50 °C. Se añadió gota a gota una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (90,0 g, 452 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 L). Se añadió gota a gota una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (90,0 g, 452 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 L) a -50 °C, y posteriormente se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta 20 °C, y después se agitó durante 16 horas a 20 °C. Tras añadir agua (1 L), la mezcla se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 * 800 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (500 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material resultante se lavó varias veces con éter de petróleo (200 ml) para proporcionar C31 como un sólido blanco. Rendimiento: 95,0 g, 353 mmol, 78%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 5,71 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 a 3,43 (m, 4H), 2,94 (br t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,28 (br t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 1-etil 6-azaspiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato 6-terc-butilo (C32).
A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (140 g, 636 mmol) en dimetilsulfóxido (800 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (71,2 g, 634 mmol) en una porción a 20 °C. Después de agitar la mezcla de reacción a 20 °C durante 1,5 horas, se añadió gota a gota una solución de C31 (95,0 g, 353 mmol) en dimetilsulfóxido (800 ml), y se continuó agitando a 20 °C durante 16 horas. A continuación se añadió solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2,0 L); la mezcla resultante se neutralizó por medio de la adición de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3,0 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (2 * 1,0 L) y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2,0 L), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (Eluyente: 10:1 éter de petróleo / acetato de etilo) para obtener C32 como un aceite amarillo. El análisis por RMN de 1Hindicó la presencia de material alifático extraño. Rendimiento: 80 g, 280 mmol, 79%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d), sólo picos de C32 : 84,19 a 4,09 (m, 2H), 3,55 a 3,39 (m, 3H), 3,27 (ddd, J = 13,0, 7,0, 4,5 Hz, 1H), 1,76 a 1,64 (m, 2H), 1,56 (dd, J = 8,0, 5,5 Hz, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 1,47 (s, 9H), 1,47 a 1,37 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 1H), 0,93 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntesis del ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (C33).
A una mezcla de C32 (80 g, 280 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) y agua (500 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (37,4 g, 891 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas, tras lo cual se diluyó con agua (600 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 * 300 ml). Las capas orgánicas se desecharon, y la capa acuosa se acidificó hasta pH 3 a 4 por medio de la adición de ácido clorhídrico 6 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 600 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La trituración del residuo con éter de petróleo (300 ml) proporcionó C33 como un sólido blanco. Rendimiento: 42,0 g, 164 mmol, 59%. LCMS m/z 278,2 [M+Na+]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,15 a 12,03 (br s, 1H), 3,43 a 3,25 (m, 3H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,23 a 3,12 (m, 1H), 1,64 a 1,50 (m, 2H), 1,52 (dd, J = 7,5, 5,5 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,39 a 1,28 (m, 2H), 0,96 a 0,88 (m, 2H).
Etapa 4. Síntesis de 1-({4-(metoxicarbonil)-2-[(2-metoxietil)amino]fenil)carbamoil)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (C34).
Una solución de C33 (570 mg, 2,23 mmol), C16 (500 mg, 2,23 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-WNN'N-tetramet¡luron¡o (HATU; 1,27 g, 3,34 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 30 °C durante 30 minutos, tras lo cual se añadió trietilamina (902 mg, 8,91 mmol) y se continuó agitando a 30 °C durante 16 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió en agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 * 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Cromatografía en gel de sílice (Eluyente: 1:1 éter de petróleo / acetato de etilo) para obtener C34 como un aceite marrón, que se tomó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5. Síntesis de 2-[6-(terc-butoxicarbonH)-6-azaspiro[2.5]oct-1-il]-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C35).
Una solución de C34 (de la etapa anterior, < 2,23 mmol) en ácido acético (15 ml) se agitó a 50 °C durante 16 horas, tras lo cual se concentró al vacío para proporcionar C35 como un aceite marrón. Este material se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS m/z 444,1 [M+H]+.
Etapa 6. Síntesis de 2-(6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C36).
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de C35 (de la etapa anterior; < 2,23 mmol) en diclorometano (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Tras eliminar los disolventes al vacío, el residuo se basificó por medio de la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (40 ml) y se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1, 3 * 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se sometieron a cromatografía en gel de sílice (Eluyente: 10:1:0,1 diclorometano / metanol / hidróxido de amonio concentrado) para obtener C36 como un sólido amarillo. Rendimiento: 640 mg, 1,86 mmol, 83% en tres etapas. LCMS m/z 344,1 [M+H]+.
Etapa 7. Aislamiento de 2-(6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, ENT-1 (P17) y 2-(6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, ENT-2 (P18).
La separación de C36 (630 mg, 1,83 mmol) en sus enantiómeros componentes se llevó a cabo por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 ^m; Fase móvil: 55:45 dióxido de carbono / (etanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El pico del primer enantiómero se designó como ENT-1 (P17), y el del segundo como ENT-2 (P18); ambos se aislaron como sólidos de color amarillo pálido.
Rendimiento de P17: 300 mg, 0,874 mmol, 48%. LCMS m/z 344,1 [M+H]+. Tiempo de retención: 5,10 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 x 150 mm, 3 ^m; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: etanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B a lo largo de 5,5 minutos, después se mantiene a 40% de B durante 3,0 minutos; Caudal: 2,5 ml/minuto).
Rendimiento de P18: 240 mg, 0,699 mmol, 38%. LCMS m/z 344,1 [M+H]+. Tiempo de retención: 7,35 minutos (Condiciones analíticas idénticas a las usadas para P17).
Preparación P19
4-amino-3-{[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}benzoato de metilo (P19)
Figure imgf000056_0001
Etapa 1. Síntesis de 3-{[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}-4-nitrobenzoato de metilo (C37).
Se añadió trietilamina (3,65 ml, 26,2 mmol) a una solución de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (1,00 g, 5,02 mmol) y 1-(1-etil-1H-imidazol-5-il)metanamina, sal de dihidrocloruro (1,00 g, 5,05 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (12 ml) y metanol (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 40 horas, tras lo cual se concentró al vacío y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 2% de metanol en diclorometano) para obtener C37 como un sólido naranja. Rendimiento: 1,27 g, 4,17 mmol, 83%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 a 7,91 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,33 (dd, J = 8 ,8 , 1,7 Hz, 1H), 7,11 (br s, 1H), 4,53 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 4-amino-3-{[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}benzoato de metilo (P19).
Una mezcla de paladio sobre carbono húmedo (144 mg) y C37 (412 mg, 1,35 mmol) en metanol (13 ml) se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 16 horas a 25 °C. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío para obtener P19 como un sólido gris. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío para obtener P19 como un sólido gris. Rendimiento: 340 mg, 1,24 mmol, 92%. RMN de 1H (400 MHz, metanol-cf4) 57,66 (br s, 1H), 7,38 a 7,29 (m, 2H), 6,97 (br s, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Preparación P20
4-amino-3-(metilamino)benzoato de metilo (P20)
Figure imgf000056_0002
Etapa 1. Síntesis de 3-(metilamino)-4-nitrobenzoato de metilo (D1).
A una solución de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (5,10 g, 25,6 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió metilamina (38,4 ml, 76,8 mmol, 2 M en tetrahidrofurano), gota a gota, durante 10 minutos. La solución de color amarillo pálido se volvió naranja intenso inmediatamente después de la adición y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 ml) y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 5,26 g de 3-(metilamino)-4-nitrobenzoato de metilo (98%) como un sólido de color naranja intenso. LCMS m/z 211,1 [M+H]+. r Mn de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 3,95 (s, 3H), 3,09 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 4-amino-3-(metilamino)benzoato de metilo (P20).
Se añadió una solución de D1 (5,26 g, 25,0 mmol) en etanol (150 ml) a una botella Parr® de 500 ml previamente cargada con 10% de paladio sobre carbono (50% de agua; 1 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno de 50 psi durante 1 hora a temperatura ambiente, tras lo cual se filtró y la torta de filtro se enjuagó con etanol (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4,38 g de P20 (97%) como un sólido blanquecino. LCMS m/z 181,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,46 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (br s, 2H), 3,21 (br s, 1H), 2,91 (s, 3H).
Preparaciones P21 y P22
Figure imgf000057_0001
El Intermedio P21 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía (Choi, J. Y. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 852 a 870). El Intermedio P22 se sintetizó mediante el uso del mismo procedimiento.
Preparación P23
2-(Clorometil)-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1 H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (P23)
Figure imgf000057_0002
Etapa 1. Síntesis de 3-{[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}-4-nitrobenzoato de metilo (D2).
A una solución incolora de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (1,0 g, 5,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió lentamente 1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamina (670 mg, 6,0 mmol) y trietilamina (762 mg, 7,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas, tras lo cual se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Eluyente: 20% de metanol en diclorometano). El sólido amarillo obtenido se trituró con 30:1 de éter de petróleo / acetato de etilo para obtener D2 (1,2 g, 82%) como un sólido amarillo. LCMS m/z 290,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,98 a 7,92 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,54 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 4-amino-3-{[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}benzoato de metilo (D3).
A una suspensión de D2 (5,46 g, 18,8 mmol) en metanol (160 ml) se añadió paladio húmedo al 10% sobre carbón (1 g). La mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 36 horas a 20 °C. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se enjuagó con metanol (200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para producir el D3 (4,8 g, 98%) como un sólido marrón. LCMS m/z 260,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,56 (s, 1H), 7,18 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,55 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,84 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de metil 2-(hidroximetil)-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (D4).
Una mezcla de D3 (780 mg, 3,00 mmol) y ácido 2-hidroxiacético (342 mg, 4,49 mmol) en 1,3,5-trimetilbenceno (8 ml) se agitó a 140 °C durante 14 horas y a 25 °C durante 48 horas. La solución amarilla clara se decantó para dar un residuo marrón que se disolvió en metanol (50 ml) y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Eluyente: 20% de metanol en diclorometano) para proporcionar D4 (318 mg, 35%) como una espuma amarilla. LCMS m/z 300,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^) 58,13 - 8,11 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de metil 2-(clorometil)-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (P23).
A una suspensión de D4 (500 mg, 1,66 mmol) en diclorometano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (990 mg, 0,60 ml, 8,32 mmol), gota a gota, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo marrón resultante se trituró con diclorometano (10 ml). Los sólidos se recolectaron por filtración y se enjuagaron con diclorometano (5 ml) para dar P23 (431 mg, 73%) como un sólido blanquecino. LCMS m/z 318,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMs O-cfe) 59,17 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,93 (br d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
Preparación P24
5-Clom-2-(clorometil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (P24)
Figure imgf000058_0001
Etapa 1. Síntesis de 6-cloro-N-metil-3-nitropiridin-2-amina (D5).
A una suspensión de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (200 g, 1,04 mol) y Na2CO3 (132 g, 1,24 mol) en etanol (1 L) se añadió una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2,0 M; 622 ml, 1,24 mol), gota a gota, a 0 °C por medio de una jeringa. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 18 °C durante 6 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 5% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener D5 (158 g, 81% de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,72 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 6-cloro-N2-metilpiridina-din-2,3-diamina (D6).
A una mezcla de D5 (15,8 g, 84,2 mmol) en ácido acético (100 ml), se añadió polvo de hierro (15,4 g, 276 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas, tras lo cual se enfrío a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 100). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Eluyente: 1:1 acetato de etilo / éter de petróleo) para obtener D6 (8,40 g, 63% de rendimiento) como un sólido marrón. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 5-cloro-2-(clorometil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-bjpiridina (P24).
A una solución de D6 (50,0 g, 317 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 L) se añadió cloruro de cloroacetilo (55,5 ml, 698 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 50 minutos. A continuación se concentró a presión reducida para dar un sólido marrón, que se tomó en ácido trifluoroacético (1,2 L) y se agitó a 80 °C durante 60 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un aceite marrón, que se diluyó con acetato de etilo (1 L) y se neutralizó por medio de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Cuando la evolución del dióxido de carbono disminuyó, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 10% a 25% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener P24 (61,0 g, 79% de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS m/z 215,7 (patrón isotópico didoro observado) [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 58,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplos 1 y 2
Ácido2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, ENT-X1, sa l de trifluoroacetato (1) [a pa rtir de C39] y ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, ENT-X2, sa l de trifluoroacetato (2) [a pa rtir de C40]
Figure imgf000059_0001
Etapa 1. Síntesis de metil 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato (C38).
Este experimento se llevó a cabo en dos partidas de idéntica escala. Un recipiente de reacción que contenía una mezcla de C2 (500 mg, 1,52 mmol), P12 (530 mg, 1,59 mmol), [2',6-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano (Ruphos; 142 mg, 0,304 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (139 mg, 0,152 mmol), y carbonato de cesio (1,48 g, 4,54 mmol) en tolueno (15 ml) se evacuó y se cargó con nitrógeno. Este ciclo de evacuación se repitió dos veces, tras lo cual la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas, se combinó con la segunda partida y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 60% de acetato de etilo en éter de petróleo) seguida por cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: 1:1 éter de petróleo / acetato de etilo) para obtener C38 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento combinado: 600 mg, 1,03 mmol, 34%. LCMS m/z 581,0 [M+H]+.
Etapa 2. Aislamiento de 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, ENT-1 (C39) y 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, ENT-2 (C40).
La separación de C38 (780 mg, 1,34 mmol) en sus enantiómeros componentes se efectuó mediante el uso de SFC [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 μm; Fase móvil: 3:2 dióxido de carbono / (etanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El enantiómero de primera elución, designado como ENT-1 (C39), se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento: 282 mg, 0,485 mmol, 36%. LCMS m/z 581,0 [M+H]+. Tiempo de retención 1,90 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 * 50 mm, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: etanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% de B durante 0,20 minutos, posteriormente de 5% a 40% de B durante 1,4 minutos, posteriormente se mantiene a 40% de B durante 1,05 minutos; Caudal: 4,0 ml/minuto).
El enantiómero de segunda elución, designado como ENT-2,(C40), se sometió a una segunda purificación por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 μm; Fase móvil: 3:2 dióxido de carbono / (etanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. De este modo se obtuvo C40 como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 280 mg, 0,482 mmol, 36%. LCMS m/z 581,0 ♦ [M+H]+. Tiempo de retención 2,18 minutos (Condiciones analíticas idénticas a las usadas para C39).
Etapa 3. Síntesis de ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, ENT-X1, sal de trifluoroacetato (1) [a partir de C39].
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,30 ml, 0,60 mmol) a una solución de C39 (70 mg, 0,12 mmol) en una mezcla de metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 horas, se añadió de nuevo solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,30 ml, 0,60 mmol) y se continuó agitando durante 20 horas más. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M y, posteriormente, se concentró al vacío para eliminar el metanol y el tetrahidrofurano. El residuo se ajustó a un pH de 5 a 6 por medio de la adición de ácido trifluoroacético y, a continuación, se purificó por medio de HPLC de fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: 0,1% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 30% a 60% de B) para obtener 1 como un sólido blanco. Rendimiento: 40,5 mg, 59,5 pmol, 50%. LCMS m/z 567,0 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, m etano l^) 88,37 (brs, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (brdd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,59 a 3,42 (m, 8H), 3,29 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperazin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, ENT-X2, sal de trifluoroacetato (2) [a partir de C40].
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,30 ml, 0,60 mmol) a una solución de C40 (69 mg, 0,12 mmol) en una mezcla de metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 horas, se añadió de nuevo solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,30 ml, 0,60 mmol) y se continuó agitando durante 20 horas más. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M y, a continuación, se concentró al vacío para eliminar el metanol y el tetrahidrofurano. El residuo se ajustó a un pH de 5 a 6 por medio de la adición de ácido trifluoroacético y posteriormente se purificó por medio de HPLC en fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: 0,1% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 30% a 60% de B) para obtener 2 como un sólido blanco. Rendimiento: 22,9 mg, 33,6 pmol, 28%. LCMS m/z 567,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, m etano l^) 88,40 a 8,35 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,6 , 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (brdd, J = 8 , 2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,3, 8,0 Hz, 1H), 6,63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,57 a 3,40 (m, 8H), 3,29 (s, 3H).
Ejemplo 3
Ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico, sal de trifluoroacetato (3)
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Etapa 1. Síntesis de 4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina (C13, base libre).
A una solución de P2 (300 mg, 0,670 mmol) en acetato de etilo (3,5 ml) se añadió monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (318 mg, 1,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora, tras lo cual se basificó por medio de la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (20 ml) y se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1,3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener C13, base libre, como un sólido marrón. Rendimiento: 230 mg, 0,661 mmol, 99%.
Etapa 2. Síntesis de 6-bromo-2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenif)-2-metH-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (C41).
Una suspensión de C13, base libre (130 mg, 0,374 mmol), P13 (130 mg, 0,427 mmol) y carbonato de potasio (172 mg, 1,24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 50 °C durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se purificó por medio de cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: acetato de etilo) para obtener C41 como un aceite marrón. Rendimiento: 114 mg, 0,185 mmol, 49%. LCMS m/z 617,1 (patrón isotópico bromo-cloro observado) [M+H]+.
Etapa 3. Síntesis de 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato de metilo (C42).
Una solución de C41 (114 mg, 0,185 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (15,3 mg, 37,1 ^mol), acetato de paladio(II) (8,3 mg, 37 ^mol) y trietilamina (187 mg, 1,85 mmol) en una mezcla de metanol (5 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) se agitó a 80 °C bajo monóxido de carbono (50 psi) durante 16 horas. Después de diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: acetato de etilo) proporcionó C42 como un aceite incoloro. Rendimiento: 60,0 mg, 0,101 mmol, 55%. LCMS m/z 617,2 (patrón isotópico del cloro observado [M+Na+].
Etapa 4. Síntesis del ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico, sal de trifluoroacetato (3).
A una solución de C42 (60,0 mg, 0,101 mmol) en metanol (2,0 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M; 1,0 ml, 3,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas. Después se ajustó a pH 7 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1,3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por medio de HPLC en fase inversa (Columna: Boston Green ODS, 5 ^m; Fase móvil A: 0,1% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 10% a 95% de B) para obtener 3 como un sólido blanco. Rendimiento: 29,6 mg, 42,6 |jmol, 42%. LCMS m/z 581,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, metanol-^) 59,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 6,89 a 6,84 (m, 1H), 6,82 a 6,77 (m, 2H), 4,98 a 4,89 (m, 2H, asumido; en gran parte oscurecido por el pico del agua), 4,64 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 a 3,92 (br m, 2H), 3,75 (dd, J = 5,4, 4,2 Hz, 2H), 3,51 a 3,39 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,19 a 3,06 (m, 1H), 2,41 a 2,24 (m, 2H), 2,24 a 2,12 (m, 2H), 2,06 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
Ejemplos 4 y 5
2-({4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio (4) y 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio (5)
Figure imgf000062_0001
Etapa 1. Síntesis de 4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina, sal de trifluoroacetato (C43).
A una solución de P1 (300 mg, 0,691 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 29 °C durante 2 horas, tras lo cual se concentró al vacío para obtener c 43 como un aceite marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2. Síntesis de 2-({4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C44) y 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C45).
A una solución de C43 (usada de la etapa anterior) en < 0,691 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió P15 (204 mg, 0,692 mmol) seguido por carbonato de potasio (956 ml, 6,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 29 °C durante 16 horas, tras lo cual se filtró; el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó por medio de cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: 2:1 éter de petróleo / acetato de etilo) para proporcionar una mezcla de los productos diastereoméricos como una goma amarilla (178 mg). La separación en los dos productos se llevó a cabo por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 μm; Fase móvil: 55:45 dióxido de carbono / (metanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El diastereómero de primera elución, obtenido como un aceite amarillo, se designó como C44. Rendimiento: 44,3 mg, 74,8 pmol, 11% en 2 etapas. LCMS m/z 592,1 ♦ [M+H]+. Tiempo de retención 4,26 minutos (Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD-3, 4,6 * 100 mm, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B a lo largo de 4,5 minutos, después se mantiene a 40% de B durante 2,5 minutos; Caudal: 2,8 ml/minuto).
El diastereómero de segunda elución se sometió a una segunda purificación por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 μm; Fase móvil: 3:2 dióxido de carbono / (metanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)], para proporcionar el diastereómero de segunda elución como un aceite incoloro, que se designó como C45.
Rendimiento: 38 mg, 64 pmol, 9% en 2 etapas. LCMS m/z 592,1 ♦ [M+H]+. Tiempo de retención 4,41 minutos (Condiciones analíticas idénticas a las usadas para C44).
Las estereoquímicas absolutas indicadas en el dioxolano se asignaron por medio de correlación de potencia de 5 con una muestra de 5, ácido libre sintetizado a partir del intermedio C48; la estereoquímica absoluta de ese intermedio se determinó por medio de determinación de la estructura de rayos X de monocristal (véase a continuación) de C49, una sal de hemisulfato de C48.
Etapa 3. Síntesis de 2-({4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio (4).
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,80 ml, 1,6 mmol) a una solución de C44 (44,3 mg, 74,8 μmol) en una mezcla de metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 3 horas. A continuación, se ajustó a pH 7 por medio de la adición de ácido trifluoroacético, y la mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por medio de HPLC de fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: 0,05% de hidróxido de amonio en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 30% a 50% de B) para obtener 4 como un sólido blanco. Rendimiento: 26,6 mg, 44,7 pmol, 60%. LCMS m/z 578,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, metanol-cfo) 6 8,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 10,1, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (ddb, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,86 a 6,79 (m, 1H), 6,77 (ddb, componente del patrón ABC, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (ddb, componente del patrón ABC, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 5,29 a 5,18 (m, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (ddb, J = 10,1, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (ddb, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,29 a 5,18 (m, 1H), 4,9 a 4,78 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 4,68 (dd, J = 15,3, 2,7 Hz, 1H), 4,54 (td, J = 8,0, 5,9 Hz, 1H), 4,44 (dt, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (cuarteto AB, Jab = 13,9 Hz, Avab = 49,0 Hz, 2H), 3,18 a 3,08 (m, 1H), 3,05 a 2.96 (m, 1H), 2,81 a 2,68 (m, 2H), 2,56 a 2,45 (m, 1H), 2,45 a 2,30 (m, 2H), 2,03 a 1,88 (m, 2H), 1,88 a 1,79 (m, 2H).
Etapa 4. Síntesis de 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio (5).
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,80 ml, 1,6 mmol) a una solución de C45 (38 mg, 64 μmol) en una mezcla de metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 24 °C durante 2,5 horas. A continuación, se ajustó a pH 7 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por medio de HPLC de fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: 0,05% de hidróxido de amonio en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 29% a 49% de B), para proporcionar 5 como un sólido blanco. Rendimiento: 27,9 mg, 46,9 pmol, 73%. LCMS m/z 577,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, m etano l^) 6 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (ddb, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,85 a 6,80 (m, 1H), 6,77 (dd, componente del patrón ABC, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 5,30 a 5,20 (m, 1H), 4,9 a 4,79 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 4,68 (dd, J = 15,4, 2,7 Hz, 1H), 4,62 a 4,54 (m, 1H), 4,44 (dt, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (cuarteto AB, Jab = 13,9 Hz, Avab = 44,6 Hz, 2H), 3,18 a 3,09 (m, 1H), 3,06 a 2.97 (m, 1H), 2,80 a 2,67 (m, 2H), 2,55 a 2,30 (m, 3H), 2,02 a 1,78 (m, 4H).
Síntesis alternativa del ejemplo 5, ácido libre
Ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico (5, ácido libre)
Figure imgf000064_0001
Etapa 1. Aislamiento de 4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (C46) y 4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (C47).
La separación de P1 (10 g, 23 mmol) en sus enantiómeros componentes se llevó a cabo por medio de HPLC de fase inversa [Columna: Phenomenex Lux Amylose-1, 5 ^m; Fase móvil: 9:1 dióxido de carbono / (2-propanol que contiene 0,2% de 1-aminopropan-2-ol)]. El enantiómero de primera elución se designó como C46, y el de segunda elución como C47; ambos se obtuvieron como aceites incoloros. Las estereoquimerías absolutas indicadas para C46 y C47 se asignaron en base a una determinación de la estructura de rayos X de monocristal llevada a cabo en C49, que se sintetizó a partir de C47 (véase a continuación).
Rendimiento de C46: 4,47 g, 10,3 mmol, 45%. Tiempo de retención: 3,98 minutos [Columna: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6 * 250 mm, 5 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: 2-propanol que contiene 0,2% 1-aminopropan-2-ol; Gradiente: 5% de B durante 1,00 minuto, posteriormente 5% a 60% de B durante 8,00 minutos; Caudal: 3,0 ml/minuto; Contrapresión: 120 bar].
Rendimiento de C47: 4,49 g, 10,3 mmol, 45%. Tiempo de retención: 4,32 minutos (condiciones analíticas de SFC idénticas a las usadas para C46).
Etapa 2. Síntesis de 4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina (C48).
Se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (566 mg, 2,98 mmol) a una solución de C47 (1,12 g, 2,58 mmol) en acetato de etilo (26 ml). Tras calentar la mezcla de reacción a 45 °C durante 16 horas, se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para obtener C48 como un sólido blanco espumoso (947 mg), LCMS m/z 334,0^ [M+H]+. Una porción de este material, que aún contenía algo de ácido p-toluenosulfónico, se usó en la síntesis del C50 que se describe a continuación.
Una segunda porción del sólido blanco espumoso (440 mg) se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml); la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para obtener C48 (350 mg) como un aceite incoloro que ya no contenía ácido ptoluenosulfónico. Rendimiento ajustado: 350 mg, 1,05 mmol, 88%. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,53 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,22 a 7,13 (m, 3H), 6,87 a 6,80 (m, 1H), 6,79 a 6,71 (m, 2H), 3,23 a 3,14 (m, 2H), 2,86 a 2,69 (m, 3H), 1,90 a 1,68 (m, 4H).
Etapa 3. Síntesis de 4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina, sal de hemisulfato (C49).
Se preparó una solución 0,1 M de C48 (el aceite incoloro de arriba) en acetato de etilo y se sometió a un cribado de sales. En la presente memoria sólo se describe la formación de sales de sulfato. Una mezcla de ácido sulfúrico (25 pmol) y la solución de sustrato (0,1 M, 250 μl, 25 μmol) se calentó a 45 °C durante 1 hora, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La suspensión resultante se trató con metanol (aproximadamente 150 μl) hasta que se formó una solución; ésta se dejó evaporar lentamente durante la noche, hasta que quedaron aproximadamente 50 μl de disolvente. Uno de los cristales resultantes se analizó por medio de determinación de la estructura monocristalina de rayos X, la estereoquímica absoluta se estableció como la mostrada.
Determinación estructural por rayos X de monocristales de C49
Análisis por rayos X de monocristales
La recopilación de datos se llevó a cabo en un difractómetro Bruker D8 Venture a temperatura ambiente.
La recopilación de datos consistió en exploraciones omega y phi.
La estructura se resolvió por fase intrínseca mediante el uso del paquete de software SHELX en el grupo espacial de clase triclínica P1. Posteriormente, la estructura se refinó por medio del procedimiento de mínimos cuadrados de matriz completa. Todos los átomos que no son de hidrógeno se encontraron y refinaron mediante el uso de parámetros de desplazamiento anisotrópicos.
Los átomos de hidrógeno situados en el nitrógeno se encontraron a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinaron con distancias restringidas. Los átomos de hidrógeno restantes se colocaron en posiciones calculadas y se les permitió cabalgar sobre sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópicos para todos los átomos de hidrógeno.
La unidad asimétrica se compone de dos moléculas de C48 protonado, una molécula de ácido sulfúrico doblemente desprotonado y una molécula de agua de ocupación completa. De este modo, la estructura es una sal de hemisulfato y hemihidrato. El anillo de clorofluorofenilo está desordenado y modelado con una ocupación de 60/40, con el anillo volteado en dos posiciones.
El análisis de la estructura absoluta por medio de procedimientos de verosimilitud (Hooft, 2008) se llevó a cabo con PLATON (Spek). Los resultados indican que la estructura absoluta se ha asignado correctamente; el procedimiento calcula que la probabilidad de que la estructura sea correcta es del 100,0. El parámetro de Hooft es de 0,061, con una desviación estándar de 0,004, y el de Parson es de 0,063, con una desviación estándar de 0,005.
El índice R final fue de 3,1%. Una última diferencia de Fourier reveló que no había densidad de electrones ausentes o mal colocados.
La información pertinente sobre cristales, recopilación de datos y refinamiento se resume en la Tabla E. Las coordenadas atómicas, longitudes de enlace, ángulos de enlace y parámetros de desplazamiento se enumeran en las Tablas F a H.
Programas informáticos y referencias
SHELXTL, Versión 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7 a 13.
MERCURY, C. F. Macrae, P R. Edington, P McCabe, E. Pidcock, G. P Shields, R. Taylor, M. Towler y J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453 a 457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard y H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339 a 341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver y A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96 a 103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867 a 881.
Tabla E Datos de cristal y refinamiento de la estructura para C49
Figure imgf000066_0001
Tabla F. Coordenadas atómicas (* 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (A2 * 103) para C49.
U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Tabla G. Longitudes de enlace [Al y ángulos [°1 para C49.
Figure imgf000068_0002
( ) ( ) ( )
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
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Figure imgf000075_0001
Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes.
Tabla H. Parámetros de desplazamiento anisótropo (A2 * 103) para C49. El exponente del factor de desplazamiento anisótropo adopta la forma: -2n2[h2 a*2U11 ... 2 h k a* b* U12 ].
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Etapa 4. Síntesis de 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fíuorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C50).
Una solución de C48 (500 mg del sólido blanco espumoso anterior, corregido con ácido p-toluenosulfónico: 1,25 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se trató con W,N-diisopropiletilamina (0,68 ml, 3,9 mmol) y se dejó agitar durante 5 minutos a 45 °C. Tras la adición de P15 (319 mg, 1,08 mmol), se continuó agitando a 45 °C durante 7,25 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se diluyó con agua (6 ml) y acetonitrilo (2 ml) a 45 °C. La mezcla heterogénea resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. Se añadió más agua (5 ml) y, tras otros 30 minutos de agitación, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con una mezcla de acetonitrilo y agua (15:85, 3 * 5 ml), para obtener C50 como un sólido blanco con un ligero tinte rosado. Rendimiento: 605 mg, 1,02 mmol, 82%. LCMS m/z 592,0 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H), 7,18 a 7,14 (m, 2H), 6,85 a 6,79 (m, 1H), 6,76 a 6,71 (m, 2H), 5,26 a 5,18 (m, 1H), 4,73 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,3, 5,9 Hz, 1H), 4,67 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,3, 3,5 Hz, 1H), 4,63 a 4,55 (m, 1H), 4,38 (ddd, J = 9,1, 6,0, 5,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 5H), 3,03 a 2,89 (m, 2H), 2,77 a 2,65 (m, 2H), 2,51 a 2,39 (m, 1H), 2,34 a 2,20 (m, 2H), 1,91 a 1,76 (m, 4H).
Etapa 5. Síntesis del ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico (5, ácido libre).
Una suspensión de C50 (595 mg, 1,00 mmol) en metanol (10 ml) se calentó a 45 °C y se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M; 2,01 ml, 2,01 mmol). Después de 21 horas a 45 °C, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente; a continuación, se trató con una solución acuosa de ácido cítrico (1 M, 1 ml), que elevó el pH de 5 a 6. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, tras lo cual el sólido se recolectó por filtración.
Se lavó con una mezcla de metanol y agua (1:10, 3 x 5 ml), para obtener un sólido (433 mg). Una porción de este material (300 mg) se agitó con una mezcla de heptano y acetato de etilo (1:3, 5 ml) a 40 °C durante 1 hora; tras enfriar a temperatura ambiente con agitación continuada, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con una mezcla de heptano y acetato de etilo (3:1, 3 x 3 ml) para obtener 5, ácido libre, como un sólido blanco. Rendimiento: 260 mg, 0,450 mmol, correspondiente al 65% de toda la reacción. LCMS m/z 578,0 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 512,75 (v br s, 1H), 8,26 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,66 a 7,56 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,87 a 6,75 (m, 3H), 5,13 a 5,03 (m, 1H), 4,76 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,3, 7,2 Hz, 1H), 4,62 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,2, 2,8 Hz, 1H), 4,46 a 4,38 (m, 1H), 4,34 (ddd, J = 9,0, 5,9, 5,8 Hz, 1H), 3,84 (cuarteto AB, Jab = 13,5 Hz, Avab = 67,7 Hz, 2H), 3,00 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,84 br (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,71 a 2,56 (m, 2H), 2,45 a 2,34 (m, 1H), 2,28 a 2,08 (m, 2H), 1,84 a 1,65 (m, 4H).
Se determinó que este material tenía la misma configuración absoluta que el Ejemplo 5 anterior por comparación de su actividad biológica con la de 4 y 5 : en el Ensayo 2, esta muestra de 5, ácido libre exhibió unacE50 de 25 nM (media geométrica de 3 réplicas). La actividad en el Ensayo 2 para las sales de amonio del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5 fue > 20000 nM (2 réplicas) y 20 nM (media geométrica de 3 réplicas), respectivamente.
Síntesis del Ejemplo 5, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio
2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)- 1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1 -il}-metil)-1 -[(2S)-oxetan-2-il-metil]- 1H-benzimidazol-6-carboxilato de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-amimo (5, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio).
Figure imgf000077_0001
Una mezcla de 5, ácido libre (0,50 g, 0,86 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se trató con una solución acuosa de 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (Tris, 1,0 M; 0,5 ml, 1,0 mmol). Tras 20 horas, la mezcla se concentró al vacío con etanol (2 x 6 ml). La mezcla se trató con etanol (4 ml). Tras agitar durante 48 horas, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con etanol (2 x 10 ml) y se secó al vacío para obtener la sal de 5, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio, como un sólido blanco. Rendimiento: 410 mg, 0,586 mmol, 68%. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) picos característicos: 58,19 (s, 1H), 7,78 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 a 7,58 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,85 a 6,80 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 5,11 a 5,05 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 15,3, 2,9 Hz, 1H), 4,45 a 4,39 (m, 1H), 4,34 (ddd, J = 9,0, 6,0, 5,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,99 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,85 (br d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,68 a 2,59 (m, 2H), 2,44 a 2,37 (m, 1H), 2,25 a 2,18 (m, 1H), 2,17 a 2,10 (m, 1H), 1,80 a 1,69 (m, 4H), mp = 168 °C to 178 °C.
Ejemplos 6 y 7
2-({4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio (6) y 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1 -il}metil)-1 -[(2S)-oxetan-2-ilmetil]- 1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio (7)
Figure imgf000078_0001
Etapa 1. Síntesis de 4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidina, sal de p- toluenosulfonato (C13).
Una solución de P2 (150 mg, 0,335 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (159 mg, 0,836 mmol) en acetato de etilo (2,0 ml) se agitó a 60 °C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener C13 como un aceite marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS m/z 348,1 ♦ [M+H]+.
Etapa 2. Síntesis de 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C51).
A una suspensión de C13 (de la etapa anterior; < 0,335 mmol) y carbonato de potasio (232 mg, 1,68 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) se añadió P15 (99,1 mg, 0,336 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 10 horas, tras lo cual se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Después de combinar el residuo (390 mg) con el material de una reacción similar llevada a cabo mediante el uso de C13 (< 0,11 mmol), se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1,3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron al vacío y se sometieron a cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: 1:1 diclorometano / metanol), para proporcionar C51, una mezcla de diastereómeros, como un aceite incoloro. Rendimiento combinado: 80,6 mg, 0,133 mmol, 30% en 2 etapas. LCMS m/z 606,2 ♦ [M+H]+.
Etapa 3. Aislamiento de metil 2-({4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato (C52) y metil 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C53).
La separación de C51 (180 mg, 0,297 mmol) en sus diastereómeros componentes se llevó a cabo por medio de SFC repetida [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 ^m; Fase móvil: 65:35 dióxido de carbono / (etanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El diastereómero de primera elución se designó como C52. Rendimiento: 61,2 mg, 0,101 mmol, 34%. LCMS m/z 627,9 ♦ [M+Na+]. Tiempo de retención: 5,03 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 x 150 mm, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: etanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B a lo largo de 5,5 minutos, después se mantiene a 40% de B durante 3.0 minutos; Caudal: 2,5 ml/minuto).
El diastereómero de segunda elución se designó como C53. Tras el análisis, este material resultó estar contaminado con el éster etílico correspondiente; se llevó a la etapa de hidrólisis (para generar 7) como esta mezcla. Rendimiento: 40.0 mg, 66,0 pmol, 22%. LCMS m/z 606,0 ♦ [M+H]+. Tiempo de retención: 5,19 minutos (Condiciones analíticas idénticas a las usadas para C52).
Las estereoquímicas absolutas indicadas en el dioxolano se asignaron por medio de correlación de potencia de 7 con una muestra de 7, ácido libre sintetizado a partir del intermediario P3 (véase a continuación, Síntesis alternativa del Ejemplo 7, ácido libre); la estereoquímica absoluta de P3 se estableció por medio de determinación de la estructura de rayos X de monocristal de C8 (véase más arriba).
Etapa 4. Síntesis de 2-([4-[(2R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio (6).
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,990 ml, 1,98 mmol) a una solución de C52 (60 mg, 99 μmol) en una mezcla de metanol (1,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas. Se añadió ácido trifluoroacético hasta que el pH de la mezcla de reacción alcanzó 7, tras lo cual se concentró al vacío y el residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: 0,05% de hidróxido de amonio en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 29% a 49% de B), para obtener 6 como un sólido blanco. Rendimiento: 14,4 mg. 23,6 pmol, 24%. LCMS m/z 592,0 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4), picos característicos: 88,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (br dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,81 a 6,75 (m, 1H), 6,74 a 6,68 (m, 2H), 5,33 a 5,25 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 15,4, 2,7 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 9,1, 6,0 Hz, 1H), 4,03 (cuarteto AB, Jab = 13,9 Hz, Avab = 47,8 Hz, 2H), 3,14 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,88 a 2,78 (m, 1H), 2,77 a 2,68 (m, 1H), 2,60 a 2,50 (m, 1H), 2,47 a 2,32 (m, 2H), 2,03 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,01 a 1,87 (m, 2H), 1,87 a 1,78 (br m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio (7).
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 0,642 ml, 1,28 mmol) a una solución de C53 (38,9 mg, 64,2 μmol) en una mezcla de metanol (1,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml). Tras agitar la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas, se ajustó a pH 7 por medio de la adición de ácido trifluoroacético, se concentró al vacío y se purificó por medio de HPLC de fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: 0,05% de hidróxido de amonio en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 0% a 80% de B), para obtener 7 como un sólido blanco. Rendimiento: 25.1 mg, 41,2 pmol, 64%. LCMS m/z 591,9 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4), picos característicos: 88,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (br dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,81 a 6,74 (m, 1H), 6,74 a 6,67 (m, 2H), 5,33 a 5,23 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 15,4, 2,7 Hz, 1H), 4,68 a 4,61 (m, 1H), 4,48 (dt, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 4,05 (cuarteto AB, Jab = 13,9 Hz, Avab = 44.1 Hz, 2H), 3,15 (br d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,03 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,87 a 2,69 (m, 2H), 2,60 a 2,49 (m, 1H), 2,48 a 2,33 (m, 2H), 2,03 (br s, 3H), 2,01 a 1,77 (m, 4H).
Síntesis Alternativa del Ejemplo 7, ácido libre
Ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico (7, ácido libre)
Figure imgf000080_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C53).
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (15,1 ml, 86,9 mmol) a una mezcla de P3 (8,22 g, 15,8 mmol) en acetonitrilo (185 ml); después de agitar durante 5 minutos, se añadió P15 (4,57 g, 15,5 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 45 °C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen original, y la mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 50% a 100% de acetato de etilo en heptano) para obtener C53 como un sólido blanco. Rendimiento: 8,4 g, 13,9 mmol, 88%. LCMS m/z 606,1 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,30 (s, 1H), 7,82 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 a 7,53 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,80 a 6,76 (m, 2H), 6,76 a 6,72 (m, 1H), 5,14 a 5,07 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 15,3, 2,8 Hz, 1H), 4,51 a 4,44 (m, 1H), 4,37 (ddd, J = 8,9, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,86 (br d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,74 a 2,60 (m, 2H), 2,48 a 2,41 (m, 1H), 2,29 a 2,22 (m, 1H), 2,21 a 2,14 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 a 1,73 (m, 2H), 1,73 a 1,64 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis del ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1- [(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico (7, ácido libre).
Una mezcla de C53 (8,40 g, 14,0 mmol) en metanol (135 ml) se calentó a 45 °C y se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M; 27,7 ml, 27,7 mmol). Tras 20 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen original. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml), y se usó solución acuosa de ácido cítrico (1 M, 15 ml) para ajustar el pH a 5 a 6. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (2 * 15 ml) y se transfirió a un embudo de decantación como solución en acetato de etilo (50 ml); el agua residual se eliminó de este modo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se combinó con cuatro partidas preparados previamente con un procedimiento similar (la cantidad de C53 usada en estas reacciones fue de 987 mg, 1,63 mmol; 1,15 g, 1,90 mmol; 8,57 g, 14,1 mmol; y 12,6 g, 20,8 mmol) y se concentró al vacío. El sólido pegajoso resultante se trató con acetato de etilo al 10% en heptano (500 ml). Después de 4 horas, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con acetato de etilo al 10% en heptano (2 * 25 ml) para obtener 7, ácido libre, como un sólido blanco. Rendimiento 29,4 g, 0,527 mmol, 74% para reacciones combinadas. LCMS 592,2^ [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-cf6) 512,74 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 a 7,52 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,81 a 6,76 (m, 2H), 6,76 a 6,72 (m, 1H), 5,14 a 5,07 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 15,3, 7,3 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 15,2, 2,8 Hz, 1H), 4,51 a 4,45 (m, 1H), 4,38 (ddd, J = 9,0, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,96 (brd, J = 13,6 Hz, 1H), 3,78 (brd, J = 13.5 Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,86 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,74 a 2,60 (m, 2H), 2,48 a 2,41 (m, 1H), 2,29 a 2,21 (m, 1H), 2,21 a 2,14 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 a 1,74 (m, 2H), 1,74 a 1,64 (m, 2H). Se determinó que este material tenía la misma configuración absoluta que el Ejemplo 7 anterior por comparación de su actividad biológica con la de 6 y 7: en el Ensayo 2, esta muestra de 7, ácido libre exhibió una CE5o de 4,3 nM (media geométrica de 3 réplicas). La actividad en el Ensayo 2 para las sales de amonio del Ejemplo 6 y del Ejemplo 7 fue de 2400 nM (media geométrica de 5 réplicas) y 2,9 nM (media geométrica de 8 réplicas), respectivamente.
Síntesis 7S-1. Síntesis del Ejemplo 7, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio
2- ({4-[(2S)-2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-ilipiperidin-1-il)metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetiljlH-benzimidazol-6-carboxilato de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio (sal de 7, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio).
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Una mezcla de 7, ácido libre (2,00 g, 3,38 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) se trató con una solución acuosa de 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (Tris,1,0 M; 3,55 ml, 3,55 mmol). Tras 18 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se trató con etanol (30 ml). Tras agitar esta mezcla durante 23 horas, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml) para obtener la sal de 7, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio como un sólido blanco. Rendimiento: 1,41 g, 1,98 mmol, 59%. LCMS m/z 592,3 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-CÍ6) picos característicos: 58,20 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 a 7,52 (m, 3H), 7,33 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 a 6,72 (m, 3H), 5,14 a 5,07 (m, 1H), 4,76 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 4,63 (br d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,50 a 4,44 (m, 1H), 4,37 (ddd, J = 8,9, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,86 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,73 a 2,60 (m, 2H), 2,5 a 2,41 (m, 1H), 2,27 a 2,20 (m, 1H), 2,20 a 2,13 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 a 1,64 (m, 4H), mp = 175 °C a 180 °C.
Síntesis 7S-2. Síntesis alternativa del Ejemplo 7, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio
Se añadió una solución 3,3 M de 2-smino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1,0 equiv., 1,93 L) en agua a una solución de 7, ácido libre (3,74 kg) en isopropanol (20 L) a 65 °C. Se añadió isopropanol adicional (19 L) seguido por metanol (19 L) mientras se mantenía la temperatura a 65 °C. Se añadió isopropanol adicional (19 L) seguido por metanol (19 L) mientras se mantenía la temperatura a 65 °C. La mezcla se enfrió lentamente a 45 °C durante 2 horas y posteriormente se mantuvo a 45 °C durante al menos 12 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a 5 °C durante 3 horas y se mantuvo a 5 °C durante al menos 3 horas. La mezcla se filtró y el sólido se recolectó lavado con acetato de etilo (2 x 10 ml) para obtener la sal de 7, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio como un sólido blanco (rendimiento: 3,64 kg, 80,9%). Se obtuvieron datos de LCMS y RMN de 1H, que son sustancialmente los mismos que los de la Síntesis 7S-1 mostrada anteriormente.
Adquisición de datos de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para la forma I del ejemplo 7, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio
El sólido blanco de la sal tris del Ejemplo 7 (tanto de la Síntesis 7S-1 como de la Síntesis 7S-2) se sometió a análisis PXRD y se encontró que era un material cristalino (que se designa como la Forma I de esta forma cristalina anhidra). El análisis de difracción de rayos X en polvo se llevó a cabo mediante el uso de un difractómetro Bruker AXS D8 Endeavor equipado con una fuente de radiación de Cu. La rendija de divergencia se fijó en 15 mm de iluminación continua. La radiación difractada se detectó por medio de un detector PSD-Lynx Eye, con la apertura PSD del detector fijada en 2,99 grados. La tensión del tubo de rayos X y el amperaje se fijaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recolectaron en el goniómetro Theta-Theta a la longitud de onda de Cu (CuKa = 1,5418 A) de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta mediante el uso de un tamaño de etapa de 0,01 grados y un tiempo de etapa de 1,0 segundos. La pantalla antidispersión se ajustó a una distancia fija de 1,5 mm. Las muestras se giraron durante la recopilación de datos. Las muestras se prepararon colocándolas en un portamuestras de fondo bajo de silicona y se rotaron durante la recolección. Los datos se recolectaron mediante el uso del software Bruker DlFFRAC Plus y el análisis fue llevado a cabo por el software EVA diffract plus. El archivo de datos PXRD no se procesó antes de la búsqueda de los picos. Mediante el uso del algoritmo de búsqueda de picos en el software EVA, los picos seleccionados con un valor umbral de 1 se usaron para llevar a cabo asignaciones de pico preliminares. A fin de garantizar la validez, los ajustes se llevaron a cabo manualmente; la salida de las asignaciones automatizadas se comprobó visualmente y las posiciones de los picos se ajustaron al pico máximo. Generalmente se seleccionaron los picos con intensidad relativa de > 3 %. Típicamente, no se seleccionaron los picos que no se resolvieron o fueron consistentes con el ruido. Un error típico asociado con el pico de la posición máxima de PXRD establecido en USP hasta /- 0,2 °2-Theta (USP-941). Se observó un patrón de difracción consistente, que se muestra en la Figura 1. Un listado de picos de difracción expresados en términos del grado 20 e intensidades relativas con una intensidad relativa de > 3,0% de un PXRD de una muestra obtenida por Síntesis 7S-2 se proporciona anteriormente en la Tabla X1.
Tabla X1
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Figure imgf000082_0001
Ejemplos 8 y 9
Ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X1 (8) [a partir de C56]; y ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico,DIAST-X2 (9) [a partir de C57]
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Etapa 1. Síntesis de 3-fluoro-4-[2-metil-4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]benzonitrilo, sal de ptoluenosulfonato (C54).
A una solución de P4 (161 mg, 0,367 mmol) en acetato de etilo (8 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico (158 mg, 0,919 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 65 °C durante 16 horas. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó C54 como una goma de color amarillo oscuro; este material se tomó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2. Síntesis de 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C55).
A una solución de C54 (de la etapa anterior; < 0,367 mmol) en acetonitrilo (3,7 ml) se añadió carbonato de potasio (219 mg, 1,58 mmol), seguido por P15 (115 mg, 0,390 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 20 horas, tras lo cual se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los filtrados combinados se concentraron al vacío. Cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener C55 como un aceite amarillo oscuro. Rendimiento: 191,0 mg, 0,320 mmol, 87% en 2 etapas. lCm S m/z 619,1 [M+Na+].
Etapa 3. Aislamiento del 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil- 1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1 -il}metil)- 1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, ENT-1 (C56) y 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, ENT-2 (C57).
La separación de C55 (191 mg, 0,320 mmol) en sus estereoisómeros componentes en el dioxolano se llevó a cabo por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 |jm; Fase móvil: 3:2 dióxido de carbono / 2-propanol]. El isómero de primera elución, obtenido como una goma blanca, se designó como ENT-1 (C56). Rendimiento: 114 mg; este material contenía etanol residual. LCMS m/z 597,1 [M+H]+. Tiempo de retención 4,40 minutos (Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD-3, 4,6 * 100 mm, 3 jm ; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: 2-propanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B a lo largo de 4,5 minutos, después se mantiene a 40% de B durante 2,5 minutos; Caudal: 2,8 ml/minuto).
El isómero de segunda elución se repurificó por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 jm ; Fase móvil: 55:45 dióxido de carbono / (2-propanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)], para obtener una goma incolora que se designó como ENT-2 (C57). Rendimiento: 50 mg, 83,8 jmol, 26%. LCm S m/z 597,1 [M+H]+. Tiempo de retención 4,74 minutos (Condiciones analíticas idénticas a las usadas para C56).
Etapa 4. Síntesis del ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X1 (8) [a partir de C56].
Una solución de C56 (114 mg, 0,191 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con una solución acuosa de 1,3,4,6,7,8­ hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (0,97 M, 394 jl, 0,382 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añadió más de la solución acuosa de 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (0,97 M, 394 jl, 0,382 mmol), y se continuó agitando durante 6 horas, tras lo cual se ajustó cuidadosamente el pH a 7 a 8 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M. Tras eliminar los volátiles al vacío, la purificación se llevó a cabo por medio de HPLC en fase inversa (Columna: Agela Durashell C18, 5 jm ; Fase móvil A: 0,05% de hidróxido de amonio en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 30% a 50% de B) para proporcionar 8 como un sólido blanco. Rendimiento: 22,2 mg, 38,1 jmol, 20%. LCMS m/z 583,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, m etano l^): 88,19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 10,6, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,81 a 6,75 (m, 1H), 6,75 a 6,68 (m, 2H), 5,34 a 5,25 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 15,3, 3,0 Hz, 1H), 4,67 a 4,59 (m, 1H), 4,49 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,96 (cuarteto AB, Jab = 13,7 Hz, Avab = 41,2 Hz, 2H), 3,06 (br d, J = 11 Hz, 1H), 2,95 (br d, J = 11 Hz, 1H), 2,87 a 2,76 (m, 1H), 2,71 (tt, J = 12,0, 3,9 Hz, 1H), 2,61 a 2,50 (m, 1H), 2,36 a 2,21 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,95 a 1,72 (m, 4H).
Etapa 5. Síntesis del ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2 (9) [a partir de C57].
Una solución de C57 (50 mg, 84 jm ol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con una solución acuosa de 1,3,4,6,7,8­ hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (0,97 M; 173 jl, 0,168 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) durante 16 horas, tras lo cual se añadió una cantidad adicional de una solución acuosa de 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (0,97 M; 173 jl, 0,168 mmol), y se continuó agitando a 25 °C durante 29 horas. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó cuidadosamente a un pH de 7 a 8 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M; la mezcla resultante se concentró al vacío y se sometió a HPLC de fase inversa (Columna: Xtimate™C18, 5 jm ; Fase móvil A: 0,05% de hidróxido de amonio en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 27% a 67% de B), para obtener 9 como un sólido blanco. Rendimiento: 18,0 mg, 30,9 jmol, 37%. LCMS m/z 583,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, metanol-c/4) 88,36 a 8,33 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,70 a 7,63 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,83 a 6,76 (m, 1H), 6,76 a 6,71 (m, 2H), 5,34 a 5,25 (m, 1H), 4,95 a 4,85 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 4,73 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,3, 2,7 Hz, 1H), 4,68 a 4,60 (m, 1H), 4,50 (dt, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 4,02 (cuarteto AB, Jab = 13,8 Hz, Avab = 48,2 Hz, 2H), 3,13 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,89 a 2,78 (m, 1H), 2,78 a 2,68 (m, 1H), 2,60 a 2,50 (m, 1H), 2,45 a 2,30 (m, 2H), 2,07 (br s, 3H), 2,00 a 1,86 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 10
Ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2 (10) [a partir de P9]
Figure imgf000085_0001
Etapa 1. Síntesis de 5-cloro-2-[2-metil-4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]piridina, ENT-X2, sal de ptoluenosulfonato (C58) [a partir de P9].
Una solución de P9 (228 mg, 0,529 mmol) en acetato de etilo (2,7 ml) se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (116 mg, 0,610 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 16 horas. A continuación, se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, tras lo cual el precipitado se recolectó por filtración y se lavó con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1, 2 * 20 ml) para proporcionar C58 como un sólido blanco. Rendimiento: 227 mg, 0,451 mmol, 85%. LCMS m/z 331,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^) 58,73 ((d, J = 2.4 Hz, 1H), 8,61 a 8,46 (br m, 1H), 8,35 a 8,18 (br m, 1H), 8,02 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8, 2H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,89 a 6,81 (m, 2H), 6,72 (penteto, J = 4,0 Hz, 1H), 3,45 a 3,27 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,10 a 2,91 (m, 3H), 2,28 (s, 3h ), 2,02 (s, 3H), 1,97 a 1,80 (m, 4H).
Etapa 2. Síntesis de 2-({4-[2-(5-cloropirídin-2-il)-2-metil- 1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1 -il}metil)-1 -[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, DIAST-Y2 (C59) [a partir de P9].
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,234 ml, 1,34 mmol) a una solución de C58 (225 mg, 0,447 mmol) en acetonitrilo (2,2 ml). Tras agitar esta mezcla durante 5 minutos a 45 °C, se añadió P15 (120 mg, 0,407 mmol) y se continuó agitando a 45 °C durante 16 horas, tras lo cual se añadió de nuevo P15 (11 mg, 37 ^mol). Tras otras 3 horas de agitación, la mezcla de reacción se trató con agua (2,5 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió más agua (5 ml) y la suspensión espesa resultante se agitó durante 2 horas, tras lo cual el sólido se recolectó por filtración y se lavó con una mezcla de acetonitrilo y agua (15:85, 3 * 5 ml) para obtener C59 como un sólido blanquecino (252 mg). Este material contenía algo de N,N-diisopropiletilamina por análisis de RMN de 1H, y se llevó directamente a la siguiente etapa. LCMS m/z 589,1 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, componente del patrón ABX, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,59 a 7,51 (m, 1H), 6,82 a 6,75 (m, 1H), 6,74 a 6,66 (m, 2H), 5,28 a 5,19 (m, 1H), 4,75 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,3, 6,0 Hz, 1H), 4,68 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,3, 3,4 Hz, 1H), 4,67 a 4,58 (m, 1H), 4,41 (ddd, J = 9,1,5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,07 a 2,89 (m, 2H), 2,81 a 2,69 (m, 2H), 2,53 a 2,41 (m, 1H), 2,37 a 2,22 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,93 a 1,74 (m, 4H).
Etapa 3. Síntesis del ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2 (10) [a partir de P9].
Una suspensión de C59 (de la etapa anterior; 250 mg, < 0,407 mmol) en metanol (2 ml) se calentó a 40 °C, tras lo cual se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M; 0,81 ml, 0,81 mmol). Tras 17 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 5 a 6 con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico. La mezcla resultante se diluyó con agua (2 ml), se agitó durante 2 horas y se extrajo con acetato de etilo (3 * 5 ml); las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un sólido espumoso. Este material se recolectó en una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1,4 ml), se calentó a 50 °C y se dejó enfriar y agitar durante toda la noche. La filtración proporcionó 10 como un sólido blanco. Rendimiento: 179 mg, 0,311 mmol, 76% en 2 etapas. LCMS m/z 575,1 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^) 512,73 (br s, 1H), 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 a 6,72 (m, 3H), 5,14 a 5,06 (m, 1H), 4,77 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 4,63 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,2, 2,8 Hz, 1H), 4,50 a 4,42 (m, 1H), 4,37 (ddd, J = 9,0, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,85 (cuarteto AB, Jab = 13,6 Hz, Avab = 71,5 Hz, 2H), 3,01 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,85 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,74 a 2,57 (m, 2H), 2,47 a 2,38 (m, 1H), 2,29 a2,10 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,81 a 1,64 (m, 4H).
Síntesis 10S-1. Síntesis del Ejemplo 10, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio
Síntesis de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato, DIAST-X2 (10, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio) [a partir de P9].
Figure imgf000086_0001
Una mezcla de 10 (1,54 g, 2,68 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con una solución acuosa de 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (Tris, 1,0 M; 2,81 ml, 2,81 mmol). Tras 24 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío con etanol (2 * 50 ml). El residuo se trató en etanol (15 ml). Tras agitar durante 20 horas, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con etanol frío (5 ml) para obtener la 10, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio como un sólido blanco. Rendimiento: 1,41 g, 2,03 mmol, 76%. LCMS m/z 575,3 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-CÍ6) 58,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,21 (br s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,79 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 a 6,73 (m, 3H), 5,13 a 5,07 (m, 1H), 4,74 (dd, J = 15,3, 7,2 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 15,3, 2,9 Hz, 1H), 4,49 a 4,43 (m, 1H), 4,37 (ddd, J = 9,0, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,86 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,73 a 2,59 (m, 2H), 2,48 a 2,37 (m, 1H), 2,27 a 2,20 (m, 1H), 2,19 a 2,12 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,82 a 1,66 (m, 4H), mp = 184 °C a 190 °C.
Síntesis 10S-2. Síntesis alternativa del Ejemplo 10, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio
Una mezcla de 10 (8,80 gm, 15,3 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (90 ml) se concentró al vacío en un evaporador rotatorio, en un baño de agua a 37 °C, para reducir el volumen total a ~54 ml. Se añadió isopropanol (90 ml) a la mezcla y se volvió a concentrar la mezcla resultante hasta un volumen de ~54 ml. Se añadió isopropanol (135 ml) a la mezcla, seguido por la adición de tris amina acuosa (3M; 5,0 ml, 0,98 equiv). La mezcla/solución resultante se agitó a temperatura ambiente; y en ~15min comenzó a formarse un precipitado sólido. Posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas adicionales. La mezcla/suspensión espesa resultante se enfrió hasta 0 °C y la suspensión espesa enfriada se agitó durante otras 2 horas. La suspensión espesa se filtró y se lavó con isopropanol frío (3 * 15 ml). El sólido recolectado se dejó secar al aire en el embudo de recopilación durante aproximadamente 90 minutos y, a continuación, se transfirió a la estufa de vacío para su secado durante la noche. Tras ~16 hs a 50 °C/23inHg de vacío (con una ligera purga de nitrógeno) se obtuvieron 8,66 gm de 10, sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio como un sólido blanco; 99,8 % de área por UPLC (rendimiento:12,5 mmol, 81%). Se obtuvieron datos de LCMS y RMN de 1H, que son sustancialmente los mismos que los de la Síntesis 10S-1 mostrada anteriormente.
Adquisición de datos de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para la forma A del Ejemplo 10, sal de 1, 3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio (también conocida como la Forma A de sal tris anhidra del compuesto del Ejemplo 10)
El sólido blanco de la sal tris del Ejemplo 10 (tanto de la Síntesis 10S-1 como de la Síntesis 10S-2) se sometió a análisis PXRD y se encontró que era un material cristalino (que se designa como la Forma A). El análisis de difracción de rayos X en polvo se llevó a cabo mediante el uso de un difractómetro Bruker AXS D8 Endeavor equipado con una fuente de radiación de Cu. La rendija de divergencia se fijó en 15 mm de iluminación continua. La radiación difractada se detectó por medio de un detector PSD-Lynx Eye, con la apertura PSD del detector fijada en 2,99 grados. La tensión del tubo de rayos X y el amperaje se fijaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recolectaron en el goniómetro Theta-Theta a la longitud de onda de Cu (CuKa = 1,5418 A) de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta mediante el uso de un tamaño de etapa de 0,01 grados y un tiempo de etapa de 1,0 segundos. La pantalla antidispersión se ajustó a una distancia fija de 1,5 mm. Las muestras se giraron durante la recopilación de datos. Las muestras se prepararon colocándolas en un portamuestras de fondo bajo de silicona y se rotaron durante la recolección. Los datos se recolectaron mediante el uso del software Bruker DIFFRAC Plus y el análisis fue llevado a cabo por el software EVA diffract plus. El archivo de datos PXRD no se procesó antes de la búsqueda de los picos. Mediante el uso del algoritmo de búsqueda de picos en el software EVA, los picos seleccionados con un valor umbral de 1 se usaron para llevar a cabo asignaciones de pico preliminares. A fin de garantizar la validez, los ajustes se llevaron a cabo manualmente; la salida de las asignaciones automatizadas se comprobó visualmente y las posiciones de los picos se ajustaron al pico máximo. Generalmente se seleccionaron los picos con intensidad relativa de > 3 %. Típicamente, no se seleccionaron los picos que no se resolvieron o fueron consistentes con el ruido. Un error típico asociado con el pico de la posición máxima de PXRD establecido en USP hasta /- 0,2 °2-Theta (USP-941). Un listado de picos de difracción expresados en términos del grado 20 e intensidades relativas con una intensidad relativa de > 3,0% de un PXRD de una muestra obtenida por Síntesis 10S-2 se proporciona anteriormente en la Tabla X2.
Tabla X2
Figure imgf000087_0001
Ejemplo 11
Ácido 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-3-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, sal de formiato (11)
Figure imgf000088_0001
Toda esta secuencia sintética se llevó a cabo en formato de biblioteca.
Etapa 1. Síntesis de 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-3-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C60).
Una mezcla de P14 (44 mg, 100 pmol) y 3-etinilpiridina (21 mg, 200 pmol) en tolueno (800 μl) se trató con bicarbonato de sodio (100 pmol), seguido por dodecacarbonilo de trirutenio (6 mg, 9 pmol). El vial de reacción se tapó y se agitó a 120 °C durante 16 horas. La eliminación del disolvente mediante el uso de un concentrador Speedvac® proporcionó C60, que se llevó directamente a la etapa siguiente.
Etapa 2. Síntesis del ácido 1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-3-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, sal de formiato (11).
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 M; 200 μl, 200 μmol) a una solución de C60 (de la etapa anterior, < 100 μmol) en una mezcla de metanol (400 μl) y tetrahidrofurano (400 μl). El vial de reacción se tapó y se agitó a 80 °C durante 16 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se evaporó con un concentrador Speedvac® y se purificó por medio de HPLC de fase inversa (columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: 0,225% de ácido fórmico en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 12% a 52% de B) para obtener 11. Rendimiento: 2,2 mg, 4,2 pmol, 4% en 2 etapas. LCMS m/z 529 [M+H]+. Tiempo de retención: 2,47 minutos (Columna: Waters XBridge C18; 2,1 x 50 mm, 5 μm; Fase móvil A: 0,0375% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: 0,01875% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Gradiente: 1% a 5% de B en 0,6 minutos; 5% a 100% de B en 3,4 minutos; Caudal: 0,8 ml/minuto).
Ejemplo 12
Ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico (12)
Figure imgf000089_0001
Toda esta secuencia sintética se llevó a cabo en formato de biblioteca.
Etapa 1. Síntesis de 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-nitrobenzoato de metilo (C61).
El 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (solución 0,2 M en N,N-dimetilformamida; 1 ml, 200 pmol) se trató con N,N-dimetiletil-1,2-diamina (18 mg, 200 μmol) y N,N-diisopropiletilamina (78 mg, 600 pmol). A continuación, se tapó el vial de reacción y se agitó a 50 °C durante 16 horas, tras lo cual se evaporó la mezcla de reacción con un concentrador Speedvac® para obtener C61. Este material se llevó directamente a la siguiente etapa.
Etapa 2. Síntesis de 4-amino-3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}benzoato de metilo (C62).
El polvo de cinc se activó mediante el uso de ácido clorhídrico diluido. Se añadió metanol (2 ml) a C61 (de la etapa anterior, < 200 pmol), seguido por una solución acuosa de cloruro de calcio (1,0 M; 200 μl, 200 μmol) y el polvo de cinc activado (130 mg, 2,0 mmol). Se tapó el vial de reacción y se agitó a 70 °C durante 16 horas, tras lo cual se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró con un concentrador Speedvac®, y el residuo se tomó en agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron mediante el uso de un concentrador Speedvac® para obtener C62 (estimado en 150 pmol), que se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 3. Síntesis de 4-[({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acetil)amino]-3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}benzoato de metilo (C63).
El compuesto P10 (41 mg, 100 μmol) se añadió a C62 (de la etapa anterior, aproximadamente 150 pmol), y la mezcla se trató con una solución de N,N-dimetilacetamida de 1-óxido de 2-hidroxipiridina y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,1 M en cada uno; 1 ml, 100 pmol de cada uno). A continuación se añadió N,N-diisopropiletilamina (39 mg, 300 pmol), se tapó el vial de reacción y se agitó a 50 °C durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró con un concentrador Speedvac® y se purificó por medio de cromatografía en capa fina preparativa para obtener C63, que se adelantó directamente a la etapa siguiente.
Etapa 4. Síntesis de 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2-(dimetilamio)etil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C64).
Una mezcla de ácido acético (500 μl) y C63 (de la etapa anterior, < 100 pmol) se agitó en un vial tapado a 150 °C durante 2 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se evaporó mediante el uso de un concentrador Speedvac®. El C64 resultante avanzó directamente a la siguiente etapa.
Etapa 5. Síntesis del ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[2- (dimetilamino)etil]-1 H -benzimidazol-6-carboxílico (12).
Una solución de C64 (de la etapa anterior, < 100 pmol) en etanol (500 μl) se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio (2,0 M; 500 μl, 1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas en un vial sellado. Una vez ajustado el pH de la mezcla a 7 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1,0 M, la mezcla resultante se concentró mediante el uso de un concentrador Speedvac®y, a continuación, se purificó por medio de HPLC de fase inversa [Columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: hidróxido de amonio en agua (pH 10); Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 25% a 65% de B] para obtener 12. Rendimiento: 7,0 mg, 12 pmol, 12% en 3 etapas. LCMS m/z 593 [M+H]+. Tiempo de retención: 2,45 minutos (Columna: Waters XBridge C18; 2,1 x 50 mm, 5 μm; Fase móvil A: 0,0375% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: 0,01875% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Gradiente: 10% a 100% de B en 4,0 minutos; Caudal: 0,8 ml/minuto).
Ejemplo 13
Ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico (13)
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Etapa 1. Síntesis de 6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]-5-nitropiridin-2-carboxilato de metilo (C65).
Se añadió trietilamina (532 mg, 5,26 mmol) a una suspensión de 1-(1,3-oxazol-2-il)metanamina, sal de clorhidrato (236 mg, 1,75 mmol) y 6-cloro-5-nitropiridin-2-carboxilato de metilo (386 mg, 1,78 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de que la mezcla de reacción se había agitado a 25 °C durante 14 horas, se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío; cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 5% de metanol en diclorometano) para obtener C65 como un sólido amarillo. Rendimiento: 310 mg, 1,11 mmol, 63%. LCMS m/z 278,7 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,69 a 8,61 (br m, 1H), 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H).
El resto de esta secuencia sintética se llevó a cabo en formato de biblioteca.
Etapa 2. Síntesis de 5-amino-6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]piridin-2-carboxilato de metilo (C66).
A una solución de C65 (56 mg, 200 μmol) en metanol (2,0 ml) se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio (5,0 M; 400 μl, 2,0 mmol), seguida por cinc activado (131 mg, 2,0 mmol). A continuación, se tapó el vial de reacción y se agitó a 30 °C durante 16 horas, tras lo cual se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró con un concentrador Speedvac®, después se mezcló con agua (1,0 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 1,0 ml); las capas orgánicas combinadas se evaporaron con un concentrador Speedvac® para obtener C66, que se tomó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 3. Síntesis de 5-[({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acetil)amino]-6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]piridin-2-carboxilato de metilo (C67).
Una mezcla de P10 (81 mg, 200 μmol) y C66 (de la etapa anterior, < 200 μmol) se mezcló con N,N-dimetilacetamida y posteriormente se trató con N,N-diisopropiletilamina (100 μl, 600 pmol). Se añadió una solución que contenía clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,24 M) y 1-óxido de 2-hidroxipiridina (0,1 M) en N,N-dimetilacetamida (1,0 ml),0 ml, que contenía 240 pmol de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y 100 pmol de 1-óxido de 2-hidroxipiridina), se tapó el vial de reacción y se agitó a 50 °C durante 16 horas. A continuación, se eliminaron los volátiles con un concentrador Speedvac® y el residuo se sometió a cromatografía en capa fina preparativa para obtener C67, que pasó directamente a la etapa siguiente.
Etapa 4. Síntesis de 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (C68).
Una mezcla de ácido acético (1,0 ml) y C67 (de la etapa anterior, < 200 μmol) se agitó a 150 °C durante 2 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se evaporó mediante el uso de un concentrador Speedvac® . El C68 resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5. Síntesis del ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fíuorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico (13)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2,0 M; 1,0 ml, 2,0 mmol) a una mezcla de C68 (de la etapa anterior, < 200 pmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml). Tras añadir metanol (500 μl), se tapó el vial de reacción y se agitó a 50 °C durante 16 horas. Tras eliminar los volátiles con un concentrador Speedvac®, se añadió dimetilsulfóxido (1,0 ml) y se ajustó el pH a 7 a 8 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se purificó por medio de HPLC en fase inversa [Columna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvil A: hidróxido de amonio en agua (pH 10); Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 24% a 64% de B] para obtener 13. Rendimiento: 3,9 mg, 6,5 pmol, 3% en 4 etapas. LCMS m/z 604 [M+H]+. Tiempo de retención: 3,14 minutos (Columna: Waters XBridge C18; 2,1 * 50 mm, 5 μm; Fase móvil A: 0,0375% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: 0,01875% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Gradiente: 1% a 5% de B en 0,6 minutos; 5% a 100% de B en 3,4 minutos; Caudal: 0,8 ml/minuto).
Ejemplo 14
Ácido 2-({4-[(2S<)-2-(4-cloro-2-fíuorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico (14)
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Etapa 1. Síntesis de 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C69).
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (683 μl, 3,92 mmol) a una mezcla de P3 (680 mg, 1,31 mmol) en acetonitrilo (5,2 ml); se dejó agitar durante 5 minutos a 45 °C, tras lo cual se añadió P16 (319 mg, 1,34 mmol). Se siguió agitando a 45 °C durante 2,75 horas y después se añadió agua (6 ml) antes de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se agitara durante 30 minutos. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con una mezcla de acetonitrilo y agua (1:4, 3 * 5 ml) para obtener C69 como un sólido blanco. Rendimiento: 635 mg, 1,15 mmol, 88%. LCMS m/z 550,1 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,15 a 8,12 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 7,16 a 7,07 (m, 2H), 6,79 a 6,73 (m, 1H), 6,72 a 6,65 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,04 a 2,93 (m, 2H), 2,76 a 2,66 (m, 1H), 2,37 a 2,25 (m, 2H), 2,04 (br s, 3H), 1,89 a 1,78 (m, 4H).
Etapa 2. Síntesis del ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il)metil)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxílico (14).
Una mezcla de C69 (600 mg, 1,09 mmol) en metanol (11 ml) se calentó a 45 °C, y después se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M; 2,2 ml, 2,2 mmol). Transcurridas 24 horas, la mezcla de reacción se ajustó a un pH de 5 a 6 por medio de la adición de ácido cítrico acuoso (1 M; 1,1 ml) y, a continuación, se diluyó con agua (10 ml). La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, tras lo cual el sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con una mezcla de metanol y agua (1:4; 3 * 5 ml). Se obtuvo 14 como un sólido blanco. Rendimiento: 535 mg, 0,998 mmol, 92%. LCMS m/z 536,1 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 a 7,52 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,81 a 6,70 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,01 a 2,91 (m, 2H), 2,70 a 2,59 (m, 1H), 2,28 a 2,16 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,73 (m, 4H).
Ejemplos 15 y 16
Ácido 2-{6-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2.5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X1, sal de trifluoroacetato (15) [a partir de P18 vía C71]; y ácido 2-{6-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2. 5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2, sal de trifluoroacetato (16) [a partir de P18 a C72]
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Etapa 1. Síntesis de 2-{6-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2.5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C70) [a partir de P18].
Una mezcla de P18 (240 mg, 0,699 mmol), C4 (275 mg, 0,800 mmol), carbonato de cesio (455 mg, 1,40 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (40,0 mg, 43,7 ^mol), y 1,1 -binaftaleno-2,2 -diilbis(difenilfosfano) (BINAP; 52,2 mg, 83,8 |jmol),7 |jmol), y 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP; 52,2 mg, 83,8 |jmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y después se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío; cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: 1:1 éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener C70, una mezcla de diastereómeros, como un aceite amarillo. Rendimiento: 165 mg, 0,272 mmol, 39%. LCMS m/z 628,1 ♦ [M+Na+].
Etapa 2. Aislamiento de metil 2-{6-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2.5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato, DIAST-Y1 (C71) [a partir de P18]; y 2-{6-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2.5]oct-1-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo, DIAST-Y2 (C72) [a partir de P18].
La separación de los estereoisómeros en el dioxolano en C70 (165 mg, 0,272 mmol) se llevó a cabo por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 jim; Fase móvil: 65:35 dióxido de carbono / (etanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El isómero de primera elución se designó como DIAST-Y1 (C71), y el de segunda elución como DIAST-Y2 (C72); ambos se aislaron como sólidos blancos.
Rendimiento de C71: 55,0 mg, 90,7 jimol, 33%. LCMS m/z 605,9 ♦ [M+H]+. Tiempo de retención 4,47 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 * 100 mm, 3 jim; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: etanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B a lo largo de 4,5 minutos, después se mantiene a 40% de B durante 2,5 minutos; Caudal: 2,8 ml/minuto).
Rendimiento de C72: 58,0 mg, 95,7 jmol, 35%. LCMS m/z 628,0 ♦ [M+Na+]. Tiempo de retención 4,88 minutos (Condiciones analíticas idénticas a las usadas para C71).
Etapa 3. Síntesis del ácido 2-{6-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2.5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X1, sal de trifluoroacetato (15) [a partir de P18 vía C71].
A una solución de C71 (55,0 mg, 90,7 jm ol) en una mezcla de metanol (2,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M; 1,0 ml, 3,0 mmol). Tras agitar la mezcla de reacción a 20 °C durante 2 horas, se ajustó el pH a 7 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo la mezcla resultante con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1, 3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. HPLC de fase inversa (Columna: Boston Green ODS, 5 jm ; Fase móvil A: 0,1% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 10% a 95% de B) proporcionó 15 como un sólido blanco. Rendimiento: 35,8 mg, 50,7 jmol, 56%. LCMS m/z 592,3 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, m e tano l^) 88,46 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,16 a 7,08 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 8,2, 8,1 Hz, 1H), 6,55 a 6,47 (m, 2H), 4,9 a 4,70 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,82 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,66 a 3,56 (m, 1H), 3,50 a 3,41 (m, 1H), 3,19 a 3,09 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,08 a 2,99 (m, 1H), 2,63 a 2,57 (m, 1H), 2,27 a 2,17 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,76 a 1,66 (m, 2H), 1,62 a 1,50 (m, 2H), 1,35 a 1,26 (m, 1H).
Etapa 4. Síntesis del ácido 2-{6-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]-6-azaspiro[2.5]oct-1-il}-1-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2, sal de trifluoroacetato (16) [a partir de P 18 vía C72].
A una solución de C72 (58,0 mg, 95,7 jm ol) en una mezcla de metanol (2,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M; 1,0 ml, 3,0 mmol). Tras agitar la mezcla de reacción a 20 °C durante 2 horas, se ajustó el pH a 7 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo la mezcla resultante con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1, 3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. HPLC de fase inversa (Columna: Boston Green ODS, 5 jm ; Fase móvil A: 0,1% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 35% a 95% de B) proporcionó 16 como un sólido blanco. Rendimiento: 33,4 mg, 47,3 jmol, 49%. LCMS m/z 592,2 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, m e tano l^) 88,53 a 8,50 (m, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,80 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 8,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (brdd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,2, 8,1 Hz, 1H), 6,55 a 6,50 (m, 2H), 4,9 a 4,72 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,93 a 3,80 (m, 2H), 3,68 a 3,58 (m, 1H), 3,41 a 3,3 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,25 (s, 3H), 3,22 a 3,12 (m, 1H), 3,07 a 2,97 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,28 a 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,86 a 1,71 (m, 2H), 1,69 a 1,56 (m, 2H), 1,36 a 1,26 (m, 1H).
Ejemplos 17 y 18
2-({4-[2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metíl)-1-[(1-etíl-1H-imidazol-5-il)metíl]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio, ENT-1 (17) y 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio, ENT-2 (18)
Figure imgf000094_0001
Etapa 1. Síntesis de 4-[({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}acetil)amino]-3-{[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}benzoato de metilo (C73).
Se añadió 0-(7-Azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (566 mg, 1,49 mmol) a una mezcla de P19 (340 mg, 1,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), y la mezcla se agitó a 25 °C durante 10 minutos. A continuación se añadió una solución de P10 (503 mg, 1,24 mmol) y N,N-di¡sopropilet¡lam¡na (615 μl, 3,53 mmol) en N,N-dimetilformamida (7,7 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas, tras lo cual se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución acuosa de cloruro de amonio (3 x 20 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Tras la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0% a 5% de metanol en acetato de etilo), C73 se obtuvo como una goma de color marrón pálido. Rendimiento: 316 mg, 0,477 mmol, 38%. LCMS m/z 662,2 ♦ [M+H]+.
Etapa 2. Síntesis de 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil- 1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1 -il}metil)-1-[(1 -etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo (C74).
Una solución de C73 (316 mg, 0,477 mmol) en ácido acético (14 ml) se agitó a 55 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó a alto vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía en capa fina preparativa (Eluyente: 10:1 diclorometano / metanol) para obtener C74 como un aceite incoloro. Rendimiento: 200 mg, 0,310 mmol, 65%. LCMS m/z 644,3 ♦ [M+H]+.
Etapa 3. Síntesis de 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil- 1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1 -il}metil)-1-[(1 -etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio, ENT-1 (17) y 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil- 1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1 -il)metil)-1-[(1 -etil- 1H-imidazol-5-il)metil]- 1H-benzimidazol-6-carboxilato de amonio, ENT-2 (18).
Una mezcla de C74 (150 mg, 0,233 mmol) y solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M; 233 μl, 0,466 mmol) en una mezcla de metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se agitó a 45 °C durante 16 horas. Después de ajustar la mezcla de reacción a pH 7 por medio de la adición de ácido clorhídrico 1 M, se concentró al vacío para obtener una mezcla de 17 y 18. Estos enantiómeros se separaron por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 10 μm; Fase móvil: 1:1 dióxido de carbono / (etanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El enantiómero de primera liberación se designó como ENT-1 (l7 ), y el de segunda liberación como ENT-2 (18); ambos se aislaron como sólidos blancos.
VERRRRRRRR 7 Rendimiento: 45,0 mg, 69,5 pmol, 30%. LCMS m/z 630,3 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,15 (br s, 1H), 8,00 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, componente del patrón ABC, J = 8,0, 7,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,67 a 6,60 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (cuarteto AB, Jab = 14,3 Hz, Avab = 6,9 Hz, 2H), 3,00 a 2,90 (m, 2H), 2,74 a 2,64 (m, 1H), 2,32 a 2,21 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,82 a 1,61 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Tiempo de retención 5,66 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 * 150 mm, 3 ^m; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B a lo largo de 5,5 minutos, después se mantiene a 40% de B durante 3,0 minutos; Caudal: 2,5 ml/minuto).
Rendimiento: 32,8 mg, 50,7 |jmol, 22%. LCMS m/z 630,3 ♦ [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, m e ta n o ^ ) 58,15 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, componente del patrón ABC, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,67 a 6,60 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,89 (cuarteto AB, Jab = 14,1 Hz, Avab = 7,4 Hz, 2H), 3,01 a 2,90 (m, 2H), 2,74 a 2,63 (m, 1H), 2,31 a 2,21 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,82 a 1,60 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Tiempo de retención 5,34 minutos (condiciones analíticas de SFC idénticas a las usadas para l7 ).
Los compuestos listados en la Tabla 1 se prepararon mediante el uso de procedimientos análogos a los ejemplos identificados en la Tabla 2 mediante el uso de los intermedios apropiados identificados en la Tabla 2. Los compuestos se purificaron por medio de los procedimientos descritos en la presente memoria. Los compuestos finales se pueden haber aislado como neutros o como sales de ácidos o bases.
Tabla 1. Estructura y nombre IUPAC de los Ejemplos 19 a 102
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Tabla 2. Procedimiento de preparación y datos fisicoquímicos de los Ejemplos 19 a 102.
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1. El éster metílico racémico [2-({4-[2-(4-doro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(2-metox¡et¡l)-1H-benzim¡dazol-6-carbox¡lato de metilo] se separó en sus enantiómeros componentes por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 μm; Fase móvil: 7:3 dióxido de carbono / (2-propanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El enantiómero de primera liberación, ENT-1 (C76), se usó en la síntesis del Ejemplo 21, y el enantiómero de segunda liberación, e NT-2 (C77), se convirtió en el Ejemplo 20. Tiempo de retención de C76 : 5,72 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak OD-3, 4,6 * 150 mm, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: 2-propanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B a lo largo de 5,5 minutos, después se mantiene a 40% de B durante 3,0 minutos; Caudal: 2,5 ml/minuto). Tiempo de retención de C77: 6,01 minutos (condiciones analíticas de SFC idénticas a las usadas para C76).
2. El éster metílico (2-{6-[2-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-2-met¡l-1,3-benzod¡oxol-4-¡l]-6-azasp¡ro[2.5]oct-1-¡l}-1-(2-metoxietil)-1H -benzimidazol-6-carboxilato de metilo) derivado del acoplamiento de C4 y P17 se separó en sus estereoisómeros componentes en el dioxolano por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 μm; Fase móvil: 65:35 dióxido de carbono / (etanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El isómero de primera elución, DIAST-1 (C78), se convirtió en el Ejemplo 26; por examen de los datos de RMN de 1H, este material era el enantiómero del Ejemplo 15. El isómero del segundo eluyente, DIAST-2 (C79), se usó en la síntesis del Ejemplo 25; por examen de los datos de RMN de 1H, este material era el enantiómero del Ejemplo 16. Tiempo de retención de C78: 3,60 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 * 100 mm, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: etanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B a lo largo de 4,5 minutos, después se mantiene a 40% de B durante 2,5 minutos; Caudal: 2,8 ml/minuto). Tiempo de retención de C79 : 3,82 minutos (condiciones analíticas de SFC idénticas a las usadas para C78).
3. El 4-(4-bromo-1,3-benzodioxol-2-il)-3-fluorobenzonitrilo se preparó por medio del tratamiento de 3-fluoro-4-formilbenzonitrilo y 3-bromobenceno-1,2-diol con ácido p-toluenosulfónico en tolueno, con eliminación de agua por medio de un aparato Dean-Stark. A continuación, este material se hizo reaccionar con [1-(terebutoxicarbonil)piperidin-4-il](yodo)cinc en presencia de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(II) y yoduro de cobre(i), seguido por la escisión del éster con ácido p-toluenosulfónico, para obtener el 3-fluoro-4-[4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]benzonitrilo necesario.
4. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters XBridge C18; 2,1 * 50 mm, 5 μm; Fase móvil A: 0,0375% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: 0,01875% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Gradiente: 10% a 100% de B en 4,0 minutos; Caudal: 0,8 ml/minuto.
5. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters XBridge C18; 2,1 * 50 mm, 5 μm; Fase móvil A: 0,0375% de ácido trifluoroacético en agua; Fase móvil B: 0,01875% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo; Gradiente: 1% a 5% de B en 0,6 minutos; 5% a 100% de B en 3,4 minutos; Caudal: 0,8 ml/minuto.
6. El 4-[2-metil-2-(piridin-2-il)-1,3-benzodioxol-4-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo se sintetizó a partir de 3-bromobenceno-1,2-diol y 2-etinilpiridina siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de C12 en la Preparación P7. La hidrogenación posterior sobre paladio sobre carbono, seguida por tratamiento con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, proporcionó la sal de clorhidrato de 2-[2-metil-4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]piridina necesaria.
7. El éster metílico racémico [1-(2-metoxietil)-2-({4-[2-metil-2-(piridin-2-il)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo] se separó en sus enantiómeros componentes por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 μm; Fase móvil: 65:35 dióxido de carbono / (etanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El enantiómero de primera liberación ENT-1 (C80) se usó en la síntesis del Ejemplo 90, y el enantiómero de segunda liberación ENT-2 (C81) se convirtió en el Ejemplo 89. Tiempo de retención de C80 : 4,11 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 * 100 mm, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: etanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% a 40% de B a lo largo de 4,5 minutos, después se mantiene a 40% de B durante 2,5 minutos; Caudal: 2,8 ml/minuto). Tiempo de retención de C81 : 4,62 minutos (condiciones analíticas de SFC idénticas a las usadas para C80).
8. La conversión de P8 y P9 en los correspondientes derivados ciano-sustituidos se llevó a cabo mediante el uso del procedimiento descrito para la síntesis de P4 a partir de P2 en la Preparación P4.
9. El tratamiento de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanona con ortoformato de trimetilo y ácido p-toluenosulfónico proporcionó 4-cloro-1-(1,1-dimetoxietil)-2-fluorobenceno, que se hizo reaccionar con 3-bromo-6-fluorobenceno-1.2- diol en presencia de ácido p-toluenosulfónico para obtener 4-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-fluoro-2-metil-1.3- benzodioxol. Este material se convirtió en el requerido 4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-fluoro-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo mediante el uso del procedimiento descrito en la Preparación P1 para la síntesis de P1 a partir de C2.
10. La separación de los estereoisómeros en el dioxolano en 96 y 97 se llevó a cabo por medio de SFC [Columna: Chiral Technologies Chiralpak IG, 5 μm; Fase móvil: 3:1 dióxido de carbono / (2-propanol que contiene 0,2% de hidróxido de amonio)]. El primer isómero liberador se designó como DIAST-1 (96) y el segundo como DIAST-2 (97).
11. Condiciones para la SfC analítica. Columna: LCMS E(4-302) XBridge C184,6 * 100 mm, 5 μm; Fase móvil: 7:3 dióxido de carbono / (2-propanol que contiene 0,2% de hidróxido de amonio); Caudal: 1,5 ml/minuto; Contrapresión: 150 bar.
12. El 2-(clorometil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxilato de tere-butilo se sintetizó a partir de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de tere-butilo y 1-(1,3-oxazol-2-il)metanamina, mediante el uso del procedimiento descrito para la síntesis de P11. La reacción posterior con C54 se llevó a cabo mediante el uso de trietilamina para obtener 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1wbenzimidazol-6-carboxilato de tere-butilo, que se separó en sus enantiómeros componentes mediante el uso de SFC [Columna: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 μm; Fase móvil: 55:45 dióxido de carbono / (etanol que contiene 0,1% de hidróxido de amonio)]. El enantiómero de primer desprendimiento ENT-1 (C82) se usó en la síntesis de 99, y el enantiómero de segundo desprendimiento ENT-2 (C83) se convirtió en 98. Tiempo de retención de C82 : 1,47 minutos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak OD-3, 4,6 * 50 mm, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contiene 0,05% de dietilamina; Gradiente: 5% de B durante 0,2 minutos, posteriormente de 5% a 40% de B durante 1,4 minutos, posteriormente se mantiene a 40% de B durante 1,05 minutos; Caudal: 4 ml/minuto). Tiempo de retención de C83 : 1,85 minutos (condiciones analíticas de SFC idénticas a las usadas para C82).
13. La reacción de 1-bromo-2,3-difluoro-4-nitrobenceno con cianuro de cobre(I) en 1 -metilpirrolidin-2-ona a temperatura elevada proporcionó 2,3-difluoro-4-nitrobenzonitrilo, que se sometió a cloruro de tionilo y metanol para obtener 2,3-difluoro-4-nitrobenzoato de metilo. Este material se convirtió, mediante el uso de C29, en el 2-(clorometil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxilato de metilo necesario, por medio del procedimiento descrito en la Preparación P11 para la síntesis de P11 a partir de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo.
14. El [2-fenil-4-(piperidin-4-il)-1,3-benzodioxol-2-il]metanol necesario se sintetizó a partir de acetato de 2-oxo-2feniletilo, por analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del C13.
CHO GLP-1R Clon H6 - Ensayo 1
La actividad agonista mediada por el GLP-1R se determinó con un ensayo funcional basado en células mediante el uso de un kit de detección de AMPc HTRF (Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo) (cAMP HI Range Assay Kit; CisBio Cat. Núm. 62AM6PEJ) que mide los niveles de AMPc en la célula. El procedimiento es un inmunoensayo competitivo entre el AMPc nativo producido por las células y el AMPc exógeno marcado con el colorante d2. La unión del trazador se visualiza con un mAb anti-cAMP marcado con Cryptate. La señal específica (es decir, la transferencia de energía) es inversamente proporcional a la concentración de AMPc en el estándar o en la muestra experimental.
La secuencia de codificación del GLP-1R humano (Secuencia de Referencia del NCBI NP_002053,3, que incluyen la variante natural Gly168Ser) se subclonó en pcDNA3 (Invitrogen) y se aisló una línea celular que expresaba de forma estable el receptor (designada Clon H6). Los análisis de unión por saturación (procedimiento de ensayo de filtración) mediante el uso de 125I-GLP-17-36 (Perkin Elmer) mostraron que las membranas plasmáticas derivadas de esta línea celular expresan una alta densidad de GLP-1R (Kd: 0,4 nM, Bmáx.: 1900 fmol/mg de proteína).
Las células se retiraron de la criopreservación, se resuspendieron en 40 ml de una solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS - Lonza Cat. Núm. 17-512Q) y se centrifugaron a 800 x g durante 5 min a 22 °C. A continuación, el gránulo celular se resuspendió en 10 ml de medio de crecimiento [DMEM/F12 1:1 con HEPES, L-Gln, 500 ml (DMEM/F12 Lonza Cat. Núm. 12-719F), 10% de suero fetal bovino inactivado por calor (Gibco Cat. Núm.
16140-071), 5 ml de Pen-Strep 100X (Gibco Cat. Núm. 15140-122), 5 ml de L-Glutamina 100X (Gibco Cat. Núm.
25030-081) y 500 μg/ml de Geneticina (G418) (Invitrogen Núm. 10131035)]. Se contó una muestra de 1 ml de la suspensión celular en medio de crecimiento en un Becton Dickinson ViCell para determinar la viabilidad celular y el recuento de células por ml. A continuación, se ajustó la suspensión celular restante con medios de crecimiento para obtener 2.000 células viables por pocillo mediante el uso de un dispensador de reactivos Matrix Combi Multidrop, y las células se dispensaron en una placa de ensayo blanca de 384 pocillos tratada con cultivo de tejidos (Corning 3570). A continuación, la placa de ensayo se incubó durante 48 horas a 37 °C en un entorno humidificado con un 5% de dióxido de carbono.
Se diluyeron concentraciones variables de cada compuesto a ensayar (en DMSO) en un tampón de ensayo (HBSS con Calcio/Magnesio (Lonza/BioWhittaker Cat. Núm. 10-527F) /0,1% de BSA (Sigma Aldrich Cat. Núm. A7409-1L)/20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker Cat. Núm. 17-737E) que contenía 100 μm de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX; Sigma Cat. Núm. I5879). La concentración final de DMSO es del 1%.
Después de 48 horas, se retiró el medio de crecimiento de los pozos de la placa de ensayo, y las células se trataron con 20 μl del compuesto diluido en serie en tampón de ensayo durante 30 minutos a 37 °C en un entorno humidificado con 5% de dióxido de carbono. Tras la incubación de 30 minutos, se añadieron 10 μl de AMPc d2 marcado y 10 μl de anticuerpo anti AMPc (ambos diluidos 1:20 en tampón de lisis celular; como se describe en el protocolo de ensayo del fabricante) a cada pocillo de la placa de ensayo. A continuación, las placas se incubaron a temperatura ambiente y, tras 60 minutos, se leyeron los cambios en la señal HTRF con un lector de placas multietiqueta Envision 2104, mediante el uso de una excitación de 330 nm y emisiones de 615 y 665 nm. Los datos brutos se convirtieron en nM de AMPc por interpolación de una curva estándar de AMPc (como se describe en el protocolo de ensayo del fabricante) y se determinó el porcentaje de efecto en relación con una concentración saturante del agonista completo GLP-17-35 (1 μm) incluida en cada placa. Las determinaciones de la CE50 se hicieron a partir de curvas de respuesta a la dosis de agonista analizadas con un programa de ajuste de curvas mediante el uso de una ecuación logística de respuesta a la dosis de 4 parámetros.
CHO GLP-1R Clon C6 - Ensayo 2
La actividad agonista mediada por el GLP-1R se determinó con un ensayo funcional basado en células mediante el uso de un kit de detección de AMPc HTRF (Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo) (cAMP HI Range Assay Kit; Cis Bio Cat. Núm. 62AM6PEJ) que mide los niveles de AMPc en la célula. El procedimiento es un inmunoensayo competitivo entre el AMPc nativo producido por las células y el AMPc exógeno marcado con el colorante d2. La unión del trazador se visualiza con un mAb anti-cAMP marcado con Cryptate. La señal específica (es decir, la transferencia de energía) es inversamente proporcional a la concentración de AMPc en un estándar o en una muestra experimental.
La secuencia codificante del GLP-1R humano (Secuencia de Referencia NCBI NP_002053,3, que incluyen la variante natural Leu260Phe) se subclonó en pcDNA5-FRT-TO y se aisló una línea celular CHO clonal que expresaba de forma estable una baja densidad de receptores mediante el uso del sistema Flp-In™ T-Rex™, como lo describe el fabricante (ThermoFisher). Los análisis de unión por saturación (procedimiento de ensayo de filtración) mediante el uso de 125I-GLP-1 (Perkin Elmer) mostraron que las membranas plasmáticas derivadas de esta línea celular (designada como clon C6) expresan una baja densidad de GLP-1R (Kd: 0,3 nM, Bmáx.: 240 fmol/mg de proteína), en relación con la línea celular clon H6.
Las células se retiraron de la criopreservación, se resuspendieron en 40 ml de una solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS - Lonza Cat. Núm. 17-512Q) y se centrifugaron a 800 x g durante 5 min a 22 °C. Se aspiró el DPBS y se resuspendió el gránulo celular en 10 ml de medio de crecimiento completo (DMEM:F12 11Mezcla con HEPES, L-Gln, 500 ml de DMEM/F12 Lonza Cat. Núm. 12-719F), 10% de suero fetal bovino inactivado por calor (Gibco Cat. Núm. 16140-071), 5 ml de Pen-Strep 100X (Gibco Cat. Núm. 15140-122), 5 ml de L-Glutamina 100X (Gibco Cat. Núm. 25030-081), 700 |jg/ml de Higromicina (Invitrogen Cat. Núm. 10687010) y 15 jg/m l de Blasticidina (Gibco Cat. Núm. R21001). Se contó una muestra de 1 ml de la suspensión celular en medio de crecimiento en un Becton Dickinson ViCell para determinar la viabilidad celular y el recuento de células por ml. A continuación, se ajustó la suspensión celular restante con medios de crecimiento para obtener 1600 células viables por pocillo mediante el uso de un dispensador de reactivos Matrix Combi Multidrop, y las células se dispensaron en una placa de ensayo blanca de 384 pocillos tratada con cultivo de tejidos (Corning 3570). A continuación, la placa de ensayo se incubó durante 48 horas a 37 °C en un entorno humidificado (95% de O2, 5% de CO2)
Se diluyeron concentraciones variables de cada compuesto a ensayar (en DMSO) en un tampón de ensayo (HBSS con Calcio/Magnesio (Lonza/BioWhittaker Cat. Núm. 10-527F) /0,1% de BSA (Sigma Aldrich Cat. Núm. A7409-1L)/20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker Cat. Núm. 17-737E) que contenía 100 jm de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX; Sigma Cat. Núm. I5879). La concentración final de DMSO en la mezcla de compuesto/tampón de ensayo es del 1%.
Después de 48 horas, se retiró el medio de crecimiento de los pozos de la placa de ensayo y las células se trataron con 20 j l del compuesto diluido en serie en tampón de ensayo durante 30 min a 37 °C en un entorno humidificado (95% de O2, 5% de CO2). Tras la incubación de 30 minutos, se añadieron 10 j l de AMPc d2 marcado y 10 j l de anticuerpo anti AMPc (ambos diluidos 1:20 en tampón de lisis celular; como se describe en el protocolo de ensayo del fabricante) a cada pocillo de la placa de ensayo. A continuación, las placas se incubaron a temperatura ambiente y, tras 60 minutos, se leyeron los cambios en la señal HTRF con un lector de placas multietiqueta Envision 2104, mediante el uso de una excitación de 330 nm y emisiones de 615 y 665 nm. Los datos brutos se convirtieron en nM de AMPc por interpolación de una curva estándar de AMPc (como se describe en el protocolo de ensayo del fabricante) y se determinó el porcentaje de efecto en relación con una concentración saturante del agonista completo GLP-1 (1 jm ) incluida en cada placa. Las determinaciones de la CE50 se hicieron a partir de curvas de respuesta a la dosis de agonista analizadas con un programa de ajuste de curvas mediante el uso de una ecuación logística de respuesta a la dosis de 4 parámetros.
En la Tabla 3, los datos del ensayo se presentan con dos (2) cifras significativas como la media geométrica (CE50s) y la media aritmética (Emáx.) basada en el número de réplicas enumeradas (Número). Una celda en blanco significa que no hay datos para ese Ejemplo o que no se ha calculado el Emáx.
Tabla 3. Actividad biológica para los Ejemplos 1 a 102.
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I,
Figure imgf000115_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que
R es F, Cl o -CN;
p es 0 o 1;
el Anillo A es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros;
m es 0, 1,2 o 3.
cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-3, o -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 está sustituido con 0 a 3 átomos de F;
R2 es H, o alquilo C1-3, en el que alquilo puede estar sustituido con 0 a 1 OH;
cada R3 es independientemente F, -OH, -CN, alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, o -cicloalquilo C3-4, o 2 R3 se pueden ciclizar juntos para formar -espirocicloalquilo C3-4, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3, el cicloalquilo, o el espirocicloalquilo pueden ser sustituidos de acuerdo con lo que permita la valencia con 0 a 3 átomos de F y con 0 a 1 -OH;
q es 0, 1 o 2;
X-L esN-CH2, CHCH20 ciclopropilo;
Y es CH o N;
R4 es -C1-3alquilo, -C0-3alquileno-C3-6cicloalquilo, -C0-3alquileno-R5, o-C1-3alquileno-R6,
en el que dicho alquilo puede estar sustituido de acuerdo con lo que permita la valencia con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 0 a 3 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado
de-C0-1alquileno-CN, -C0-1alquileno-ORO, -SO2-N(RN)2, -C(O)-N(RN)2, -N(C=O)(RN), y -N(RN)2, y
en el que dicho alquileno y cicloalquilo pueden estar sustituidos independientemente de acuerdo con lo que permita la valencia con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre 0 y 2 átomos de F y 0 a 1 sustituyente seleccionado entre -C0-1alquileno-CN,-C0-1alquileno-ORO, y -N(RN)2;
R5 es un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 1 oxo (=O),
0 a 1 -CN,
0 a 2 átomos de F, y
0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3y Oalquilo C1-3 puede ser sustituido con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F,
0 a 1 -CN, y
0 a 1 -ORO;
R6 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 2 halógenos,
0 a 1 sustituyente seleccionado entre -ORO y -N(RN)2, y
0 a 2 alquilo C1-3, en el que el alquilo puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 3 átomos de F, y
0 a 1 -ORO;
cada RO es independientemente H, o alquilo C1-3, en el que alquilo C1-3 puede estar sustituido con 0 a 3 átomos de F;
cada RN es independientemente H o alquilo C i-3;
Z1, Z2 y Z3 *son cada una -CRZ, o
uno de Z1, Z2 y Z3 es N y los otros dos son -CRZ; y
cada RZ es independientemente H, F, Cl, o -CH3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula II
Figure imgf000116_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que
R es F;
p es 0 o 1;
el Anillo A es fenilo o piridinilo;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-3, o -Oalquilo C1-3, en el que el alquilo de alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3 está sustituido con 0 a 3 átomos de F;
R2 es H o CH3;
X-L es N-CH2, o ciclopropilo;
Y es CH o N;
Z3 es -CRZ o N; y
RZ es H, F, Cl, o -CH3.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula III
Figure imgf000116_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que
el Anillo A es fenilo o piridinilo;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de F, Cl, o -CN;
R2 es H o CH3; y
Y es CH o N.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es -CH2-R5, en el que R5 es el heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 2 átomos de F, y
0 a 1 sustituyente seleccionado entre -OCH3 y -CH2OCH3;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es -CH2-R6, en el que R6 es el heteroarilo de 5 miembros, en el que dicho heteroarilo puede estar sustituido con 0 a 2 sustituyentes de acuerdo con lo que permita la valencia seleccionados independientemente de:
0 a 2 halógenos, en los que el halógeno se selecciona independientemente entre F y Cl,
0 a 1 -OCH3, y
0 a 1 -CH3, -CH2CH3, -CF3, o -CH2CH2OCH3;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es -CH3, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que compuesto es:
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
Figure imgf000117_0001
0 una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que compuesto es:
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-3-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-5-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-5-ilmetil)-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-fluoro-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-1 H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-7-fluoro-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2R)-2-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2 ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2R)-2-(5-doropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[(2R)-2-(4-doro-2-fluorofenil)-2-metiM,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(1-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-lH-benzimidazol-6-carboxílico;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000118_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que compuesto es:
ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico;
ácido 2-({4-[(2S)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o
ácido 2-({4-[(2R)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que la sal es una sal tris.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2:
Figure imgf000118_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que el compuesto es una sal aceptable para uso farmacéutico del ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-xetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2:
Figure imgf000118_0003
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que el compuesto es la sal tris del ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2:
Figure imgf000118_0004
14. El compuesto de la reivindicación 11, en el que el compuesto es ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2:
Figure imgf000119_0001
15. Una forma cristalina (Forma I) de la sal anhidra 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio del ácido 2-({4-[(2S)-2-(4-doro-2-fluorofenil)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}-metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, reivindicado en la reivindicación 8, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKa) que comprende al menos dos picos característicos, en términos de 20, seleccionados entre a 3,7 ± 0,2°; 7,3 ± 0,2°; 8,5 ± 0,2°; 10,1 ± 0,2°; 14,7 ± 0,2°; y 16,9 ± 0,2°.
16. Una forma cristalina (Forma A) de la sal anhidra de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio del ácido 2-({4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-1,3-benzodioxol-4-il]piperidin-1-il}metil)-1-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazol-6-carboxílico, DIAST-X2, reivindicado en la reivindicación 11, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKa) que comprende al menos dos picos característicos, en términos de 20, seleccionados entre a 7,7 ± 0,2°; 15,2 ± 0,2°; 15,7 ± 0,2°; y 17,6 ± 0,2°.
17. Una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo o la forma de cristal de la reivindicación 15 o 16, y (2) un excipiente aceptable para uso farmacéutico.
18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiometabólica y asociadas, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en T1D, T2DM, prediabetes, T1D idiopática, LADA, EOD, YOAD, MODY, diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad renal, retinopatía diabética, disfunción adipocítica, depósito adiposo visceral, apnea del sueño, obesidad, trastornos alimentarios, aumento de peso por el uso de otros agentes, ansia excesiva de azúcar, dislipidemia, hiperinsulinemia, NAFLD, EHnA, fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, hipertensión, disfunción endotelial, alteración de la distensibilidad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, lipemia postprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, Enfermedad de Parkinson, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, ataques isquémicos transitorios, reestenosis vascular, alteración del metabolismo de la glucosa, condiciones de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, psoriasis, ulceraciones en los pies, colitis ulcerosa, lipoproteinemia hiper apo B, Enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro de la cognición, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, prevención o tratamiento del Síndrome del Ovario Poliquístico y tratamiento de la adicción.
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