ME02060B - Upotreba biotina za tretman multipleks skleroze - Google Patents
Upotreba biotina za tretman multipleks sklerozeInfo
- Publication number
- ME02060B ME02060B MEP-2015-32A MEP201532A ME02060B ME 02060 B ME02060 B ME 02060B ME P201532 A MEP201532 A ME P201532A ME 02060 B ME02060 B ME 02060B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- biotin
- multiple sclerosis
- treatment
- patient
- progressive
- Prior art date
Links
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 title claims description 173
- 239000011616 biotin Substances 0.000 title claims description 86
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 title claims description 86
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 title claims description 86
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 75
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims description 54
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 30
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 22
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 9
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 208000018126 Adrenomyeloneuropathy Diseases 0.000 description 7
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 5
- 208000007460 Hemianopsia Diseases 0.000 description 5
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 206010019452 Hemianopia Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 4
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 4
- 230000004431 optic radiations Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 4
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 4
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 4
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 3
- 206010008072 Cerebellar syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 3
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 3
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700005389 3-methylcrotonyl CoA carboxylase 1 deficiency Proteins 0.000 description 2
- 201000008000 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 206010037714 Quadriplegia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010072731 White matter lesion Diseases 0.000 description 2
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000029444 double vision Diseases 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 208000015010 neck weakness Diseases 0.000 description 2
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 2
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- PMWATMXOQQZNBX-DKBZLLMOSA-N 2-methylcrotonoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C(/C)=C/C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 PMWATMXOQQZNBX-DKBZLLMOSA-N 0.000 description 1
- BXIPALATIYNHJN-ZMHDXICWSA-N 3-methylbut-2-enoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C=C(C)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 BXIPALATIYNHJN-ZMHDXICWSA-N 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008795 Chromatopsia Diseases 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015727 Extensor plantar response Diseases 0.000 description 1
- 208000004929 Facial Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 206010016754 Flashback Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053240 Glycogen storage disease type VI Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108060004056 Integrin alpha Chain Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- 102000006391 Ion Pumps Human genes 0.000 description 1
- 208000020933 Lhermitte sign Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010085747 Methylmalonyl-CoA Decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108010053763 Pyruvate Carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100039895 Pyruvate carboxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000012670 Uhthoff phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 208000013521 Visual disease Diseases 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 208000010796 X-linked adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 206010071434 biotinidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940080423 cochineal Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006327 debiotinylation Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000011979 disease modifying therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000017777 integrin alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000001801 internuclear ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 108010071806 methylcrotonoyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028780 ocular motility disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004398 oculomotor muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010030875 ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 150000003409 sphingosine 1-phosphates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003009 spinothalamic tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008403 visual deficit Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
UPOTREBA BIOTINA ZA TRETMAN MULTIPLE SKLEROZE
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na tretman multiple skleroze, a posebno na progresivne forme i na neurološko patološko stanje nakon napadaja bolesti.
Multipla skleroza (MS) je česta i štetna neurološka bolest koja se karakterizuje sa multifokalnim razaranjem mijelina centralnog nervnog sistema.
Zastupljenost MS u Evropi je približno 1/2000 stanovnika (Noseworthy et al., 2000). Bolest tipično nastupa između 20. i 30. godine života u dva puta češće zahvata žene no muškarce. U 80% slučajeva bolest početno napreduje preko napadaja koji nastupaju kompletno ili uz patološko stanje tokom nekoliko sedmica ili meseci (čista remitirajuća faza ili emitirajuća faza sa patološkim stanjem). Međutim, u 40% do 70% slučajeva pacijenti koji početno doživljavaju remitirajuće napredovanje konačno prelaze na progresivnu formu (sekundarna progresivna forma). U 20% pacijenata napredovanje je odmah od početka progresivno bez napadaja (primarna progresivna forma).
For pacijente koji doživljavaju napredovanje preko regresivnih napadaja, remisije su manje kompletne tokom vremena, šta rezultuje sa funkcionalnim patološkim stanjem, pri čemu se sposobnost hodanja izgubi u proseku 20 godina nakon početka bolesti.
Tako, konvencionalna forma multiple skleroze može da ima tri modusa napredovanja:
· Relaps-remitirajuća forma: pogoršanja se izmenjuju sa remisijama tokom kojih se primećuje delomičan ili totalan oporavak. Pomenute remisije mogu da traju mesecima ili godinama. Pomenuta pogoršanja mogu da se jave spontano ili da budu inicirana uz pomoć određenih spoljnih faktora, poput infekcije, nakon poroda ili zbog određenih vakcinacija.
· Primarna progresivna forma: bolest napreduje progresivno bez remisije, uz mogućnost da se razvije plato tokom kojeg bolest ne napreduje. Suprotno tendenciji cikliranja, ne postoje jasna pogoršanja.
· Sekundarna progresivna forma: ova forma proizlazi iz remitirajuće forme koja započinje sa napadajima koji se menjaju sa remisijama, a praćena je gradualnom progresijom bolesti bez primetljivih napadaja.
Piramidalni sindrom označava početak same bolesti kod 20% slučajeva, a manifestuje se kroz probleme sa hodanjem uz snažni zamor, spastičnost, preterane reflekse u donjim ekstremitetima. Na kraju napadaja, Babinski refleks često ostaje kao patološko stanje.
Retrobulbarni optički neuritis je takođe indikacija bolesti kod blizu jedne trećine slučajeva: to je najočitiji simptom. Kod pacijenta se manifestuje kroz brzo i ozbiljno opadanje vizualne oštrine, okularnu i orbitalu bol, koja se povećava sa kretanjem oka, centralni ili cekocentralni skotom i slepilo za boje (dishromatopsija na crveno-zelenoj osi). Tokom akutne faze, pozadina oka je normalna, a atrofija papile često se javlja nakon oko 15 dana, šta svedoči o oštećenju optičkog nerva, a ponekad se zadržava kao patološko stanje. Vizualno indukovani potencijali su narušeni, uz usporavanje P100 talasa.
Senzorni problemi su česti. Oni su uobičajeno subjektivni: parestezija, bockanja i igle, Lhermitte-ov znak (tokom savijanja vrata kroz kičmu prolazi osećaj električnog šoka). Posteriorni kordonalni sindrom sa dubokim senzornim poremećajima je ponekad primetljiv, a ređa je uključenost spinotalamičkog trakta sa termalgezičnom anestezijom. Facijalna bol (ili, suprotno, anestezija) je moguća kada je trigeminalni nerv zahvaćen u svom bulbarnom delu.
Bolest se takođe može manifestovati preko:
· Vestibularnog sindroma koji ujedinjuje rotacionu vrtoglavicu, nistagmus i ataksiju;
· Cerebelarnog sindroma. Demijelinizovani plakovi su česti u cerebelumu i u posteriornoj fosi, šta može da proizvede cerebelarni sindrom sa nestabilnim uspravnim položajem, „pijano“ hodanje, kretnje koje su ne-koordinirane, itd.;
· Diplopije koja se sastoji od oseta dvojne vizije zbog paralize jednog ili više okulomotornih mišića. Internuklearna oftalmoplegija je moguća kada su uključeni posteriorni longitudinalni snopovi, šta se manifestuje preko lateralnog buljenja kroz nekompletno navođenje jednog oka koje je povezano sa nistagmusom oka u odvlačenju;
· Genito-sfinkterskih poremećaja, koji su česti, a povezani su sa slučajem kada je zahvaćena kičmena moždina. Pomenuti se manifestuju preko nagle potrebe za uriniranjem (ili zaostajanjem uriniranja), konstipacije i impotencije. Ovi poremećaji su izvor akutnog zadržavanja urina, i urinarnih infekcija;
· Facijalne paralize;
· Astenije (umor), koji je česti simptom multiple skleroze, a ponekad i onaj koji najviše zatupljuje.
Za multiplu sklerozu se generalno smatra da je autoimuna bolest koja se javlja na osnovu pacijentovog genetičkog nasleđa (Weiner, 2004; Chaudhuri et al., 2004). Sa neuropatološke tačke gledanja, bolest se karakterizuje sa demijelinizovanim plakovima, dobro-definisanim hipocelularnim regionima, unutar kojih se primećuje nedostatak mijelina, astrocitnom gliozom, a ponekad sa upalnim infiltratom koji, kada je prisutan, potvrđuje aktivnu prirodu same bolesti. Tokom vremena (ali ponekad i tokom ranije faze) se takođe pojavljuju i nepovratne aksionalne lezije, a mehanizam je veoma slabo poznat.
Tako, moguće je da se razlikuju komponente u fiziopatologiji multiple skleroze: (1) komponenta zapaljenja, koja je dogovorna za napadaje koji napreduju, i započinju sa dolaskom CD4+ T limfocita u centralni nervni sistem (Weiner, 2004), i (2) komponenta degradacije, čiji je mehanizam momentalno veoma slabo poznat (Chaudhuri et al., 2004), ali čija je karakteristika napredovanje uz malo zapaljenja.
Nedavno je bilo razmatrano da ova progresivna neurodegeneracija može da bude povezana sa zatajanjem sekundarne energije. Upravo tako, veruje se da, u normalnim uslovima, mijelinska izolacija smanjuje zahtev za energijom tokom napredovanja impulsa zbog toga šta je ATP potreban da se obnovi potencijal mirovanja membrane samo u Ranvier-ovim čvorovima. Demijelinizovana vlakna pokazuju energetski nedostatak zbog povećanog curenja jona kroz membranu golog aksona, šta dovodi do povećanog zahteva za energijom koju koriste jonske pumpe. Osim toga, proizvodnja energije može da bude ugrožena kao posledica mitohondrijske disrupcije, a jonski transport preko Na+-K+-ATPaze može da se smanji u mnogim demijelinizovanim aksonima u MS mozga, šta takve aksone može da odvede u stanje 'prividne hipoksije'. Nastala razlika između dostave energije i zahteva za energijom može da dovede do degeneracije (Stys et al. 2012).
Dok imunosupresivni i imunomodulatorni lekovi, koji ciljaju komponentu zapaljenja, smanjuju broj relapse i lezije u mozgu, još uvek postoji debata da li su ovi lekovi stvarno korisni u sprečavanju dugotrajnog napredovanja hendikepa. Momentalno ne postoji efikasan lek koji deluje na progresivnu fazu (primarnu ili sekundarnu) bolesti.
Interferon beta i glatiramer acetat su se pokazali efektivnima kod multiple skleroze (napadaji su manje zastupljeni i slabije jačine, poboljšanje lezija je vidljivo preko MRI, a ponekad hendikep sporije napreduje).
Indikacije za tretman sa interferonom su remitirajuća MS sa najmanje dva napadaja tokom prve dve ili tri godine, ili sekundarna progresivna MS uz postojanje napadaja (kontinuirano i progresivno pogoršavanje, bez remisija između akutnih faza). Momentalna tendencija je da se sa tretmanom započne rano, odmah nakon prvog napadaja pod određenim uslovima jer se može narušiti funkcionalni patološko stanje. Međutim, dugotrajna efikasnost ostaje upitna (Filippini G, Munari L, Incorvaia B et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review [archive], Lancet, 2003; 361: 545-552).
Glatiramer acetat, sa svoje strane, je kopolimer koji se sastoji od nekoliko amino-kiselina. Čini se da uzrokuje napadaje dezorijentisanost kod pacijenata u ambulanti (koji još uvek mogu da hodaju bez pomoći) koji pate od multiple skleroze koja napreduje kroz napadaje, relaps/remitirajućeg tipa, koja je karakterizovana sa najmanje dva napadaja tokom prethodne dve godine, podjednako efektivno kao i interferon. Čini se da deluje tako šta uzrokuje imuno-toleranciju limfocita kada se govori o mijelinskim konstituentima.
Natalizumab (Tysabri®) je monoklonsko antitelo koje je usmereno protiv integrinskog alfa-lanca iz leukocita. Može da se prepiše kod remitirajuće MS, kao prvi tretman kod teških slučajeva (dva napadaja tokom jedne godine uz patološko stanje) ili nakon neuspeha interferona (jedan napadaj tokom jedne godine unatoč tretmana).
Gilenya® (fingolimod) pripada klasi modulatora sfingozin-1-fosfatnog (S1P) receptora. Indikacije su iste kao i one kod natalizumab, naime forme sa napadajima nakon neuspeha interferona. Momentalno se provodi međunarodno ispitivanje sa ciljem da se proceni efikasnost kod primarno progresivnih forma MS (rezultati nisu dostupni).
Fampyra® je preparat sa fampridinom (4-aminopiridin, 4-AP ili dalfampridin) u formi tablete za zadržano otpuštanje. Ovaj lek se daje za tretman patološkog stanja, a posebno za probleme hodanja koji se javljaju kod remitirajuće forma sa patološkim stanjen ili progresivnih forma bolesti. Studije pokazuju da Fampyra® poboljšava hodanje malo po malo kod pacijenata. Fampyra® se smatra da predstavlja simptomatični lek kod određene grupe pacijenta, ali ne i terapija koja modifikuje bolest.
Kod teških oblika može da se predloži upotreba imunosupresanata, među kojima i mitoksantron, koji je uspešniji od kortikoida, ali koji potiče puno više nus-pojava.
Socijalna i psihološka njega je neophodna, preko integrisanja u grupe za pacijente, zadržavanja posla i, kao šta je potrebno, adaptacije radnog mesta, psihoterapije, tretmana protiv depresije ili napetog stanja.
Važno je da se podcrta da, dok su imunosupresantni ili imunomodulatorni tretmani, koji ciljaju zaustavljanje reakcije zapaljenja, efektivni na početku bolesti u smanjivanju broja ili trajanja aktivnih lezija, isti pokazuju samo malu efikasnost kod dugotrajnog handikepa i pokazuju samo malu ili ne pokazuju efikasnost kod progresivnih (primarnih ili sekundarnih) forma bolesti. Šta se tiče patološkog stanja, čini se da je samo Fampyra® lek koji je sposoban da poboljša hodanje kod nekih pacijenta.
Biotin (ili vitamin H) je sve-prisutan vitamin koji se rastvara u vodi i koji se prirodno nalazi u prehrambenim produktima, poput iznutrica, jaja i određenih biljaka. Kos sisara, biotin deluje kao kofaktor za metabolizam četiri karboksilaza koje su uključene u nekoliko ključnih koraka energetskog metabolizma, uključujući piruvat karboksilazu (neoglukogeneza), 3-metilkrotonil CoA i propionil CoA karboksilazu (katabolizam određenih amino-kiselina koji opskrbljuje Krebs-ov ciklus sa intermedijarnim metabolitima), i acetil CoA karboksilazu (sinteza masnih kiselina).
Tokom zadnjih nekoliko godina, takođe je bilo pokazano da biotin može da reguliše ekspresiju brojnih gena preko mehanizma biotinilovanja/debiotinilovanja histona, koji su belančevinske strukture koje regulišu DNK konformaciju i, čineći tako, omogućavaju pristup transkripcionim faktorima određenim regionima genoma. Čini se da veliki broj gena čija se ekspresija reguliše preko biotina kodira belančevine koje su uključene u energetskom metabolizmu (Zempleni et al., 2009). Kao posledica, mehanizam delovanja biotina može da se posmatra kao pojačivač proizvodnje energije u mozgu (ATP).
U skladu sa rezultatima koji su ovde navedeni i koji pokazuju da biotin ima pozitivne efekte kod progresivne multiple skleroze uz poboljšanje neurološke nesposobnosti, čak i nakon dužeg perioda motornog ili vizualnog deficita, ovo jedinjenje je dobar kandidat koji može da pojača funkcionalni oporavak kod AMN i nakon ishemične kapi. U slučaju ishemične kapi, očekuje se da ovaj efekt može da se javi ne samo kod akutne/subakutne faze ishemične kapi već takođe i kod neurološkog patološkog stanja koje se pojavljuje kasnije.
Patentna aplikacija WO 2011/124571 opisuje upotrebu biotina u visokim dozama (u rangu od 100 do 600 mg/danu) za tretman vizualnih poremećaja, a posebno onih koji su povezani sa optičkom atrofijom. Treba da se naglasi da vizualni poremećaji, opisani u ovoj aplikaciji, su u stvari simptomi povezani sa određenom leukoencefalopatijom, tj. uključuju belu materiju mozga. Ovaj dokument ne opisuje niti sugeriše da biotin može da se koristi za tretman multiple skleroze. Upravo tako, čak i ako određeni simptomi mogu da budu slični (vizualni problemi), etiologija je još uvek različita.
Mada je biotin indiciran kod dece sa nedostatkom biotinidaze, metilkrotonil CoA karboksilaze ili holokarboksilaze sintaze, što su patološki uslovi koji su ponekad povezani sa leukoencefalopatijom ili sa optičkom neuropatijom, doze se nužno kreću u rangu od 10 mg/danu kod pomenutih bolesti (pregledno prikazano kod Wolf, 2010).
Darin et al. su prijavili dete sa multiplom sklerozom i nedostatkom 3-metilkrotonil-CoA karboksilaze.
Ovaj pacijent je pokazivao snažnu formu multiple skleroze sa zapaljenjem, ali ne i takozvanu "primarnu ili sekundarnu" multiplu sklerozu koja pokazuje niži stepen zapaljenja, a progresivniju degenerativnu bolest. Pomenuto dete je bilo tretirano sa različitim jedinjenjima, uključujući i biotin. Međutim, u ovom izveštaju, biotin je bio administriran sa ciljem da se tretira povezano stanje tj. nedostatak 3-metilkrotonil-CoA karboksilaze, za koje se zna da dobro reaguje na biotin u nekim slučajevima (Baumgartner M), ali nije postojala namera da se sa biotinom tretira sama multipla skleroza. U pomenutom slučaju, produkti koji su administrirani pacijentu za tretman multiple skleroze su klasični imunosupresivni lekovi uključujući mitoksantron i steroide.
U kontekstu ovoga pronalaska, u stvari je bilo pokazao na biotin, posebno u visokim dozama, može da omogući poboljšanje stanja pacijenata koji su patili od multiple skleroze, posebno progresivnih forma multiple skleroze ili neurološkog patološkog stanja nakon napadaja bolesti. Suprotno, moguće je da biotin ne pokazuje efekat na povratak zapaljenja jer su najmanje dva pacijenta doživela povratak tokom tretmana (pacijenti n° 2 i 3).
Takođe je predviđeno da se biotin koristi kod adrenomijeloneuropatije (AMN), uzimajući u obzir slične simptome i patofiziološke mehanizme ove bolesti sa progresivnom multiplom sklerozom. Takođe je predviđeno da se biotin koristi u tretmanu patoloških stanja nakon kapi uzimajući u obzor da biotin pomaže funkcionalnom oporavku preko svojeg modusa delovanja na proizvodnju energije, šta omogućava uspeh, koji je ovde naveden, kod funkcionalnog oporavka od progresivne multiple skleroze nakon dugotrajnog napredovanja bolesti ili patoloških stanja.
Kao šta će se videti iz primera, mada se poboljšanje primećeno kod četiri pacijenta sa hroničnom optičkom neuropatijom odnosi i na MS, biotin može da se koristi i kod pacijenata koji pokazuju druge sindrome, pri čemu etiologija bolesti ostaje ista (demijelinizacija). Ovo je potvrđeno uz pomoć rezultata koji su dobiveni kod pacijenta sa homonimnom lateralnom hemianopsijom koja je uzrokovana sa oštećenjem cerebralnih optičkih radijacija i kod jednog pacijenta sa progresivnom tetraplegijom koja je uzrokovana uz pomoć lezije gornje cervikalne kičmene moždine.
Ovaj pronalazak se tako odnosi na biotin koji se koristi u tretmanu multiple skleroze posebno kod primarne i sekundarne progresivne forme bolesti i u tretmanu ili neurološkog patološkog stanja nakon napadaja same bolesti.
Takođe subjekti ovoga pronalaska su kompozicije koje sadrže biotin za upotrebu u tretmanu multiple skleroze, i takođe upotreba biotina za proizvodnju leka koji je namenjen tretmanu multiple skleroze. Znanje iz ovoga pronalaska tako omogućava da se implementiraju postupci za tretman koji obuhvataju administraciju biotina pacijentima koji pate od multiple skleroze.
Posebno, biotin može da se koristi za tretman progresivnih formi multiple skleroze (primarna ili sekundarna progresivna forma).
Slično tako, biotin se koristi, u tretmanu multiple skleroze, sa ciljem da omogući tretman patološkog stanja koje se primećuje kod relaksirajuće/remitirajuće forme, nakon napadaja.
Može da se koristi sam za sebe ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjem koje se koristi za tretman multiple skleroze, a posebno jedinjenje kao šta je malopre opisano. Ovaj pronalazak pokriva kompoziciju koja sadrži biotin i takođe drugi lek protiv multiple skleroze, za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu (koja se provodi tokom vremena) upotrebu u tretmanu multiple skleroze.
U kontekstu ove aplikacije, bilo koja izvedba koja je opisana za upotrebu biotina za tretman multiple skleroze treba da se razume kao da je primenjiva kod upotrebe biotina za tretman X-ALD (AMN forma) i kapi ili neurološkog patološkog stanja nakon kapi. Posebno, modusi administracije, posologija i slično, koji su opisani za tretman multiple skleroze su primenjivi u tretmanu drugih već opisanih bolesti i stanja.
Tako, subjekti ovoga pronalaska su kompozicije koje sadrže biotin i koje se koriste u tretmanu AMN, kapi ili neurološkog patološkog stanja nakon epizode kapi, i takođe upotreba biotin za proizvodnju leka koji je namenjen tretmanu AMN, kapi ili neurološkog patološkog stanja nakon epizode kapi. Znanje iz ovoga pronalaska tako omogućava implementiranje postupaka koji obuhvataju administraciju biotina pacijentima koji pate od AMN ili od kapi ili pacijentima koji su preživjeli kap i doživljavaju neurološko patološko stanje.
Biotin se preferencijalno administrira u visokim dozama, tj. u dozi koja je veća od 50 mg po danu. Čak i ako maksimalna doza nije stvarno predviđena, pomenuta ne treba generalno da prevazilazi 500 mg, 600 mg ili 700 mg po danu. Na taj način se pacijentu administrira doza koja je barem podjednaka sa 1 mg/kg/danu, preferirano 3 mg/kg/danu, preferirano 5 mg/kg/danu, ili najmanje podjednaka sa 7.5 mg/kg/danu, ili čak oko 10 mg/kg/danu. Između 50 i 700 mg biotina po danu se tako administrira pacijentima, generalno između 50 i 500 mg po danu, ili između 50 i 600 mg po danu, bolje između 100 i 300 mg po danu, generalno oko 300 mg po danu. Tako, može se administrirati najmanje 50 mg po danu, bolje najmanje 100 mg po danu, ili najmanje 150 mg po danu, ili čak 200 ili 250 mg po danu.
U jednoj posebnoj izvedbi koja je preferirana (posebno kod problema lake upotrebe od strane pacijenta), biotin se nalazi u formi koja je prikladna za oralnu administraciju. Ovo, prema tome, uključuje kompoziciju za oralnu administraciju, koja sadrži najmanje 20 mg, preferirano najmanje 40 mg biotina, ili čak 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg ili 250 mg biotin. Ova kompozicija je pogodna za farmaceutsku upotrebu, pa prema tome se radi o leku. Treba da se razume da svaka unitarna doza ove kompozicije sadrži najmanje 20 mg, preferirano najmanje 40 mg, ili čak 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 250 mg biotina, kao aktivnog sastojaka.
U jednoj posebnoj izvedbi, ova kompozicija za oralnu administraciju sadrži biotin kao jedini aktivni sastojak, i takođe ekscipijente, bez prisutnosti drugog aktivnog sastojaka.
Ekscipijent treba da se razume kao da označava bilo koje jedinjenje koje formira deo formulacije koja je namenjena da deluje kao jednostavna potpora, tj. koji nema za namenu da dovodi do biološkog delovanja.
Ova kompozicija može da bude u bilo kojoj formi koja je poznata stanju tehnike. Posebno, u formi gel-kapsula, tableta (ponekad premazanih sa filmom), pilula ili lozenga. U drugoj izvedbi, pomenuta kompozicija je u formi sirupa. Pomenuti sirup sadrži količinu koja obuhvata najmanje 20 mg, preferirano najmanje 40 mg, ili lak 50 mg, 75 mg ili 100 mg biotina po unitarnoj dozi. Koncentracija biotina u ovom sirupu zavisi o unitarnoj dozi koja se treba dati pacijentu.
Ekscipijenti koji mogu da se koriste od strane stručnjaka su dobro poznati stanju tehnike. Tako, mogu da se koriste talk (E553b), mikrokristalna celuloza, laktoza, manoza, skrob (posebno skrob od kukuruza), magnezijum stearat (E572) i stearinska kiselina (E570). Ova lista nije iscrpljujuća.
Kada se ova kompozicija priprema u formi 25 gel-kapsula, preferirani ekscipijent je mikrokristalna celuloza.
Kada je kompozicija u formi tableta omotanih sa filmom, pomenuti omot od filma može da se formira iz bilo koje supstancije koja je poznata stanju tehnike, poput hipromeloze (E464), etilceluloze, makrogola, talka (E553b) titanijum dioksida (E171) ili gvožđe oksida (E172).
Aktivni sastojak može takođe da se oboji (uz pomoć bilo kojeg prihvatljivog bojanja, poput bojanja sa kohinealom), pri čemu je moguće da se potvrdi da je biotin dobro dispergovan u ekscipijentu.
Forma za sporo otpuštanje (ili sporo zadržavanje) može takođe da se predvidi uzimajući u obzir da je polu-život plazme biotina kratak (oko 2 h).
Pomenute kompozicije za sporo otpuštanje su poznate stanju tehnike, a posebno su opisane u dokumentu WO 2011/077239. Posebno, pomenute kompozicije za sporo otpuštanje mogu da sadrže matricu za sporo otpuštanje koja sadrži samo biotin ili još i jedan ili više aktivnih sastojaka.
U jednoj specifičnoj izvedbi, kompozicija za sporo otpuštanje sadrži matricu koja omogućava momentalno otpuštanje, dok pomenuta matrica sadrži samo biotin ili još jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, a sporo otpuštanje se postiže uz pomoć matrice ili premaza koji modifikuje oslobađanje.
Tako, kompozicija za sporo otpuštanje može da obezbedi momentalno oslobađanje i različito (sporo) oslobađanje biotina.
U jednoj specifičnoj izvedbi sporo otpuštanje može da se postigne preko osmotskog sistema za oslobađanje.
U drugoj izvedbi, kompozicija za sporo oslobađanje obuhvata jedro koje sadrži biotin, ponekad jedan ili više aktivnih sastojaka, i ponekad farmaceutske ekscipijente i jedan ili više spoljnih slojeva, pri čemu pomenuti spoljni slojevi sadrže jedan ili više agenasa za sporo oslobađanje.
U drugom aspektu, biotin može da se nalazi u formi koja dozvoljava administraciju uz pomoć injekcije: ovo tada uključuje injektabilnu kompoziciju koja sadrži najmanje 20 mg, preferirano najmanje 40 mg, ili čak 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg ili 250 mg biotina po unitarnoj dozi.
Ova injektabilna kompozicija može da bude u formi flašice koja sadrži biotin, a takođe i prihvatljive ekscipijente. Koncentracija biotina se podešava u skladu sa predviđenim volumenom flašice. Mogu da se koriste i određeni ekscipijenti koji poboljšavaju rastvorljivost biotina.
Ekscipijenti koji mogu da se koriste za proizvodnju injektabilnih kompozicija su dobro poznati stanju tehnike. Posebno mogu da se pomenu natrijum dihidrogen fosfat, natrijum bikarbonat (E550i), metil para-hidroksibenzoat (E218) i propil para-hidroksibenzoat (E216), koji mogu da se koriste zajedno u proporcijama koje stručnjaci mogu da odrede. Voda koja se koristi je voda za injekcije. Injekcija se preferirano daje intramišićno. Takođe može da se da i intravenozno.
Opis slike
Slika 1: Primena u vidljivim poljima (automatizovana kampimetrija po Humphrey-u) pacijenta 5 pre i nakon tretmana sa biotinom (100 mg/danu) koji je započeo 12. aprila 2012. A do D: desno oko; E do H: levo oko. A, E: novembar 2010.; B, F: januar 2012.; C, G: 30. jun 2012.; D, H: april 2013. Treba da se primeti odsutnost spontanog modifikovanja vizualnog polja između novembra 2010. (A, E) i januara 2012. (B, F) tj. pre inicijacije tretmana. Treba da se primeti poboljšanje vizualnog polja u gornjem levom kvadrantu u junu 2012., dva meseca nakon uvođenja tretmana sa biotinom (C i G). Poboljšanje je navedeno uz pomoć osvetljavanja računarnog dijagrama (strelice). Poboljšanje je puno više izraženije nakon 1 godine tretmana (D i H) uz gotovo potpun oporavak u desnom i levom gornjem kvadrantu vizualnog polja (strelice).
Primeri
Šest pacijenta sa primarnim ili sekundarnim progresivnim formama multiple skleroze su primili biotin. Svi su osetili poboljšanje tokom tretmana do 3 do 12 meseci.
Opis kliničkih slučajeva
Pacijent 1
Ova 72-godišnja pacijentica je imala progresivnu multiplu sklerozu sa optičkim problemima: desna vizualna oštrina se predominantno brzo smanjila približno tri godine pre tretmana.
Tri meseca nakon početka pomenutih problema, pacijentica je primila 3 infuzije kortikoida šta je dovelo do značajnog, ali prolaznog poboljšanja vizualne oštrine. Dve dodatne serije infuzija su provedene 5 i 7 meseci nakon početka problema sa vidom, bez bilo kakvog primernog efekta.
Devet meseci nakon početka problema, vizualna oštrina se nastavila smanjivati, padajući do 1/10 na desno i 5/10 na levo oko. Jedanaest meseci nakon početka problema, pacijentica je mogla brojati prste samo na desno oko, a vizualna oštrina je pala do 2/10 na levo oko.
Pacijentica je takođe imala paroksimalne probleme sa hodanjem, koji su bili opisani kao problemi ravnoteže povezani sa slabošću donjih ekstremiteta, i koji su svaki puta trajali manje od 24 h.
Dve godine nakon početka problema je započeo tretman sa biotinom sa dozom od 100 mg tri puta na dan.
Tri meseca kasnije, pacijentica je primetila poboljšanje u svojoj vizualnoj oštrini: mogla je čitati telefonske brojeve, mogla je razlikovati lica i čitati naslove iz novina. Vizualna oštrina je bila 2/10 na levo i 5/10 na desno oko. Ravnoteža je poboljšana, a posebno kod okretanja. Mogla je da kuva sama, šta prethodno nije bio slučaj. MRI nije bio promenjen, kao i MRI spektar mozga. Sa druge strane, vizualni potaknuti potencijali su pokazali ponovno pojavljivanje talasa P100 na levo (nije bio primećen odgovor na desno) sa produženim trajanjem (126.5 ms).
Tretman je nastavljen sa istom dozom. Nakon šest meseci tretmana, potaknuti potencijali su pokazali početke talasa P100 na desno, a takođe i poboljšanje latencije levog P100 talasa (koji je prešao sa 126.5 na 111.8 ms). MRI spektar mozga je pokazivao jasno smanjivanje holinskog signala i omera holin/kreatin. Tretman sa biotinom je povećan do 600 mg/danu. Nakon devet meseci tretmana je primećen bilateralan P100 talas.
Tretman je tada nastavljen sa dozom od 300 mg/danu tokom 15 meseci, a tada sa dozom od 100 mg/danu tokom 9 meseci.
Između početka tretmana i datuma poslednje vizite, vizualna oštrina je ostala stabilna (2/10 na levo i 5/10 na desno oko) bez bilo kakve dodatne epizode optičke neuropatije. Ravnoteža je takođe ostala stabilna.
Pacijent 2
Muškarac rođen 1987., bez neke posebne osobne historije. Njegova familijarna historija je pokazivala da je njegova majka imala multiplu sklerozu. Pacijent je doživio prvu neurološku epizodu u maju 2006., koja je bila karakterizovana sa nistagmusom, boli u ekstremitetima i problemima sa ravnotežom, pri čemu se stanje popravilo tokom 8 dana. Druga epizoda se pojavila u februaru 2008., a bila je karakterizovana sa umorom, privremenim osetom dvojne vizije i problemima sa ravnotežom, koji su bili povezani sa statičkim cerebelarnim sindromom. Ispitivanje mogućnosti postojanja neke autoimune bolesti se bilo negativno. Medularni MRI je pokazao područje hipersignala na cervikalnom nivou. MRI mozga je pokazao brojne površine sa hipersignalima u periventrikularnoj beloj materiji, bez uzimanja kontrasta, čija je pojava kompatibilna sa dijagnozom multiple skleroze. Tretman sa interferonom Ib (betaferon) je započeo u februaru 2008. Pacijent je doživio dodatni napad diplopije tokom jula 2008. koji se povukao nakon infuzija Solumedrol® (Metilprednizolon).
Između 2009. i 2012., bez da je pacijent doživio dodatne napadaje bolesti, primećen je veoma podmukao i progresivan pad vizualne oštrine. Mada se vizualna oštrina smatrala normalnom tokom 2008., u julu 2010. vizualna oštrina na desno oko je bila 2/10, a ona na levo oko 6/10. Potaknuti potencijali (jul 2010.) su pokazivali bilateralno usporavanje P100 talasa do 140 ms, šta je svedočilo o bilateralnoj uključenosti optičkih nerava. Tokom septembra 2010. su provedene tri infuzije Solumedrol®, a tada 4 infuzije između 8. i 11. avgusta 2011., ali bez bilo kakvog efekta. Vizualna oštrina u decembru 2011. je pala na 1/10 na desno i 3/10 na levo oko. Papile su bile bilateralno blede. OCT (Optička koherencijska tomografija) je pokazala značajno opadanje debljine vlakna peripapilarnog nerva na 65 mikrona na desno i 61 mikrona na levo oko, potvrđujući bilateralnu uključenost optičkih nerava. Goldmann-ovo vizualno polje je pokazalo dva centralna i cekocentralna skotoma, a takođe i povećanje slepe tačke na desnoj strani sa blagom degradacijom u odnosu na prethodno vizualno polje. Na levoj strani je primećeno postojanje centralnog skotoma, koji je takođe bila blago povećan u uporedbi sa prijašnjim vizualnim poljem.
Sukcesivni MRI između 2008. i 2011. nisu pokazivali bilo kakvo povećanje oštećenja, šta je pokazivalo da pacijent ima progresivnu formu multiple skleroze koja je karakterizovana sa uključivanjem optičkih nerava.
Tretman sa biotinom je započet 6. marta 2012. sa dozom od 100 mg/danu do 30/03, a tada je davano 200 mg/danu započinjući 6/04 i u trajanju do 6/05/2012, a nakon toga je doza povećana na 300 mg/danu započinjući 6/05/2012 pa sve do 7/06/2012 Tri kompletna oftalmološka pregleda su provedena tokom ovog perioda: prvi 30/03/2012, koji je pokazao da poboljšanje vizualne oštrine nije nastupilo u odnosu na pregled od 6/03 (pre tretmana), i drugi 7/06/2012 (nakon 3 meseca tretmana), koji je pokazao veoma značajno poboljšanje vizualne oštrine na levom oku, koja se promenila od 3/10 na 7.5/10. Tokom trećeg pregleda u decembru 2012. (nakon 9 meseci tretmana), VA je porasla na 3/10 desno i 6/10 levo oko.
U novembru 2012., dok je tretman sa biotinom trajao, pacijent je doživio povratak multiple skleroze sa diplopijom. Opravio se nakon tri infuzije steroida (metilprednizolon, 1 gr/danu).
Pacijent 3
Muškarac rođen 1980.; od 2003. je doživljavao progresivni cerebelarni i piramidalni sindrom, koji je bio kombinovan sa opštim osećajem umora i kognitivnim poremećajima uz postojanje problema sa pažnjom. Imao je poteškoće razlikovanja boja na crveno-zelenoj osi. Progresivna evolucija sa epizodama povratka se pojavila između 2003. i 2012. MRI mozga je pokazao periventrikularnu leukoencefalopatiju sa uključivanjem corpus callosum i juksta-kortikalne bele mase. Na T2 sekvencama su bili vidljivi višestruki mali nodularni visoki signali, od kojih su neki bili okomiti na anteroposteriornu os šta je sugerisalo multiplu sklerozu. Lumbarma punkcija je pokazala postojanje upalne tečnosti sa 6 elemenata/mm3, ali bez intratekalne sinteze imunoglobulina. Dijagnoza je bila primarna progresivna multipla skleroza.
Pacijent je tretiran sa mesečnim pulsevima IV metilprednizolona (1 gr/mesec) u periodu između aprila 2008. i aprila 2009. bez jasne koristi. Primio je interferon β1b (betaferon) u periodu između juna 2010. i nov. 2010. zbog epizoda povratka. Međutim, maksimalna dužina koju je mogao priči hodajući se smanjila progresivno sa 2 km tokom 2008. na 100-200 m. Progresivni gubitak vizualne oštrine je takođe primećen na bilateralnim AV koji je procenjen na manje od 1/10 tokom jula 2012.
Tretman sa biotinom je započeo 12/07/2012 započinjući sa dozom od 100 mg/danu tokom jednog meseca, a tada 100 mg dva puta na dan tokom jednog meseca, a tada 100 mg tri puta na dan započinjući 12/09/2012. Na početku oktobra 2012. je primećeno da je pacijent bio sposoban da ponovo razlikuje boje, a njegove sposobnosti da se usredotoči i koncentrira su bile bolje (potvrđeno od strane porodice) kao i brzina hodanja. Dana 07/02/2013, nakon 7 meseci tretmana, oftalmološki pregled je pokazao porast VA sa 0.7/10 (pre tretmana) na 1.2/10 desno i da 0.6/10 (pre tretmana) na 1/10 levo oko. Analiza vizualnog polja, koja je koristila Goldman-ov postupak, je pokazala jasno poboljšanje na desno oko, koji je bio primećen tokom 4. meseca tretmana (nov. 2012.) i potvrđen tokom 7. meseca (feb. 2013.). Štetni efekti tretmana nisu bili primećeni. Tokom septembra 2012., dok je tretman sa biotinom još trajao, pacijent je doživio povratak multiple skleroze sa umorom i pogoršanjem ataksije. Pacijent se oporavio kratko nakon tri infuzije steroida (metilprednizolon 1 gr/dan).
Pacijent 4
Ovaj muškarac je bio star 44 godine i pokazivao 4-godišnju historiju bolesti progresivne multiple skleroze koja je uključivala optičke nerve.
Tretman sa biotinom je započet tokom okt. 2010. Tokom toga perioda, vizualna oštrina je izmerena na 3/10 na desno i 0.25 na levo oko. Vizualna polja su pokazala bilateralni cekocentralni skotom. Nakon tri meseca primanja rastućih doza biotina (od 100 do 300 mg), vizualna oštrina se povećala sa 3/10 na 4/10 na desno i sa 0.25/10 na 3/10 na levo oko. Pacijent je primetio subjektivno poboljšanje. Mogao je da lakše čita sa oba otvorena oka (pre tretmana je morao da zatvara levo oko dok je čitao). Nadalje, pre tretmana je doživio Uhthoff-ov fenomen koji se nakon toga poboljšao. Štetni efekti nisu bili primećeni. Analiza vizualnog polja uz korišćenje Godman-ovog postupka je pokazala jasno poboljšanje levog skotoma, i, u manjem opsegu, kod desnog oka.
Patent br. 5
29-godišnja žena bez lične i porodične historije. Sredinom oktobra 2004., je ispoljila levu homonimnu lateralnu hemianpoziju povezanu sa upalnom lezijom bele materije koja se nalazila na putu desnih optičkih radijacija. Pregledi su tada otkrili intratekalnu sintezu imunoglobulina u CSF, a napredak je početno bio povoljan nakon 3 infuzije Solumedrol®. Simptomatologija se naknadno ponovila. Nakon 3 infuzije Solumedrol® i ortoptičke terapije, napredak je bio obeležen funkcionalnim poboljšanjem. Tokom februara 2005. je primećena pojava dodatnih vizualnih problema i pojava dodatih desnih parieto-okcipitalnih lezija sa kontrastom. Napredak je postepeno postajao povoljan. Međutim, bila je prisutna leva inferiorna kvadrantanopija. Vizualna oštrina je bila 6/10 na desno i 7/10 na levo oko. Između 2005. i kraja 2011. su primećene fluktuacije u vizualnoj oštrini, sa regresivnim periodima pogoršanja na kortikoidima tokom novembra 2005., marta 2006. i oktobra 2006., sa zadržavanjem leve homonimne lateralne heminanopsije između napadaja. Od kraja 2008., vizualna oštrina je bila stabilna na 6/10 bilateralno. Ova stabilnost homonimne lateralne hemianopsije je bila pokazana tokom nekoliko pregleda vizualnog polja koji su bili provedeni između kraja 2010. i početka 2012. Uzimajući u obzir nedostatak oporavka vizualne oštrine, bilo je odlučeno da se započne sa tretmanom sa biotinom sa dozom od 100 mg/danu. Vizualni potaknuti potencijali, koji su bili tada provedeni, su bili normalni, šta je pokazalo da vizualni problemi nisu uključivali optičke nerve, već samo homonimnu lateralnu hemianopsiju s obzirom na leziju bele materije u mozgu koja je uticala na optičke radijacije. Tretman sa biotinom je prepisan 12/04/2012 sa dozom od 100 mg/danu. Novi pregled vizualnog polja tokom 30/06/2012 (nakon 1.5 meseca tretmana) je pokazao jasno poboljšanje pomenute homonimne lateralne hemianopsije (Slika 1) šta je bilo čak još izraženije nakon 5 meseci, 9 meseci i 12 meseci tretmana.
Pacijent 6
Ova sada 73-godišnja žena je imala historiju sekundarne progresivne MS. Njena bolest je započela sa fazom relapsa između 30. i 40. godine života. Tada, tokom 61. godine života, pacijentica je ispoljila progresivno slabljenje donjih ekstremiteta, a u 65. godini života se pojavilo i progresivno slabljenje gornjih ekstremiteta. U dobi od 62, pacijentica je počela da koristi štaku, a kada je imala 62 počela je koristiti dve štake, dok je u dobi od 63 počela koristiti kolica, od kojih se nije mogla odvojiti u dobi od 64. Sa 66 klinički pregled je pokazao tetraparezu. Sa 68 pacijentica je doživjela snažne poteškoće samostalnog hranjenja. Nekoliko pokušaja da se zaustavi napredovanje bolesti uz pomoć mesečnih pulseva IV metilprednizolona ili ciklofosfamida nisu dala rezultate. Svi tretmani su bili zaustavljeni tokom 2008., u dobi od 68.
MRI mozga i kičmene moždine je otkrio područje visokih signala koje je uključivalo gornji deo kičmene moždine i donju produženu moždinu (medulla oblongata).
Tretman sa biotinom (100 mg/danu) je započeo tokom sept. 2012. Tokom ovog perioda, pacijentica je pokazivala snažnu tetraparezu označenu kao 1/5 na desnoj ruci i 3/5 na levoj, 0/5 na desnoj nozi i 1/5 na levoj. Pacijentica je takođe imala i snažne probleme sa gutanjem, ispoljila jer dizartriju i slabost vrata. Koristila je slamčicu kako bi popila čašu vode i nije bila sposobna da šolju sa stola uzme u svoje ruke. Nakon 2 meseca tretmana, pacijentica je primetila određeno poboljšanje u levoj šaki koje je napredovalo tokom sledeća 2 meseca. Kada je bila pregledana tokom januara 2013. (nakon 4 meseca), slabost se primetljivo poboljšala, dajući snagu od 2/5 u desnom gornjem ekstremitetu, 4/5 u levom gornjem i 2/5 u levom donjem ekstremitetu. Pacijentica nije ispoljavala dizartriju, a problemi sa gutanjem su gotovo nestali. Slabost vrata nije bila primetljiva. Pacijentica je sada bila sposobna da drži šolju kafe uz pomoć svoje leve ruke i da ju prinese do sebe. Nakon 6 meseci tretmana (100 mg/danu), pacijentica je pokazala dodatno poboljšanje: mogla je da pokreće obe noge, a snaga u levom gornjem ekstremitetu se poboljšala. Potvrđeno je pokretanje desne ruke. Doza biotina je povećana na 100 mg tri puta na dan. Nakon tri sedmica sa dozom od 300 mg/danu jačina u desnoj ruci se poboljšala pri čemu je kontrakcija bicepsa bila 3/5.
Diskusija
Uzimajući u obzir gore-navedeno, bilo je primećeno da se kliničko stanje pacijenta 1 sa sekundarnom progresivnom formom multiple skleroze poboljšalo i stabilizovalo uz pomoć tretmana sa biotinom.
Ova opservacija je potvrđena kod pet drugih pacijenata, koji su patili od multiple skleroze uključujući tri pacijenta sa progresivnom optičkom neuropatijom (pacijent br. 2, 3 i 4), kod jednog pacijenta sa patološkim stanjem koje je uključivalo optičke radijacije u beloj materiji mozga (pacijent br. 5) i jednog pacijenta sa progresivnom tetraplegijom/problemima sa gutanjem koji su bili uzrokovani sa lezijom u gornjoj cervikalnoj kičmenoj moždini (pacijent br. 6). Treba primetiti da su dva pacijenta (br. 2 i 3) doživjela relaps kod su bila tretirana sa biotinom. Ovo možda pokazuje da biotin nije efikasan kod sprečavanja upalnih relapsa.
Do sada svo šestoro pacijenata pokazuje poboljšanje koje je potvrđeno uz pomoć nekoliko parametara: magnetne rezonancijske spektroskopije, vizualnih potaknutih potencijala, vizualne oštrine, vizualnog polja (kampimetrija), i usled neuroloških pregleda.
Tokom šest meseci, poboljšanje se pojavljivalo unutar tri meseca nakon uvođenja tretmana uz dodatno poboljšanje tokom sledećih 9 meseci, dok je analiza retrospektivnih podataka pokazivala stabilnost i/ili progresivno pogoršanje vizualnog poremećaja tokom 2 godine pre uvođenja pomenutog tretmana. Osim poboljšanja već postojećih simptoma, pacijenti nisu pokazivali neke nove simptome.
Ovo pokazuje važan napredak zbog toga šta niti jedan momentalan tretman nije uspešan kod progresivnih (primarnih ili sekundarnih) forma multiple skleroze i takođe i napredak u vezi sa simptomima koji se odnose na patološko stanje same bolesti.
Reference
Anagnostouli M, Livaniou E, Nyalala JO, Evangelatos G, Zournas C, Ithakissios DS, Papageorgiou C. Cerebrospinal fluid levels of biotin in various neurological disorders. Acta Neurol Scand. 1999 June; 99(6): 387-92.
Baumgartner M. 3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency. Orphanet encyclopedia, February 2005. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-MCC.pdf Brainin M, Zorowitz RD. Advances in stroke: recovery and rehabilitation. Stroke. 2013 Feb;44(2):311-3
Carmichael ST. Translating the frontiers of brain repair to treatments: starting not to break the rules. Neurobiol Dis. 2010 Feb;37(2):237-42.
Chaudhuri A, Behan PO. Multiple sclerosis is not an autoimmune disease. Arch Neurol. 2004 Oct; 61(10): 1610-2.
Dabbagh O, Brismar J, Gascon GG, Ozand PT. The clinical spectrum of biotin-treatable encephalopathies in Saudi Arabia. Brain Dev. 1994; 16 Suppl:72-80.
Darin et al Pediatr Neurol. 2007 Feb;36(2):132-4
Dávalos A, Secades J. Citicoline preclinical and clinical update 2009-2010. Stroke. 2011 Jan;42(1 Suppl):S36-9
Debs R, Depienne C, Rastetter A, Bellanger A, Degos B, Galanaud D, Keren B, Fisher M. New approaches to neuroprotective drug development. Stroke. 2011 Jan;42(1 Suppl):S24-S27
Floel A, Cohen LG. Recovery of function in humans: cortical stimulation and pharmacological treatments after stroke. Neurobiol Dis. 2010 Feb;37(2):243-51.
Gutiérrez-Fernández M, Fuentes B, Rodríguez-Frutos B, Ramos-Cejudo J, Vallejo-Cremades MT, Díez-Tejedor E. Trophic factors and cell therapy to stimulate brain repair after ischaemic stroke. J Cell Mol Med. 2012 Oct;16(10):2280-90
Lyon-Caen O, Brice A, Sedel F. Biotin-Responsive Basal Ganglia Disease (BBGD) in Europeans with novel SLC19A3 mutations. Arch Neurol. 2010 Jan; 67(1): 126-30.
Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000 Sep 28; 343(13): 938-52.
Ozand PT, Gascon GG, AI Essa M, Joshi S, AI Jishi E, Bakheet S, AI Watban J, AI-Kawi MZ, Dabbagh O. Biotin-resonpsive basal ganglia disease: a novel entity. Brain. 1998 Jul; 121 (Pt7): 1267-79.
Lo EH, Dalkara T, Moskowitz MA. Mechanisms, challenges and opportunities in stroke. Nat Rev Neurosci. 2003 May;4(5):399-415.
Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol. 2005 Dec; 58(6): 840-6.
Ramaekers VT, Brab M, Rau G, Heimann G. (1993) Recovery from neurological deficits following biotin treatment in a biotinidase Km variant. Neuropediatrics 24: 98-102.
Ramos-Cabrer P, Campos F, Sobrino T, Castillo J. Targeting the ischemic penumbra. Stroke. 2011 Jan;42(1 Suppl):S7-11.
Sotgiu S, Pugliatti M, Fois ML, Arru G, Sanna A, Sotgiu MA, Rosasti G. Genes, environment, and susceptibility to multiple sclerosis. Neurobiol Dis. 2004 Nov;17(2):131-43
Stys PK, Zamponi GW, van Minnen J, Geurts JJ. Will the real multiple sclerosis please stand up? Nat Rev Neurosci. 2012;13:507-14.
Subramanian VS, Marchant JS, Said HM. Biotin-responsive basal ganglia disease-linked mutations inhibit thiamine transport via hTHTR2: biotin is not a substrate for hTHTR2. Am J Physiol. 2006; 291(5): 851-859
Vlasova TI, Stratton SL, Wells AM, Mock NI, Mock DM. Biotin deficiency reduces expression of SLC19A3, a potential biotin transporter, in leukocytes from human blood. J Nutr. 2005; 135(1): 42-47.
Weiner HL. Multiple sclerosis is an inflammatory T-cell-mediated autoimmune disease. Arch Neurol. 2004 Oct; 61(10): 1613-5.
Wolf B. Clinical issues and frequent questions about biotinidase deficiency. Mol Genet Metab. 2010 May; 100(1): 6-13
Zempleni J, Wijeratne SS, Hassan YI. Biotin. Biofactors 2009; 35(1): 36-46.
Zeng WQ, AI-Yamani E, Acierno JS Jr et al. Biotin-responsive basal ganglia disease maps to 2q36.3 and is due to mutations in SCL19A3. Am J Hum Genet. 2005; 77(1): 16-26.
Claims (13)
1.Biotin, naznačen time, što se koristi u tretmanu multiple skleroze.
2.Biotin, naznačen time, što se koristi u tretmanu multiple skleroze u skladu sa Zahtevom 1, pri čemu je multipla skleroza primarna ili sekundarna progresivna forma multiple skleroze.
3.Biotin, naznačen time, što se koristi u tretmanu neurološkog patološkog stanja nakon napadaja multiple skleroze.
4.Biotin u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 3, naznačen time, što se dnevna količina biotina koja se administrira pacijentu kreće između 50 i 700 mg.
5.Biotin u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 4, naznačen time, što se količina biotina koja se administrira pacijentu kreće između 100 i 300 mg.
6.Biotin u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 5, naznačen time, što se nalazi u formi koja je prikladna za oralnu administraciju.
7.Biotin u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 6, naznačen time, što se nalazi u formi gel-kapsula, tableta (ponekad omotanih filmom), lozenga ili pilula.
8.Biotin u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 7, naznačen time, što se nalazi u formi kompozicije koja sadrži biotin i ekscipijente, bez drugog aktivnog sastojaka.
9.Biotin u skladu sa Zahtevom 8, naznačen time, što su pomenuti ekscipijenti izabrani iz grupe koja obuhvata talk, mikrokristalnu celulozu, laktozu i manozu.
10.Biotin u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 5, naznačen time, što se nalazi u formi koja je prikladna za administraciju uz pomoć injekcije.
11.Biotin u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 10, naznačen time, što se nalazi u formi kompozicije za sporo otpuštanje.
12.Kombinacija biotina i drugog leka protiv multiple skleroze, naznačena time, što se koristi za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu (raspoređenu na određeni vremenski period) upotrebu tokom tretmana multiple skleroze.
13.Kombinacija u skladu sa Zahtevom 12, naznačena time, što pomenuti drugi lek protiv multiple skleroze je neki imunomodulatorni ili imunosupresivni lek.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1257254A FR2993780B1 (fr) | 2012-07-26 | 2012-07-26 | Methode de traitement de la sclerose en plaque |
| US13/644,615 US8835487B2 (en) | 2012-07-26 | 2012-10-04 | Method of treating multiple sclerosis |
| EP13719836.2A EP2729143B1 (en) | 2012-07-26 | 2013-04-29 | Use of biotin for the treatment of multiple sclerosis |
| PCT/EP2013/058936 WO2014016003A1 (en) | 2012-07-26 | 2013-04-29 | Use of biotin for the treatment of multiple sclerosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME02060B true ME02060B (me) | 2015-05-20 |
Family
ID=47294963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2015-32A ME02060B (me) | 2012-07-26 | 2013-04-29 | Upotreba biotina za tretman multipleks skleroze |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8835487B2 (me) |
| EP (2) | EP2857019B1 (me) |
| JP (1) | JP6208235B2 (me) |
| KR (1) | KR101967502B1 (me) |
| CN (2) | CN104602689A (me) |
| AU (1) | AU2013295370B2 (me) |
| BR (1) | BR112015001562A2 (me) |
| CA (1) | CA2879434C (me) |
| CY (1) | CY1116304T1 (me) |
| DK (2) | DK2857019T3 (me) |
| EA (1) | EA030478B1 (me) |
| ES (3) | ES2811074T3 (me) |
| FR (1) | FR2993780B1 (me) |
| HK (1) | HK1207583A1 (me) |
| HR (1) | HRP20150260T1 (me) |
| HU (1) | HUE024558T2 (me) |
| IL (1) | IL236790A (me) |
| LT (1) | LT2857019T (me) |
| ME (1) | ME02060B (me) |
| PL (1) | PL2729143T3 (me) |
| PT (2) | PT2729143E (me) |
| RS (1) | RS53893B1 (me) |
| SI (2) | SI2729143T1 (me) |
| SM (1) | SMT201500057B (me) |
| WO (1) | WO2014016003A1 (me) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2958166B1 (fr) * | 2010-04-06 | 2012-07-13 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Compositions pharmaceutiques fortement dosees en biotine |
| FR2993780B1 (fr) | 2012-07-26 | 2015-02-13 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Methode de traitement de la sclerose en plaque |
| CA2910717C (en) | 2013-04-29 | 2021-01-26 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Biotin for use in treating x-linked adrenoleukodystrophy |
| EP3257881B1 (en) * | 2015-02-13 | 2020-09-02 | Unimatec Co., Ltd. | Fluorinated copolymer, and surface modifier containing same as active ingredient |
| EP3072513A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-28 | Medday | Biotin for treating Amyotrophic lateral sclerosis |
| US20170135969A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Jds Therapeutics, Llc | Topical arginine-silicate-inositol for wound healing |
| RU2638803C2 (ru) * | 2016-06-09 | 2017-12-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения |
| RU2611415C1 (ru) * | 2015-11-17 | 2017-02-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты) |
| WO2017086835A1 (ru) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) |
| EP3275439A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-01-31 | Medday Pharmaceuticals | Method for treating hepatic encephalopathy |
| CN109890384A (zh) | 2016-09-01 | 2019-06-14 | Jds治疗有限公司 | 生物素镁组合物和使用方法 |
| RU2639488C1 (ru) * | 2017-04-06 | 2017-12-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Фармацевтическая композиция, содержащая биотин, и способ ее получения |
| US20200155510A1 (en) * | 2018-11-13 | 2020-05-21 | Jds Therapeutics, Llc | Treatment of autoimmune disorders, such as relapsing remitting multiple sclerosis and clinically isolated syndrome with biotin compositions |
| CN112076310A (zh) * | 2019-06-14 | 2020-12-15 | 苏州融析生物科技有限公司 | 一种治疗多发性硬化的药物组合物及其制备 |
| IL294021A (en) | 2019-12-16 | 2022-08-01 | Nutrition 21 Llc | Methods of production of arginine-silicate complexes |
| PH12022551124A1 (en) | 2020-01-01 | 2023-08-23 | Celagenex Res India Pvt Ltd | Synergistic nutritional compositions for enhancing atp efficiency |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3609165A (en) | 1968-07-19 | 1971-09-28 | Research Corp | 1,3-diazabicyclo {8 3.1.0{9 {0 hex-3-enes |
| JPH0995448A (ja) | 1995-09-29 | 1997-04-08 | Calpis Food Ind Co Ltd:The | 血中ビオチン濃度の増加方法およびビオチン含有飲食品 |
| EP0891719A1 (en) * | 1997-07-14 | 1999-01-20 | N.V. Nutricia | Nutritional composition containing methionine |
| US5789401A (en) | 1997-08-08 | 1998-08-04 | Nutrition 21 | High-dose chromium/biotin treatment of type II diabetes |
| US6664039B1 (en) | 1998-10-14 | 2003-12-16 | California Institute Of Technology | Methods and compositions for modulating neurodegeneration |
| UA73492C2 (en) * | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| DE19903241A1 (de) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Merck Patent Gmbh | Galenische Formulierung |
| US20050256178A1 (en) | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Eggersdorfer Manfred L | Novel nutraceutical compositions comprising boitin |
| ES2345713T3 (es) | 2002-09-30 | 2010-09-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Producto particulado que contiene pantetina. |
| DE10341240A1 (de) * | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Thienoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP1706146B1 (en) * | 2003-12-31 | 2013-08-21 | K-Pax Pharmaceuticals, Inc. | Nutrient compositions and use thereof for enhanced effectiveness of the immune system |
| IL162288A0 (en) * | 2004-06-01 | 2005-11-20 | Future Products Man S A | Compositions and methods for treating neurodegenerative disorders |
| BG66011B1 (bg) * | 2005-05-25 | 2010-10-29 | Райна Щонова | Състав от растителен произход |
| MX2012007365A (es) | 2009-12-23 | 2012-08-15 | Lupin Ltd | Composiciones farmaceuticas de liberacion lenta de iloperidona. |
| FR2993780B1 (fr) | 2012-07-26 | 2015-02-13 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Methode de traitement de la sclerose en plaque |
| FR2958166B1 (fr) * | 2010-04-06 | 2012-07-13 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Compositions pharmaceutiques fortement dosees en biotine |
-
2012
- 2012-07-26 FR FR1257254A patent/FR2993780B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-04 US US13/644,615 patent/US8835487B2/en active Active
-
2013
- 2013-04-29 ES ES14194213T patent/ES2811074T3/es active Active
- 2013-04-29 PT PT13719836T patent/PT2729143E/pt unknown
- 2013-04-29 RS RS20150168A patent/RS53893B1/sr unknown
- 2013-04-29 DK DK14194213.6T patent/DK2857019T3/da active
- 2013-04-29 BR BR112015001562A patent/BR112015001562A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-04-29 JP JP2015523453A patent/JP6208235B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-29 CN CN201380039687.3A patent/CN104602689A/zh active Pending
- 2013-04-29 HU HUE13719836A patent/HUE024558T2/hu unknown
- 2013-04-29 PL PL13719836T patent/PL2729143T3/pl unknown
- 2013-04-29 CA CA2879434A patent/CA2879434C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-29 HK HK15108330.5A patent/HK1207583A1/xx unknown
- 2013-04-29 SI SI201330023T patent/SI2729143T1/sl unknown
- 2013-04-29 EP EP14194213.6A patent/EP2857019B1/en active Active
- 2013-04-29 ME MEP-2015-32A patent/ME02060B/me unknown
- 2013-04-29 AU AU2013295370A patent/AU2013295370B2/en not_active Ceased
- 2013-04-29 HR HRP20150260TT patent/HRP20150260T1/hr unknown
- 2013-04-29 WO PCT/EP2013/058936 patent/WO2014016003A1/en not_active Ceased
- 2013-04-29 PT PT141942136T patent/PT2857019T/pt unknown
- 2013-04-29 DK DK13719836.2T patent/DK2729143T3/en active
- 2013-04-29 LT LTEP14194213.6T patent/LT2857019T/lt unknown
- 2013-04-29 EA EA201590270A patent/EA030478B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-29 SI SI201331768T patent/SI2857019T1/sl unknown
- 2013-04-29 KR KR1020157004516A patent/KR101967502B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-29 ES ES13719836.2T patent/ES2532364T3/es active Active
- 2013-04-29 CN CN201910026016.2A patent/CN109908140A/zh active Pending
- 2013-04-29 EP EP13719836.2A patent/EP2729143B1/en active Active
-
2014
- 2014-01-14 ES ES14700423.8T patent/ES2626079T3/es active Active
- 2014-08-13 US US14/458,625 patent/US9351961B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-19 IL IL236790A patent/IL236790A/en active IP Right Grant
- 2015-03-09 SM SM201500057T patent/SMT201500057B/xx unknown
- 2015-03-11 CY CY20151100243T patent/CY1116304T1/el unknown
-
2016
- 2016-04-12 US US15/096,957 patent/US10201528B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-12-21 US US16/231,111 patent/US20190117626A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-21 US US16/231,073 patent/US20190117625A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME02060B (me) | Upotreba biotina za tretman multipleks skleroze | |
| ES2941769T3 (es) | Tratamiento de trastornos del sistema nervioso utilizando combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas | |
| US20190314342A1 (en) | Method for treating demyelinating neuropathy with biotin | |
| US20190134006A1 (en) | Method of treating multiple sclerosis | |
| US8664209B2 (en) | Daptomycin for multiple sclerosis | |
| HK40008598A (en) | Use of biotin for the treatment of multiple sclerosis | |
| NZ735528B2 (en) | Biotin for treating demyelinating neuropathies |