ME00531B - SOLI N-HIDROKSI-3-[4-[[[2-(2-METIL-lH- INDOL-3 -IL)ETIL]AMINO]METIL]FENIL-2E-2-PROPENAMIDA - Google Patents
SOLI N-HIDROKSI-3-[4-[[[2-(2-METIL-lH- INDOL-3 -IL)ETIL]AMINO]METIL]FENIL-2E-2-PROPENAMIDAInfo
- Publication number
- ME00531B ME00531B MEP-2008-879A MEP87908A ME00531B ME 00531 B ME00531 B ME 00531B ME P87908 A MEP87908 A ME P87908A ME 00531 B ME00531 B ME 00531B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- salt
- methyl
- propenamide
- amino
- ethyl
- Prior art date
Links
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical class CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 160
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 citrate N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]- 2E-2-propenamide Chemical compound 0.000 claims description 14
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BSYNFGPFPYSTTM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;hydrate Chemical group O.CC(O)C(O)=O BSYNFGPFPYSTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical class C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- UPWMDRRETYJAKD-UHFFFAOYSA-N (E)-N-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enamide hydrochloride Chemical compound ONC(C=CC1=CC=C(C=C1)CNCCC1=C(NC2=CC=CC=C12)C)=O.Cl UPWMDRRETYJAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical class C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003894 D-lactate salts Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003895 L-lactate salts Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEJXSHYVOADANR-ASTDGNLGSA-N benzoic acid (E)-N-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 HEJXSHYVOADANR-ASTDGNLGSA-N 0.000 claims 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 55
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 53
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 43
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 27
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 26
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- YUKVPQZUSANPNW-ASTDGNLGSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enamide;hydrate Chemical compound O.CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 YUKVPQZUSANPNW-ASTDGNLGSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 11
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- XVDWNSFFSMWXJJ-ASTDGNLGSA-N panobinostat lactate Chemical compound CC(O)C(O)=O.CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 XVDWNSFFSMWXJJ-ASTDGNLGSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 5
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 5
- XVDWNSFFSMWXJJ-BDRHRQAXSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enamide;(2r)-2-hydroxypropanoic acid Chemical class C[C@@H](O)C(O)=O.CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 XVDWNSFFSMWXJJ-BDRHRQAXSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 4
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XVDWNSFFSMWXJJ-JURUDPAJSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enamide;(2s)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 XVDWNSFFSMWXJJ-JURUDPAJSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 3
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 3
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical class OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- VCKAHBDHLSMKBL-ASTDGNLGSA-N (E)-N-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 VCKAHBDHLSMKBL-ASTDGNLGSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OVZZDGSRUNPZKY-BGNBUWATSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enamide;2-hydroxypropanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O.CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 OVZZDGSRUNPZKY-BGNBUWATSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YREROAPXUOXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O.OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O YREROAPXUOXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-metylindole Natural products C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]-2-propenamide Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(C=CC(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001511 high performance liquid chromatography nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloropropanoate Chemical class [Na+].CC(Cl)(Cl)C([O-])=O PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opisano je dobijanje i karakterizacija soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil] aminojmetil]fenil]-2E-2-propenamida.
Description
Istorija pronalaska
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi kako na soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, tako i na farmaceutske kompozicije sadrže istu supstancu, kao i na postupke za lečenje u kojima se koristi ova supstanca.
Stanje tehnike u vezi sa pronalaskom
Jedinjenje N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid (alternativno, N-hidroksi-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil} -fenil)-akrilamid) ima formulu (I):
kao stoje opisano u objavi prijave 02/22577. Ovom jedinjenju se pripisuju vredna farmakološka svojstva; stoga, se ono može koristiti kao inhibitor histon deacetilaze koji se koristi u terapiji bolesti koje reaguju na inhibiciju aktivnosti histon deacetilaze. Objava prijave 02/22577 ne opisuje nijednu posebnu so ili hidrat soli ili solvate N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Sažetak pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Poželjna izvodjenja ovog pronalaska su usmerena prema hidrohloridu, laktatu, maleatu, mezilatu, tartaratu, acetatu, benzoatu, citratu, fumaratu, gentizatu, malatu, malonatu, oksalatu, fosfatu, propionatu, sulfatu, sukcinatu, natrijumovim, kalijumovim, kalcijumovim i cinkovim solima N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Proalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže (a) terapijski efikasnu količinu soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida u obliku koji je obuhvaćen pronalaskom; i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, vehikulum ili ekscipijent.
Ovaj pronalazak se takodje odnosi i na postupak lečenja bolesti koje reaguju na inhibiciju deacetilazne aktivnosti na histonima, pritom obuhvatajući korak primene terapijski efikasne količine soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida u obliku koji je obuhvaćen pronalaskom, kod ispitanika kod kojeg postoji potreba za takvim lečenjem.
Kratak opis slika
Slika 1 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A, B, C, Ha i Hb N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida kao slobodne baze.
Slika 2 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za hirohlorid N-hidroksi-3-[4- [ [[2-(2-metil-1 H-indol-3 -iljetil] aminojmetil] fenil] -2E-2-propenamida.
Slike 3A, 3B i 3C prikazuju dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A, Ha, odnosno Sa, soli DL-laktata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Slike 3D i 3E prikazuju dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za anhidrovane soli L-laktata, odnosno D-laktata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Slika 4 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A i Ha soli maleata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Slika 5 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A, B i C za so hemi-tartarat N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Slika 6 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A i B za so mezilat (metansulfonat) N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Slika 7 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A i SA za so acetat N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Slika 8 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A, SA i Sb za benzoat N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida u skladu sa ovim pronalaskom.
Slika 9 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za so citrat N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema ovom pronalasku.
Slika 10 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A, B i HA soli hemi-fumarata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Slika 11 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za so gentizat N-hidroksi-3-[4- [[[2-(2-metil-111 -indol-3 -il)etil] amino] metil] fenil] -2E-2-propenamida prema ovom pronalasku.
Slika 12 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A i SA soli hemi-malata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema ovom pronalasku.
Slika 13 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za so malonat N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema ovom pronalasku.
Slika 14 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za so oksalat N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema ovom pronalasku.
Slika 15 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A, Sa, Sb i Ha soli fosfata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Slika 16 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A i Sa soli sulfata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Slika 17 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A i Sa soli sulfata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Slika 18 prikazuje dijagram praha dobijen difrakcijom X zraka za oblike A, B, Sa i HA soli hemi-sukcinata N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Detaljan opis pronalaska
U ovom tekstu, "so" se odnosi na jedinjenje koje se dobija u reakciji leka koji je u obliku organske kiseline ili baze, sa farmaceutski prihvatljivom mineralnom ili organskom kiselinom ili bazom; kako se koristi u ovom tekstu, "so" obuhvata hidrate ili solvate koji se dobijaju u skladu sa ovim pronalaskom. Kao primer farmaceutski prihvatljive mineralne ili organske kiseline ili baze mogu se navesti one pobrojane u tabeli 1-8 koja se nalazi u priručniku Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl i C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich 2002, pp. 334-345. Kao što se koristi u ovom tekstu, "polimorfni" se odnosi na odredjenu "kristalnu modifikaciju" ili "polimorfni oblik" ili "kristalni oblik", koji se razlikuje u odnosu na druge, na osnovu dijagrama difrakcije X-zraka, fizikohemijskih i/ili farmakokinetičkih osobina, kao i termodinamičke stabilnosti.
U prvom izvodjenju ovaj pronalazak se odnosi na soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.U poželjnim izvodjenjima, soje izabrana iz grupe hidrohlorid, laktat, maleat, mezilat (metansulfonat), tartarat, acetat, benzoat, citrat, fumarat, gentizat, malat, malonat, oksalat, fosfat, propionat, sulfat, sukcinat, zatim natrijumova so, kalijumova, so kalcijuma i cinka, sa N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. U naročito poželj im izvodjenima ovog pronalaska navode se soli kao što su hidrohlorid, laktat (DL-laktat, L-laktat, D-laktat; oblici anhidrovanog hidrata i solvata), maleat, mezilat i semi-tartarat soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
U skladu sa tim, ovaj pronalazak se odnosi na so, N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid hidrohlorid, poželjno je odnos 1:1 hidrohloridne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Hidrohloridna so ima dobru rastvorljivost u vodi 2,4 mg/ml i ima dobru intrinzičnu stopu rastvaranja. Takodje poseduje veliku rastvorljivost u metanolu kao i dobru rastvorljivost u drugim organskim rastvaračima koji se najčešće upotrebljavaju. Dobij a se kao jedinstvena, jako dobro kristalna, anhidrovana/nesolvatisana polimorfna supstanca sa temperaturom degradacije od oko 235,7 °C. Nije higroskopna (0,32 %) i to je preovladjujuća forma N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida u prisustvu visokih koncentracija hloridnog jona. Nisu pronadjeni drugi polimorfni oblici nakon uravnotežavanja na ambijentalnoj temperaturi; hidrohloridna so prelazi u slobodnu bazu u fosfatnom puferu (ph=6,8). Rezultat XRPD analize hidrohloridne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida je prikazan na slici 2.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na laktatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je odnos 1:1 laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, monohidrata laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ili anhidrovane laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. U jednom poželjnom izvodjenju pronalaska, laktatna soje DL-laktatna so, još je poželjnije 1:1
monohidrat DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ili odnos 1:1 anhidrovane DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Iz rezultata analize XRPD moguće prepoznati polimorfne oblike A, Ha i Sa za DL-laktatnu so, koji su prikazani na slikama 3A, odnosno 3B, odnosno 3C. DL-laktatna so ima odličnu rastvorljivost u vodi i dobru intrinzično rastvaranje. Polimorfni oblik A DL-laktatne soli (anhidrovani DL-laktat soli) se topi i raspada na oko 183-186°C i blago je higroskopna i ima gubitak prisušenju (LOD, loss on drying) od 0,2% do temperature od 120°C. Oblik A je stabilniji u organskim rastvaračima i u vodi u odnosu na ostale oblike DL-laktatne soli.
U većini slučajeva, oblik A ne prelazi ni ujedan drugi oblik, iako nakon uravnotežavanja na pH 1 i 2, nastaje hloridna so i na 0°C i 10°C i u smeši aceton/voda, pored oblika A zapaža se i prisustvo oblika Ha DL-laktatne soli. Oblik Ha DL-laktatne soli (monohidrat DL-laktatne soli) se topi i raspada na oko 120°C i blago je higroskopan sa LOD od 0,4% do temperature od 110°C, 3,0% do 130°C i 4,4% do 155°C (uz raspadanje). U većini slučajeva oblik Ha polako prelazi u oblik A, iako nakon uravnotežavanja na pH 1 i 2, nastaje hloridna so. Nakon uravnotežavanja u metanolu oblik Ha DL-laktatne soli prelazi u oblik Sa koja je monometanolni solvat DL-laktatne soli. Oblik Sa se topi i raspada na oko 123°C sa LOD od 5,9% do temperature od 140°C (uz raspadanje).
U drugom poželjnom izvodjenju ovog pronalaska, laktatna soje L-(+)-laktatna so N-hidroksi-3 - [4- [ [[2-(2-metil-1 H-indol-3 -il)etil] amino] metil] fenil] -2E-2-propenamida; još poželjnije, laktatna soje anhidrovni oblik L-(+)-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Dijagrami praha XRPD za L-(+)-N-hidroksi-3 - [4- [[ [2-(2-metil-1 H-indol-3 -il)etil] amino]metil] fenil] -2E-2-propenamida su prikazani na slici 3D. Topi se i raspada na istoj temperaturi, od oko 184,7°C za anhidrovani oblik L-(+)-laktatne so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. U još jednom poželjnom izvodjenju ovog pronalaska, laktatna soje D-(-)-laktatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; još je poželjnije, laktatna soje anhidrovana D-(-)-laktatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Dijagrami praha XRPD D-(-)-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida su prikazani na slici 3E. Topi se
raspada na istoj temperaturi od oko 1874,1°C za anhidrovani oblik D-(-)- laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na maleatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je odnos 1:1 maleatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Maleatna kiselina je jedina dvokarboksilna kiselina koja gradi so u odnosu 1:1 sa N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamidom. Polimorfni oblici A i EU za maleatnu so se mogu videti na dijagramima praha XRPD, koji su prikazani na slici 4. Oblik A maleatne soli, se raspada pri zagrevanju bez topljenja na temperaturi od oko 177°C. Gubitak prisušenju ove soli (LOD) je manji od 0,2% na 150°C i nehigroskopna je. Maleatna so ima dobru rastvorljivost u vodi od 2,6 mg/ml i dobro intrinsično rastvaranje. Pokazuje veliku rastvorljivost u metanolu i etanolu, kao i dobru rastvorljivost u drugim uobičajenim organskim rastvaračima. Oblik Ha maleatne soli, hidrat oblika A, se pri zagrevanju raspada bez topljenja na temperaturi od oko 150°C. LOD je oko 6,0%na 100°C.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na mezilatnu (metansulfonat) so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 1:1 mezilaLio soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Oblici A i B mezilatne soli se mogu videti na dijagramima praha XRPD koji su prikazani na slici 5. Oblik A mezilatne soli se raspada pri zagrevanju bez topljenja na temperaturi od oko 192C. Gubitak pri sušenju (LOD) ove soli je manji od 0,2% na 150C i oblik A je veoma blago higroskopan (manje od 0,35% vlažnosti pri 85% relativne vlažnosti). Mezilatna so ima odličnu rastvorljivost u vodi od 12,9mg/ml i veliku intrinsičnu stopu rastvaranja. Ima veliku rastvorljivost u metanolu i etanolu i znatnu rastvorljivost u preostalim organskim rastvaračima. Nakon uravnotežavanja, oblik A prelazi u oblik B u vodi, u hirohloridnu so u 0,1N HC1, i u slobodnu bazu u fosfatnom puferu (pH=6,8). Oblik B mezilatne soli je moguće dobiti u reakciji sa etil acetatom na ambijentalnoj temperaturi, uz zagrevanje suspenzije na 50°C ili konverzijom oblika A u vodi. Mezilatna so je izolovana u najmanje 4 kristalne modifikacije, od kojih su dve veoma kristalne, blago higroskopne (0,82%), čvrste supstance bele boje (uključujući i oblike A i B) i druge dve
koje imaju žutu prebojenost i koje sadrže više od stehiomerijskog viška metansulfonske kiseline,' tj., manje od mola dodatne po molu N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etiI]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; poslednja dva oblika su veoma higroskopna, tj., imaju priraštaj mase od najmanje ~40% kada je relativna vlažnost 93%.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na tartaratnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 2:1 tartarata (semi-tartarat) so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, još j epoželjnije u odnosu 2:1 L-tartarat so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Oblici soli semi-tartarata A, B i C se mogu prepoznati u dijagramima praha XRPD, prikazanim na slici 6. OblikA, L-tartaratne soli, anhidrovani semi-tartarat, se raspada pri zagrevanju bez topljenja na tempertauri od oko 209°C. LOD je manja od 0,3% na temperaturi od 150°C, oblik A je takodje blago higroskpan (manje od 0,5% vlažnosti pri 85% relativne vlažnosti). L-tartaratna so ima dobru rastvorljivost u vodi od 3,5 mg/ml i dobru intrinsičnu rastvorljivost. Ima dobru rastvorljivost u acetonu, etil-acetatu i drugim najčešće korišćenim organskim rastvaračima, ali i ograničenu rastvorljivost u alkoholima. Nakon uravnotežavanja oblik A prelazi u oblik C u metanolu, u hidrohloridnu so u 0,1N HC1, i u slobodnu bazu u fosfatnom puferu (pH=6,8). B oblik tartaratne soli, koji je takodje anhidrovani semi-tartarat, raspada se pri zagrevanju bez topljenja na temperaturama višim od 160°C. LOD je manji od 2,0% na 150°C, što ukazuje na njegovu higroskopnu prirodu. C oblik tartaratne soli se dobija uravnotežavanjem oblika A u acetonu na ambijentalnoj temperaturi.
Ovaj pr zalazak se dalje odnosi na acetatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-iI)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 1:1 acetatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Oblici A i Sa acetatne soli se mogu prepoznati u dijagramima praha XRPD, koji su prikazani na slici 7. A oblik acetatne soli se raspada brzo pri zagrevanju bez topljenja na temperaturama višim od 60°C. Rastvorljivost u vodi mu je približno 2mg/ml. Sa oblik acetatne soli je acetonski solvat sa LOD 13,5% na oko 140°C. Ovaj solvat je stabilan na temperaturama
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na benzoatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je 1:1 benzoatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Oblici A, Sa i Sb benzoatne soli se mogu identifikovati pomoću dijagrama praha XRPD koji su prikazani na slici 8. A oblik benzoatne soli koji se dobija iz reakcije u acetonu ima odličnu kristalnost i visoku temperaturu degradacije preko 160°C. Njena LOD je manja od 0,6% na temperaturi od 140°C. Ima prosečnu rastvorljivost u vodi od 0,7 mg/ml. Sa oblik benzoatne soli je etanolski solvat sa LOD od 5,2% pre degradacije do kog dolazi na temperaturama višim od 110°C. Sb oblik benzoatne soli je 2-propanolski solvat sa LOD od 6,3% pre nego što dodje do degradacije na temperaturama višim od 100°C.
Ovaj pronalazak je dalje usmeren prema citratnoj soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 2:1 citratne soli (semi-citrata) N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Citratnu soje moguće identifikovati preko dijagrama praha XRPD koji je prikazan na slici 9. Semi-citratna so ima rastvorljivost u vodi približno l,2mg/ml. Dobija se u obliku jedinstvenog, kristalnog i anhidrovanog/nesolvatisanog polimorfa sa tačkom degradacije na temperatuama višim od 180°C.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na fumaratnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 2:1 fumarata (semi-fumarat) N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Oblike A, B i HA semi-fumaratne soli je moguće identifikovati preko dijagrama praha XRPD koji su prikazani na slici 10. A oblik semi-fumaratne soli se dobija reakcijom u etanolu i vodi (1:0,05) ima odličnu kristalnost i visoku temperaturu degradacije od 217°C. Njegova LOD je manja od 0,7% na 200°C. Rastvorljivost u vodi mu je približno 0,4mg/ml. B oblik semi-fumaratne soli se dobija reakcijom u etanolu i ima dobru kristalnost i temperaturu degradacije višu od 160°C. Ima dvostepenu LOD: oko 1,1% do 150°C i dodatnih 1,7% na temperaturama izmedju 150°C i 200°C. Ha oblik semi-fumaratne soli, koji je moguće hidrat, dobija se reakcijom u 2-propanolu, ima dobru kristalnost i temperaturu degradacije višu od 100°C. Ima dvostepeni LOD: oko 3,5% do 75°C i dodatnih 6% na temperaturama izmedju 75°C i 150°C.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na gentizatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 1:1 gentizatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Gentizatnu so je mofuće identifikovati pomoću dijagrama praha XRPD koja je prikazana na slici 11. So gentizata ima rastvorljivost u vodi koja je približno 0,3mg/ml. Dobija se kao jedinstveni, kristalni i anhidrovan/nesolvatisani polimorf.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na malatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u donosu 2:1 malatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-f2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Oblici A i SA za semi-malatnu so mogu da se identifikuju preko dijagrama praha XRPD koji su prikazani na slici 12. Oblik A semi-malatne soli se dobija reakcijom u vodi i etanolu (1:0,05) ili u čistom etanolu i 2-propanolu, ima odličnu kristalnost i visoku tačku degradacije 206°C. Pokazuje LOD od 2% do temperature od 175°C. Rastvorljivost u vodi je približno l,4mg/ml. Sa oblik semi-malatne soli se dobija reakcijom dobijanja soli u acetonu. Ima odličnu kristalnost, ali se postepeno razgradjuje počevši od oko 80°C. LOD za ovaj oblik soli na temperaturama do 75°C dostiže 0,6%.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na malonatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 2:1 malonat (semi malonat) N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Malonatnu so je moguće identifikovati na osnovu XRPD dijagrama koji je prikazan na slici 13. Semi malonatna so ima približnu rastvorljivost u vodi od 2mg/ml. Dobija se kao jedinstveni, kristalni i anhidrovani/nesolvatisani polimorfni oblik sa tačkom degradacije višom od 170°C.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na oksalatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Oksalatnu soje moguće identifikovati na osnovu XRPD dijagrama koji je prikazan na slici 14.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na fosfatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 1:1 fosfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Na
osnovu XRPD dijagrama moguće je identifikovati oblike A, SA, Sb i Ha fosfatne soli, koji su prikazani na slici 15. Oblik A fosfatne soli, koji je izolovan iz reakcione smeše u acetonu, ima odličnu kristalnost i visoku tačku degradacije od 187°C. Ima LOD od 1% do temperature od 165°C. Ima približnu rastvorljivost u vodi od 6 mg/ml. SA oblik fosfatne soli izolovan iz reakcije u etanolu, ima dobru kristlnost i postepeno gubi u masi pri zagrevanju. Dostiže 6,6% LOD do temperature od 150°C. SB oblik fosfatne soli izolovan iz rekacije u 2-propanolu, ima odličnu kristalnost i postepeno gubi u masi pri zagrevanju. Dostiže oko 7% LOD do temperature od 150°C. HA oblik fosfatne soli, koji je hidrat, izolovan iz reakcione smeše u etanolu i vodi (1:0,05), ima odličnu kristalnost i visoku temperaturu degradacije od oko 180°C. Dostiže 7% LOD do temperature od 150°C.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na propionatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 1:1 propinatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Na osnovu dijagrama XRPD moguće je identifikovati oblike A i SA propionatne soli, koji su prikazani na slici 16. Oblik A propionatne soli koji je izolovan iz reakcije u acetonu ima odličnu kristalnost; njegova tačka degradacije je oko 99°C. Dostiže 7% LOD do temperature od 140°C. Približna rastvorljivost u vodi je 4 mg/ml. SA oblik propionatne soli, izolovan iz rekacije u 2-propanolu, je 2-propanolni solvat sa odličnom kristalnošću. Postepeno gubi u masi pri zagrevanju sa oko 15% LOD do temperature od 140°C.
Ovaj pronalazak je dalje usmeren prema sulfatnoj soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 1:1 sulfatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Oblike A i SA za sulfatnu so moguće je identifikovati na osnovu XRPD dijagrama koji su prikazani na slici 17. Oblik A sulfatne soli je izolovan iz reakcije u etilacetatu u vidu žutog higroskopnog praha koji ima lošu kristalnost, visoku tačku degradacije od oko 160°C, i dostiže 7% LOD do temperature od 150°C. Vidljivo je higroskopan pod ambijentalnim uslovima temperature i pritiska. Oblik SA sulfatne soli izolovane u reakciji u 2-propanolu, je 2-propanolni solvat sa odličnom kristalnošću i visokom tačkom degradacije od oko 162°C. Dostiže približno 9-12% LOD do temperature od 150°C.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na sukcinatnu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, poželjno je u odnosu 2:1 sukcinatne (semi-sukcinat) soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Oblike A, B, Ha i Sa semi-sukcinatne soli je moguće identifikovati na osnovu XRPD diajgrama koji su prikazani na slici 18. Oblik A semi-sukcinatne soli se reproducibilno dobija reakcijom u etanolu i vodi (1:0,05) ili u čistom etanolu i ima odličnu kristalnost i veoma visoku tačku degradacije od oko 204°C. Dostiže približno 1,1% LOD do temperature od 200°C. Ima približnu rastvorljivost u vodi od 0,4 mg/ml. Oblik B semi-sukcinata izolovan reakcijom u acetonu ili etil-acetatu, ima dobru kristalnost i visoku tačku degradacije višu od 150°C. Pri zagrevanju prikazuje dvostepenu LOD: oko 1,5% do temperature od 1.25°C i drugu od 1,3-2,9% do tempeature od 150°C. Oblik Sa semi-sukcinatne soli izolovan reakcijom u 2-propanolu je 2-propanolni solvat sa dobrom kristalnošću i sa visokom tačkom rapadanja od oko 155°C. Pri zagrevanju prikazuje dvostepenu LOD: oko 3% do temperature od 70°C i drugu od 4,6% do tempeature od 140°C. Oblik HA, monohidrat semi-sukcinatne soli, izolovan reakcijom u 2-propanolu i vodi (1:0,05), ima odličnu kristalnost i visoku tačku degradacije od oko 180°C. Dostiže LOD od oko 4,6% do temperature od 160°C, koja odgovara monohidratu.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na natrijumovu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Ova kristalna so, izolovana je u vidu praha žute boje i vidljivo je higroskopna.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na kalijumovu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Ova kristalna so je izolovana u vidu praha žute boje i vidljivo je higroskopna.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na kalcijumovu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Ovu so je moguće izolovati u vidu amorfne materije sa temperaturom prelaza u staklasti oblik višom od ambijentalne. Iako amorfna, ova so se pokazala manje higroskopna u odnaosu na natrijumovu ili kalijumovu so.
Ovaj pronalazak sedalje odnosi na cinkovu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Ovu so je moguće izolovati u obliku amorfne materije sa temperaturom prelaza u staklasti oblik višom od ambijentalne. Iako amorfna, ova so se pokazala manje higroskopna u odnosu na natrijumovu ili kalijumovu so.
Drugo izvodjenje pronalaska se odnosi na farmaceutsku smešu koja sadrži:
a) terapijski efikasnu količinu soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; i
b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, vehikulum ili ekscipijens.
Izraz „terapijski efikasna količina" treba da označava onu količinu soli iz pronalaska, koja kada se primeni kod ispitanika koji je indikovan za ovakvu terapiju, je dovoljna da dovede do lečenja onih bolesti kod kojih se javljaju smetnje koje ublažuje inhibicija aktivnosti histon deacetilaze. Koja količina odredjenog jedinjenja iz pronalaska koja će biti terapijski efikasna, zavisi od više razlličitih faktora kao što je smetnja ili poremećaj vezan za samu bolest i koliko je to stanje ozbiljno, sam pojedinac kojem je potrebna terapija, itd., i tu količinu može rutinski da odredi svako sa uobičajenim zannjem iz oblasti.
Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, vehikulum ili ekscipijent može s lakoćom da se odredi od strane svakog ko je iz ove oblasti i izbor će zavisiti od načina primene. Primeri koji bi mogli da ilustruju odgovarajuće načine primene obuhvataju oralnu, nazalnu, parenteralnu, topikalnu, transdermalnu i rektalnu primenu. Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da budu u bilo kojem obliku koji će stručnjaci iz oblasti prepoznati kao odgovarajući. U pogodne farmaceutske oblike se ubrajaju čvrste, polučvrste, tečne ili liofilizovane formulacije, kao što su tablete, praškovi, kapsule, čepići, suspenzije, lipozomi i aerosoli.
U trećem izvodjenju pronalaska nalazi se postupak za lečenje bolesti koje reaguju na inhibiciju aktivnosti histon-deacetilaze, koji obuhvata korak primene kod ispitanika koji je indikovan za ovakav tretman i koji će da primi terapijski efikasnu količinu soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Kao što je gore primećeno, u načine primene koji bi bili za primer se ubrajaju oralna, nazalna,
parenteralna, topikalna, transdermalna i rektalna primena. Primenu kristalnog oblika moguće je postići primenom farmaceutske kompozicije iz devetog izvodjenja pronalaska ili na neki drugi efikasan način.
Specifična izvodjennja iz pronalaska će sada biti prikazana u sklopu primera koji slede. Treba imati na umu da su ovi primeri priloženi samo iz jednog razloga, a to je da ilustruju pronalazak i nikako ih ne treba uzimati kao faktore koji ograničavaju oblast pronalaska.
U primerima koji slede, u odnosu na kristalnost, ,,odlična“ se odnosi na materijal koji u dijagramu praha XRPD ima glavne pikove koji su uski i imaju intenzitete u ospegu od 30 -70 izmerenih dogadjaja; i ,,loša“ se odnosi na materijal koji u dijagramu praha XRPD ima pikove koji su široki imaju intenzitet koji je ispod 30 izbrojanih dogadjaja. Pored toga, LOD se odnosi na gubitak u masi koji je odredejn pri zagrevanju od ambijentalne do temperature degradacije. Ova druga je aproksimirana na osnovu prvog izvoda funkcije termogravimetrijske krive po temperaturi.Ovo nije prava mera promene pri sušenju, jer se gubljenje u masi ne odvija istom brzinom za sve soli. Stoga, stvarna tačka degradacije može da bude niža od navedene. Gradjenje soli, stehiometrija i prisustvo ili odsustvo rastvarača je potvrdjeno pomoću 1H-NMR hemijskih pomeranja odgovarajućih supstanci koje grade so i rastvarača za reakcionu smešu (u tabelama je dato jedno karakteristično hemijsko pomeranje za supstancu koja gradi so ili za rastvarač). Nije bilo moguće dobiti podatke o prisustvu vode na osnovu NMR spektara, jer su pikovi koji potiču od vode široki. Stepen protonovanosti slobodne baze je ustanovljen na osnovu promene u hemijskom pomeranju benzenovih (Hbz) protona. Dalje, soli iz ovog pronalaska su taložene kao ,,free-flowing“ (slobodni, koji ne pravi aglomeate) prahovi (free-flowing powders-PPD), lepljivi amorfni materijali (sticky amorphous materials-SAM) (koji su imali gumastu konzistenciju sa tendencijom da grade aglomerate, gradeći pritom jedinstvenu sfernu masu ili sloj zalepljen za zidove reakcione posude) ili amorfni gelovi (amorphous gels-AG). Konačno, označava merenje koje nije izvršeno.
PRIM.1R 1
Dobijanje acetatne soli
Od 40-50 mg N-hicIroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)elil]amino]metil]feml]-2E-2-propenam'idn monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao što je prikazano u tabeli 1. Stehiometrijska količina sirćetne kiseline je posle dodata u suspenziju.Smeša se meša ii na 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 1
Reakcijom u kojoj se đobija so u acetonu e dobijena so sa izraženom kristalnošću, sa odnosom N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida prema acetatu 1:1, koja je identifikovana kao stehioinetrijski acetonski solvat Sa- Reakcijom u kojoj se debija so u izopropil alkoholu i etil-aeetatu na 60°C dobijena je ista kristalna nesolvatovana acetatna so (oblik A). Gubitak u težini koji prati zagrcvanje preko 105°C je ili posledica gubitka vode (ako je so hidrat) ili gubitka sirćetne kiseline ili oba.
PRIMER 2
Preparativno dobijanje benzoatne soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indoI*3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao stoje prikazano u tabeli 2. Stehiometrijska količina benzoeve kiseline je posle dodata u suspenziju.Smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i
analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima ’H-NMR spektroskopijom.
Tabela 2
Izotermno zadržavanje od 10 minuta na 120°C
Reakcijom u kojoj se dobija so u samom etanolu, kao i sa vodom dobijen je etanolni solvat SA.Stehiometrija prtonovane baze:benzoat,etanol je 1:1:0,5 odredjenaje NMR spektroskopijom. Gubitak rastvarača i raspadanje su dogadjaji koji blisko slede jedan iza drugoga pri brzini zagrevanja od 10/min., i u početku nije bilo moguće odrediti sadržaj etanola, ipak je na kraju odredjen zadržavanjem 10 minuta na 120°C, LOD od 5,2% odgovara 0,5 mola etanola po jedinici formule. U Izopropil alkoholu samom, kao i sa vodom dobija se isti izopropanolni (IPA) solvat SB. Stehiometrija protonovana bazaibezoat je l:i odredjeno NMR spektroskopijom. Gubitak rastvaraea i raspadanje su dogadjaji koji blisko slede jedan iza drugoga pri brzini zagrevanja od 10/min., i u početku nije bilo moguće odrediti sadržaj izopropanola. Ipak je na kraju odredjen zadržavanjem 10 minuta na 120°C. LOD od 6,3% odgovara 0,5 mola IPA po jedinici formule. Na osnovu sadržaja rastvaraea i dijagrama praha XRPD, dva solvata SA i SB, oni izgledaju kao da su izostruktumi. Reakcijom iz koje se dobija so u acetonu dobija se benzoatna so koja ne sadrži rastvarao ili vodu, 1:1 stehiometrijsku so sa odličnom knstalnošću i visokom taćkom degradacije (oblik A).
PRIMFR 3
Formiranje hidrohloriđne soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao stoje prikazano u tabeli 3, Stehiometrijska količina hlorovodonične kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša se mesa ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 'H-NMR spektroskopijom.
Tabela 3
U svih pet reakcija koje su gore navedene, nastaje ista kristalna so. Soje anhidrovana i raspada se na visokim temperaturama.
PR1MER 4
Formiranje semi-eitratnc soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-iI)etil]ainino]metii]fenil]-2E-2-propenamida slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao što je prikazano u tabeli 4. Stehiometrijska količina limunske kiseline je posle dodala u suspenziju. Smeša se mesa ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 4
Zagrevanjem do 60°C (aceton i etanol), kao i uvodjenje vode (izopropil alkohol voda, aceton i voda na 60°C) se dobija so koja dobro kristališe i koja ne sadrži ni rastvarač ni vodu. Visoka vrednost LOD za aceton na ambijentalnoj temperaturi/60°C je posleđica prisustva amorfnog materijala unutar kristalnog praha. Stehiometriju soli nije bilo moguće odrediti 'H-NMR spektroskopijom u DMSO-d^Jer se očekivani pik za citrati jon preklapa sa pikom koji potiče od rastvarača. Medjutim, 13C-NMR spektroskopija je pokazala prisustvo dva 13C = O signala na 177,3 i 171,6 ppm. Prvo pomeranje potiče od protonovane karboksilne grupe, a drugo od neprotonovanog karboksilata.
PRIMER 5
Formiranje se mi-fumarat ne soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao stoje prikazano u tabeli 5. Stehiometrijska količina fumarne kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša se mesa ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana diffakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima lH-NMR spektroskopijom.
Tabela 5
U reakciji kojom se dobija so u izopropil alkoholu i acetonu na ambijentalnoj temperaturi dobijene su fumaratne soli sa stehiomelrijom 2:1 (protonovana bazarfumarat), tj., semi-fumaratne soli. Iako ni jedna od ovih soli nije solvat, one imaju lošu kristalnost i niske temperature degradacije. LOD za izopropil alkohol na ambijentalnoj temperaturi je bila najverovatnije povezana sa gubitkom vode. U reakciji kojom se dobija so u etanolu, etanolu i vodi, i izopropil alkoholu i vodi, sve na ambijentalnim temperaturama ili na 60°C, dobija se fumaratna so stehiometrije 2:1 (protonovana bazaifumarat), tj., semi-fumaratna so. U reakciji kojom se dobija so u etanolu i vodi i izopropil alkoholu i vodi (1:0,05), na ambijentalnoj temperaturi ili 60°C, dobijeni su identični XRPD spektri (anhidrovani oblik A). Spektar soli koja se dobija u etanolu na ambijentalnoj temperaturi, iako sličan, ipak pokazuje neke male razlike i može da predstavlja jedinstveni, semi-fumaratni polimorf (oblik B) sa sličnom strukturom.
PR1MER 6
Formiranje genfizatne soli
Od 40-50 mg N-hickoksi-3-[4-[^2-(2-metiMH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao što je prikazano u tabeli 6. Stehiometrijska količina 2,5-dihidroksibenzoatne kiseline (gentizatna kiselina) je posle dodata u suspenziju. Smeša se meša ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijoni.
Tabela 6
Dobijena gentizatna so je imala visoku kristalnosl, bila je anliidrovana i raspada se na veoma visokoj temperaturi. Steliiometrija ove soli je 1:1 na osnovu NMR.
PRIMER 7
Formiranje monohidrata DL-laktatne soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao što je prikazano u tabeli 7. Stehiometrijska količina mlečne kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša se mesa ili na ambijenlalnoj temperaturi sve dok se ne formira bistar rastvor, tada se mešanje se nastavlja na 4°C. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spcklroskopijom.
Tabela 7
U rekaciji kojom se dobi ja so u izopropil alkoholu i acetonu na 4°C dobijena stehiometrijski (1 1) DL-laktatna so. Dobijena so ima visoku krislalnost, dchidratacija počinje na temperaturama višim od 77°C i raspada se na temperaturama višim od 150°C.
PRIMER 8
Formiranje maleatne soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-iI)etiljaminojmetil]fenil]-2E-2-propenamida monobidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao što je
prikazano u tabeli 8. Stehiometrijska količina maleinske kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša se mesa ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 8
U reakciji kojom se dobija so u izopropil alkoholu i acetonu na 60°C dobijene su anhidrovane čvrste supstance koje imaju visoku kristalnost i koje se raspadaju na temperaturama ~180°C. Maleinska kiselina je bila jedina dvokarboksilna kiselina koja daje 1:1 so sa N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamidom. U 'H-NMR spektrima ove soli zapaža se rezonanca na 6,01 ppm, koja odgovara olefinskim protonima, ima ih dva, i rezonanca na 10,79 ppm zbog jedne neprotonovane karboksilne kiseline. Maleinska kiselina takodje gradi so sa visokim sadržajem vode, koja se gubi već pod blagom zagrevanju. Vrlo je verovatno da se u reakciji kojom se dobija so u etanolu (sobna temp. do 4C) dobija hidrat (oblik Ha).
PRIMER 9
Formiranje semi-malatne soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao stoje prikazano u tabeli 9. Stehiometrijska količina malatne kiseline je posle dodata u
suspenziju. Smeša se mesa ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 9
U reakciji kojom se dobija so u etanolu i vodi, etanolu i izopropil alkoholu dobijena je ista semi-malatna anhidrovana so sa istom kristalnošeu. Razlika u LOD izmedju etanola i vode (1:0,05) i etanola mogla bi da odražava različite količine amorfne materije u ova dva uzorka. U reakciji kojom se dobija so u acetonu omogućila je dobij anje različite semi-malatne soli koja kontinurano gubi u masi na temperaturama iznad ~95C. Ova so je acetonski solvat (oblik Sa). Gubitak rastvarača i raspadanje su temperalumo veoma bliski.
PRIMER 10
Formiranje semi-nialonatnc soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[t2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao stoje prikazano u tabeli 10. Stehiometrijska količina malonske kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša
se mesa ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 10
U svim reakcijama se dobija ista semi-malonatna so. Kristalnost je uglavnom dobra, iako se može primetiti amorfni halo (oreol) u svim spektrima XRPD. Vezana voda u ovim solima je po svoj prilici posledica adsorpcije usled povećane vlažnosti od strane amorfne komponente. Ambijentalni uslovi u toku sinteze izgleda da omogućavaju dobijanjc soli boljeg kvaliteta.
PR1MER 11
Formiranje mczilatnc soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao stoje prikazano u tabeli 11 Stehiometrijska količina metansulfonske kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša se mesa ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom,
Tabela 11
U reakciji za dobijanje soli u etil-acetatu nastaje žuta so, posle mešanja na sobnoj tempeaturi. So (oblik A) je kristalna, pokazuje dvofazni gubitak u masi i prema NMR spktru ne sadrži molekule rastvarača, ali izgleda da sadrži više od jednog molekula metansulfonata (mezilata). U reakciji kojom se dobij a so u acetonu nastaje i nakon zagrevanja na 60°C se može izolovati beli prah.Ova so pokazuje odličnu kristalnost, ali mogla bi da bude kompozit više od jednog polimorfnog oblika (oblici A i B). Na osnovu NMR, ne sadrži molekule rastvarača, ali izgleda da sadrži više od jednog molekula metansulfonata. U jednoj drugoj reakciji za dobijanje soli u etil-acetatu, u kojem reakcija započinje na ambijentalnoj temperaturi, a zatim se suspenzija žućkastog praha zagreva do tempeature od 50°C, dobija se novi oblik B, kao što je pokazano na slici 5.
PRIMER 12
Formiranje oksalatne soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao što je prikazano u tabeli 12. Stehiometrijska količina supstance koja gradi so, oksalatne kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša se meša ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 12
Oksalalne soli, iako precipitiraju odmah nakoh dodavanja oksalatne kiseline u suspenzije N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]rne1il]feml]-2E~2-propenamida, je bilo teško izolovati i izgleda da apsorbuju vodi pri filtriranju,
PRIMER 13
Formiranje fosfatnc soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao stoje prikazano u tabel 13. Stehiometrijska količina fosforne kiseline je posle dodala u suspenziju. Smeša se mesa ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 13
U reakciji za dobijanje soli u etanolu i izopropil alkoholu nastaju etanolni i izopropanolni semi-solvati (oblici Sa, odnosno Sb). U etanolu i vodi, detektovani su samo tragovi etanoia pomoću NMR spektara, uprkos velikom LOD. Supstancaje ili veoma higroskopna ili je hidral (oblik Ha), koja gubi vodu i pri blagom zagrevanju i uslovima pod vakuumom (gubitak vode odredjivan preko TGA, je potpun pod uslovima na ~60°C pri 10°C/min.). U reakciji za dobijanje soli u acetonu i etil acetatu nastaju ista kristalni i anhidrovani oblik fosfatne soli (oblik A). Stehiometrija je najverovatnije 1:1. So ima visoku tačku degradacije.
PRIMER 14
Formiranje propionatnc soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao stoje prikazano u tabeli 14. Stehiometrijska količina supstance koja gradi so, propionske kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša se meša ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnpi temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstancaje prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 14
U reakciji za dobijanje soli dobija se neizreagovana slobodna baza ( najverovatnije oblik A).U izopropil alkoholu se gradi IPA solvat propionatne soli (oblik SA)- Na osnovu NMR, sadržaj IPA je procenjen na ~0,5. So ima maseni gubitak od 15%, što odgovara gubitku IPA sa još nekom neidentifikkovanom komponentom. U reakciji za dobijanje soli u acetonu i etil-acetatu dobija se ista kristalna i nesolvatisana so (oblik A). Maseni gubitak od 6,3-7%, koji počinje da se javlja na oko 100°C, je posledica gubitka vode (ukoliko je so hidrat), propionske kiseline ili proizvoda degradacije. Nakon završetka gubljenja u masi (~140°C), so se raspada. Treba naglasiti da kada je supstanca rastvorena u DMSO za NMR analizu, detektovana je slobodna propionska kiselina i propionat samo u tragovima.
PRIMER 15
Formiranje sulfatne soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao što je prikazano u tabeli 15. Stehiometrijska količina sumporne kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša se meša ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 15
U reakciji za dobijanjc soliu izopropil alkoholu se dobija i može se izolovati bela kristalna so. Identifikovanaje kao izopropanolni solvat (oblik Sa), koji sadrži 1,5 mola IPA po jedinici formule. U DMSO, 0,5 mola IPA je protonovano. U reakciji za dobijanjc soli u etil-acetatu dobija se i može se izolovati žuti higroskopni prah (oblik A). U toku filtriranja, uzorak vidljivo apsorbuje vlagu i njegova loša kristalnost se objašnjava ovim efektom.
PRIMJER 16
Formiranje semi-sukcinatnc soli soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao što je prikazano u tabeli 16. Stehiometrijska količina sukcinske kiseline je posle dođata u suspenziju. Smeša se meša ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentalnoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 16
Izolovane su četiri različite semi-sukcinatne soli: monohidrat (oblik A) (etanol na ambijentainoj), semi-solvat izopropanola (oblik Sa) (izopropil alkohol) i dva nesolvatisana oblika A i B. Oblik A pokazuje veću kristalnost, minimalni maseni gubitak do temperature od 200°C i višu tačku degradacije. Pored toga, moguće gaje sintetisati reproducibilno, što je i pokazano u etanolu i u etanolu i vodi na 60°C.
PRIMER 17
Formiranje seini-tartaratne soli
Od 40-50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etiI]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml rastvarača kao što je prikazano u tabeli 17. Stehiomelrijska količina tartaratne kiseline je posle dodata u suspenziju. Smeša se meša ili na temperaturi od 60°C ili na ambijentainoj temperaturi (kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA i u nekim slučajevima 1H-NMR spektroskopijom.
Tabela 57
Za reakciju dobijanja soli slobodne baze sa tartaratnom kiselinom bilo je potrebno zagrevanje na povišenim temperaturama. Veoma kristalna, anhidrovana so koja se raspada na temperaturama višim od 200°C, bila je izolovana kao semi-tartaral i obeležena kao oblik A. Oblik Bje bio izolovan jednom u izopropil alkoholu i vodi na 60°C i iako veoma slične strukture sa A, zapažene su značajne razllike u dijagramima praha XRPD.
PR1MER 18
Formiranje anhidrovane DL-laktatne soli soli
DL-lakiama kiselina (4,0g, 85% rastvor u vodi, koji odgovara 3,4g čiste DL-laktatne kiseline) je razblažena u vodi (27,2g) i rastvor je zagrevan do temperature od 90°C (unutrašnja temperatura) 15 sati. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i korišćen je kao rastvor laktatne kiseline u sledećem koraku dobijanja soli.
N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indoI-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida slobodne baze, oblik Ha (10,0 g) je stavljeno u reakcioni sud sa četiri grla sa mehaničkom mešalicom. Dodala je demineralizovana voda (110,5 g) i suspenzija je zagrevana do temperature od 65°C (unutrašnja temperatura) 30 minuta. Ovoj suspenziji je dodat astvor DL-laktatne kiseline tokom 30 minuta na 65°C. U toku dodavanja rastvora DL-laktatne kiseline, suspenzija prelazi u rastvor. Lcvak za dodavanje je isparan sa demineralizovanom vodom (9,1 g) i rastvor se mesa još 30 minuta na 65°C. Rastvor se ohladi do 45°C (unutrašnja temperatura) i jezgra kristalizacije (10 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etiJ]amino'jmelil]fenil]-2E-2-propenamid DL-laktata monohidrata) se dodaju na ovoj temperaturi. Suspenzija se ohladi do temperature od 33°C i meša još 20 sati na ovoj
temperaturi. Suspenzija se ponovo zagreva na 65°C, mesa se na ovoj temperaturi još sat vremena i ohladi se do 33°C u roku od jednog sata. Posle dodatnog mešanja 3h na 33°C, proizvod je izolovan filtriranjem i filter kolač je ispran sa demineralizovanom vodom (2 x 20 g). Vlažni filter kolač se osuši in vacuo na 50°C i dobija se anhidrovani N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid DL-laktat so kao kristalni proizvod. Proizvod je identičan monohidratnoj soli (oblik HA) prema profilima HPLC i 1H-NMR spektra. XRPD je ukazala na prisustvo anhidrovanog oblika.
U dodatnim eksperimentima dobijanja soli koji su izvršeni prema gore opisanoj proceduri, rastvor proizvoda je filtriran na 65°C pre hladjenja do temperature od 45°C, dodavanja jezgra kristalizacije i kristalizacije. U svakom slučaju, oblik A (anhidrovani oblik) se dobija kao proizvod.
PRIMER 19
Formiranje anhidrovane DL-laktatne soli
DL-laktatna kiselina (2,0g, 85% rastvor u vodi, odgovara 1,7 g čiste DL-laktatne kiseline) je razblažena sa vodom (13,6 g) i rastvor je zagrevan do 90°C (unutrašnja temperatura) tokom 15 sati. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i korišćen je kao rastvor laktatne kiseline u sledećem koraku.
Stavljeno je N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida slobodne baze, oblik Ha (5,0 g), u reakcioni sud sa četiri grla sa mehaničkom mešalicom. Dodata je demineralizovana voda (54,85 g) i suspenzija je zagrevana do temperature od 48°C (unutrašnja temperatura) 30 minuta. Ovoj suspenziji je dodat astvor DL-laktatne kiseline tokom 30 minuta na 48°C. Dodata su jezgra kristalizacije (kao suspenzija 5 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid DL-laktata, u anhidrovanoj formi A, u 0,25 g vode) i mešanje je nastavljeno još 2 h na temperaturi od 48°C. Temperatura je povišena na 65°C (unutrašnja temperatura) tokom 30 minuta i suspenzija je mešana još 2,5 sata na ovoj temperaturi. A onda je tempratura spuštena na 48°C u roku od 2 sata, a mešanje je nastavljeno još 22 sata. Proizvod je izolovan filtriranjem i filter kolač je ispran sa demineralizovanom vodom (2 x
10 g). Vlažni filter kolač se osuši in vacuo na 45-50°C i dobija se anhidrovani N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid DL-laktat so (oblik A) kao kristalni proizvod. Tačka topljenja i degradacije se preklapaju na temperaturi od 183,3°C.
PRIMER 20
Prevodjenje DL-laktatne soli monohidrata u anhidrovanu DL-laktatnu so
DL-laktatna kiselina (0,59g, 85% rastvor u vodi, odgovara 0,5 g čiste DL-laktatne kiseline) je razblažena u vodi (4,1 g) i rastvor je zagrevan do 90°C (unutrašnja temperatura) tokom 15 sati. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i korišćen je kao rastvor laktatne kiseline u sledećem koraku.
Stavljeno je 10,0 g N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida DL-laktatne soli monohidrata u reakcioni sud sa četiri grla. Dodata je voda (110,9 g), a zatim i rastvor laktatne kiseline. Levak za dodavanje laktatne kiseline je ispran sa vodom (15,65 g). Suspenzija je zagrevana do 82°C (unutrašnja temperatura) da bi se dobio rastvor. Rastvor je mešan 15 minuta na 82°C i kao vreli rastvor je filtriran u novi reakcioni sud da bi se dobio bistar rastvor. Temperatura je snižena na 50°C i dodati su inicijatori kristalizacije (kao suspenzija 10 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metiijienil]-2E-2-propenamid DL-laktata, u anhidrovanoj formi, u 0,5 g vode). Temperatura je snižena na 33°C i mešanje je nastavljeno još 19 sati na ovoj temperaturi. Dobijena suspenzija je ponovo zagrejana na 65°C (unutrašnja temperatura)u roku od 45 minuta, mešana lsat na 65°C i ohladjena na 33°C u roku od 1 sata. Posle mešanja na 33°C dodatna 3 sata, proizvod je izolovan filtriranjem i vlažni filter kolač je ispran sa vodom (50 g). Proizvod je zatim osušen in vacuo na 50°C čime se dobija kristalni anhidrovani N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid DL-laktat (oblik A).
PRIMER 21
DL-laktatna kiselina (8,0g, 85% rastvor u vodi, odgovara 6,8 g čiste DL-laktatne kiseline) je razblažena u vodi (54,4 g) i rastvor je zagrevan do 90°C (unutrašnja temperatura) tokom 15 sati. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i korišćen je kao rastvor laktatne kiseline u sledećem koraku.
Dodato je N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida slobodne baze, oblik HA (20 g) u stakleni reaktor od 1 L i dodat je etanol/voda (209,4 g l:lw/w smeše). Svetlo-žuta suspenzija je zagreajna do 60°C (unutrašnja temperatura) u roku od 30 minuta i dodat je rastvor laktatne kiseline u toku 30 minuta na ovoj temperaturi. Levak za dodavanje je ispran sa vodom (10 g). Rastvor je ohladjen do tempeiature od 38°C u roku od dva sata i dodati su inicijatori kristalizacije (20 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid DL-laktata, anhidrovani oblik soli) na 38°C. Posle mešanja na 38°C tokom 2 sata, smeša je ohladjena do 25°C u tokom 6 sati. Hladjenje je dalje nastavljeno od 25°C do 10°C u vremenskom intervalu od 5 sati, od 10 °C do 5°C tokom 4 sata i od 5°C do 2°C tokom 1 sata. Suspenzija je mešana još 2 sata na 2°C, i proizvod je izolovan filtriranjem. Vlažni filtr kolač je ispran sa vodom (2 x 30 g), i proizvod je osušen in vacuo na 45°C da bi se dobila kristalna anhidrovana N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid DL-laktatna so (oblik A).
PRIMAR 22
Formiranje natrijumove soli
Oko 50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml metanola. Stehiometrijska količina natrijum hidroksida je posle dodata u suspenziju. Smeša je mešana na 50°C. Kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD), TGA. Natrijumova so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metiMH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida je izolovana kao žuti veoma higroskopni prah, koji je apsorbovao vlagu u toku filtriranja.
PRIMER 23
Formiranje kalijumove soli
Oko 50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml metanola. Stehiometrijska količina kalijum hidroksida je posle dodata u suspenziju. Smeša je mešana na 50°C. Kada se formira bistar rastvor, mešanje se nastavlja na 4°C. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD) i TGA. Natrijumova so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida je izolovana kao žuti veoma higroskopni prah, koji je apsorbovao vlagu u toku filtriranja.
PRIMER 24
Formiranje kalcijumove soli
Oko 50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-iI)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml metanola. Stehiometrijska količina natrijum hidroksida je posle dodata u suspenziju. Smeša je mešana na 50°C. Kada se formirao bistar rastvor, dodata je stehiometrijska količina kalcijum dihlorida, što je dovelo do trenutnog taloženja žućkaste čvrste supstance. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD) i TGA. Kalcij umova so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida je bila manje higroskopna u odnosu na natijumovu ili kalijumovu so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida i lako se može izolovati.
PRIMER 25
Formiranje cinkove soli
Oko 50 mg N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-iI)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida monohidrata slobodne baze je resuspendovano u 1 ml metanola. Stehiometrijska količina natrijum hidroksida je posle dodata u suspenziju. Smeša je mešana na 50°C. Kada se formirao bistar rastvor, dodata je stehiometrijska količina cink sulfata, što je dovelo do trenutnog taloženja žućkaste čvrste supstance. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i analizirana difrakcijom X zraka (XRPD) i TGA. Cinkova so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida je bila manje higroskopna od natrijumove ili kalijumove soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida i lako se može izolovati.
PRIMER 26
Formiranje hidrohloridne soli
Stavljeno je 3,67 g (10 mmol) monohidrata slobodne baze (N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida), i 40 ml apsolutnog etanola u reakcioni sud sa tri grla od 250 ml, koji je opremljen sa magnetnom mešalicom i levkom za dodavanje. U mešani rastvor je dodata kap po kap 7,5 ml 2M HC1 (15 mmol, 50% u višku) stoje dovelo do formiranja bistrog rastvora. U roku od 10 minuta je došlo do formiranja belog taloga i mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi još 2 sata. Smeša je ohladjena u ledenom kupatilu tokom od prilike 30 minuta i bela čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem. Jednom je talog ispran u hladnom etanolu (10 ml) i osušen preko noći pod vakumom, pri čemu je dobijeno 3,72 g hloridne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (96,2%).
Treba zapaziti daje HC1 dodata u višku kako bi se povećao prinos, iako bi ekvimolarne količine dale prinose veće od 80%. Do formiranja Di-soli protonovanjem metil-lH-indol-3-il prstena ne dolazi čak i kada se HC1 koristi u velikom višku. Reakcija sa 1, 1,5 i 2 ekvivalenta HC1 daje kao proizvod istu monohloridnu so. Osim toga, podaci iz NMR spektara pokazuju da ne postoje pomeranja za bilo koji od protona u blizini prestena, što bi se desilo daje bilo protonovanja.
PRIMER 27
Formiranje L-tartaratne soli
Dodate je 3,67 g (10 mmol) monohidrata slobodne baze (N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) i 50 ml apsolutnog etanola u reakcioni sud sa tri grla od 250 ml, koji je opremljen sa magnetnom mešalicom i levkom za dodavanje. Smeša je zagrejana na 60°C, i u vreli rastvor je dodata kap po kap 0,83 g (5,5 mmol, 10% u višku) tartaratna kiselina, rastvorena u 15 ml apsolutnog etanola. U početku su se formirali veliki žuti aglomerati koji su onemogućavali adekvatno mešanje, ali vremenom oni su prevedeni u slobodni žuti prah koji se može mešati. Mešanje je nastavljeno na 60°C tokom 2 sata. Smeša je zatim ohladjena na sobnu temperaturu i prebačena u ledeno kupatilo na približno 30 minuta. Žuti prah je izolovan filtriranjem i ispran jednom u hladnom apsolutnom etanolu (10 ml). Osušen je preko noći pod vakumom, i dobijeno je 4,1 g L-tartaratne (semi-tartarat) soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (96,6%).
PRIMER 28
Formiranje monohidrata DL-laktatne soli
Stavljeno je 3,67 g (10 mmol) monohidrata slobodne baze, oblik A (N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) i 75 ml acetona u reakcioni sud sa tri grla od 250 ml, koji je opremljen sa magnetnom mešalicom i levkom za dodavanje. U mešani rastvor je dodata kap po kap 10 ml 1 M mlečne kiseline u vodi (10 mmol) rastvorena u 20 ml acetona, što je dovelo do formiranja bistrog rastvora. Mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi i posle približno 1 sata formiranje talog u vidu bele čvrste supstar^e. Smeša je ohladjena u ledenom kupatilu i mešana još sat vremana. Bela čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem i talog je jednom ispran u hladnom acetonu (15 ml). Talog je osušen preko noći pod vakumom, pri čemu je dobijeno 3,94 g monohidrata DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (86,2%).
PRIMER 29
Stavljeno je 3,67 g (10 mmol) monohidrata slobodne baze (N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida), i 75 ml etil acetata u reakcioni sud sa tri grla od 250 ml, koji je opremljen sa magnetnom mešalicom i levkom za dodavanje. U mešani rastvor je dodato kap po kap 0,65 ml (10 mmol) metan sulfonske kiseline, rastvorene u 20 ml etil-acetata, što je dovelo do formiranja suspenzije koja se lako mesa, slobodnog žutog praha. Smeša je zagrejana na 50°C i tako držana preko noći; za to vreme došlo je do prelaska žutog praha u belu čvrstu supstancu. Suspenzija je ohladjena do sobne temerature i beli talog je izolovan filtriranjem. Talog je ispran jednom u hladnom etil-acetatu (15 ml) i osušen preko noći pod vakumom, pri čemu je dobijeno 4,38 g mezilatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (98,3%).
Primećeno je da je na početku formiran žuti prah, polimorf mezilatne soli koja sadrži više od ekvimolarne količine metansulfonske kiseline. Za uzvrat, ova čvrsta supstanca je veoma higroškv/pna. Pri.blagom zagrevanju do 40°C ili 50°C i za vreme od 4-5 sati, žuti prah prelazi u belu kristalnu čvrstu supstancu koja sadrži ekvimolarnu količinu metan sulfonske kiseline. Ova so nije higroskopna. Takodje je preporučljivo da se dodavanje metansulfonske kiseline radi na ambijentalnoj temperaturi i da se temperatura poveća posle. Primećeno je da dodavanje na višim temperaturama dovodi od trenutnog taloženja soli u vidu mekane i gumaste supstance.
PR1MER 30
Formiranje maleatne soli
Stavljeno je 3,67 g (10 mmol) monohidrata slobodne baze (N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida), i 75 ml acetona u reakcioni sud sa tri grla od 250 ml, koji je opremljen sa magnetnom mešalicom i levkom za dodavanje. Smeša je zagrevana do 45°C i u vrelu suspenziju je dodata kap po kap 1,16 g (10 mmol) maleinske kiseline rastvorene u 25 ml acetona. Iako je dodavanje bilo sporo, so se istaložila u vidu meakne gumaste čvrste supstance koja je ometala mešanje. Mešanje je nastavljeno na temperaturi od 45°C preko noći, za to vreme je čvrsta supstanca prešla u beli prah koji se slobodno mogao mešati. Smeša je ohladjena do sobne temperature i
prebačena u ledeno kupatilo tokom od prilike 30 minuta. Bela čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem. Jednom je talog ispran u hladnom acetonu (15 ml) i osušen preko noći pod vakumom, pri čemu je dobijeno 4,21 g maleatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (90,5%).
Primećeno je daje pogodniji rastvarač za sintezu 2-propanol. U toku optimizacije, medjutim, primećeneo je da osim poželjnog oblika, moguće je izolovati još jedan polimorfni vid soli sa niskom tačkom razgradnje (118,9°C) iz 2-propanola kao žuti prah.
PRIMER 31
Formiranje anhidrovane L-(+)-laktatne soli
N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid monohidrat slobodne baze (20,0 g) je tretirano sa L-(+)-laktatne kiseline (6,8 g) prema proceduri opisanoj u primeru 19, u cilju dobijanja kristalne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid L-(+)-laktata, anhidrovanog oblika. Tačka topljenje i tačka razgradnje se preklapaju na temperaturi od 184,7°C. Dijagram praha XRPD je prikazan na slici 3D (2θ= 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2, 29,9).
PRIMER 32
Formiranje anhidrovane D-(-)-laktatne soli
N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid slobodna baza (20,0 g) je tretrirano sa D-(-)-laktatne kiseline (6,8 g) prema proceduri opisanoj u primeru 19, u cilju dobijanja kristalne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indof 3-'Eetil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid L-(-)-laktata, anhidrovanog oblika. Tačka topljenje i tačka razgradnje se preklapaju na temperaturi od 184,1°C. Dijagram praha XRPD je prikazan na slici 3E (2θ=9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7,20,2,21,6, 25,2).
Fizička karakterizacija slobodne baze, hidrohloridne, DL-laktatne, maleatne. mezilatne i
tartaratne soli
Za svaku od slobodne baze. hidrohloridne soli, DL-laktalne soli, maleatne soli, mezilatnc soli i tartaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]arninolmetiljfenil]-2E-2-propenamida, sprovedena su brojna istraživanja, uglavnom da bi odredili elemenlalni sastav, stehiometriju, čistoću, tačku topljenja ili tačku razgradnje, ph zasićenog rastvora, rastvroljivost, temiogravimetriju, higroskopnost, intrinsičnu rastvorljivost i stabilnost.
Detekcija: UV, 280 nm
Rastvarao za uzorak: Metanol
Svi uzorci su pripremljeni/razblaženi do koncentracije 0,2 mg/ml u metanolu pre hromatografske analize I IPLC. Sveže pripremljen uzorak svake ispitivane soli je korišćen kao referentni standard za kalibraciju sa spoljašnjim standardom.
LC/MS analiza:
1H-NMR spektri su snimljeni u DMSO-d6.
DSC: Svih šest supstanci podležu razgradnji pre topljenja i zbog toga nije bilo moguće uraditi diferencijalnu skanirajuću kalorimetriju.
pH vrednost: Zabeležena je pH vrednost na sobnoj temperaturi zasićenog rastvora ili 1% suspenzije supstance u vodi.
Rastvorljivost u vodi: Pažljivo odmerena količina (20-50 mg) uzorka je rastvorena u 1 ml rastvarača sa 24-časovnim uravnoteživanjem na sobnoj temperaturi. Rastvorljivost je odredjena bilo gravimetrijski ili UV-VIS spektrometrijom. pH vrednost bistrog rastvora je takodje izmerena. Medjutim, treba naglasiti poteškoće kod odredjivanja rastvorljivosti soli u vodi, jer je moguća disocijacija u slobodni oblik pri rastvaranju, što dalje utiče kako na rastvorljivost tako i na pH. Najverovatnije je da će pokušaj da se naprave rastvori soli u koncentraciji nižoj od navedene rastvorljivosti soli biti neuspešan (za detaljnu diskusiju videti: M. Pudipeddi, A. T. M. Serajuddin, D. J. W. Grant, and P.H. Stahl u knjizi „Handbook of Pharmaceutical Salts Propertes Selection and Use“ strana 27 i tu navedene reference).
Bistre rastvore mezilatne soli u koncentraciji nižoj od navedene rastvorljivosti je bilo moguće napraviti u početku, ali s vremenom, tokom čuvanja došlo je do precipitacije.
Osim toga, kod mezilatnih soli je zapažena polimorfna transformacija u vodenim rastvorima. Ostatak je, u oba slučaja, analiziran masenom spektroskopijom i nadjeno je da je to slobodna baza, ukazujući na to da precipitat nije proizvod razgradnje.
Intrinsično rastvaranje: Približno 30 mg od svake supstance je bilo komprimovano u pelete od 0,13cm2. Većina peleta slobodne baze se dezintegrisalo pri kontaktu sa vdenim medijmom za rastvaranje, te stoga brzina rstvaranja koja je gore navedena ne odgovara stvarnom intrinzičnom rastvaranju slobodne baze. U 0,1 N HC1 pelet od slobodne baze se dezintegrisao u potpunosti i brzina rastvaranja nije mogla da se odredi. Peleti drugih soli su ostale nepromenjeni tokom najmanje nekoliko minuta, što je bilo dovoljno da se odredi brzina intrinzičnog rastvaranja. Ispitivnanja brzine intrinzičnog rastvaranja su izvršena metodom rotirajućeg diska (VanKell-ov instrument). Korišćena je jedna brzina rotacije od
200 rpm za raslvaranje lekovite supstance u posudi od 500 ml na 37°C. Rastvor je kontinuirano propuštan pod pritiskom kroz UV ćeliju za mcrenje i vraćan u posudu za rastvaranje. Rezultati gore pomenutih istraživanja su izlistani u tabeli 18 dole:
Tabela 18
Kao što može da se vidi u tabeli 18, svaka od soli se efikasnije rastvara u odnosu na odgovarajuću slobonu bazu za približno tri reda veličine. Hidro hl ori dna, maleatna i L-tartaratna so, imaju veoma slične rastvorljivosti, na približno 0,3% razlike. Najrastvorljivija od svih je mezilatna so na 1,3%. (Približne rastvorljivosti su odrcdjene na osnovu koncentracija u mg/ml, pod pretpostavkom daje gustina rastvora 1 mg/ml). Brzina intrinzičnog rastvaranja se menja u skladu sa tim.
Povrh toga, za svaki od monohidrata DL-laktatne soli i anhiđrovanih DL-laktatnih soli, uradjena su brojna istraživanja, da bi odredili čistoću, taćku topljenja ili razgradnje, termogravimctrijske, higroskopne osobine i intrinzično rastvaranje. Rezultati ovih ispitivanja su predočeni u tabeli 19, ispod:
Tabela 19
Takodje su uradjena i ispitivanja sa mešanjem u odnosu na monoludrat i anhidrovane DL-laktatne soli. Naročito, smeša oblika A i Ha DL-laktatne soli je inešana u različitom trajanju i na odredjenun temperaturama. Rezultati ovih eksperimenata su predočeni u tabelama 20 i 21 ispod:
Tabela 20
Tabela 21
Stabilnost svake slobodne baze, hiđrohloriđne soli, maleatne soli, monohidrata DL-laktatne soli, mezilatne soli i scmi-tartaratnih soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]meti]]fenil]-2E-2-propenamida u rastvoru (Tabela 22), u čvrstom stanju (Tabela 23) i u prisustvu smeša sa ekseipijensom (Tabela 24) je takodje bila određjcna.
Tabela 22 Stabilnost rastvora
Tabela 22 Stabilnost rastvora
Tabela 23 Stabilnost čvrstog stanja
1. Standard je sveže napravljen; 2. DP = ukupni proizvodi razgradnje (% polja) i DS = lekovita supstanca (% polja); 3. - = nije uradjeno
Tabela 24 Stabilnost smeša
Sve slobodne baze, hidrohloridna so, maleatna so, monobidrat DL-laktatne soli, mezilatna so i lartaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metiI-lH-indol-3-il)etil]amino]metilJfemlJ-2E-2-propenamida pokazuju veoma dobra svojstva stabilnosti kako u rastvoru tako i u čvrstom stanju. Oko 1,5% potpune razgradnje je uočeno za sve soli i slobodnu bazu kada se nalaze kao rastvori u laktatnom puferu (pH 3,5). vodi i metanolu. Soli su lakodje pokazale veoma dobm stabilnost u svim testiranim tox rastvorima (CMC, HPMC, Klucel i Tween-80).
Osim toga, sve slobodne baze, hidrohloridne soli, maleatne soli, DL-laktatne soli, mezilatne soli i lartaratne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida su takođje pkazale veoma dobru stabilnost sa svim smešama sa ekscipijensima, koje su testirane posle 2 neđelje na 50 °C/75% rel. vi.
Dodatno testiranje
Približna rastvorlj vost dole nabrojanih soli je odredjena u vodi i na pH 1 resuspendovanjem 5-15 mg soli u 1 ml rastvarača. Uzorci su ostavljeni da se stabilizuju na ambijentatnoj temperaturi najmanje 20 sati. Supematant je filtriran i korišćen za odredjivanje rastvoljivosti, koja je uradjena gravimetrijski, za rastvorlj i vost u vodi, i UV-VIS spektroskopijom za pH 1. Čvrsti ostatak je analiziran XRPD. Povrh toga, čvrsti uzorci dole nabrojanih soli su čuvani na 93% rel. vi. u trajanju od 7 ili 10 dana. Nakon toga su analizirani pomoću XRPD i TGA, akose potonji metod pokazao kao neophodan. Moguće je detektovali samo ireversibilne ili sporo reversibilnc dogadjaje. Rezultati su prikazani u tabeli 25, dole.
Tabela 25
Kao što može da se vidi iz tabele 25, većina soli nije podlegla nekoj ireversibilnoj transformaciji pri čuvanju na 93% rel. vi. ni za 7 ni za 10 dana. Medjutim, primeecno je sledeće: acetat je prešao u novi oblik, koja je takodje izolovan nakon uravnotežavanja soli u vodi. Vrlo je verovatno da ovaj novi oblik sadrži hiđrat.
Čvrsti ostaci nakon uravnotežavanja su bili analizirani difrakcijom X zraka XRPD i drugim tehnikama, ako se pokazalo potrebno. Rezultate je ukratko moguće predstaviti na sledći način:
• Nisu primećene strukturne prmene u solima citrala, gentizata, malata i fosfata.
• Čvrsti ostatak nakon uravnotežavanja propionata se sastojao samo od slobodne baze.
• Acetat, benzoat, fumarat i sukcinat prelaze u nove polimorfe soli.
Iz ugla činjenice daje XRPD analiza pokazala daje u svim slučajevima, sa izuzetkom propionatne soli, rastvor u ravnoteži sa odgovarajućom soli, rastvorljivost u vodi u tabeli 25 se odnosi na so (Chapter 2, u Handbook of pharmaceuticals Salts; M. Pudipeddi, A. T. M. Serajuddin, D. J. W. Grant, i P. H. Stahl).
U toku uravnotežavanja u rastvorima pufera pH 1, sve soli su prešle u hloridnu so. Ovo se ogleda u uskim opsezima rastvorljivosti koje su zapažene i koje se sve nalaze izmedju 0,3 i 0,6 mg/ml (S = 0,25 mg/ml za hloridnu so).
Dok je pronalazak u gornjem tekstu bio opisan sa referencama na odredjena izvodjenja pronalaska, očigledno je daje mnoge promene, modifikacije i varijacije, moguće napraviti a da se pritom ne odstupi od koncepta pronalaska koji je u ovom teksu opisan. Prema tome, namera je da se sve ove promene, modifikacije i varijacije koje su u duhu i pripadaju širokom domenu priloženih patentnih zahteva, prihvate kao dobro došle. Sve primene patenta, patenti i druge publikacije koje su ovde navedene, ovde pripadaju preko reference u svojoj celosti.
Claims (49)
1. So N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
2. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time stoje so hidrohloridna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
3. So iz patentnog zahteva 2, naznačena time što je hidrohloridna so 1:1 hidrohloridna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
4. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time stoje so laktatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
5. So iz patntnog zahteva 4, naznačena ime što je laktatna so 1:1 laktatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
6. So iz patentnog zahteva 4, naznačena time štoje laktatna so monohdrat laktatne soli.
7. So iz patentnog zahteva 4, naznačena time štoje laktatna so anhidrovana laktatna so.
8. So iz patentnog zahteva 4, naznačena time što je laktatna so DL-laktatna so.
9. So iz patentnog zahteva 8, naznačena time što je DL-laktatna monohidrat DL-laktatne soli N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
10. So iz patentnog zahteva 8, naznačena time štoje DL-laktatna so anhidrovana DL-laktatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
11. So iz patetnog zahteva 4, naznačena time što je laktatna so L-laktatna so.
12. So iz patentnog zahteva 11, naznačena time stoje L-laktatna so anhidrovana L-(+)-laktatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
13. So iz patentnog zahteva 4, naznačena time što je laktatna so D-laktatna so.
14. So iz patentnog zahteva 13, naznačena time stoje D-laktatna so anhidrovana D-(-)-laktatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
15. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time stoje so maleatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
16. So iz patentnog zahteva 15, naznačena time što je maleatna so 1:1 maleatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
17. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je so, mezilatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
18. So iz patentnog zahteva 17, naznačena time što je so 1:1 mezilatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
19. So iz patetnog zahteva 1, nazančena time što je so tartaratna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-mđol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
20. So iz patentnog zahteva 19, naznačena time što je tartaratna so 2:1 semi-tartaratna so (semi-tartarat) N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
21. So iz patetnog zahteva 1, naznačena time što je so acetatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
22. So iz patentnog zahteva 21, naznačena time što je acetatna so 1:1 acetatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
23. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time stoje so benzoatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
24. So iz patentnog zahteva 23, naznačena time što je benzoatna so 1:1 benzoatna so N-hidroksi-3 - [4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3 -il)etil]amino]metil]fenil] -2E-2-propenamida.
25. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time stoje so citratna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
26. So iz patentnog zahteva 25, naznaačena time stoje citratna so 2:1 semi-citratna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
27. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time stoje so fumaratna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
28. So iz patetnog zahteva 27, nazančena time stoje fumaratna so 2:1 semi-fumaratna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
29. So iz patentog zahteva 1, naznačena time što je so gentizatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
30. So iz patentnog zahteva 29, naznačena time što je gentizatna so 1:1 gentizatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
31. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je so malatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
32. So iz patentnog zahteva 31, naznačena time što je malatna so 2:1 semi-malatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
33. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je so malonatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
34. So iz patentnog zahteva 33, naznačena time što je malonatna so 2:1 semi-malonatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
35. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je so oksalatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
36. So iz patentnog zahteva 1, gde je so fosfatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
37. So iz patentnog zahteva 36, nazačena time što je fosfatna so 1:1 fosfatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
38. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time stoje so propionatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
39. So iz patentnog zahteva 38, naznačena time što je propionatna so 1:1 propionatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
40. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je so sulfatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]^2E-2-propenamida.
41. So iz patentnog zahteva 40, naznačena time što je sulfatna so 1:1 sulfatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
42. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je so sukcinatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
43. So iz patentnog zahteva 42, naznačena time što je sukcinatna so 2:1 semi-sukcinatna so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
44. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je so natrijumova so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
45. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je so kalijumova so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
46. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je so kalcijumova so N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
47. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time stoje so cinkova so N-hidroksi-3-[4-[ [ [2-(2-metil-1 H-indol-3 -il)etil] aminojmetil] fenil] -2E-2-propenamida.
48. Farmaceutska kompozicija se sastoji od: a) terapijski efikasne količine soli prema ma kom od patentnih zahteva od ldo 47; i b) najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača, diluenta, vehikuluma ili ekscipijensa.
49. Postupak za lečenje bolesti koja reaguje na inhibiciju protein-kinazne aktivnosti, koji obuhvata korak primene terapijski efikasne količine soli prema ma kom od patentnih zahteva 1-47, kod ispitanika kojem je potrebno takvo lečenje.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80452306P | 2006-06-12 | 2006-06-12 | |
| US86999306P | 2006-12-14 | 2006-12-14 | |
| PCT/US2007/070558 WO2007146715A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-06-07 | Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00531B true ME00531B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=38564366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-879A ME00531B (me) | 2006-06-12 | 2007-06-07 | SOLI N-HIDROKSI-3-[4-[[[2-(2-METIL-lH- INDOL-3 -IL)ETIL]AMINO]METIL]FENIL-2E-2-PROPENAMIDA |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20090197936A1 (me) |
| EP (1) | EP2032531B1 (me) |
| JP (2) | JP2009540005A (me) |
| KR (2) | KR20090026281A (me) |
| AR (1) | AR061298A1 (me) |
| AU (1) | AU2007257962B2 (me) |
| BR (1) | BRPI0712771A2 (me) |
| CA (1) | CA2654439C (me) |
| CL (1) | CL2007001692A1 (me) |
| CR (1) | CR10439A (me) |
| DK (1) | DK2032531T3 (me) |
| EA (1) | EA015212B1 (me) |
| EC (1) | ECSP088979A (me) |
| ES (1) | ES2570934T3 (me) |
| GE (1) | GEP20105125B (me) |
| GT (1) | GT200800279A (me) |
| HN (1) | HN2008001859A (me) |
| HR (1) | HRP20160291T1 (me) |
| HU (1) | HUE027126T2 (me) |
| IL (1) | IL195087A (me) |
| JO (1) | JO3138B1 (me) |
| MA (1) | MA30563B1 (me) |
| ME (1) | ME00531B (me) |
| MX (1) | MX2008015901A (me) |
| MY (1) | MY147345A (me) |
| NO (1) | NO341871B1 (me) |
| NZ (1) | NZ572547A (me) |
| PE (1) | PE20080937A1 (me) |
| PL (1) | PL2032531T3 (me) |
| RS (1) | RS54640B1 (me) |
| SI (1) | SI2032531T1 (me) |
| SM (1) | SMP200900002B (me) |
| SV (1) | SV2008003126A (me) |
| TN (1) | TNSN08501A1 (me) |
| TW (1) | TWI409254B (me) |
| UY (1) | UY30403A1 (me) |
| WO (1) | WO2007146715A1 (me) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20090015968A (ko) | 2006-06-12 | 2009-02-12 | 노파르티스 아게 | Ｎ-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1ｈ-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2ｅ-2-프로펜아미드의 동질이상체 |
| BRPI0806341A2 (pt) * | 2007-01-10 | 2011-09-06 | Novartis Ag | formulações de inibidores de desacetilase |
| US8519002B2 (en) | 2008-04-07 | 2013-08-27 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Colchicine solid complex; methods of making; and methods of use thereof |
| US8003700B2 (en) | 2008-04-07 | 2011-08-23 | Mutual Pharamaceutical Company, Inc. | Colchicine solid complex; methods of making; and methods of use thereof |
| UY32297A (es) * | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
| JP5263211B2 (ja) | 2010-03-30 | 2013-08-14 | ブラザー工業株式会社 | サーバ、プリンタ、及び、サーバのためのコンピュータプログラム |
| EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
| EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
| MA41544A (fr) | 2015-02-19 | 2017-12-26 | Novartis Ag | Dosages de panobinostat pour le traitement du myélome multiple |
| WO2017221163A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel salts and polymorphic forms of panobinostat |
| EP4126188A1 (en) | 2020-03-25 | 2023-02-08 | Boston Scientific Scimed Inc. | Medical device for treating decompensated heart failure |
| CA3176042A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Exelixis, Inc. | Processes for the preparation of a kinase inhibitor |
| MX2023004799A (es) * | 2020-10-28 | 2023-05-10 | Viracta Subsidiary Inc | Formas de estado solido de inhibidor de hdac. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20020354A1 (es) * | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
| JP2007501775A (ja) * | 2003-08-07 | 2007-02-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
| US20050228300A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | Triage Data Networks | Cuffless blood-pressure monitor and accompanying wireless mobile device |
| KR20090015968A (ko) * | 2006-06-12 | 2009-02-12 | 노파르티스 아게 | Ｎ-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1ｈ-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2ｅ-2-프로펜아미드의 동질이상체 |
| RU2008151724A (ru) * | 2006-06-12 | 2010-07-20 | Новартис АГ (CH) | Способ получения солей n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2е-2-пропенамида |
-
2007
- 2007-06-07 AU AU2007257962A patent/AU2007257962B2/en not_active Ceased
- 2007-06-07 NZ NZ572547A patent/NZ572547A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-07 ES ES07784348T patent/ES2570934T3/es active Active
- 2007-06-07 MX MX2008015901A patent/MX2008015901A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-07 US US12/302,571 patent/US20090197936A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-07 HR HRP20160291TT patent/HRP20160291T1/hr unknown
- 2007-06-07 KR KR1020087030228A patent/KR20090026281A/ko not_active Ceased
- 2007-06-07 RS RS20160199A patent/RS54640B1/sr unknown
- 2007-06-07 CA CA2654439A patent/CA2654439C/en active Active
- 2007-06-07 BR BRPI0712771-5A patent/BRPI0712771A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-06-07 HU HUE07784348A patent/HUE027126T2/en unknown
- 2007-06-07 EA EA200802382A patent/EA015212B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-07 SM SM200900002T patent/SMP200900002B/it unknown
- 2007-06-07 DK DK07784348.0T patent/DK2032531T3/en active
- 2007-06-07 GE GEAP200711010A patent/GEP20105125B/en unknown
- 2007-06-07 PL PL07784348T patent/PL2032531T3/pl unknown
- 2007-06-07 WO PCT/US2007/070558 patent/WO2007146715A1/en not_active Ceased
- 2007-06-07 KR KR1020157005106A patent/KR101629352B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-07 EP EP07784348.0A patent/EP2032531B1/en active Active
- 2007-06-07 ME MEP-2008-879A patent/ME00531B/me unknown
- 2007-06-07 SI SI200731762A patent/SI2032531T1/sl unknown
- 2007-06-07 JP JP2009515572A patent/JP2009540005A/ja active Pending
- 2007-06-08 TW TW096120759A patent/TWI409254B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-06-08 PE PE2007000725A patent/PE20080937A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-08 AR ARP070102500A patent/AR061298A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-11 UY UY30403A patent/UY30403A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-11 CL CL200701692A patent/CL2007001692A1/es unknown
- 2007-06-21 JO JOP/2007/0222A patent/JO3138B1/ar active
-
2008
- 2008-11-03 IL IL195087A patent/IL195087A/en unknown
- 2008-11-13 CR CR10439A patent/CR10439A/es unknown
- 2008-11-28 MY MYPI20084866A patent/MY147345A/en unknown
- 2008-12-02 TN TNP2008000501A patent/TNSN08501A1/en unknown
- 2008-12-10 GT GT200800279A patent/GT200800279A/es unknown
- 2008-12-11 HN HN2008001859A patent/HN2008001859A/es unknown
- 2008-12-12 EC EC2008008979A patent/ECSP088979A/es unknown
- 2008-12-12 MA MA31469A patent/MA30563B1/fr unknown
- 2008-12-12 SV SV2008003126A patent/SV2008003126A/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-01-09 NO NO20090128A patent/NO341871B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-06 US US12/775,001 patent/US20100286409A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-14 US US13/006,485 patent/US20110112308A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-03 JP JP2013208363A patent/JP5771257B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00531B (me) | SOLI N-HIDROKSI-3-[4-[[[2-(2-METIL-lH- INDOL-3 -IL)ETIL]AMINO]METIL]FENIL-2E-2-PROPENAMIDA | |
| CN102584673B (zh) | N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的多晶型物 | |
| CN101466672B (zh) | N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐 | |
| CN101641328B (zh) | N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的多晶型物 | |
| HK40050950B (zh) | 磺酰胺结构的激酶抑制剂的新盐酸盐形式 | |
| HK1126496B (en) | Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide |