ME00524B - Novi postupak za dobijanje roflumilasta - Google Patents

Novi postupak za dobijanje roflumilasta

Info

Publication number
ME00524B
ME00524B MEP-2008-867A MEP86708A ME00524B ME 00524 B ME00524 B ME 00524B ME P86708 A MEP86708 A ME P86708A ME 00524 B ME00524 B ME 00524B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
cyclopropylmethoxy
amino
roflumilast
active derivative
difluoromethoxybenzoic acid
Prior art date
Application number
MEP-2008-867A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Kohl
Bernd Mueller
Walter Palosch
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32981730&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00524(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of ME00524B publication Critical patent/ME00524B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na nove postupke za dobijanje roflumilasta sa visokom čistoćom. Postupak obuhvata reakciju 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona (l) sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometiksibenzojeve kiseline (2), naznačen time, što je molarni odnos upotrebljenog 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona na aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline najmanje 1.5, a najviše 3, poželjno najmanje 1.8, a najviše 2.7,posebno poželjno najmanje 2, a najviše 2.5 i naročito poželjno 2.2.

Description

Oblast tehnike
Predmetni pronalazak se odnosi na novi, poboljšani postupak za dobijanje N-(3,5-dihloropirid-4- il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzamida (INN: roflumilast).
Stanje tehnike
Međunarodna patentna prijava WO 95/01338 opisuje dobijanje dialkoksi-supstituisane benzamide, uključujući roflumilast, i njihovu primenu kao PDE4 inhibitore. Međunarodne patentne prijave WO 94/02465 i WO 93/25517 takođe opisuju dobijanje dialkoksi-supstituisane benzamide. U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 03/070279 su opisani oralni dozni oblici koji uključuju roflumilast. U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 03/099334 su opisana ograničeno primenjena farmaceutska dobijanja koja uključuju roflumilast. Organic Process & Development 2, 157-168 (1998) otkriva poboljšani postupak za dobijanje 3-(ciklopentiloksi)-N-(3,5-dihloropirid- 4-il)-4-metoksibenzamida (INN: piklamilast).
U međunarodnim patentnim prijavama WO 94/02465 i WO 93/25517, dialkoksi-supstituisani benzamidi su dobijeni reakciom aktivnih derivata benzojeve kiseline opšte formule
sa aminima opšte formule R3NH2. Spomenuti aktivni derivati benzojeve kiseline su kiseline halogenida, posebno kiseline hlorida ili drugi anhidridi. Reakcija se može vršiti u prisustvu baze, na primer orgaske baze kao stoje, na primer, trietilamin, u prisustvu ciklične baze kao stoje, na primer, N-metilmorfolin ili piridin ili u prisustvu hidrida alkalnog metala kao stoje, na primer, natrijumhidrid, u inertnom rastvaraču kao stoje, na primer, tetrahidrofuran, dimetilformamid ili dihlorometan.
3-(ciklopentiloksi)-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-4-metoksibenzamid (INN: piklamilast) je dobijen u WO 93/25517 reakciom 3-ciklopentil-4-metoksibenzojeve kiseline, koja je deprotonizovana sa N- metilmorfolinom, sa 4-amino-3,5-dihloropiridinom u tetrahidrofuranu. U WO 94/02465, 3- (ciklopentiloksi)-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-4-metoksibenzamid (INN: piklamilast) je dobijen
mešanjem, a zatim topljenjem 4-amino-3,5-dihloropiridina i 3-ciklopentiloksi-4~metoksi-benzoil klorida.
U postupku za dobijanje roflumilasta koji je opisan u WO 95/01338, 0.0275 mola rastvora 3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzoil hlorida u tetrahidrofuranu je u kapima dodat suspenziji 0.03 mola 4-amino-3,5-dihloropiridina i 0.066 mola NaH (u mineralnom ulju) u tetrahidrofuranu na 15-20 °C.
U poboljšanom postupku koji je opisan u Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) za dobijanje 3-(ciklopentiloksi)-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-4-metoksibenzamida (INN: piklamilast), prvo je dodato 0.218 mola KOtBu u 0.22 mola 4-amino-3,5-dihlorpiridinu na 90 °C, a zatim je dodat rastvor od 0.2 mola 3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzoil hlorida. Smeša je kuvana pod refluksom neko vreme, ohlađena ponovo do 90 °C a zatim je dodato drugih 0.218 mola KOtBu. Ovo je praćeno ponovnim kuvanjem pod refluksom, pre nego stoje reakciona smeša podvrgnuta metodama koja su poznata stručnjaku.
Nijedan od opisanih postupaka u međunarodnim prijavama WO 93/25517 i WO 94/02465 za dobijanje piklamilasta, niti opisan postupak u WO 95/01338 za dobijanje roflumilasta, izgleda da nisu pogodna za industrijsko dobijanje roflumilasta visoke čistoće.
I ako je poboljšani postupak koji je opisan u Organic Process Research & Development 2, 157168 (1998) za dobijanje 3-(ciklopentiloksi)-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-4-metoksibenzamida (INN: piklamilast) već optimizovan za izvođenje na industrijskom nivou, kada se primeni analogno na roflumilast dovodi do formiranja više od 3% po težini sporednog proizvoda N-(3,5-dihloropirid-4- il)-3-ciklopropilmetoksi-4-hidroksibenzamida, koji se ne može redukovati čak i sa višestrukom rekristalizaciom.
Opis pronalaska
Pronađeno je, iznenađujuće, da se formiranje sporednog proizvoda, posebno gore navedenog sporednog proizvoda, može veoma značajno sprečiti kada aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4- difluorometoksibenzojeve kiseline reaguje sa viškom 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona.
Prvi aspekt pronalaska je prema tome postupak za dobijanje roflumilasta reakciom 4-amino-3,5- dihloropiridin anjona (1)
sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2),
naznačen time, što molami odnos upotrebljenog 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona na aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline je najmanje 1.5 a najviše 3, poželjno najmanje 1.8 a najviše 2.7, posebno poželjno najmanje 2 a najviše 2.5 i veoma poželjno 2.2.
A+ u formuli 1 je katjon; A+je, na primer, katjon alkalnog metala, poželjno katjon natrijuma. LG u formuli 2 je pogodna odlazeća grupa, poželjno atom hlora, atom broma ili radikal formule 0C(0)-l-4C-alkil. LG je posebno poželjno atom hlora.
l-4C-alkil u formuli OC(0)-l-4C-alkil je ravan-lanac ili razgranat alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu spomenuti su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.
Reakcija 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona (1) sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4- difluorometoksibenzojeve kiseline (2) se može izvoditi u svim uobičajenim inertnim rastvaračim kao što je, na primer, dihlorometan, toluen, ksilen, dimetilformamid ili N-metilpirolidon. Primen dimetilformamida ili N-metilpirolidona je poželjna. Posebno je primena dimetilformamida poželjna.
Dalji aspekt pronalaska je prema tome jedan od postupaka koji je opisan gore za dobijanje roflumilasta, naznačen time, stoje reakcija 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona (1) sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) izvedena u rastvaraču koji je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, toluen, ksilen, dimetilformamid ili N- metilpirolidon, poželjno u dimetilformamidu ili N-metilpirolidonu i veoma posebno u dimetilformamidu.
Reakcione temperature za pretvaranje su između 0 °C i tačke ključanja primenjenog rastvarača. Pretvaranje je poželjno izvedeno na temperaturi između 15 i 40 °C, veoma poželjno između 20 i
30 °C.
Dalji aspekt pronalaska je prema tome jedan od postupaka koji je opisan gore za dobijanje roflumilasta, naznačen time, stoje reakcija 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona (1) sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) izvedena na temperaturi između 0 °C i tačke ključanja primenjenog rastvarača. Pretvaranje je poželjno izvedeno na temperaturi između 15 i 40 °C, veoma poželjno između 20 i 30 °C.
U reakciji 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona (1) sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4- difluorometoksibenzojeve kiseline (2) je moguće dodati bilo 4-amino-3,5-dihloropiridin anjon (1) ili aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) u pogledu na drugi reaktant. Međutim, poželjan je postupak u kome je aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4- difluorometoksibenzojeve kiseline kao drugi reaktant dodat 4-amino-3,5-dihloropiridin anjon (1).
Aktivni derivati 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) mogu biti, na primer, odgovarajuće kiseline halogenida, posebno kiselina hlorida ili drugi anhidrid [LG prema tome odgovara Cl, Br ili OC(0)-l-4C-alkil]. Kiseline halogenida su poželjne u ovoj vezi, a posebno kiselina hlorida je veoma poželjna.
Dalji aspekt pronalaska je prema tome postupak koji je opisan gore za dobijanje roflumilasta, naznačen time, stoje aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline 3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzoil halogen, posebno 3-ciklopropilmetoksi-4- difluorometoksibenzoil hlorid.
Jake baze izabrane iz grupe koju čine KOtBu, NaOtBu i LiOtBu su posebno pogodne za dobijanje 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona. Primena KOtBu je poželjna.
Dalji aspekt pronalaska je prema tome jedan od postupaka koji je opisan gore za dobijanje roflumilasta, naznačen time, stoje baza izabrana iz grupe koju čine KOtBu, NaOtBu ili LiOtBu primenjena za dobijanje 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona. KOtBu je poželjno primenjen.
Molarni odnos upotrebljene baze 4-amino-3,5-dihloropiridina je u ovom slučaju povoljno u opsegu od 0.8 do 1.1 i poželjno u opsegu od 0.9 do 1.0.
Dalji aspekt pronalaska je prema tome jedan od postupaka koji je opisan gore za dobijanje roflumilasta, naznačen time, stoje molarni odnos upotrebljenog 4-amino-3,5-dihloropiridina u formiranju anjona između 0.8 i 1.1, poželjno u opsegu od 0.9 do 1.0.
Aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline je dobijen postupkom koji je poznat stručnjaku.
Odgovarajuća kiselina hlorida poželjno je, na primer, dobijena reakciom 3-ciklopropilmetoksi-4- difluorobenzojeve kiseline sa tionil hloridom u prisustvu katalitičkih iznosa dimetilformamida u inertnom rastvaraču. Primer inertnog rastvarača je toluen ili ksilen; reakcija hlorisanja se uglavnom odvija na 70 do 90 °C.
Roflumilast, koji je dobijen postupcima koji su opisani gore, se ističe čistoćom >99% po težini. Kristalizacijom iz izopropanola/vode (odnos: između 85:15 i 100:0 po zapremini, poželjno između 90:10 i 95:5% po zapremini) dozvoljava da se čistoća poveća koja je >99.8% po težini.
Dalji aspekt pronalaska je prema tome jedan od postupaka koji je opisan gore za dobijanje roflumilasta, naznačen time, stoje rezultujući proizvod iz postupka rekristalisan u smeši izopropanola i vode (odnos izoprpoanola/vode: između 85:15 i 100:0 po zapremini, poželjno između 90:10 i 95:5% po zapremini).
Dalji aspekti pronalaska koje terba pomenuti su:
Dobijanje roflumilasta jednim od postupaka opisani gore, naznačen time, što je čistoća >99/ po težini, poželjno >99.8% po težini.
Roflumilast dobijen jednim od postupaka opisani gore, naznačen time, što sadrži manje od 0.1% po težini, poželjno 0.05% po težini, sporednog proizvoda N-(3,5-dihloropirid-4-il)-3- ciklopropilmetoksi-4-hidroksibenzamida.
od navedenih obolenja. Postupak je naznačen time, stoje terapeutska efektivna količina roflumilasta, dobijen jednim od postupaka koji je opisan gore, primenjena zajedno sa uobičajenim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima na obolele sisare. Poželjno, obolenje je akutni ili hronični poremečaj disajnih puteva (na primer astma, bronhitis, alergijsko zapaljenje sluznice nosa, emfizema i COPD), dermatoza ili artritisni poremećaj (na primer, reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis i osteoartritis).
Primena farmaceutskih kompozicija prema pronalasku se može izvesti bilo kojim uopštenim prihvatljivim načinima primene koji su dostupni u toj tehnici. Ilustrativni primeri pogodnih načina primene uključuju intravenoznu, oralnu, nazalnu, parentralnu, topičnu, transdermalnu i rektalnu primenu. Olama primena je poželjna.
Farmaceutske kompozicije su dobijeni postupcima, koji su poznati po sebi i koja su poznata stručnjaku iz te oblasti. Kao farmaceutski sastav, roflumilast dobijen prema jednom od gore- navedenih postupaka su ili upotrebljena kao takva, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima, na primer, u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, čepića, emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, sadržaj aktivnog jedinjenja je između 0.1 i 95% i gde, odgovarajućim izborom pomoćnih sredstava i/ili ekscipijenata, se može postići farmaceutski primenjen oblik (na primer odloženo otpuštajući oblik ili ulazni oblik) koji tačno odgovara aktivnom jedinjenju i/ili željenom onset dejstvu. U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 03/070279 opisani su oralni dozni oblici koji uključuju roflumilast.
Stručnjak u toj oblasti je upoznat sa pomoćnim sredstvima ili ekscipijentima koji su odgovarajući za željene farmaceutske formulacije na račun njegovog/njenog ekspertnog znanja. U dodatku rastvaračima, formi gela, baznim mastima i drugim aktivnim jedinjenjima mogu se upotrebiti ekscipijenti, na primer antioksidanti, disperzanti, emulgatori, konzervansi, rastvarači, obojivači, agensi za kompleksiranje ili promoteri prodiranja.
Za lečenje poremećaja raspiratomog trakta, roflumilast dobijen prema jednom od postupaka koji je opisan gore se takođe primenjuje ihalaciom u obliku aerosola; čestice aerosola čvrste, tečne i mešane kompozicije poželjno imaju prečnik od 0.5 do 10 pm, povoljno od 2 do 6 pm.
Generisanje aerosola se može vršiti, na primer, preko raspršivača sa mlaznicom pomoću gasa pod pritiskom ili ultrasoničnim raspršivačima, ali prednost ima, pomoću propelantno dobijenog merenog aerosola ili bez propelantna primena mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula.
U zavisnosti od upotrebljenog sistema za inhalaciju, za aktivno jedinjenje koje se uzima dodatno se primenjuju odgovarajući ekscipijenti, kao što su, na primer, propelanti (na primer Friger u slučaju merenih aerosoli), povšinski aktivne materije, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, davaoci ukusa, punioci (na primer, laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ukoliko je pogodno, druga aktivna jedinjenja.
Za svrhe inhalacije, dostupan je veliki broj uređaja sa kojima se aerosoli optimalne veličine čestica mogu generisati i primeniti, korišćenjem neke inhalacione tehnike koja je stoje moguće pogodnija za pacijenta. Pored upotrebe punjača (proređivača, raspršivača) i kontejnera kruškastih oblika (na primer, Nebulator®, Volumatic®) i automatskih pokretača koji ispuštaju puferni sprej (Autohaler®), za merene aerosole, posebno za slučaj praškastih inhalatora, brojne tehničke mogućnosti su dostupne (na primer, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator koji je opisan u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 505 321), čijom upotrebom se može postići optimalno uzimanje aktivnog jedinjenja.
Za lečenje dermatoze, roflumilast dobijen prema jednom od postupaka koji je opisan gore, se posebno primenjuje u obliku onih farmaceutskih sastava, koji su pogodni za topičnu primenu. Za proizvodnju farmaceutskog sastava, roflumilast, dobijen prema jednom od postupaka koji je opisan gore, je posebno mešan sa odgovarajućim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i dalje prerađen kako bi dao odgovarajuću farmaceutsku formulaciju. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, prahovi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, masti, masne masti, kreme, gelovi ili rastvori. U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 03/099334 su opisana primenljiva farmaceutska dobijanja koja uključuju roflumilast.
Doza roflumilasta koji je dobijen jednim od postupaka koji su navedeni gore je u redu veličine koji je uobičajen za PDE inhibitore, moguće je primenjivati dnevnu dozu u jednoj ili u više doznih jedinica. Uobičajene doze su otkrivene na primer u WO 95/01338. Uopšteno, oralni dozni oblici sadrže od 0.01 mg do 5 mg, poželjno od 0.05 mg do 2.5 mg, posebno poželjno od 0.1 mg do 0.5 mg roflumilasta po doznoj jedinici. Dozni oblici za topičnu primenu sadrže od 0.005 mg do 5 mg, poželjno 0.01 mg do 2.5 mg, posebno poželjno od 0.1 mg do 0.5 mg roflumilasta po doznoj jedinici. Tipočno, farmaceutski sastavi pronalaska sadrže 0.01 mg, 0.1 mg, 0.125 mg, 0.25 ili 0.5 mg roflumilasta po doznoj jedinici.
Sledeći primeri služe da ilustruju pronalazak bez daljeg ograničavanja.
Sinteza roflumilasta - korak spajanja
Suspenzija natrijumove soli 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona u DMF (2-2.5 ekvivalanata) je sipana u reakcionu posudu. Rastvor 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzoil hlorida (1 ekvivalent) u DMF je polako dodat ovoj suspenziji tokom snažnog mešanja na temperaturi od 15 do 40 °C. Kada je reakcija završena, polako je dodata voda tokom mešanja na 15-25°C, a pH vrednost je podešena na 2-3 dodatkom hlorovodonične kiseline.
Čvrsti deo je centrifugiran ili filtriran, ispran sa vodom, ponovo suspendovan u rastvoru natrijum hidrosida (pH = 9-10), ponovo centrifugiran ili filtriran i ispran vodom. Ovaj vlažan sirovi materijal je, ako se želi, podvrgnut rekristalizaciji iz smeše izopropanola/vode (odnos između 85:15 i 100:0, poželjno 95:5% po zapremini). Rezultujući proizvod je centrifugiran ili filtriran i osušen u vakuumu na temperaturi koja ne perkoračuje 60°C.
Sinteza 3-ciklopropiImetoksi-4-difluorometoksibezoil blorida
Reakciona posuda je napunjena sa toluenom, katalitičkom količinom DMF (1-5% po težini iznosa upotrebljenog tionil hlorida) i 1 ekvivalentom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline. Tokom mešanja, polako je dodato 1 do 4 ekvivalenta tionil hlorida u narednom koraku spajanja.
Sinteza natrijumove soli 4-amino-3,5-dihloropiridina
Reakciona posuda je punjena sa DMF i 4-amino-3,5-dihloropiridinom (1 ekvivalent). Tokom snažnog mešanja, natrijum terc-butoksid (0.8-1.1, poželjno 0.9-1.0 ekvivalenta) je dodat u delovima na temperaturi između 15 i 30 °C. Suspenzija natrijumove soli 4-amino-3,5- dihloropiridin anjona je dobijena i upotrebljena bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak spajanja.
Postupak A: Standardni postupak kako je opisano gore; sinteza natrijumove soli 4-amino-3,5- dihloropiridina primenom 1 ekvivalenta 4-amino-3,5-dihloropiridina i 1 ekvivalenta natrijum terc- butoksida.
Postupak B: Različit od postupka A po tome stoje natrijumova so 4-amino-3,5-dihloropiridina dobijena primenom 1 ekvivalenta 4-amino-3,5-dihloropiridina i 0.91 ekvivalenta natrijum terc- butoksida.
Postupak C: Različit od standardnog postupka po tome što N-metilpirolidon je primenjen kao rastvarač umesto DMF u koraku spajanja i u dobijanju natrijumove soli 4-amino-3,5- dihloropiridina.
Postupak D: Različit od standardnog postupka po tome stoje samo 1.8 ekvivalenata, umesto 22.5 ekvivalenata, natrijumove soli 4-amino-3,5-dihloropiridina upotrebljeno u koraku spajanja.
Postupak E: Različit od standardnog postupka po tome stoje samo 2.7 ekvivalenata, umesto 22.5 ekvivalenata, natrijumove soli 4-amino-3,5-dihloropiridina upotrebljeno u koraku spajanja.
Postupak F: Različit od standardnog postupka po tome stoje natrijumova so 4-amino-3,5- dihloropiridina dobijena primenom 1 ekvivalenta 4-amino-3,5-dihloropiridina i 1.83 ekvivalenta natrijum terc-butoksida.
Postupak G: Poboljšani postupak opisan u Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) za dobijanje piklamilasta (korak spajanja) je primenjen analogno dobijanju roflumilasta.

Claims (20)

1. Postupak za dobijanje roflumilasta reakciom 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona (1) u kome A+je katjon, poželjno katjon alkalnog metala i posebno poželjno katjon natrijuma, sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2), u kome LG je pogodna odlazeća grupa, poželjno atom hlora, atom broma ili radikal formule OC(O)-l-4C-alkil, i posebno poželjno atom hlora, naznačen time, stoje molami odnos upotrebljenog 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona (1) na aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) najmanje 1.5 a najviše 3.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je molami odnos upotrebljenog 4-amino-3.5-dihloropiridin anjona (1) na aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) najmanje 1.8 a najviše 2.7.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je molami odnos upotrebljenog 4-amino-3.5-dihloropiridin anjona (1) na aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) najmanje 1.8 a najviše 2.7.dihloropiridin anjona (1) na aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) najmanje 2, a najviše 2.5.
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, stoje molami odnos upotrebljenog 4-amino- 3,5-dihloropiridin anjona (1) na aktivni derivat 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) 2.2.
5. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, stoje reakcija 4-amino-3,5- dihloropiridin anjona (1) sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) vršena u rastvaraču koji je izabran iz grupe koju čine dihlormetan, toluen, ksilen, dimetilformamid ili N-metilpirolidon.
6. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, stoje reakcija 4-amino-3,5- dihloropiridin anjona (1) sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) vršena u dimetilformamidu.
7. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, stoje reakcija 4-amino-3,5- dihloropiridin anjona (1) sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) vršena na temperaturi između 0°C i tačke ključanja upoterbljenog inertnog rastvarača.
8. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što je reakcija 4-amino-3,5- dihloropiridin anjona (1) sa aktivnim derivatom 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibcnzojeve kiseline (2) vršena na temperaturi između 20°C i 30°.
9. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što je aktivni derivat 3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) hlorid 3-ciklopropilmetoksi-4- difluorometoksibenzojeve kiseline.
10. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što je aktivni derivat 3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) bromid 3-ciklopropilmetoksi-4- difluorometoksibenzojeve kiseline.
11. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, stoje aktivni derivat 3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzojeve kiseline (2) l-4C-a!kil-estar 3-ciklopropilmetoksi -4-difluorometoksibenzojeve kiseline.
12. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što je jaka baza izabrana iz grupe koju čine KOtBu, NaOtBu i LiOtBu upotrebljana za dobijanje 4-amino-3,5-dihloropiridin anjona.
13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, stoje KOtBu upotrebljen za dobijanje 4- amino-3,5-dihloropiridin anjona (1).
14. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 13, naznačen time, stoje rezultujući proizvod postupka rekristalizovan u smeši izopropanola i vode (odnos izopropanola/vode: između 85:15 i 100:0% po zapremini, poželjno između 90:10 i 95:5% po zapremini).
15. Roflumilast dobijen postupkom prema jednom od zahteva 1 do 14.
16. Roflumilast dobijen postupkom prema jednom od zahteva 1 do 14, naznačen time, stoje čistoća > 99% po težini, poželjno > 99.8% po težini.
17. Roflumilast dobijen prema jednom od zahteva 1 do 14, naznačen time, što sadrži manje od 0.1% po težini, poželjno manje od 0.05% po težini, sporednog proizvoda N-(3,5-dihloropirid- 4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-hidroksibenzamida.
18. Roflumilast dobijen prema zahtevu 15, 16 ili 17 za primenu u lečenju obolenja.
19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži roflumilast dobijen prema zahtevu 15, 16 ili 17 zajedno sa uobičajenim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima.
20. Primena roflumilasta dobijen prema zahtevu 15, 16 ili 17 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje akutnog ili hroničnog poremećaja disajnih puteva, dermatoze ili artritisnog poremećaja. Postupak za lečenje sisara, uključujući ljude, koji boluju od akutnog ili hroničnog poremećaja, dermatoze ili artritisnog poremećaja, naznačem time, stoje terapeutski efektivna količina roflumilasta dobijena prema zahtevu 15, 16 ili 17 primenjena zajedno sa uobičajenim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima na sisara sa poremećajem.
MEP-2008-867A 2003-03-10 2004-03-08 Novi postupak za dobijanje roflumilasta ME00524B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03005245 2003-03-10
PCT/EP2004/050272 WO2004080967A1 (en) 2003-03-10 2004-03-08 Novel process for the preparation of roflumilast

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00524B true ME00524B (me) 2011-10-10

Family

ID=32981730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-867A ME00524B (me) 2003-03-10 2004-03-08 Novi postupak za dobijanje roflumilasta

Country Status (29)

Country Link
US (5) US7470791B2 (me)
EP (1) EP1606261B1 (me)
JP (1) JP4742026B2 (me)
KR (1) KR101179012B1 (me)
CN (1) CN100471840C (me)
AR (1) AR043531A1 (me)
AT (1) ATE447555T1 (me)
AU (1) AU2004220357B2 (me)
BR (1) BRPI0406427B8 (me)
CA (1) CA2503290C (me)
CY (1) CY1109580T1 (me)
DE (1) DE602004023921D1 (me)
DK (1) DK1606261T3 (me)
EA (1) EA009985B1 (me)
ES (1) ES2335498T3 (me)
HR (1) HRP20050399B1 (me)
IL (1) IL168170A (me)
IS (1) IS2723B (me)
ME (1) ME00524B (me)
MX (1) MXPA04008070A (me)
NO (1) NO329301B1 (me)
NZ (1) NZ539542A (me)
PL (1) PL1606261T3 (me)
PT (1) PT1606261E (me)
RS (2) RS52908B (me)
SI (1) SI1606261T1 (me)
TW (1) TWI340741B (me)
WO (1) WO2004080967A1 (me)
ZA (1) ZA200503191B (me)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
ES2335498T3 (es) 2003-03-10 2010-03-29 Nycomed Gmbh Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast.
JP2007536350A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
US8663694B2 (en) 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
WO2012147098A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Glenmark Generics Limited Novel process for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) benzamide
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
CN103012255B (zh) * 2011-09-21 2014-06-11 天津康鸿医药科技发展有限公司 罗氟司特晶型化合物、其制备方法、组合物及应用
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
CN102617340B (zh) * 2012-03-05 2014-03-26 山西仟源制药股份有限公司 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
WO2013131255A1 (en) * 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
CN104245672B (zh) * 2012-03-07 2016-05-18 神隆医药（常熟）有限公司 制备罗氟司特的方法
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103570610B (zh) * 2012-07-18 2017-08-11 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法
WO2014060464A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Interquim, S.A. Process for preparing roflumilast
CN103319333B (zh) * 2013-07-15 2014-12-10 天津南开允公医药科技有限公司 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法
WO2015022417A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Takeda Gmbh Treatment of cognitive impairment with combination therapy
AU2014307803A1 (en) * 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
CN103536582A (zh) * 2013-10-12 2014-01-29 云南龙海天然植物药业有限公司 罗氟司特干粉吸入剂
CN104892500A (zh) * 2015-05-18 2015-09-09 武汉利宝瑞医药科技有限公司 罗氟司特的合成工艺
JP6727302B2 (ja) * 2016-07-01 2020-07-22 久光製薬株式会社 Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ｎ−メチル−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
EP3801461A2 (en) 2018-06-04 2021-04-14 Arcutis, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
US11707454B2 (en) 2020-12-04 2023-07-25 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having antifungal properties
CA3226557A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
EP4452230A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Astrazeneca AB Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN118765194A (zh) 2021-12-28 2024-10-11 阿尔库缇斯生物疗法股份有限公司 局部罗氟司特气溶胶泡沫
WO2024058848A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065142A (en) 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US4006227A (en) 1973-11-15 1977-02-01 Gallegos Alfred J Compositions and methods for fertility control
US4024240A (en) 1975-07-18 1977-05-17 Eli Lilly And Company Antibiotic A-32390 compositions
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
NZ196700A (en) 1980-04-18 1983-04-12 Smith & Nephew Ass Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4464372A (en) 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
GB8305245D0 (en) 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
GB8415540D0 (en) 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
JPS625966A (ja) 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5286494A (en) 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
GB8621425D0 (en) 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
US4791117A (en) 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
WO1989000570A1 (fr) 1987-07-16 1989-01-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Nouveaux diazoles
GB8717644D0 (en) 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8722488D0 (en) 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
GB8804444D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4900775A (en) 1988-02-29 1990-02-13 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone
US5011843A (en) 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
CA2011086A1 (en) 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
GB8908229D0 (en) 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DE3917233A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3917232A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 4-arylmethamino-2,3-dialkyl-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3943385A1 (de) 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
FR2657257B1 (fr) 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
JPH04211661A (ja) 1990-03-28 1992-08-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体及び該誘導体を含有する抗潰瘍剤
US5041442A (en) 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
JP2948317B2 (ja) 1991-05-28 1999-09-13 マクニール―ピーピーシー・インコーポレーテツド 噛める薬物投与用組成物
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3038064B2 (ja) 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JPH07500329A (ja) 1991-10-25 1995-01-12 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング ピロロ−ピリダジン
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
EP0617612B1 (en) 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
ES2102036T3 (es) * 1992-06-15 1997-07-16 Celltech Therapeutics Ltd Derivados con grupo fenilo trisustituido utilizados como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa iv.
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5891904A (en) 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
JP3284622B2 (ja) 1992-10-23 2002-05-20 ソニー株式会社 ディスク装置
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
KR0144833B1 (ko) 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
IL108520A (en) 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP0695303B1 (de) 1993-04-22 2001-11-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Pyridiniumsalze und ihre verwendung zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
DE59410119D1 (de) * 1993-07-02 2002-06-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
JP3284686B2 (ja) 1993-08-30 2002-05-20 株式会社明電舎 ブレーキダイナモメータシステムのブレーキトルク制御方式
UA48122C2 (uk) 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
WO1996003405A1 (de) 1994-07-28 1996-02-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazopyridin-azolidinone
JP3031280B2 (ja) 1994-08-19 2000-04-10 東陶機器株式会社 便器洗浄装置
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5677302A (en) 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
US5972381A (en) 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US5762953A (en) 1996-08-22 1998-06-09 Theratech, Inc. Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease
AU734122B2 (en) 1997-02-17 2001-06-07 Takeda Gmbh Compositions for the treatment of ARDS or IRDS containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4- (difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
US6624181B1 (en) 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
JP2001526703A (ja) 1997-05-28 2001-12-18 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 縮合ジヒドロピラン
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
IL136285A0 (en) 1997-12-08 2001-05-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pharmaceutical compositions containing an acid-labile active component
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
NZ508013A (en) 1998-05-07 2003-08-29 Corixa Corp Adjuvant composition for use with an antigen in a vaccine composition
US6288234B1 (en) 1998-06-08 2001-09-11 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802794D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
BR9913152A (pt) 1998-08-26 2001-05-15 Smithkline Beecham Corp Terapias para tratamento de doenças pulmonares
US6436953B1 (en) 1998-09-23 2002-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyridoethers
HK1042896A1 (zh) 1998-09-29 2002-08-30 藤泽药品工业株式会社 吡啶并吡嗪化合物的新的盐及其结晶
WO2000020033A1 (en) 1998-10-05 2000-04-13 Eisai Co., Ltd. Tablets immediately disintegrating in the oral cavity
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
EP1127059B1 (en) 1998-11-03 2008-02-20 Nycomed GmbH Imidazonaphthyridines
US6417190B1 (en) 1998-12-17 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
US6270807B1 (en) 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
WO2000053182A2 (en) 1999-03-10 2000-09-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
CN1126468C (zh) 1999-04-08 2003-11-05 王力田 一种黑玉米秸秆饮料及其制备方法
WO2000063211A1 (en) 1999-04-17 2000-10-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Haloalkoxy imidazonaphthyridines
KR100328972B1 (ko) 1999-04-23 2002-03-20 서경배 피부 유용 활성성분을 함유한 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물
SI1176960T1 (en) 1999-05-04 2005-04-30 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
DE19925710C2 (de) 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
ES2246238T3 (es) 1999-06-07 2006-02-16 Altana Pharma Ag Nueva preparacion y forma de administracion que comprende un inhibidor de las bombas de protones labil en medio acido.
PT1200090E (pt) 1999-08-03 2013-11-25 Icos Corp Formulação farmacêutica à base de um beta-carbolina e seu uso para tratar a disfunção sexual.
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6375968B1 (en) 1999-10-22 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Encapsulated active material immobilized in hydrogel microbeads
AU776920B2 (en) 1999-10-25 2004-09-23 Sony Corporation Method for managing content data
JP2003513038A (ja) 1999-10-29 2003-04-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４阻害剤の投与法
US6348602B1 (en) 1999-12-23 2002-02-19 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6258833B1 (en) 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6379682B1 (en) 2000-02-07 2002-04-30 Color Access, Inc. Clear water-in-oil emulsions
US20030207845A1 (en) 2001-02-08 2003-11-06 Keating Elizabeth T. Method and compositions for treating an inflammatory disease
EP1272144A4 (en) 2000-03-27 2006-04-26 Schott Ag NEW COSMETIC BODY CLEANING AGENT AND FOOD SUPPLEMENTS CONTAINING BIOACTIVE GLASS AND METHODS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF
EP1289961A1 (en) 2000-05-25 2003-03-12 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
EP1161950A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US20040005995A1 (en) 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
EP1199074A1 (en) 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
DE10061137B4 (de) 2000-12-07 2016-10-06 Takeda Gmbh Neue pharmazeutische Zubereitung
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
US7147869B2 (en) 2000-12-07 2006-12-12 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
CA2430824C (en) 2000-12-07 2012-05-08 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
EP1341524B1 (en) 2000-12-07 2011-10-19 Nycomed GmbH Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
NZ527585A (en) 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
CA2440069A1 (en) 2001-03-05 2002-09-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked pharmaceutical compositions
FR2821745B1 (fr) 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
US6702796B2 (en) 2001-03-26 2004-03-09 The Procter & Gamble Company Absorbent interlabial device having an improved tab
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20030092706A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
PT1511516E (pt) 2002-05-28 2009-02-20 Nycomed Gmbh Preparação farmacêutica para aplicação tópica
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2004009776A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Abbott Biotechnology Ltd. TREATMENT OF TNFα RELATED DISORDERS
US20030018071A1 (en) 2002-08-09 2003-01-23 Rennard Stephen I. Method and compositions for treating fibrotic diseases
BR0313330A (pt) 2002-08-10 2005-06-14 Altana Pharma Ag Piperidina-ftalazonas substituìdas com pirrolidinadiona como inibidores de pde4
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
EP1536774A1 (en) 2002-09-04 2005-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked dosage forms and processes for their preparation
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
DK1567139T3 (da) 2002-11-27 2008-11-03 Nycomed Gmbh Hidtil ukendt synergistisk kombination der omfatter roflumilast og formoterol
NZ540658A (en) 2002-11-27 2007-03-30 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilas and (R,R)-formoterol
WO2004052345A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
DE602004023478D1 (de) 2003-01-30 2009-11-19 Ethypharm Sa Geschmacksmaskierte beschichtete teilchen, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die beschichteten teilchen
ES2335498T3 (es) 2003-03-10 2010-03-29 Nycomed Gmbh Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast.
WO2004084896A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
CA2525946C (en) 2003-05-22 2013-01-29 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
US20050026883A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20060228410A1 (en) 2003-08-11 2006-10-12 Hubert Dumont Flavored taste-masked pharmaceutical formulation made using a one-step coating process
US20070154550A1 (en) 2003-08-28 2007-07-05 Potdar Arti Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating
EP1670742A1 (en) 2003-09-12 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
EP1677778A2 (en) 2003-10-09 2006-07-12 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
CA2542277A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of respiratory inflammation with a cyclooxygenase-2 inhibitor in combination with a phosphodiesterase 4 inhibitor and compositions therewith
JP2007536350A (ja) 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
TW200621796A (en) 2004-08-12 2006-07-01 Sicor Inc Process for the preparation of 3-oximino steroids
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
WO2006094640A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
US8663694B2 (en) 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
CA2657093A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Steven P. Govek Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
USD580547S1 (en) 2007-07-31 2008-11-11 Nycomed Gmbh Tablet
JP2009167052A (ja) 2008-01-16 2009-07-30 Kyocera Corp 単結晶シリコン粒子の製造方法
JP5271070B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 エスアイアイ・プリンテック株式会社 ヘッドチップ、液体噴射ヘッド及び液体噴射装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004220357B2 (en) 2010-09-30
BRPI0406427A (pt) 2005-10-04
BRPI0406427B8 (pt) 2021-05-25
US20130231374A1 (en) 2013-09-05
DK1606261T3 (da) 2010-01-18
NZ539542A (en) 2007-09-28
TW200508201A (en) 2005-03-01
US8536206B2 (en) 2013-09-17
US20130224299A1 (en) 2013-08-29
US8618142B2 (en) 2013-12-31
RS52908B (sr) 2014-02-28
IL168170A (en) 2010-12-30
JP4742026B2 (ja) 2011-08-10
CY1109580T1 (el) 2014-08-13
DE602004023921D1 (de) 2009-12-17
NO20051957D0 (no) 2005-04-21
WO2004080967A1 (en) 2004-09-23
AR043531A1 (es) 2005-08-03
HRP20050399A2 (en) 2006-08-31
US20120294942A1 (en) 2012-11-22
AU2004220357A1 (en) 2004-09-23
NO20051957L (no) 2005-10-06
BRPI0406427B1 (pt) 2019-05-14
HRP20050399B1 (hr) 2013-09-30
IS2723B (is) 2011-03-15
KR20050106392A (ko) 2005-11-09
US20090171096A1 (en) 2009-07-02
PL1606261T3 (pl) 2010-04-30
TWI340741B (en) 2011-04-21
CA2503290A1 (en) 2004-09-23
US8604064B2 (en) 2013-12-10
CN100471840C (zh) 2009-03-25
EA009985B1 (ru) 2008-04-28
MXPA04008070A (es) 2004-11-26
ES2335498T3 (es) 2010-03-29
CA2503290C (en) 2012-12-04
PT1606261E (pt) 2010-01-11
RS20050669A (sr) 2008-04-04
ZA200503191B (en) 2006-02-22
EP1606261A1 (en) 2005-12-21
JP2006519818A (ja) 2006-08-31
EP1606261B1 (en) 2009-11-04
EA200501350A1 (ru) 2006-04-28
US7470791B2 (en) 2008-12-30
CN1701062A (zh) 2005-11-23
IS7810A (is) 2005-04-19
NO329301B1 (no) 2010-09-27
KR101179012B1 (ko) 2012-09-03
SI1606261T1 (sl) 2010-03-31
US20060004061A1 (en) 2006-01-05
HK1085480A1 (zh) 2006-08-25
ATE447555T1 (de) 2009-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00524B (me) Novi postupak za dobijanje roflumilasta
CN102317262B (zh) 苯甲酸(1-苯基-2-吡啶基-4-基)乙酯作为磷酸二酯酶抑制剂
TWI444366B (zh) 作為磷酸二酯酶抑制劑之１－苯基－２－吡啶烷基醇衍生物
HK1085480B (en) Process for the preparation of roflumilast
HK1162508B (en) Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl) ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
JPH03284684A (ja) チアゾール誘導体およびこれを含有する抗潰瘍剤