ME01960B - Upotreba 2-6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidr0-2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za lečenje dijabetesa, kancera, autoimunih poremećaja i hiv infekcije - Google Patents

Upotreba 2-6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidr0-2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za lečenje dijabetesa, kancera, autoimunih poremećaja i hiv infekcije

Info

Publication number
ME01960B
ME01960B MEP-2011-472A MEP47211A ME01960B ME 01960 B ME01960 B ME 01960B ME P47211 A MEP47211 A ME P47211A ME 01960 B ME01960 B ME 01960B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
compound
administered
methyl
inhibitors
compounds
Prior art date
Application number
MEP-2011-472A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ronald J Christopher
Atsushi Ogawa
Paul Covington
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37564046&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01960(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Priority claimed from PCT/US2007/078177 external-priority patent/WO2008033851A2/en
Publication of ME01960B publication Critical patent/ME01960B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na medicinsku primenu i doziranje jedinjenja koje se upotrebljava za inhibiciju dipeptidil-peptidaze IV.
OPIS STANJA TEHNIKE
Dipetidil-peptidaza IV (IUBMB nomenklatura enzima EC. 3. 4. 14. 5) membranski je protein tipa II koji je u literaturi bio označavan velikim brojem različitih imena uključujući DPP4, DP4, DAP-IV, FAPβ, adenozin-deaminaza kompleksuj ući protein 2, adenozin-deaminaza vezujući protein (ADAbp), dipeptidil-aminopeptidaza IV; Xaa-prodipeptidil-aminopeptidaza; Gly-Pro naftilamidaza; postprolin-dipeptidil-aminopeptidaza IV; limfocitni antigen CD26; glikoprotein GP110; dipeptidil-peptidaza IV; glicil-prolin-aminopeptidaza; X-prolil-dipeptidil-aminopeptidaza; pep X; leukocitni antigen CD26; glicil-prolil-dipeptidil-aminopeptidaza; dipeptidil-peptid hidrolaza; glicil-prolil-aminopeptidaza; dipeptidil-aminopeptidaza IV; DPP IV/CD26; aminoacil-prolil-dipeptidilaminopeptidaza; pokrećući molekul T-ćelija Tpl03; X-PDAP. Dipeptidil-peptidaza IV ovde je označena kao "DPP-IV".
DPP-IV je neklasična serin-aminopeptidaza koja uklanja dipeptide Xaa-Pro sa arnino terminusa (N-terminusa) polipeptida i proteina. Sporo oslobađanje dipeptida tipa X-Gly ili X-Ser, zavisno od DPP-IV, saopšteno je i za neke peptide koji se normalno sreću u prirodi.
DPP-IV se konstitutivno eksprimira na epitelnim i endotelskim ćelijama različitih tkiva (crevo, jetra, pluća, bubreg i placenta), a sreće se i u telesnim tečnostima. DPP-IV se takođe eksprimira na cirkulišućim T-limfocitima, a pokazano je da je on isto što i ćelijski površinski antigen CD26.
DPP-IV odgovoran je za metaboličko sečenje nekih endogenih peptida (GLP-1 (7-36), glukagon) in vivo, a pokazao je i proteolitičku aktivnost prema različitim drugim peptidima (GHRH, NPY, GLP-2, VIP), in vitro.
GLP-1 (7-36) je peptid od 29 amino-kiselina, izveden posttranslacionom obradom proglukagona u tankom crevu. GLP-1 (7-36) ima višestruko dejstvo in vivo, uključujući stimulaciju sekrecije insulina, inhibiciju sekrecije glukagona, podsticanje osećaja sitosti i usporavanje pražnjenja želuca. Na osnovu fiziološkog profila, veruje se daje delovanje GLP-1 (7-36) korisno u prevenciji i lečenju dijabetesa tipa II i potencijalne gojaznosti. Na primer, nađeno je da je primena egzogenog GLP-1 (7-36) (kontinuirana infuzija) kod dijabetičnih pacijenata delotvoma kod ove populacije pacijenata. Nažalost, GLP-1 (7-36) se brzo razgrađuje in vivo i pokazano je da ima kratak poluživot in vivo (tl/2 = 1. 5 minuta).
Studijama na genetički izmenjenim DPP-IV-nokaut miševima kao i in vivo/in vitro studijama sa selektivnim inhibitorima DPP-IV, pokazano je da je DPP-IV osnovni enzim za razgradnju GLP-1 (7-36) in vivo. Delovanjem DPP-IV, GLP-1 (7-36) se efikasno razgrađuje u GLP-1 (9-36), za koji se misli da deluje kao fiziološki antagonist za GLP-1 (7-36). Prema tome, veruje se daje inhibiranje DPP-IV in vivo korisno za povišenje endogenih nivoa GLP-1 (7-36) i smanjenje formiranja njegovog antagonista GLP-1 (9-36). Prema tome, veruje se da su sredstva koja inhibiraju DPP-IV korisna za prevenciju, odlaganje napredovanja i/ili lečenje stanja posredovanih DPP-IV, posebno dijabetesa i posebnije, dijabetes melitusa tipa 2, dijabetične dislipidemije, stanja poremećene tolerancije glukoze (impaired glucose tolerance, IGT), stanja poremećenosti nivoa glukoze u plazmi tokom gladovanja (impaired fasting plasma glucose, IFG), metaboličke acidoze, ketoze, regulacije apetita i gojaznosti.
Za nekoliko jedinjenja pokazano je da inhibiraju DPP-IV. Ipak, i dalje postoji potreba za novim inhibitorima DPP-IV i metodima primene takvih inhibitora u lečenju.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I za upotrebu u vidu leka, kada se primenjuje jednom nedeljno u dozi koja iznosi između 50 mg i 250 mg Jedinjenja I.
Primena se obavlja jednom nedeljno i može se opciono izvesti jednom nedeljno u vidu jedne doze. Opciono, primena se obavlja jednom nedeljno, tokom perioda od najmanje 30 dana i, opciono, tokom perioda od najmanje 60 dana.
U jednoj varijaciji, primena se obavlja jednom nedeljno, ujutru, i opciono, obavlja se jednom nedeljno, ujutru pre prvog pacijentovog obroka za taj dan.
Primena se može obaviti različitim putevima, uključujući, ali se ne ograničavajući na puteve koji se biraju iz grupe koja sadrži oralni, parenteralni, intraperitonealni, intravenski, intraarterijski, transdermalni, sublingvalni, intramuskulami, rektalni, transbukalni, intranazalni, lipozomalni, inhalacioni, vaginalni, intraokulami, put lokalne dostave, subkutani, intraadipozni, intraartikulami, intraperitonealni i intratekalni put primene. U jednoj posebnoj varijaciji, primena se obavlja oralnim putem.
Jedinjenje I može da se koristi za lečenje različitih bolesti. U jednoj varijaciji, Jedinjenje I primenjuje se da bi se pacijent lečio od dijabetičnog stanja tipa I ili tipa II. U drugoj varijaciji, Jedinjenje I primenjuje se za lečenje predijabetičnog pacijenta. U još jednoj varijaciji, Jedinjenje I primenjuje se za lečenje zapaljenske bolesti creva, Crohn-ove bolesti, enteritisa izazvanog hemoterapijom, oralnog mukozitisa ili sindroma skraćenog creva. U još jednoj varijaciji, primena Jedinjenja I ili farmaceutske smeše koja sadrži Jedinjenje I, vrši se da bi se povećala efikasnost prihvatanja kalema posle transplantacije koštane srži.
U drugoj varijaciji, Jedinjenje I primenjuje se za lečenje pacijenta koji pati od stanja posredovanih DPP-IV, kao što su dijabetes, i posebnije dijabetes melitus tipa 2; dijabetična dislipidemija; poremećena tolerancija glukoze (IGT); poremećen nivo glukoze u plazmi tokom gladovanja (IFG); metabolička acidoza; ketoza; regulacija apetita; gojaznost; komplikacije udružene sa dijabetesom uključujući dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju i oboljenje bubrega; hiperlipidemija uključujući hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, hipo-HDL-emiju i postprandijalnu hiperlipidemiju; arterioskleroza; hipertenzija; infarkt miokarda, angina pektoris, cerebralni infarkt, cerebralna apopleksija i metabolički sindrom.
Jedinjenje I može da se primeni u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih ili inkretinskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I.
Ovakva kombinovana terapija koristi se kada se pacijentu daje jednom nedeljno doza koja iznosi između 50 mg i 250 mg Jedinjenja I. U jednoj varijaciji, pacijentu se daje jednom nedeljno doza od 50 mg, 75 mg ili 100 mg, 150 mg ili 200 mg Jedinjenja I u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja različitih od Jedinjenja I
Primećuje se da je ovde dato nekoliko različitih doznih opsega za određena antidijabetična i inkretinska jedinjenja. Namera je da u okvir pronalaska budu uključene kombinacije lekova koje pokrivaju svaki od opsega Jedinjenja I specifikovan u zahtevima, u kombinaciji sa svakim od ovde opisanih doznih opsega za druga antidijabetička ili inkretinska jedinjenja.
Kombinacija Jedinjenja I sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja različitih od Jedinjenja I obezbeđuje odlične efekte kao što su 1) pojačanje terapijskih efekata Jedinjenja I i/ili antidijabetičkih jedinjenja; 2) smanjenje sporednih efekata Jedinjenja I i/ili antidijabetičkih jedinjenja; i 3) smanjenje doze Jedinjenja I i/ili antidijabetičkih jedinjenja.
Jedno ili više antidijabetičkih ili inkretinskih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I, mogu se, opciono, birati iz grupe koja sadrži modulatore insulinskih signalnih puteva, jedinjenja koja utiču na disregulisanu produkciju glukoze u jetri, pojačivače osetljivosti na insulin i pojačivače sekrecije insulina.
Jedno ili više antidijabetičkih ili inkretinskih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu se, opciono, birati i iz grupe koja sadrži inhibitore proteinskih tirozin-fosfataza, inhibitore glutamin-fruktoza-6-fosfat-amidotransferaze, inhibitore fruktoza-l, 6-bisfosfataze, inhibitore glikogen-fosforilaze, antagoniste receptora za glukagon, inhibitore fosfoenolpiruvat-karboksikinaze, inhibitore piruvat-dehidrogenaze-kinaze, inhibitore alfa-glukozidaze, inhibitore pražnjenja želuca, aktivatore glukokinaze, agoniste GLP-1 receptora, agoniste GLP-2 receptora, modulatore UCP, modulatore RXR, inhibitore GSK-3, modulatore PPAR, metformin, insulin, ci2-sdrenergičke antagoniste, deacetilaze (e. g. reservatrol, sirtuinski agonist, polifenoli) i inhibitore natrijum-zavisnog transporta glukoze (sodium dependent glucose transport, SGLT2).
Jedno ili više antidijabetičkih ili inkretinskih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono da se biraju iz grupe koja sadrži inhibitore GSK-3, agoniste retinoid-X-recetora, agoniste beta-3 AR, modulatore UCP, antidijabetičke tiazolidindione, PPAR-gama agoniste neglitazonskog tipa, dvojne PPAR-gama/PPAR-alfa agoniste, antidijabetična vanadijum-sadržavajuća jedinjenja i biguanide.
Jedno ili više antidijabetičkih ili inkretinskih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono biti tiazolidindioni odabrani iz grupe koja sadrži (S)-((3, 4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-l-okso-propil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(l-metil-cikloheksil)metoksi)-fenil]metil]-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-(l-indolil)etoksi)fenil] metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2, 4-dion, bis{4-[(2, 4-diokso-5-tiazolidinil)-metil] fenil} metan, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[4-(l -fenil-1 -ciklopropankarbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2, 4-dion, 5- {[4-(2-(2, 3-dihidroindol-l-il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil) tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-((3, 4-dihidro-6-hidro-ksi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoksi)-fenil]-metil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-il-metil]-tiazolidin-2, 4-dion, 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2, 4-dion i 5-(2, 4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluoro-metil-benzil)benzamid, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju metformin. U jednoj posebnoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji podrazumeva jednu ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U drugoj posebnoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji podrazumeva so metformin-HCl. U još jednoj posebnoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji primenjuje se u dnevnoj dozi koja iznosi između 125 i 2550 mg. U još jednoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji primenjuje se u dnevnoj dozi koja iznosi između 250 i 2550 mg. U drugim varijacijama, metformin u ovoj kombinaciji primenjuje se u formulacijama sa trenutnim ili produženim oslobađanjem.
U drugoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju jedan ili više derivata sulfonil-uree.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono da se biraju iz grupe koja sadrži glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju glimepirid.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono da se biraju iz grupe koja sadrži inkretinske hormone ili njihove mimetike, antagoniste imidazolinskih receptora beta-ćelija i kratkodelujuće insulinske sekretagoge.
U drugoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju insulin.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono biti jedan ili više agonista GLP-1, uključujući, na primer, ekstendatid.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono biti jedan ili više agonista GLP-2, uključujući, na primer, humani rekombinantni GLP-2.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa
Jedinjenjem I mogu takođe opciono biti jedan ili više antidijabetičkih derivata D-fenil-alanina.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa
Jedinjenjem I mogu takođe opciono da se biraju iz grupe koja sadrži repaglinid, mitiglinid i nateglinid, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju hidrat mitiglinid-kalcijumove soli.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono biti jedan ili više inhibitora alfa-glukozidaze.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono da se biraju iz grupe koja sadrži akarbozu, voglibozu i miglitol, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju voglibozu. U drugoj varijaciji, vogliboza u ovoj kombinaciji primenjuje se u dnevnoj dozi koja iznosi između 0. 1 i 1 mg.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono biti rosiglitazon, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, rosiglitazon u ovoj kombinaciji je so rosiglitazon-maleat.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji saJedinjenjem I mogu takođe opciono biti tesaglitazar, muraglitazar ili naveglitazar, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono biti pioglitazon, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji podrazumeva so pioglitazon-HCl. U drugoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji primenjuje se u dnevnoj dozi koja iznosi između 7. 5 i 60 mg. U još jednoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombianciji primenjuje se u dnevnoj dozi koja iznosi između 15 i 45 mg.
Jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I mogu takođe opciono uključivati metformin i pioglitazon. U jednoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji uključuje jednu ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U drugoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji podrazumeva so pioglitazon-HCl. U još jednoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombinaciji primenjuje se u dnevnoj dozi koja iznosi između 7. 5 and 60 mg. U još jednoj varijaciji, pioglitazon u ovoj kombianciji primenjuje se u dnevnoj dozi koja iznosi između 15 i 45 mg. U drugoj viarijaciji svake od gornjih varijacija, metformin u ovoj kombinaciji uključuje jednu ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U jednoj posebnoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji podrazumeva so metformin-HCl. U drugoj posebnoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji primenjuje se u dnevnoj dozi koja iznosi između 125 i 2550 mg. U još jednoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji primenjuje se u dnevnoj dozi koja iznosi između 250 i 2550 mg.
U odnosu na svaku od gore pomenutih formi i njihovih varijacija, Jedinjenje I može da se primeni kao slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatlja so. U posebnim varijacijama, Jedinjenje I primenjuje se kao HC1-, metansulfonatna, sukcinatna, benzoatna, toluensulfonatna, R-(-) mandelatna ili benzensulfonatna so Jedinjenja I.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 ilustruje inhibiciju DPP-IV u plazmi majmuna, posle jedne oralne primene Jedinjenja I.
Slika 2 ilustruje inhibiciju DPP-IV u plazmi ljudi, posle jedne oralne primene Jedinjenja I.
Slika 3 ilustruje inhibiciju DPP-IV u plazmi ljudi, posle jedne oralne primene Jedinjenja I.
DEFINICIJE
Ukoliko nije drugačije rečeno, sledeći pojmovi upotrebljeni u ovoj specifikaciji i zahtevima imaće u ovoj prijavi navedena značenja.
" Bolest" specifično uključuje bilo koje nezdravo stanje životinje ili dela životinje i uključuje nezdravo stanje koje može biti prouzrokovano lečenjem, ili pridruženo medicinskoj ili veterinarskoj terapiji primenjenoj na životinji, i. e. "sporedni efekat" takvog lečenja.
" Farmaceutski prihvatljiv" znači onaj koji je upotrebljiv za pripremanje farmaceutske smeše koja je uglavnom bezbedna, netoksična i nije biološki ni na drugi način nepoželjna i uključuje ono što je prihvatljivo za veterinarsku upotrebu, kao i za upotrebu u humanoj farmaciji.
"Farmaceutski prihvatljive soli" označava soli koje su farmaceutski prihvatljive, kako je đefinisano gore, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli uključuju, bez ograničavanja, kisele adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, triflluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, heptanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibama kiselina, maleinska kiselina, fumama kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, cimetna kiselina, mandelična kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1, 2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metiIbiciklo[2. 2. 2]okt-2-en-l-karbonska kiselina, glukoheptonska kiselina, 4, 4’-metilenbis(3-hidroksi-2-en-l-karbonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril-sumpoma kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidoksinaftoeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju, ali se ne ograničavaju na bazne adicione soli koje se mogu formirati kada su prisutni kiselinski protoni sposobni da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze uključuju, ali se ne ograničavaju na natrijum-hidroksid, natrijum-karbonat, kalijum-hidroksid, aluminijum hidroksid i kalcijum-hidroksid. Prihvatljive organske baze uključuju, ali se ne ograničavaju na etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trimetamin, N-metilglukamin i slično.
"Subjekt" i "pacijent" uključuju ljude, sisare koji nisu ljudi (e. g. psi, mačke, zečevi, goveda, konji, ovce, koze, svinje, jeleni i slično) i nesisarske vrste (e. g. ptice i slično).
"Terapijski efikasna količina" označava onu količinu jedinjenja koja je, kada se primeni kod životinje za lečenje bolesti, dovoljna da proizvede efekat lečenja bolesti.
"Lečenje" ili "lečiti" označava svaku primenu terapijski efikasne količine jedinjenja i uključuje:
(1) prevenciju pojave bolesti kod životinje koja može biti pređisponirana za bolest, ali još nije iskusila ili pokazala patologiju ili simptomatologiju bolesti,
(2) inhibiranje bolesti kod životinje koja je iskusila ili pokazala patologiju ili simptomatologiju bolesti (i. e. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), ili
(3) ublažavanje bolesti kod životinje koja je iskusila ili pokazala patologiju ili simptomatologiju bolesti (i. e. uklanjanje patologije i/ili simptomatologije).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
1. 2-[6-(3-AMINO-PIPERIDIN-l-IL)-3-METIL-2, 4-DIOKSO-3, 4-DIHIDRO-2H-
PIRIMIDIN-l-ILMETIL]-4-FLUORO-BENZONITRIL I NJEGOVE SMEŠE
Predmetni pronalazak odnosi se, generalno, na primenu 2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila (ovde označen kao "Jedinjenje I") čija je struktura data dole.
Primer 1 opisuje jedan metod za sintezu Jedinjenja I. Napominje se da se za sintetisanje Jedinjenja I mogu koristi drugi metodi, kako će razumeti stručnjak uobičajeno obučen u oblasti. Kako je gore opisano, Jedinjenje I ima dugotrajne efekte inhibicije DPP-IV.
Jedinjenje I može da se primeni u obliku svoje slobodne baze, a može takođe da se primeni u obliku soli i hidrata koji se in vivo konvertuju u oblik slobodne baze Jedinjenja I.
Na primer, u okviru predmetnog pronalaska jeste primeniti Jedinjenje I kao farmaceutski prihvatljivu so izvedenu iz različitih organskih i neorganskih kiselina i baza, u skladu sa postupcima koji su dobro poznati u struci. Kako se ovde koristi, pod Jedinjenjem I treba da se podrazumevaju soli i hidrati Jedinjenja I, ako nije drugačije specifikovano.
Farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja I, poželjno, daje poboljšane farmakokinetičke osobine u poređenju sa Jedinjenjem I u obliku slobodne baze. Farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe inicijalno Jedinjenju I dodati poželjne farmakokinetičke osobine koje ono nije prethodno posedovalo, i čak mogu pozitivno uticati na farmakodinamiku jedinjenja u pogledu njegove terapijske aktivnosti u telu.
Posebni primeri soli, hidrata i prolekova Jedinjenja I uključuju, ali se ne ograničavaju na forme soli nastale pomoću neorganskih ili organskih kiselina, e. g. hidrohalide, npr. hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, druge mineralne kiseline i njihove odgovarajuće soli, npr. sulfati, nitrati, fosfati, itd.; alkil i monoarilsulfonate, npr. etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat; i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli, npr. acetat, trifluoroacetat, tartrat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat i askorbat. Dalje kisele adicione soli uključuju, ali se ne ograničavaju na: adipat, alginat, arginat, aspartat, bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat, hlorid, hlorobenzoat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, fumarat, galakterat (iz mucinske kiseline), galakturonat, glukoheptoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksiethansulfonat, jodid, izetionat, izo-butirat, laktat, laktobionat, malat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat i ftalat.
U posebnim varijacijama, Jedinjenje I se primenjuje kao HC1-, metansulfonatna, sukcinatna, benzoatna, toluensulfonatna, R-(-)mandelatna ili benzensulfonatna so Jedinjenja I. Primer 1 opisuje pripremanje Jedinjenja I u obliku sukcinatne soli.
2. PRIMENA I UPOTREBA JEDINJENJA I
Predmetni pronalazak odnosi se na upotrebu Jedinjenje I kao leka, jednom nedeljno u dozi koja iznosi između 50 mg nedeljno i 250 mg nedeljno Jedinjenja I, opciono između 50 mg i 200 mg Jedinjenja I, opciono između 50 mg i 150 mg Jedinjenja I, i opciono između 50 mg i 100 mg Jedinjenja I (u svim slučajevima bazirano na molekulskoj težini Jedinjenja I u obliku slobodne baze). Specifične dozne količine koje se mogu koristiti uključuju, bez ograničavanja, 50 mg, 75 mg i 100 mg Jedinjenja I nedeljno, u režimu jednom nedeljno. Napominje se da, ako nije drugačije specifično naznačeno, Jedinjenje I može da se primeni u obliku svoje slobodne baze ili kao farmaceutski prihvatljiva so. Međutim, ovde date dozne količine i opsezi uvek su bazirani na molekulskoj težini Jedinjenja I u obliku slobodne baze.
Jedinjenje I može da se primeni bilo kojim putem primene. U posebnim formama, međutim, metod predmetnog pronalaska praktikuje se primenom Jedinjenja I oralnim putem. Prednost ovog puta primene je ta što je jednostavan i pacijent ga može sam koristiti.
Jedinjenje I može da se primeni na bilo kom pacijentu koji će imati koristi od lečenja koje dovodi do smanjenja DPP-IV aktivnosti in vivo. Slika 1 prikazuje (radi informacije), i Primer 3 opisuje zapaženi efekat primene Jedinjenja I na aktivnost DPP-IV u plazmi majmuna, posle jedne oralne primene. Kao što se može videti iz podataka pokazanih na Slici 1, primenom Jedinjenja I jedanput dnevno, pri ovde specifikovanim doznim nivoima, Jedinjenje I može efikasno da se koristi u bolesnim stanjima, kada je poželjno smanjiti aktivnost DPP-IV u plazmi. Na osnovu iznetih podataka, veruje se da kada se najmanje 2. 5 mg Jedinjenja I primeni kod pacijenta, aktivnost DPP-IV u njegovoj plazmi može da se smanji za više od 60% u odnosu na bazalni nivo, za period od bar 6 sati, 12 sati, 18 sati i čak 24 sata posle primene.
Pored toga, kako je dole detaljno opisano, Slike 2 i 3 pokazuju uočljive efekte Jedinjenja I na aktivnost DPP-IV u plazmi čoveka, posle jedne oralne primene. Kao što se može videti iz podataka prikazanih na Slici 2, primenom Jedinjenja I u doznim nivoima koji su ovde specifikovani, Jedinjenje I može efikasno da se koristi u bolesnim stanjima u kojima je poželjno smanjiti aktivnost DPP-IV u plazmi. U svetlu ovde iznetih podataka, veruje se da kada se najmanje 12. 5 mg Jedinjenja I primeni kod pacijenta, aktivnost DPP-IV u plazmi pacijenta može da se smanji za više od 10% u odnosu na bazalni nivo, za period od bar 168 sati posle primene; kada se najmanje 50 mg Jedinjenja I primeni kod pacijenta, aktivnost DPP-IV u plazmi pacijenta može da se smanji za više od 35% u odnosu na bazalni nivo, za period od bar 168 sati posle primene; i kada se 200 mg ili 400 mg Jedinjenja I primeni kod pacijenta, aktivnost DPP-IV u plazmi pacijenta može da se smanji za više od 70% u odnosu na bazalni nivo, za period od bar 168 sati posle primene; primeri posebnih primena Jedinjenja I uključuju, ali se ne ograničavaju na prevenciju, odlaganje napredovanja i/ili lečenje stanja posredovanih DPP-IV, posebno dijabetesa i posebnije dijabetes melitusa tipa 2, dijabetične dislipidemije, poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećenog nivoa glukoze u plazmi tokom gladovanja (IFG), metaboličke acidoze, ketoze, regulacije apetita, gojaznosti i komplikacija udruženih sa dijabetesom, uključujući dijabetičnu neuropatiju i dijabetičnu retinopatiju, zapaljenske bolesti creva, Crohn-ove bolesti, enteritisa izazvanog hemoterapijom, oralnog mukozitisa, sindroma skraćenog creva i bolesti bubrega. Stanja posredovana DPP-IV dalje uključuju hiperlipidemiju, npr. hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, hipo-HDL-emiju i postprandijalnu hiperlipidemiju; arteriosklerozu; hipertenziju; infarkt miokarda, anginu pektoris, cerebralni infarkt, cerebralnu apopleksiju i metabolički sindrom.
Veruje se da će primena Jedinjenja I kod pacijenata sa dijabetesom tipa I ili tipa II, posle tretmana u minimalnom trajanju od 30 dana, poboljšati jedan ili više memih parametara kardiovaskularnog sistema. Primeri memih parametara vezanih za kardiovaskularni sistem koji se mogu poboljšati uključuju, bez ograničavanja, smanjenje srednjeg sistolnog krvnog pritiska, povećanje HDL-holesterola, poboljšanje odnosa LDL/HDL i smanjenje triglicerida.
Isto tako, veruje se da će primena Jedinjenja I u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja, kod pacijenata sa dijabetesom tipa I ili tipa II, posle tretmana u minimalnom trajanju od 30 dana, poboljšati jedan ili više memih parametara kardiovaskularnog sistema. Primeri memih parametara vezanih za kardiovaskularni sistem koji se mogu poboljšati uključuju, ali se ne ograničavaju na smanjenje srednjeg sistolnog krvnog pritiska, povećanje HDL-holesterola, poboljšanje odnosa LDL/HDL i smanjenje triglicerida.
Isto tako, veruje se da će primena Jedinjenja I u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih ili inkretinskih jedinjenja, kod pacijenata sa gastrointestinalnim zapaljenskim oboljenjima (uključujući, ali se ne ograničavajući na zapaljensku bolest creva, Crohn-ovu bolest, enteritis izazvan hemoterapijom, oralni mukozitis i sindrom skraćenog creva) posle tretmana u minimalnom trajanju od 30 dana, poboljšati zdravlje mukoze gastrointestinalnog trakta. Poboljšanje zdravlja mukoze gastrointestinalnog trakta može se demonstrirati, bez ograničavanja, povećanjem intestinalne površine, smanjenjem zapaljenja i/ili povećanjem apsorpcije hranljivih sastojaka.
U jednoj varijaciji, Jedinjenje I primenjuje se kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2. Pacijenti koji primaju Jedinjenje I mogu imati i poremećenu funkciju sekrecije insulina iz pankreasnih ostrvaca, pre nego oni pacijenti koji su razvili rezistenciju na insulin u perifernim tkivima i organima osetljivim na insulin.
Kao prednost, primena Jedinjenja jednom nedeljno u ovde specifikovanim doznim nivoima, može takođe služiti za lečenje predijabetičnih pacijenata. Veruje se da primena Jedinjenja I kod predijabetičnog pacijenta odlaže razvoj dijabetesa tipa II kod tog pacijenta. Trajni porast nivoa glukoze u krvi desenzitizuje funkciju pankreasnih ostrvaca i ometa sekreciju insulina. Poboljšanjem nivoa cikličnog AMP i dinamike kalcijuma u beta-ćelijama, ćelije aktiviraju gene koje repariraju oštećene ćelijske komponente i postaju manje osetljive na toksičnost glukoze.
Očekuje se da se primenom Jedinjenja I jednom nedeljno, u ovde specifikovanim doznim nivoima, ostvaruje određeni broj željenih bioloških efekata in vivo. Na primer, primena Jedinjenja I jednom nedeljno, u ovde specifikovanim doznim nivoima, smanjuje pacijentov nivo glukoze u poređenju sa placebo kontrolom. Takvo smanjenje postprandijalnog nivoa glukoze u krvi pomaže dijabetičnim pacijentima u održavanju nižih nivoa glukoze.
Očekuje se da primena Jedinjenja I jednom nedeljno, u ovde specifikovanim doznim nivoima, ostvaruje efekat povećanja nivoa insulina kod pacijenta, ili povećava osetljivost na insulin. Insulin olakšava ulazak glukoze u mišićno, masno i nekoliko drugih tipova tkiva. Mehanizam kojim ćelije mogu da preuzimaju glukozu je olakšanom difuzijom, preko stimulacije insulinskih receptora. C-peptid i insulin su proteinski lanci stvoreni aktivacijom i deljenjem proinsulina (neaktivnog prekursora insulina). C-peptid i insulin se stvaraju i skladište u beta-ćelijama pankreasa. Kada se insulin oslobodi u krvotok, oslobodi se i jednaka količina C-peptida. Ovo čini da se C-peptid koristi kao marker proizvodnje insulina. Očekuje se da primena Jedinjenja I u skladu sa predmetnim pronalaskom poveća nivo C-peptida kod pacijenta.
Očekuje se takođe da primena Jedinjenja I jednom nedeljno, u ovde specifikovanim dozni nivoima, utiče na smanjenje nivoa hemoglobina-Alc za više od 0. 2% u poređenju sa placebo kontrolom, posle produženog tretmana Jedinjenjem I. Poznato je da su vrednosti Hb-Alc direktno proporcionalne koncentraciji glukoze u krvi tokom životnog ciklusa crvenih krvnih zrnaca. Hb-Alc tako daje naznake o nivoima glukoze u krvi pacijenta tokom prethodnih 90 dana, pomerene ka vrednostima u zadnjih 30 dana.
3. KOMBINOVANA TERAPIJA KOJA UKLJUČUJE JEDINJENJE I
Predmetni pronalazak odnosi se takođe na upotrebu Jedinjenja I u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih i/ili inkretinskih jedinjenja Primeri takvih drugih antidijabetičkih jedinjenja uključuju, ali se ne ograničavaju na modulatore insulinskih signalnih puteva, kao što su inhibitori proteinske tirozin-fosfataze (PTP-aza) i inhibitori glutamin-fruktoza-6-fosfat-amidotransferaze (GFAT); jedinjenja koja utiču na disregulisanu hepatičnu produkciju glukoze, kao što su inhibitori glukoza-6-fosfataze (glucose-6-phosphatase, G6Pase), inhibitori fruktoza-l, 6-bisfosfataze (fructose-1, 6-bisphosphatase, F-1, 6-BPase), inhibitroi glikogen-fosforilaze (glycogen phosphorjlase, GP), antagonisti glukagonskih receptora i inhibitori fosfoenolpiruvat-karboksikinaze (phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK); inhibitore piruvat-dehidrogenaze-kinaze (pyruvate dehydrogenase kinase, PDHK); pojačivače osetljivosti na insulin (insulinski senzitizeri); pojačivače sekrecije insulina (insulinske sekretagoge); inhibitore alfa-glukozidaze; inhibitore pražnjenja želuca; aktivatore glukokinaze; agoniste GLP-1 receptora; agoniste GLP-2 receptora, modulatore UCP, modulatore RXR, inhibitore GSK-3, modulatore PPAR, metformin, insulin; i α2-adrenergičke antagoniste. Jedinjenje I može da se primeni kao takvo sa najmanje još jednim drugim antidijabetičkim jedinjenjem, simultano u vidu jedne doze, u isto vreme u vidu zasebnih doza, ili sekvencijalno (i. e. kada se jedno primenjuje pre ili posle primene drugog).
Primeri inhibitora PTP-aze koji mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su opisani u U. S. Patent. Nos. 6, 057, 316, 6, 001, 867, i PCT Publication Nos. WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO 99/46237, WO 99/46236 i WO 99/15529.
Primeri inhibitora GFAT koji mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u Mol. Ćeli Endocrinol. 1997, 135(1), 67-77.
Primeri inhibitora G6Paze koji mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u PCT Publication Nos. WO 00/14090, WO 99/40062 i WO 98/40385, European Patent Publication No. EP682024 i Diabetes 1998, 47, 1630-1636.
Primeri inhibitora F-l, 6-BPaze koji mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u PCT Publication Nos. WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343 i WO 98/39342.
Primeri inhibitora GP koji mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u U. S. Patent No. 5, 998, 463, PCT Publication Nos. WO 99/26659, WO 97/31901, WO 96/39384 i W09639385 i European Patent Publication Nos. EP 978279 i EP 846464.
Primeri antagonista glukagonskih receptora koji mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u U. S. Patent Nos. 5, 880, 139 i 5, 776, 954, PCT Publication Nos. WO 99/01423, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957, WO 97/16442 i WO 98/04528 i one koji su opisani u Bioorg Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-918, J Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157 i J. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697.
Primeri inhibitora PEPCK koji mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u U. S. Patent No. 6, 030, 837 i Mol. Biol. Diabetes 1994, 2, 283-99.
Primeri inhibitora PDHK koji mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u J. Med. Chem. 42 (1999) 27412746.
Primeri pojačivača osetljivosti na insulin koji mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuju, ali se ne ograničavaju na inhibitore GSK-3, agoniste retinoid-X-receptora (RXR), agoniste beta-3 AR, modulatore UCP, antidijabetičke tiazolidindione (glitazone), PPAR-gama agoniste neglitazonskog tipa, dvojne PPAR-gama/PPAR-alfa agoniste, antidijabetička jedinjenja koja sadrže vanadijum, i biguanide kao stoje metformin.
Primeri inhibitora GSK-3 uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u PCT Publication Nos. WO 00/21927 i WO 97/41854.
Primeri RXR modulatora uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u U. S. Patent Nos. 4, 981, 784, 5, 071, 773, 5, 298, 429 i 5, 506, 102 i PCT Publication Nos. WO89/05355, WO91/06677, WO92/05447, W093/11235, WO95/18380, WO94/2306 i W093/23431.
Primeri beta-3 AR agonista uključuju, ali se ne ograničavaju na CL-316, 243 (Lederle Laboratories) i one koji su objavljeni u U. S. Patent No. 5, 705, 515 i PCT Publication Nos. WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556 i WO 97/37646.
Primeri modulatora UCP uključuju agoniste UCP-1, UCP-2 i UCP-3. Primeri modulatora UCP uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u Vidal-Puig et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997).
Primeri antidijabetičkih, PPAR-modulišućih tiazolidindiona (glitazona) uključuju, ali se ne ograničavaju na (S)-((3, 4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2, 4-dion (englitazon), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-l -okso-propil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion (darglitazon), 5-{[4-(l-metilcikloheksil)metoksi)-fenil]metil]-tiazolidin-2. 4- dion (ciglitazon), 5-{[4-(2-(l-indolil)etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dione (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2, 4-dion (BM-13. 1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2, 4-dion (AY-31637), bis{4-[(2, 4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil} metan (YM268), 5- {4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}-tiazolidin-2. 4- dion (AD-5075), 5-[4-(l-fenil-l-ciklopropankarbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2, 4-dion(DN-108), 5-{[4-(2-(2, 3-dihidroindol-l-il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5- {[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil] metil }-tiazolidin-2, 4-dion (rosiglitazon), 5-{ [4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion (pioglitazon; na tržištu pod zaštićenim imenom ACTOS™), 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2, 4-dion (MCC555), 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2, 4-dion (T-174), edaglitazon (BM-13-1258), rivoglitazon (CS-011) i 5-(2, 4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluorometilbenzil)benzamid (KRP297).
Primeri PPAR-gama agonista neglitazonskog tipa uključuju, ali se ne ograničavaju na N-(2-benzoilfenil)-L-tirozinske analoge kao GI-262570, regliksan (JTT501) i FK-614 i metaglidasen (MBX-102).
Primeri dvojnih PPAR-gama/PPAR-alfa agonist auključuju, ali se ne ograničavaju na omega-[(oksohinazolinilalkoksi)fenil]alkanoate i njihove analoge uključujući one koji su opisani u PCT Publication No. WO 99/08501 i Diabetes 2000, 49(5), 759-767; tesaglitazar, muraglitazar i naveglitazar.
Primeri antidijabetičkih jedinjenja koja sadrže vanadijum uključuju, ali se ne ograničavaju na one koja su objavljeni u U. S. Patent No. 5, 866, 563.
Metformin (dimetildiguanid) i njegova hidrohloridna so na tržištu su pod zaštićenim imenom GLUCOPHAGE™.
Primeri pojačivača sekrecije insulina uključuju, ali se ne ograničavaju na antagoniste glukagonskih receptora (kako je gore opisano), derivate sulfonil-uree, inkretinske hormone ili njihove mimetike, posebno glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) ili agoniste (GLP-1), antagoniste imidazolinskih receptora na beta-ćelijama i kratkodejstvujuće sekretagoge insulina, kao što su antidijabetički derivati fenilsirćetne kiseline, antidijabetički derivati D-fenilalanina i mitiglinid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri derivata sulfonil-uree uključuju, ali se ne ograničavaju na glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid; glimepirid i gliklazid. Tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, glibomurid, glikidon, glisoksepid i glimepirid mogu da se primene u obliku u kome se nalaze na tržištu pod zaštićenim imenima RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ i AMARYL™, respektivno.
Primeri GLP-1 agonista uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u U. S. Patent Nos. 5, 120, 712, 5, 118, 666 i 5, 512, 549, i PCT Publication No. WO 91/11457. Posebno, GLP-1 agonisti uključuju jedinjenja kao što je GLP-1 (7-37), u kojima je karboksi-terminalna amidna funkcionalna grupa Arg36-a zamenjena Gly na 37. poziciji GLP-1 (7-36)NH2 molekula, i njihove varijante i analoge uključujući GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), acetil LYS9-GLP-1 (7-37), LYS18-GLP-1 (7-37) i, posebno, GLP-1 (7-37)OH, VAL8-GLP-1 (7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-37) i 4-imidazopropionil-GLP-1.
Jedan poseban primer GLP-1 agonista je ekstendatid, peptid-amid od 39 amino-kiselina, koji je na tržištu pod zaštićenim imenom BYETTA™. Ekstendatid ima empirijsku formulu C184H282N50O60S i molekulsku težinu 4186. 6 daltona. Aminokiselinska sekvenca ekstendatida je sledeća: H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NLL.
Primeri glukagonu sličnog peptida-2 (GLP-2) ili GLP-2 agonista uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u U. S. Patent No. 7, 056, 886 i PCT Publication Nos. WO 00/53208, WO 01/49314 i WO 03/099854. Jedan poseban primer GLP-2 agonista je TEDUGLUTIDE™, peptidni amid od 39 amino-kiselina (NPS Pharmaceuticals, Ine. ).
Primeri antagonista imidazolinskih receptora beta-ćelija uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su opisani u PCT Publication No. WO 00/78726 i J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89.
Primer antidijabetičkog derivata fenilsirćetne kiseline je repaglinid, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri antidijabetičkog derivata D-fenilalanina uključuju, ali se ne ograničavaju na nateglinid (N-[(trans-4-izopropilcikloheksil)-karbonil]-D-fenilalanin, EP 196222 i EP 526171) i repaglinid ((S)-2-etoksi-4-{2-[[3-meti-l-l-[2-(l-piperidinil)fenil]butil]-amino]-2-oksoetil}benzoevu kiselinu, EP 0 147 850 A2 i EP 0 207 331 Al). Nateglinid uključuje posebne kristalne forme (polimorfe) objavljene u U. S. Patent No. 5, 488, 510 i European Patent Publication No. EP 0526171 BI. Repaglinid i nateglinid mogu da se primene u obliku u kojem se nalaze na tržištu pod zaštićenim imenima NOVONORM™ i STARLIX™, respektivno
Primeri inhibitora alfa-glukozidaze uključuju, ali se ne ograničavaju na akarbozu, N-(l, 3-dihidroksi-2-propil)valiolamin (vogliboza) i 1-deoksinojirimicinske derivate miglitola. Akarboza je 4", 6"-dideoksi-4’-[(l S)-(l, 4, 6/5)-4, 5, 6-trihidroksi-3-hidroksimetil-2-ciklo-heksenilaminojmaltotrioza. Struktura akarboze može se takođe opisati kao 0-4, 6-dideoksi-4-{[lS, 4R, 5S, 6S]-4, 5, 6-trihidroksi-3-(hidroksimetil)-2-cikloheksen-l-il]-amino)-alfa-D-gluko-piranozil-(l-4)-0-alfa-D-glukopiranozil-(l-4)-D-glukopiranoza (U. S. Patent No. 4, 062, 950 i European Patent Publication No. EP 0 226 121). Akarboza i miglitol mogu da se primene u obliku u kojem se nalaze na tržištu pod zaštićenim imenima GLUCOBAY™ i DIASTABOL 50™, respektivno.
Primeri inhibitora pražnjenja želuca različiti od GLP-1 uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su objavljeni u J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1043-1048 i Diabetes Care 1998; 21; 897-893, posebno amilin i njegovi analozi kao što je pramlintid. Amilin je opisan u Diabetologia 39, 1996, 492-499.
Primeri a2-adrenergičkih antagonista uključuju, ali se ne ograničavaju na midaglizol koji je opisan u Diabetes 36, 1987, 216-220. Insulin koji može da se koristi u kombinaciji sa Jedinjenjem I uključuje, ali se ne ograničava na životinjske preparate insulina izolovane iz pankreasa goveda i svinje; humane insulinske preparate genetički sintetisane uz upotrebu Escherichia coli ili kvasca; cink-insulin; protamin-cink-insulin; fragment ili derivat insulina (e. g., INS-1) i oralni insulinski preparat.
U jednoj posebnoj formi, antidijabetička jedinjenja koja se primenjuju u kombinaciji sa Jedinjenjem I biraju se iz grupe koja se sastoji od nateglinida, mitiglinida, repaglinida, metformina, ekstendatida, rosiglitazona, tesaglitazara, pioglitazona, glisoksepida, gliburida, glibenklamida, acetoheksamida, hloropropamida, glibomurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, karbutamida, glikidona, gliheksamida, fenbutamida, tolciklamida, glimepirida i gliklazida, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri preparata i formulacija PTP-aznih inhibitora, inhibitora GSK-3, mimetičkih jedinjenja nemalih molekula, GFAT inhibitora, G6Pase inhibitora, antagonista glukagonskog receptora, inhibitora PEPCK, inhibitora F-l, 6-BPaze, inhibitora GP, modulatora RXR, beta-3
AR agonista, PDHK inhibitora, inhibitora pražnjenja želuca i modulatora UCP, objavljeni su u patentima, primenama i ovde datim referencama.
U slučaju kombinovane terapije Jedinjenjem I, drugo antidijabetičko jedinjenje može da se primeni (e. g. put i dozna forma) na način koji je per se poznat za takva jedinjenja. Jedinjenje I i druga antidijabetička jedinjenja mogu da se primene sekvencijalno (i. e. u različito vreme) ili u isto vreme jedno za drugim, zasebno u dve dozne forme, ili u jednoj kombinovanoj jediničnoj doznoj formi. U jednoj posebnoj formi, drugo antidijabetičko jedinjenje primenjuje se sa Jedinjenjem I kao jedna kombinovana dozna forma. Doza antidijabetičkog jedinjenja može da se bira iz opsega za koji je poznato da je u kliničkoj upotrebi za ta jedinjenja. Svako od terapijskih jedinjenja za dijabetičke komplikacije, antihiperlipemijskih jedinjenja, jedinjenja protiv gojaznosti ili antihipertenzivnih jedinjenja, može da se koristi u kombinaciji sa Jedinjenjem I na isti način kao gore pomenuta antidijabetička jedinjenja. Primeri jedinjenja za lečenje komplikacija dijabetesa uključuju, ali se ne ograničavaju na inhibitore aldoza-reduktaze, npr. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 i ranirestat; neurotrofičke faktore i jedinjenja koja utiču na njihov porast kao što su NGF, NT-3, BDNF i promoteri produkcije-sekrecije neurotrofma opisani u WO 01/14372 (e. g., 4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol); stimulatore neuranageneze kao Y-128; inhibitore PKC kao ruboksistaurin-mezilat; inhibitore AGE kao ALT946, pimagedin, N-fenaciltiazolijum-bromid (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorin i piridoksamin; sakupljače reaktivnog kiseonika kao tioktična kiselina; cerebralne vazodilatatore kao tiaprid i meksiletin; agoniste receptora za somatostatin kao BIM23190; i inhibitore apoptotske signal-regulišuće kinaze-1 (ASK-1). Primeri antihiperlipemijskih jedinjenja uključuju, ali se ne ograničavaju na inhibitore HMG-CoA reduktaze, kao pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin i pitavastatin; inhibitore skvalen-sintaze kao što su jedinjenja opisana u WO 97/10224 (e. g., N-[[(3R, 5S)-l-(3-acetoksi-2, 2-dimetilpropil)-7-hloro-5-(2, 3-dimetoksifenil)-2-okso-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4, l-benzoksazepin-3-il]acetil]piperidin-4-sirćetna kiselina); fibratna jedinjenja kao bezafibrat, klofibrat, simfibrat i klinofibrat; inhibitore ACAT kao avasimib i eflucimib; anjonske izmenjivačke smole kao kolestiramin; probukol; nikotinsko-kiselinske lekove kao nikomol i niceritrol; etil-ikozapentat; i biljne sterole kao sojosterol i γ-orizanol. Primeri jedinjenja protiv gojaznosti uključuju, ali se ne ograničavaju na deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenilpropanolamin, klobenzoreks; antagoniste MCH receptora kao SB-568849 i SNAP-7941; antagoniste neuropeptida Y kao CP-422935; antagoniste kanabinoidnih receptora kao SR-141716 i SR-147778; antagoniste grelina; inhibitore 1 l-β-hidroksisteroid-dehidrogenaze kao BVT-3498; inhibitore pankreasne lipaze kao orlistat i ATL-962; beta-3 AR agoniste kao AJ-9677; peptidne anoreksante kao leptin i CNTF (cilijami neurotropni faktor); agoniste holecistokinina kao lintitript i FPL-15849; i sredstva koja odvraćaju od uzimanja hrane kao P-57. Primeri antihipertenzivnih jedinjenja uključuju inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima kao što su kaptopril, enalapril i delapril; antagoniste angiotenzina II kao kandesartan, cileksetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoksomil, tasosartan i l-[[2’-(2, 5-dihidro-5-okso-4H-l, 2, 4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoksi-lH-benzimidazol-7-karbonska kiselina; blokatore kalcijumskih kanala kao manidipin, nifedipin, nikardipin, amlodipin i efonidipin; otvarače kalijumovih kanala kao levkromakalim, L-27152, AL0671 i NIP-121; klonidin; deacetilaze kao reservatrol, sirtuinski agonist, polifenoli; MCR4 agoniste; inhibitore natrijum-zavisnog transporta glukoze (SGLT2).
Struktura aktivnog sredstva ovde identifikovanog šifrom, generičkim ili zaštićenim imenom, može se videti u aktuelnom izdanju sažetog pregleda "The Merck Index" ili iz baze podataka e. g. Patents International (e. g. IMS World Publications). Njihov odgovarajući sadržaj ovde je uključen kao referenca. Svakoj osobi stručnoj u oblasti u potpunosti je omogućeno da identifikuje aktivna sredstva kao i da, na osnovu ovih referenci, izradi i testira farmaceutske indikacije i osobine u standardnim testnim modelima, in vitro i in vivo.
4. SMEŠE KOJE SADRŽE JEDINJENJE I
Jedinjenje I može se nalaziti u farmaceutskoj smeši koja je prilagođena za različite puteve primene. Na primer, Jedinjenje I može se nalaziti u farmaceutskoj smeši koja je prilagođena za primenu putem koji se bira iz grupe koja sadrži oralni, parenteralni, intraperitonealni, intravenski, intraarterijski, transdermalni, sublingvalni, intramuskulami, rektalni, transbukalni, intranazalni, lipozomalni, inhalacioni, vaginalni, intraokulami, put lokalne dostave (na primer kateterom ili stentom), subkutani, intraadipozni, intraartikulami, intraperitonealni i intratekalni put primene. Kao takvo, Jedinjenje I može biti formulisano u različite farmaceutski prihvatljive smeše koje uključuju injektabilne forme (e. g. subkutane, intravenske, intramuskulame i intraperitonealne injekcije), infuzije kap-po-kap, spoljašnje aplikacione forme (e. g. preparati za nazalni sprej, transdermalni preparati; masti, itd. ) i supozitorije (e. g. rektalne i vaginalne supozitorije). Ove različite farmaceutski prihvatljive smeše mogu da se naprave poznatim tehnikama koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj industriji, uz dodavanje farmaceutski prihvatljivog nosača koji se uobičajeno koristi u farmaceutskoj industriji.
Kako se ovde upotrebljava, smeša koja sadrži Jedinjenje I obuhvata Jedinjenje I u obliku slobodne baze, soli i hidrate Jedinjenja I, kao i druge materijale koji mogu da se uključe u takve smeše, u skladu sa njihovom namenom, uključujući druge aktivne sastojke, ako nije drugačije specifikovano. Posebno, forme Jedinjenja I u vidu soli koje mogu da se upotrebe, uključuju, ali se ne ograničavaju na oblike Jedinjenja I u vidu HC1-, metansulfonatne, sukcinatne, benzoatne, toluensulfonatne, R-(-)mandelatne ili benzensulfonatne soli. Kako je gore navedeno, Jedinjenje I može korisno da se upotrebi kada se primeni na pacijentu u dnevnoj dozi koja iznosi između 50 mg nedeljno i 250 mg nedeljno Jedinjenja I, opciono između 50 mg i 200 mg Jedinjenja I, opciono između 50 mg i 150 mg Jedinjenja I i opciono između 50 mg i 100 mg Jedinjenja I (u svim slučajevima bazirano na molekulskoj težini Jedinjenja I u obliku slobodne baze). Specifične dozne količine koje mogu da se koriste uključuju, ali se ne ograničavaju na 50 mg, 75 mg i 100 mg Jedinjenja I nedeljno.
Kao što je takođe navedeno gore, Jedinjenje I može korisno da se upotrebi kada se primeni oralno. Prema tome, smeše predmetnog pronalaska mogu opciono da se prilagode za oralnu primenu. U jednoj varijaciji, takva farmaceutska smeša je čvrsta formulacija prilagođena za oralnu primenu. U tom smislu, smeša, na primer, može biti u formi tablete ili kapsule. Primer 2 daje primere čvrstih formulacija koje uključuju Jedinjenje I prilagođeno za oralnu primenu. U drugoj varijaciji, takva farmaceutska smeša jeste tečna formulacija prilagođena za oralnu primenu.
Kao što je takođe navedeno gore, Jedinjenje I može korisno da se upotrebi kada se primeni parenteralno. Prema tome, smeše predmetnog pronalaska mogu opciono da se prilagode za parenteralnu primenu. U jednoj varijaciji, takva farmaceutska smeša je formulacija u vidu rastvora prilagođenog za parenteralnu primenu. U drugoj varijaciji, takva farmaceutska smeša je formulacija u vidu suspenzije prilagođena za parenteralnu primenu.
Kao što je takođe navedeno gore, Jedinjenje I može korisno da se upotrebi u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih i/ili inkretinskih jedinjenja. Prema tome, smeše predmetnog pronalaska mogu opciono sadržati Jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih ili inkretinskih jedinjenja u kombinovanoj pojedinačnoj doznoj formi.
Opciono, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma koja sadrži Jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih i/ili inkretinskih jedinjenja prilagođena je za oralnu primenu i opciono je čvrsta oralna dozna forma. Alternativno, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma koja sadrži Jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih i/ili inkretinskih jedinjenja može biti prilagođena za parenteralnu primenu i opciono je dozna forma u vidu rastvora.
U jednoj varijaciji, takva kombinovana pojedinačna dozna forma koja sadrži Jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih i/ili inkretinskih jedinjenja sadrži između 50 mg nedeljno i 250 mg nedeljno Jedinjenja I namenjenog pacijentu, opciono između 50 mg i 200 mg Jedinjenja I, opciono između 50 mg i 150 mg Jedinjenja I i opciono između 50 mg i 100 mg Jedinjenja I (u svim slučajevima bazirano na molekulskoj težini Jedinjenja I u obliku slobodne baze). U specifičnim formama, takva kombinovana pojedinačna dozna forma koja sadrži Jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja sadrži 50 mg, 75 mg i 100 mg Jedinjenja I.
Svako antidijabetičko jedinjenje ili set antidijabetičkih jedinjenja može se kombinovati sa Jedinjenjem I kako bi formirali takvu kombinovanu pojedinačnu doznu formu. U posebnim formama, takva kombinovana pojedinačna dozna forma uključuje Jedinjenje I i jedan ili više članova grupe koja se sastoji od modulatora insulinskih signalnih puteva, kao što su inhibitori proteinske tirozin-fosfataze (PTPaze) i inhibitori glutamin-fruktoza-6-fosfat amidotransferaze (GFAT), jedinjenja koja utiču na disregulisanu produkciju glukoze u jetri kao što su inhibitori glukoza-6-fosfataze (G6Paze), inhibitori fruktoza-l, 6-bisfosfataze (F-l, 6-BPaze), inhibitori glikogen-fosforilaze (GP), antagonisti glukagonskih receptora i inhibitori fosfoenolpiruvat-karboksikinaze (PEPCK), inhibitora piruvat-dehidrogenaze-kinaze (PDHK), pojačivača osetljivosti na insulin (insulinskih senzitiera), pojačivača sekrecije insulina (insulinske sekretagoge), inhibitora alfa-glukozidaze, inhibitora pražnjenja želuca, aktivatora glukokinaze, agonista GLP-1 receptora, agonista GLP-2 receptora, modulatora UCP, modulatora RXR, inhibitora GSK-3, modulatora PPAR, metformina, insulina i α2-adrenergičkih antagonista. Jedinjenje I može da se primeni sa najmanje jednim drugim antidijabetičkim jedinjenjem simultano kao jedna doza, u isto vreme kao zasebne doze ili sekvencijalno (i. e. kada se jedno jedinjenje primenjuje pre ili posle drugog).
U jednoj varijaciji, takva kombinovana pojedinačna dozna forma sadrži Jedinjenje I i antidijabetik tiazolidindion. Posebni primeri tiazolidindiona koji mogu da se koriste u ovoj varijaciji uključuju, ali se ne ograničavaju na (S)-((3, 4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2, 4-dion (englitazon), 5-{[4-(3-(5-metl-2-fenil-4-oksazolil)-1 -okso-propil)-fenil]-metil} -tiazolidin-2, 4-dion (darglitazon), 5- {[4-( 1 -metil-cikloheksil)metoksi)-fenil]metil]-tiazolidin-2, 4-dion (ciglitazon), 5-{[4-(2-(l-indolil)etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2, 4-dion (BM-13. 1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2, 4-dion (AY-31637), bis{4-[(2, 4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metan (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}-tiazolidin-2, 4-dion (AD-5075), 5-[4-(l-fenil-l-ciklopropankarbonil-amino)-benzil]-tiazolidin-2, 4-dion (DN-108) 5-{ [4-(2-(2, 3-dihidroindol-l -il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2, 4-dion, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion (rosiglitazon), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil-tiazolidin-2, 4-dion (pioglitazon), 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2, 4-dion (MCC555), 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metiI} tiazolidin-2, 4-dion (T-174), edaglitazon (BM-13-1258), rivoglitazon (CS-011) i 5-(2, 4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-met-oksi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamid (KRP297).
U jednoj posebnoj varijaciji, tiazolidindion u takvoj kombinovanoj, pojedinačnoj doznoj formi jeste 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2, 4-dion (pioglitazon) i njegova hidrohloridna so koja je na tržištu pod zaštićenim imenom ACTOS™.
U drugoj posebnoj varijaciji, tiazolidindion je 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2, 4-dion (rosiglitazon) i njegova maleatna so.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana pojedinačna dozna forma sadrži Jedinjenje I i PPAR-gama agonist neglitazonskog tipa.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana pojedinačna dozna forma sadrži Jedinjenje I i biguanid. Poseban primer biguanida koji može da se koristi u ovoj varijaciji je metformin (dimetilguanid) i njegova hidrohloma so koja je na tržištu pod zaštićenim imenom GLUCOPHAGE™.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana pojedinačna dozna forma sadrži Jedinjenje I i derivat sulfonil-uree. Posebni primeri derivata sulfonil-uree koji mogu da se koriste u ovoj varijaciji uključuju, ali se ne ograničavaju na glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid; glimepirid i gliklazid. Tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, glibomurid, glikidon, glisoksepid i glimepirid mogu da se primene u formi u kojoj se nalaze na tržištu pod zaštićenim imenima RASTINON HOECHST™,
AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ i AMARYL™, respektivno.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana pojedinačna dozna forma sadrži Jedinjenje I i antidijabetički derivat D-fenilalanina. Posebni primeri antidijabetičkih derivata D-fenilalanina koji mogu da se koriste u ovoj varijaciji uključuju, ali se ne ograničavaju na repaglinid i nateglinid koji mogu da se primene u formi u kojoj se nalaze na tržištu pod zaštićenim imenima NOVONORM™ i STARLIX™, respektivno.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana pojedinačna dozna forma sadrži Jedinjenje I i inhibitor alfa-glukozidaze. Posebni primeri inhibitora alfa-glukozidaze koji mogu da se koriste u ovoj varijaciji uključuju, ali se ne ograničavaju na akarbozu, miglitol i voglibozu koji mogu da se primene u formi u kojoj se nalaze na tržištu pod zaštićenim imenima GLUCOBAY™, DIASTABOL 50™ i BASEN™, respektivno.
U jednoj posebnoj formi, antidijabetičko jedinjenje primenjeno u kombinaciji sa Jedinjenjem I u takvoj kombinovanoj pojedinačnoj doznoj formi bira se iz grupe koja sadrži nateglinid, repaglinid, metformin, ekstendatid, rosiglitazon, pioglitazon, glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U vezi sa svakom od gore pomenutih fomi i varijacija koje podrazumevaju
kombinovanu pojedinačnu doznu formu koja sadrži kombinaciju Jedinjenja I i jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja, farmaceutska smeša opciono može biti prilagođena za oralnu primenu i u tom smislu može opciono biti čvrsta formulacija, npr. tableta ili kapsula, ili alternativno može biti u vidu tečne formulacije prilagođene za oralnu primenu. Doza antidijabetičkog jedinjenja može da se bira iz opsega za koji se zna da se klinički upotrebljava za ta jedinjenja. Svako od jedinjenja za terapiju dijabetičkih komplikacija, antihiperlipemijskih jedinjenja, jedinjenja protiv gojaznosti ili antihipertenzivnih jedinjenja mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I na isti način kao gornja antidijabetička jedinjenja. Primeri jedinjenja za terapiju dijabetičkih komplikacija uključuju, ali se ne ograničavaju na inhibitore aldoza-reduktaze, npr. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 i ranirestat; neurotrofičke faktore i jedinjenja koja utiču na njihov porast, kao NGF, NT-3, BDNF i promoteri produkcije-sekrecije neurotrofma opisani u WO01/14372 (e. g. 4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol); stimulatore neuranageneze kao Y-128; inhibitore PKC kao ruboksistaurin-mezilat;
inhibitore AGE kao ALT946, pimagedin, N-fenaciltiazolijum-bromid (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorin i piridoksamin; sakupljače reaktivnih kiseoničnih vrsta kao tioktična kiselina; cerebralne vazodilatatore kao tiaprid i meksiletin; agoniste receptora za somatostatin kao BIM23190; i inhibitore apoptotske signal-regulišuće kinaze-l(ASK-l). Primeri antihiperlipemijski jedinjenja uključuju, ali se ne ograničavaju na inhibitore HMG-CoA-redultaze kao pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin i pitavastatin; inhibitore skvalen-sintaze kao što su jedinjenja opisana u WO 97/10224 (e. g. N-[ [(3 R, 5 S)-1 -(3-acetoksi-2, 2-dimetilpropil)-7-hloro-5 -(2, 3 -dimetoksifenil)-2-okso-1, 2, 3, 5 -tetra -hidro-4, l-benzoksazepin-3-il]acetil]piperidin-4-sirćetna kiselina); fibratna jedinjenja kao bezafibrat, klofibrat, simfibrat i klinofibrat; inhibitore ACAT kao avasimib i eflucimib; anjonske izmenjivačke smole kao kolestiramin; probukol; nikotinsko-kiselinske lekove kao nikomol i niceritrol; etil-ikozapentat; i biljne sterole kao sojosterol i γ-orizanol. Primeri jedinjenja protiv gojaznosti uključuju, ali se ne ograničavaju na deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenilpropanolamin, klobenzoreks; antagoniste MCH receptora kao SB-568849 i SNAP-7941; antagoniste neuropeptida Y kao CP-422935; antagoniste kanabinoidnih receptora kao SR-141716 i SR-147778; antagoniste grelina; inhibitore 11-β-hidroksisteroid-dehidrogenaze kao BVT-3498; inhibitore pankreasne lipaze kao orlistat i ATL-962; beta-3 AR agoniste kao AJ-9677; peptidne anoreksanti kao leptin i CNTF (cilijami neurotropni faktor); agoniste holecistokinina kao lintitript i FPL-15849; i sredstva koja odvraćaju od uzimanja hrane kao P-57. Primeri antihipertenzivnih jedinjenja uključuju inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima kao što su kaptopril, enalapril i delapril; antagoniste angiotenzina II kao kandesartan, cileksetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoksomil, tasosartan i I -[[2’-(2, 5-dihidro-5-okso-4H-l, 2, 4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoksi-lH-benzimida-zol-7-karbonsku kiselinu; blokatore kalcijumskih kanala kao manidipin, nifedipin, nikardipin, amlodipin i efonidipin; otvarače kalijumovih kanala kao levkromakalim, L-27152, AL0671 i NIP-121; klonidin.
5. KITOVI I PROIZVODI KOJI UKLJUČUJU JEDINJENJE I
Predmetni pronalazak odnosi se takođe na kitove koji sadrže farmaceutske smeše prema predmetnom pronalasku koje uključuju Jedinjenje I (i opciono jedno ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja), gde takav kit dalje sadrži jedno ili više uputstava koja uključuju jedan ili više oblika informacija odabranih iz grupe koja se sastoji od navođenja bolesnog stanja za koje se takva smeša upotrebljava, informacije o skladištenju farmaceutske smeše i uputstva u vezi sa načinom primene farmaceutske smeše. Kit takođe može da sadrži materijale za pakovanje. Materijal za pakovanje može takođe da sadrži kontejner za smeštanje farmaceutske smeše. Kontejner može takođe da sadrži oznaku koja označava stanje bolesti za koje se primenjuje farmaceutska smeša, informacije o skladištenju, informacje o doziranju i/ili uputstva o tome kako se primenjuje smeša. Kit može takođe da sadrži dodatne komponente za skladištenje ili primenu smeše. Kit takođe uključuje smešu u jednoj ili većem broju doznih formi.
U jednoj formi, farmaceutska smeša u kitu sadrži višestruke doze farmaceutske smeše prema pronalasku, pri čemu takva farmaceutska smeša jeste jedinična dozna forma koja sadrži Jedinjenje I u jednom ili više ovde specifikovanih doznih opsega.
U drugoj formi, farmaceutska smeša u kitu sadrži višestruke doze farmaceutske smeše prema pronalasku, pri čemu takva farmaceutska smeša jeste jedinična dozna forma koja sadrži Jedinjenje I ijedno ili više drugih ovde specifikovanih antidijabetičkihjedinjenja.
Predmetni pronalazak odnosi se takođe na proizvode koji uključuju farmaceutsku smešu prema predmetnom pronalasku koja sadrži Jedinjenje I (i opciono jedno ili više drugih antidijabetičkih jedinjenja), pri čemu takvi proizvodi dalje podrazumevaju materijale za pakovanje. U jednoj varijaciji, materijal za pakovanje uključuje kontejner za smeštanje smeše. U drugoj varijaciji, pronalazak obezbeđuje proizvod u kojem kontejner sadrži oznaku koja ukazuje na jedan ili više članova grupe bolesnih stanja za koja se smeša primenjuje, informacije o skladištenju, informacije o doziranju i/ili uputstva u vezi sa tim kako se smeša primenjuje.
U jednoj formi, farmaceutska smeša u proizvodu uključuje višestruke doze farmaceutske smeše prema predmetnom pronalasku, pri čemu takva farmaceutska smeša jeste jedinična dozna forma koja sadrži Jedinjenje I u jednom ili više ovde specifikovanih doznih opsega.
U drugoj formi, farmaceutska smeša u proizvodu sadrži multiple doze farmaceutske smeše prema predmetnom pronalasku, pri čemu takva farmaceutska smeša jeste jedinična dozna forma koja sadrži Jedinjenje I i jedno ili više drugih ovde specifikovanih antidijabetičkih jedinjenja.
Napominje se da materijal za pakovanje koji se upotrebljava u kitovima i proizvodima prema predmetnom pronalasku može formirati veći broj odvojenih kontejnera kao što je
izdeljena flašica ili izdeljeni paket sačinjen od folije. Kontejner može biti u svakom uobičajenom vidu ili obliku, kako je poznato u struci, napravljen od farmaceutski prihvatljivog materijala, na primer, papirna ili kartonska kutija, staklena ili plastična boca, ili krčag, kesica koja može da se ponovno zatvara (na primer za dopunu tabletama, za postavljanje u različite kontejnere) ili blister pakovanje sa pojedinačnim dozama koje se istiskuju iz pakovanja, u skladu sa terapijskim režimom. Koji će se kontejner upotrebiti zavisi od toga o kojoj je tačno doznoj formi reč. Podesno je zajedno koristiti više od jednog kontejnera u jednom pakovanju, da bi se na tržište iznela jedna dozna forma. Na primer, tablete mogu da se nalaze u jednoj flašici koja se dalje nalazi u kutiji.
Jedan poseban primer kita prema predmetnom pronalasku je takozvano blister-pakovanje. Blister-pakovanja dobro su poznata u industriji pakovanja i u širokoj su upotrebi za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih formi (tablete, kapsule i slično). Blister-pakovanja obično se sastoje od ploče od relativno čvrstog materijala (poželjno čvrsti providni plastični materijal), prekrivene folijom. Tokom procesa pakovanja, u čvrstom materijalu se prave udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik pojedinačnih tableta ili kapsula koje se pakuju, ili mogu imati veličinu i oblik da u njih stane više tableta i/ili kapsula koje se pakuju. Zatim se tablete ili kapsule postavljaju u udubljenja i ploča od relativno čvrstog materijala se stopi sa plastičnom folijom na strani folije suprotno od smera u kojem su formirana udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule su pojedinačno ili grupno zatvorene, po želji, u udubljenju između folije i ploče. Čvrstina ploče je, poželjno, takva da tablete ili kapsule mogu da se izvde iz blister-pakovanja ručno, primenom pritiska na udubljenje, pri čemu se formira otvor na foliji na mestu udubljenja. Tablete ili kapsule mogu zatim da se izvade kroz pomenute otvore.
PRIMERI
1. Pripremanje 2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetiI]-4-fluoro-benzonitrila i farmaceutski prihvatljivih soli
4-fluoro-2~metilbenzonitriI (3)
Smeša 2-bromo-5-fluorotoluena (2) (3. 5 g, 18. 5 mmol) i CuCN (2 g, 22 mmol) u DMF (100 ml) refluktuje se 24 sata. Reakcija se razblaži vodom i ekstrahuje heksanom. Organski sloj se suši na MgSO4 i rastvarač ukloni da se dobije proizvod 3 (prinos 60%). 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7. 60 (dd, J=5. 6, 8. 8 Hz, IH), 6. 93-7. 06 (m, 2H), 2. 55 (s, 3H).
2-bromometil-4-fluorobenzonitril (4)
Mešavina 4-fluoro-2-metilbenzonitrila (3) (2 g, 14. 8 mmol), NBS (2. 64 g, 15 mmol) i A1BN (100 mg) u CCI4 refluktuje se pod azotom, 2 sata. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu. Čvrsta supstanca se ukloni filtracijom. Organski rastvor se koncentruje da se dobije sirovi proizvod u vidu ulja koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7. 68 (dd, J= 5. 2, 8. 4 Hz, IH), 7. 28 (dd, J= 2. 4, 8. 8 Hz, IH), 7. 12 (m, IH), 4. 6 (s, 2H).
2-(6-hloro-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4-fluoro-benzonitril
(6)
Mešavina sirovog 3-metil-6-hlorouracila (5) (0. 6 g, 3. 8 mmol), 2-bromometil-4-fluorobenzonitrila (0. 86 g, 4 mmol) i K2CO3 (0. 5 g, 4 mmol) u DMSO (10 ml) meša se na
60°C, 2 sata. Reakcija se razblaži vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši na MgSO4 i rastvarač se uklanja. Rezidua se prečisti hromatografijom na koloni. Dobija se 0. 66 g proizvoda (prinos: 60%). 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7. 73 (dd, J=7. 2, 8. 4 Hz, IH), 7. 26 (d, J-4. 0 Hz, IH), 7. 11-7. 17 (m, IH), 6. 94 (dd, J=2. 0, 9. 0 Hz, IH), 6. 034 (s, 2H), 3. 39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] izračunato za C13H9CIFN3O2, 293. 68; nađeno 293. 68.
2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril, TFA so (1) (TFA so Jedinjenja I)
2-(6-hloro-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4-fluoro-benzonitril (5) (300 mg, 1. 0 mmol), (R)-3-amino-piperidin dihidrohlorid (266 mg, 1. 5 mmol) i natrijum-bikarbonat (500 mg, 5. 4 mmol) mešaju se u zatvorenoj epruveti u EtOH (3 ml) na 100°C, 2 h. Finalno jedinjenje dobija se kao TFA so, posle FIPLC prečišćavanja. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7. 77-7. 84 (m, IH), 7. 16-7. 27 (m, 2H), 5. 46 (s, IH), 5. 17-5. 34 (ABq, 2H, J = 35. 2, 15. 6 Hz), 3. 33-3. 47 (m, 2H), 3. 22 (s, 3H), 2. 98-3. 08 (m, IH), 2. 67-2. 92 (m, 2H), 2. 07-2. 17 (m, IH), 1. 82-1. 92 (m, IH), 1. 51-1. 79 (m, 2H). MS (ES) [m+H] izračunato za C18H20FN5O2, 357. 38; nađeno 357. 38.
2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril, HCl-so
TFA so Jedinjenja I suspenduje se u DCM i zatim ispere zasićenim Na2C03. Organski sloj se suši i uklanja u vakuumu. Rezidua se rastvori u acetonitrilu i doda se HC1 u dioksanu (1. 5 eq), na 0°C. HCl-so se dobija posle uklanjanja rastvarača. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7. 77-7. 84 (m, IH), 7. 12-7. 26 (m, 2H), 5. 47 (s, IH), 5. 21-5. 32 (ABq, 2H, J = 32. 0, 16. 0 Hz), 3. 35-3. 5 (m, 2H), 3. 22 (s, 3H), 3. 01-3. 1 (m, IH), 2. 69-2. 93 (m, 2H), 2. 07-2. 17 (m, IH), 1. 83-1. 93 (m, IH), 1. 55-1. 80 (m, 2H). MS (ES) [m+H] izračunato za C18H20FN5O2, 357. 38; nađeno 357. 38.
Opšti postupak za pripremanje soli Jedinjenja I
Benzonitrilni proizvod može da se izoluje kao slobodna baza, po želji, ali poželjno, proizvod može dalje da se konvertuje u odgovarajuću kiselu adicionu so. Specifično, benzonitrilni proizvod (približno 10 mg) u rastvoru MeOH (lml) tretira se različitim kiselinama (1. 05 ekvivalenata). Rastvor se ostavi da stoji tri dana otvoren na vazduhu. Ako se formira precipitat, mešavina se filtrira i so suši. Ako se ne formira čvrsta supstanca, mešavina se koncentruje u vakuumu i rezidua se izoluje. Na ovaj način, pripremaju se soli Jedinjenja I od sledećih kiselina: benzoeve, p-toluensulfonske, ćilibame, R-(-)-mandelične i benzensulfonske.
Koraci izolacije i/ili prečišćavanja intermedijamih jedinjenja u gore opisanom postupku mogu opciono da se izbegnu ako se intermedijari iz reakcione smeše dobiju kao relativno čista jedinjenja, a sporedni proizvodi ili nečistoće reakcione mešavine ne interferiraju sa kasnijim reakcionim koracima. Kada je moguće, jedan ili više koraka izolacije mogu se eliminisati, čime se postiže kraće vreme obrade, a eliminisanje dalje obrade može takođe dovesti do većih ukupnih prinosa reakcije.
2. Primeri formulacija koje sadrže sukcinatnu so 2-[6-(3-amino-piperidin-l-iI)-3-metiI-l-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila
Dati su primeri formulacija za tablete koje mogu da se upotrebe za primenu sukcinatne soli 2-[6-(3-aminopiperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila (sukcinatna so Jedinjenja I), prema predmetnom pronalasku. Napominje se da ovde date formulacije mogu da variraju, kako je poznato u struci.
Primeri formulacija za tablete su kao što je dole navedeno:
12. 5 mg Jedinienia I (težina oblika slobodne bazel po tableti
Formulacija srži tablete
Omotač u vidu filma (12. 0 mg ukupno)
(1) Opadry II 85F18422, White - Portion 1 (COLORCON)
(2) Opadry II 85F18422, White - Portion 2 (COLORCON)
(3) Opadry II 85F18422, White - Portion 3 (COLORCON)
25 mg Jedinienia I (težina oblika slobodne baze) po tableti
Formulacija srži tablete
Omotač u vidu filma (12. 0 mg ukupno)
(1) Opadry II 85F 18422, White - Portion 1 (COLORCON)
(2) Opadry II 85F18422, White - Portion 2 (COLORCON)
(3) Opadry II 85F18422, White - Portion 3 (COLORCON)
6. EFEKAT PRIMENE NA AKTIVNOST DPP-IV U PLAZMI
Jedna doza Jedinjenja I primeni se oralno, kod majmuna, u količini od 0. 3 mg/kg. Slika 1 prikazuje (za informaciju) uočene efekte primene Jedinjenja I na aktivnost DPP-IV u plazmi majmuna, posle doziranja. Kao što se može videti, Jedinjenje I smanjuje aktivnost DPP-IV u plazmi majmuna za više od 90% u odnosu na bazalni nivo, 12 sati posle doziranja. U svetlu iznetih podataka, veruje se da kada se najmanje 25 mg Jedinjenja I primeni kod pacijenta, aktivnost DPP-IV u njegovoj plazmi može da se smanji za više od 60% u odnosu na bazalni nivo, za period od najmanje 6 sati, 12 sati, 18 sati i čak 24 sata posle primene.
7. EFEKAT ISTOVREMENE PRIMENE SA PIOGLITAZONOM NA GLUKOZU U PLAZMI
Efekat primene Jedinjenja I u kombinaciji sa piogltazonom ispitivan je merenjem nivoa glukoze u plazmi miševa. Mužjaci db/db (BKS. Cg-+Leprdb/+Leprdb) miševa (stari 6 nedelja, CLEA Japan (Tokyo, Japan)) podeljeni su u 4 grupe (n=7 u svakoj grupi), označene kao grupe A do D. Grupa A imala je slobodan pristup CE-2 hrani u prahu (CLEA Japan), 21 dan. Grupa B imala je slobodan pristup CE-2 hrani u prahu (CLEA Japan) koja je sadržala 0. 03% (w/w) sukcinatne soli Jedinjenja I, 21 dan. Izračunato je daje doza Jedinjenja I u grupi B iznosila 74. 8±2. 5 (srednja vrednostt SD) mg/kg tel. tež. dnevno. Grupa C imala je slobodan pristup CE-2 hrani u prahu (CLEA Japan) koja je sadržala 0. 0075%(w/w) pioglitazon hidrohlorida, 21 dan. Izračunato je da je doza pioglitazona u Grupi C iznosila 17. 7±0. 6
(srednja vređnost±SD) mg/kg telesne težine dnevno. Grupa D imala je slobodan pristup CE-2 hrani u prahu (CLEA Japan) koja je sadržala 0. 03% (w/w) sukcinatne soli Jedinjenja I u kombinaciji sa 0. 0075% (w/w) pioglitazon-hidrohlorida, 21 dan. Izračunato je da su doze Jedinjenja I i pioglitazona u Grupi D iznosile 63. 1±1. 9 (srednja vrednost±SD) mg/kg telesne težine dnevno i 15. 8±0. 5 (srednja vrednost±SD) mg/kg telesne težine dnevno, respektivno. Tokom 21 dana primene hrane u prahu, nije bilo značajnih razlika u količini unete hrane u prahu između gornje 4 grupe. Posle 21 dana unošenja hrane u prahu, uzimani su uzorci kvi iz orbitalne vene miševa pomoću kapilarne pipete, u uslovima hranjenja, i enzimski su mereni nivoi glukoze u plazmi uz upotrebu Autoanalyzer 7080 (Hitachi, Japan).
Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Vrednosti rezultata u tabeli su srednje vrednosti (n=7) ± standardna devijacija.
Tabela 1
Kao što je pokazano u Tabeli 1, kombinacija Jedinjenja I i piglitazona pokazuje odličan efekat na sniženje nivoa glukoze u plazmi.
8. EFEKAT PRIMENE NA AKTIVNOST DPP-IV U PLAZMI
Jedna doza Jedinjenja I primenjena je oralnim putem kod 6 ljudi u količinama od 12. 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg, respektivno (ukupno 36 ljudi). Slika 2 pokazuje uočene efekte primene Jedinjenja I na aktivnost DPP-IV u plazmi čoveka, posle doziranja. Kao što se može videti, Jedinjenje I smanjuje aktivnost DPP-IV. u plazmi čoveka za više od 10% u odnosu na bazalnu vrednost, 168 sati posle doziranja. Prema tome, kao što se vidi iz podataka prikazanih na Slici 2, primenom Jedinjenja I jednom nedeljno u ovde specifikovanim doznim nivoima, Jedinjenje I može da se relativno efikasno upotrebi u vezi sa bolesnim stanjima u kojima je poželjno sniziti aktivnost DPP-IV u plazmi. U svetlu prikazanih podataka, veruje se da kada se najmanje 50 mg Jedinjenja I primeni kod pacijenta, aktivnost DPP-IV u plazmi pacijenta može da se smanji za više od 35% u odnosu na bazalni nivo, tokom perioda od najmanje 168 sati posle primene, kada se najmanje 100 mg Jedinjenja I primeni kod pacijenta, aktivnost DPP-IV u plazmi pacijenta može da se smanji za više od 60% u odnosu na bazalni nivo, tokom perioda od najmanje 168 sati posle primene i, kada se najmanje 200 mg Jedinjenja I primeni kod pacijenta, aktivnost DPP-IV u plazmi pacijenta može da se smanji za više od 70% u odnosu na bazalni nivo, tokom perioda od najmanje 168 sati posle primene.
9. EFEKAT PRIMENE NA AKTIVNOST DPP-IV U PLAZMI
Jedna doza Jedinjenja I primeni se oralno kod ljudi u količini od 3. 125 mg (9 ljudi), 12. 5 mg (8 ljudi), 50 mg (7 ljudi) i 100 mg (8 ljudi), respektivno. Slika 3 pokazuje uočene efekte primene Jedinjenja I na aktivnost DPP-IV u humanoj plazmi, posle doziranja. Kao što se može videti, Jedinjenje I smanjuje aktivnost DPP-IV u humanoj plazmi za više od 20% u odnosu na bazalni nivo, 168 sati posle doziranja. Prema tome, kao što se vidi iz podataka prikazanih na Slici 3, primenom Jedinjenja Ijednom nedeljno u ovde specifikovanim doznim nivoima, Jedinjenje I može da se relativno efikasno upotrebi u vezi sa bolesnim stanjima u kojima je poželjno sniziti aktivnost DPP-IV u plazmi. U svetlu prikazanih podataka, veruje se da kada se najmanje 50 mg Jedinjenja I primeni kod pacijenta, aktivnost DPP-IV u plazmi pacijenta može da se smanji za više od 65% u odnosu na bazalni nivo, tokom perioda od najmanje 168 sati posle primene.
Stručnjacima u oblasti biće jasno da različite modifikacije i varijacije mogu da se načine u jedinjenjima, smešama, kitovima, i metodima predmetnog pronalaska, bez odstupanja od okvira pronalaska. Prema tome, intencija j eda predmetnim pronalaskom budu obuhvaćene modifikacije i varijacije ovog pronalaska, pod uslovom da su one u okvirima podnetih zahteva.

Claims (8)

1.    2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril (Jedinjenje I), naznačeno time, što se koristi kao lek kada se primeni u nedeljnoj dozi koja iznosi između 50 mg i 250 mg, pri čemu se nedeljna doza primenjuje jednom nedeljno.
2.    Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što nedeljna doza Jedinjenja I koja se primenjuje kod pacijenta iznosi između 100 mg i 250 mg.
3.    Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što nedeljna doza Jedinjenja I koja se primenjuje kod pacijenta iznosi 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ili 200 mg.
4.    2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril (Jedinjenje I), naznačeno time, što se koristi za lečenje dijabetesa kada se primeni u nedeljnoj dozi koja iznosi između 50 mg i 250 mg, pri čemu se nedeljna doza primenjuje jednom nedeljno.
5.    2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril (Jedinjenje I), naznačeno time, što se koristi za lečenje kancera kada se primeni u nedeljnoj dozi koja iznosi između 50 mg i 250 mg, pri čemu se nedeljna doza primenjuje jednom nedeljno.
6.    2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril (Jedinjenje I), naznačeno time, što se koristi za lečenje autoimunih poremećaja kada se primeni u nedeljnoj dozi koja iznosi između 50 mg i 250 mg, pri čemu se nedeljna doza primenjuje jednom nedeljno.
7.    2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitril (Jedinjenje I), naznačeno time, što se koristi za lečenje HIV infekcije kada se primeni u nedeljnoj dozi koja iznosi između 50 mg i 250 mg, pri čemu se nedeljna doza primenjuje jednom nedeljno.
8. Upotreba 2-[6-(3-amino-piperidin-1 -il)-3-metil-2, 4-diokso-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila (Jedinjenja I), naznačena time, što se upotrebljava u izradi leka za lečenje bolesti ili stanja odabranih između dijabetesa, kancera, autoimunog poremećaja ili HIV infekcije, pri čemu je lek formulisan tako da se Jedinjenje I primenjuje u nedeljnoj dozi koja iznosi između 50 mg i 250 mg, pri čemu se nedeljna doza primenjuje jednom nedeljno.
MEP-2011-472A 2005-09-14 2007-09-11 Upotreba 2-6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidr0-2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za lečenje dijabetesa, kancera, autoimunih poremećaja i hiv infekcije ME01960B (me)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71756005P 2005-09-14 2005-09-14
US74728006P 2006-05-15 2006-05-15
PCT/US2006/035958 WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
US89462807P 2007-03-13 2007-03-13
PCT/US2007/078177 WO2008033851A2 (en) 2006-09-13 2007-09-11 Use of 2-6- (3-amino-piperidin-l-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydr0-2h-pyrimidin-1-ylmet hyl-4-fluoro-benzonitrile
EP07842260A EP2073810B1 (en) 2006-09-13 2007-09-11 Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01960B true ME01960B (me) 2015-05-20

Family

ID=37564046

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2012-155A ME02005B (me) 2005-09-14 2006-09-13 Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
MEP-2011-472A ME01960B (me) 2005-09-14 2007-09-11 Upotreba 2-6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidr0-2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za lečenje dijabetesa, kancera, autoimunih poremećaja i hiv infekcije

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2012-155A ME02005B (me) 2005-09-14 2006-09-13 Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20070060530A1 (me)
EP (1) EP1942898B2 (me)
JP (1) JP5027137B2 (me)
KR (1) KR101345316B1 (me)
CN (1) CN101374523B (me)
AR (1) AR055435A1 (me)
AT (1) ATE532518T1 (me)
AU (1) AU2006290205B2 (me)
CA (1) CA2622472C (me)
CR (1) CR9874A (me)
CY (1) CY1112281T1 (me)
DK (1) DK1942898T4 (me)
EA (1) EA015169B1 (me)
ES (1) ES2376351T5 (me)
GE (1) GEP20135838B (me)
HR (1) HRP20120004T4 (me)
IL (1) IL190131A (me)
MA (1) MA29795B1 (me)
ME (2) ME02005B (me)
MY (1) MY147393A (me)
NO (1) NO340910B1 (me)
NZ (1) NZ566799A (me)
PE (1) PE20070522A1 (me)
PL (1) PL1942898T5 (me)
PT (1) PT1942898E (me)
RS (1) RS52110B2 (me)
SI (1) SI1942898T2 (me)
TW (1) TWI432200B (me)
WO (1) WO2007033350A1 (me)
ZA (2) ZA200802857B (me)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) * 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102127057A (zh) * 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7931661B2 (en) * 2004-06-14 2011-04-26 Usgi Medical, Inc. Apparatus and methods for performing transluminal gastrointestinal procedures
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2073810B1 (en) * 2006-09-13 2011-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
GEP20135838B (en) 2005-09-14 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors usage at diabetes treatment
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
EP1999108A1 (en) * 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008114800A2 (en) * 2007-03-13 2008-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2- [ [6- [ (3r) -3-amino-1-piperidinyl] -3, 4-dihydro-3-methyl-2, 4-dioxo-1 (2h) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US8236760B2 (en) * 2007-04-27 2012-08-07 Cedars-Sinsai Medical Center Use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of short bowel syndrome
UY31290A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
WO2009099172A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
WO2009099171A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009128360A1 (ja) * 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
UA119131C2 (uk) 2008-08-15 2019-05-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Похідні пурину для застосування при лікуванні пов'язаних із fab захворювань
CA2736421A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
AP2011005795A0 (en) 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia.
BRPI1008560B1 (pt) 2009-02-13 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos
EP2395988A2 (en) 2009-02-13 2011-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
JP5662453B2 (ja) * 2009-10-02 2015-01-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物の治療上の使用
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CN103664873B (zh) 2009-12-30 2016-06-15 深圳信立泰药业股份有限公司 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
CA3070513C (en) * 2010-05-05 2023-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh A dpp-4 inhibitor for use in treatment of skin-alterations or necrosis
KR20130093012A (ko) * 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8907086B2 (en) 2011-03-03 2014-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AR092843A1 (es) 2012-06-05 2015-05-06 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion solida
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
FI4000608T3 (fi) 2013-04-18 2026-01-21 Boehringer Ingelheim Int Farmaseuttinen koostumus, menetelmä hoitamiseksi ja sen käyttöjä
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN104402832A (zh) * 2014-11-04 2015-03-11 广东东阳光药业有限公司 一种二氢嘧啶衍生物的制备方法
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
KR20250097990A (ko) 2016-11-10 2025-06-30 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
CN106474128A (zh) * 2016-11-15 2017-03-08 河南大学 琥珀酸曲格列汀的新应用
CN108836973B (zh) * 2018-08-28 2022-12-02 常州市阳光药业有限公司 二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法
CN110156750A (zh) * 2019-05-13 2019-08-23 无锡贝塔医药科技有限公司 嘧啶环14c标记的琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN114983958A (zh) * 2022-07-13 2022-09-02 青海夏都医药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀片及其制备方法

Family Cites Families (416)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699812A (en) 1950-11-29 1953-11-18 British Ind Solvents Ltd Manufacture of substituted pyrimidones
GB1053063A (me) 1963-05-18
DE1670912C3 (de) 1967-08-18 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen
GB1377642A (en) 1971-01-14 1974-12-18 Koninklijke Gist Spiritus Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives
US3960949A (en) * 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
DE2150686A1 (de) 1971-10-12 1973-04-19 Basf Ag 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide
BE792206A (me) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
AU5996573A (en) 1972-09-11 1975-03-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pyridinium salts
US3823135A (en) 1972-12-26 1974-07-09 Shell Oil Co Pyrimidone herbicides
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
DE2361551A1 (de) 1973-12-11 1975-06-19 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
DE2500024A1 (de) 1975-01-02 1976-07-08 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
JPS535180A (en) 1976-07-01 1978-01-18 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives
DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Hoechst Ag Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
US4494978A (en) * 1976-12-30 1985-01-22 Chevron Research Company Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides
CH657851A5 (de) 1983-06-28 1986-09-30 Ciba Geigy Ag Chromogene chinazolonverbindungen.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5614492A (en) * 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
SG59988A1 (en) * 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4935493A (en) * 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
WO1989010701A1 (fr) 1988-05-05 1989-11-16 Basf Aktiengesellschaft Produits a base de derives d'uracil pour stimuler la croissance et reduire la graisse chez les animaux
GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5433955A (en) 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
CA2075627A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5814460A (en) 1990-02-14 1998-09-29 Diatide, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5366862A (en) 1990-02-14 1994-11-22 Receptor Laboratories, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5387512A (en) * 1991-06-07 1995-02-07 Merck & Co. Inc. Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
ES2153831T3 (es) 1991-10-22 2001-03-16 New England Medical Center Inc Inhibidores de dipeptidil-aminopeptidasa de tipo iv.
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
DE4141788A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
TW229142B (me) 1992-04-15 1994-09-01 Nissan Detrochem Corp
US5602102A (en) 1992-05-29 1997-02-11 Board Of Regents, The Univ. Of Tx System Dipeptidyl peptidase-I inhibitors and uses thereof
DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
AU4794393A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Producing increased numbers of hematopoietic cells by administering inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP0915090A1 (en) 1992-09-10 1999-05-12 Eli Lilly And Company Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease
IL106998A0 (en) * 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
US5811281A (en) 1993-07-12 1998-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Immortalized intestinal epithelial cell lines
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4341453A1 (de) 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5798344A (en) 1994-03-08 1998-08-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic ester derivatives of quinazolinones
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
EP0764151A2 (en) 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
JP4124481B2 (ja) 1994-06-17 2008-07-23 ラトローブ ユニバーシティ 昆虫の生物学的制御
US5601986A (en) * 1994-07-14 1997-02-11 Amgen Inc. Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia
DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
AU692090B2 (en) 1995-04-13 1998-05-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US5614379A (en) * 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
US6265551B1 (en) 1995-06-01 2001-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof
US6325989B1 (en) 1995-06-01 2001-12-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum
DK0748800T3 (da) 1995-06-09 2001-08-27 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, pyrimidintrion- og triazindionderivater som alfa-1-adrenergiske receptorantagonister
JPH0928376A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Ajinomoto Co Inc 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖとその製造方法
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
JPH09295977A (ja) 1996-04-30 1997-11-18 Terumo Corp ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
WO1998018763A1 (en) 1996-10-25 1998-05-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
IL130181A0 (en) 1996-12-05 2000-06-01 Amgen Inc Substituted pyrimidone and pyridone compounds and methods of use
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US20030060434A1 (en) * 1997-02-18 2003-03-27 Loretta Nielsen Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
DE69840230D1 (de) 1997-05-16 2009-01-02 Novozymes Inc Polypeptide mit prolyldipeptidylaminopeptidase-aktivität und dafür kodierende nukleinsäuren
EP0897012A1 (en) 1997-07-05 1999-02-17 Societe Des Produits Nestle S.A. Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae
US6235493B1 (en) * 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
IL125950A0 (en) 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
CA2304206A1 (en) * 1997-09-29 1999-04-08 Point Therapeutics, Inc. Stimulation of hematopoietic cells in vitro
WO1999017799A1 (en) 1997-10-06 1999-04-15 Trustees Of Tufts College Et Al. Cytoplasmic dipeptidylpeptidase iv from human t-cells
US6485955B1 (en) * 1997-10-06 2002-11-26 The Trustees Of Tufts University Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease
BR9814816A (pt) 1997-10-10 2004-06-22 Cytovia Inc Novas moléculas repórter fluorescentes e suas aplicações incluindo análises de caspases
US6342611B1 (en) * 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
JP4095772B2 (ja) * 1997-11-18 2008-06-04 財団法人微生物化学研究会 新規生理活性物質スルフォスチン、その製造法及びその用途
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
WO1999028474A2 (en) 1997-12-01 1999-06-10 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of Health And Human Services Chemokine variants and methods of use
ATE319818T1 (de) * 1997-12-16 2006-03-15 Novozymes As Polypeptide mit aminopeptidaseaktivität und für diese kodierende nukleinsäuren
US6380357B2 (en) * 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US20020061839A1 (en) * 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
AU3034299A (en) 1998-03-09 1999-09-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
WO1999047152A2 (en) 1998-03-20 1999-09-23 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Use of dipeptidyl peptidase (dpp4) of fibroblast activating protein alpha for suppressing the malignant phenotype of cancer cells
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
KR20010042521A (ko) 1998-04-08 2001-05-25 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 Ｎ-피리도닐 제초제
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
AU765370B2 (en) * 1998-06-05 2003-09-18 Point Therapeutics, Inc. Cyclic boroproline compounds
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US6129911A (en) 1998-07-10 2000-10-10 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Liver stem cell
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU5027299A (en) 1998-07-31 2000-02-28 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes
ATE445006T1 (de) 1998-08-10 2009-10-15 Us Gov Health & Human Serv Differenzierung von nicht-insulin in insulin- produzierende zellen durch glp-1 und exendin-4 und dessen verwendung
EP1104293A1 (en) 1998-08-21 2001-06-06 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
CA2344246A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Combinations of chromium or vanadium with antidiabetics for glucose metabolism disorders
DE19845153A1 (de) 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
DE19900471A1 (de) 1999-01-08 2000-07-13 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate
IL144461A0 (en) 1999-01-22 2002-05-23 Kirin Brewery Quinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE60045030D1 (de) 1999-02-10 2010-11-11 Curis Inc Peptid yy (pyy) zur behandlung von glukose stoffwechselkrankheiten
AU3960400A (en) 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
WO2000057721A2 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Edible solids for treatment of glucose metabolism disorders
US6548529B1 (en) * 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
JP2002542246A (ja) 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造及び使用
CA2363712C (en) * 1999-05-17 2011-05-10 Conjuchem Inc. Long lasting insulinotropic peptides
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) * 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6528486B1 (en) * 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
ES2269178T3 (es) 1999-09-10 2007-04-01 The University Of Sydney Dipeptidil peptidasas.
US6559188B1 (en) * 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CA2385918A1 (en) 1999-09-28 2001-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Quinazolinones
US6251391B1 (en) * 1999-10-01 2001-06-26 Klaire Laboratories, Inc. Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons
US6447772B1 (en) 1999-10-01 2002-09-10 Klaire Laboratories, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
EP1229024A1 (en) 1999-10-08 2002-08-07 Meiji Seika Kaisha Ltd. m-SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES EXHIBITING INTEGRIN ALPHA-V BETA-3 ANTAGONISM
US6261794B1 (en) 1999-10-14 2001-07-17 Saint Louis University Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
EP1228061A4 (en) 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; METHODS OF MANUFACTURE AND USE OF SAID INHIBITORS
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2001041779A2 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 1149336 Ontario Inc. Combined use of glp-2 receptor agonist and chemotherapeutic agent in treatment
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
PT1741446E (pt) 2000-01-21 2008-05-09 Novartis Pharma Ag Combinações incluindo inibidores da dipeptidilpeptidase-iv e agentes anti-diabéticos
AU2001228309A1 (en) 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
PT1255738E (pt) 2000-01-25 2012-06-19 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas do receptor da hormona de libertação da gonadotrofina e métodos relacionados com os mesmos
TR200401142T4 (tr) * 2000-01-27 2004-07-21 Eli Lilly And Company Glükagon-benzeri peptid bileşiklerinin çözündürülmesi için işlem.
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001062266A2 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US6448045B1 (en) 2000-03-10 2002-09-10 The Regents Of The University Of California Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
HU229042B1 (en) 2000-03-31 2013-07-29 Prosidion Ltd Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
US6573096B1 (en) 2000-04-01 2003-06-03 The Research Foundation At State University Of New York Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis
US6545170B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP1288216A1 (en) 2000-04-18 2003-03-05 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic quinazolinediones
ES2788383T3 (es) 2000-04-25 2020-10-21 Icos Corp Inhibidores de delta fosfatidilo-inositol 3-quinasa humana
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
DE10025464A1 (de) 2000-05-23 2001-12-06 Inst Medizintechnologie Magdeb Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren zur Therapie von Autoimmunerkrankungen, bei Transplantationen und Tumorerkrankungen sowie Kombinationen von Enzyminhibitoren umfassende pharmazeutische Zubereitungen
US6783757B2 (en) * 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
AU2001263786A1 (en) 2000-06-09 2001-12-17 Prozymex A/S Purified proenzyme of dipeptidyl peptidase i (pro-dppi)
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
WO2002004610A2 (en) 2000-07-10 2002-01-17 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dipeptidyl-peptidase iv-like enzyme
TW535080B (en) 2000-07-24 2003-06-01 Ten Square Co Ltd Method and apparatus for optimal fitting activities into customer idle time
JP2002042960A (ja) * 2000-07-25 2002-02-08 Yazaki Corp コネクタ支持機構
WO2002010139A1 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Pharmacia Corporation Hexahydro-7-1h-azepin-2-yl-haxanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase
CA2417942C (en) 2000-08-04 2010-06-29 Warner-Lambert Company 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
US7074794B2 (en) 2000-08-10 2006-07-11 Mitsubishi Pharma Corporation Proline derivatives and the use thereof as drugs
US20020165237A1 (en) 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
DE60131423T2 (de) 2000-09-08 2009-03-19 Prozymex A/S Ratten-spezifische cathepsin, dipeptidyl peptidase i (dppi): kristallstruktur, hemmstoffe und deren anwendungen
US20020064736A1 (en) 2000-09-27 2002-05-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye
AU2001292874B2 (en) 2000-09-27 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
SE0003599D0 (sv) 2000-10-05 2000-10-05 Thomas Johansson Anordning för fuktabsorption
US7138397B2 (en) 2000-10-06 2006-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous 5-membered ring compounds
CZ20031301A3 (cs) 2000-10-12 2003-10-15 Ferring Bv Izolovaná nukleová kyselina, polypeptid, expresní vektor a protilátka
KR20030096227A (ko) 2000-10-27 2003-12-24 프로비오드룩 아게 신경 및 신경정신 질환의 치료방법
AUPR107800A0 (en) * 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
MXPA03003870A (es) * 2000-10-30 2004-08-12 Johnson & Johnson Terapia de combinacion que comprende agentes antidiabeticos y anticonvulsionantes.
WO2002059343A2 (en) 2000-10-31 2002-08-01 Vanderbilt University Biological markers and diagnostic tests for angiotensin converting enzyme inhibitor- and vasopeptidase inhibitor-associated angioedema
JP4350946B2 (ja) 2000-10-31 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質異常症の治療のためのベンゾピランカルボン酸誘導体
WO2002038742A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dipeptidylpeptidases and methods of use
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20030055052A1 (en) * 2000-11-10 2003-03-20 Stefan Peters FAP-activated anti-tumor compounds
US20020155565A1 (en) 2000-11-10 2002-10-24 Pilar Garin-Chesa FAP-activated anti-tumor compounds
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
US6670380B2 (en) * 2000-11-20 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Co. Pyridone inhibitors of fatty acid binding protein and method
MXPA03005152A (es) 2000-12-11 2004-10-14 Tularik Inc Antogonista de cxcr3.
WO2002051836A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
JP2004520330A (ja) 2001-01-02 2004-07-08 インスティテュート ヒューア メディツィンテクノロギー マグデブルク ゲーエムベーハー イーエムテーエム 動脈硬化症の治療と予防的治療、ゲル−クームズ分類ｉ型のアレルギー反応の治療と予防、ならびに、毛包性および表皮性の過角化症とケラチノサイトの促進された増殖を伴う皮膚病の治療と予防のための、酵素阻害因子およびその薬剤化合物の併用
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
WO2002059301A1 (en) 2001-01-27 2002-08-01 K.U. Leuven Research And Development Chemokines
CN1500080A (zh) * 2001-02-02 2004-05-26 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 稠合杂环化合物
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
WO2002066627A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dipeptidyl peptidase 8
KR100926247B1 (ko) 2001-02-24 2009-11-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
US6337069B1 (en) * 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
JP4178816B2 (ja) 2001-03-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
SK287334B6 (sk) * 2001-03-19 2010-07-07 Novartis Ag Kombinácia protihnačkového činidla a epotilónu alebo jeho derivátu, farmaceutická kompozícia a obchodné balenie, ktoré ju obsahujú, a jej použitie
ATE395912T1 (de) 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10115921A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
PE20021080A1 (es) 2001-04-12 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Int Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1392361A4 (en) 2001-05-11 2009-08-05 Univ Texas ANTI-CD26 MONOCLONAL ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH CD26 EXPRESSIVE CELLS
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
IL143366A0 (en) 2001-05-24 2002-04-21 Harasit Medical Res Services & Treatment of renal fibrosis
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
ES2257555T3 (es) 2001-06-20 2006-08-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
EP1406872B1 (en) 2001-06-20 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
CA2418543A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag New dipeptidyl peptidase iv inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
US20030135023A1 (en) 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
WO2003004496A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003007888A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
TW569108B (en) * 2001-07-24 2004-01-01 United Microelectronics Corp Method of combining power lines to form standard logic unit database
WO2003010197A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Genset S.A. Gmg-1 polynucleotides and polypeptides and uses thereof
IL159872A0 (en) 2001-07-26 2004-06-20 Genset Sa Gmg-2 polypeptides and their use
BR0211414A (pt) 2001-07-30 2004-08-17 Novo Nordisk As Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento e/ou prevenção de condições mediadas pelos receptores nucleares e de diabetes tipo i, diabetes tipo ii, tolerância à glicose, resistência à insulina ou obesidade prejudicadas
JP2004536152A (ja) 2001-07-30 2004-12-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
EP1411968B1 (en) 2001-07-31 2008-09-17 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
US20040002468A1 (en) 2001-08-08 2004-01-01 Genzyme Corporation Methods of treating diabetes and other blood sugar disorders
EP1285922A1 (en) 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
AU2002328946A1 (en) 2001-08-13 2003-03-03 Probiodrug Ag Irreversible cysteine protease inhibitors of legumain
JP2003128551A (ja) 2001-08-15 2003-05-08 Sankyo Co Ltd 新規抗糖尿病医薬組成物
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
WO2003024942A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
US6673829B2 (en) * 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
CA2461202C (en) 2001-09-21 2011-07-12 Donald Pinto Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2002337499B2 (en) 2001-09-21 2007-08-23 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
KR100754596B1 (ko) 2001-09-21 2007-09-05 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 3-치환-4-피리미돈 유도체
US7019010B2 (en) 2001-09-27 2006-03-28 Novertis Ag Combinations
CA2462112A1 (en) * 2001-10-01 2003-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2003030946A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Novartis Ag Regulation of insulin production
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
CA2463908A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2464995A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Novartis Ag Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
EP1442028A4 (en) * 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030089935A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-15 Macronix International Co., Ltd. Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure
WO2003045228A2 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
IL161717A0 (en) 2001-11-26 2004-09-27 Schering Corp Piperidine-based mch antagonists for treatment of obesity and cns disorders
EP1469873A4 (en) 2001-11-26 2007-10-03 Tufts College PEPTIDOMIMETIC INHIBITORS FROM BEHIND PROLIN SPLENDING ENZYMES
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
KR20040068240A (ko) 2001-12-14 2004-07-30 노보 노르디스크 에이/에스 호르몬 민감성 리파아제의 활성을 감소시키기 위한 화합물및 그들의 사용
GB0129988D0 (en) 2001-12-14 2002-02-06 Ferring Bv Imidazolidineacetic acid derivatives
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
WO2003055482A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
JP2005516968A (ja) 2001-12-29 2005-06-09 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１化合物と糖尿病後期合併症モジュレーターの組み合わせ使用
JP2005513165A (ja) 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
WO2003065983A2 (en) 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
AU2003218969A1 (en) 2002-02-01 2003-09-02 Probiodrug Ag Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors
ES2252656T3 (es) 2002-02-13 2006-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y quinolina.
KR100608414B1 (ko) * 2002-02-13 2006-08-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리딘- 및 피리미딘-유도체
NZ534582A (en) 2002-02-27 2006-03-31 Pfizer Prod Inc ACC inhibitors
JP2005527504A (ja) 2002-02-28 2005-09-15 プロシディオン・リミテッド グルタミニルを基礎するｄｐｉｖ阻害剤
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
ES2361403T3 (es) 2002-03-07 2011-06-16 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Moduladores de quinazolinona de receptores nucleares.
CN1274668C (zh) 2002-03-11 2006-09-13 诺瓦提斯公司 那格列奈的盐
DK1483247T3 (da) 2002-03-13 2009-08-17 Euro Celtique Sa Arylsubstituerede pyrimidiner og anvendelsen deraf
DE10211555A1 (de) 2002-03-15 2003-10-02 Imtm Inst Fuer Medizintechnolo Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen
TW200810743A (en) 2002-03-22 2008-03-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2003080633A1 (fr) 2002-03-25 2003-10-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveau derive d'$g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactame
ATE373660T1 (de) 2002-03-25 2007-10-15 Merck & Co Inc Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
PE20040079A1 (es) 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
BR0308816A (pt) 2002-04-08 2005-03-22 Torrent Pharmaceuticals Ltd Tiazolidina-4-carbonitrilas e análogos e seus usos como inibidores da dipeptil-peptidas
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
AU2003228793B2 (en) 2002-04-30 2008-01-03 Trustees Of Tufts College Smart Pro-Drugs of Serine Protease Inhibitors
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
WO2003099818A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
WO2003101449A2 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
JP2005533771A (ja) 2002-06-04 2005-11-10 ファイザー・プロダクツ・インク ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのフッ素化環式アミド
MXPA04012226A (es) 2002-06-06 2005-04-08 Eisai Co Ltd Nuevos derivados de imidazola.
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
WO2003106628A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
PL374963A1 (en) 2002-06-17 2005-11-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040006004A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Markku Koulu Method for prevention and treatment of diseases or disorders related to excessive formation of vascular tissue or blood vessels
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US20040054171A1 (en) * 2002-07-04 2004-03-18 Jensen Anette Frost Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
US20050084490A1 (en) 2002-07-09 2005-04-21 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
AU2003259131A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
BR0312503A (pt) 2002-07-09 2007-06-26 Bristol Myers Squibb Co derivados heterocìclicos substituìdos úteis como agentes antidiabéticos e antiobesidade, composição farmacêutica, uso e combinação dos mesmos
WO2004007446A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
US7208498B2 (en) 2002-07-15 2007-04-24 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
JP2004099600A (ja) 2002-07-19 2004-04-02 Sankyo Co Ltd 二環性アミノ基置換化合物を含有する医薬組成物
AU2003253369A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Three-dimensional structure of dipeptidyl peptidase iv
AU2003254852A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
EP1528931B1 (en) 2002-08-09 2008-05-07 Prosidion Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors for decreasing the rate of chronic weight gain
EP1532149B9 (de) 2002-08-21 2011-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl] -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
ZA200501418B (en) 2002-08-29 2006-10-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives
US6998502B1 (en) 2002-09-05 2006-02-14 Sabinsa Corporation Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
WO2004024184A1 (ja) 2002-09-11 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 徐放性製剤
JP2004123738A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
WO2004031374A2 (en) 2002-09-18 2004-04-15 Prosidion Ltd. Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
US20040058876A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
ATE368647T1 (de) 2002-09-19 2007-08-15 Abbott Lab Pharmazeutische zusammensetzung und ihre verwendung als inhibitoren von der dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
AU2003266559B2 (en) 2002-09-26 2008-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination drug
US6869966B2 (en) * 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
ATE370141T1 (de) 2002-10-07 2007-09-15 Merck & Co Inc Antidiabetische heterocyclische beta- aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
WO2004032861A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
KR20050067418A (ko) 2002-10-18 2005-07-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제
US20040132732A1 (en) 2002-10-21 2004-07-08 Wei Han Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
DE60332856D1 (de) 2002-10-23 2010-07-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
WO2004041795A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP1562925B1 (en) 2002-11-07 2007-01-03 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1565437A1 (en) 2002-11-18 2005-08-24 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4279784B2 (ja) 2002-12-04 2009-06-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物
AU2003297564A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
WO2004058266A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004062613A2 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
WO2004064778A2 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co. Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PT1595866T (pt) 2003-01-31 2016-09-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Cianopirrolidinas úteis para o tratamento entre outras de síndrome metabólica
WO2004069162A2 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308356A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004078777A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Biorexis Pharmaceutical Corporation Dipeptidyl-peptidase protected proteins
AR043443A1 (es) 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
US20050014732A1 (en) * 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
AR043505A1 (es) 2003-03-18 2005-08-03 Merck & Co Inc Preparacion de beta-cetoamidas e intermediarios de reaccion
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2006521400A (ja) 2003-03-26 2006-09-21 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 糖尿病及び関連障害の処置のための化合物及びそれらの使用
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
JP5690463B2 (ja) 2003-05-05 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
US20040229848A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
KR20110059664A (ko) * 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004103276A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1627870A1 (en) 2003-05-15 2006-02-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Cyanofluoropyrrolidine derivative
EP1631680A2 (en) 2003-05-21 2006-03-08 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4)
WO2004104215A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7)
WO2004110436A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CN1809544A (zh) 2003-06-17 2006-07-26 麦克公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
ES2355105T3 (es) 2003-06-20 2011-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de la dpp-iv.
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10330842A1 (de) 2003-07-08 2005-02-10 Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten
AU2004261186A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7304086B2 (en) 2004-02-05 2007-12-04 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN102127057A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7576076B2 (en) 2004-07-02 2009-08-18 Corcept Therapeutics, Inc. Modified pyrimidine glucocorticoid receptor modulators
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20070622A1 (es) 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
GEP20135838B (en) 2005-09-14 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors usage at diabetes treatment
PL1931350T5 (pl) 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007033350A1 (en) 2007-03-22
US8906901B2 (en) 2014-12-09
IL190131A (en) 2013-08-29
SI1942898T1 (sl) 2012-03-30
AU2006290205A1 (en) 2007-03-22
ZA200802857B (en) 2009-09-30
CY1112281T1 (el) 2015-12-09
PT1942898E (pt) 2011-12-20
DK1942898T3 (da) 2012-01-09
TW200744602A (en) 2007-12-16
ES2376351T3 (es) 2012-03-13
EA015169B1 (ru) 2011-06-30
AU2006290205B2 (en) 2012-12-13
AR055435A1 (es) 2007-08-22
ZA200901814B (en) 2010-06-30
CR9874A (es) 2008-08-01
US20110192748A1 (en) 2011-08-11
TWI432200B (zh) 2014-04-01
EP1942898B2 (en) 2014-05-14
CN101374523A (zh) 2009-02-25
JP5027137B2 (ja) 2012-09-19
EA200800726A1 (ru) 2008-08-29
NO340910B1 (no) 2017-07-10
CA2622472A1 (en) 2007-03-22
IL190131A0 (en) 2008-11-03
ES2376351T5 (es) 2014-07-15
EP1942898B1 (en) 2011-11-09
JP2009507930A (ja) 2009-02-26
CA2622472C (en) 2013-11-19
HRP20120004T1 (en) 2012-03-31
RS52110B2 (sr) 2018-05-31
ME02005B (me) 2012-08-31
DK1942898T4 (da) 2014-06-02
KR20080055875A (ko) 2008-06-19
EP1942898A1 (en) 2008-07-16
NZ566799A (en) 2011-04-29
RS52110B (sr) 2012-08-31
BRPI0616055A2 (pt) 2011-06-07
MA29795B1 (fr) 2008-09-01
KR101345316B1 (ko) 2013-12-27
ATE532518T1 (de) 2011-11-15
GEP20135838B (en) 2013-06-10
US20130172377A1 (en) 2013-07-04
SI1942898T2 (sl) 2014-08-29
PL1942898T5 (pl) 2014-10-31
MY147393A (en) 2012-11-30
US20070060530A1 (en) 2007-03-15
CN101374523B (zh) 2012-04-11
PL1942898T3 (pl) 2012-04-30
NO20081592L (no) 2008-05-23
PE20070522A1 (es) 2007-07-11
HK1119086A1 (en) 2009-02-27
HRP20120004T4 (hr) 2014-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5027137B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与
EP2073810B1 (en) Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
US8093236B2 (en) Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
HK1131057B (en) Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
HK1119086B (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes