ME01042B - Morfolinil koji sadrži benzimidazole kao inhibitore replikacije sincicijonog respiratornog virusa - Google Patents

Morfolinil koji sadrži benzimidazole kao inhibitore replikacije sincicijonog respiratornog virusa

Info

Publication number
ME01042B
ME01042B MEP-2008-207A MEP2008207A ME01042B ME 01042 B ME01042 B ME 01042B ME P2008207 A MEP2008207 A ME P2008207A ME 01042 B ME01042 B ME 01042B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
6alkyl
substituted
6alkyloxy
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
MEP-2008-207A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean François BONFANTI
Koenraad Jozef Lodewijk Andries
Jerome Michel Claude Fortin
Philippe Muller
Frederic Marc Maurice Doublet
Christophe Meyer
Rudy Edmond Willebrords
Tom Valerius Josepha Gevers
Philip Maria Martha Bern Timmerman
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Uc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34704695&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01042(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Sciences Ireland Uc filed Critical Janssen Sciences Ireland Uc
Publication of ME01042B publication Critical patent/ME01042B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na morfolinil koji sadrži benzimidazole koji imaju antivirusno delovanje, specifično, takve koji imaju inhibitorno delovanje na replikaciju sincicijonog respiratornog virusa (RSV). Još se odnosi na pripremu i na komplekse koji sadrže navedena jedinjenja.
Humani RSV ili sincicijoni respiratorni virus je velik RNK-virus, član porodice Paramiksoviride, pod-porodice pneumoviride zajedno sa goveđim virusom RSV. Humani RSV je odgovoran za celu lepezu bolesti respiratornog sistema kod ljudi svih dobi na celom svetu. Glavni je krivac bolesti donjeg respiratornog sistema tokom infantilne i dečje dobi. Više od pola svih beba se sretne sa RSV tokom prve godine života, a gotovo sve tokom prve dve godine. Infekcija kod male dece može da dovede do oštećenja pluća koja ostaju godinama, a može i da dovede do razvoja hroničnih bolesti pluća u docnijem životu (hronično teško disanje, astma). Starija deca i odrasli često pate od (loše) obične prehlade zbog infekcije sa RSV. U starosti, osetljivost na virus ponovo raste, pa je RSV česti razlog pojave zapaljenja pluća kod starih ljudi šta dovodi do porasta smrtnosti.
Infekcija sa virusom iz određene pod-grupe ne štiti od naknadne infekcije sa izolatom RSV iz iste pod-grupe sledeće zime. Ponovna infekcija sa RSV je normalna, mada postoje samo dva pod-tipa, A i B.
Momentalno su odobrena samo tri leka protiv infekcije sa RSV. Prvi je ribavirin, analog nukleozida, koji podrazumeva tretman sa aerosolom kod mnogo serioznih infekcija sa RSV kod hospitalizovane dece. Put davanja aerosola, toksičnost (rizik od teratogenije), cena i veoma varijabilna efikasnost mnogo ograničavaju njegovu upotrebu. Ostala dva leka, RespiGam® i palivizumab, poliklonalna i monoklonalna antitela kao imunostimulansi, namenjena su samo za prevenciju.
Pokušaji da se napravi sigurna i efikasna vakcina protiv RSV do sada su doživeli neuspeh. Neaktivne vakcine ne mogu da štitite od bolesti, a ponekad pomažu bolesti tokom infekcije. Žive-zakočene vakcine su dale samo ograničeni uspeh. Jasno je da postoji potreba za efikasnijim ne-toksičnim lekom protiv replikacije RSV i koji se jednostavno primenjuje.
Ranije, benzimidazoli i imidazopiridini kao inhibitori replikacije RSV su opisani u WO
01/00611, WO 01/00612 i WO 01/00615.
Nekoliko serija piperidina benzimidazolila i imidazopiridinila su opisani u patentima, patentnim aplikacijama i publikacijama Janssen Pharmaceutica N.V. kao jedinjenja koja imaju antihistaminske karakteristike. Vidi, na primer EP-A-5 318, EP-A-99 139, EP-A-145 037, WO-92/01687, Janssens F. et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc., Vol. 28, no. 12, pp. 1934-1943 (1985).
Ovaj pronalazak se odnosi na inhibitore replikacije RSV, koji mogu da se predstave sa formulom (I)
sopstvenih N-oksida, adicionih soli, kvaternih amina, metalnih kompleksa i stereohemiski izomernih formi gde
G je direktna veza ili C1-10alkandiil ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata pojedinačno selektiranih od grupe supstituenata koja obuhvata hidroksi, C1-6alkiloksi, Ar1C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, Ar1C1-6alkiltio, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n ili Ar1C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-;
R1 i Ar1 su monociklički ili biciklički heterocikal koji je odabran između piperidinila, piperazinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetrahidrofuranila tienila, pirolila, tiazolila, oksazolila, imidazolila, izotiazolila, pirazolila, izoksazolila, oksadiazolila, kinolinila, kinoksalinil benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoksazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5 b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a]-piridinila, 2,3-dihidro-1,4-deoksino[2,3-b]piridila ili radikala sa formulom
gde svaki od spomenutih monocikličkih ili bicikličkih heterocikala može ponekad da bude supstituisan sa 1 ili kada je moguće više, kao 2, 3, 4 ili 5 supstituenata pojedinačno izabranih iz grupe supstituenata koja obuhvata halo, hidroksi, amino, cijano, karboksil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, Ar1, Ar1C1-6alkil, Ar1C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkil, mono- ili di(C1-6akil)amino, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, polihaloC1-6alkil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkil-SO2-NRS5c-, Ar1-SO2-NR5c-, C1-6alkiloksikarbonil, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkioksi(-CH2-CH2-O)n.-, Ar1C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di(C1-6alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-;
svaki n nezavisno je 1, 2, 3 ili 4;
svaki m nezavisno je 1 ili 2;
svaki p nezavisno je 1 ili 2;
svaki t nezavisno je 0, 1 ili 2;
Q je R7, pirolidinil supstituisan sa R7, piperidinil supstituisan sa R7 ili homopiperidinil supstituisan sa R7 gde R7 je C1-6alkil supstituisan sa heterociklom ili R7 je C1-6alkil supstituisan sa radikalom -OR8 ili heterociklom, gde pomenuti heterocikal je izabran iz grupe koja obuhvata oksazolidin, tiazolidin, 1-okso-tiazolidin, 1,1-deoksotiazolidin, morfolinil, tiomorfolinil, -okso-tiomorfolinil 1,1-deoksotiomorfolinil, heksahidrooksazepin, heksahidrotiazepin, 1-okso-heksahidrotiazepin, 1,1-deokso-heksahidrotiazepin; gde svaki od spomenutih heterocikala može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, hidroksi, karboksil, C1-4alkiloksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di(C1-4alkil)aminokarbonil, C1-4alkilkarbonilamino, aminosulfonil i mono- ili di(C1-4alkil)aminosulfonil;
R8 je vodonik, C1-6alkil ili Ar1C1-6alkil;
jedan od R2a i R3a je izabran od halo, ponekad mono- ili polisupstituirani C1-6alkil, ponekad mono- ili polisupstituirani C2-6alkenil nitro, hidroksi, Ar2, N(R4aR4a), N(R4aR4b)sulfonil, N(R4aR4b)karbonil, C1-6alkiloksi, Ar2oksi, Ar2C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, ili -C(=Z)Ar2; a ostali R2a i R3a su vodonik;
gde
- =Z je =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6alkil, =N-OH ili =N-O-C1-6alkil; i
- neobavezni supstituenti na C1-6alkilu i C2-6alkenilu mogu da budu isti ili mogu da budu različiti jedni od drugih, a svaki je nezavisno izabran iz grupe supstituenata koja obuhvata hidroksi, cijano, halo, nitro, N(R4aR4b), N(R4aR4b)sulfonil, Het, Ar2, C1-6alkiloksi, C1-6alkil-S(=O)t, Ar2oksi, Ar2-S(=O)t, Ar2C1-6alkiloksi, Ar2C1-6alkil-S(=O)t, Het-oksi, Het-S(=O)t, HetC1-6alkiloksi, HetC1-6alkil-S(=O)t, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil i -C(=Z)Ar2;
u slučaju kada je R2a različit od vodonika tada R2b je vodonik, C1-6alkil ili halogen, a R3b je vodonik;
u slučaju kada R3a je različit od vodonika tada R3b je vodonik, C1-6alkil ili halogen, a R2b je vodonik;
R4a i R4b mogu da budu isti ili različiti jedan od drugoga, a svaki je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-6alkil, Ar2C1-6alkil, (Ar2)(hidroksi)C1-6alkil, Het-C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, mono- i di-(C1-6alkiloksi)C1-6alkil, (hidroksiC1-6alkil)oksiC1-6alkil, Ar1C1-6alkiloksi-C1-6alkil, dihidroksiC1-6alkil, (C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkil, (Ar1C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkil, Ar1oksi-C1-6alkil, (Ar1oksi)(hidroksi)-C1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)amino-C1-6alkil, karboksil-C1-6alkil, C1-6alkiloksikarbonilC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkil, C1-6alkilkarbonilC1-6alkil, (C1-4alkiloksi)2-P(=O)-C1-6alkil, (C1-4alkiloksi)2P(=O)-O-C1-6alkil, aminosulfonil-C1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, Ar2karbonil, Het-karbonil, Ar2C1-6alkilkarbonil, Het-C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, aminosulfonil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil, Ar2sulfonil, Ar2C1-6alkilsulfonil, Ar2, Het, Het-sulfonil, HetC1-6alkilsulfonil;
R5 je vodonik ili C1-6alkil;
R58 i R5b mogu da budu isti ili različiti jedan od drugog, a svaki je nezavisno vodonik ili C1-6alkil; ili
R58 i R5b zajedno mogu da formiraju dvovalentan radikal sa formulom -(CH2)s- gde s je 4 ili 5;
R5c i R5d mogu da budu isti ili različiti jedan od drugog, a svaki je nezavisno vodonik ili C1-6alkil; ili
R5c i R5d uzeti zajedno mogu da formiraju dvovalentni radikal sa formulom -(CH2)s- gde s je 4 ili 5;
Ar1 je fenil ili fenil supstituisan sa 1 ili više, kao 2, 3 ili 4 supstituenata izabranih od halo, hidroksi, C1-4alkil, hidroksiC1-6alkil, polihaloC1-6alkil i C1-6alkiloksi;
Ar2 je fenil, fenil spojen sa C5-7cikloalkilom, ili fenil supstituisan sa 1 ili više, kao 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih između halo, cijano, C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijanoC2-6alkenila, R6b-O-C3-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkinila, R6b-O-C3-6alkinila, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-C1-6alkil-SO2-, -N(R6aR6b), polihalo-C1-6alkila, polihaloC1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkiltio, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-C1-10alkila, R6b-S-C1-6alkila, R6c:-S(=O)2-C1-6alkila, N(R6aR6b-C1-6alkila, R6c-C(=O)-C1-6alkila, R6b-O-C(=O)-C1-6alkila, N(R6aR6b)-C(=O)-C1-6alkila, R6c:-C(=O)-NR6b-, R6c:-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR6b-C1-3alkila R6c-C(=O)-O-C1-6alkila, N(R6aR6b-S(=O)2-, H2N-C(=NH)-;
R68 je vodonik, C1-6alkil, Ar1, Ar1C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, Ar1karbonil, Ar1C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, Ar1sulfonil, Ar1C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiloksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, (karboksil)-C1-6alkil, (C1-6alkiloksikarbonil)-C1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, mono- i di (C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkil, aminosulfonil-C1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-63alkil, Het, Het-C1-6alkil, Het-karbonil, Het-sulfonil, Hot-C1-6alkilkarbonil;
R6b je vodonik, C1-68alkil, Ar1 ili Ar1C1-4alkil;
R6c je C1-6alkil, Ar1 ili Ar1C1-6alkil;
Het je heterocikal koji je izabran između tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, pirolidinila, pirolidinonila, furanila, tienila, pirolila, tiazolila, oksazolila, imidazolila, izotiazolila, pirazolila, izoksazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, tetrahidrokinolinila, kinolinila, izokinolinila, benzodeoksanila, benzodeoksolila, indolinila, indolila, a svaki od pomenutih heterocikala može ponekad da bude supstituisan sa okso, amino, Ar1, C1-4alkilom, aminoC1-4alkilom, Ar1C1-6alkilom, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkilom, mono- ili di (C1-6alkilamino, (hidroksiC1-6alkilamino, a ponekad i sa jednim ili dva C1-4alkil radikala.
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja sa formulom (I) ili njegovog N-oksida, adicione soli, kvaternog amina, metalnog kompleksa i stereohemijski izomerne forme za proizvodnju leka za inhibiranje replikacije RSV. Takođe, pronalazak se odnosi i na metod inhibiranja replikacije RSV koji kod životinjama koje mogu da regulišu telesnu toplinu obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegovog N-oksida, adicione soli, kvaternog amina, metalnog kompleksa i stereohemijski izomerne forme.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja sa formulom (I) kao i na metod za pripremu spomenutih jedinjenja.
Termini ’polisupstituirani C1-6alkil’ i ’polisupstituirani C2-6alkenil’ koji su na primer korišteni u definisanju R2a i R3a trebaju da obuhvate C1-6alkil radikale koji imaju dva ili više supstituenata, na primer dva, tri, četiri, pet ili šest supstituenata, specijalno dva ili tri supstituenta, a još posebno dva supstituenta. Ovo ograničenje broja supstituenata definisano je brojem vodonikovih atoma koji mogu da se zamene kao i opštim karakteristikama samih supstituenata kao glomaznosti, a koje karakteristike omogućavaju stručnjaku da definiše pomenuto ograničenje.
Termin ’C1-10alkandiil ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata’ kako se ovde koristi u definisanju G treba da obuhvati C1-10alkandiil radikale koji nemaju jednog, dva ili više supstituenata, na primer koji nemaju jednog, dva, tri, četiri, pet ili šest supstituenata, specijalno jednog, dva ili tri supstituenata, a još posebno koji nemaju jednog ili dva supstituenata. Takođe, i ovde pomenuto ograničenje broja supstituenata je definisano faktorima koji su ranije pomenuti.
kako se ovde koristi, termin ’polihaloC1-6alkil’ kao grupa ili deo grupe, na primer u polihaloC1-6alkiloksi, definisan je kao mono- ili polihalo supstituisan C1-6alkil, specijalno C1-6alkil supstituisan sa najviše jednim, dva, tri, četiri, pet, šest ili više halo atoma, kao metil ili etil sa jednim ili više fluoro atoma, na primer, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil. Takođe su uključene perfluoro C1-6alkil grupe, koje su C1-6alkil grupe gde svi vodonikovi atomi su zamenjeni sa fluorovim atomima, kao pentafluoroetil. Kad je prisutno više od jednog halo atoma u alkilnoj grupi kod definicije polihaloC1-4alkila, halogeni atomi mogu da budu isti ili različiti.
Svaki od monocikličkih ili bicikličkih heterocikala u definiciji R1 mogu ponekad da budu supstituisani sa 1 ili kada je moguće i sa više supstituenata, kao 2, 3, 4 ili 5 supstituenata. Specijalno, pomenuti heterocikli mogu ponekad da budu supstituisani sa najviše 4, 3, 2 supstituenta ili najviše 1 supstituentom.
Svaki Ar1 ili Ar2 može da bude ne-supstituisani fenil ili fenil supstituisan sa 1 ili više supstituenata, kao 5 ili 4 supstituenta ili, bolje, s najviše 3 supstituenta, ili najviše dva supstituenta, ili s jednim supstituentom.
Radikal ’R6b-O-C3-6alkenil’ ili ’R6b-O-C3-6C3-6alkinil’ kao što je navedeno ranije za supstituente Ar2 specijalno sadrži R6b-O- grupu na zasićenom atomu ugljena.
Grupa hidroksiC1-6alkil kada je supstituisana na kiseonikovom atomu ili na azotovom atomu poželjno je hidroksiC2-6alkilna grupa gde hidroksidna grupa i kiseonik ili azot su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljena.
Grupa dihidroksiC1-6alkil kao što je pomenuto u, na primer definiciji R4a i R4b, je C1-6alkilna grupa koja ima dva hidroksidna supstituenta koji su specijalno supstituisani na različitim atomima ugljena. Termini (C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkil, di(C1-6alkiloksi)C1-6alkil, (Ar1C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkil se odnose na C1-6alkil radikalnom supstituentu kao i na C1-6alkiloksi i na hidroksi grupu, sa dvema C1-6alkiloksi grupama i sa Ar1C1-6alkiloksi i jednom hidroksi grupom. Poželjno je da u ovim radikalima supstituenti na C1-6alkilnoj grupi budu na atomu ugljena koji nije onaj na kojemu je spojen azot, a na kojeg su spojeni R4c i/ili R4b.
Kako se ovde koriste, C1-3alkil kao grupa ili deo grupe opisuje nerazgranati ili razgranati lanac zasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju od 1 do 3 atoma ugljena kao metil, etil, propil, 1-metiletil i sl.; C1-4alkil kao grupa ili deo grupe opisuje nerazgranati ili razgranati lanac zasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju od 1 do 4 atoma ugljena kao grupe definisane kao C1-3alkil i butil i sl.; C2-4alkil kao grupa ili deo grupe opisuje nerazgranati ili razgranati lanac zasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju od 2 do 4 atoma ugljena kao etil, propil, 1-metiletil, butil i sl.; C1-6alkil kao grupa ili deo grupe opisuje nerazgranati ili razgranati lanac zasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju od 1 do 6 atoma ugljena kao grupe definisane kao C1-4alkil i pentil, heksil, 2-metilbutil i sl.; C1-9alkil kao grupa ili deo grupe opisuje nerazgranati ili razgranati lanac zasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju od 1 do 9 atoma ugljena kao grupe definisane kao C1-6alkil i heptil, oktil, nonil, 2-metilheksil, 2-metilheptil i sl.; C1-10alkil kao grupa ili deo grupe opisuje nerazgranati ili razgranati lanac zasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju od 1 do 10 atoma ugljena kao grupe definisane kao C1-9alkil i decil, 2-metilnonil i sl.
Termin ’C3-6alkenil’ koji se ovde koristi kao grupa ili deo grupe treba da obuhvata nerazgranati ili zasićeni lanac nezasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ili bolje jednu dvostruku vezu i od 3 do 6 atoma ugljena kao propenil, buten-1-il, buten-2-il, penten-1-il, penten-2-il, heksen-1-il, heksen-2-il, heksen-3-il, 2-metilbuten-1-il i sl. Termin ’C2-6alkenil’ ovde korišćen kao grupa ili deo grupe obuhvata -C3-6alkenilne grupe i etilen. Termin ’C3-6alkinil’ opisuje nerazgranati ili razgranati lanac nezasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju jednu trostruku vezu i od 3 do 6 atoma ugljena kao propenil, butin-1-il, butin-2-il, pentin-1-il, pentin-2-il, heksin-1-il, heksin-2-il, heksin-3-il, 2-metilbutin-1-il i sl. Termin ’C2-6alkinil’ ovde korišćen kao grupa ili deo grupe obuhvata C3-6alkinil grupe i etinil. C3-7cikloalkil je opšte ime za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. C2-5alkandiil opisuje dvovalentan nerazgranat ili razgranat lanac zasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju od 2 do 5 atoma ugljena, na primer, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,2-propandiil, 2,3-butandiil, 1,5-pentandiil i sl., C1-4alkandiil opisuje dvovalentni nerazgranati ili razgranati lanac zasićenih ugljenovodoničnih radikala koji imaju od 1 do 4 atoma ugljena kao, na primer, metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil i sl.; C1-6alkandiil uključuje C1-4alkandiila i njegove više homologe koji imaju od 5 do 6 atoma ugljena kao, na primer, 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil i sl.; C1-10alkandiil uključuje C1-6alkandiil i njegove više homologe koji imaju od 7 do 10 atoma ugljena kao, na primer, 1,7-heptandiil, 1,8-oktandiil, 1,9-nonandiil, 1,10-dekandiil i sl.
Kako se ovde koristi, termin ’R7 je C1-6alkil supstituisan sa radikalom -OR8 i heterociklom’ odnosi se na C1-6alkil radikal koji nosi dva supstituenta, na primer grupu -OR8 i heterocikal, a koji je spojen za ostatak molekule preko atoma ugljena iz C1-6alkilnog ostatka. Poželjno je da je grupa -OR8 spojena na atom ugljena iz C1-6alkilnog ostatka koji nije susedan (ne u α-poziciji) heteroatomu (kao što je azotov atom). Još je bolje da radikal R7 koji je na C1-6alkilu supstituisan sa radikalom - OR8 i heterociklu’ bude radikal koji može da se predstavi sa formulom -CH2-CH(OR8)-CH2-.
Heterocikl u R7 poželjno je spojen na grupu C1-6alkil preko svojeg azotovog atoma. Radikali heksahidrooksazepin, heksahidrotiazepin, 1-okso-heksahidrotiazepin i 1,1-deokso-heksahidrotiazepin poželjno su 1,4-heksahidrooksazepin, 1,4-heksahidrotiazepin, 1-okso-1,4-heksahidrotiazepin i 1,1-deokso-1,4-heksahidrotiazepin.
Kako se ovde koristi, termin (=O) formira karbonilni ostatak kada je spojen za atom ugljena, sulfoksidov ostatak kada je spojen za atom sumpora i sulfonilni ostatak kada dva od spomenutih termina su spojeni za atom sumpora. Termin (=N-OH) oblikuje hidroksiiminski ostatak kada je spojen za atom ugljena.
Termin halo je opšti za fluoro, hloro, bromo i jodo. Kako se ovde koristi, polihaloC1-6alkil je grupa ili deo grupe definisana kao mono- ili polihalosupstituirani C1-6alkil, specijalno metil sa jednim ili više atoma fluora, na primer, difluorometil ili trifluorometil. U slučaju kada više od jednog halogenog atoma je spojeno za alkilnu grupu po definiciji polihaloC1-4alkila, halogeni atomi mogu da budu isti ili različiti.
Treba da se istakne da položaj radikala na bilo kojem molekularnom ostatku koji se koristi u definicijama može da bude bilo gde u istom sve dok garantuje hemijsku stabilnost.
Radikali koji se koriste u definicijama varijabli uključuju sve moguće izomere osim ako nije navedeno drugačije. Na primer, piridil uključuje 2-piridila, 3-piridila i 4-piridila; pentil uključuje 1-pentila, 2-pentila i 3-pentila.
Kada se varijabla pojavljuje više puta u nekom konstituantu, svaka definicija je nezavisna.
Bilo gde da se ovde koristi, termin "jedinjenja sa formulom (I)" ili "sadašnje jedinjenje" ili slični pojmovi uključuju jedinjenja s opštom formulom (I), njihove N-okside, adicione soli, kvaterne amine, metalne komplekse i stereohemijske izomere. Važna pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja njihova pod-grupa su N-oksidne soli i sve stereoizomerne forme jedinjenja sa formulom (I).
Treba da se zna da neka od jedinjenja sa formulom (I) mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i da postoje kao stereohemijske izomerne forme.
Termin "stereohemijske izomerne forme", kako se ovde koristi, opisuje sva moguća jedinjenja sastavljena od istih atoma spojenih istim redosledom veza, ali koji imaju različite tro-dimenzionalne strukture koje ne prelaze jedna u drugu, pri čemu ih jedinjenja sa formulom (I) mogu da obuhvate.
Osim ako nije drugačije navedeno, hemijska oznaka jedinjenja obuhvata mešavinu svih mogućih stereohemijski izomernih formi koje pomenuta jedinjenja mogu da obuhvate. Spomenuta mešavina može da sadrži sve dijastereomere i/ili enantiomere osnovne molekulske strukture pomenutog jedinjenja. Sve stereohemijske izomerne forme jedinjenja iz ovog pronalaska, u čistom obliku ili kao međusobna mešavina su nezavisno pokriveni granicama ovoga pronalaska.
Čiste stereohemijske forme jedinjenja i intermedijeri, kao što je ovde pomenuto, su opisani kao izomeri zadovoljavajuće pročišćeni od druge enantiomerne ili dijastereomerne forme iste osnovne molekularne strukture pomenutih jedinjenja ili intermedijera. Specijalno, termin ’stereoizomerno čist’ se odnosi na jedinjenja ili intermedijere koja imaju stereoizomerni višak od najmanje 80% (na primer, minimum 90% jednog izomera te maksimum 10% drugog mogućeg izomera) sve do stereoizomernog viška od 100% (tj. 100% jednog izomera i ništa drugog), još specifičnije, jedinjenja ili intermedijeri koja imaju stereoizomerni višak od 90% pa sve do 100%, a čak još specifičnije koji imaju stereoizomerni višak od 94% pa sve do 100%, a u najboljem slučaju koji imaju stereoizomerni višak od 97% pa sve do 100%. Termini ’enantiomerno čist’ i ’diastereomerno čist’ trebaju da se shvate na sličan način, imajući u obzir da se misli na enantiomerni višak odnosno na diastereomerni višak u mešavini koja se posmatra.
Čiste stereoizomerne forme jedinjenja i intermedijera iz ovoga pronalaska mogu da budu dobijeni primenom poznatog metoda. Na primer, enantiomeri mogu da se odvoje jedan od drugoga selektivnom kristalizovanjem njihovih dijastereomernih soli sa ponekad aktivnim kiselinama ili bazama. Primeri za to su tartarna kiselina, dibenzoiltartarna kiselina, ditoluoiltartarna kiselina i kamfosulfonska kiselina. Alternativno, enantiomeri mogu da budu odvojeni hromatografskim tehnikama koristeći hiralne stacionarne faze. Pomenute stereohemijske čiste izomerne forme mogu takođe da budu dobijene iz odgovarajućih čistih stereohemijskih izomernih formi odgovarajućeg početnog materijala, uz pretpostavku da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, kada je tražen specifičan stereoizomer, pomenuto jedinjenje će da bude sintetizovano stereospecifičnim metodom. Ovakvi metodi koriste enantiomerno čisti početni materijal.
Diastereomerni racemati sa formulom (I) mogu da se dobiju odvojeno konvencionalnim metodima. Odgovarajući metod fizičkog odvajanja može da se ovde koristi, kao na primer selektivno kristalizovanje i hromatografija, tj. kolonska hromatografija.
Za neka od jedinjenja sa formulom (I), N-oksida, soli, rastvorene materije, kvaterni amini ili metalni kompleksi i intermedijeri koji se koriste za pripremu prethodnih, apsolutna stereohemijska konfiguracija nije bila eksperimentalno određena. Stručnjak u području može da odredi apsolutnu konfiguraciju takvih jedinjenja koristeći poznate metode kao, na primer, difrakciju X-talasa.
Ovaj pronalazak takođe uključuje sve izotope atoma koji se javljaju u navedenim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Opšti primeri, bez bilo kakvog ograničavanja pronalaska, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljena uključuju C-13 i C-14.
Za terapijsku upotrebu, soli jedinjenja sa formulom (I) su oni gde suprotni-ion je farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive takođe mogu da nađu svoju primenu, na primer u pripremi ili pročišćavanju farmaceutski prihvatljivih jedinjenja. Sve soli, bez razlike da li su farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene u granice ovog pronalaska.
Farmaceutski prihvatljiva kiselinska ili bazna adiciona sol, kako je ranije pomenuto, treba da obuhvata terapijsku aktivnu ne-toksičnu kiselinsku i baznu adicionu solnu formu koju mogu da formiraju jedinjenja sa formulom (I). Farmaceutski prihvatljiva kiselinska adiciona sol može konvencionalno da bude dobijena tretiranjem bazne forme sa odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline obuhvataju, na primer, anorganske kiseline kao hidrohalna kiselina, tj. hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporna, nitratna, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao, na primer, octena, propanoična, hidroksioctena, mlečna, piruvična, oksalična (tj. etandeoična), malonska, sukcinska (tj. butan-deoična kiselina), maleična, fumarna, malična (tj. hidroksibutandeoična kiselina), tartarna, limunska, metansulfonična, etansulfonična, benzensulfonična, p-toluensulfonična, ciklamska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoična i slične kiseline.
Pomenute solne forme mogu da budu prevedene tretmanom sa odgovarajućom bazom u čistu baznu formu.
Jedinjenja sa formulom (I) koji sadrže kiseli proton takođe mogu da budu prevedena u svoju adiciono-solnu aminsku formu ili formu koja sadrži ne-toksični metal tretmanom sa odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama. Odgovarajuće bazno-solne forme obuhvataju, na primer, amonijske soli, alkalne ili zemno-alkalne metalne soli, kao litijumske, natrijumske, kalijumkse, magnezijumske, kalcijumske soli i sl., soli sa organskim bazama, kao soli benzatina, N-metil-D-glukamina, hidrabamina i soli sa amino kiselinama kao, na primer, arginin, lizin i sl.
Termin adiciona sol, kako se ovde koristi, takođe obuhvata rastvorene materije, koji su jedinjenja sa formulom (I), kao i njihove soli, sposobni napraviti. Takve rastvorene materije su, na primer hidrati, alkoholati i sl.
Termin "kvaterni amin", kako se koristi ovde, opisuje kvaterne amonijumove soli koje jedinjenja sa formulom (I) mogu da prave reakcijom između bazičnog azota jedinjenja sa formulom (I) i odgovarajućeg kvaternizovajučeg agensa kao, na primer ponekad supstituisanog alkil halida, aril halida ili arilalkil halida, tj. metiljodida ili benziljodida. Ostali reaktanti sa dobrim izlaznim grupama takođe mogu da se koriste, kao alkil trifluorometan sulfonat, alkil metan sulfonat i alkil p-toluensulfonat. Kvaterni amin ima pozitivno nabijenog azota. Farmaceutski prihvatljivi suprotni-ioni uključuju hloro, bromo, jodo, trifluoroacetate i acetate. Zamjena suprotnog iona može da se izvede koristeći ostatke za zamjenu iona.
N-oksidne forme pomenutih jedinjenja obuhvataju jedinjenje sa formulom ()7 gde je jedan ili više azotovih atoma oksigenisano do takozvanog N-oksida.
Treba da se razume da jedinjenja sa formulom (I) mogu da imaju karakteristike spajanja, heliranja, kompleksiranja metala i zato mogu da postoje i kao metalni kompleksi ili metalni helati. Takvi metilirani derivati jedinjenja sa formulom (I) uključeni su u granice ovog pronalaska.
Neki od jedinjenja sa formulom (I) takođe mogu da postoje u svojoj tautomernoj formi. Takve forme, mada nisu posebno naglašeni u pomenutoj formuli, treba da se smatraju uključenima u granice ovog pronalaska.
Jedna izvedba ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja sa formulom (I-a):
gde Q, R5, G, R1, R2a, R2b su određeni u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) koje su ovde navedene.
Druga izvedba ovoga pronalaska se tiče jedinjenja sa formulom (I-b):
gde Q, R5, G, R1, R3a, R3b su objašnjeni u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) koje su ovde navedene.
Jedna izvedba ovoga pronalaska se odnosi na jedinjenja sa formulom (I-a-1):
(I-a-1)
gde Q, R5, G, R1, R4a i R2b su objašnjeni u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) ovde navedenih; a Alk je C1-6alkandiil; R9, R10, R11 nezavisno jedan od drugoga imaju ista značenja kao i supstituenti na Ar2 kao što je navedeno u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje njihove pod-grupe; a R10 i/ili R11 mogu takođe da budu vodonik.
Druga izvedba ovoga pronalaska se odnosi na jedinjenja sa formulom (I-b-1):
(I-b-1)
gde Q, R5, G, R1, R4a i R3b su objašnjeni u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) ovde navedenih; a Alk je C1-6alkandiil; R9, R10, R11 nezavisno jedan od drugoga imaju ista značenja kao i supstituenti na Ar2 kako je navedeno u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje njihove pod-grupe, a R10 i/ili R11 mogu takođe da budu vodonik.
Druga izvedba ovoga pronalaska su grupe jedinjenja koja mogu da se prikažu sa formulom:
(I-c)
ili sa formulom:
(I-d)
gde u (I-c) ili u (I-d) radikali R5, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b su objašnjeni u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili u bilo kojoj pod-grupi jedinjenja sa formulom (I) ovde navedene; a Alk1 je C1-6alkandiil;
R7a je heterocikl koji ima značenje heterocikala navedenih za radikal R7 u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) ovde navedene.
Zanimljive pod-grupe su one koje obuhvataju jedinjenja sa formulama:
gde u (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d 1) ili (I-d-2) radikali R5, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b su kako je navedeno u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo kojom pod-grupom jedinjenja sa formulom (I) ovde navedenih; a radikali Alk, Alk1, R7a, R9, R10, R11 su definisani ranije ili u bilo kojoj pod-grupi jedinjenja sa formulom (I) ovde navedenih; a u (I-c-5) i (I-c-6) R6a i R6h su definisani u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo kojom pod-grupom jedinjenja sa formulom (I) ovde navedenih.
Poželjne pod-grupe su one pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) gde R7a je heterocikal izabran iz grupe koja obuhvata oksazolidin, tiazolidin, morfolinil, tiomorfolinil, heksahidrooksazepin, heksahidrotiazepin; gde svaki pomenuti heterocikal ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil aminokarbonil-C1-6alkil, hidroksi, karboksil, C1-4alkiloksikarbonil, aminokarboksinil, mono- ili di(C1-4alkil)aminokarboksinil, C1-4alkilkarbonilamino, aminosulfonil i mono- ili di(C1-4alkil)aminosulfonil; ili bolje, gde svaki spomenuti heterocikal može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, karboskil, C1-4alkiloksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di(C1-4alkil)aminokarbonil; ili još bolje gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil.
Još bolje pod-grupe su one pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) gde R7a je heterocikal, gde spomenuti heterocikal je oksazolidin, tiazolidin, morfolinil ili tiomorfolinil, gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenata iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil.
Takođe poželjne pod-grupe su one pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) gde R7a je heterocikal, gde spomenuti heterocikal je morfolinil ili tiomorfolinil, gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan s jednim ili dva supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata C1-6alkil hidroksiC1-6alkil i aminokarbonil-C1-6alkil.
Takođe, poželjne pod-grupe su one pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) gde R7a je heterocikal, gde spomenuti heterocikal je morfolinil, koji ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonil-C1-6alkil.
Najbolje pod-grupe su one pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) gde R7a je morfolinil.
Druge poželjne pod-grupe su one gde Alk je etilen ili metilen, bolje gde Alk je metilen.
Daljnje poželjne pod-grupe su one gde Alk1 je C1-4alkandiil, još bolje gde Alk1je C2-3alkandiil.
U (I-a-1), (I-b-1), (I-c-3) ili (I-c-4) R4a poželjno je vodonik, hidoksiC1-6alkil, aminombonilC1-6-alkil.
U (I-a-1), (I-b-1). (I-c) (I-d), (I-c-1). (I-c-2), (I-c-3). (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d-1) ili (I-d-2) radikali
R9, R10, R11 poželjno i nezavisno jedan od drugoga su C1-6alkil ili R6b-O-C1-6alkil; a R10 i/ili R11 takođe mogu da budu vodonik; ili
R9, R10 još bolje i nezavisno jedan od drugoga su C1-6alkil ili R6b-O-C1-6alkil; a R11 je vodonik; ili
R9, R10 još bolje su C1-6alkil, a R11 je vodonik; ili
R9 je C1-6alkil, R10 je R6b-O-C1-6alkil, a R11 je vodonik.
Treba da se razume da ranije definisane pod-grupe jedinjenja sa formulama (I-a), (I-b) itd. kao i bilo koja druga pod-grupa ovde definisana trebaju da obuhvate bilo koji pro-lek, N-oksid, adicionu sol, kvaterne amine, metalne komplekse i stereohemijske izomerne forme ovih jedinjenja.
Posebne pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde G je C1-10alkandiil, a specijalno gde G je metilen.
Druge posebne pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde spomenuta, gde
(a) R1 je različit od Ar1; ili gde
(b) R1 je Ar1 ili monociklički heterocikal, koji je definisan u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje od njihovih pod-grupa.
Daljnje posebne pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde
(c) R1 je piridil ponekad supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, amino, cijano, karboksil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, Ar1, Ar1C1-6alkil, Ar1C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkil, mono- ili di(C1-6alkil)amino, mono- ili di(C1-6alkil)amino-C1-6alkil, polihaloC1-6alkil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkil-SO2-NR4a-, Ar1-SO2-NR4a-, C1-6alkiloksikarbonil, -C(=O)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, Ar1C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-CR2-O)n- i mono- ili di(C1-6alkil)amino(-CH2-CH2-O)n; ili specijalno
(d) R1 je piridil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi, C1-6alkil, halo, C1-6alkiloksi, Ar1C1-6alkiloksi i (C1-6alkiloksi)C1-6alkiloksi; specijalno gde
(e) R1 je piridil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi, C1-6alkil, halo i C1-6alkiloksi; ili gde
(f) R1 je piridil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi i C1-6alkil; još bolje gde
(g) R1 je piridil supstituisan sa hidroksi i C1-6alkil; ili još bolje gde
(h) R1 je piridil supstituisan sa hidroksi i metil; ili gde
(i) R1 je 3-hidroksi-6-metilpirid-2-il.
Daljnje izvedbe obuhvataju ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koju od pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) gde
(j) R1 je Ar1, kinolinil, benzimidazolil, radikal sa formulom
pirazinil ili piridil; ili gde
(k) R1 je Ar1, kinolinil, benzimidazolil ili radikal sa formulom (c-4) gde m je 2, pirazinil, ili piridil;
gde svaki od radikala u (j) i (k) ponekad može da bude supstituisan sa supstituentima definisanim u definicijama jedinjenja sa formulom (I), a specijalno piridil može da bude supstituisan kako je navedeno ranije u (a) do (i).
Daljnje izvedbe obuhvataju ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koju drugu pod-grupu jedinjenja sa formulom (I) gde
(l) R1 je Ar1, kinolinil, benzimidazolil ili radikal sa formulom (c-4) gde m je 2, pirazinil ili piridil, gde svaki od ovih radikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, Ar1C1-4alkiloksi, (C1-6alkiloksi)C1-6alkiloksi; ili još specifičnije gde
(m) R1 je Ar1, kinolinil, benzimidazolil ili radikal sa formulom (c-4) gde m je 2, pirazinil, ili piridil, gde svaki od ovih radikala ponekad može da bude supstituisan s jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, benziloksi; ili još specifičnije gde
(n) R1 je fenil ponekad supstituisan sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksi; kinolinil; radikal (c-4) gde m je 2, ponekad supstituisan sa najviše dva radikala izabrana od C1-6alkil; benzimidazolil ponekad supstituisan sa C1-6alkil; piridil ponekad supstituisan sa jednim ili dva radikala izabrana između hidroksi, halo, C1-6alkila, benziloksi i C1-6alkiloksi, pirazinil ponekad supstituisan s najviše tri radikala izabrana između C1-6alkil; ili piridil ponekad supstituisan kako je definisano ranije u (a) - (i); ili gde
(o) R1 je fenil ponekad supstituisan sa jednim ili dva radikala izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, C1-6alkil. C1-6alkiloksi;
(p) R1 je kinolinil;
(q) R1 je radikal (c-4) gde m je 2, ponekad supstituisan sa najviše dva radikala izabrana od C1-6alkil;
(r) R1 je benzimidazolil ponekad supstituisan sa C1-6alkil; piridil ponekad supstituisan sa jednim ili dva radikala izabrana između hidroksi, halo, C1-6alkil, benziloksi i C1-6alkiloksi,
(s) R1 je pirazinil ponekad supstituisan sa najviše tri radikala izabrana od C1-6alkil.
Poželjne pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja od pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) su one gde G je izravna veza ili metilen, a R1 je kako je naglašeno u (a) - (s). Dalje poželjna su jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa navedena ovde gde G je direktna veza, a R1 je radikal (c-4), specijalno gde m je 2, ponekad supstituisan sa najviše dva radikala izabrana od C1-6alkil. Takođe poželjna su jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje pod-grupe ovde navedene gde ili G je metilen, a R1 je kako je naznačeno ranije u (a) - (s), ali uz pretpostavku da je različit od radikala (c-4).
Daljnje posebne pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde R5 je vodonik.
Druge posebne pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) ovde navedene, gde Q je R7.
Važna jedinjenja su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa ovde navedena, gde Q je R7, a zadnji je C1-6alkil supstituisan sa heterociklom ili R7 je C1-6alkil supstituisan sa radikalom -OR8 i heterociklom istovremeno, gde spomenuti heterocikal je izabran iz grupe koja obuhvata oksazolidin, tiazolidin, morfolinil, tiomorfolinil, heksahidrooksazepin, heksahidrotiazepin; gde svaki pomenuti heterocikal ponekad može da bude supstituisan sa jedim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata C1-6alkil hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil hidroksi, karboksil, C1-4alkiloksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di(C1-4alkil)aminokarbonil, C1-4alkilkarbonilamino, aminosulfonil i mono- ili di(C1-4alkil)aminosulfonil; ili bolje, gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, karboksil, C1-4alkiloksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di(C1-4alkil)aminokarbonil; ili još bolje gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil.
Jedna važna pod-grupa jedinjenja su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa ovde navedena, gde Q je R7, a zadnji je C1-6alkil supstituisan sa heterociklom ili R7 je C1-6alkil supstituisan sa radikalom -OR8 i heterociklom istovremeno, gde spomenuti heterocikal je oksazolidin, tiazolidin, morfolinil ili tiomorfolinil, gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil.
Daljnja važna pod-grupa jedinjenja su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa koja je ovde navedena, gde Q je R7, a zadnji je C1-6alkil supstituisan sa heterociklom ili R7 je C1-6alkil supstituisan sa radikalom -OR8 i heterociklom istovremeno, gde spomenuti heterocikal je morfolinil ili tiomorfolinil, gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil i aminokarbonil-C1-6alkil.
Daljnja važna pod-grupa jedinjenja su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa ovde navedena, gde Q je R7, a zadnji je C1-6alkil supstituisan sa morfolinilom, koji ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonil-C1-6alkil ili bolje gde Q je R7, a zadnji je C1-6alkil supstituisan sa morfolinilom.
Druge važne pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde Q je pirolidinil supstituisan sa R7, piperidinil supstituisan sa R7 ili homopiperidinil supstituisan sa R7; specijalno gde Q je piperidinil supstituisan sa R7.
Takođe važna pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde Q je pirolidinil supstituisan sa R7, piperidinil supstituisan sa R7 ili homopiperidinil supstituisan sa R7; specijalno gde Q je piperidinil supstituisan sa R7; gde
(a) svaki R7 je C1-6alkil supstituisan sa heterociklom ili R7 je C1-6alkil supstituisan sa radikalom -OR8 i heterociklom istovremeno, gde spomenuti heterocikal je oksazolidin, tiazolidin, morfolinil, tiomorfolinil, heksahidrooksazepin ili heksahidrotiazepin; gde svaki spomenuti heterocikal može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenata izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksilC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, hidroksi, karboksil, C1-4alkiloksikarbonil, aminokarbonil, mono i di(C1-4alkil)aminokarbonil, C1-4alkilkarbonilamino, aminosulfonil i mono- ili di(C1-4alkil)aminosulfonil; ili bolje, gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksil-C1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, karboksil, C1-4alkiloksikarbonil, aminokarbonil, mono i di(C1-4alkil)aminokarbonil; ili još bolje gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenata izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil; ili
(b) gde svaki R7 je C1-6alkil supstituisan sa heterociklom ili R7 je C1-6alkil supstituisan sa radikalom -OR8 i heterociklom istovremeno, gde spomenuti heterocikal je oksazolidin, tiazolidin, morfolinil ili tiomorfolinil, gde svaki spomenuti heterocikal ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksi-C1-6alkil i aminokarbonil-C1-6-alkil; ili
(c) gde svaki R7 je C1-6alkil supstituisan sa heterociklom ili R7 je C1-6alkil supstituisan sa radikalom -OR8 i heterociklom istovremeno, gde spomenuti heterocikal je morfolinil ili tiomorfolinil, gde svaki spomenuti heterocikal ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenata izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil i aminokarbonilC1-6alkil; ili
(d) gde svaki R7 je C1-6alkil supstituisan sa morfolinilom, koji ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil aminokarbonil-C1-6alkil; ili bolje
(e) gde Q je R7, a zadnji je C1-6alkil supstituisan sa morfolinilom.
Od posebnog interesa su jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa ovde navedena gde R8 je vodonik.
Druge pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde
(a) R4a i 4b su svaki posebno izabrani između vodonika, C1-6alkila, Ar2C1-6alkila, (Ar2)(hidroksi)C1-6alkila, Het-C1-6alkila hidroksiC1-6alkila mono- i di-(C1-6alkiloksi)C1-6alkila, (hidroksiC1-6alkil)oksiC1-4alkila Ar1C1-6alkiloksi-C1-6alkila, dihidroksiC1-6alkila, (C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkil(Ar1C1-6alkiloksi) (hidroksi)C1-6alkila, Ar1oksiC1-6alkila, (Arloksi)(hidroksi)-C1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono- i di(C1-6alkila)amino-C1-6alkila, karboksilC1-6alkila, C1-6alkiloksikarbonil-C1-6alkila, aminokarbonilC1-6alkila mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonil-C1-6alkila, C1-6alkilkarbonilC1-6alkila, (C1-4alkiloksi)2P(=O)-C1-6alkila, (C1-4alkiloksi)2P(=O)-O-C1-6alkila, aminosulfonil-C1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkila, C1-6alkilkarbonila, Ar2 karbonila, Het-karbonila, Ar2C1-6alkilkarbonila, Het-C1-6alkilkarbonila, Ar2- i Het; ili gde
(b) R4a i R4b su svaki nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, Ar2C1-6alkila, (Ar2)(hidroksi)C1-6alkila, Het-C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, mono- i di-(C1-6alkiloksi)C1-6alkila, (hidroksiC1-6alkil)oksiC1-6alkila, Ar1C1-6 alkiloksi-C1-6alkila dihidroksiC1-6alkila, (C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkila, (Ar1C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkila, Ar1oksi-C1-6alkila, (Ar1oksi)(hidroksi)-C1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)amino-C1-6alkila, karboksil-C1-6alkila, C1-6alkiloksikarbonilC1-6alkila, aminokarbonilC1-6alkil mono- i di(C1-6alklil)alaminokarbonilC1-6alkila, C1-6alkilkarbonilC1-6alkila, (C1-4alkiloksi)2-P(=O)-C1-alkila, (C1-4alkiloksi)2P(=O)-O-C1-6alkoksi, aminosulfonil-C1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkila, Ar2 i Het; ili gde
(c) R4a i R4b su svaki nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, Ar2C1-6alkila, (Ar2)(hidroksi)C1-6alkila, Het-C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, (C1-6alkiloksi)C1-6alkila, (hidroksiC1-6alkil)oksiC1-6alkila, Ar1C1-6alkiloksi-C1-63alkila, Ar1oksi-C1-6alkila, (Ar1oksi)(hidroksi)-C1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)amino-C1-6alkila, karboksilC1-6alkila, C1-6alkiloksikarbonil-C1-6alkila aminokarbonilC1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonil-C1-6alkila, (C1-4alkiloksi)2P(=O)-C1-6alkila, (C1-4alkiloksi)2P(=O)-O-C1-6alkila, aminosulfonil-C1-6alkila mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkila i Ar1; ili gde
(d) R4a i R4b su svaki nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, (Ar2)(hidroksi)C1-6alkila Het-C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, (C1-6alkiloksi)C1-6alkila, (hidroksiC1-6alkil)oksiC1-6alkila, Ar1C1-6alkiloksi-C1-6alkila Ar1oksiC1-6alkila, (Ar1oksi)(hidroksi)-C1-6, aminoC1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)amino-C1-6alkila, karboksilC1-6alkila, aminokarbonilC1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)-aminokarbonilC1-6alkila, (C1-4alkiloksi)2P(=O)-C1-6alkila, (C1-4akil- oksi)2-P(=O)-O-C1-6alkila, aminosulfonil-C1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkila i Ar1.
Važna pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde
(e) R4a i R4b su svaki nezavisno izabrani između vodonika, morfolinil-C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, (C1-6alkiloksi)C1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)amino-C1-6alkila, karboksilC1-6alkila, aminokarbonilC1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkila, aminosulfonil-C1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkila i Ar1; ili gde
(f) R4a i R4b su svaki nezavisno izabrani između vodonika, hidroksiC1-6alkila, (C1-6alkiloksi)C1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono- i di(C1-6alkil)aminoC1-6alkila, karboksilC1-6alkils, aminokarbonilC1-6alkila mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonil-C1-6alkila; ili gde
(g) R4a i R4b su svaki nezavisno izabrani između vodonika, hidroksiC1-6alkila, aminokarbonilC1-6alkila, mono i di(C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkila; ili gde
(h) R4a i R4b su svaki nezavisno izabrani između vodonika, hidroksiC1-6alkila i aminokarbonilC1-6alkila.
Druge važne pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde R4a je vodonik, a R4b je kako je navedeno u ograničenim definicijama (a) do (h).
Druge pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde
(a) Ar2 je fenil, fenil spojen sa C5-7cikloalkilom, ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halo, cijano, C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijanoC2-6alkenila, R6b-OC3-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkinila R6b-O-C3-6alkinila, Ar1 Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-C1-6alkila-SO2-, -N(R6aR6b), CF3, CF3-oksi, CF3-tio, R6c-C(=O)=, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-C1-6alkila, R6b-S-C1-6alkila, R6c-S(=O)2-C1-6alkila, N(R6aR6balkila, R6c-C(=O)-C1-6alkila, R6b-O-C(=O)-C1-6alkila, N(R6aR6b)-C(=O)-C1-6alkila, R6c -C(=O)-NR6b-, R6c-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR6b-C1-6alkila, R6c-C(=O)-O-C1-6alkila, N(R6aR6b)-S(=O)2-, H2N-C(=MH)-;
(b) Ar2 je fenil, fenil spojen sa C5-7cikloalkilom ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta ili sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halo, cijano, C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijano-C2-6alkenila, R6b-O-C3-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkinila, R6b-O-C3-6alkenila, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6cSO2-, R6b-O-C1-6alkila-SO2-, -N(R6aR6b), CF3, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b-C(=O)-, R6b-O-C1-6alkila, R6b-S-C1-6alkila, R6c-S(=O)2C1-6alkila, N(R6aR6bC1-6alkila, R6c-C(=O)-C1-6alkila, R6b-O-C(=O)-C1-6alkila, N(R6aR6b-C(=O)-C1-6alkila, R6c-C(=O)-NR6b-, H2N-C(=NH)-;
(c) Ar2 je fenil, fenil spojen sa C5-7cikloalkilom ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 ili sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halo, cijano, C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijanoC2-6alkenila, R6b-O-C3-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkinila, R6b-O-C3-6alkinila, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO2-, -N(R6aR6b), CF3, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C=O)-, R6b-O-C1-6alkila, R6b-S-C1-6alkila, R6c-S(=O)2-C1-6alkila, N(R6a-C1-6alkila, R6c-C(=O)-C1-6alkila, R6b -O-C(=O)-Cl-68lkila, N(R6aR6b)-C(=O)-C1-6alkila, R6c-C(=O)-NR6b-;
(d) Ar2 je fenil, fenil spojen sa C5-7cikloalkilom ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 ili sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijanoC2-6alkenila, R6b-O-C3-6alkenila, C24alkinila, cijanoC2-6alkinila, R6b-O-C3-6alkinila, R6b-O-C1-6alkila, R6b-S-C1-6alkila, R6c-S(=O)2-C1-6alkila, N(R6aR6b)-C1-6alkila, R6b-O-C(=O)-C1-6alkila, N(R6aR6b)-C(=O)-C1-6alkila;
(e) Ar2 je fenil ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta ili sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijanoC2-6alkenila, hidroksi-C3-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkenila, hidroksi-C3-6alkinila, R6b-O-C1-6alkila, amino-S(=O)2-C1-6alkila, N(R6aR6b)-C1-6alkila, R6b -O-C(=O)-C1-6alkila, amino-C(=O)-C1-6alkila, mono- i di-C1-6alkila amino-C(=O)-C1-6alkila;
(f) Ar2 je fenil ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta ili sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkil cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijanoC2-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkinila, R6b-O-C1-6alkila, amino-S(=O)2-C1-6alkila, R6b-O-C(=O)-C1-6alkila, amino-C(=O)-C1-6alkila, mono- i di-C1-6alkilamino-C(=O)-C1-6alkila;
(g) Ar2 je fenil ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta ili sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između C1-6alkila, R6b-O-C1-6alkila i amino-C(=O)-C1-6alkila; ili izabrana između C1-6alkila, hidroksi-C1-6alkila i amino-C(=O)-C1-6alkila.
Ograničenja u supstituciji na Ar2 kako je navedeno u (a) - (g) poželjno se odnose na bilo koji Ar2 koji je deo radikala R2a ili R3a koji su supstituisani sa C1-6alkilom sa radikalom-NR4aR4b gde R4a i/ili R4b su radikal Ar2.
Druge pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde
(h) Ar2 je fenil supstituisan sa C1-6alkilom, Het-C1-6alkilom, Ar1-C1-6alkilom, cijanoC1-6, C2-6alkenilom, cijano C2-6alkenilom, C2-6alkinilom, cijanoC2-6alkinilom, R6b-O-C1-6alkilom, amino-S(=O)2-C1-6alkil R6b-O-C(=O)-C1-6alkilom, amino-C(=O)-C1-6alkilom, mono- i di-C1-6-alkilamino-C(=O)-C1-6alkilom; te ponekad supstituisan sa jednim ili dva od supstituenata Ar2 pomenutih ranije u ograničenjima (a) do (g); ili
(i) Ar2 je fenil supstituisan sa R6b-O-C1-6alkilom, amino-C(=O)-C1-6alkilom; ili fenil supstituisan sa hidroksi-C1-6alkil amino-C(=O)-C1-6alkilom; a ponekad dodatno supstituisani sa jednim ili dva od supstituenata na Ar2 pomenuta ranije u ograničenjima (a) do (g).
Ograničenja u supstituciji na Ar2 kako je ranije navedeno u (h) - (i) poželjno se odnose na bilo koji Ar2 koji je deo radikala R2a ili R3a supstituisan sa C1-6alkilom supstituisanim sa radikalom Ar2.
Daljnje pod-grupe su jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) gde:
(a) R6a specijalno je vodonik, C1-6alkil, Ar1, Ar1C1-6alkil C1-6alkilkarbonil, Ar1 karbonil, Ar1C1-6alkilkarbonil, C1-6alkiloksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, (karboksil)-C1-6alkil, (C1-6alkiloksikarbonil)-C1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkil, aminosulfonil-C1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkil, Het, Het-C1-6alkil, Het- karbonil, Het-C1-6alkilkarbonil;
(b) R68 specijalno je vodonik, C1-6alkil, Ar1, Ar1C1-6alkil, C1-6alkiloksi-C1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, (karboksil)-C1-6alkil, (C1-6alkloksikarbonil)-C1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminokamonilC1-6alkil, aminosulfonil-C1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6(alkil, Het, Het-C1-6alkil;
(c) R6a nadalje specijalno je vodonik, C1-6alkil, Ar1C1-6alkil, C1-6aloksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono- ili di(C1-6)aminoC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, (karboksil)-C1-6alkil, (C1-6alkiloksikarbonil)-C1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkil, aminosulfonil-C1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-
C1-6alkil, Het-C1-6alkil;
(d) R6a nadalje specijalno je vodonik, C1-6alkil, Ar1C1-6alkil aminoC1-6alkil hidroksiC1-6alkil (karboksil)-C1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, aminosulfonil-C1-6alkil, morfolinil-C1-6alkil; (e) R6a nadalje specijalno je vodonik, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, aminosulfonil-C1-6alkil; ili gde
(e) R6a je vodonik, C1-6alkil, Ar1 ili Ar1C1-6alkil; ili R6a je vodonik ili C1-6alkil; ili R6a je vodonik.
Daljnje pod-grupe su jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) gde:
(f) R6b poželjno je vodonik ili C1-6alkil; ili još bolje je vodonik;
(g) R6c poželjno je C1-6alkil.
U grupi jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I):
(a) Ar1 poželjno je fenil ili fenil supstituisan sa najviše 3 supstituenta ili sa najviše 2 supstituenta ili sa jednim supstituentom izabranim između halo, hidroksi, C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, trifluormetila i C1-6alkiloksi;
(b) Ar1 još bolje je fenil ili fenil supstituisan sa najviše 3 supstituenta ili sa najviše 2 supstituenta ili sa jednim supstituentom izabranim između halo, hidroksi, C1-6alkil i C1-6alkiloksi;
(c) Ar1 još bolje je fenil ili fenil supstituisan sa najviše 3 supstituenta ili sa najviše 2 supstituenta ili sa jednim supstituentom izabranim između halo i C1-6alkila.
Druge pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) su ona jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) ovde navedena, gde
(a) Het je tetrahidrofuranil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, izotiazolil, pirazolil, izoksazolil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, tetrahidrokinolinil, kinolinil, izokinolinil, benzodeoksanil, benzodeoksolil, indolinil, indolil, koji ponekad mogu da budu supstituisani sa okso, amino, Ar1, C1-4alkilom, aminoC1-4alkilom, Ar1C1-4alkilom, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkilom, mono- ili di(C1-6alkil)amino, (hidroksiC1-6alkil)amino, a ponekad sa jednim ili dva C1-4alkil radikala; ili
(b) Het je tetrahidrofuranil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, tetrahidrokinolinil, kinolinil, izokinolinil, benzodeoksanil, benzodeoksolil, indolinil, indolil, koji ponekad mogu da budu supstituisani sa okso, amino, Ar1, C1-4alkilom, aminoC1-4alkilom, a ponekad sa jednim ili dva C1-4alkil radikala; ili
(c) Het je furanil, tienil, pirazolil izoksazolil, morfolinil, pirimidinil, kinolinil, indolinil, koji ponekad mogu da budu supstituisani sa jednim ili dva C1-4alkil radikala.
(d) Het je morfolinil, koji ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva C1-4alkil radikala; ili
(d) Het je morfolinil.
Posebna izvedba ovoga pronalaska se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) gde Q, G, R1 i R5 su kako je navedeno ranije u definicijama formule (I) ili kao i u bilo kojoj pod-grupi jedinjenja sa formulom (I) ovde navedene; te gde
(a) jedan od R2a i R3a je izabran između -N(R4aR4b), (R4aR4b)N-CO-,C1-6alkila supstituisanog sa jednim ili dva supstituenta izabrana između hidroksi, cijano, Ar2, Het ili -N(R4aR4b) i C2-6alkenila supstituisanog sa cijano ili Ar2; a drugi od R2a i R3a je vodonik; ili
(b) jedan od R2a i R3a je izabran između -N(R4aR4b); (R4aR4b)N-CO-; C1-6alkila ponekad supstituisanog sa vodonikom, cijano, Ar2, Het ili -N(R4aR4b); C1-6alkil supstituisan sa hidroksi i Ar2; i C2-6alkenila supstituisanog sa cijano ili Ar2; a drugi od R2a i R3a je vodonik; ili
(c) jedan od R2a i R3a je izabran između (R4aR4b)N-CO-; C1-6alkila ponekad supstituisanog sa hidroksi, Ar2, Het ili -N(R4aR4b); i C2-6alkenila supstituisanog sa Ar2; a drugi od R2a i R3a je vodonik; i
u slučaju kada R2a je različit od vodonika, tada R2b je vodonik, C1-6alkil ili halogen, a R3b je vodonik;
kada je R3a različit od vodonika, tada R3b je vodonik, C1-6alkil ili halogen, a R2b je vodonik; Ar2, Het, R4a i R4b su kako je navedeno u jedinjenjima sa formulom (I) ili kako je u bilo kojoj od pod-grupa ovde navedenih.
Druga posebna izvedba ovoga pronalaska se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) gde Q, G, R1 i R5 su kako je navedeno ranije u definicijama formule (I) ili kao u bilo kojoj pod-grupi jedinjenja sa formulom (I) ovde navedene; i
(d) jedan od R2a i R3a je izabran između (R48R4b)N-CO-; C1-6alkia ponekad supstituisanog sa hidroksi, Ar2, Het ili -N(R4aR4b); i C2-6alkenila supstituisanog sa Ar1; a drugi od R2a i R3a je vodonik; ili
(e) jedan od R2a i R3a je izabran između (R4a)HN-CO-; C1-6alkila ponekad supstituisanog sa hidroksi, Ar2, Het, -NH(R4a) ili -N(R4a) Ar2; i C2-6alkenilom supstituisanog sa Ar1; a drugi od R2a i R3a je vodonik; ili
(f) jedan od R2a i R3a je C1-6alkil ponekad supstituisan sa hidroksi, Ar2, Het, -NH(R4a) ili -N(R4a) Ar2; a drugi od R2a i R3a je vodonik; ili
(g) jedan od R2a i R3a je C1-6alkil ponekad supstituisan sa hidroksi, Ar2, -NH(R4a) ili -N(R4a)Ar2; a drugi od R2a i R3a je vodonik;
(h) jedan od R2a i R3a je C1-6alkil ponekad supstituisan sa -NH(R4a) ili -N(R4a) Ar2; a drugi od R2a i R3a je vodonik;
(i) jedan od R2a i R3a je C1-6alkil ponekad supstituisan sa -NH(R4a); a drugi od R2a i R3a je vodonik;
(j) jedan od R2a i R3a je C1-6alkil ponekad supstituisan sa -N(R4a)Ar2; a drugi od R2a i R3a je vodonik;
kada R2a je različit od vodonika, tada R2b je vodonik ili C1-6alkil, a R3b je vodonik;
kada R3a je različit od vodonika, tada R3b je vodonik ili C1-6alkil, a R2b je vodonik;
Ar2, Het, R4a i R4b su kako je navedeno u definicijama jedinjenja sa formulom (I) ili kao u bilo kojoj pod-grupi ovde navedenoj.
Druga posebna izvedba ovoga pronalaska se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) gde Q, G, R1 i R5 su kako je ranije navedeno u definicijama formule (1) ili kao u bilo kojoj pod-grupi jedinjenja sa formulom (I) ovde navedenoj; gde R2a i R3a su kao u definicijama od (a) - (j), a R2b i R3b, oba su vodonik.
Druga izvedba ovoga pronalaska se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) gde Q, G, R1 i R5 su kako je navedeno u definicijama formule (I) ili kao u bilo kojoj pod-grupi jedinjenja sa formulom (I) ovde navedenoj; gde (k) jedan od R2a i R3a je C1-6alkil; a drugi od R2a i R3a je vodonik; kada je R2a različit od vodonika tada je C1-6alkil, a R3b je vodonik; kada je R3a različit od vodonika, tada R3b je C1-6alkil, a R2b je vodonik.
Druga izvedba ovoga pronalaska se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) gde Q, G, R1 i R5 su kako je navedeno ranije u definicijama formule (I) ili kao u bilo kojoj pod-grupi jedinjenja sa formulom (I) ovde navedenoj; gde
jedan od R2a i R3a je izabran između C1-6alkila supstituisanog sa -N(R4aRb), gde R4b je vodonik; a drugi od R2a i R3a je vodonik; i
kada R2a je različit od vodonika, tada R2b je vodonik, a R3b je vodonik;
kada R3a je različit od vodonika, tada R3b je vodonik, a R2b je vodonik.
Druga izvedba ovoga pronalaska se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) gde Q, G, R1 i R5 su kako je navedeno ranije ili kao u bilo kojoj pod-grupi jedinjenja ovde navedenoj; a
jedan R2a i R3a je izabran od C1-6alkila supstituisanog sa -N(R4aR4b); a drugi od R2a i R3a je vodonik; te
kada R2a je različit od vodonika, tada R2b je vodonik, a R3b je vodonik;
kada R3a je različit od vodonika, tada R3b je vodonik, a R2b je vodonik; a nadalje gde R4a je Ar2 i
R4b je C1-6alkil, Ar2C1-6alkil C1-6alkiloksiC1-6alkil, hidroksiC1-6alkiloksiC1-6alkil, Ar1C1-6alkiloksiC1-6alkil, (C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkil, (Ar1C1-6alkiloksi) (hidroksi)C1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkil, C1-4alkiloksikarbonilC1-6alkil, hidroksikarbonilC1-6alkil, Het ili Het-C1-6alkil.
Poželjni jedinjenja su oni jedinjenja navedena u Tabelama 1 do 13, a specijalno jedinjenja sa brojevima 1 do 128, 131 do 153, 161 do 164, 171 do 182, 185 te 192 do 293.
Najbolji su:
- jedinjenje 3 u Tabeli 1, navedeno u primeru 11, čije je ime 2-[6-{[2-(3-hidroksi-propil)-5-metilfenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzimidazol-1-ilnetil]-6-metil-piridin-3-ol,
- jedinjenje 58 u Tabeli 2, navedeno u primeru 14, a ime mu je 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(2-hidroksietil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol,
- jedinjenje 59 u Tabeli 2, a ime mu je 2, 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(3-aminokarbonil-propil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol
kao i njihovi prolekovi, N-oksidi, adicione soli, kvaterni amini i metalni kompleksi specijalno od spomenuta tri jedinjenja i njihove kisele adicione soli.
Jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja njihova pod-grupa mogu se pripremiti prema sledećim reakcijskim šemama.
U ovoj šemi, Q, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5 imaju značenja ranije definisana za jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje od njihovih pod-grupa. W je odgovarajuća izlazna grupa, poželjno hloro ili bromo. Reakcija iz ove šeme tipično se provodi u odgovarajućem rastvoru kao što je eter, na primer THF, halogenisani uigljenovodonik, na primer dihlorometan, CHCl3, toluen, polarni aprotički rastvor kao DMF, DMSO, DMA i sl. Baza može da se doda kako bi se odstranila kiselina koja se oslobađa tokom reakcije. Prema želji, određeni katalizatori kao jodidne soli (kao KI) mogu da se dodaju.
Jedinjenja sa formulom (I) mogu da se prevode jedan u drugi uz pomoć reakcija transformacije funkcionalnih grupa koje su dobro poznate stanju tehnike, a koje obuhvataju i reakcije koje su opisane u daljnjem tekstu.
Jedinjenja sa formulom (I) gde R2a ili R3a je C1-6alkoksikarbonil ili C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksikarbonilom mogu da budu reducirana, na primer sa LiA1H4, do odgovarajućih jedinjenja gde R2a ili R3a je hidroksi C1-6alkil. Ova zadnja grupa može da se oksidiše do aldehidne grupe, na primer sa MnO2, koje jedinjenje dalje može da bude derivatizovano sa aminima, na primer sa redukcijskim metodom aminacije do odgovarajuće C1-6alkilamine ili derivatizovane amine. Alternativno, jedinjenja sa formulom (I) gde R2a ili R3a je hidroksiC1-6alkil mogu da budu prevedeni do odgovarajuća haloC1-6alkil jedinjenja, na primer uz pomoć tretmana sa odgovarajućim halogenim agensom kao SOCl2 ili POCl3, a koja jedinjenja nakon toga su uvedena u reakciju sa aminom ili derivatom amina.
Ove reakcije mogu da budu predstavljene preko sledeće reakcijske šeme gde jedinjenje (I-1-a) ili (I-1-b) se uvodi u reakciju sa jedinjenjem (I-2-a) ili (I-2-b), a nakon toga alkoholna grupa u (I-2-a) ili (I-2-b) je oksidovana sa blagim oksidansom kako bi se dobio intermedijer (I-3-a) ili (I-3-b), a posle toga (I-3-a) ili (I-3-b) su alkilovani kako bi se dobilo (I-4-a) ili (I-4-b), koje je posle alkilovano kako bi se dobilo (I-5-a) ili (I-5-b), gde R12 je C1-6alkil gde R4a i R4b su definisani u ovom opisu i u zahtevima, ali nisu vodonik:
U sledećim šemama alkoholna grupa u (I-2-a) ili (I-2-b) je konvertirana u odlaznu grupu i posle toga tako dobiveni produkti su uvedeni u reakciju sa aminom dajući (I-6-a) ili (I-6-b):
Jedinjenja sa formulom (I) gde R2a ili R3a je aldehid, mogu da budu konvertirana u odgovarajuća jedinjenja gde R2a ili R3a je C2-6alkenil ili supstituisani C2-6alkenil uz pomoć Wittigove reakcije ili uz pomoć Wittig-Hornerove reakcije. U zadnjem primeru korišten je Wittigov reagens kao trifenilfosfonijumilid u odgovarajućem inertnom rastvoru kao eter, započinjući sa trifenilfosfinom i halo derivatom. Wittig-Hornerova reakcija se provodi koristeći fosfonat kao reagens sa formulom di(C1-6alkiloksi)-P(=O)-CH2-CH2-CN u prisutnosti baze, poželjno jake baze, u aprotičkom organskom rastvoru. Jedinjenja gde R2a ili R3a je C2-6alkenil ili supstituisani C2-6alkenil, mogu da budu reducirana do odgovarajuće početne alkile, na primer sa vodonikom u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora kao Raney Ni.
Ove reakcije mogu da se predstave preko sledećih reakcijskih šema gde intermedijer (I-3-a) ili (I-3-b) je preveden u jedinjenje (I-7-a) ili (I-7-b) koristeći Wittigovu ili Wittig-Hornerovu proceduru; dvostruka veza u (I-7-a) ili (I-7-b) selektivno je reducirana tako da nastaju jedinjenja (I-8-a) ili (I-8-b); cijano grupa u (I-9-a) ili (I-9-b) je reducirana do metilen-aminske grupe dajući jedinjenja (I-10-a) ili (I-10-b); a zadnji su mono- ili dialkilovani što dovodi do jedinjenja (I-11-a) ili (I-11-b); ili (I-12-a) ili (I-12-b), gde Alk1 je C4-6alkanediil, R2a-1 je bilo koji od supstituenata na alkenilu kao što je definisano u ovom opisu i u zahtevima, a poželjno gde R2a-1 je Ar2 ili CN:
Jedinjenja sa formulom (I) gde R2a ili R3a je aldehid, Takođe se mogu derivatizovati sa Grignardovom reakcijom kako bi se uvele arilne ili alkilne grupe.
Nitro grupe mogu da se reduciraju do amino grupe, koje nakon toga mogu da se alkiliraju u mono- ili dialkilamino grupe, ili mogu da se aciliraju do arilkarbonilamino ili arilkarbonilamino i sl. grupe. Cijano grupe mogu da budu reducirane do aminometilenskih grupa, koje se slično mogu derivatizovati.
Brojni intermedijeri koji se koriste za pripremanje jedinjenja sa formulom (I) su poznata jedinjenja ili su analozi poznatih jedinjenja koji se mogu pripremiti modifikacijom uz pomoć poznatih metoda koji su dostupni stručnjaku. Brojne pripreme intermedijera su ovde navedene detaljnije.
U prvom koraku, diaminobenzen (IV) je kristalizovan sa ureom u odgovarajućem rastvoru, na primer u ksilenu, kako bi nastao benzimidazolon (V). Ovo jedinjenje je konvertirano u derivat benzimidazola (V) gde W je izlazna grupa kako je ranije navedeno, specijalno uz pomoć reakcije (V) sa odgovarajućim halogenim agensom, na primer POCl3, a tako nastao intermedijer (VI) je reduciran sa derivatom amina (VII) kako bi se dobio intermedijer (II).
Jedinjenja sa formulom (I) mogu da budu prevedena u odgovarajuće N-oksidne forme uz pomoć poznatih metoda za konverziju trovalentnog azota u N-oksidnu formu. Pomenuta N-oksidacijska reakcija opšte može da se provede reakcijom početnog materijala sa formulom (I) sa odgovarajućim organskim i anorganskim peroksidom. Odgovarajući anorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, alkalne metalne ili zemno alkalne metalne perokside, kao natrijum peroksid, kalijum peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu da obuhvate peroksidne kiseline kao, na primer, benzenkarboperoksidna kiselina ili halo supstituisane benzenkarboperoksidne kiseline, na primer 3-hlorobenzenkarboperoksidna kiselina, peroksoalkanoična kiselina, na primer peroksooctena kiselina, alkilhidroperoksid, kao t.butil hidro-peroksid. Odgovarajući rastvori su, na primer, voda, niži alkoholi, kao etanol i sl., ugljenovodonici, kao toluen, ketoni, kao 2-butanon, halogenirani hidrokarboni, kao dihlorometan i mešavine ovih rastvora.
Čiste stereohemijske izomerne forme jedinjenja sa formulom (I) mogu da se dobiju primenom poznatih metoda. Diastereoizomeri mogu da budu odvojeni fizičkim metodima kao selektivne kristalizacije i hromatografskim tehnikama, kao distribucijom suprotnih struja, tekućom hromatografijom i sl.
Jedinjenja sa formulom (I) koja se pripremaju ovde opisanim metodima su opšte racemične smese enantiomera koji mogu da budu odvojeni uz pomoć poznatih metoda razdvajanja. Racemična jedinjenja sa formulom (I) koja su zadovoljavajuće bazna ili kisela mogu da se privedu u odgovarajuće diastereoizomerne solne forme uz pomoć reakcije sa odgovarajućom hiralnom kiselinom odnosno hiralnom bazom. Pomenute diastereoizomerne solne forme su posle toga odvojeni, na primer uz pomoć selektivne ili frakcione kristalizacije, a enantiomeri su oslobođeni uz pomoć alkalija ili kiselina. Alternativan način odvajanja enantiomernih formi jedinjenja sa formulom (I) uključuje tečnu hromatografiju, specijalno tečnu hromatografiju koja koristi hiralnu stacionarnu fazu. Pomenute čiste stereohemijske izomerne forme mogu takođe da budu izvedene iz odgovarajućih čistih stereohemijskih formi iz odgovarajućih početnih materijala, uz preduslov da se reakcija odvija stereohemijski. Poželjno je da ako je pojedini stereoizomer važan, pomenuto jedinjenje da bude sintetizovano sa stereospecifičnim metodom pripreme. Ovi metodi preferiraju upotrebu enantiomerno čistih početnih materija.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompozicijom koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja sa formulom (I) kako je ovde navedeno ili jedinjenja iz bilo koje pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) ovde navedene te farmaceutski prihvatljivi nosač. Terapijski efikasna količina u ovom kontekstu je ona količina koja je dovoljna da profilaktički deluje protiv, da stabilizuje ili da umanji virusnu infekciju, a specijalno infekciju virusima RSV, u inficiranom subjektu ili subjektu koji je podložan infekciji. U daljnjem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na metod pripreme farmaceutske kompozicije ovde navedene, koja obuhvata tesno pomešani i farmaceutski prihvatljivi nosač sa terapijskom količinom jedinjenja sa formulom (I), kako je ovde navedeno ili sa jedinjenjem bilo koje pod-grupe jedinjenja sa formulom (I) kako je ovde navedeno.
Zato, jedinjenja ovoga pronalaska ili bilo koja njihova pod-grupa mogu da budu pripremljena u različitim farmaceutskim formama za primenu. Kao odgovarajuće forme mogu da se navedu sve forme koje se normalno koriste za sistematsku primenu lekova. Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska, treba da se pomeša efikasna količina određenog jedinjenja, poželjno u formi adicione soli ili metalnog kompleksa, kao aktivan deo sa farmaceutski prihvatljivim nosačem u jednu prisnu mešavinu, pri čemu sam nosač može da bude u različitim formama što zavisi o načinu primene. Ovakve farmaceutske kompozicije su poželjne u jediničnim dozama koje su dobre specijalno za primenu na usta, rektalno, perkutano ili parenteralnom injekcijom. Na primer, tokom pripreme kompozicija za oralnu primenu, može da se koristiti bilo koji normalni farmaceutski medijum kao, na primer, voda, glikol, ulje, alkohol i sl., a u slučaju tekućih oralnih kompozicija kao suspenzija, sirup, eliksir, emulzija i rastvor; ili kruti nosači kao skrob, šećer, kaolin, podmazivač, veznik, agenasa za raspadanje i sl. u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove jednostavne administracije, tablete i kapsule su najbolje oralne forme, u kojem slučaju tvrdi farmaceutski nosači su svakako uključeni. Za parenteralne kompozicije, nosači će normalno obuhvatati sterilnu vodu, svakako u najvećem broju slučajeva, mada drugi sastojci, na primer takvi koji poboljšavaju rastvorivost, takođe mogu da budu uključeni. Rastvori za injektiranje, na primer mogu da budu priređeni tako da nosač obuhvata slani rastvor, rastvor glikoze ili mešavinu slanog rastvora i rastvora glikoze. Suspenzije za injektiranje takođe mogu da budu pripremljene tako da se koriste odgovarajući tečni nosači, agensi za suspendiranje i sl. Takođe, uključene su i krute forme koje se trebaju prevesti u tečnu formu, pre same upotrebe. U kompozicijama koje su dobre za perkutanu administraciju, nosač ponekad obuhvata agense koji ubrzavaju penetraciju i/ili odgovarajuće agense za vlaženje, ponekad kombinovane sa odgovarajućim aditivima bilo koje prirode, ali u manjim količinama, a koji aditivi ne uključuju veće negativne efekte za kožu.
Jedinjenja iz ovoga pronalaska, takođe mogu da budu davana inhalacijom na usta ili inhalacijom uz pomoć metoda i formulacija koji se koriste za ovakav tip administracije. Tako, opšte, jedinjenja ovoga pronalaska mogu da se daju direktno u pluća u formi rastvora, suspenzije ili suvog praha, pri čemu rastvor je bolji. Bilo koji princip razvijen za davanje rastvora, suspenzija ili suvih prahova uz pomoć inhalacije na usta ili opšte inhalacije je dobar i za davanje ovih jedinjenja.
Tako, ovaj pronalazak takođe osigurava farmaceutsku kompoziciju koja je dobra za inhalaciju kroz usta, a koja obuhvata jedinjenja sa formulom (1) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno, jedinjenja iz ovoga pronalaska se daju inhalacijom rastvora u dozama koje su najpre prevedene u paru ili u aerosol.
Posebno je dobro pomenute farmaceutske kompozicije pripremati u doznim jedinicama za jednostavnu primenu i jednosmislenosti doziranja. Jedinična doza forma, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice dobre za pojedinačno doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži tačno određenu količinu aktivnog sastojka za koju je izračunato da će da ostvari željeni efekat zajedno sa neophodnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvog jediničnog doziranja su tablete (uključujući okrugle ili omotane tablete), kapsule, pilule, čepići, praškasti paketići, vafli, rastvori ili suspenzije za injektiranje i sl., te njihova zbirna pakovanja.
Jedinjenja sa formulom (I) pokazuju antivirusne karakteristike. Virusne infekcije koje mogu da se tretiraju uz pomoć jedinjenja i metoda iz ovog pronalaska uključuju one infekcije koje su uzrokovane orto- i paramiksovirusima, a specijalno humanim i goveđim sincicijonim respiratornim virusima (RSV). Naravno, brojna jedinjenja iz ovoga pronalaska su aktivna protiv mutiranih sojeva RSV. Puno jedinjenja iz ovoga pronalaska pokazuju željeni farmakokinetički profil i imaju privlačne karakteristike u smislu biodostupnosti, uključujući i prihvatljivi polu-život, AUC i vrednosti najintenzivnijeg delovanja kao i nedostatak neželjenih fenomena kao nedovoljno brzog započinjanja delovanja i taloženje u tkivu.
Antivirusna aktivnost protiv RSV u uslovima in vitro ovih jedinjenja bila je testirana na način koji je opisan u eksperimentalnom delu opisa, a takođe može da bude demonstrirana u testu smanjenja prinosa virusa. Antivirusna aktivnost protiv RSV u uslovima in vitro ovih jedinjenja može da bude demonstrirana u modelu iz testa koji koristi pacove kako je opisano u Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Zbog antivirusnih karakteristika, specijalno njihovih anti-RSV karakteristika, jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja njihova pod-grupa, njihovi pro-lekovi, N-oksidi, adicione soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereohemijske izomerne forme, su korisni u tretmanu ličnosti koje doživljavaju virusne infekcije, specijalno infekcije RSV, a i za prevenciju pomenutih infekcija. Opšte, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu korisna u tretmanu životinja koje mogu da regulišu telesnu toplinu, a koje su inficirane virusima, specijalno sincicijonim respiratornim virusom.
Jedinjenja ovoga pronalaska ili bilo koja njihova pod-grupa, zato mogu da budu korisna kao lekovi. Pomenuta njihova upotreba u formi lekova ili u proceduri za tretman obuhvata sistematsko davanje subjektu koji je inficiran sa virusom količinu koja je dovoljna da prevaziđe stanje koje je povezano sa virusnom infekcijom, specijalno infekcijom sa RSV.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na upotrebu spomenutih jedinjenja ili bilo koje njihove pod-grupe u proizvodnji leka za tretman ili prevenciju virusnih infekcija, specijalno infekcija RSV.
Ovaj pronalazak nadalje se odnosi na metod za tretman životinja koje mogu da regulišu telesnu toplinu, a koje su inficirane virusom, specijalno RSV, pri čemu spomenuti metod obuhvata davanje antivirusnu, efikasnu količinu jedinjenja sa formulom (I), kako je ovde navedeno, ili jedinjenja bilo koje pod-grupe jedinjenja sa formulom (I), kako je ovde navedeno.
Opšte, smatra se da antivirusna efikasna dnevna doza iznosi od 0.01 mg/kg do 500 mg/kg telesne težine, bolje od 0.1 mg/kg do 50 mg/kg telesne težine. Može da bude poželjno, navedenu dozu davati dva puta, tri puta, četiri ili više puta u manjim pod-dozama u odgovarajućim razmacima kroz celi dan. Spomenute pod-doze mogu da budu formulisane kao jedinične dozne količine, na primer, koje sadrže od 1 do 1000 mg, bolje od 5 do 200 mg aktivnog dela po doznoj jedinici.
Tačna doza i frekvencija davanja zavisi o samom jedinjenju sa formulom (I) koji se koristi, određenom stanju koje se tretira, složenosti stanja koje se tretira, dobu, težini, polu, količini oštećenja i opšteg fizičkog stanja pacijenta, kao i o drugim lekovima koje subjekt može da uzima, kao što je sve to dobro poznato stručnjacima. Očigledno je da spomenuta efikasna dnevna količina može da bude smanjena ili povećana u zavisnosti o odgovoru tretiranog subjekta i/ili u zavisnosti o proceni doktora koji prepisuje jedinjenje iz ovoga pronalaska. Pomenuti rasponi efikasne dnevne doze su samo okvirni.
Takođe, kombinacija drugog antivirusnog agensa sa jedinjenjem sa formulom (I) može da bude korištena kao način lečenja. Tako, ovaj pronalazak takođe se odnosi na produkt koji sadrži (a) jedinjenje sa formulom (I), i (b) drugo antivirusno jedinjenje, kao kombinovana formulacija za istovremenu, odvojenu ili naizmeničnu upotrebu tokom antivirusnog tretmana. Različiti lekovi mogu da budu kombinovani u pojedinačnom preparatu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Na primer, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu kombinovana sa interferonom-beta ili faktorom nekroze tumora-alfa, a sve sa ciljem da se tretiraju ili spreče infekcije sa RSV.
Primeri
Sledeći primeri trebaju da ilustriraju ovaj pronalazak bez da ga na bilo koji način ograničavaju.
Termini ’jedinjenje 58, jedinjenje 143, itd., koji se koriste u sledećim primerima, se odnose na ista jedinjenja kao i u Tabelama.
Jedinjenja su bila analizirana uz pomoć LC/MS koristeći sledeću opremu
LCT: elektrosprejna ionizacija u pozitivnom modu, skenirajući mod od 100 do 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); rata protoka 1 ml/min. Dve pokretne faze (pokretna faza A: 85% 6.5mM amonijum acetat + 15% acetonitril; pokretna faza B: 20% 6.5mM amonijum acetat + 80% acetonitril) su bili korištene do nm gradijenta od 100 % A tokom 3 min do 100% B u 5 min., 100% B tokom 6 min do 100 % A u 3 min i sve uravnoteženo ponovo sa 100 % A tokom 3 min).
ZQ: elektrosprejna ionizacija u pozitivnom i negativnom (pulsirajućem) modu skenirajući od 100 do 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); rata protoka 1 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 85% 6.5mM amonijum acetat + 15% acetonitril; mobilna faza B: 20% 6.5 mM amonijum acetat + 80% acetonitril) su bile korištene za provođenje gradijenta u uslovima od 100 % A tokom 3 min do 100% B u 5 min., 100% B tokom 6 min do 100 % A u 3 min i uravnoteženo ponovo sa 100 % A tokom 3 min).
Primer 1
Mešavina 3,4-diamino benzoične kiseline etil estera (0.166 mol) i uree (0.199 mol) u ksilenu (300 ml) bila je mešana pod refluksom tokom 12 časova. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Precipitat je filtriran, opran sa ksilenom i diizopropileterom, a tada osušen što daje 32 g intermedijera a-1 (93%, točka topljenja > 260°C).
Mešavina a-1 (0.073 mol) u POCl3 (150 ml) bila je mešana pri 100° C. Dodana je koncentrirana HCl (približno 1.5 ml) kap po kap vrlo pažljivo sve dok se ne rastvori a-1. Mešavina je mešana pri 120° C tokom 6 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u H2O/led, pH je povećan sa K2CO3 (prah) i ekstrahiran sa etilacetatom + 10% metanolom. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće što daje 13.5 g intermedijera a-2 (83%, tačka topljenja: 178° C).
Mešavina a-2 (0.0356 mol) i N-propilamino-morfolina (0.0427 mol) je mešana pri 120° C tokom 4 h, a tada rastvorena u CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je opran sa 10% rastvorom K2CO3 u vodi, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (11.9 g) je pročišćen sa kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.2; 15-40 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen što daje 6 g intermedijera a-3 (47%).
Mešavina a-3 (0.018 mol), a-4 (0.027 mol) i K2CO3 (0.054 mol) u CH3CN (100 ml) i dimetilformamidu (10ml) je mešana pri 80° C tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2/H2O. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanona. Precipitat je filtriran, opran sa H2O i osušen što daje 2.8 g intermedijera a-6 (34%, tačka topljenja: 176° C). Osnovni sloj je isparen do suvoće i pročišćen hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.7; 15-40 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak je kristalizovan iz CH3CN/diizopropiletera što daje 1.6 g intermedijera a-5 (20%, tačka topljenja: 184° C).
Mešavina a-5 (0.0035 mol) u tetrahidrofuranu (60 ml) bila je ohlađena do 5° C u uslovima toka N2. Dodan je LiAlH4 (0.0105mol) kap po kap. Mešavina je mešana pri 5° C tokom 1 h, a tada mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Minimum H2O je dodano. Dodan je CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanon/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen što daje 12 g intermedijera a-7 (83%). Deo ove frakcije (0.1g) je kristalizovan iz 2-propanon/CH3CN/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen što daje 0.074 g (tačka topljenja 192° C). Intermedijer a-8 (tačka topljenja: 134° C) je pripremljen na analogan način.
[0131] Mešavina a-7 (0.0024 mol) i MnO2 (2 g) u CH2Cl2 (50ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, a tada filtrirana preko celita. Celit je ispran sa H2O. Rastvor iz filtrata je isparen do suvoće što daje 0.9 g intermedijera a-9 (90%, tačka topljenja: 206° C). Intermedijer a-10 je pripremljen na analogan način.
Primer 2
LiAlH4 (0.146 mol) je dodan kap po kap u otopinu tetrahidrofurana (200 ml) pri 5° C u uslovima toka N2. Rastvor b-1 (0.073 mol) u tetrahidrofuranu (200 ml) tada je dodan kap po kap. Mešavina je mešana pri 5° C tokom 3 h. Minimum H2O je dodano, a nakon toga rastvor CH2Cl2/CH3OH (90/10). Tako nastala mešavina je osušena (preko MgSO4), filtrirana, a rastvor je isparen do suvoće što daje 12.6 g intermedijera b-2 (95%, tačka topljenja: 179° C).
Mešavina b-2 (0.069 mol) i N-propilamino-moksfolina (0.207 mol) je mešana pri 125° C tokom 4 h, a tada je rastvorena u CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je opran sa 10% rastvorom K2CO3 u vodi, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (37 g) je pročišćen sa kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 20-45 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen što daje 16.5 g intermedijera b-3 (82%).
Mešavina b-3 (0.0396 mol), b-4 (0.0475 mol) i K2CO3 (0.1188 mol) u dimethilformamidu (110 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Sve je izliveno u led/vodu. Vodeni sloj je zasićen sa K2CO3 (prah) i ekstrahiran sa rastvorom CH2Cl2/CH3OH (95/5). Ostatak je pročišćen hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 20-45 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen što daje 5.4 g intermedijera b-5 (33%, tačka topljenja: 192° C) i 5 g intermedijera b-6 (3 1 %, tačka topljenja: 134° C).
SOCl2 (0.81 ml) je dodan kap po kap u mešavinu b-5 (0.0006 mol) u CH2Cl2 (10 ml) pri 5° C. Mešavina je mešana pri 5° C tokom 2 h, a tada je ohlađena do sobne temperature i mešana tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće što daje 0.42 g intermedijera b-7 (100%).
Primer 3
TiCl3 (15% u H2O) (0.026 mol) je dodan kap po kap pri 0° C u rastvor c-1 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-prop-2-en-1-ol, 0.0026 mol) u tetraidrofuranu (30 ml). Mešavina je mešana pri 0° C tokom 30 min, a tada i na sobnoj temperaturi tokom 12 h, izlivena u H2O, a pH je povečan polagano pri 0° C sa K2CO3. Dodan je EtOAc. Mešavina je filtrirana preko celita. Celit je ispran sa EtOAc. Filtrat je dekantiran. Organski sloj je opran sa H2O, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (0.4 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.1 g intermedijera c-2 (3-(2-Amino-4-metil-fenil)-prop-2-en-1-ol, 24%).
Primer 4
Mešavina d-1 (4-Metil-2-nitro-fenol, 0.00653 mol), 2-bromo-etanol (0.00653 mol) i K2CO3 (0.0131 mol) u CH3CN (15 ml) je mešana pod refluksom tokom 6 h, a tada je ohlađena do sobne temperature. Otopina je koncentrirana. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2 i opran sa H2O. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran te koncentriran. Prinos: 1.3 g intermedijera d-2 (2-(4-Metil-2-nitro-fenoksi)-etanol, 100%). Jedinjenje je korišteno direktno u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina d-2 (2-(4-Metil-2-nitro-fenoksi)-etanol, 0.0066 mol) i Raney Nikel (1.3 g) u CH3OH (30 ml) je hidrogeniran u uslovima pritiska od 3 bar na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Otopina je filtrirana kroz pločicu celita. Pločica je isprana sa CH2OH, a filtrat je koncentriran. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.41 g intermedijera d-3 (2-(2-Amino-4-metil-fenoksi)-etanol, 37%, tačka topljenja: 135° C).
Primer 5
Mešavina e-1 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-akrilna kiselina etil ester, 0.0063 mol) u rastvoru NH3/CH3OH 7N (20 ml) je mešana pri 80° C tokom 24 h, a tada je ohlađena do sobne temperature i isparena. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.78 g e-2 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-akrilamid, 60%, tačka topljenja: 208° C).
Mešavina e-2 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-akrilamida, 0.0037 mol) i Raney Nikel (0.7 g) u CH3OH (30 ml) je hidrogenirana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a tada je filtrirana preko celita. Celit je opran sa CH3OH. Filtrat je isparen. Prinos: 0.7 g e-3 (3-(2-Amino-4-metil-fenil)-propionamid, 100%).
Primer 6
Mešavina f-1 (2-(4-Bromo-2-nitro-fenil)-etanol, 0.002 mol) i Raney Nikel (0.002 mol) u CH3OH (20 ml) i tiofena (0.5 ml) je hidrogenirana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u uslovima pritiska od 3 bara, a tada je filtrirana preko celita. Celit je opran sa CH3OH. Filtrat je isparen. Prinos: 0.4 g f-2 (2-(2-Amino-4-bromo-fenil)-etanol, 91%).
Tributil-vinil-stanan (0.0092 mol) je dodan kap po kap na sobnoj temperaturi u mešavinu f-2 (2-(2-Amino-4-bromo-fenil)-etanol, 0.0046 mol) i Pd(PPh3)4 (0.0004 mol) u deoksanu (20 ml) u uslovima toka N2. Mešavina je mešana pri 80° C tokom 12 h, izlivena u H2O i ekstrahirana sa Etilacetatom. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (3.4 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1; 15-40 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.21 g f-3 (2-(2-Amino-4-vinil-fenil)-etanol, 28%).
Primer 7
Mešavina g-1 (4-Bromo-1-metil-2-nitro-benzen, 0.0104 mol), g-2 (3-tiofenboronična kiselina, 0.0156 mol), Na2CO3 2M u H2O (30 ml) i Pd(PPh3)2Cl2 (0.00104 mol) u deoksanu (30 ml) je mešana pod refluksom tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, a nakon toga je dodan etilacetat. Organski sloj je odvojen, opran sa zasićenim rastvorom NaCl, osušen (preko MgS04), filtriran, a rastvor je isparen. Prinos: 3.7 g g-3 (3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-tiofen, 100%). Grubo jedinjenje je korišteno direktno u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina g-3 (3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-tiofen, 0.00502 mol), paraformaldehid (0.002 mol) i Triton B 40% u H2O (0.11 ml) i DMSO (1.1 ml) bila je mešana pri 90° C tokom 3 h. Grubi rastvor je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2). Prinos: 0.44 g g-4 (2-(2-Nitro-4-tiofen-3-il-fenil)-etanol, 35%).
Mešavina g-4 (2-(2-Nitro-4-tiofen-3-il-fenil)-etanol, 0.00176 mol) i Raney Nikel (0.4 g) u CH3OH (40 ml) bio je hidrogeniran na sobnoj temperaturi tokom 2 h u uslovima pritiska od 3 bara, a tada je filtrirana preko celita. Celit je ispran sa CH3OH. Filtrat je isparen. Prinos: 0.37 g g-5 (2-(2-Amino-4-tiofen-3-il-fenil)-etanol, 96%).
Primer 8
Mešavina h-1 (2-(4-Bromo-2-nitro-fenil)-etanol, 0.00205 mol), h-2 (furan-3-boronična kiselina, 0.00307 mol), Na2CO3 2M u H2O (7.5 ml) i Pd(PPh3)2Cl2 (0.000205 mol) u deoksanu (7.5 ml) je mešana pod refluksom tokom 3 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature pa je dodan etilacetat. Organski sloj je odvojen, opran sa zasićenim rastvorom NaCl, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2). Prinos: 0.8 g h-3 (2-(4-Furan-3-il-2-nitrofenil)-etanol, 73%).
[0154] Mešavina h-3 (2-(4-Furan-3-il-2-nitro-fenil)-etanol, 0.0015 mol) i Raney Nikel (0.3 g) u CH3OH (30 ml) je hidrogenirana na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod pritiskom od 3 bara, a tada je filtrirana preko celita. Celit je opran sa CH3OH. Filtrat je isparen. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2; 10 µm). Prinos: 0.09 g h-4 (2-(2-Amino-4-furan-3-il-fenil)-etanol, 30%).
Primer 9
Mešavina i-1 (1-Jodo-4-metil-2-nitro-benzen, 0.0038 mol), metil-vinilketona (0.0076 mol), Et3N (0.0076 mol) i Pd(OAc)2 (0.00019 mol) u CH3CN (6 ml) je mešana u mikrotalasnoj peći (100° C, 100 W) tokom 5 min. Reakcijska smjesa je tada filtrirana kroz pločicu celita, a filtrat je koncentriran. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/Cikloheksan 70/30). Prinos: 0.65 g i-2 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-on, 78%, tačka topljenja 58° C).
NaBH4 (0.00633 mol) je dodan kap po kap rastvoru i-2 (4-(4-Metil-2-nitrofenil) but-3-en-2-on, 0.00316 mol) u CH3OH (10 ml) pri 0° C. Reakcijska smesa je mešana pri 0° C tokom 1 h, a tada je izlivena na led. Vodeni sloj je ekstrahiran s etilacetatom. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Prinos: 0.65 g i-3 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ol,100%). Grubi jedinjenje je rabljeno direktno u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina i-3 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ol, 0.00316 mol) i Raney Nikel (0.6 g) u CH3OH (20 ml) je hidrogenirana na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod pritiskom od 3 bara, a tada je filtrirana preko celita. Celit je ispran sa CH3OH. Filtrat je isparen. Prinos: 0.5 g i-4 (4-(2-Amino-4.-metil-fenin-butan-2-ol, 88%).
Primer 10
CH3CO2H(0.2 ml) je dodan na sobnoj temperaturi mešavini j-1 (0.0004 mol), 3,5-dimetil-anilina (0.0005 mol) i NaBH3CN (0.0005 mol) u CH3CN (25 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodan je CH3CO2H (0.2 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2. Organski sloj je opran s 10% rastvorom K2CO3 u vodi, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (0.24 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.2; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak (0.15g, 60%) je kristalizovan iz 2-propanon/CH3CN/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen što daje 0.121 g 2-[6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (primer j-2, jedinjenje 23, 48%, tačka topljenja: 199° C).
Primer 11
CH3CO2H (0.2 ml) je dodan na sobnoj temperaturi mešavini k-1 (0.0004 mol), 3-(2-amino-4-metilfenil)-propan-1-ol (0.0005 mol) i BH3CN-na tvrdom nosaču (0.0007 mol) u CH3OH (20 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Kruti nosač je odstranjen filtracijom, sve je oprano sa CH3OH, a nitrat je koncentriran. Ostatak je rastvoren u 10% rastvoru K2CO3 u vodi i ekstrahiran sa CH2Cl2/CH3OH (95/5). Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanon/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen što daje 0.223 g 2-[6-{[2-(3-Hidroksi-propil)-5-metilfenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ihnetil]-6-metil-piridin-3-ol (primer k-2, jedinjenje 3, 82%, tačka topljenja 208° C).
Primer 12
l-2 (0.0103 mol) je dodan kap po kap mešavini l-1 (0.0051 mol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.0005 mol) i CuI (0.0005 mol) u Et3N (15 ml) u uslovima toka N2. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h, izlivena u H2O i ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je opran sa H2O, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (2.1 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/cikloheksan 70/30). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 1 g intermedijera l-3 (79%).
[0165] CH3CO2H (5 kapi), a tada BH3CN-na tvrdom nosaču (0.0009 mol) su dodani na sobnoj temperaturi mešavini l-4 (0.0004 mol) i l-3 (0.0007 mol) u CH3OH (3 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h, a tada je filtrirana sa CH2Cl2/CH3OH. Filtrat je isparen. Prinos: 0.4 g intermedijera l-5 (100%). Ovaj produkt je korišten direktno u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina l-5 (0.0004 mol) i piridinijum p-toluen sulfonat (0.00004 mol) u EtOH (15 ml) je mešana pri 60° C tokom 12 h. HCl 3N (5 kapi) je dodano. Mešavina je mešana pri 60° C tokom 3 h, a tada je ohlađena do sobne temperature i isparena. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je opran sa K2CO3 10%, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (0.33 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak je kristalizovan iz dietil etera. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.016 g 2-[6-{[2-(3-Hidroksi-prop-1-inil)-5-metilfenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (1-6, jedinjenje 34, 6%, tačka topljenja: 225° C).
Primer 13
Mešavina m-1 (0.000347 mol), m-2 (0.00041 mol) i K2CO3 (0.00173 mol) u dimetilformamidu (10 ml) je bila mešana pri 80° C tokom 3 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature pa je izlivena u 10% rastvor K2CO3 u vodi. Rastvor je zasićen sa K2CO3 (prah) i ekstrahiran sa CH2Cl2/CH3OH (95/5). Organsko jedinjenje je odvojeno, osušeno (preko MgSO4), filtrirano, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (0.15 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen što daje 0.03 g intermedijera m-3 (15%, mešavina E/Z (89/11)).
Mešavina m-3 (0.000106 mol) i Pd/C 10% (0.020g) u CH3OH (15 ml) i tetrahidrofuran (15 ml) je bila hidrogenirana na sobnoj temperaturi tokom 6 h pod pritiskom od 3 bara. Reakcija je filtrirana preko celita. Celit je ispran, a filtrat je isparen do suvoće. Ostatak (0.06 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak (0.028 g) je kristalizovan iz 2-propanon/diizopropiletera što daje 0.021 g 3-(4-{[3-(3-hidroksi-6-metil- piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-3,5-dimetil-fenil)-propionitrila (m-4, jedinjenje 49, 35%, tačka topljenja: 114° C).
Izomeri supstituisani na položaju 5 u benzimidazolnom ostatku su bili sintetizovani analogno proceduri opisanoj u šemama J i K, započinjući sa intermedijerom a-10.
Primer 14
(a) Sinteza anilina n-2:
Mešavina 3-bromo-anilina (0.037 mol), 2-bromo-etanola (0.074 mol) i trietilamina (0.0555 mol) u toluenu (35 ml) je mešana pod refluksom tokom 12 h. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, a precipitat je filtriran. Rastvor iz filtrata je isparen do suvoće. Ostatak (22 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/ CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 20-45 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen što daje 4.8 g 2-(3-bromo-fenilamino)-etanola (60%).
5-(3,5-dimetil-fenilamino)-pentanoična kiselina etil ester i 3-(3-bromo-fenihnino)-propionska kiselina etil ester i 4-m-tolilamino-butan-1-sulfonska kiselina amid i fosforna kiselina 2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etil ester dietil ester i [2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etil]-fosfonična kiselina dietil ester i 4-m-tolilamino-butan-1-sulfonska kiselina metilamid su priređeni analogno.
Mešavina 3,5-dimetil-anilina (0.04 mol), 2-bromo-etanola (0.033 mol) i K2CO3 (0.033 mol) u CH3CN (50 ml) je mešana pri 80° C tokom 12 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature, a rastvor je isparen. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2/CH3OH (95/5) te opran sa zasićenim rastvorom K2CO3 u vodi. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), izmenjen, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH 98/2/0.1; 20-45 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen što daje 1.9 g 2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etanola (29%).
3-(3,5-dimetil-fenilamino)-propionska kiselina etil ester i 4-(3,5-dimetilfenilamino)-butirična kiselina etil ester i (3,5-dimetil-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amin i [2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etil]-karbamična kiselina tert-butil ester su priređeni analogno.
3-(3,5-dimetil-fenilamino)-propionska kiselina etil ester (0.0026 mol) u 7N rastvoru NH3 u CH3OH bio je mešan pri 80° C u zatvorenom sudu. Reakcijska smesa je ohlađena do sobne temperature, a rastvor je isparen do suvoće što daje 0.5 g 3-(3,5-dimetil-fenilamino)-propionamida (100%).
4-(3,5-dimetil-fenilamino butiramid i 4-m-tolilamino-butiramid i 3-m-tolilamino-propionamid i 3-(3-bromo-fenilamino)-propionamid su bili priređeni analogno.
3-(3,5-dimetil-fenilamino)-propionska kiselina etil ester (0.00226 mol) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodan je kap po kap u gusti rastvor LiAlH4 (0.0034 mol) u tetrahidrofuranu (10 ml) pri 5° C u uslovima toka N2. Mešavina je mešana pri 5° C tokom 1 h. Minimalno vode i CH2Cl2/CH3OH (95/5) je dodano. Rastvor je osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće što daje 0.35 g 3-(3,5-dimetil-fenilamino-propan-1-ol (86%). 5-(3,5-dimetilfenilamino)-pentan-1-ol je bio pripremljen analogno.
Mešavina 3,5-Dimetil-fenilamina (0.0289 mol), 1-Bromo-3-metil-butan-2-on (0.0347 mol) i NEt3 (0.0433 mol) u toluenu (80 ml) je mešana pri 120° C tokom 24 h. Precipitat je filtriran. Filtrat je isparen do suvoće. Ostatak (6.3 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (Cikloheksan/AcOEt 95/5; 15-40 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor e isparen. Prinos: 0.789 g 1-(3,5-Dimetil-fenilamino)-3-metil-butan-2-on (13%).
NaBH4 (0.0046 mol) je dodan deo po deo pri 5° C u rastvor 1 -(3,5-Dimetilfenilamino)-3-metilbutan-2-on, 0.0038 mol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i CH3OH (10 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h, izlivena je u K2CO3 10% i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1; 20 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.25 g 1-(3,5 Dimetil-fenilamino)-3-metil-butan-2-ol (52%, tačka topljenja: 65° C).
Mešavina 3,5-Dimetil-fenilamina (0.0422 mol) i 2-fenoksimetil-oksirana (0.0422 mol) u EtOH (50 ml) je mešana pri 80° C tokom 12 h, a tada je ohlađena do sobne temperature. Precipitat je filtriran, opran s H2O i osušen. Glavni sloj je isparen do suvoće. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2; 10 µm). Dvije frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.4 g intermedijera 1-(3,5-Dimetilfenilamino)-3-fenoksi-propan-2-ol (4%, tačka topljenja: 65° C).
(b) Sinteza konačnih jedinjenja n-4 i n-5:
Mešavina n-3 (0.000695 mol), 2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etanola (0.0009 mol) i K2CO3 (0.0035 mol) u dimetilformamidu (40ml) bila je mešana pri 80° C tokom 4 h. Dodana je H2O. Otopina je zasićena sa K2CO3 (prah) i ekstrahirana sa CH2Cl2/CH3OH (95/5). Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (0.5 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 15-40 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen što daje 0.120 g frakcije 1 (31%) i 0.045 g frakcije 2 (12%). Frakcija 1 je kristalizovana iz CH3CN/diizopropiletera. Precipitat je filtriran, ispran s diizopropileterom i osušen što daje 0.1 g 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(2-hidroksi- etil)-amino]-metil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol
(Jedinjenje 58, primer jedinjenja n-4; 26%, tačka topljenja: 180° C). Frakcija 2 je kristalizovana iz 2-propanon/diizopropiletera. Precipitat je filtriran, ispran s diizopropileterom i osušen što daje 0.016g 2-[6-[4-(2-hidroksietilamino)-2,6-dimetilbenzil]-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Jedinjenje 143, primer jedinjenja n-5, 4%, tačka topljenja 162° C).
Mešavina 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroksi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butirična kiselina etil ester (Jedinjenje 71), pripremljen kako je opisano za jedinjenje n-4, (0.000175 mol) i LiOH/H2O (0.00035 mol) u tetrahidrofuranu (8 ml) i H2O (8 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Tetrahidrofuran je isparen, pa je dodan 1N rastvor NaOH u vodi. Rastvor je ekstrahiran sa CH2Cl2/CH3OH (95/5). Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran i osušen, a rastvor je isparen. Ostatak je rastvoren u H2O. Precipitat je filtriran i osušen što daje 0.059 g 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3{3-hidroksi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiričnu kiselinu (Jedinjenje 62, 56%, tačka topljenja: 121° C).
Mešavina (2-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroksi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-etil)-karbamična kiselina tert-butil ester, pripremljena kao što je opisano za jedinjenje n-4, (0.00012 mol) u 3N rastvoru HCl u vodi (10 ml) i tetrahidrofuranu (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Precipitat je filtriran pa rastvoren u 10% rastvor K2CO3 u vodi. Otopina je zasićena sa K2CO3 (prah) i ekstrahirana sa CH2Cl2/CH3OH (95/5). Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (0.07 g) je pročišćen sa kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH 92/8/1; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak je kristalizovan iz CH3CN/CH3OH/diizopropiletera što daje 0.03 g 2-[6-{[(2-amino-etil)-(3,5-dimetil-fenil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoinidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Jedinjenje 66, 44%, tačka topljenja: 196° C).
Primer 15
Mešavina o-1 (0.0125 mol), o-2 (0.0145 mol) i Cs2CO3 (0.0605 mol) u dimetilformamidu (300 ml) je mešana pri 80° C tokom 4 h, izlivena je u ledenu vodu, a sve je ekstrahirano sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (11.3 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 15-40 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 2.6 g (35%). Frakcija je kristalizovana iz 2-propanon/CH3OH/Diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 2.17 g 4-{(3,5-Dimetil-fenil)-[3-(3-hidroksi6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (o-3, jedinjenje 59, 29%, tačka topljenja: 170° C).
Primer 16
Mešavina p-1 (0.0011 mol) i N-(propilamino)-morfolina (0.0044 mol) je mešana pri 130° C tokom 4 h, a tada ohlađena do sobne temperature, rastvorena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (0.328 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/trietilamin 99/1/0.1 do 90/10/1; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen što daje 0.216 g intermedijera p-2 (68%).
Mešavina p-2 (0.0007 mol), p-3 (0.0008 mol) i K2CO3 (0.003 mol) u dimetilformamidu (6 ml) je mešana pri 70° C tokom 12 h, a tada ohlađena do sobne temperature, rastvorena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (0.5 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5, a tada sa toluen/iPrOH/NH4OH 80/20/1; 10 µm). Dve frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen šta daje 0.13 g frakcije 1 i 0.036 g frakcije 2. Frakcija 1 je rastvorena u diizopropileteru. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.1 g 2-[4,6-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-il-metil]-6-metil-piridin-3-ol (p-4, jedinjenje 154, 33%, tačka topljenja: 228° C). Frakcija 2 je rastvorena u diizopropileteru. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.03 g 2-[5,7-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (p-5, jedinjenje 156,10%, tačka topljenja: 234° C).
Primer 17
Mešavina q-1 (0.06 mol) i POCl3 (100 ml) je grejana na 100° C, a nakon toga je kap po kap, vrlo pažljivo dodan 12N HCl (2.5 ml). Reakcijska smesa je tada mešana tokom 12 h pri 120° C i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Rastvor je isparen u uslovima smanjenog pritiska, pa je dodan 10% rastvor kalijum karbonata u vodi. Tako nastao precipitat je filtriran, ispran sa vodom i osušen šta daje 10 g q-2 (93%, tačka topljenja: 152° C).
q-2 (0.022 mol) i q-3 (0.088 mol) su mešani pri 130° C tokom 12 h. Reakcija je tada ostavljena da se ohladi do sobne temperature, ostatak je rastvoren u acetonu, a precipitat je filtriran. Rastvor acetona je koncentriran u uslovima smanjenog pritiska. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/MeOH/NELtOH 95/5/0.1). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen šta daje 5 g q-4 (72%).
Mešavina q-4 (0.0158 mol), q-5 (0.019 mol) i kalijum karbonata (0.0553 mol) u dimetilformamidu (100ml) je mešana pri 70° C tokom 24 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2/CH3OH (90/10). Organski sloj je opran sa 10% rastvorom K2CO3 u vodi, osušen (preko MgSO4), i filtriran, a rastvor je isparen u uslovima smanjenog pritiska. Ostatak je rastvoren u 2-propanonu. Precipitat je filtriran: opran sa H2O i osušen šta daje 5g q-6 i q-7 (50/50 mešavina, 73%).
Mešavina q-6 i q-7 (0.0103 mol) u 48% rastvoru HBr u vodi (50 ml) je mešana pri 60° C tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2/CH3OH (90/10). Dodan je 10% rastvor K2CO3 u vodi. Vodeni sloj je zasićen sa K2CO3 (prah). Organski sloj je zasićen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće šta daje 3.7 g q-8 i q-9 (100%). Ovaj produkt se koristi direktno u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina q-8 (0.0006 mol), q-9 (0.0006 mol), N-(2-hloro-etil)-morfolina, HCl (0.0016 mol) i K2CO3 (0.0048 mol) u dimetilformamidu (30ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2. Mešavina je filtrirana. Filtrat je isparen do suvoće. Ostatak (1.2 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 10 µm). Dvije frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen šta daje 0.023 g frakcije 1 (4%) i 0.12 g frakcije 2 (18%). Frakcija 1 je kristalizovana iz CH3OH/CH3CN/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.02 g 2-[5,7-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil-piperidin-4-ilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metilpiridin-3-ol (q-10, jedinjenje 162, 3%, tačka topljenja: 226° C). Frakcija 2 je kristalizovana iz CH3OH/ CH3CN/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.1 g 2-[4,6-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletilpiperidin-4-ilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (q-11, jedinjenje 170, 15%, tačka topljenja 237° C).
Primer 18
LiAlH4 (0.0002 mol) je dodan pri 5° C u mešavinu 3-{4-[1-(3-hidroksi-6-metilpiridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propionska kiselina etil estera (r-1; 0.00009 mol; tačka topljenja: 172° C) u tetrahidrofuranu (10 ml) u uslovima toka N2. Mešavina je mešana pri 5° C tokom 1 h, a tada na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Dodano je minimum H2O i etilacetata. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanon/CH3CN/ diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.026 g 2-{2-[1-(3-hidroksi-propil)-piperidin-4-ilamino]-4,6-dimetilbenzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil piridin-3-ol (r-2; 68%, tačka topljenja: 209° C).
Mešavina r-2 (0.0001 mol) i CH2Cl2 (15 ml) je ohlađena u ledenoj banji. Dodan je SOCl2 (0.0005 mol) kap po kap. Mešavina je mešana pri 5° C tokom 1 h, a tada na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dodan je SOCl2 (0.0005 mol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Rastvor je isparen do suvoće šta daje 0.06 g intermedijera r-3 (HCl, 100%). Ovaj produkt je korišten direktno u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina r-3 (0.0001 mol), morfolina (0.0003 mol) i K2CO3 (0.0011 mol) u CH3CN (15 ml) je mešana pri 70° C tokom 6 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2/H2O. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (0.06g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/11/1; 5 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen šta daje 0.016 g 2-[4,6-dimetil-2-(2-morfolin-4-ilpropil-piperidin-4-ilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (r-4, jedinjenje 161, 18%, tačka topljenja 223° C).
Primer 19
Mešavina s-1 (0.166 mol) i uree (0.199 mol) u ksilenu (300 ml) je mešana pod refluksom tokom 12 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature. Precipitat je filtriran, opran s ksilenom i diizopropileterom, a tada je osušen šta daje 32 g intermedijera s-2 (93%, tačka topljenja: > 260° C).
Mešavina s-2 (0.073 mol) u POCl3 (150 ml) je mešana pri 100° C. Dodana je koncentrirana HCl (približno 1.5 ml) kap po kap vrelo pažljivo sve do potpunog rastvaranja s-2. Mešavina je mešana pri 120° C tokom 6 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u H2O/led, pH je povećan sa K2CO3 (prah) i ekstrahiran sa etilacetatom + 10% metanolom. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće šta daje 13.5 g intermedijera s-3 (83%, tačka topljenja 178° C).
Mešavina s-3 (0.051 mol) i s-4 (0.056 mol) je mešana pri 160° C tokom 2 h. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2/H2O, pH je povećan sa 10% rastvorom K2CO3 u vodi. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/metanol/NH4OH 95/5/0.5). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen šta daje 15.3 g intermedijera s-5 (79%).
Mešavina s-5 (0.0396 mol), s-6 (0.059 mol) i K2CO3 (0.1584 mol) u CH3CN (180 ml) je mešana i držana pod refluksom tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2. Organski sloj je opran sa H2O, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (20 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: Toluen/2-propanol/NH4OH 85/15/1; 20-45 µm). Dvije frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen šta daje 5.3 g frakcije 1 (27%) i 6.3 g frakcije 2 (32%). Frakcija 1 je kristalizovana dva puta u 2-propanon/CH3CN/diizopropileteru. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 4.9 g intermedijera s-7 (25%, tačka topljenja: 179° C).
LiAlH4 (0.009 mol) je dodan deo po deo u mešavinu s-7 (0.003 mol) u tetrahidrofuranu (60 ml) pri 5° C u uslovima toka N2. Reakcijska smesa je mešana pri 5° C tokom 1 h, a tada na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Pažljivo su dodani etilacetat i H2O, a vodeni sloj je zasićen sa K2CO3 (prah). Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), a tada filtriran preko celita. Filtrat je isparen do suvoće šta daje 1.3 g intermedijera s-8 (97%). Grubi produkt je korišten direktno u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina s-8 (0.0028 mol) i 10% Pd/C (2.5 g) u CH3OH (40 ml) je hidrogenirana pri 40° C tokom 12 h pod pritiskom od 8 bara, tada filtrirana preko celita. Celit je ispran sa rastvorom CH3OH/tetrahidrofurana (50/50). Filtrat je isparen do suvoće što daje 1.8 g intermedijera s-9 (95%, tačka topljenja: 260° C).
Mešavina s-9 (0.0027 mol), N-(2-klor-etil)-morfolina, HCl (0.0032 mol) i trietilamina (0.0067 mol) u dimetilformamidu (40 ml) je mešana pri 50° C tokom 48 h, izlivena u ledenu vodu i ekstrahirana 3 puta sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 85/14/1; 35-70 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor isparen. Ostatak je rastvoren u 2-propanon/diizopropileteru. Precipitat je filtriran i osušen što daje 0.8 g intermedijera s-10 (jedinjenje 168,61%, tačka topljenja 147° C).
Mešavina s-10 (0.0014 mol) i MnO2 (1.6 g) u CH2Cl2 (50ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, a tada je filtrirana preko celita. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanon/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen što daje 0.47 g intermedijera s-11 (67%, tačka topljenja: 136° C).
CH3CO2H (0.3ml) je dodan na sobnoj temperaturi mešavini s-11 (0.0005 mol), 3,5-dimetil-anilina (0.0006 mol) i NaBH3CN (0.0006 mol) u CH3CN (30 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodan je CH3CO2H (0.3 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2. Organski sloj je opran sa 10% rastvorom K2CO3 u vodi, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (0.26 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 5 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak (0.12 g, 36%) je kristalizovan iz CH3CN/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.07 g 2-{6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ilamino]-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil piridin-3-ol (s-12, jedinjenje 163, 21 %, tačka topljenja: 150° C).
Primer 20
Benzil-dietilfosfonat (0.0019 mol) je dodan mešavini NaH (0.0037 mol) u tetrahidrofuranu (15 ml) pri 5° C u uslovima toka N2. Mešavina je mešana pri 5° C tokom 30 min. Otopina t-1 (0.0006 mol) u tetrahidrofuranu (10 ml) je dodana kap po kap. Mešavina je mešana pri 5° C tokom 1 h, a tada i na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dodana je H2O. Mešavina je ekstrahirana sa etilacetatom. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz CH3OH. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.13 g 6-metil-2-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ilamino]-6-stiril-benzoimidazol-1-ilmetil}-piridin-3-ol (t-2; jedinjenje 169, 37%, tačka topljenja: 224° C).
Mešavina t-2 (0.0002 mol) i Pd/C 10% (0.035g) u CH3OH (5ml) u tetrahidrofuranu (5 ml) je hidrogenirana na sobnoj temperaturi tokom 6 h pod pritiskom od 8 bara, a tada je filtrirana preko celita. Celit je ispran sa H2O. Filtrat je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u 2-propanonu. Precipitat je filtriran, opran sa H2O i osušen što daje 0.08 g 6-metil-2-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ilamino]-6-fenetil-benzoimidazol-1-ilmetil}-piridin-3-ol (t-3, jedinjenje 165, 72%, tačka topljenja: 159° C).
Primer 21
Mešavina u-1 (mešavina cis + trans) (0.0379 mol), u-2 (0.0416 mol) i K2CO3 (0.1136 mol) je mešana pri 80° C tokom 12 h. Dodana je H2O. Mešavina je ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (10 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 35-70 µm). Dvije frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen što daje 3 g intermedijera u-3 (trans) (29%) i 7.3 g intermedijera u-4 (cis) (71%).
Mešavina u-4 (0.0279 mol) u 3N rastvoru HCl u vodi (50 ml) i tetrahidrofuranu (50 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dodan je K2CO3 (prah). Dodan je CH2Cl2. Vodeni sloj je zasićen sa K2CO3 (prah). Mešavina je ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen šta daje 4.39 g intermedijera u-6 (93%). Analogno je pripremljen i u-5.
Mešavina u-7 (0.0085 mol) i u-6 (0.0255 mol) je mešana pri 120° C tokom 4 h. Dodan je 10% rastvor K2CO3 u vodi. Vodeni sloj je zasićen sa K2CO3 (prah). Mešavina je ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (4.1 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 15-40 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen šta daje 1.6 g intermedijera u-8 (59%).
Mešavina u-8 (0.0048 mol), u-9 (0.0058 mol) i K2CO3 (0.0145 mol) u dimetilformamidu (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h, izlivena je u H2O, zasićena sa K2CO2 (prah) i ekstrahirana sa CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (3.3 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OHNH4OH 90/10/0.5; 15-40 µm). Dvije frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen šta daje 0.55 g intermedijera u-10 (26%) i 0.36 g intermedijera u-11 (17%). Mali deo intermedijera u-10 je kristalizovan iz 2-propanon/CH3CN/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.04 g (jedinjenje 175, tačka topljenja: 199° C). Mali deo intermedijera u-11 je kristalizovan iz 2-propanon/CH3CN/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.04 g (jedinjenje 187, tačka topljenja: 227° C).
Mešavina u-10 (0.0011 mol) i MnO2 (1 g) u CH2Cl2 (50 ml) i CH3OH (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, a tada je filtrirana preko celita. Celit je ispran sa H2O. Filtrat je isparen do suvoće šta daje 0.5 g intermedijera u-12 (100%). Grubi produkt je korišten direktno u sledećem reakcijskom koraku.
CH3CO2H (0.25 ml) je dodan u mešavinu u-12 (0.0005 mol), 3,5-dimetil-anilina (0.0006 mol) i NaBH3CN (0.0006 mol) u CH2Cl2 (30 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dodan je 10% rastvor K2CO3 u vodi. Mešavina je zasićena sa K2CO3 (prah). Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 35-70 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak (0.25 g, 80%) je kristalizovan iz 2-propanon/CH3CN/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen što daje 0.183g 2-{2-[3-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-propilamino]-6-[(3,S-dimetil-fenilamino)-metil] benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol (u-13, jedinjenje 172, 59%, tačka topljenja: 192° C).
Primer 22
Mešavina morfolina (0.0116 mol), epihlorohidrina (0.0116 mol) u etanolu (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Rastvor je isparen do suvoće šta daje 2.08 g intermedijera v-1 (100%). Grubi produkt je korišten direktno u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina v-1 (0.0116 mol), kalijum ftalimida (0.01276 mol) u dimetilformamidu (25 ml) je mešana pod refluksom tokom 4 h. Rastvor je isparen. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2 i opran sa H2O. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće šta daje 3.4 g intermedijera v-2 (100%). Grubi produkt je direktno korišten u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina v-2 (0.116 mol) i hidrazina (15 ml) u etanolu (350 nil) je mešana pri 80° C tokom 1 h. Reakcijska smesa je ohlađena do sobne temperature. Precipitat je filtriran i opran sa etanolom i CH2Cl2. Dodan je 10% rastvor K2CO3 u vodi. Vodeni sloj je zasićen sa K2CO3 (prah) i ekstrahiran sa CH2Cl2/CH3OH (95/5). Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće šta daje 14.8 g intermedijera v-3 (80%). Grubi produkt je direktno rabljen u sledećem reakcijskom koraku.
Intermedijer v-5 je pripremljen analogno proceduri opisanoj za intermedijer u-8. Intermedijeri v-7 (2 g; 31 %, tačka topljenja: 184° C) i v-8 (2.1 g; 33%, tačka topljenja: 208° C) su pripremljeni analogno proceduri opisanoj za pripremu u-10 i u-11. Intermedijer v-9 (0.77g; 77%, tačka topljenja: 152° C) je pripremljen analogno proceduri opisanoj za intermedijer u-12.
CH3CO2H (0.2 ml) je dodan na sobnoj temperaturi mešavini v-9 (0.00047 mol), 3,5-dimetil-anilina (0.00056 mol) i BH3CN-na tvrdom nosaču (0.000705 mol) u CH3OH (10 ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Tvrdi nosač je odstranjen filtracijom, sve je oprano sa CH3OH, a filtrat je koncentriran. Ostatak je rastvoren u 10% rastvoru K2CO3 u vodi. Vodeni sloj je zasićen sa K2CO3 (prah) i ekstrahiran sa CH2Cl2/CH3OH (95/5). Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 35-70 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak (0.2 g) je kristalizovan iz 2-propanon/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen šta daje 0.154 g 2-[6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (v-10; jedinjenje 171, 62%, tačka topljenja: 198° C).
Primer 23
Intermedijer w-2 je pripremljen analogno proceduri opisanoj za intermedijer u-8. Intermedijeri w-4 (0.28 g; 28%) i w-5 (0.025 g; 26%) su pripremljeni analogno proceduri opisanoj za intermedijere u-10 i u-11. Intermedijer w-6 (0.020 g; 80%) je pripremljen analogno proceduri opisanoj za intermedijer u-12.
2-[5-[(3,5-Dimetil-fenilamino)-metil]-2-(3-[1,4]oksazepan-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (w-7, jedinjenje 174, 0.007 g; 28%) je pripremljen analogno proceduri opisanoj za jedinjenje v-10.
Primer 24
Mešavina x-1 (0.0635 mol), x-2 (0.0635 mol) i K2CO3 (0.19 mol) u CH3CN (110 ml) je mešana pri 80° C tokom 12 h, a tada na sobnoj temperaturi, izlivena je na led i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Prinos: 20.2 g (96%). 3N HCl (200ml) i tetrahidrofuran (200 ml) su tada dodani, a reakcijska smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dodan je K2CO3. Dodan je i CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Prinos: 8.4 g intermedijera x-3 (60%).
Mešavina x-4 (0.0173 mol) i x-3 (0.026 mol) je mešana pri 125° C tokom 4 h, a tada je rastvorena u CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je opran sa zasićenim rastvorom K2CO3, osušen (preko MgSO4) filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (9 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 20-45 µm). Dve frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.7 g intermedijera x-5 (10%).
Mešavina x-5 (0.0018 mol), x-6 (0.0022 mol) i K2CO3 (0.0056 mol) u dimetilformamidu (20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, izlivena na led, zasićena sa K2CO3 i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (1.4 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 5-40 µm). Dve frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.29 g intermedijera x-7 (31%) i 0.2 g intermedijera x-8 (22%).
SOCl2 (0.0015 mol) je dodan pri 5° C mešavini x-7 (0.0003 mol) u CH2Cl2 (20 ml). Mešavina je mešana pri 5° C tokom 2 h, a tada na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u Diizopropileteru. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.198 g intermedijera x-9 (HCl sol, 100%).
Mešavina x-9 (0.0003 mol), 3,5-dimetilanilina (0.0003 mol) i K2CO3 (0.0015 mol) u dimetilformamidu (20 ml) je mešana pri 80° C tokom 4 h, izlivena u ledenu vodu, zasićena sa K2CO3 i ekstrahirana sa CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (0.17 g) je pročišćen preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.023 g intermedijera x-10 (13%).
LiAlH4 (0.00008 mol) je dodan pri 5° C mešavini x-10 (0.00004 mol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Mešavina je mešana pri 5° C tokom 2 h, izlivena u H2O. Dodan je CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen. Ostatak (0.023 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NHaOH 92/8/0.5; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.009 g 2-(6-[(3,5-Dimetil-fenilamino)-metil]-2-{3-[2-(2-hidroksi etil)-morfolin-4-il]-propilamino}-benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol (x-11, jedinjenje 181, 41%).
Primer 25
Mešavina y-2 (0.0012 mol) i y-1 (0.0073 mol) je mešana pri 160° C tokom 2 h, a tada je rastvorena u CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je opran sa 10% K2CO3, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (1.5 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2; 15-40 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.08 g intermedijera y-3 (11%).
Rastvor y-3 (0.0001 mol) u 7N NH3/CH3OH (15 ml) je mešan pri 80° C u zatvorenom sudu tokom 24 h. Rastvor je isparen do suvoće. Prinos: 0.075 g intermedijera y-4 (100%). Grubi produkt je korišten direktno u sledećem reakcijskom koraku.
Mešavina y-4 (0.0001 mol) i Pd/C (0.03 g) u CH3OH (30 ml) je hidrogenovana na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod pritiskom od 3 bara, a tada je filtrirana preko cilita. Celit je ispran sa H2O. Filtrat je isparen do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanon/Diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.034 g 2-(4-{3-[1-(3-Hidroksi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-propil}-morfolin-2-il)-acetamida (y-5, jedinjenje 191, 55%, tačka topljenja 148° C).
Primer 26
SOCl2 (0.0035 mol) je dodan kap po kap pri 5° C mešavini z-1 (0.0007 mol) u CH2Cl2 (30 ml). Mešavina je mešana pri 5° C tokom 2 h, a tada na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u Diizopropileteru. Precipitat je filtriran, opran sa H2O i osušen. Prinos: 0.415 g intermedijera z-2 (4 HCl, 100%).
Mešavina z-2 (0.0014 mol), z-3 (0.0016 mol) i K2CO3 (0.007 mol) u dimetilformamidu (80 ml) je mešana pri 80° C tokom 4 h, izlivena u ledenu vodu, zasićena sa K2CO3 i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (1g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1; 10 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 0.22 g slobodne baze (26%). Ova frakcija je rastvorena u 2-propanon/diizopropileter/HCl 7N i konvertovana u sol hlorovodonične kiseline. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.25 g 4-{(3,5-Dimetil-fenil)-[3-(3-hidroksi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramid, HCl sol (z.4, jedinjenje 178, 4 HCl, 24%, tačka topljenja: 164° C).
Primer 27
Mešavina aa-1 (0.0104 mol), aa-2 (0.0114 mol) i Cs2CO3 (0.0034 mol) u dimetilformamidu (40 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, izlivena na led, zasićena sa K2CO3 i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (8.6 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5). Dve frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos F1 i F2. F1 je kristalizovan iz CH3OH/2-propanon/diizopropiletera. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.75 g intermedijera aa-3 (jedinjenje 311,16%, tačka topljenja: 160° C). F2 je kristalizovan iz malo CH3OH/2-propanon/diizopropiletera. Precipitat je filtriran, opran s diizopropileterom i osušen. Prinos: 0.4 g intermedijera aa-4 (jedinjenje 336,9%, tačka topljenja: 202° C).
Mešavina aa-3 (0.0005 mol) i MnO2 (2.5 g) u CH2Cl2 (50 ml) i CH3OH (nekoliko kvantiteta) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a tada je filtrirana preko celita. Celit je ispran sa CH2Cl2. Filtrat je isparen do suvoće. Prinos: 0.21 g intermedijera aa-5 (84%).
Mešavina aa-5 (0.0004 mol), aa-6 (0.0005 mol) i BH3CN-na tvrdom nosaču (0.0007 mol) u CH3OH (15 ml) i CH3CO2H (1.5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h, a tada je filtrirana. Filtrat je isparen do suvoće. Ostatak (0.25 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 5 µm). Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanona. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.068 g 2-(2-{[3-(2,3-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidrokinoksalin-5-il)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4-metil-fenil)-etanola (aa-7, jedinjenje 193, 25%, tačka topljenja 162° C).
Primer 28
SOCl2 (0.0016 mol) je dodan kap po kap pri 5° C u rastvor aa-3 (0.0003 mol) u CH2Cl2 (0.0016 mol). Mešavina je mešana pri 5° C tokom 2 h, a tada je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće. Ostatak je rastvoren u diizopropileteru. Precipitat je filtriran i osušen. Prinos: 0.16 g intermedijera ab-1 (4 HCl, 78%).
Mešavina ab-1 (0.0003 mol), ab-2 (0.0003 mol) i Cs2CO3 (0.0016 mol) u dimetilformamidu (25 ml) je mešana pri 80° C tokom 3 h, izlivena na led, zasićena sa K2CO3 i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je zasićen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (0.45 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 89/10/1; 10 µm) Čiste frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Ostatak (0.07 g) je kristalizovan iz 2-propanon/diizopropiletera. Precipitat je filtriran, opran sa H2O i osušen. Prinos: 0.07 g 4-{(3,5-Dimetil-fenil)-[3-(2,3-dimetil-5,6,7,8- tetrahidro- kinoksalin-5-il)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida
(ab-3, jedinjenje 213,17%, tačka topljenja: 109° C).
Primer 29
Intermedijeri ac-3 (jedinjenje 327,24%, tačka topljenja 254° C) i ac-4 (jedinjenje 359, 17%, tačka topljenja 242° C) su sintetizovani prema proceduri opisanoj za intermedijere aa-3 i aa-4, ali koristeći K2CO3 umesto Cs2CO3.
Intermedijer ac-5 (80%, tačka topljenja: 208° C) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer aa-5.
Konačno jedinjenje 2-[6-{[2-(2-Hidroksi-etil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propil‘amino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-piridin-3-ol (ac-7, jedinjenje 192, 81%, tačka topljenja: 192° C) je sintetizovano prema proceduri za konačno jedinjenje aa-7.
Primer 30
Intermedijer ad-1 (4 HCl,100%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer ab-1.
Konačno jedinjenje 4-{(3,5-Dimetil-fenil)-[3-(3-hidroksi-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramid (ad-3, jedinjenje 228,17%, tačka topljenja: 170° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačno jedinjenje ab-3.
Primer 31
Rastvor ae-2 (0.0246 mol) u dimetilformamidu (30 ml) je dodan u mešavinu ae-1 (0.0205 mol) i NaH (0.0226 mol) u dimetilformamidu (70 ml). Mešavina je mešana pri 50° C tokom 48 h. Rastvor je isparen do suvoće. Dodana je H2O. Mešavina je ekstrahovana tri puta sa CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen (preko MgSO4), filtriran, a rastvor je isparen do suvoće. Ostatak (11 g) je pročišćen kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5 do 93/7/0.5; 15-40 µm). Dve frakcije su sakupljene, a rastvor je isparen. Prinos: 3.6 g intermedijera ae-3 (41 %) i 2.3 g intermedijera ae-4 (26%).
Intermedijer ae-5 (62%, tačka topljenja: 130° C) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer aa-5.
Konačno jedinjenje 3-(4-Metil-2-{[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-(3,5,6-trimetil-pirazin-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (ae-7, jedinjenje 255, 41%, tačka topljenja 120° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačno jedinjenje aa-7.
Primer 32
Intermedijer af-1 (4 HCl, 100%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer ab-1.
Konačno jedinjenje 2-{(3,5-Dimetil-fenil)-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-(3,5,6-trimetil-pirazin-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-ihmetil]-aminol-etanol (af-3, jedinjenje 233,24%, tačka topljenja 140° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačno jedinjenje ab-3, ali koristeći K2CO3 umesto Cs2CO3.
Primer 33
Intermedijeri ag-3 (31%) i ag-4 (30%) su sintetizovani prema proceduri opisanoj za intermedijere aa-3 i aa-4.
Intermedijer ag-5 (86%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer aa-5.
Konačno jedinjenje 3-(2-{[3-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4-metil-fenil)-propan-1-ol (ag-7, jedinjenje 267, 56%, tačka topljenja: 141° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačno jedinjenje aa-7.
Primer 34
Intermedijer ah-1 (4 HCl, 89%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer ab-1.
Konačno jedinjenje 4-[[3-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-(3,5-dimetil-fenil)-amino]-butiramid (ah-3, jedinjenje 261, 18%, tačka topljenja: 82° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačni produkt ab-3.
Primer 35
Intermedijeri ai-3 (jedinjenje 325, 19%, tačka topljenja:167° C) i ai-4 (jedinjenje 358, 9%, tačka topljenja: 173° C) su sintetizovani prema proceduri opisanoj za intermedijere ae-3 i ae-4.
Intermedijer ai-5 (100%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer aa-5.
Konačno jedinjenje 3-(4-Metil-2-{[3-(1-metil-1H-benzoimidazol-4-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (ai-7, jedinjenje 218, 70%, tačka topljenja: 198° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačno jedinjenje aa-7.
Primer 36
Intermedijer aj-1 (4 HCl, 100%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer ab-1.
Konačno jedinjenje 4-{(3,5-Dimetil-fenil)-[3-(1-metil-1Hbenzoimidazol-4-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-ilpropilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino)-butiramid (aj-3, jedinjenje 230, 21%, tačka topljenja: 206° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačno jedinjenje ab-3.
Primer 37
Intermedijeri ak-3 (jedinjenje 346, 16%, tačka topljenja 135° C) i ak-4 (jedinjenje 360, 12%, tačka topljenja: 138° C) su sintetizovani prema proceduri opisanoj za intermedijere aa-3 i aa-4, ali koristeći K2CO3 umesto Cs2CO3.
Intermedijer ak-5 (70%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer aa-5.
Konačno jedinjenje 3-(2-{[3-(3-Metoksi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino]-4-metil-fenil)-propan-1-ol (ak-7, jedinjenje 219, 38%, tačka topljenja: 132° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačno jedinjenje aa-7.
Primer 38
Intermedijer al-1 (4 HCl, 100%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer ab-1.
Konačno jedinjenje -{(3,5-Dimetil-fenil)-[3-(3-metoksi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramid (al-3, jedinjenje 210,16%, tačka topljenja: 130° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačno jedinjenje ab-3.
Primer 39
Intermedijeri am-3 (jedinjenje 308, 8%, tačka topljenja: 230° C) i am-4 (jedinjenje 322,12%, tačka topljenja: 235° C) su sintetizovani prema proceduri opisanoj za intermedijere aa-3 i aa-4.
Intermedijer am-5 (46%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer aa-5.
Konačno jedinjenje 4-Bromo-2-[6-{[2-(3-hidroksi propil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-fenol (am-7, jedinjenje 201, 42%, tačka topljenja: 134° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačni produkt aa-7.
Primer 40
Intermedijeri an-3 (22%, tačka topljenja: 198° C) i an-4 (19%, tačka topljenja 200° C) su sintetizovani prema proceduri opisanoj za intermedijere aa-3 i aa-4, ali koristeći K2CO3 umesto Cs2CO3.
Intermedijer an-5 (82%, tačka topljenja 148° C) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer aa-5.
Konačni produkt 3-(4-Metil-2-{[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-kinolin-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (an-7, jedinjenje 234, 50%, tačka topljenja: 165° C) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za konačni produkt aa-7.
Primer 41
Intermedijer ao-1 (4 HCl, 100%) je sintetizovan prema proceduri opisanoj za intermedijer ab-1.
Konačno jedinjenje 4-{(3,5-Dimetil-fenil)-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-kinolin-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramid (ao-3, jedinjenje 223, 16%, tačka topljenja: 154° C) je sintetizovano prema proceduri opisanoj za konačni produkt ab-3, ali koristeći K2CO3 umesto Cs2CO3.
Sledeće tabele navode listu jedinjenja koja su pripremljena prema nekom primeru navedenom u ranijem tekstu.
Primer 42: In vitro skrining aktivnosti protiv virusa RSV. Procenat zaštite od citopatologije prouzrokovane virusima (antivirusna aktivnost ili EC50) dobiven sa testiranim jedinjenjima i njihova citotoksičnost (CC50) su izračunati iz kriva odgovara na dozu. Selektivnost antivirusnog efekta je predstavljena indeksom selektivnosti (SI), proračunatog deljenjem CC50 (citotoksična doza za 50% ćelija) sa EC50 (antivirusna aktivnost za 50% ćelija). Tabele u ranije pomenutom eksperimentalnom delu pokazuju kategoriju kojoj svaki od pripremljenih jedinjenja pripada: Jedinjenja koja pripadaju aktivnost kategorije "A" imaju pEC50 (-log EC50 kada je izražen u molarnim jedinicama) sa vrednosti veće ili jednake na 7. Jedinjenja koja pripadaju aktivnosti kategorije "B" imaju pEC50 vrednost između 6 i 7. Jedinjenja koja pripadaju aktivnosti kategorije "C" imaju pEC50 vrednost jednaku ili manju od 6.
Automatska kalorimetrijska analiza bazirana na tetrazolijumu je korišćena za određivanje EC50 i CC50 jedinjenja iz testa. Mikrotitarske pločice pravog dna sa 96 rupica su bile napunjene sa 180 μl osnovnog medijuma Eagle koji je bio obogaćen sa 5 % FCS (0% za FLU) i 20 mM puferom Hepes. Nakon toga, dodane su osnovni rastvori (7.8 x konačna koncentracija iz testa) jedinjenja u 45 μl volumena serijama trostrukih rupica kako bi se osiguralo simultano određivanje njihovog efekta na ćelije inficirane virusom ili na lažno inficirane ćelije. Pet petih razređenja su napravljena direktno u mikrotitarskim pločicama koristeći robotizirani sistem. Netretirane virusne kontrole i kontrole sa ćelijama HeLa bile su uključene u svaki test. Približno 100 TCID50 virusa RSV je dodan u dva od tri reda u volumenu od 50 μl. Isti volumen medijuma je dodan u treći red kako bi se odredila citotoksičnost jedinjenja kod istih koncentracija kao i one koje su korištene da se odredi antivirusna aktivnost. Nakon dva časa inkubacije, dodana je suspenzija (4 x 105 ćelija/ml) HeLa ćelija u rupice u volumenu od 50 μl. Kulture su inkubirane na 37° C u atmosferi 5% CO2. Sedam dana nakon infekcije, citotoksičnost i antivirusna aktivnost su određene spektrofotometrijski. Svakoj rupici mikrotitarske pločice je dodano 25 μl rastvora MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolij bromid). Pločice su dalje inkubirane na 37° C tokom 2 h, nakon čega je podloga odstranjena iz svake pločice. Rastvaranje kristala formazana je postignuto dodavanjem 100 μl 2-propanola. Potpuno rastvaranje kristala formazana je postignuto nakon što su pločice ostavljene na tresilicu tokom 10 min. Konačno, apsorbancije su određene u kompjuterizovanom fotometru sa osam kanala (Multiskan MCC, Flow Laboratories) kod dve talasne dužine (540 i 690 nm). Apsorbancija merena kod 690 nm je automatski izvađena iz apsorbancije kod 540 mm kako bi se odstranio efekat ne-specifične apsorpcije.

Claims (31)

1. Jedinjenje, naznačeno time, da je predstavljeno formulomN-oksidom, adicionom soli, kvaternim aminom, metalnim kompleksom i stereohemiski izomernom formom gdeG je direktna veza ili C1-10alkandiil ponekad supstituisan sa jednim ili više supstituenata pojedinačno izabranih između grupe supstituenata koja obuhvata hidroksi, C1-6alkiloksi, Ar1C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, Ar1C1-6alkiltio, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n ili Ar1C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-;R1 i Ar1 su monociklički ili biciklički heterocikal koji je izabran između piperidinila, piperazinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetrahidrofuranila tienila, pirolila, tiazolila, oksazolila, imidazolila, izotiazolila, pirazolila, oksazolila, oksadiazolila, kinolinila, kinoksalinil benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoksazolila, benzotiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a]-piridinila, 2,3-dihidro-1,4-deoksino[2,3-b]piridila ili radikala sa formulomgde svaki od spomenutih monocikličkih ili bicikličkih heterocikala može ponekad da bude supstituisan sa 1 ili kada je moguće više, kao 2, 3, 4 ili 5, supstituenata pojedinačno izabranih iz grupe supstituenata koja se sastoje od halo, hidroksi, amino, cijano, karboksil, C1-6alkila, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, Ar1, Ar1C1-6alkila, Ar1C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkila, mono- ili di(C1-6akil)amino, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkila, polihaloC1-6alkila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkil-SO2-NR5c-, Ar1-SO2-NR5c-, C1-6alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkioksi(-CH2-CH2-O)n.-, Ar1C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di(C1-6alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-;svaki n nezavisno je 1, 2, 3 ili 4;svaki m nezavisno je 1 ili 2;svaki p nezavisno je 1 ili 2;svaki t nezavisno je 0, 1 ili 2;Q je R7, pirolidinil supstituisan sa R7, piperidinil supstituisan sa R7 ili homopiperidinil supstituisan sa R7 gde R7 je C1-6alkil supstituisan sa heterociklom ili R7 je C1-6alkil supstituisan sa radikalom -OR8 ili heterociklom, gde spomenuti heterocikl je izabran iz grupe koja obuhvata oksazolidin, tiazolidin, 1-okso-tiazolidin, 1,1-deoksotiazolidin, morfolinil, tiomorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil 1,1-deoksotiomorfolinil, heksahidrooksazepin, heksahidrotiazepin, 1-okso-heksahidrotiazepin, 1,1-deokso-heksahidrotiazepin; gde svaki od spomenutih heterocikala može ponekad da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenata izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, hidroksi, karboksil, C1-4alkiloksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di(C1-4alkil)aminokarbonil, C1-4alkilkarbonilamino, aminosulfonil i mono- ili di(C1-4alkil)aminosulfonil;R8 je vodonik, C1-6alkil ili Ar1C1-6alkil;jedan od R2a i R3a je izabran iz halo, ponekad mono- ili polisupstituirani C1-6alkil, ponekad mono- ili polisupstituirani C2-6alkenil nitro, hidroksi, Ar2, N(R48R4b), N(R4aR4b)sulfonil, N(R48R4b)karbonil, C1-6alkiloksi, Ar2oksi, Ar2C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, ili -C(=Z)Ar2; a ostali R2a i R3a su vodonik;gde- =Z je =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6alkil, =N-OH ili =N-O-C1-6alkil; i- neobavezni supstituenti na C1-6alkil i C2-6alkenil mogu da budu isti ili mogu da budu različiti jedni od drugog, a svaki je nezavisno izabran iz grupe supstituenata koja obuhvata hidroksi, cijano, halo, nitro, N(R4aR4b), N(R4aR4b)sulfonil, Het, Ar2, C1-6alkiloksi, C1-6alkil-S(=O)t, Ar2oksi, Ar2-S(=O):, Ar2C1-6alkiloksi, Ar2C1-6alkil-S(=O)t, Het-oksi, Het-S(=O)t, HetC1-6alkiloksi, HetC1-6alkil-S(=O)t, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil i -C(=Z)Ar2;u slučaju kada R2a je različit od vodonika tada R2b je vodonik, C1-6alkil ili halogen, a R3h je vodonik;u slučaju kada R3a je različit od vodonika tada R3b je vodonik, C1-6alkil ili halogen, a R2b je vodonik;R4a i R4b mogu da budu isti ili različiti jedan na drugoga, a svaki je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-6alkil, Ar2C1-6alkil, (Ar2)(hidroksi)C1-6alkil, Het-C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, mono- i di-(C1-6alkiloksi)C1-6alkil, (hidroksiC1-6alkil)oksiC1-6alkil, Ar1C1-6alkiloksi-C1-6alkil, dihidroksiC1-6alkil, (C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkil, (Ar1C1-6alkiloksi)(hidroksi)C1-6alkil, Ar1oksi-C1-6alkil, (Ar1oksi)(hidroksi)-C1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)amino-C1-6alkil, karboksil-C1-6alkil, C16alkiloksikarbonilC1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkil, C1-6alkilkarbonilC1-6alkil, (C1-4alkiloksi)2P(=O)-C1-6alkil, (C1-4alkiloksi)2P(=O)-O-C>>alkil, aminosulfonil-C1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, Ar2karbonil, Het-karbonil, Ar2C1-6alkilkarbonil, Het-C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, aminosulfonil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil, Ar2sulfonil, Ar2C1-6alkilsulfonil, Ar2, Het, Het-sulfonil, HetC1-6alkilsulfonil;R5 je vodonik ili C1-6alkil;R5a i R5b mogu da budu isti ili različiti jedan od drugog, a svaki je nezavisno vodonik ili C1-6alkil; iliR5a i R5b zajedno mogu da formiraju dvovalentan radikal sa formulom -(CH2)5- gde s je 4 ili 5;R5c i R5d mogu da budu isti ili različiti jedan od drugog, a svaki je nezavisno vodonik ili C1-6alkil; iliR5c i R5d uzeti zajedno mogu da formiraju dvovalentni radikal sa formulom -(CH2)s- gde s je 4 ili 5;Ar1 je fenil ili fenil supstituisan sa 1 ili više, kao 2, 3 ili 4, supstituenata izabrana između halo, hidroksi, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, polihaloC1-6alkil i C1-6alkiloksi;Ar2 je fenil, fenil spojen sa C5-7cikloalkilom, ili fenil supstituisan sa 1 ili više, kao 2, 3, 4 ili 5, supstituenata izabranih između halo, cijano, C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijanoC2-6alkenila, R6b-O-C3-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkinila, R6b-O-C3-6alkinila, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-C1-6alkil-SO2-, -N(R6aR6b), polihalo-C1-6alkila, polihaloC1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkiltio, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-C1-10alkila, R6b-S-C1-6alkila, R6c-S(=O)2-C1-6alkila, N(R6aR6b-C1-6alkila, R6c-C(=O)-C1-6alkila, R6b-O-C(=O)-C1-6alkila, N(R6aR6b)-C(=O)-C1-6alkila,R6c-C(=O)-NR6b-, R6c-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR6b-C1-6alkila R6c-C(=O)-O-C1-6alkila, N(R6aR6b-S(=O)2-, H2N-C(=NH)-;R68 je vodonik, C1-6alkil, Ar1, Ar1C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, Ar1karbonil, Ar1C1-6alkilkarbonil,C1-6alkilsulfonil, Ar1sulfonil, Ar1C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiloksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, (karboksil)-C1-6alkil, (C1-6alkiloksikarbonil)-C1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, mono- i di (C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkil, aminosulfonil-C1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkil, Het, Het-C1-6alkil, Het-karbonil, Het-sulfonil, Het-C1-6alkilkarbonil;R6b je vodonik, C1-6alkil, Ar1 ili Ar1C1-6alkil;R6c je C1-6alkil, Ar1 ili Ar1C1-6alkil;Het je heterocikal koji je izabran iz tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, pirolidinila, pirolidinonila, furanila, tienila, pirolila, tiazolila, oksazolila, imidazolila, izotiazolila, pirazolila, izoksazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, tetrahidrokinolinila, kinolinila, izokinolinila, benzodeoksanila, benzodeoksolila, indolinila, indolila, a svaki od spomenutih heterocikala može ponekad da bude supstituisan sa okso, amino, Ar1, C1-4alkilom, aminoC1-4alkilom, Ar1C1-4alkilom, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkilom, mono- ili di (C1-6alkilamino, (hidroksiC1-6alkilamino, a ponekad i sa jednim ili dva C1-4alkil radikala.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, da je predstavljeno formulom: gde R5, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b su kako je navedeno u zahtevu 1, a Alk1 je C1-6alkandiil; R7a je heterocikal koji je izabran iz grupe koja obuhvata oksazolidin, tiazolidin, 1-okso-tiazolidin, 1,1-deoksotiazolidin, morfolinil, tiomorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, 1,1-deoksotiomorfolinil, heksahidrooksazepin, heksahidrotiazepin, 1-okso-heksahidrotiazepin i 1,1-deoksoheksahidrotiazepin; gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, hidroksi, karboksil, C1-4alkiloksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di(C1-4alkil)aminokarbonil, C1-4alkilkarbonilamino, aminosulfonil i mono- ili di(C1-4alkil)aminosulfonil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, da je predstavljeno formulom: gde R5, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b su kako je navedeno u zahtevu 1, a Alk1 i R7a su kako je navedeno u zahtevu 2.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, da je predstavljeno formulom: gde R5, G, R1, R3b, R4a su kako je navedeno u zahtevu 1, a Alk1 i R7a su kako je navedeno u zahtevu 2; a R9, R10, R11 svaki nezavisno su izabrani između halo, cijano, C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijanoC2-6alkenila, R6b-O-C3-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkinila, R6b-OC3-6alkinila, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2- R6b-O-C1-6alkil-SO2-, -N (R6aR6b), polihaloC1-6alkila, polihaloC1-6alkiloksi, polihaloC1-6alkiltio, R6c -C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-C1-6alkila, R6b-S-C1-6alkila, R6C-S(=O)2C1-6alkila, N(R6aR6b-C1-6alkila, R6c-C(=O)-C1-6alkila, R66-O-C(=O)-C1-6alkila, N(R6aR6b)-C(=O)-C1-6alkila, R6c-C(=O)-NR6b-, R6-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR6b-C1-6alkila, R6c-C(=O)-O-C1-6alkila, N(R6aR6b)-S(=O)2-, H2N-C(=NH)-; a Alk je C1-6alkandiil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, da je predstavljeno formulom: gde R5, G, R1, R4a, R2b su kako je navedeno u zahtevu 1, a Alk1 i R7a su kako je navedeno u zahtevu 2; R9, R10, R11 a Alk je kako je navedeno u zahtevu 4.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, da je predstavljeno formulom: gde R5, G, R1, R3b su kako je navedeno u zahtevu 1, a Alk1 i R7a su kako je navedeno u zahtevu 2; R9, R10 i Alk je kako je navedeno u zahtevu 5; a R6a je vodonik, C1-6alkil, Ar1, Ar1C1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, Ar1 karbonil, Ar1C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, Ar1sulfonil, Ar1C1-6alkilsulfonil, C1-6alkiloksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono- ili di(C1-6alkil) aminoC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, (karboksil)-C1-6alkil, (C1-6alkiloksikarbonil)-C1-6alkil, aminokarbonilC1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminokarbonilC1-6alkil, aminosulfonil-C1-6alkil, mono- i di(C1-6alkil)aminosulfonil-C1-6alkil, Het, Het-C1-6alkil, Het-karbonil, Het-sulfonil, Het-C1-6alkilkarbonil; R6b je vodonik, C1-6alkil, Ar1 ili Ar1C1-6alkil.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, da je predstavljeno formulom: gde R5, G, R1, R2b su kako je navedeno u zahtevu 1, a Alk1 i R7a su kako je navedeno u zahtevu 2; R9, R10 i Alk je kako je navedeno u zahtevu 5; a R6a i R6b su kako je navedeno u zahtevu 7.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, da je predstavljeno formulom: ili sa formulom: gde R5, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b su kako je navedeno u zahtevu 1, a Alk1 i R7a su kako je navedeno u zahtevu 2.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 2 do 8, naznačeno time, da R7a je heterocikal izabran iz grupe koja obuhvata oksazolidin, tiazolidin, morfolinil, tiomorfolinil, heksahidrooksazepin, heksahidrotiazepin; gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, aminokarbonilC1-6alkila.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 2 do 9, naznačeno time, da R7a je heterocikal, gde spomenuti heterocikl je oksazolidin, tiazolidin, morfolinil ili tiomorfolinil, gde svaki od spomenutih heterocikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata C1-6alkila, hidroksi-C1-6alkila, aminokarbonilC1-6alkila.
11. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 2 do 9, naznačeno time, da R7a je morfolinil.
12. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 5 do 7, naznačeno time, da Alk je metilen.
13. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 2 do 9, naznačeno time, da Alk1 je C1-4alkandiil.
14. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 5 do 7, naznačeno time, da su R9, R10, R11 izabrani između halo, cijano, C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijanoC2-6alkenila, R6b-O-C3-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkinila, R6b-O-C3-6alkinila, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-C1-6alkil-SO2-, -N(R6aR6b), CF3, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-C1-6alkila, R6b-S-C1-6-alkila, R6c-S(=O)2-C1-6alkila, N(R6BR6b)-C1-6alkila, R6c-C(=O)-C1-6alkila, R6b-O-C(=O)-C1-6alkila, N(R6aR6b-C(=O)-C1-6alkila i R6a-C(=O)-NR6b-, H2N-C(=NH)-.
15. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 5 do 7, naznačeno time, da su R9, R10, R11 izabrani između C1-6alkila, Het-C1-6alkila, Ar1-C1-6alkila, cijanoC1-6alkila, C2-6alkenila, cijano-C2-6alkenila, C2-6alkinila, cijanoC2-6alkinila, R6b-O-C1-6alkila, amino-S(=O)2-C1-6alkila, R6b -O-C(=O)-C12-6alkila, amino-C(=4)-C1-6alkil, mono- i diamino-C(=O)-C1-6alkila.
16. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 5 do 7, naznačeno time, da R9, R10, R11 su C1-6alkil ili R6b-O-C1-6alkil; a R10 i/ili R11 takođe mogu da budu vodonik.
17. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 16, naznačeno time, da G je C1-10alkandiil.
18. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 17, naznačeno time, da G je metilen.
19. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 18, naznačeno time, da R1 je Ar1, kinolinil, benzimidazolil, radikal sa formulom pirazinil ili piridil; ili gde Ar1, kinolinil, benzimidazolil, radikal sa formulom (c-4) može da bude supstituisan sa 1 ili kada je moguće i sa 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, amino, cijano, karboksil, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, C1-6alkiloksiC1-6alkil, Ar1, Ar1C1-6alkil, Ar1C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkil, mono- ili di(C1-6alkil)amino, mono- ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, polihaloC1-6alkil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkil-SO2-NR5c -, Ar1-SO2-NR5c-, C1-6alkiloksikarbonil, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, Ar1C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di (C1-6alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; gde svaki n nezavisno je 1, 2, 3 ili 4; svaki m nezavisno je 1 ili 2; Ar1, R5c, R5d su kako je navedeno u zahtevu 1.
20. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 18, naznačeno time, da R1 je Ar1, kinolinil, benzimidazolil ili radikal sa formulom (c-4) gde m je 2, pirazinil ili piridil, gde svaki od radikala ponekad može da bude supstituisan sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, Ar1C1-6alkiloksi, (C1-6alkiloksi)C1-6alkiloksi.
21. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 18, naznačeno time, da R1 je fenil ponekad supstituisan sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksi; kinolinil; radikal (c-4) gde m je 2, ponekad supstituisan sa dva radikala izabrana od C1-6alkila; benzimidazolil ponekad supstituisan sa C1-6alkilom; piridil ponekad supstituisan sa jednim ili dva radikala izabrana između hidroksi, halo, C1-6alkil, benziloksi i C1-6alkiloksi, pirazinil ponekad supstituisan sa najviše tri radikala izabrana od C1-6alkila; ili piridil supstituisan ili ponekad supstituisan sa jednim ili dva radikala izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, Ar1C1-6alkiloksi, (C1-6alkiloksi)C1-6alkiloksi.
22. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 18, naznačeno time, da R1 je piridil ponekad supstituisan sa jednim ili dva radikala izabrana između hidroksi, halo, C1-6alkila, benziloksi i C1-6alkiloksi.
23. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 18, naznačeno time, da R1 je piridil ponekad supstituisan sa jednim ili dva radikala izabrana između hidroksi i C1-6alkila.
24. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 23, naznačeno time, da, kada je moguće, jedan od R2a i R3a je izabran od (R4aR4b)N-CO-; C1-6alkil ponekad supstituisan sa hidroksi, Ar2, Het ili -N(R4aR4b); a C2-6alkenil supstituisan sa Ar1; a drugi od R2a i R3a je vodonik; ili u slučaju kada R2a je različit od vodonika, tada R2b je vodonik ili C1-6alkil, a R3b je vodonik; u slučaju kada R3a je različit od vodonika, tada R3b je vodonik ili C1-6alkil, a R2b je vodonik.
25. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time, da, kada je moguće, R2b i R3b su vodonici.
26. Jedinjenje, naznačeno time, da je 2-[6-{[2-(3-hidroksipropil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino}-benzimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol.
27. Jedinjenje iz zahteva 26, naznačeno time, da može da bude predstavljeno i u formi njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli.
28. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 27, naznačeno time, da se koristi kao lek.
29. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, da obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač i kao aktivnu materiju terapijski efikasnu količinu jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 27.
30. Upotreba jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 27, naznačena time, da se jedinjenje koristi u proizvodnji leka za inhibiranje RSV.
31. Proces za pripremanje jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 27, naznačen time, da spomenuti proces obuhvata (a) reakciju intermedijera sa formulom (II) sa reagensom (III) kao što je navedeno u sledećoj reakcijskoj šemi: (b) reduciranje jedinjenja (I-1-a) ili (I-1-b) kako bi se dobilo jedinjenje (I-2-a) ili (I-2-b) i nakon toga oksidovanje alkoholne grupe u (I-2-a) ili (I-2-b) sa blagim oksidansom kako bi se dobio intermedijer (I-3-a) ili (I-3-b) i nakon toga alkiliranje (I-3-a) ili (I-3-b) kako bi se dobilo (I-4-a) ili (I-4-b), koji je dalje alkiliran kako bi se dobio (I-5-a) ili (I-5-b) kao što je opisano u sledećim reakcijskim šemama gde R12 je C1-6alkil gde R4a i R4b su kako je navedeno u zahtevima od 1 do 28, ali su različiti od vodonika. (c) prevođenje alkoholne grupe u (I-2-a) ili (I-2-b) u izlaznu grupu i nakon toga reakcija ovakvih produkata sa aminom šta daje (I-6-a) ili (I-6-b) (d) prevođenje intermedijera (I-3-a) ili (I-3-b) u jedinjenje (I-7-a) ili (I-7-b) koristeći Wittigovu ili Wittig-Hornerovu proceduru; selektivno reduciranje dvostruke veze u (I-7-a) ili (I-7-b) šta daje jedinjenje (I-8-a) ili (I-8-b); reduciranje cijano grupe u (I-9-a) ili (I-9-b) u metilen-amino grupu šta daje (I-10-a) ili (I-10b); mono- ili dialkiliranje ovih poslednjih jedinjenja daje jedinjenja (I-11-a) ili (I-11-b); ili (I-12-a) ili (I-12-b), gde Alk1 je C4-6alkandiil, R2a-1 je bilo koji od supstituenata na alkenilu kao što je definisano u bilo kojem do zahteva od 1 - 28, a bolje R2a-1 je Ar2 ili CN: a ponekad prevođenje ovako dobivenih jedinjenja sa formulom (I) u njihove farmaceutski prihvatljive bazne adicione ili kiselinsko adicione solne forme tretiranjem sa odgovarajućom bazom ili kiselinom i obrnuto tretiranjem bazne adicione ili kiselinske adicione solne forme sa kiselinom ili bazom kako bi se dobila slobodna forma jedinjenja sa formulom (1).
MEP-2008-207A 2003-12-18 2004-12-20 Morfolinil koji sadrži benzimidazole kao inhibitore replikacije sincicijonog respiratornog virusa ME01042B (me)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104810 2003-12-18
US56718204P 2004-04-30 2004-04-30
EP04105312 2004-10-26
PCT/EP2004/053620 WO2005058871A1 (en) 2003-12-18 2004-12-20 Morpholinyl containing benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01042B true ME01042B (me) 2012-10-20

Family

ID=34704695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-207A ME01042B (me) 2003-12-18 2004-12-20 Morfolinil koji sadrži benzimidazole kao inhibitore replikacije sincicijonog respiratornog virusa

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7449463B2 (me)
EP (1) EP1697345B1 (me)
JP (1) JP4951348B2 (me)
KR (1) KR100967406B1 (me)
CN (2) CN101412709B (me)
AP (1) AP2150A (me)
AR (1) AR046959A1 (me)
AT (1) ATE388950T1 (me)
AU (1) AU2004298460B2 (me)
BR (1) BRPI0417268B8 (me)
CA (1) CA2548668C (me)
CY (1) CY1108142T1 (me)
DE (1) DE602004012448T2 (me)
DK (1) DK1697345T3 (me)
EA (1) EA009876B1 (me)
EG (1) EG25799A (me)
ES (1) ES2303653T3 (me)
HR (1) HRP20080245T3 (me)
IL (1) IL175910A (me)
ME (1) ME01042B (me)
MX (1) MXPA06007112A (me)
MY (1) MY143573A (me)
NO (1) NO339314B1 (me)
NZ (1) NZ547479A (me)
PL (1) PL1697345T3 (me)
PT (1) PT1697345E (me)
RS (1) RS50584B (me)
SI (1) SI1697345T1 (me)
TW (1) TWI351401B (me)
UA (1) UA84718C2 (me)
WO (1) WO2005058871A1 (me)
ZA (1) ZA200605894B (me)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
MX2007016537A (es) * 2005-06-20 2008-03-06 Tibotec Pharm Ltd 1,3-dihidro-benzoimidazol-onas 1-(2-amino-3-(alquilo sustituido)-3h-bencimidazolilmetil)-3-sustituidas con actividad sobre virus respiratorios sinciciales.
WO2006136562A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
US20120148678A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Sustained release of poorly water soluble active compounds
MY167575A (en) 2011-10-14 2018-09-20 Ambit Biosciences Corp Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type iii receptor tyrosine kinases
UA119050C2 (uk) * 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
WO2017196982A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 Georgia State University Research Foundation, Inc. Bicyclic fused pyrazole derivatives for the treatment of rsv
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
EP3680241A1 (en) 2017-03-20 2020-07-15 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
AU2019216260B2 (en) 2018-01-31 2023-03-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against RSV
CA3095277A1 (en) 2018-04-23 2019-10-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heteroaromatic compounds having activity against rsv
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
US10675274B2 (en) 2018-09-19 2020-06-09 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
GB201820751D0 (en) * 2018-12-19 2019-01-30 Bp Oil Int Methods for preparing intermediates
PE20220937A1 (es) 2019-07-22 2022-05-31 Lupin Ltd Compuestos macrociclicos como agonistas de sting y metodos y usos de los mismos
HUE072832T2 (hu) 2019-09-19 2025-12-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Piruvát kináz R-t (PKR) aktiváló készítmények
US12544371B2 (en) 2020-03-20 2026-02-10 Calcimedica, Inc. Methods and compositions for treating acute lung injury and acute respiratory distress syndrome
US12522589B2 (en) 2020-11-13 2026-01-13 Calcimedica, Inc. Synthesis of CRAC channel inhibitors
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
US20240352013A1 (en) * 2021-08-13 2024-10-24 Georgia State University Research Foundation, Inc. Bicyclic fused pyrazole derivatives for the treatment of respiratory infections including rsv
CN119118850B (zh) * 2023-06-13 2025-12-12 中国科学院兰州化学物理研究所 一种吲哚类化合物结构重整制备胺基苯乙醇类化合物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE258928T1 (de) * 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
EP1418175A1 (en) * 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
EP1400519B1 (en) * 1999-06-28 2007-03-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
TWI356055B (en) * 2003-12-18 2012-01-11 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito

Also Published As

Publication number Publication date
AR046959A1 (es) 2006-01-04
EA200601178A1 (ru) 2006-10-27
DE602004012448D1 (de) 2008-04-24
IL175910A (en) 2013-08-29
TW200531972A (en) 2005-10-01
HK1130799A1 (en) 2010-01-08
US8883837B2 (en) 2014-11-11
KR20070015507A (ko) 2007-02-05
CA2548668C (en) 2011-09-20
NO20063322L (no) 2006-09-18
US7449463B2 (en) 2008-11-11
NZ547479A (en) 2009-03-31
SI1697345T1 (sl) 2008-08-31
CN101412709A (zh) 2009-04-22
CN1894237A (zh) 2007-01-10
AU2004298460A1 (en) 2005-06-30
BRPI0417268A (pt) 2007-03-13
BRPI0417268B1 (pt) 2018-10-23
ZA200605894B (en) 2008-01-08
IL175910A0 (en) 2006-10-05
CY1108142T1 (el) 2014-02-12
TWI351401B (en) 2011-11-01
PL1697345T3 (pl) 2008-08-29
HRP20080245T3 (hr) 2008-07-31
US20070043022A1 (en) 2007-02-22
BRPI0417268B8 (pt) 2021-05-25
RS50584B (sr) 2010-05-07
PT1697345E (pt) 2008-06-12
MY143573A (en) 2011-05-31
WO2005058871A1 (en) 2005-06-30
DE602004012448T2 (de) 2009-03-26
KR100967406B1 (ko) 2010-07-01
UA84718C2 (ru) 2008-11-25
AP2150A (en) 2010-09-04
AU2004298460B2 (en) 2009-03-19
MXPA06007112A (es) 2006-08-23
AP2006003640A0 (en) 2006-06-30
EP1697345A1 (en) 2006-09-06
DK1697345T3 (da) 2008-06-23
EG25799A (en) 2012-08-06
EP1697345B1 (en) 2008-03-12
CA2548668A1 (en) 2005-06-30
ATE388950T1 (de) 2008-03-15
JP4951348B2 (ja) 2012-06-13
JP2007514720A (ja) 2007-06-07
CN101412709B (zh) 2015-03-25
US20080280881A1 (en) 2008-11-13
EA009876B1 (ru) 2008-04-28
NO339314B1 (no) 2016-11-28
ES2303653T3 (es) 2008-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101412709B (zh) 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的含吗啉基的苯并咪唑
MXPA06007109A (es) Derivados de piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
JP4915734B2 (ja) 呼吸器合胞体ウイルス複製阻害剤としてのアミノベンズイミダゾールおよびベンズイミダゾール
KR101123055B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인 5- 또는 6-치환벤지미다졸 유도체
CA2612263C (en) 1-(2-amino-3-(substituted alkyl)-3h-benzimidazolylmethyl)-3-subtituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
CA2612264C (en) Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
KR101187441B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인아미노벤지미다졸 및 벤지미다졸
HK1130799B (en) Morpholinyl containing benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication