ME02585B - Postupak proizvodnje intermedijara estetrola - Google Patents
Postupak proizvodnje intermedijara estetrolaInfo
- Publication number
- ME02585B ME02585B MEP-2016-253A MEP2016253A ME02585B ME 02585 B ME02585 B ME 02585B ME P2016253 A MEP2016253 A ME P2016253A ME 02585 B ME02585 B ME 02585B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- sulfinylation
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 56
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 claims description 18
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 claims description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 metal-hydride compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 11
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBWIIOQJUKRLKW-UHFFFAOYSA-N chloro(phenyl)silane Chemical compound Cl[SiH2]C1=CC=CC=C1 NBWIIOQJUKRLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PSNSVDSRLUYDKF-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfinate Chemical compound COS(=O)C1=CC=CC=C1 PSNSVDSRLUYDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CECDAUNJGIUIIW-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-2-sulfinate Chemical group COS(=O)C1=CC=CC=N1 CECDAUNJGIUIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZABZCASVQXUET-UHFFFAOYSA-N phenylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH2]C1=CC=CC=C1 PZABZCASVQXUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHNOAGDNODCLKN-UHFFFAOYSA-N bromine;pyridine Chemical compound [Br].C1=CC=NC=C1 UHNOAGDNODCLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- OMGWPAUMPKUGQL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobenzenesulfinate Chemical compound COS(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OMGWPAUMPKUGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGPLBSPZSIFUQX-LLVKDONJSA-N methyl 4-methylbenzenesulfinate Chemical compound CO[S@@](=O)C1=CC=C(C)C=C1 MGPLBSPZSIFUQX-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SXFKICPVHVUTMH-YOEKFXIASA-N (8r,9s,13s,14s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C3[C@H]21 SXFKICPVHVUTMH-YOEKFXIASA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- LSJFMTWFOIHWKQ-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)=C LSJFMTWFOIHWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDBWEHKCAUAROT-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)=C PDBWEHKCAUAROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDFTWSUPLJCQD-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)=C NLDFTWSUPLJCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQLMBSVQSNYJKF-UHFFFAOYSA-N [dimethyl(phenyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 JQLMBSVQSNYJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVOVHKDYRROOB-UHFFFAOYSA-N benzhydrylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZPVOVHKDYRROOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000597 dioxinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- JZRGFKQYQJKGAK-UHFFFAOYSA-N ethenyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C=COC(=O)C1CCCCC1 JZRGFKQYQJKGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJNZMNSEFSQMV-UHFFFAOYSA-N ethenyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound C=COC(=O)C1CCCC1 HPJNZMNSEFSQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- AIPJCMMALQPRMK-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C=CCOC(=O)C1CCCCC1 AIPJCMMALQPRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
POSTUPAK PROIZVODNJE INTERMEDIJARA ESTETROLA
Tehnička oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak sinteze ključnih intermedijara u sintezi estetrola.
Stanje tehnike
Estrogene supstance se uobičajeno upotrebljavaju u postupcima Terapije zamene hormona (HRT) i postupcima kontracepcije kod žena. Estetrol je biogeni estrogen koji se endogeno proizvodi od strane fetalne jetre tokom humane trudnoće. U skorije vreme, za estetrol je pronađeno da je efektivan kao estrogena supstanca za upotrebu u HRT. Druge važne aplikacije estetrola su na poljima kontracepcije, terapije auto-imunih bolesti, prevencije i terapije tumora dojke i debelog creva, pojačanja libida, nege kože i zarastanja rana.
Sinteza estetrola i njegovih derivata je poznata u nauci. Verhaar M. T; et al (WO 2004/041839) opisuje postupak pripremanja estetrola počevši od 3-A-oksi-estra 1,3,5(10),15-tetraen-17-ona, pri čemu A predstavlja C1-C5 alkil grupu, ili C7-C12 benzil grupu. U ovom dokumentu, 3-A-oksi-estra 1,3,5(10),15-tetraen-17-ol se priprema u 6 koraka od estrona gde je A benzil grupa, koraka koji se sastoje od protekcije 3-OH grupe benzil grupom, onda transformacije 17-keto-grupe u 17,17-etilendioksi derivat koji je halogenizovan na C16 poziciji korišćenjem piridinijum bromid perbromida. Dehidrohalogenizacija se obavlja korišćenjem kalijum terbutoksida u dimetilsulfoksidu. Deprotekcija 17-keto-grupe se obavlja korišćenjem monohidrata p-toluen-sulfokiseline u vodenom acetonu. Redukcija 17-keto-grupe daje 17-ol derivat.
Jedan od nedostataka postupka opisanog u WO 2004/041839 je protekcija 3-OH funkcije sa benzil grupom koja može biti uklonjena samo hidrogenizacijom korišćenjem Pd/C kao katalizatora u poslednjim koracima sinteze estetrola. Štaviše nivo ovog katalizatora u konačnoj supstanci leka mora biti utvrđen i mora da bude u skladu sa ICH smernicama.
Sledeći nedostatak sinteze opisane u WO 2004/041839 je iz dva koraka protekcija/deprotekcija 17-keto funkcije da bi se generisala 15-16 dvoguba veza sa niskim prinosom.
Stoga ostaje potreba za poboljšanom sintezom 3-Zaštićenog-oksi-estra-1,3,((10),15-tetraen-17-ola. Stoga je predmet sadašnjeg pronalaska da obezbedi postupak pripremanja 3-Zaštićenog-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ola koji savladava bar jedan od nedostataka iz stanja tehnike.
Suština pronalaska
Sadašnji pronalazak otkriva da se predmet pronalaska može postići korišćenjem postupka kako je definisan u priloženim zahtevima.
Prema prvom aspektu sadašnjeg pronalaska, obezbeđen je postupak pripremanja jedinjenja formule (I) (3-P1-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ol):
gde se navedeni postupak sastoji od sledećih koraka:
a) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za sililovanje ili acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P1 predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R2-Si-R3R4 ili R1CO-, pri čemu je R1 grupa odabrana od C1-6alkila ili C3-6cikloalkila, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više substituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno grupa odabrana od C1-6alkila ili fenila, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila;
b) halogenizacije ili sulfinilacije jedinjenja formule (III) da se proizvede jedinjenje formule (IV); pri čemu X predstavlja halo, ili –SO-R5, a R5 je grupa odabrana od C6-10aril ili heteroaril, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hloro ili C1-4alkil;
c) dehalogenizacije i desulfinilacije jedinjenja formule (IV) da se proizvede jedinjenje formule (V); i
d) reagovanja jedinjenja formule (V) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I).
Pronalazak obezbeđuje poboljšani postupak za proizvodnju 3-P1-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ola formule (I) u značajno višem prinosu i/ili uz nižu cenu od moguće prema prethodno poznatim sintezama.
Prema drugom aspektu, sadašnje otkriće takođe obuhvata postupak pripremanja estetrola, pri čemu se navedeni postupak sastoji od pripremanja jedinjenja formule (I) postupkom prema prvom aspektu ovog pronalaska za dalje reagovanje jedinjenja formule (I) da se proizvede estetrol.
Bez da se izlazi van onoga što obuhvataju patentni zahtevi, ovde je dalje opisan estetrol direktno dobijen postupkom prema drugom aspektu ovog pronalaska, za upotrebu u postupku odabranom od postupka terapije zamene hormona, postupka tretiranja vaginalne suvoće, postupka kontracepcije, postupka pojačanja libida, postupka tretiranja kože, postupka promocije zarastanja rane, i postupka tretiranja ili sprečavanja poremećaja odabranih od grupe koja se sastoji od autoimunih bolesti, tumora dojke ili kolorektalnih tumora.
Gornje i druge karakteristike, svojstva i prednosti sadašnjeg pronalaska će postati očigledni iz detaljnog opisa koji sledi i koji ilustruje, putem primera, principe pronalaska.
Detaljan opis pronalaska
Ima se razumeti da terminologija koja se ovde koristi nema nameru da bude ograničavajuća, pošto će obim sadašnjeg pronalaska biti ograničen samo sa priloženim zahtevima.
Kako se to ovde koristi, singularni oblici članova „jedan“, „jedni“ i „taj“ uključuju kako singularna tako i označavanja u pluralu osim ukoliko kontekst jasno ne diktira drugačije.
Pojmovi „obuhvata“, „sastoji“ i „sastoji se od“ kako se to ovde koristi su sinonimi sa „uključujući“, „uključuje“ ili „sadrži se od“, „sadrži“, i inkluzivni su ili otvoreni i ne isključuju dodatne, nenavedene članove, elemente ili korake postupka. Ceniće se da pojmovi „sastojati se“, „sadrži“ i „sastoji se“ kako se to ovde koristi sadrže pojmove „sastojati se od“, „sadržati“ i „sastoji se od“.
Navođenje numeričkog raspona krajnjim tačkama uključuje sve brojeve i razlomke koji se nalaze u okviru svakog posebnog raspona, kao i navedene krajnje tačke.
Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi pojmovi koji se koriste u otkrivanju pronalaska, uključujući tehničke i naučne pojmove, imaju značenje koje se uobičajeno podrazumeva kod stručnjaka iz oblasti nauke kojoj pronalazak pripada. Putem daljih smernica, definicije pojmova su uključene da se bolje razume ono čemu govori sadašnji pronalazak.
U sledećim pasusima, različiti aspekti pronalaska su definisani detaljnije. Svaki aspekt tako definisan može biti kombinovan sa bilo kojim drugim aspektom ili aspektima osim ukoliko jasno nije naznačeno suprotno. Upućivanje kroz ovaj opis na „jednu realizaciju“ ili „realizaciju“ znači da su određeno svojstvo, struktura ili karakteristika, opisani u vezi sa realizacijom, uključeni u bar jednu realizaciju sadašnjeg pronalaska. Tako, pojavljivanja fraza „u jednoj realizaciji“ ili „u realizaciji“ na različitim mestima kroz ovaj opis ne moraju da obavezno sve upućuju na istu realizaciju, ali mogu. Štaviše, određena svojstva, strukture ili karakteristike mogu biti kombinovane na bilo koji pogodan način, kako bi to bilo očigledno stručnjaku iz ove oblasti iz ovog otkrića, u jednoj ili više realizacija. Štaviše, dok neke realizacije koje su ovde opisane uključuju neka ali ne i druga svojstva uključena u druge realizacije, kombinacije ili svojstva različitih realizacija imaju namenu da budu u okviru obima ovog pronalaska, i da formiraju različite realizacije, kako bi to razumeli stručnjaci iz ove oblasti nauke. Na primer, u priloženim zahtevima, bilo koja od realizacija za koju je zatražena zaštita može biti upotrebljena u bilo kojoj kombinaciji.
Pojam „alkil“ sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na sa lancem u normalnom nizu ili račvastu zasićenu ugljovodonik grupu spojenu sa jednogubim ugljenik-ugljenik vezama koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika, na primer 1 do 5 atoma ugljenika, na primer 1 do 4 atoma ugljenika, poželjno 1 do 3 atoma ugljenika. Kada je ovde upotrebljen napisan ispod (potpisan) broj nakon atoma ugljenika, tako napisan broj upućuje na broj atoma ugljenika koji imenovana grupa može da sadrži. Tako, na primer, C1-6alkil znači alkil sa jednim do šest atoma ugljenika. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 2-metilbutil, pentil izo-amil i njegovi izomeri, heksil i njegovi izomeri.
Pojam „C3-6cikloalkil“, kao grupa ili deo grupe, upućuje na zasićeni ciklični alkil radikal koji sadrži od oko 3 do oko 6 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih C3-6cikloalkil radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
Pojam „C2-6alkenil“ sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na nezasićenu hidrokarbil grupu, koja može biti u normalnom nizu ili račvasta, i sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza. Primeri C2-6alkenil grupa su etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil i njegovi izomeri, 2-heksenil i njegovi izomeri, 2,4-pentadienil i slično.
Pojam „C6-10aril“, sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na polinezasićenu, aromatičnu hidrokarbil grupu koja ima jedan prsten (npr., fenil) ili višestruke aromatične prstenove spojene zajedno (npr. naftil), ili je povezana kovalentno, tako što tipično ima od 6 do 10 atoma ugljenika, pri čemu je bar jedan prsten aromatičan. C6-10aril takođe ima namenu da uključi delimično hidrogenizovane derivate karbocikličnih sistema koji su ovde nabrojani. Neograničavajući primeri C6-10arila obuhvataju fenil, naftil, indanil ili 1,2,3,4-tetrahidronaftil.
Pojam „halo“ ili „halogen“ kao grupa ili deo grupe je generički za fluoro, hloro, bromo ili jodo.
Pojam „C6-10arilC1-6alkil“, sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na C1-6alkil grupu kako je ovde definisana, gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa jednim ili više C6-10arila kako je ovde definisano. Primeri aralkil radikala uključuju benzil, fenetil, dibenzilmetil, 3-(2-naftil)-butil i slično.
Pojam „C1-6alkilkarbonil“, kao grupa ili deo grupe, predstavlja grupu formule –CO-Ra, pri čemu Ra predstavlja C1-6alkil kako je ovde definisan.
Pojam „C3-6cikloalkilkarbonil“, kao grupa ili deo grupe, predstavlja grupu formule
–CO-Rc, pri čemu Ra predstavlja C3-6cikloalkil kako je ovde definisan.
Pojam „C2-6alkenilC1-6alkanoat“ upućuje na jedinjenje koje ima formulu Rb-O-CO-Ra pri čemu Ra predstavlja C1-6alkil kako je ovde definisan a Rb predstavlja C2-6alkenil kako je ovde definisan.
Pojam „C2-6alkenilC3-6cikloalkanoat“ upućuje na jedinjenje koje ima formulu Rb-O-CO-Rc pri čemu Rc predstavlja C3-6cikloalkil kako je ovde definisan a Rb je C2-6alkenil kako je ovde definisan.
Pojam „heteroaril“, sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na aromatičan monocikličan ili policikličan heterocikl koji poželjno ima 5 do 7 atoma u prstenu a još poželjnije 5 do 6 atoma u prstenu, koji sadrži jedan ili više heteroatoma kao članove prstena odabrane od azota, kiseonika ili sumpora. Neograničavajući primeri heteroarila uključuju: piridinil, pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksatriazolil, tiatriazolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, oksazinil, dioksinil, tiazinil, triazinil. Poželjno je heteroaril odabran od grupe koja sadrži piridinil, pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil i pirazinil. Poželjnije, heteroaril je piridinil.
Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja 3-P1-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ola formule (I), pri čemu je P1 zaštitna grupa odabrana od R2-Si-R3R4 ili R1CO-, pri čemu je R1 grupa odabrana od C1-6alkila ili C3-6cikloalkila i pri čemu je svaka od grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; poželjno R1 je odabran od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; poželjnije R1 je metil, etil, propil, izopropil, ciklopentil ili cikloheksil, a još poželjnije R1 je metil ili etil;
R2, R3 i R4 su svaki nezavisno grupa odabrana od C1-6alkil ili fenil, pri čemu su navedeni C1-6alkil ili fenil, opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nazavisno odabranih od fluoro ili C1-6alkil; poželjno R2, R3 i R4 su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil i fenil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta gde je svaki nezavisno odabran od fluoro ili C1-4alkil; poželjno R2, R3 i R4 su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, ili terc-butil i fenil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta gde je svaki nezavisno odabran od fluoro ili C1-2alkil,
gde se navedeni postupak sastoji od koraka:
a) protekcije hidroksila estrona formule (II) da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu je P1 kako je u gornjem tekstu definisano,
b) halogenizacije ili sulfinilacije jedinjenja formule (III) da se proizvede jedinjenje formule (IV); pri čemu X predstavlja halo, ili –SO-R5, a R5 je grupa odabrana od C6-10aril ili heteroaril, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hloro ili C1-4alkil;
c) dehalogenizacije ili desulfinilacije jedinjenja formule (IV) da se proizvede jedinjenje formule (V); i
d) reagovanja jedinjenja formule (V) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I);
i ukoliko je neophodno bilo koja zaštitna grupa u opisanoj reakciji se cepa istovremeno ili kasnije; i ukoliko se želi, jedinjenje formule (I) se potom konvertuje u drugo jedinjenje rutinskim postupcima primenljivim za konverziju funkcionalnih grupa,
ukoliko se želi tako dobijeno jedinjenje formule I se razdvaja na svoje stereoizomere.
U realizaciji, P1 je R2-Si-R3R4. Poželjno P1 je odabran od grupe koja sadrži terc-butil-dimetil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil i triizopropil-silil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; poželjnije P1 je terc-butil-dimetil-silil.
U realizaciji, sredstvo za sililovanje može biti odabrano od grupe koja sadrži C1-6alkilsililhlorid, C1-6alkilsililtriflat, fenilsililhlorid, fenilsililtriflat, C1-6alkil fenilsililhlorid, C1-6alkilfenilsililtriflat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil.
U sledećoj realizaciji P1 je R1CO-; poželjno P1 je grupa odabrana od C1-4alkilkarbonil ili C4-6cikloalkilkarbonil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; poželjnije P1 je grupa odabrana od C1-2alkilkarbonil ili C5-6cikloalkilkarbonil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-2alkil; na primer P1 je odabran od acetila ili cikloheksilkarbonila, poželjno P1 je acetil.
U realizaciji, postupak pripremanja 3-P1-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ola formule (I) iz estrona formule (II) može biti obavljen kako je prikazano na Šemi 1. Jedinjenje formule (I) može prema tome dalje reagovati da se pripremi estetrol.
Šema 1
Prema šemi 1, hidroksil estrona formule (II) je zaštićen, da se proizvede jedinjenje formule (III).
U realizaciji, estron formule (II) reaguje sa sredstvom za sililovanje. Sredstvo za sililovanje može biti odabrano od grupe koja sadrži C1-6alkilsililhlorid, C1-6alkilsililtriflat, fenilsililhlorid, fenilsililtriflat, C1-6alkilfenilsilil hlorid, C1-6alkilfenilsililtriflat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil.
Na primer, formiranje zaštićenog estron silil etra može biti obavljeno reakcijom sredstva za sililovanje kao što je terc-butil dimetilsililhlorid, difenilmetilsililhlorid, dimetilfenilsililhlorid, trimetilsililhlorid, trietilsililhlorid ili triizopropilsililhlorid, ili kao što je terc-butil dimetilsililtriflat, difenilmetilsililtriflat, dimetilfenilsililtriflat, trimetilsililtriflat, trietilsililtriflat ili triizopropilsililtriflat. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajuće baze kao što su imidazol, 2,6-lutidin, kolidin, trietilamin, ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Reakcija može biti obavljena na sobnoj temperaturi ili pod refluksom. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što su dihlorometan, toluen ili dimetilformamid ili njihova smeša.
U sledećoj realizaciji, estron formule (II) reaguje sa sredstvom za acilovanje. U realizaciji, navedeno sredstvo za acilovanje može biti odabrano od grupe koja sadrži C2-6alkenilC1-6alkanoat, C2-6alkenilC3-6cikloalkanoat, acil hlorid, i anhidride. Poželjno, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži C2-6alkenilpropanoat, C2-6alkenilbutanoat, C2-6alkenilpentanoat, C2-6alkenilheksanoat, C2-6alkenilciklopropanoat, C2-6alkenilciklobutanoat, C2-6alkenilciklopentanoat i C2-6alkenilcikloheksanoat, acil hlorid i anhidride. Poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat, vinil propionat, prop-2-enil cikloheksankarboksilat, etenil ciklopentankarboksilat, vinil cikloheksanoat, acetil hlorid, propionilhlorid, butirilhlorid, anhidrid sirćetne kiseline i slično. Još poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat, vinil propionat, acetil hlorid, propionilhlorid, butirilhlorid, anhidrid sirćetne kiseline i slično.
Acilovanje, kada se obavlja sa C2-6alkenilC1-6alkanoatom ili C2-6alkenilC3-6cikloalkanoatom, može biti obavljeno u prisustvu kiseline, kao što je to u prisustvu sumporne kiseline, ili u prisustvu C6-10arilsulfokiseline, opciono supstituisani sa jednim ili više hloro supstituenata. Neograničavajući primeri odgovarajuće kiseline uključuju para-toluen sulfokiselinu, i sumpornu kiselinu.
Acilovanje, kada se obavlja sa acil hloridom ili anhidridom, može biti obavljeno u prisustvu organske baze, kao što su imidazol, trietilamin i slično.
Korak (b) postupka se sastoji od halogenizacije ili sulfinilacije jedinjenja formule (III) da se proizvede jedinjenje formule (IV); pri čemu X predstavlja halo, ili –SO-R5, a R5 je grupa odabrana od C6-10aril ili heterorail, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hloro ili C1-4alkil; poželjno R5 je fenil ili piridinil.
U realizaciji, korak (b) je halogenizacija i halogenizacija se obavlja reagovanjem jedinjenja formule (III) sa reagensom halogenizacije.
Poželjno, korak b) je bromovanje, i X je bromo. U realizaciji, reagens bromovanja može biti odabran od grupe koja sadrži bakar(II) bromid, brom, piridin brom perbrom i slično.
U sledećoj realizaciji, korak (b) je sulfinilacija i sulfinilacija se obavlja reagovanjem jedinjenja formule (III) sa bazom i sa reagensom sulfinilacije.
Neograničavajući primeri reagensa sulfinilacije uključuju metil 2-piridinsulfinat, metil benzen sulfinat, metil 4-metil-benzensulfinat i metil 4-hloro-benzen sulfinat.
Baza koja se koristi u koraku sulfinilacije može biti odabrana od grupe koja sadrži kalijum hidrid, kalijum terbutilat, natrijum hidrid, natrijum terbutilat i njihovu smešu.
Neograničavajući primeri odgovarajućih eksperimentalnih uslova za sulfinilaciju su opisani kod Barry M Trost et al u Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 1579-81; što je ovde inkorporisano putem reference.
Sledeći korak se sastoji od dehalogenizacije ili desulfinilacije jedinjenja formule (IV) da se proizvede jedinjenje formule (V).
U realizaciji, korak (c) je halogenizacija a korak (d) se sastoji od koraka dehalogenizacije koji može biti obavljen u prisustvu baze. Baza može biti odabrana od grupe koja sadrži imidazol, kolidin, 2,6-lutidin, trietilamin ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Reakcija dehalogenizacije može biti obavljena na temperaturi između 30°C i 130°C. Poželjno, reakcija dehalogenizacije se obavlja u aprotonskom rastvaraču.
U sledećoj realizaciji, korak (c) je sulfinilacija, i korak (d) se sastoji od desulfinilacije koja može biti obavljena zagrevanjem opciono u prisustvu kuprisulfata. Temperatura koraka desulfinilacije može biti između 80°C i 130°C, poželjno između 90°C i 120°C, poželjno između 100°C i 115°C.
Sledeći korak u postupku se sastoji od redukcije jedinjenja formule (V) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I). Poželjno, navedeno redukciono sredstvo je metal-hidrid jedinjenje. Na primer, metal-hidrid jedinjenje može biti odabrano od grupe koja sadrži LiAlH4, NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4, i NaBH4/CeCl3, poželjno navedeno redukciono sredstvo je NaBH4/CeCl3.
Na primer navedena redukcija može biti obavljena u odgovarajućem rastvaraču ili njegovoj smeši, kao što je tetrahidrofuran, ili smeša metanola i tetrahidrofurana. Reakcija može biti obavljena na niskoj temperaturi kao što je to ispod 15°C, na primer ispod 10°C.
Sadašnji pronalazači su iznenađujuće pronašli da jedinjenje formule (I) i njegovi intermedijari, mogu biti dobijeni u dobrom prinosu i sa poboljšanom čistoćom.
Sadašnji postupak ima prednost u tome da 3-P1-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ol formule (I), i potom estetrol, mogu biti dobijeni iz estrona sa poboljšanim prinosom kada se uporedi sa postupcima iz stanja tehnike, što je pogodnije za ekonomsku i industrijsku sintezu.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata postupak pripremanja estetrola, gde se navedeni postupak sastoji od pripremanja jedinjenja formule (I) korišćenjem postupka pronalaska i daljeg reagovanja jedinjenja formule (I) da se proizvede estetrol.
Bez napuštanja obima patentnih zahteva, ovde je dalje opisana upotreba estetrola direktno dobijenog postupkom ovog pronalaska za proizvodnju farmaceutske kompozicije, poželjno za upotrebu u postupku odabranom od postupka terapije zamene hormona, postupka tretiranja vaginalne suvoće, postupka kontracepcije, postupka pojačanja libida, postupka tretiranja kože, postupka promocije zarastanja rane, i postupka tretiranja ili sprečavanja poremećaja odabranog od grupe koja se sastoji od autoimunih bolesti, tumora dojke ili kolorektalnih tumora.
Pronalazak je ilustrovan ali ne i ograničen sledećim primerima.
PRIMERI
Primer 1: Pripremanje jedinjenja formule (I) pri čemu P1 predstavlja terc-butildimetilsilil prema realizaciji ovog pronalaska.
Korak 1: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Rastvoru 3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (100g, 0,370 mol) u 500 mL dihlorometana se doda terc-butildimetilsilil-hlorid (58,3g, 0,388 mol) i imidazol (26,4g, 0,388 mol). Smeša se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Doda se voda (300 mL) i organski sloj se opere sa 200 mL vode. Nakon koncentracije proizvod se kristališe iz smeše etanol/diizopropil etar, sakupi filtriranjem i osuši. Težina iznosi 145g (95% prinos).
1HNMR (CDCl3) d 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,90 (s, 3H, CH3 na C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,60 (m, 13H), 2,75-2,95 (m, 2H), 5,65-5,75 (m, 1H), 6,58 (široki s, 1H, H4), 6,63 (dd, 1H, H2), 7,12 (d, 1H, H1) t.t.: 171,6°C.
Korak 2: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on
Rastvor kalijum terbutilata (50g, 0,45 mol) u 800 mL tetrahidrofurana se tretira sa 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-onom (86,5g, 0,225 mol) pod azotom i meša se 1 sat, onda se dodaju metil benzensulfinat (70,2g, 0,45 mol) i trietilamin. Nakon mešanja 2 sata rastvor se sipa u 1000 mL vode i 70 mL hlorovodonične kiseline uz održavanje temperature ispod 5°C. Doda se 1000 mL toluena, faze se odvoje i rastvor se zagreva da se ukloni destilacijom rastvarač sve dok temperatura ne dostigne 115°C. Refluks se održava 5 sati.
Toluen se opere dva puta sa vodom, a onda se parcijalno koncentriše. Doda se heptan. Nakon jednog sata na 5°C sakupi se čvrsti oblik filtriranjem i koristi u koraku redukcije bez daljeg prečišćavanja.
1HNMR (CDCl3) d 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3 na C-18), 1,20-2,70 (m, 11H), 2,80-3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (široki s, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16), t.t.: 165°C
Korak 3: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol
Materijal sakupljen u koraku 2 se rastvori u THF 300 mL i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (123g, 0,33 mol) u metanolu (300 mL). Smeša se ohladi do 0°C i doda se u porcijama natrijum borohibrid (17,8g, 0,47 mol, 1,5 ekv.) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na kraju ovog dodavanja smeša se meša jedan sat a onda stiša dodavanjem 2N HCl rastvora (100 mL), ekstrakuje se sa etilacetatom i opere sa vodom. Organski sloj delimično isparava a onda se doda diizopropiletar. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar izoluje se jedinjenje iz naslova u prinosu od 90% kao beličasti čvrsti oblik.
1HNMR (CDCl3) d 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3 na C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,40 (m, 10H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,40 (široki s, 1H, H17), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,57 (široki s, 1H, H4), 6,60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1) t.t.: 107,5°C.
Primer 2: Pripremanje jedinjenja formule (I) pri čemu P1 predstavlja terc-butildimetilsilil prema realizaciji ovog pronalaska.
Korak 1: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on se priprema kako je opisano u koraku 1 Primera 1.
Korak 2: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on (putem X=Br)
Bakar(II) bromid (100g, 0,45 mol) se doda zagrejanom rastvoru 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (86,4g, 0,225 mol) u metanolu (500 mL) i smeša se zagreva pod refluksom 2 sata. Vrela smeša se filtrira i sipa u smešu dihlorometana (1000 mL) i vode (800 mL). Organski sloj se opere sa vodom.
Ovom rastvoru se doda imidazol (18,3g, 0,27 mol) i zagreva se pod refluksom 6 sati. Nakon hlađenja se doda voda (500 mL) i organski sloj se koncentriše. Ostatak kristališe iz smeše etilacetata i heptana.
1HNMR (CDCl3) d 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3 na C-18), 1,20-2,70 (m, 11H), 2,80-3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (široki s, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16), t.t.: 165°C.
Korak 3: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol
Korak redukcije se obavlja kako je opisano u koraku 3 Primera 1: Materijal sakupljen u koraku 2 Primera 2 se rastvori u THF i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (oko 1 ekv.) u metanolu. Smeša se ohladi do 0°C i doda se u porcijama natrijum borohibrid (1,5 ekv.) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na kraju ovog dodavanja smeša se meša jedan sat a onda stiša dodavanjem 2N HCl rastvora, ekstrakuje se sa etilacetatom i opere sa vodom. Organski sloj delimično isparava a onda se doda diizopropiletar. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar izoluje se jedinjenje iz naslova kao beličasti čvrsti oblik.
1HNMR (CDCl3) d 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3 na C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,40 (m, 10H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,40 (široki s, 1H, H17), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,57 (široki s, 1H, H4), 6,60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1) t.t.: 107,5°C.
Primer 3: Pripremanje jedinjenja formule (I) pri čemu P1 predstavlja terc-butildimetilsilil u skladu sa realizacijom ovog pronalaska.
Korak 1: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on se priprema kako je opisano u koraku 1 Primera 1.
Korak 2: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on (putem X=piridinsulfinski)
3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (8,64g, 0,0225 mol) se doda suspenziji kalijum hidrida (3 ekv., 35% disperzija u ulju) i tetrahidrofurana 100 mL. Doda se metil 2-piridinsulfinat (5,3g, 0,034 mol, 1,5 ekv.). Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi reakcija se sipa u sulfatni pufer. Vodena faza se neutrališe vodenim rastvorom natrijum karbonata a onda ekstrakuje sa toluenom. Rastvor se zagreva do 110°C jedan sat. Nakon hlađenja do sobne temperature rastvor se opere sa razblaženim rastvorom natrijum hidroksida a onda sa vodom. Organski sloj se delimično koncentriše nakon dodavanja heptana. 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on se sakupi filtriranjem.
1HNMR (CDCl3) d 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3 na C-18), 1,20-2,70 (m, 11H), 2,80-3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (široki s, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16), t.t.: 165°C.
Korak 3: 3-terc-butildimetilsililoksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol
Korak redukcije se obavlja kako je opisano u koraku 3 Primera 1: Sakupljeni materijal u koraku 2 Primera 3 se rastvori u THF i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata u metanolu. Smeša se ohladi do 0°C i doda se u porcijama natrijum borohibrid (1,5 ekv.) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na ovom kraju dodavanja smeša se meša jedan sat a onda stiša dodavanjem 2N HCl rastvora, ekstrakuje se sa etilacetatom i opere sa vodom. Organski sloj delimično isparava a onda se doda diizopropiletar. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar izoluje se jedinjenje iz naslova kao beličasti čvrsti oblik.
1HNMR (CDCl3) d 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3 na C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,40 (m, 10H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,40 (široki s, 1H, H17), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,57 (široki s, 1H, H4), 6,60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1) t.t.: 107,5°C.
Claims (14)
1.Postupak pripremanja jedinjenja formule (I) naznačen time, što se sastoji od sledećih koraka: a)reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za sililovanje ili acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P1 predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R2-Si-R3R4 ili R1CO-, pri čemu je R1 grupa odabrana od C1-6alkila ili C3-6cikloalkila, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno grupa odabrana od C1-6alkila ili fenila, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila; b)halogenizacija ili sulfinilacija jedinjenja formule (III) da se proizvede jedinjenje formule (IV); pri čemu X predstavlja halo, ili –SO-R5, a R5 je grupa odabrana od C6-10aril ili heteroaril, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hloro ili C1-4alkil; c)dehalogenizacije i desulfinilacije jedinjenja formule (IV) da se proizvede jedinjenje formule (V); i d)reagovanja jedinjenja formule (V) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I), i pri čemu je C6-10aril namenjen da uključi takođe parcijalno hidrogenizovane derivate.
2.Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je korak (b) sulfinilacija i sulfinilacija se obavlja reagovanjem jedinjenja formule (III) sa bazom i sa reagensom sulfinilacije.
3.Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je korak (b) sulfinilacija i reagens sulfinilacije je metil 2-piridinsulfinat, metil benzensulfinat, metil 4-metil-benzensulfinat, metil 4-hloro-benzen sulfinat.
4.Postupak prema prema zahtevu 2 ili 3, naznačen time, što je baza koja se koristi u koraku sulfinilacije odabrana od grupe koja sadrži kalijum hidrid, kalijum terbutilat, natrijum hidrid, natrijum terbutilat i njihovu smešu.
5.Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je korak (b) halogenizacija i halogenizacija se obavlja reagovanjem jedinjenja formule (III) sa reagensom halogenizacije.
6.Postupak prema zahtevu 1 ili 5, naznačen time, što je korak (b) bromovanje a reagens bromovanja je odabran od grupe koja sadrži bakar(II) bromid, brom, i piridin brom perbrom.
7.Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što se korak desulfinilacije obavlja uz zagrevanje, opciono u prisustvu kuprosulfata.
8.Postupak prema bilo kom od zahteva 1, 5-6, naznačen time, što se korak dehalogenizovanja obavlja u prisustvu baze.
9.Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je baza odabrana od grupe koja sadrži imidazol, kolidin, 2,6-lutidin, trietilamin ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en.
10.Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što se korak (c) obavlja upotrebom redukcionog sredstva odabranog od grupe metal-hidrid jedinjenja.
11.Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što se korak (c) obavlja upotrebom redukcionog sredstva odabranog od grupe koja sadrži NaBH4/CeCl3, LiAlH4, NaBH4, NaBH(OAc)3 i ZnBH4.
12.Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što je sredstvo za sililovanje odabrano od grupe koja sadrži C1-6alkilsililhlorid, C1-6alkilsililtriflat, fenilsililhlorid, fenilsililtriflat, C1-6alkilfenilsililhlorid, C1-6alkilfenilsililtriflat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil.
13. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što je sredstvo za acilovanje odabrano od grupe koja sadrži C2-6alkenilC1-6alkanoate, C2-6alkenilC3-6cikloalkanoat, acil hloride i anhidride.
14. Postupak za pripremanje estetrola, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od pripremanja jedinjenja formule (I) postupkom prema bilo kom od zahteva 1 do 13 i daljeg reagovanja jedinjenja formule (I) da se proizvede estetrol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161492297P | 2011-06-01 | 2011-06-01 | |
| EP11168560 | 2011-06-01 | ||
| EP12729053.4A EP2714712B1 (en) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | Process for the production of estetrol intermediates |
| PCT/EP2012/060446 WO2012164095A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | Process for the production of estetrol intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME02585B true ME02585B (me) | 2017-06-20 |
Family
ID=44588329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2016-253A ME02585B (me) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | Postupak proizvodnje intermedijara estetrola |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11053273B2 (me) |
| EP (1) | EP2714712B1 (me) |
| JP (1) | JP6116550B2 (me) |
| KR (1) | KR101957937B1 (me) |
| CN (1) | CN103619867B (me) |
| AU (1) | AU2012264601C1 (me) |
| BR (1) | BR112013030833B1 (me) |
| CA (1) | CA2835979C (me) |
| CY (1) | CY1118164T1 (me) |
| DK (1) | DK2714712T3 (me) |
| EA (1) | EA025511B1 (me) |
| ES (1) | ES2600703T3 (me) |
| HR (1) | HRP20161369T1 (me) |
| HU (1) | HUE031809T2 (me) |
| LT (1) | LT2714712T (me) |
| ME (1) | ME02585B (me) |
| MX (1) | MX342537B (me) |
| PL (1) | PL2714712T3 (me) |
| PT (1) | PT2714712T (me) |
| RS (1) | RS55293B1 (me) |
| SG (1) | SG195121A1 (me) |
| SI (1) | SI2714712T1 (me) |
| SM (1) | SMT201600408B (me) |
| WO (1) | WO2012164095A1 (me) |
| ZA (1) | ZA201308445B (me) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE029252T2 (en) | 2011-06-01 | 2017-02-28 | Estetra Sprl | Process for the preparation of intermediates of estetrol |
| SG195121A1 (en) | 2011-06-01 | 2013-12-30 | Estetra S A | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| EP2764008B1 (en) | 2011-10-07 | 2016-08-17 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol |
| HUE054589T2 (hu) | 2015-06-18 | 2021-09-28 | Estetra Sprl | Szájban diszpergálódó esztetrol tartalmú tabletta |
| CN116077454A (zh) | 2015-06-18 | 2023-05-09 | 埃斯特拉有限责任公司 | 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位 |
| RS61777B1 (sr) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetrol |
| MD3310333T2 (ro) | 2015-06-18 | 2020-06-30 | Estetra Sprl | Unitate de dozare orodispersabilă care conține un component estetrol |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| DK3781171T3 (da) | 2018-04-19 | 2022-05-02 | Estetra Srl | Sammensætninger og deres anvendelser til lindring af menopause-associerede symptomer |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
| WO2023021026A1 (en) | 2021-08-17 | 2023-02-23 | Aspen Oss B.V. | A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol |
| TW202517240A (zh) | 2023-08-30 | 2025-05-01 | 比利時商艾斯特答有限責任公司 | 雌四醇中間物之製造方法 |
Family Cites Families (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE144266C (me) | ||||
| US3138588A (en) | 1962-08-24 | 1964-06-23 | American Home Prod | 17-ketals of estrone and derivatives thereof |
| US3177206A (en) | 1963-03-07 | 1965-04-06 | American Home Prod | Selective bromination of a-ring aromatic 17-ketalized steroids |
| US3433785A (en) | 1966-07-11 | 1969-03-18 | Sterling Drug Inc | 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes |
| US3673180A (en) | 1970-06-18 | 1972-06-27 | Merck & Co Inc | 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes |
| US4792620A (en) | 1983-10-14 | 1988-12-20 | Bp Chemicals Limited | Carbonylation catalysts |
| US4739078A (en) | 1984-02-17 | 1988-04-19 | The Upjohn Company | Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors |
| IE60780B1 (en) | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| DE3710728A1 (de) | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| US5073374A (en) | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| JPH07101977A (ja) | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| TW548277B (en) * | 1999-07-16 | 2003-08-21 | Akzo Nobel Nv | Orally active androgens |
| US20020132801A1 (en) | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| DK1390040T3 (da) | 2001-05-18 | 2007-04-23 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmaceutisk præparat til anvendelse i hormonerstatningsterapi |
| EP1260225A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| US7871995B2 (en) | 2001-05-23 | 2011-01-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| EP1390042B1 (en) | 2001-05-23 | 2007-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| WO2003018026A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| DE60216630T2 (de) | 2001-11-15 | 2007-09-20 | Pantarhei Bioscience B.V. | Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie |
| US6723348B2 (en) | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2010-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
| BR0215613A (pt) | 2002-02-21 | 2004-12-07 | Schering Ag | Composições farmacêuticas que compreendem um ou mais esteróides, um ou mais componentes tetrahidrofolato e vitamina b12 |
| US20050147670A1 (en) | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
| CA2489271C (en) | 2002-06-11 | 2011-12-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein |
| AU2003274941A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| US9034854B2 (en) | 2002-07-12 | 2015-05-19 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| AU2003274823A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| DK1562976T3 (da) | 2002-11-08 | 2010-08-16 | Pantarhei Bioscience Bv | Syntese af estetrol via estron-afledte steroider |
| DK1624878T3 (da) | 2003-05-22 | 2007-01-08 | Pantarhei Bioscience Bv | Anvendelse af præparater som omfatter en östrogen komponent til behandling og forebyggelse af muskel-skelet-smerte |
| MX2007014736A (es) | 2005-05-26 | 2008-02-15 | Solvay Pharm Gmbh | 17beta-hsd1 e inhibidores sts. |
| WO2007012329A2 (de) | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Technische Universität Dresden | Rna-abhängige rna-polymerase, verfahren und kits zur amplifikation und / oder markierung von rna |
| US20070048369A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Mucosal delivery tablet |
| EP1971344B1 (en) | 2006-01-09 | 2010-09-22 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating an acute vascular disorder |
| MX2008014941A (es) | 2006-06-08 | 2008-12-10 | Warner Chilcott Co Inc | Metodos para administrar formas de dosificacion solida de etinil estradiol y profarmacos del mismo con biodisponibilidad mejorada. |
| US20080113953A1 (en) | 2006-06-08 | 2008-05-15 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
| US20070286819A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
| GB0621926D0 (en) | 2006-11-03 | 2006-12-13 | Medlock Medical Ltd | Multi directional stretch tubular bandages |
| AU2007325207A1 (en) | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Wyeth | Estrogen/ serm and estrogen/ progestin bi-layer tablets |
| AU2007338843B2 (en) | 2006-12-20 | 2013-05-09 | Teva Women's Health, Inc. | Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof |
| CN101583363B (zh) | 2007-01-08 | 2013-08-21 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 治疗或预防雌性哺乳动物不育症的方法和此类方法中使用的药物试剂盒 |
| CL2008000095A1 (es) | 2007-01-12 | 2008-05-16 | Wyeth Corp | Composicion de tableta en tableta que comprende una tableta central con estrogenos, un rellenador/diluyente, un rellenador/aglomerante, un componente polimerico y una capa de tableta exterior comprimida con agentes terapeuticos, un rellenador/diluyen |
| ATE537833T1 (de) | 2007-06-21 | 2012-01-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Behandlung des mekoniumaspirationssyndroms mit östrogenen |
| US8518923B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-08-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation |
| ES2403203T3 (es) | 2007-08-31 | 2013-05-16 | National University Corporation Nagoya University | Método para producir compuesto carbonilo y prooxidante usado para la producción de compuesto carbonilo |
| EP2077272A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-08 | Affibody AB | Polypeptide libraries with a predetermined scaffold |
| EP2077273B1 (en) | 2007-12-31 | 2011-09-14 | Animal Technology Institute Taiwan | Methods for separating casein from soluble proteins in a composition |
| CN101318983A (zh) * | 2008-04-21 | 2008-12-10 | 上海大学 | 螺[(5β,6β,15β,16β-二亚甲基-雄甾-14β-氢-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮)]及其合成方法 |
| WO2010033832A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Evestra, Inc. | Estriol formulations |
| DE102009007771B4 (de) | 2009-02-05 | 2012-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend |
| CN101560237A (zh) * | 2009-05-26 | 2009-10-21 | 上海大学 | 14β-氢-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯及其合成方法 |
| CN102058604A (zh) | 2009-11-17 | 2011-05-18 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法 |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| HUE029252T2 (en) | 2011-06-01 | 2017-02-28 | Estetra Sprl | Process for the preparation of intermediates of estetrol |
| SG195121A1 (en) | 2011-06-01 | 2013-12-30 | Estetra S A | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| ES2545337T3 (es) | 2011-07-19 | 2015-09-10 | Pantarhei Bioscience B.V. | Comprimido que contiene dehidroepiandrosterona (DHEA) |
| HRP20170797T1 (hr) | 2011-08-11 | 2017-08-11 | Estetra S.P.R.L. | Primjena estetrola kao hitnog kontraceptiva |
| CN103781467B (zh) | 2011-09-16 | 2016-08-31 | 辉凌公司 | 一种快速溶解药物组合物 |
| EP2764008B1 (en) | 2011-10-07 | 2016-08-17 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol |
| US9808470B2 (en) | 2012-04-19 | 2017-11-07 | Universite De Liege | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| EP2653163A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-23 | Université de Liège | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| WO2014159377A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Teva Women's Health, Inc. | Compositions containing tanaproget and natural estrogens |
| EP3046928B1 (en) | 2013-09-18 | 2017-02-08 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol |
| NO3079671T3 (me) | 2013-12-12 | 2018-03-24 | ||
| RS61777B1 (sr) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetrol |
| MD3310333T2 (ro) | 2015-06-18 | 2020-06-30 | Estetra Sprl | Unitate de dozare orodispersabilă care conține un component estetrol |
| HUE054589T2 (hu) | 2015-06-18 | 2021-09-28 | Estetra Sprl | Szájban diszpergálódó esztetrol tartalmú tabletta |
| CN116077454A (zh) | 2015-06-18 | 2023-05-09 | 埃斯特拉有限责任公司 | 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位 |
-
2012
- 2012-06-01 SG SG2013086715A patent/SG195121A1/en unknown
- 2012-06-01 CA CA2835979A patent/CA2835979C/en active Active
- 2012-06-01 EP EP12729053.4A patent/EP2714712B1/en active Active
- 2012-06-01 EA EA201301315A patent/EA025511B1/ru unknown
- 2012-06-01 US US14/122,892 patent/US11053273B2/en active Active
- 2012-06-01 LT LTEP12729053.4T patent/LT2714712T/lt unknown
- 2012-06-01 CN CN201280026131.6A patent/CN103619867B/zh active Active
- 2012-06-01 RS RS20160946A patent/RS55293B1/sr unknown
- 2012-06-01 PT PT127290534T patent/PT2714712T/pt unknown
- 2012-06-01 ES ES12729053.4T patent/ES2600703T3/es active Active
- 2012-06-01 SI SI201230746A patent/SI2714712T1/sl unknown
- 2012-06-01 MX MX2013014044A patent/MX342537B/es active IP Right Grant
- 2012-06-01 AU AU2012264601A patent/AU2012264601C1/en active Active
- 2012-06-01 WO PCT/EP2012/060446 patent/WO2012164095A1/en not_active Ceased
- 2012-06-01 HR HRP20161369TT patent/HRP20161369T1/hr unknown
- 2012-06-01 BR BR112013030833A patent/BR112013030833B1/pt active IP Right Grant
- 2012-06-01 PL PL12729053T patent/PL2714712T3/pl unknown
- 2012-06-01 KR KR1020137031484A patent/KR101957937B1/ko active Active
- 2012-06-01 HU HUE12729053A patent/HUE031809T2/en unknown
- 2012-06-01 DK DK12729053.4T patent/DK2714712T3/en active
- 2012-06-01 ME MEP-2016-253A patent/ME02585B/me unknown
- 2012-06-01 JP JP2014513213A patent/JP6116550B2/ja active Active
-
2013
- 2013-11-11 ZA ZA2013/08445A patent/ZA201308445B/en unknown
-
2016
- 2016-10-26 CY CY20161101090T patent/CY1118164T1/el unknown
- 2016-11-10 SM SM201600408T patent/SMT201600408B/it unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME02585B (me) | Postupak proizvodnje intermedijara estetrola | |
| DK2764008T3 (en) | A process for the preparation of estetrol | |
| ME02454B (me) | Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrola | |
| EP2607371A1 (en) | Processes for the preparation of abiraterone and related compouds | |
| NZ617591B2 (en) | Process for the production of estetrol intermediates | |
| HK1199882B (en) | Process for the production of estetrol | |
| NZ621973B2 (en) | Process for the production of estetrol |