MX2007010496A - Derivados de imidazol 2-sulfinil- y 2-sulfonil-sustituidos y su uso como inhibidores de citocina. - Google Patents

Derivados de imidazol 2-sulfinil- y 2-sulfonil-sustituidos y su uso como inhibidores de citocina.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de imidazol 2-sulfinil- o 2-sulfonil-sustituidos de la formula (I), en donde los radicales R1, R2, R3, y R4, tienen los significados indicados en la descripcion. Los compuestos de la invencion tienen un efecto inmunomodulador y/o inhibidor de la liberacion de citocina y por lo tanto son adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con un deteriodo del sistema inmunologico.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOL 2-SULFINIL- Y 2-SULFONIL-SUSTITUIDOS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CITOCINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5 presente m /ene ion se refiere a den /ados de ínixdazol 2-su fm?l- y 2-sulfonil-sust ítuidos que tienen un efecto inmunomodulador e inhibitorio de liberación de citocma, a las composiciones farmacéuticas que comprenden 0 Ir comp [estos , su a r ^ f-irmí _i. L< s compuestos de ?m?adz.ol -ai md l igic dinent e activos que tienen actividad antnn lamatorid ^?n r n.ndos, ver GB 1,155, SSC; US 4, 585, VI; EP ^6 6z8 A; EE C 2 44r A; US 4,355,039; UT 5,364,P75; US 4,190,666; WO ^ 02/C 6 951, WO 9113876; GB 1,564,184; JP 64-4P46"7; WO 88/01167; WO 96/03387; J. Med. Chem. 1995, 38, 1067-1083; ?-1 a Chim. 1969, 61 (1), 69-V; y J Med. rh^p. 1999, 2180- 19 . Se han . crito efe< t s iaim^ceut ._ os mu 0 diversos para compuestos de 2-t?o?m?dazol que tienen elementos 4 , 5-d.ar?lo 4 i 5 ; - (het eioar íl . ar ílimiiazol . Est tambi n e =¡ sinnai paia los ímpuest s relacionados (oii ellos que tienen u.id sustituci n e^ Ni y/o Cz en ei anillo de imidazol. 5 Les documentos EP 043 "83 X (US 4,5z8,298 y US 4,402,^60) describen derivados de 4 , 5-di ínel ero) ar il-imidazol que están sustituidos en la posición 2 a través de un grupo tio o sulfinilo o sulfonilo por un radical renilo, piridilo, N-oxipiridilo, pirimidilo, tiazolilo o tienilo y tienen una actividad antiinflamatoria y antialérgica. El documento WO 00/17192 (y Angew. Chem. Int. Ed . 2002, 41, 2290-2291) se refiere a derivados de 4-heteroaril-5-fenilimidazol que están sustituidos en la posición 2 por un grupo fenilalquil í:io . Éstos no tienen sust it ..yenfe Ni y e?is^en en 2 fa t omeros. Estos compuestos actúan como un agente antiinflama to ío e inhibidor de la liberación de citocina. En los compuestos descritos en el documento DE 35 04 678 existen residuos de ácido alcancarhoxilico enlazado a azufre en la posición 2 del imidazol sustituido con 1 , , 5-triarilo . Los 4-heteroaril-5-fenilimidazoles descritos en el documento WO 99/03837 tienen alcanos furi( íonalizados y no r' , los cuales i mblen estar. enlazados a fravés de átomos de azufre, en la posición C2, y radicales enlazados a carbonilo en la posición NI. El documento WO 93/14031 describe imidazoles 2-sustituidos que inhiben la sintesis de varias citocinas inflamatorias. Los compuestos descritos en el documento WO 93/14081 tienen un sustituyente que contiene fósforo enlazado a través de un átomo de azufre, o un sustituyente aplo o heteroarllo en la posición 2. El documento US 5,656,644 describe compuestos siniildies. El documento WO 91/10662 describe derivados de imidazol que inhiben acilo-coenzima A: colesterol O-aciltransferasa y el enlace de tromboxano TxA?. El documento WO 95/00501 describe derivados de imidazol que se pueden usar como inhibidores de ciclooxigenasa. Los derivados de imidazol descritos en el documento EP 005 545 A (US 4,440,776 y US 4,269,847) tienen un efecto ant linflamatorio, antialergico e inmune-es imulador . JJ Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 describe compuestos que tienen un efecto inhibidor de 5-Iipo igenasa- y ciclooxigenasa , con 2 - < 4 -metilsulfmilfenil ) -4- ( 4-fiuorofernl ) -5- (p?rid-4-il) imidazol también tienen un efecto inhibidor de citocina. Además, el documento EP 004 648 y los correspondien es US 4, 461, "J O , US 4,584, 310 v US 4,608, -¡ 2 e t ib n denvad-.s de ímirtazol sustituidos con 2-aiqu?-- 1 ?o- , 2-aIqu?lsul? milo y 2-alquilsulfonil- y Nl-alquil- que tienen en la posición 4 y 5 en cada caso un radical heteroarilo (preferentemente 3-pirid lo y 2-tien?lo) combinado con un radical arilo que entonces está ubicado en la otra posición en el anillo respectiva (preferentemente fenilo y 4-fluorofenilo) . Estos compuestos tienen un efect o antiinflamatorio y actividad an tinocicept iva (edema de pata ie rata y prueba de etorcimiento de fenilquinona en ratón) en el intervalo de dosis de 50-200 mg/kg oralmente y 100 mg/kg oralmente, respectivamente. Los compuestos inhiben la sintesis de prostaglandina a partir de ácido araquidónico (inhibición de oiolooxigenasa/5-1 ipoxigenasa de acuerdo a Prostaglandinas 7, 123 (1974)) en el intervalo de 10-30 mg/L (10~4 a 10~5 M) . El documento WO 04/018458 Al describe compuestos de imidazol sustituidos con 2- Lio-, 2-sulfinü- y 2- sulfonil- que tienen un efecto inhibidor de citosina, los cuales no están sustituidos en NI. Los compuestos sustituidos en NI que se describen en el documento WO 02/066458 A2 muestran una actividad i n vi t. ro, la cual está mejorada comparada con la técnica anterior, en el objetivo farmacológico principal, la cinasa alfa p38 MAP. Además de la cinasa alfa P38 MAP, los compuestos de la técnica anterior influyen posteriormente a las cinasas de la cascada de la transducción de señal celular, por ejemplo las isoenzimas de cinasa p38 MAP, cinasas del receptor extracelular, cinasas apoptóticas y cinasas que regulan el ciclo celular. Los documentos WO 02/066453 A2 y WO .03/097633 describen compuestos de imidazol 2-tio- sustituidos, Nl-sustituidos que tienen un efecto inhibidor de ci tesina, que inhiben la Cinasa Jfa P.38 MAP con alta ' selectividad y además ejercen una influencia más pequeña subí" les s_s terna , ¡e c- -iori? J J . En ensayos celulares (FM L aisladas), los compuestos muestran una actividad que está mejorada en comparación con la técnica anterior en relación a la supresión de liberador de las C _L tocinos promflama! ?r ?a^ TNFa e I L JJ lespues oe estimulación con lipopolisacápdos . No obstante, estos compuestos han probado que son relativamente tóxicos. A pesar de los n jmerosos compuestos conocidos, por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos gue tengan un efecto antnnflamatopo, que inhiban la liberación de citocina y muestren baja toxicidad. El objeto de la invención es proporcionar tales c< imples tos. Ahora sorprendentemente se ha descubierto que ciertos derivados de tio-imidazol que tienen un sust it ayent e bullidlo i s lfon?l • r-n J ^\o? 2 muest ran propiedades ant ij.nl ^ m t orias y al mismo t empr, solubilidad mejorada de sus bases libres y de sus compuestos de adición de ácidos, comparados con las bases y sa_i.es no oxidadas de ios compuestos sulfan^lo. Su capacidad de absorción m vivo esta mejorada y son corapuestos estables que son fáciles de procesar y que muestran _n A ± VO una qrar dcti.i laa d^ ínhu ?c ion de liberac ion de ?lo< m. j ' inm.. > < l-. ' ra farmacocinética mejorada total. Ademas, son menos toxiecs y por _-< tanto onducen a menor t ensi i; en todos los sistemas enzimáticos que metabolizan fármacos. Fcr lo tanto, la presente invención se refiere a l s compuestos de 2--> ->if?n?i- y z-suifonil-sustituid s de la fr mu.la I R1 en donde R1 se selecciona entre: a, alquilo C -C, que esta ? .oridlment e sustituido por uno o d- s grupos seleccionados independientemente uno de otro entre hidroxi; alcoxi Cj-Cq; alqueniloxi C--CJ; alquj.niioxi 'J-'J; 00 H; ( ) -( lquilo C -CJ ; CN; ñ-ii g^nc ; idrqui CI-CY-SO ; dlqii-.lt .. C,-lc; NP PJ p.a donde ' y P" son independientemente uno de otro H, alquilo C]-CJ o hidrox - (alquilo (J-CG ; R?CONR:J R° y R?r son independientemente uno de otro H o alquilo 0 -t , ; un radical het eroc íclico no aromático que tiene 5 o 6 tomos en el anillo y 1 o -- heteroatomos, seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, el radical neLprot icJ .o pu^ e estar sustituid co 1, 2, ' o jrup s alquilo C,-?J ; ]D) OB, en donde A s -CH-CH-CH- i-CK.- -r-w -CH- n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es H o alquilo (J -C5 ; c) oxoalquilo Cj-Cf; ci) alquenilo C7-CJ e) cicloalquilo C3-C7; f) (cicloalqui] C3-C-) - (alquilo Ca -C J ; g) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o un grupo alquilsulfanilo C i - C 4 ; h) aminoariio, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos giupos alquilo CJ -CJ , i) arii- (alquilo C¡-C?) o j) un radical heterociclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y i ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical he t erociclico esta opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C;-CJ , un qrupo arilo o aril- (alquilo O-Ci); R se selecciona entre: a ) alquilo C | -Ct b) fenil-alquilo CJ -CJ , en donde el grupo fenilo puede tener uno o d^ sust 11 uyerit es que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C'L-C4, halógeno, alquilsulfanilo C?-C4, alquilsulfinilo Ci-C, y dlquilsulfonilo CJ -C4 , c) aiqueniio C--C6 d) alquenilo C--C, que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno, e) alquinilo C--Ce, f) alquinilo C--Cf. que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno dos alquilos C>-C4 o átomos de halógeno, g) alquilo C -(Y que está sustituido por alq?ils?ifañilo C; -C , alquil ulfinilo 'J -C. o alquilsulfonilo Cj-C4; h) alquilo C|-C? que está sustituido por -CO-Het en donde Het es un radical heterociclico no aromático que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, 0, y S, o alquilsulfañilo <~\-r?, alquilsulf inilo C¡-C_j o lquil sul fon lo ÍJ -CJ ; i) feniio; y j) fenilo que tiene uno o dos sus ti Luyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C.-C , halógeno, alquilsulfañilo C , - CJ , aiquilsulfinilo C|-C4 o alquilsulfonilo C?-C ; o R1 y R2 conjuntamente son -CH CH?- o -CH-CH-CH-.-, x es 1 o 2 , R5 es fenilo que está sustituido por i o 2 átomos de halógeno o grupos t rifle* ronet i. , P^ es 4-p?r?d?lo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre ai amino; b) alquilammo Ci-C. ; cl fenilamino, el donde el grupo feniio puede estar sustituido por alquilo rJ -CJ , alcoxi CJ -C , halogen'Y o F.; d) fenil- (alquilamino CL-C4l; el cicloalquilammo Ci-Ci; fl (cicloalqul C--C-1 - (alqu--lam-.no Ci-C-i; y gl RC0NRL-, en donde R~ se selecciona entre H; alquilo C]-CH; fenilo que puede tener uno o dos sustit ivent es qu se seleccionan independien! eme t uno de otr'1 entre a.qi il- r - r" , alciM C ~r \ r -i l jq rxx cicloalquilo 0<-C7; CF3; alquenllo C;-Cr; fenil- talquilo C?~ Ca) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos susti tuyentes que se seleccionan independientemente uno cié otro entre alquilo CJ -C-¡ , alcoxi C?-C4 o halógeno; fenil- (aiquenii? (J-CJ en donde el grupc fe ilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C -C4, alcox C j -CJ c halógeno; y fenü-NR"-, en donde P1" es H o alquilo Cj-0_ y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C]-C4, alcoxi Cj-C? o halógeno; PJ es H, alquilo C?-C , fenilo o bencilo, y los isómeros ^pt reos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos. Si los compuestos de la invención tienen centros de asimetría, entonces los racematos e isómeros ópticos (enar.doineros, diastereoisómer -.s y formas enriquecidas ele los mismos) están incluidos. En particular, compuestos en donde R1 o R es 1-feniletilo o R4 está sustituido por 1-feniietila ino o por R~C0NRJ en donde Rb es 1-feniletilo, pueden existir como racemato (R,S) o enantiómeros Í(R) o cS)l. Los compuestos sulfinilo de la fórmula I tienen un centro asimétrico er. el átomo cié aturre. Estos ^e obtienen en la forma de mezclas de los antípodas ópticos (racematos) que se pueden separar en los enanfió eros por métodos comunes. Si están presentes más centros de asimetría en la mol cula, se forman mezclas de diastereoisó eros en la oxidación y se pueden separar por métodos comunes en los compuestos individuales. Métodos comunes para separar los racematos y diastereoisómeros son, por ejemplo, crist lización fracciona! o métodos cromatográficos. Los enanfió eros se separan pref rentemente por métodos de cromatografía de adsorción sobre soportes quirales, por ejemplo sobre metil-alinidones modificados o metilcelulosas (Chiralcel). 5 La invención incluye los racematos, diasf reoisómeros y los enantiómeros específicos y cualesquiera formas enriquecidas de los mismos. El término "alquilo" (también en otros grupos tales como fenilalquilo, alquilsulfinilo, etc.) incluye 10 grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen preferentemente de l a 6 ó l a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n- y i-propilo, n-, i- y t-butilo, sec- butilo, n-pentilo y n-hexilo. El término "oxoalquilo CJ -CJ' representa un grupo 15. alquilo que incluye un grupo carbonilo y sea en la cadena de carbono (cetona) o al final de ia misma (aldehido) . Ll término "arilo" incluye sistemas de anillo aromático tales come; fenilo o naftilo. El término "halógeno" representa un átomo de 20 flúor, cloro, bromo o yodo, en particular un átomo de flúor o de cloro. Los grupos cicloalquilo C3-C son ciclopropilo, ciclobutilo, cicloheptilo y en particular ciclopentilo y ciclohexil o . 25 Ei término "aiquenilo" (tambi n en otros grupos tales come; "alqueniloxi" representa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un enlace doble carbono-carbono como vinilo o alilo . " Fenilalquenilo" es en particular estirilo. El término "alquinilo" (también en otros grupos tales como "alquiniloxi" representa un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace carbono-carbono como acetilenilo o propargilo. Los radicales heterociclicos aromáticos o no aromáticos en los compuestos de la presente invención tienen 5 ó 6 átomos en el anillo. 1 ó 2 de los átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Los radicales heterociclicos no aromáticos pueden ser saturados o insaturados. Pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piraniio, tetrahidrofuranilo o morfolinilo son los preferidos. El radical piperidinilo puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo Cj-C4, en particular grupos metilo. Un radical piperidinilo preferido es 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiper idinilo . Los radicales heterociclicos aromáticos son piridilo, especialmente 3- o 4-piridiio, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxat-oliio, furilo, tienilo o tiazolilo. El radical heterociclico puede estar sustituido como se i ncJ c? anteriormente. Fenil- (alquilo C - -CJ ) representa en particular bencilo, 1-feniletilo o 2-feniletilo . Si PY es alquilo C . -CJ que está sustifuido por un 5 radical heterociclico no aromático, este ultimo preferentemente comprende al menos un átomo de nitrógeno, y el enlace al grupo alquilo preferentemente sucede a través del átomo de nitrógeno. Radicales heterociclicos preferidos son piperidinilo, 1 , 1 , 6, 6-tetrametil-10 piperidinilo o morfolinilo. Si R1 es un radical heterociclico aromático o no aromático, preferentemente está enlazado a través de un átomo de carbono al grupo irruda zol. Radicales heterociclicos no aromáticos preferidos son pipericiinilo o 15 piperidinilo que está sustituido en el átomo de nitrógeno con alquilo C?~C4 u OCO- (alquilo CJ -tJ ) . R1 es preferentemente: alquilo C:-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi Ci-C. o por un radical 20 heterociclico no aromático que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S, — J- 0A—Hr OB , en doncie A es -CH-CH--, -CH' CIJ p-b - , -CH-CH?- o -CH--CH-, z CH-, CH, n e 1 , 2 , 8 , 4 ó 5 , y B es p o lq ilo CJ -C¿¡ , alquenilo C--C?, cicloalquilo C3-C?, amino- (alquilo CJ -C.J , en donde el grupo amiino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C,-C4, un radical heterociclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, 0 y S, que está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C -C4. En particular R1 es alquilo CT-CR que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi Ci-C- o un radical heterocicüco nc; aromatice» que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S, o — AJ- OA—Hr OB, en donde A es -CH-CHi-, -CH:CH:CH -, -CH-CH2- o -CH-.-CH-, I I n es 1, 2, 3, 4 o 5 y B es H o alquilo (J -C4 . R1 es de manera parficular preferen emente alquilo C?-C4, especialmente metilo y etilo o alquilo C¿-C4, que está sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi CJ-CJ , como metoxipropilo, metoxietilo, hidroxipropilo, hidroxietilo, 2 , 3-dimetoxipro?ilo o 2 , 3-dihidr oxipropilo . R2 es preferentemente alquilo C?-C6 (especialmente metilo, etilo, n-propilo o ?-prop_-lol , fenil- (alquilo C]-C4, especialmente bencilo o femletilo (el grupo fenilo en bepcilo o femietilo esta opc íonal ent e sustituido como se indico anteriormente), fenilo o fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo Ct-C4 y halógeno. R2 es de manera particular preferentemente alquilo Ci-Ce- R1 es preferentemente 4-fluorof nilo o 3-trifluoromet llfenlio . R4 es preferentemente 4-p?r?d?lc que está sustituido por arrimo, alquila ino CJ -C , fenilarruno, fenil-alquilamino Cj-C*), cicloalquilarnmo C <-J o RJ.0NR" - , en donde P5 y RL tienen los significados indicados anteriormente, y en particular es 4-p?pd?lo que está sustituido por alquilammo Cj-Cc, fenilammo, fenil-(alquilammo C?-C ), cicloalquilammo C<-C7 o R^CONRJ Si X es alquilammo C]-C5, los grupos alquilo ramificados son los preferidos. Si X es RJíJ>NR R es p efemnt ement e iquilo C -C= , ere loalqu io C--C-, fenil- (alquile» C)-Ct? o ien-l- (alquenilo C-?C6) . X es preferentemente alquilo C?-C4. P'" es preferent mente H o alquilo Ci- J . El grupo ^-piriailo preferentemente tiene un sustituyente . El sustituyente está de manera particular preferentemente en la posición 2.
Una modalidad particularmente preferida son les compues os de la formula I en donde R" es alquilo C -Ca , (al oxi C -C i -dlquilo C i -CJ o hidro?i- i -alquiiC C -CJ ) ; R2 es dlquiio C?~C6; X es 4-fluorofenilo o 3-tnfluorometilfenilo; R4 es 4-p?r?d?lo que esta ustituido por alquila mo Ci-C , fenil- (alquilamino C -C4 ) , cicloalquilamino C,-C- o RbCONRe-; P" es alquilo C]-C4; y R' es h r dl uilr Cj-C.. Ademas, la invención se refiere a los conipuestcs imidazol 2-t?o-sust?tu?dos de la fórmula II en donde R1 a X c como se d^í m rn n ant erioiment , y le momercv ó ticos v -a sales físioloaicament e toleradas de 1 >s mismos, excepto los compuestos en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste de: alquilo C -C, que esta sin sustit ir o sustituido por uno o dos grupos hidroxilo o alcox C -C4 o por un rddiCdl heterociclico no aromático que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o eler áto seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste de N, 0 y S; alquenilo C>-C¿; cicloalquilo CJ-C« ; aplo que está sin sustituir o sustituido por uno o varios átomos de halógeno o por un grupo alquilsulfanilo C?-C4; amino- (alquilo C]-C4), en donde el grupo amino está sin sustituir o está sustituido por uno o dos grupos alquilo C . -CJ ; aminoarilo, en donde el grupo amino está sin sustituir o está sustituido por uno o dos grupos alquilo C?-C ; aril- (alquilo C?-C ) o un radical heterociclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical heterociclico está sin sustituir o está sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C i -CJ , un grupo arilo o aril- (alquilo 0 , -C J ; R2 se selecciona entre el grupo que consiste de: alquilo C¡-Ct; fenil- (alquilo C?-C_), en donde ei grupo fenilo puede tener uno o dos sustit.uyent.es seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste de alquilo C3-C4, halógeno, alquilsulfanilo C?-C , alquilsulfinilo C?-C y alquilsulfonilo Cl-C4; alquenilo C6-CÍY alquenilo C6-C; que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en donde el grupo fenilo independientemente puede estar sustituido por uno o dos alquilos C|-C4 o átomos de halógeno; alquinilo CJ-Cs ; alquinilo C6-C^ que está sustituido por un grupo fenilo que puede estar sin sustituir o estar ustituido por uno o dos alquilos C , -CJ o átomos de halógeno; alquilo C , -CJ que esta sustituido por alquilsulfañilo C?-C-¡, alquilsulfmilo C -C4 o alquilsulfonilo C?-C4; fenilo o fenilo que tiene uno o dos sustituyen! es seleccionados independientemente entre sí del grupo que consi t cié .qui. halógeno, alquilsulfañilo C?-C4, alquilsulfinilo C]-C4 y alquilsulfonilo C?-C4, o R1 y R2 conjuntamente son -CH?CH2- o -CH-CF-CH--, Pj es ferulo sustituido con halógeno y R5 es 4-piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste d arrimo, alquilamino Ci-O, °n?l- (alquiiam o Cj-CJ y P^CONP -, en donde X es alquilo 0,-C,, fenilo, que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre si del qrupo que consiste de alquilo (J -C¿ , alcoxi C A - C , y halógeno, o cicl >alqu?lo C,-C, y P'j es H, alquilo C|-C- o bencilo. La invención también se refiere a compuestos ímidazol 2-t?o-sust?tu?dos de la fórmula II Ri en donoe K , R y R s m c cuno s definieren anteriorment y X es 4-?n?d?lo que tiene uno o dos sust ítuyentes que se seleccionan independientemente uno ele otro entre alquilammo C5-Ce; (cicloalquil C,-C-)-(alqui lami o C -CJ ) ; cíe loalquila ino C -d ; RJ"ONP* , en donde R" se selecciona entre H; alquilo C-C?; cicloheptilo; CF3; alquenllo C2-CG; fenil- (alquilo Ci-C*) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sust ítuyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo Ci-Cj, alcoxi C].-C-. o halógeno; fenil- (alquenilo C -Cd) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientement uno le o ro entre alquilo C -CJ , alcr/i ( -( _ haioqeno; y f<m?l-IP -, en donde R11 es ri o alquilo C-]-Cu y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo Ci-C,, alcoyi C -C o halógeno; \¡ Pj es 11, alquilo Ci-C , feniio c bencric , y los isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos. La invención también ^-e refiere a compuestos 2- 1 m-bustit uicios de Id íomiuld L R1 en donde R- e selecciona entre: a) alquilo Cj-C6 que está sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente entre si de alqueniloxi C2-C¿; alquinilcxi C6-C,;; COJi ; CO?- (alquilo C -C?) ; CN; halógeno; (alquil C?-C6)-SO? alquiltio C--C*,; NR7RS, en donde R7 es H y R8 es hidroxi- (alquilo C?-C6) o R7 y Rd son hidroxil- (alquilo C-C6) ; R9CONR10, R9 y R10 son independientemente uno de otro H o alquilo C?-Ce, b) —A-(-OA—H OB, en donde A es -CH;CH-.-, -CH-CH-CH-.-, -CH-CH?- o -CH—CH-, CH-< CH3 n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es H o alquilo CJ -CJ ; c) oxoalquile; Ci-Cg. d) cicioheptilo; y e) (cicloalquil C3-C7) - (alquilo C,- ); y R2, PJ y R4 son corao se definieron anteriormente y lo isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos . Los compuestos cié la fórmula II son compuestos piara preparar los compuestos de la formula I. Además, estos tienen como los compuestos de la fórmula I un efecto inhibidor de la liberación de citocina e inmunomodulador. Las sales fisiológicamente tole r.acias en el presente caso pueden ser sales por adición cié ácido o sales por adición de base. Para las sales por adición de ácido se emplean los ac íoos árgameo c ino ácicic; clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido gluc?nico y similares. Los compuestos de sulfóxido y sulfonilo de la invención se preparan iniciando de los compuestos 2-tio correspondientes. Los compuestos iniciales se preparan mediante los procesos descritos en el documento WO 02/066458 A2, cuya exposición integra se considera forma parte de la presente, como referencia. Los compuestos 2-t o en donde R4 es piridilo sustituido con amino- o amido se preparan como se muestra en el esquema 1. El grupo amino del compuesto inicial 2-am?no-?-picolina (1) se protege, por ejemplo mediante la introducción de un grupo acetllo con anhídrido acético. El grupo metilo del compuesto (2) luego se oxida al grupo carboxilo, por ejemplo con permanganato de pot sio en medio acuoso a 20 hasta 90?C. La reacción del ácido piridincarboxilico resultante (3) con 4-fluorofenilacetonitrilo para dar el compuesto (4) y la eliminación posterior del grupo nitrilo se llevan a cabo por la variante 1 descrit a en el documento W() 02/066458. En este caso, el grupo acetllo en el grupo amino del compuesto piridina también se elimina para formar el compuesto ( 5 ) . En la siguiente etapa, el grupo amino se protege de nuevo, por ejemplo mediante la introducción de un grupo acetilo con anhídrido acético. El compuesfo resultante (6) se convierte en el compuesto tiono (9) como se describe en el documento WO 02/066458, variante 1 ó 2 (mostrada para la variante 1 en el esquema 1). El radical R" deseado se introduce en (9) como se describe en el documento WO 02/066458. Con el fin de introducir el sustituyente deseado en el grupo piridilo, primero se eliminó el grupo acetilo por hidrólisis, por ejemplo con ácido acuoso, dando como resultado el compuesto amino (12). Un radical acilo se introduce por acilación, en particular con el cloruro ácido apropiado RECOCÍ en un solvente inerte como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, o un hidrocarburo clorado, por ejemplo cloruro cié metileno o 1,2-dicloroetano, etc. La acilación generalmente sucede en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en al menos una cantidad equivalente. Los compuestos de amina sustituida se preparan mediante la reacción del compuesto (12) con uno o dos equivalentes molares de un bromuro de alquüo, bromuro de cicloalquilo, bromuro de fenilalquilo o de un yodobenceno opcionalmente sustituido en un solvente inerte como dimetilformamida en presencia de una base como hidruro de sodio para ciar los compuestos (14) o (15). Alternativamente, el compuesto amida (13) o (36) se puede reducir con hidruro de litio-aluminio, por ejemplo, en tetrahidrofurano al compuesto (16). En el esquema 2 se ilustra una sintesis alternativa para compuestos de la fórmula I en donde R" es 4-piridilo que está sustituido por R^CONR1"''- en la posición 2. El compuesto acetamido (17) se convierte por hidrólisis con ácidos acuosos, por ejemplo HCl diluido, en el compuesto (18) . (18) se trata con ácido tetrafluorobórico en presencia de nitrito de sodio, dando como resultado el compuesto (19) . Éste se somete a una sustitución aromática n?cleofiIica con la amina apropiada para dar el compuesto (20), el cual después se hace reaccionar con un agente acilante como un anhídrido carboxílico o cloruro de carbonilo, para dar el compuesto (21) . La oxidación a los compuestos sulfinilo y sulfonilo se efectúa como se describe más adelante. La conversión en los derivados sulfinilo y sulfonilo sucede con agentes oxidantes por métodos conocidos. Especialmente adecuados para preparar los compuestos sulfinilo son en particular los ácidos ' peroxocarboxílicos o soluciones de H20- en ácidos alcancarboxilicos corno acido ac tico. Los compuestos sulfonilo ( /. - 2) de la invención se pueden preparar en dos subetapas a través del compuesto suifiniio o en una etapa directamente a partir del compuesto 2-t?o (x^=0) con agentes oxidantes fuertes como compuesfos peroxo en exceso o a temperatura elevada temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula I con x - 0 se pueden oxidar al compuesto sulfimlo correspondiente con un agente oxidante suave y selectivo como acido m-cloroperbenzoico (mCPBA) en cantidades est equ ométrucas en frío, de manera particular preferentemente a -20°C a temperatura ambiente (RT) , con peróxido de hidrógeno en solución en un ácido carboxílico, p efe entemente ácido acéti'-o, con hi Iroperoxido d° ter-budo, acide peroxobenzoico, etc. Los compuestos suifonilo se obtienen ba o condiciones más energéticas utilizando agente oxidante en excesc o utilizando agentes oxidante^ mas fuertes, p r ejemplo permanganato de potasio, ver ei esquema J Los catalizadores se emplean para incrementar la selectividad, tanto para suprimir mas la oxidación a los compuestos sulfonilo como para los N-óxidos de ímidazol o N-óxidos de piridina. Los catalizadores se emplean en conjunto con cooxidantes como met aperyoeiato de sodio, peróxido de hidrógeno, oxígeno atmosf rico y ácidos peroxi para la oxidación a los derivados de sulfinilo. Un ejemplo de tal catalizador es trióxido de metilrenio, el cual se emplea en conjunto con HJJ . Las oxidaciones también se pueden obtener con hipoclorito de sodio en solución alcohólica o con metaperyodato de sodio en sistemas bifásicos. Los compuestos de la fórmula I en donde R1 y R2 conjuntamente son etileno o propileno se pueden obtener a partir de los compuestos tio 22 mostrados en el esquema 4. La cíclización ocurre al activar ei grupo hidroxilo, por ejemplo al convertirlo en el metan-sulfonato correspondiente mediante reacción con cloruro de ácido metan-sulfónico en presencia de una base como piridma, a una temperatura entre 50 y 90°O. Bá]? est s condiciones de reacción el metan-sulfonato que se forma como un intermediario cicliza al compuesto sulfanilo (23) que se puede oxidar al compuesto sulfiniio y sulfonilo como se indicó anteriormente. El sustituyente piridilo se puede modificar sometiendo el compuesto (23), (24) o (25) a hidrólisis en ácido acuoso al compuesto amino-piridilo (26) o (30). El grupo amino luego es sustituido por un átomo de flúor utilizando Reactivo de Olah (HF al 70"? en piridina) en presencia de nitrito de sodio a -10 hasta -30°-C (Fukuhara et al.; Journal of Fluor Chemistry, 38 (1988) 435-433, Reactivo: 70?, (HF) c en Piridina) . El compuesto sulfanilo obtenido (27) después se puede tratar con reactivos amina para introducir el sustituyente deseado en el anillo de piridina por sustitución nucleofílica . Ejemplos para esta sustitución se muestran en el esquema 5. Los compuestos obtenidos de sulfanilo amino-sustituido finalmente se pueden convertir en los compuestos sulfinilo y sulfonilo como se describe anteriormente. Los compuestos que tienen la estructura de 2,3-dihidro-imidazo [2, 1-b] tiazol y 6, 7-dihidro-5H-imidazo [2 , 1-b] fl,3]tiazina se pueden preparar a partir de N-{4-[5-(4-fluorofenil) -3- ( 3-hidroxi-propil ) -2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-il ] -piridin-2-il } -acetamida y N-{4-[5-(4-fluorofenii) -3- (2-hidroxietil) -2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-ímida zol -4-il ] -piridin-2-il } -acetamida mediante activación del grupo hidroxilo con cloruro de ácido metan-sulfónico en piridina y ciclización intramolecular. Los compuestos sulfanilo obtenidos después se pueden oxidar a los compuestos sulfinilo y sulfomlo como se describe anteriormente. Con el fin de obtener otras 4- [6- (4-fluorofenil) -2, 3-dihidro-imidazo [2, l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-?l-amina y 4- [ 2 - ( -Fluoro-fenil ) -6, 7-dihidro-SH-imidazo [2, 1-b] [ 1, 3] tiaz?n-3-il] -piridin-2-ilamina acil- o alquil-sustituidas, las acetamidas se escinden hidrolíticamente para obtener las aminas libres que después se alquilan o se acilan con el agente alquilante o aculante correspondiente.
L-' compnest'-s de la r.veri. io mue tian u: vi i i c e 111 vi vo un efecto inhibidor de la liberación de citocma e inmunomodulador . Las citocinas son proteínas como TNF-a y IL-lß que juegan un papel importante en numerosos trastornos inflamatorios. Los compuestos de la invención son adecuados, gracias a su efecto inhibidor de la liberación de citocina, para el tratamiento de trastornos asociados con un deterioro del sistema inmunológico. Éstos son adecuados por ejemplo para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, cáncer, artritis reumatoide, gota, choque séptico, osteoporosis, dolor neuropático, diseminación de VIH, demencia por VIH, miocarditis viral, diabetes dependiente de insulina, trastornos pepodontales, restenosis, alopecia, Depleción de células T en infecciones por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, reacciones de rechazo con trasplantes alogénicos, inflamación relacionada con alergia de los pulmones, arteroscle osis, esclerosis múltiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, ictericia, enferrneciades inflamatorias ciel intestino como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, daño por reperfusión, isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis pulmonar, hepatitis, glioblastoma , síndrome de Guillain-Barre, lupus eritematoso sistemico, síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS) y síndrome de distrés respiratorio.
Los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea como ingredientes activos terapéuticos simples o como mezclas con otros ingredientes terapéuticos activos. Los compuestos se pueden administrar solos, pero generalmente se dosifican y se admiinistran en ia forma de composiciones farmacéuticas, s decir como mezclas de los ingredientes activos con portadores o cliluyentes farmacéuticos adecuados. Los compuestos c composiciones se pueden administrar oralmente o parenteralmente, y preferentemente se dan en formas de dosificación oral. La naturaleza de la composición farmacéutica o del portador o del diluyente depende cié la forma de administración deseada. Las composiciones orales por ejemplo pueden estar en la forma de tabletas o cápsulas y comprenden excipientes convencionales como aglutinantes (por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirroliclona ) , rellenadores (por ejemplo lactosa, azúcares, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitoi o glicina), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio) , desintegradores (por ejemplo almidón) o agentes humectantes (por ejemplo lauril-sulfato de sodio). Los productos orales líquidos pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elíxires acuosos o aceitosos o rocíos y similares. Éstos también pueden estar en la forma de un polvo seco, que se prepara por reconstitución con agua u otro portador adecuado. Los productos líquidos de est e tipo pueden comprender aditivos convencionales, por ejemplo agentes de la suspensión, saborizantes, diluyentes o emulsificantes . Soluciones o suspensiones con portadores farmacéuticos convencionales, se pueden emplear para la administración parenferal. Los compuestos o composiciones de la invención se pueden administrar a un mamífero (humano o animal) en una dosis de aproximadamente 0.5 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día. Éstos se pueden dar en ana dosis simple o en una pluralidad de dosis. El intervalo de efectos de los compuestos como inhibidores de la liberación de citoc a se investigó por medio cié los siguientes sistemas de prueba como se describe por Ocnat C. y Laufer S. en Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40, 2000. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se distinguen por comparación orón compuestos de la técnica anterior mas parecida, descritos en el documento WO 02/066458 A2 por diversas ventajas como mayor estabilidad metabólica, biodisponibilidad oral incrementada y eliminación sistémica más lenta, poca inhibición de enzimas ele c tocrcmo P-450 y, derivadas de éstas, menor hepatotoxicidad, selectividad mejorada por la inhibición de cinasa p38 MAP, con ello se reduce la aparición de efectos adversos impredecibles y hay menor cardiotoxicidad.
Metabolismo in vi tro Las sustancias de prueba se incubaron en experimentos estándares con microsomas de hígado de rata (amortiguador de fosfate con pH 7.4, NADPH, 37°C). Las biotransformaciones se detuvieron después de 0, 15, 30 y 60 minutos mediante la adición de acetonitrilo y se centrifugaron, y el sobrenadante sin proteína se analizó por HPLC. Los metabolitos resultantes se cuantificaron aproximadamente a través de las áreas pico. El resultado de la biotransformación del Ejemplo 12 y del compuesto sulf lo correspondiente, que es representativo en términos ele la comparación de la sustitución de sulfinilo/sulfañilo, se describe a manera de ejemplo. El compuesto sulfanilo se convirtió rápidamente en diversos metabolifos y, después ele 30 minutos, permaneció menos del 1?, de la sustancia inicial farmacológicamente activa. Bajo condiciones experimentales idénticas, aproximadamente el 70% de la cantidad inicial del Ejemplo 12 todavía estuvieron presentes después de 30 minutos, y más del 50?, aún estuvieron presentes después de 60 minutos.
Investigación de la farmacocinética en ratas Las sustancias de prueba se trituraron en un mortero y se suspendieron en metilceiulosa acuosa al 1%. Las suspensiones se administraron por gavaje a los animales. Inmediatamente antes y a periodos fijos después de la dosificación, se tomaron muestras sanguíneas de los animales a través de un catéter previamente implantado en una vena, y se recolectaron en un recipiente para muestras, recubierto con heparina y luego se centrifugaron, y el plasma sobrenadantes se eliminó. La concentración del ingrediente activo en el plasma se determinó por un método bioanalítico validado (cromatografía líquida acoplada a un espectrómetro de masa en tándem) . Se construyó una curva de concentración/curso de tiempo a partir de las concentraciones plasmáticas medidas en diversos tiempos después de la dosificación, a partir de ést.as se calcularon ie;s parámetros cié farmacocinética. Las características primarias determinadas fueron la concentración máxima plasmática (= Cmay) y el área bajo la curva de concentración/ tiempo (= AUC) . Los resultados obtenidos para los compuestos de los Ejemplos 1 y 3 y sus compuestos sulfanilo correspondientes se resumen en la siguiente tabla. Los datos muestran que, además de un mejoramiento general en la biodisponibilidad oral, t mbién xiste una reducción distinta en ias diferencias específicas por sexo, observadas para los compuestos sulfanilo.
Tabla 1 m: animales machos; f: animales hembras Investigación de la farmacocinética en perros Las sustancias cié prueba se trituran en un mortero, y la cantidad requerida se suspende en metilcelulosa acuosa al 1 y se administra a los animales. Inmediatamente antes de la dosificación y en t.iempos fijos después de la dosificación, se tomaron muestras sanguíneas de l animales. Fura f- . e i p .^to, apr 'ix±maoamen'.e 0.5 ml de sangre se tome; de la vena de la cola y se recolectó en un recipiente para muestra, recubierto con heparina. La muestra se centrifugó, y el plasma sobrenadante se eliminó y se congeló hasta ia inves igación analítica. La concentración del ingrediente activo en plasma se determinó por un método bioanalítico validado (cromatografía líguida acoplada a un espectrómetro de masa en tándem) . Se construyó una curva de concentración/curso de tiempo a partir de las concentraciones ?lasmátic;as medidas en diversos tiempos después de la dosificación, a partir de éstas se calcularon los parámetros de farmacocinética. Las características primarias determinadas fueron la concentración máxima plasmática (= Cma y el área bajo la curva de concentración/tiempo (= AUC). Los resultados resumidos en la Tabla 2 se obtuvieron para el Ejemplo 3 su compuesto sulfañilo correspondiente. Los datos obtenidos con los mismos animales, y por ello no influidos por variaciones entre individuos, muestran que en este caso también la administración del compuesto sulf ilo conduce a una exposición sistémica incrementada diferentemente.
JbI a rn: animales machos; f: animales hembras Inhibición de enzimas citocromo P450 Se investigó por un método estándar la influencia de las sustancias de prueba sobre la actividad de las isoenzimas humanas citocromo P-450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A . Los sistemas de prueba fueron microsomas provenientes de células de insecto, infectadas con baculovirus, cada una de las cuales expresa un de las isoenzimas citocromo P-450. Las isoenzimas citocromo P-450 de microsomas catalizan la biotransformación de sustratos, y los productos de esta transformación tienen propiedades fluorescentes. Por lo tanto, la intensidad de ia fluorescencia es una medida de ia actividad ele la enzima citocromo P-450. Las investigaciones se llevaron a cabo en placas de 96 pozos. La sustancia ele prueba, disuelta en DMSO se diluyó con amortiguador de fosfato para la concentración de prueba de 10 µM. Luego se agregó una mezcla de NADP, glucosa 6- fosfate; y la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenas . La reacción se inició mediante la adición de los microsomas y el sustrato. El volumen de las mezclas de prueba fue de 0.2 mL Después de un tiempo de incubación predeterminado, la reacción se detuvo mediante la adición de 75 µl de acetomtrilo/base Tris 0.5 M (80/20), y la intensidad de la fluorescencia se cuantificó utilizando un eso-ipei de placa. Los resultados se muestran como -r ele inhibición comparado con las mezclas control sin inhibidor. Los inhibidores conocidos por las respectivas isoenzimas citocromo P-450 siempre se incluyeron como controles positi os .
Tabla 3 CEC (3-c?ano-7-etox?cumar?na) —> 7 -OH- -CJ (7-h?drox?- 3-c?anocumar?n ) MFC (7-metox?-4-tr?fluorometilcumarma) ? 7-OH-TFC (7- h?drox?-4-tr?fluorometílcumar a) AMMC ( 3- f 2- (N, N-dietil-N-metilamino) etil] -7-met ox?-4- metilcumapna) ? DM-AMMC ( 3- [2- (N, N-dietilarnino) etil ] • 7-h?drox?-4-met?lcumar?na) BFC ( 7-benc?lox?-4-t pfluorometilcumarrna ) ? HFC (7- h?drox?-4-t riflucron^t ± 1cumarina ) Inhibición de proteínas cmasas Las influencias de las sustancias de prueba sobre la actividad de ias proteínas cinasas listadas en seguida, se investigaron por un método estándar. La proteína cmasa, la sustancia de prueba y el sustrato se introducen en mezclas de reacción con un volumen total de 25 µl . La reacción se inicia mediante la adición de y-33P-ATP. Después de incubación p<»r un pepoao definido, la reacción se detiene y una alícuota de la mezcla de reacción se coloca en un filtro. Después de que el filtro se ha lavado y secado, la radioactividad ligada al filtro se cuant ífica en un contador de centelleo. La influencia porcentual sobre la actividad de la prot ma c masa se encuentra por comparación de la radioactividad medida en un experimento controlado sin agregar sustancia de prueba.
Tabla 4 Inhibición de liberación de citoema en PBMC (células mononucleares de sangre periférica) estimuladas y sangre completa humana, estimulada Soluciones de las sustancias que se van a probar se preparan en DMSO (experimentos en PBMCí < , Cremofor EL/etanoI 70/30 (experimentos con sangre completa). 0.01 vol. de solución de sustancia de prueba se agrega a sangre completa mezclada con anticoagulante o a PBMC aisladas de sanare completa, y se preincuba con las sustancias de prueba durante 15 minutos. En est c so, 3-5 diferentes cr oentr dor.es X? sust ncias de pr ueoa se investigan en una serie de experimentos. Las células se estimulan para producir y liberar citocinas mediante ia adición de lipopolisacarido bacterial (LPS). Después de un tiempo de incubación de 4 horas, la reacción se detiene y la mezcla de prueba se centrifuga. La inhibición de liberación de citocina se cuantifica mediante la inclusión de mezclas control a las cuales solamente se ha agregado el medio de dilución (DMSO o Cremofor EL/et-moJ . Tambi n se incluye una serie de experimentos con la sustancia de referencia SB-203580 como ccntrol positivo. Las concentraciones de las citocinas interieucir.a-lß (IL-lß) y factor ele necrosis tumoral a (TNFa) en eí sobrenadante de cultivo celular y plasma se determinan mediante ELISA. Para esto, se pueden utilizar grupos de prueba completos ele varios fabricantes, por ejemplo R&D o Beckman Coulter Immunotech. El porcentaje de inhibición de producción de IL-1 ß y TNFa se encuentra a partir de la proporción de concentración en las mezclas de prueba y mezclas control. La concentración a la cual se reduce en 50- ia liberación de c tocina (- ICJf j? comparada con el grupo control se encuentra a partir de la relación concentración/efecto. Para comparar los resultados de experimentos en diferentes días, se determina una actividad relativa comparada co SB-203580 (actividad relativa - 1C i ( ^B- 0 5b O ) /lo - (sustancia d prueba)).
Inhibición de formación de TNFa en ratones después de tratamiento con LPS Las sustancias de prueba se suspenden en 1?. de tragacanto y se administran por sonda a ratones machos Balb/c (tiempo t=0 h) . Para inducir la liberación de TNFa, se administran intraperitonealmente 500 mg/kg de gaiactosamma ((.alN) y 1.5 mg/kg de LPS en el tiempo t=lH. En el tiempo t-2.5 h, los animales sen anestesiados por administración intravenosa de 150 mg/kg de Narkoren y 0.8 mg/kg de hepapna, y se toma una muestra de sangre mediante punción cardiaca. Después de centrifugación, la concentración de plasma TNFa se cuantifica mediante ELISA. Se incluye un grupo control para determinar la actividad ele las sustancias ele prueba administradas oralmente. Estos animales reciben una suspensión de l3- de tragacanto en el tiempo t~0h. La inhibición porcentual de liberación de citoc a se calcula mediante la comparación de las c encentra, ._or.es de TNFa eri animales del grupo de prueba y del grupo control. Es posible en donde sea apropiado, al administrar diferentes dosificaciones, determinar la dosificación a la cual se reduce TNFa en 50* (= ED50) comparada con el arupo control.
EJEMPLOS Condiciones generales y análisis: Puntos de fusión: Mettler FP 5 Espectroscopia IR: Thermo Nicolet Avatar 330 FTIR, con resistencia inteligente Espectroscopia de RMN: Varian Mercuryplus 400, 5 mm PFG IDP (1H: 400 MHz, 13C.100 MHz) GC-MS: Agilent GC 6890p!us + MSD 5973 + ALS 7683 tie- 'A feru 1-metil- silicona, 15 m 250 µm, 0.25 µm LC-(M?): HP1090 DAD: Thermo Hypersil Keystone, 150 mm x 4.6, Betasil C8, 5 µm y HP1100 Phenomenex, Synergi 250 mm x 2.00 mm Polar- RP 80A, 4 µ, DAD+MS (Bruker Esquí re HCT-TonTrap) HPLC Prep: Vanan PrepStar ? SD1 : 250 ml/min. capitel Columna C18, 21.4 mm >: 250 mm, 8 µm CSP: Chiralpac AD Adsorbentes y placas TLC: Polygram SIL G/UV, Macherey-Nagel, Duren. Polygram ALOX N/UV, Macherey-Nagel, Duren.
Adsorbentes para cromatografía en columna: Oxido de aluminio ICN-Alúmina TSC, No. 04511, ICN Biomedicals . Gel de sílice Si02 60 (0.063 mm) , No. 7734, Merck, Darmstadt. Gel de silice Geduran Si 60 (0.063-0.200 mm) , No. 110832, Merck, Darmstadt.
Solventes deuterados para Espectroscopia de RMN: CDC13 ( 99 . 96°J , 0.03° TMS Euriso-t op (C.E.Saclay, Gif-sur-Yvette, France) [D6J-DMSO (99.9%), 0.05% TMS Cambridge Isotop Laboratories (CIL) , Andover MA, EUA. i D4] -Metanol: (99.8:M 0.05--. TMS Cambridge Isotop Laboratories (CIL), Andover MA, EUA.
Solventes anhidros (absolutos o abs.) Los solventes se adquirieron (de Fluka, Neu-Ulm), se almacenaron en tamices moleculares y se usaron sin método de pos-secado adicional. Los solventes anhidros y los aparatos empleados excepto el agua, se cubrieron con manto de argón anhidro y se mantuvieron bajo una corriente suave de argón anhidro.
El-MS Los espectros de masa por ionización ele electrones (El-MS) se registraron a partir de sistemas GC/MSD a 70 eV. Las muestras se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) o metanol, volumen inyectado 1 µl, proporción de división de ALS 1:50, y se midieron utilizando helio como el gas portador en una columna capilar de cuarzo con 5% de fenil-metilsilicona . La temperatura estuvo en el intervalo desde 120 ó 160°C hasta 280°C.
Espectroscopia de RMN Las señales (desplazamientos químires) en los espectros ele RMN se reportaron cor. relación a tetrametilsilano como estándar interno (d=- 0 ppm). El desplazamiento químico se reporta en ppm (escala delta), y ias constantes de acoplamiento se reportan en Hz, ignorando ei signo. Las abreviaturas usadas para las señales de primer orden son: s = singulete, d = doblete, dd= doble doblete, t = triplete, q = cuartete, qui -= quíntete, para las señales de 2° orden: A o B, A, B o X no hay asignación para señales de orden más alto: pt - multiplete, Espectroscopia ele infrarrojo: Los espectros ele IR se registran en un sistema diamante ATR entre 4000 cnJ1 y 550 cm"1 en modo de absorción directamente a partir de sólidos o cristales. Los números de ondas ( cnJ1 ) se registran para las 10 - 20 señales más intensas, junto con las intensidades observadas en algunos ejemplos. Los puntos de fusión se calibran y se corrigen. Las sustancias de referencia usadas son vainillina, fenacetina y ácido cafeico, estándares. El peso molecular y la composición molecular se calcularon a partir de la estructura o la fórmula molecula . La composición molecular se determina para carbono, hidrógeno, nitrógeno, azufre y, si es necesario, para halógeno. A los compuestos se les asignan nombres de acuerdo a las reglas de la IUPAC. La pureza se determina como el porcentaje de área J área =- proporción dei total de las áreas pico integradas) medida a través de absorción de UV a 230 nm para las muestras que contienen aproximadamente 1.0 mq/ml, disueltas en MeOH anhidro (Uvasol, pureza de HPLC) y con un volumen de 5-10 µl inyectados.
Ab e j- -r ' HPLC Cromatografía líquida de alta resolución m.p., mp Punto de fusión RT Tiempo de retención THF Tetrahidrofurano MeOH Metanol EA, EtOAc Acetato de etilo DMF Dimetllformamida TLC Cromatografía en capa delgada DCM Diclorometano Freparacion de los compuestos iniciales: Los compuestos ele la invención descritos en los ejemplos se obtuvieron haciendo reaccionar los compuestos a ios cuales se refiere el documento WO 02/066458A2s y que se prepararon mediante los procesos descritos en la presente: (Los números de los compuestos se refieren al esquema 1 ) ai 2-Acetam?do-4-met?lp?r?d?na (2) 200.0 g de 2-am?nop?col?na (1) se mezclan con 400 ml de anhídrido acético y con 100 mg de 4-dimetilammopiridina y se calientan a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, el exceso de anhídrido acético se destila sustancialmente, y el residuo se vacía sobre hielo y se neutraliza con solución acuosa de amoniaco. El precipitado de (2) que se separa en esta ocasión se filtra y se seca al vacío sobre P;0; . Rendimiento : 209.0 g (75%) b) Ácido 2-acetamidopiridin-4-carboxílico (3) 214.0 g de (2) se introducen en porciones con agitación en una solución acuosa de 160 g de permanganato de potasio a 50°C. 360 g más de permanganato ele potasio se agregan en porciones en el curso de una hora. La temperatura de la mezcla de reacción no debe exceder de 90°C durante este tiempo. La mezcla después se agita durante 1.5 horas y se filtra en caliente, y el filtrado se ajusta a pH 3-4 con HCl concentrado. El precipitado blanco de (3) que se separa, se filtra y se seca al vacío sobre P;05. Rendimiento: 108.0 g (42 ) c) 2-Ciano-2- ( 4-fluorofenil ) -1- ( 2-acetamido-4-piridil ) etanona (4) 18.0 g de (3) se recogen en 50 ml de dimetilformamida absoluta (DMF) y, después de la adición de 17.0 g de carbonildiimidazol (CDl), se agitan a temperatura ambiente durante 45 minutos. En seguida se agregan 14.9 g de 4-fluoroacetonitrilo y 14.6 g de ter-butanolato de potasio, y la mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega hielo a la solución, y se neutraliza con HCl concentrado. El precipitado de (4) que se separa, se filtra y se seca al vacío sobre P205. Rendimiento: 18.1 g (65%) d) 2- (4-Fluorofenil ) -1- ( 2 -amino- 4 -pir idii ) etanona ( ) 27.9 g de (4) se mezclan con 150 ml de ácido bromhídrico concentrado al 48%, y la mezcla de reacción se mantiene en ebullición suave durante 30 horas. Después de enfriar, la mezcla se vacía sobre hielo y se neutraliza con amoniaco concentrado. El precipitado de (5) que se separa, se filtra con succión vigorosa, se lava varias veces con éter de petróleo y éter dietílico frío y se seca. Rendimiento: 11.7 g ( 55 J e) 2- (4 -Fluorofenil ) -1- (2 -acetamido- 4 -piridil ) etanona (6) 12.0 g del compuesto. (5) se suspenden en 100 mi de anhídrido acético y, después de ia adición de una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas. El exceso de anhídrido acético se destila sustancialmente, y el residuo se hidroliza y se ajusta a pH 7 con amoniaco concentrado. El precipitado pálido de (6) que se separa, se filtra y se seca al vacío sobre P-O? .
Rendimiento: 13.5 g ( 94 -J f ) 2- (4 -Fluorofenil) -1- (2-acetamido- -piridil) -a— hidroxiiminoetanona (7) 2.1 g de solución de metóxido de sodio (30% en metano!) se mezclan con 30 ml de metanol y se agregan a una solución de 1.2 g de nitrito de isoamilo en 20 ml de metanol. Mientras se agitaba, se agregan 3.0 g de (6) en porciones, y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se destila, y el residuo sólido se recoge en agua y se ajusta a pH 7 con HCl concentrado al 10%. El precipitado pálido de (7) gue se separa, se filtra y se seca al vacío sobre POr.. Rendimien to: 1.8 a ( 4 ? ) g) Preparación de compuestos (8) : (7) se disuelve junto con la cantidad duplicada de la tpazma apropiada en etanol absoluto y se calienta a reflujo hasta que el precursor ha reaccionado completamente. Después de enfriar, el etanol se elimina en un evaporador giratorio. El residuo parcialmente aceitoso solidifica con la adición de éter dietílico. El precipitado de los compuestos (8) se filtra y se seca ai vacío. Rendimientos: FJ= -CH-<: "M% PC- -C3H7: 62% R1- 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-?lo: 81% PJ= N-morfolinopropil- : 72% R1= 3-hidro?ipropil- : 56% h) Preparación de compuestos (9) El compuesto (8) se disuelve en CHC13, y la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo. Una solución equimolar de 2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-ciclobutan-l , 3-ditiona en CHCI3 se agrega por goteo lentamente, y la mezcla después se agita en el baño de hielo durante 30 minutos. El baño de hielo se retira y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante lHora. Después el solvente se elimina en un evaporador giratorio, y le residuo sólido se agita en éter dietílico. El precipitado de (9) se filtra y se seca al vacío. Rendimientos: Rj= -CH-,: 96% PJ- -C3H7: p 4 l PC= 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidin-4-ilo : 61% R1- N-morfolinopropil-: 82% R1- 3-hidrcx?pr opil- : 71y i) Preparación de compuestos (10) El compuesto (9) se suspende en etanol absoluto bajo gas protector, y se agrega la cantidad equimolar ele yoduro de metilo. Después de la adicior. de una patita de espátula ele Na7C0t, la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que el precursor ha reaccionado completamente. Después de enfriar, las sales inorgánicas se filtran, y el solvente se elimina en un evaporador giratorio. El producto crudo (10) se purifica por cromatografía en columna. j ) 4- ( -Fluorofenil) -l-met?l-5- (2-acet am?do-4-p?r ídil ) -2-metiltioimidazol RL= -CH3: rendimiento 63% RMN (CDCl,, pprn? : 8.75 (s amplio, ÍH) , 8.26-8.24 (m, 2H) , 7.46-7.39 (m, 2H) , 6.^7-6.88 (m, 3K • , 3.53 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) IR (1/cm): 1669, 1607, 1543, 1505, 1416, 1268, 1218, 843 J 4- ( 4-Fluorofenil ) -l-n-prop?l-5- (2- cetam? o-4-p?pdil) -2-metíltioimidazol R1- -Cy- : rendimiento 28? RMN (CDCl,, ppm): 8.28-8.25 (m, 2H), "".44-7. C ( , 2H), 6.9b-6.88 (m, 2H), 3.85 ( t. , 2H, j - ~> .7 Hz), 2.73 ?s, 3H), 2.24 (s, 3H) , 1.65-1.57 (m, 2H) , 0.83 (t, 3H, j = 7.4 Hz) IR (1/cm): 3303, 1674, 1544, 1501, 1416, 1264, 1213, 845 i) 4- i -Fluorofenil) -1- (2, 2, , 6-tet r ametiIpiperidin-4-il ) - 5- (2-acetam?do-4-p--r mi.-] , -2-mef ilt ic-midazol R1 = 2 , 2 , 6, 6-Tetramet?lp?pendm-4-?lo: rendimiento 23% RMN (CDC13, ppm): 10.62 (s, 1H) , 8.38-8.35 (rn, 2H) , 8.01 (s, ÍH) , 7.33-7.26 (m, 2H) , 7.04-6.95 (m, 3H) , 4.19-4.03 ím, ÍH) , 2.61 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.78 (s, 6H) IR (1/cm): 2976, 1699, 1533, 1407, 1255, 838 m) 4- (4-Fluorofenil) -1- [3- (N-morfolino) propil] -5- (2-acetamido-4 -piridil ) -2-metiltioimidazol R1= N-morfolinopropil- : rendimiento 52% RMN (CDCl-, ppm): 8.29 (m, ÍH) , 8.12 (3, ÍH), 7.42-7. Y5 (m, 2H), 6.96-6.8"? (m, 3H), 4.08-3.92 ^m, 6H), 3.17-3.00 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H) n) 4- (4 -Fluorofenil) -1- (3-hidroxipropil) -5- (2 -acetamido- -piridíl) -2-met iltioimidazol R1= 3-Hidroxipropil : rendimiento 32% RMN (CDCl-,, ppm): 8.69 (s amplio, 1H), 3.23-8.19 (m, 2H), 7.44-7.3"? (m, 2H), 6.98-6.86 (m, XA ) , 4.04 (t, 2H, ,}- 7.Q Hz), 3.70 (t, 2H, J- 7.2 riz,? 2.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) , 2.13-2.05 (m, 2H) o) 4- ( 4 -Fluorofenil) -1-met?l-^- (2-amino- 4 -piridil) -2-metiltioimidazol El compuesto j) se disuelve in HCl concentrado al 10% y se calienta a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar, se utiliza para neutralizar MaOH concentrado al 20%. El precipitado pálido que se separa, se filtra y se seca al vacío sobre P^O^ . Rendimiento: 82% RMN (CDC13, ppm): 8.16-8.13 (m, 1H) , 7.50-7.43 (m, 2H) , 6.98-6.89 (m, 2H), 6.60- 6.57 (m, ÍH) , 6.41 (s 1H) , 4.60 (s amplio, 2H?) 3.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H) IR (1/cm): 1629, 1542, 1509, 1215, 837, 814 Compuestos p) a r) El compuesto o) se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (THF), y se agrega 1.2 veces la cantidad de trietilamina. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo. Mientras se agita, se agrega por goteo 1.2 veces la cantidad del cloruro ácido, y la agitación se continúa hasta que el precursor ya no está presente. La mezcla de reacción se filtra y eí filtrado se concentra hasta sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna. p) 4- (-Fluorofenil; -l-metil-5- f 2- ( 4-metoxibenzamido) -4-piridil ] -2-me tí ltioimidazol Rendimiento: 62% PMM (COCÍ-, pp i : 8.66 ^ , ÍH), 8.44 (s, ÍH), 8.30 (s, 111 Y 8.29-8.28 (m, 1H)J 7.94-7.89 (m, 2H^ , 7.49-7.42 (m, 2H) , 6.95-6.90 ( , 4H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H) IR (1/cm): 3410, 1674, 1500, 1412, 1253, 1175, 840, 759 q) 4- (Fluorofenil) -l-met?l-5- (2-c?cloprop?larn?do-4-piridil) -2-met íltioimidazoi Rendimiento: 24% RMN (CDC13, ppm): 8.67-8.62 (m, ÍH), 7.63-7.38 (m, 3H) , 6.98-6.85 (m, 3H) , 3.^0 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 2.05-1.98 <m, ÍH), 1.26-1.14 (m, 2H?, 1.21-1.14 (m, 2H) r) 4- (-Fluorofenil ) -l-met?l-5- (2-c?clopent?lam?do-4-piridil? -2-met?lt?o?m?dazol Rendimiento: 53% PMN (CDCl-, ppm^ : 8.28-8.22 (m, óti ) ¡_ 7.46-7.39 (m, 2H) , 6.97-6.87 (m, 3H) , 3.54 (s, 3H) , 2.6^ (s, 3H), l.°7-1.67 (m, 8H) Compuestos s) a u) 1.2 equivalentes de NaH se suspenden en DMF, el compuesto o) se agrega lentamente, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante lHora. Después se agrega en cantidad equimolar el bromuro de bencilo o bromuro de feniletilo y se calienta a reflujo hasta que el precursor ya no esta presente. La mezcla ele reacción se diluye con agua, y el precipitado que se separa, se filtra. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna. s) 4- ( 4 -Fluorofenil ) -1-metí1-5- (2-benc?lammo-4-p?r?d?l) -2-mefiltioimidazol Rendimiento: 13- RMN (CDC1 , ppnJ : 8.12-8.16 (m, ÍH), 7.47- "7.26 (m, 7H) , 6.95-6.86 (m, 2H) , 6.53-6.50 (ra, 1H), 6.24 (s, ÍH) , 5.30 (s amplio, ÍH) , 4.47 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 3.32 (s, 3H) , 2.68 (s, 3F) IR (1/cm) : 3241, 1610, 1507, 1219, 839, 813, 737, 698 t) 4- (4-Fluorofen?l) -l-met?l-5- [2- (2-feniletil) am?no-4-piridil ] -2-met íltioimidazol Rendimiento: 54- PMN (CDCl-, ppm. : 8.12-8.10 (m, ÍH), 7.41- 7.19 (m, 7H) , 6.92-6.84 Ira, 2H) , 6.46-6.43 (ra, ÍH) , 6.06 (s, 1H), 5.18 (d, 1H, J-= 6.3 Hz), 4.63-4.57 (m, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) IR (1/cm) : 1605, 1505, 1432, 1219, 839, 701 Si el bromuro de bencilo se agrega en 2.5 veces la cantidad, el nitrógeno es (15) bisustituido . u) 4- ( -Fluc rofenil ) -l-met?l-5- J-d?benc? lam?no- 4 -p? r?d?l ¡ -2-metíltioimidazol Rendimiento: 81% RMN (CDCl,, ppml : 8.27-8.24 (m, ÍH), 7.45-7.19 Cm, 12 H;, 6.95-6.36 (m, 2H), 6.51-6.48 (m, ÍH), 6.31 ís, ÍH), 4.80 fs, 4H), 3.17 (S, 3^ ) , 2.66 [ S , 3H) IR (1/cm): 1598, 1496, 1427, 1219, 340, 831, 734, 702 Compuestos v) a y) El compuesto de ios Ejemplos j), k) y 1) se disuelve en THF y, mientras se agita, se agrega un exceso de 10 veces de L1AIH4. La mezcla de reacción después se callenta durante 2 horas. Después de enfriar, se agrega lentamente aqua. La mezcla se extrae varias veces con CH:C1 , y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na-SO?. El desecante se filtra, y el solvente se elimina. El producto crudo se pumfma por c omatografía en .olumna. v) 4- (4-Fluorofenil) -l-met?l-5- (2-et?lam?no-4-p?r?d?l ) -2-metiltioimidazol Rendimien o: "0% PMN (CDCI , ppm): 8.17-8.15 (m, 111), 7.53-/.46 (m, 2H. , 6.98-6.89 (m, 2H) , 6.52-6.49 (m, 1H) , 6.27-6.26 (m, ÍH) , 4.59 (t, ÍH, J= 6.0 Hz), 3.47 (s, 3H) , 3.29-3.23 (m, 2H), 2.70 (s, 3n ) , 1.23 (t, 311, J- 7.1 hz) IR (1/cm): 3235, 1604, 1562, 1506, 1435, 1221, 844, 806 l 4-(4-Fluorofen?l) -l-n-prop?l-5- (2-et 1 lamino-4 -piridil ) -2-met lit íoimidazol Rendimiento: 25% RMN (CDCl-., ppm) : 8.17-8.14 (m, iH), 7.51-7.43 (¡n, 2H), 6.98-6.87 (m, 2H) , 6.53-6.50 (m, 1H) , 6.27 (s, ÍH) , 4.61 (t, ÍH, J= 2.8 Hz), 3.79 (t, 2H, 7.7 Hz), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.24 (t, 3H, J= 7.2 Hz) , 0.83 (t, 3H, J=- 7.4 Hz) IR (1/cm) : 3275, 2930, 1607, 1525, 1507, 1219, 846, 813 x) 4-(4-Fluorofenil)-l-(2,2,6, 6-tet rametilpiperidin- 4-il ) -5- ( 2-etilamino-4-p?ridil ) -2-metilt ioimidazol Rendimiento: 52% RMN (CDC13, ppm): 8.10-8.07 (m, 2H), "'.47-7.40 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.44-6.41 (m, ÍH), 6.37 (s, 1H), 4.30- 4.14 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H), 2.11-1.91 (m, 2H) , 1.59-1.52 (m, 2H) , 1.12-1.01 (m, 9H), 0.90 (s, 6H) IR (l/cm):3325, 2959, 1603, 1516, 1499, 1217, 1158, 849, 812 y) 4-(4-Fluorofenil)-l-( 3-N-morfolinopropil) -5- (2-acetamiclo-4-piridil ) -2 - ( 4-metilsulfinilbencil 1 tioimidazol 4- (4-Fluoroferij.1 ) -1- J3 -N -mor foliuopropil) -5- (2-acetamido-4-piridil ) -imidazol-2-tiona se suspende en etanol absoluto bajo gas protector, y se agrega la cantidad equimolar de cloruro de 4-metilsulfinilbencilo . Después de la adición de una punta ele espátula de Na?C03, la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasfa que el precursor ha reaccionado completamente. Después ele enfriar, las sales inorgánicas se filtran, y el solvente se elimina en un evaporador giratorio. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna. Rendimiento: 27% RMN (CDC13, ppm): 8.67 (s amplio, ÍH) , 8.28-8.25 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 7.64-7-49 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H) , 6.98-6.86 (m, 3H) , 4.45 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H) Método de preparación general 1 - sulfóxidos: En una modalidad típica, se disuelve 10-20 mmol (3.5 g-7 g) del compuesto tio apropiado (por ejemplo compuesto a) a y) ) ( 30-100 ml, - 10 ml/g de precursor) o se suspende en ácido acético glacial, y la suspensión o solución se enfría en un baño de hielo a 0-10°C y después cantidades estequiométricas de una solución de peróxido de hidrógeno acuoso concentrado al 35% se agregan con exceso ligero (1.1:1.2 equivalentes, 1-2 g) en 2-3 porciones. El progreso de la reacción se monitoriza por cromatografía en capa delgada, cromatografía líquida de alta presión o cromatografía de gas. Si el precursor todavía es detectable después del tiempo ele reacción usual de que han transcurrido 4-6 horas, el tiempo de reacción se puede extender hasta varias horas (16-72 h) , o el exceso de peróxido de hidrógeno se eleva hasta 2-3 equivalentes. Si la muestra no indica material inicial dejado, la mezcla de reacción se vacía en agua helada (300-700 ml) y se neutraliza con 12.5 a solución acuosa de amoniaco concentrada al 25% hasta que se alcanza el pH 8, después de lo cual, el producto cristaliza de la fase acuosa o se separa como un aceite, que cristaliza con el reposo en frío. Los sólidos depositados se recolectan en un embudo de Buchner y se secan y, si es necesario, se purifican por recristalización a partir de acetato de etilo o éter dietílico o por cromatografía con acefato de etilo, acetato de etilo/metanol, acetato de etilo/THF o acetato de etilo/DMF (dimetilformamida) sobre gel de sílice o alúmina. Las fracciones de sustancias que casi eluyen se desechan. Se obtienen sucesivamente precursor sin reaccionar con 5-10% de rendimiento y sulfona con 5-20% cié rendimiento. El sulfóxido está presente en las fracciones que eluyen más tarde . El rendimiento dei sulfóxido es típicamente de 50-60% después de la cromatografía en columna y 85-90% después de la recristalización. Las sales por adición de ácido se preparan mediante la disolución de las bases imidazol en un solvente adecuado como acetato de etilo, THF, metanol, etanol, isopropanol, etc. Después esta solución se agrega a soluciones de cantidades estequiométricas de ácidos, por ejemplo HCl gaseoso en etanol, éter dietílico, isopropanol o HCl acuoso. Las sales se aislan de una manera común.
Método de preparación general la - sulfóxidos: 1 equivalente del compuesto correspondiente [4- (3-alquil o alquil-2-alquilsulfanil-5-fenilo sustituido o fenil-3H-imidazol-4-il) -piridin-2-il] -alquil- 5-sustituido, cicloalquilo, aril-o acil-amina se recoge en un solvente miscible en agua como THF, dioxano, 1 , 2-diraetoxietano (DME), acetona y butanona o isopropil-metilcetona o mezclas de los mismos o mezclas de acetona y alcoholes inferiores como metanol, etanol, isopropanol ( ~ 10 ml/g de residuo) . Una solución acuosa del agente de oxidación metaperyodato de sodio se agrega a la fase miscible en agua en un volumen o en alícuotas. Para obtener selectivamente las cantidades estequiométricas de sulfóxidos en general se puede usar hasta un pequeño exceso molar de peryodato. Los residuos también pueden estar presentes en suspensión. La suspensión o solución en general se calienta a la •temperatura de ebullición de la mezcla (reflujo) y el reflujo se mantiene durante varias horas hasta varios días.
El progreso de la reacción se controla mediante cromatografía en capa delgada, HPLC o cromatografía de gas.
Si después del tiempo normal de reacción de 4 a 6 horas, se pueden detectar residuos, el tiempo de reacción se puede extender (16-72 horas). Un exceso de metaperyodato ele sodio en general no mejora la reacción, pero puede dar como resultado la formación incrementada de la correspondiente sulfona. Ventajosamente, la reacción se termina a 90-952-de conversión. La selectividad para la formación de sulfóxido versus la formación de sulfona entonces es en general > 95%. Debido a la menor polaridad de los materiales iniciales sulfanilo, en comparación con los sulfóxidos, se pueden eliminar residuos mediante extracción con solventes lipofílicos (acetato de etilo, acetona, THF, éter dietílico) o mediante recristalizacion a partir de solventes orgánicos semipolares. Si el progreso de la reacción es como se desea (cuando mucho 0.5-1 % de sulfona), los componentes orgánicos con bajo punto de ebullición se evaporan. Los materiales iniciales sin reaccionar y las sulfonas precipitan como sólidos. Si se requiere, se puede agregar agua para disolver los precipitados inorgánicos deseados. Los sólidos precipitados se suspenden con agua caliente, se aislan por filtración y se lavan con agua fría y se secan. El material sólido se purifica por extracción con o recristali?ación a partir de acetato de etilo, acetona, THF o éter dietílico. Alternativamente, los sulfóxidos crudos se pueden purificar por cromatografía sobre gel de sílice u óxido de aluminio con acetato de etilo, acetato de etilo-metanol, acetato de etilo-THF o acefato ele efilo-DMF como eluyente . La oxidación de los compuestos tio da como resultado racematos de los sulfóxidos, que se pueden resolver en los enantiómeros puros por separación enantiomérica. Los enantiómeros puros se aislan de los racematos preferentemente por cromatografía en columna preparativa (alta presión) con gran pureza enantiomérica (ee > 95%) mediante el uso de celulosas químicamente modificadas y almidones químicamente modificados, como, por ejemplo, Chiralpak OD, Chiralpak AD, Chiralpak OJ, como fase estacionaria (fase estacionaria quiral - CSP) . El eluyente de manera particular preferentemente usado comprende mezclas de isopropanol-hidrocarburo alifático como eluyente con un contenido de isopropanol ele 10-90%, de manera particular preferentemente bajo condiciones isocraticas con un contenido de isopropanol de 60-80%. Otra posibilidad más para separar en los enantiómeros consiste de la formación de sal y cristalización con ácidos enantiopuros como, por ejemplo, ácido L- ( + ) -láctico dextrogiratorio, acide; L- ( + ) -mandélico, ácido (IR) - (-) -canfor-10-sulfónico o ácido ( 1S) - ( + ) -canfor-10-salfónico.
La oxidación de los compuestos precursores quirales a sulfóxidos da como resultado mezclas de diastereoisómeros, que se pueden separar de una manera común, por ejemplo por cristalización.
Método de preparación general 2 - sulfonas: 1 mmol ( ~ 0.3-0.4 g) del compuesto tio apropiado se suspende (30-100 ml, - 10 ml/g de precursor) o se disuelve en ácido acético glacial, y esta suspensión o solución se calienta a 40-50°C en un baño caliente. Un exceso de solución de peróxido de hidrógeno acuoso concentrado al 35% (3 a 9 eguivalentes; 0.3 g-1 g) se agrega en una porción, y el proceso de la reacción se monitoriza por cromatografía en capa delgada, cromatografía líquida de alta presión o cromatografía de gas. Si el precursor todavía es detectable después de que ha transcurrido el tiempe; de reacción usual de 4-6 horas, ei tiempo de reacción se puede extender hasta varias horas (16-72 horas), o la temperatura de reacción se eleva aún más hasta eO-^O0'?.. Si la muesfra no indica material inicial dej ade;, la mezcla ele reacción se vacía sobre hielo-agua (300-700 ml ) y se neutraliza con 12.5 a 25 de solución acuosa de amoniaco hasta que se alcanza el pH 8. El producto cristaliza con el reposo o se separa como aceite de la fase acuosa. Los sólidos depositados se recolectan en un embudo de Buohner, se secan y, si es necesario, se purifican por recr iscalización a parfir de acetato de etilo o éter dietílico o por cromatografía con acetato de etilo, acetato de etilo/metanol, acetato de etilo/THF o acetato de etilo/DMF sobre gel de sílice o alúmina. Se obtienen sucesivamente sulfóxidos de imidazol- N-óxido con 10-30% de rendimiento y sulfonas con 50-60% de rendimiento. Pequeñas cantidades de sulfóxidos se obtienen a partir de fracciones que eluyen después, típicamente <10% de rendimiento.
Método de preparación general 3 - sales: 3.1 Preparación de raetan-sulfonatos Una solución de ácido metan-sulfónico en THF (1 M) se agrega a una solución de aproximadamente 2.5% en peso dei compuesto en THF (preparado mediante calentamiento suave) en cantidad estequiométrica. En seguida del enfriamiento, se forman cristales incoloros después de 5 a ' 10 minutos. La cristalización se completa por enfriamiento a 3-5°C durante varias horas. La sal precipitada se aisla por filtración y se lava con una pequeña cantidad de éter diisopropílico (2 x 1 ml) y se seca durante varias horas al vacío a 40 hasta 50 °C. 3.2 Piepa c-u ci el r r Jrat s Una solución 1.25 M de HCl en isopropanol se agrega a una solución de aproximadamente 2.5% en peso del compuesto en THF (preparado mediante calentamiento suave) en cantidad estequiometrica . La sal en seguida se aisla como se indica en el inciso 3.1. 3.3 Preparación de los bromhidratos Una solución 1 M de HBr en THF se agrega a una solución de aproximadamente 2.5% en peso del compuesto en THF (preparado mediante calentamiento suave) en cantidad estequiométrica. La sal en seguida se aisla como se indica en el inciso 3.1. 3.4 Preparación de los sulfatos ácidos y sulfatos Una solución 1 M de H7S04 (96s) en THF se agrega a una soluci n de aproximadamente 2.5 ó en peso dei compuesto en THF (preparado mediante calentamiento suave) en cantidad estequiometpca. El solvente se evapora al vacío y el residuo se suspende en éter dusopropí lico, el sólido cristalino se filtra, se lava con éter clusopropí lico y se seca . Para la preparación de los sulfatos se utilizan 0.5 equivalentes de ácido sulfúrico.
Métcdo diz preparación general 1 - precursores ele fluoropiridil-sulfañil- y fluoropiridil-sulfínil-imidazol para reemplazo nucleofílico por aminas Procedimiento general para introducción de fluor en lugar del grupo funcional amino de precursores de 4-5-ar?l-sulfan?l-?m?dazol-4-?l ] -p?r?dm-2-?lam?na por nitración y reemplazo de diazonio con HF o HBFj . Los compuestos arrimo (11) preparados de acuerdo a la metodología del documento WO02/066458 se obtuvieron por hidrólisis acida a partir de los precursores de acetamido-piridilo (10) siguiendo la secuencia en el esquema de reacción 1. Siempre y cuando no esté presente otro grupo funcional en la molécula del precursor de amino, el cual es sensible a las condiciones de acides fuertes (acétales), a fluoruro (silanos) o sensible contra la rut ración y la diazoación (aminas primarias y secundarias), el grupo ammo se puede transformar en el grupo diazonio mediante la introducción del nitrito alcalino ba o condiciones acuosas a la solución acida HBF4 de estos precursores. Esta solución se constituye al disolver la base aminopiridilo en una solución acuosa o metanol de acido tetra-fluoro-bópco (HBF_) O al disolver la base directamente en reactivo de Olah (70% HF en piridma) . La diazoacion con esteres de ácido nítrico (por ejemplo nitrito de isoamilo e isobutilo) bajo condiciones no acuosas, es posible cuando el reactivo de Olah se utiliza para disolver la base amino-piridilo. Sin aislar algún tetrafluoro-borato ele diazonio, la fluoración se logra se logra directamente bajo las condiciones de reacción. De manera similar, la fluoración directa se observa con reactivo de Olah bajo condiciones acuosas y no acuosas.
Preparación de 2-fluoro-4-5-aril-sulfanil-3H-imidazol-4-il-piridinas a partir de 2- ( 4-fluoro-fenil -1- (2-fluoro-piridin-4-il ) -etanona En casos en donde estén presentes grupos funcionales sensibles al fluoruro o al ácido o en donde estén presentes grupos amino primarios o secundarios (incluso terciarios) (R1 y PC), se necesita una estrategia modificada y optimizada para poner a la disposición estos precursores. La 1- (2-amino-piridin-4-il ) -2- ( 4-fluorofenil ) -etanona (5, esquema 1), que se preparó de acuerdo al documento WO 02/066458, se puede convertir en la 2- (4-fluoro-fenil) -1- (2-fluoro-piridin-4-il) -etanona (5, Esquema 6), ya sea con NaNO- bajo condiciones acuosas con. soluciones de ácido tetrafiuoro-bórico (metanol o agua) o con nitrito de isoamilo. Más fácilmente y con mayores rendimientos, la conversión se puede llevar a cabo con reactivo de Olah y nitrito de sodio. La nitracion de la posición a-carbono del ácido CH de la diaril-etanona nunca se observo. Por ello se necesita realizar la nitracion/oximacion de esta 2- (4-fluoro-fenil ) -1- (2-fluoro-p?r?dm-4-?l) -etanona intermediaria como una etapa separada. De acuerdo al documento WO 2004/018458, la nitracion/oximacion se logró similarmente en ácido acético glacial con nitrito de sodio en lugar de en lugar de nitrito de isoamilo en presencia de metóxido de sodio. De acuerdo con el esquema 1 del documento WO 02/066458, ia 1- ( 4-fluoro-fenil ) -2- (2-fluoro-p?pdm-4-?l ) -etan-1 , 2-d?ona-l-ox?ma (7'1 se puede condensar con diversas hexahidro-triazmas (R1 sustituidas), que están disponibles fácilmente a partir de paraformaldehido y las correspondientes aminas, para obtener los intermediarios 3-oxo-imidazol (8'). Para la preparación del intermediario tiona (9') se aplico el procedimiento de Mlostons (Mloston G. ; Genoie , IX ; Heimgartnei, H . ; Helv. Chim. Acta. 1998. 81; (9) : 1585-1595) a los derivados de fluoropiridm-ímidazol-N-óxido. R2 entonces se puede introducir por alquilación con yoduros o sulfonatos en presencia de carbonate ele hidrogeno alcalino o carbonato alcalino para obtener los materiales iniciales 2-sulfanil-sust ítuidos (10') que se pueden usar para la reacción de am acion posterior.
La reacción de reemplazo de aminc-fluoro también se puede llevar a cabo al nivel del sulfinilo primere; mediante la oxidación de los compuestos fluoropir idin-sulfanilo de acuerdo a los métodos generales anteriores, ya sea con H:02/ácido acético glacial o con el método de NaI0 , y luego proceder como se describe anteriormente.
Método de preparación general 5 - Acilación del grupo 2-aminopiridilo con cloruros ácidos El compuesto 2-aminopiridilo (1 equivalente) se disuelve en piridina absoluta y se agrega por goteo el cloruro ácido correspondiente (1 equivalente). La reacción se completa con agitación a 55°C (control por TLC)). Después la piridina se elimina al vacío; el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava varias veces con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y el acetato de etilo se elimina al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna.
Método de preparación general 6 - Acilación del grupo 2-aminopiridilo con ácidos carboxílicos El ácido carboxílico (1 equivalente) se disuelve en 50 ml de THF absoluto bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. Luego se agrega lentamente carbonildiimidazol (CDl, 1 equivalente). Después de que ha cesado la evolución del gas '1.5 hor i, s aqrega piridil-am a (1 equivalente). La m a l de reacción en seguida se agita a temperatura ambiente hasta que termina la reacción. El THF se evapora; se agrega acetato de etilo al residuo y se lava varias veces con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y el acetato de etilo se elimina al vacio. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna por medio de MPLC (RP-18, acetonitrilo : agua - 6:41.
Ejemplo 1 {4- [5- (4-Fluorofen?l) -2-metansulf il-3-met?l-3H-?m?d zol- 4-?l]p?r?d?n-2-?l} (1-fen?let?l) amina Preparada por el método general 1 a partir de {4-[5- ( 4-fluorofenil) -2-metansulfan?l-3-met?l-3H-?m?dazol-4-íl] p?r?d?n-2-?l }( 1-feniletil ) amina : 76.4 > de rendimiento (94.9% de pureza) C24H-,FN,OS -= 434.53951 C 66.34%, H 5.34%, F 4.37%, N 12.89%, O 3.68%, S 7.38% RMN X (CDC1 ): d [ppm]: 8.0^-8. >3 (cl, H. ; 7.36-"7.19 (m, <W) ; 7.22-6.88 ^m, 2H) ; 6.45-6.42 (m, 2H) ; 6.13-6.11 (d, Hl; 3.42-3.417 (d, CH3) ; 3.20 (d, CHJ ; 1.61-1.58 (d, CH3) MS (El, 70eV) : m/z [% Int. reí.] = 436 (8), 435 (30), 434 (100), 421 (8), 420 (25), 419 (82), 417 (16), 405 (18), 404 (601, 403 (58), 387 (10), 372 (8), 355 (10), 342 (7), 330 '7), 329 (7 Y 315 .18), 314 (10), 313 (15), 301 (5), 300 (10), 299 (26), 298 (8), 281 (10), 267 (8), 252 (5), 241 (5), 226 (5), 210 (12), 209 (13), 186 (10), 121 (12), 120 16), 106 C 10! 65), 103 (20: 79 (20' 77 (18) Ejemplo 2 (4- [5- (4-Fluorofenil) -2-metansulfonii- 3-meti1-3H-imidazol- 4-il]piridin-2-il} (1-feniletil) amina Preparada por el método general 1 a partir de {4-[5- ( 4-Fluorofenil ) -2-metansulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-íl] piridin-2-il } ( 1-feniletil) amina : 3% de rendimiento (80% de pureza) C 63.98%, H 5.15%, F 4.22%, N 12.44%, O 7.10%, S 7.12% MS (El, 70 eV) : m/z (% int. reí.) = 452 (10), 451 (30), 450 (100), 449 (14) 437 (10) 436 (28), 435 (98), 418 (5), 373 i / ) (7) 355 (3), 346 14 (1! ¡31 (7), 301 (9), 281 (4), 267 (6), 253 (4), 239 (4), 225 (12), 210 (5), 207 (7), 186 (4), 121 (8), 120 (70), 106 (6), 105 (56), 104 (14), 79 (15), 77 (12) Ejemplo 3 N-{ 4- [5- ( -Fluorofenil) -2-metansulfini 1-3-metil -3H-ímidazol- -il ] piridin-2-il }acetamida Preparada por el método general 1 a partir ele N- i 4- [5- i' 4- Finorolen.,1) -2-mefansulfanil -3-metil- H-?m?da zol - 4-il] piridin-2-il }acetamida : 80% de rendimiento (99.8%) C]8Hi FN402S = 372.42 C 58.05%, H 4.60%, F 5.10%, N 15.04%, O 8.59%, S 8.61% RMN X : d (ppm) 8.42-8.28 (m, 3H) ; 7.44-70.26 (m, 2H) ; 7.01-6.91 (m, 4H); 3.90-3.85 (S, -SO-CH3); 3.26 (S, -NC- CH-J ; 2.24 (s, NO-CH-,) RMN X (MeOD): ó [ppm]: 2.17 (s, 1H, CO-CH-J ; 3.25 (s, 1H, SO-CH3) ; 3.83 (s, 1H, N-CH-J ; 6.99-7.03 (m, 2H, C3/5-H, 4F-Ph); 7.08-7.09 (m, ÍH, C5-H, Py) ; 7.44-7.47 (m, 2H, C2/6-H, 4F-Ph) ; 8.15 (s, amplio, ÍH, C3-H, Py) ; 8.40-8.42 (m, ÍH, Ct,-H, Py) ; el protón intercambiable no es visible; RMN :C (MeOD): ó [ppm] 23.96 (CO-CH3) ; 32.72 ( N-CH-J ; 38.28 (SO-CH3); 116.24 (d, 2C, 2J(C,F)=21.8 Hz, C3/5, 4F-Ph) ; 116.64 (C3, Py) ; 122.18 (C5, Py) ; 130.52 (d, 2C, 3J(C,F)-3.3 Hz, C2/6, 4F-Pnl; 130.61; 132.02; 140.34; 140.50; 147.99 (C6, Py) ; 154.04; 163.81 (d, 1J (C, F) -244.0 Hz, C4, 4F-Phl; 172.34 (C=O) MS (El, 70 eV) : m/z (% Int. reí.) - 372 Kl), 348 (7), 347 (21), 346 (100) 345 (21), 283 (4), 281 (8), 268 (5), 267 (9), 266 (7), 265 (6), 252 (5), 250 (5), 241 (7), 240 (6), 238 (4), 225 (5), 224 (4), 212 (4), 211 (5), 210 (8), 199 (5) , 134 (8) , 93 (8) , 66 (8) . Solubilidad en agua 0.07 mg/ml. De acuerdo al método de preparación general 3, se prepararon las siguientes sales del compuesto del título. a) metan-sulfonato - a partir de 0.125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0.140 g del metan-sulfonato. M.p. 137°C; rendimiento 99.6%; pureza 99.4% (HPLC); solubilidad en agua 0.89 mg/ml. b) clorhidrato - a partir de 0.125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0.120 g del clorhidrato. M.p. 220.6°C; rendimiento 98%; pureza 99.4% (HPLC); solubilidad en agua 1.12 mg/ml. c) bromhidrato - a partir de 0.125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0.120 g del bromhidrato. M.p. 220.6' rendimiento pureza ) 9.4 % :HPLC; ;olubilida< en agua 1.05 mg/ml d) sulfato ácido - a partir de 0.125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0.140 g del sulfato ácido. M.p. 199.4 CC; rendimiento 99%; pureza 99.4% (HPLC); solubilidad en agua 0.39 mg/ml. e) sulfato - a partir de 0.125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0.110 g del sulfato. M.p. 203.4°C; rendimiento 88%; pureza 99% (HPLC) ; solubilidad en agua 0.31 mg/ml Ejemplo 4 N-{ - [5- (4-Fl?orofenil) -2-raetansulfoni 1-3-metil- 3H-imidazol-4-il ]piridin-2-il} acetamida Preparada por el método general 1 a partir de N- { 4- [5- (4 -Fluorofenil) -2 -metansulfanil- 3-metil-3H-imidazol- 4-il ] piridin-2-il } acetamida : 17% de rendimiento C 55.66%, H 4.41 %, F 4.89%, N 14.42%, O 12.36%, S 8.25% MS (El, 70 eV) : m/z (Int. reí %) = 390 (5), 389 (20), 388 (100), 373 (10), 347 (10) 346 (50) 345 (60), 283 (5), 281 (7), 268 (5), 267 (12), 266 (10), 265 (10), 252 (5), 250 (7), 240 (5), 238 (6), 225 (6), 224 (5), 211 (7), 210 (8), 199 (5), 43 (30) Ejemplo 5 N- { 4- [5- ( 4 -Fluorofenil) -2-metansulfiní1-3- (2-n?et oxietil ) - 3H-imidazol-4-il]piridin-2-ii } acetamida Preparada por el método general 1 a partir de N- {4- [5- ( -Fluorofenil) -2-metansulfanil-3- (2-meto ietil ) -3H-imidazol-4-il ] piridin-2-il > acetamida : 30% de rendimiento (99% ele pureza) C2oH-.?FN403S = 416.48 C 57.68%, H 5.08%, F 4.56%, N 13.45%, 0 11.52%, S 7.70% PMN -H (CDC1J : d (ppm): 9.10 (H, N-H); 8.408 (2H, de N-H y arom.); 7.403-7.267 (2H arom.); 6.990-6.908 (4H arom.); 4.58-4.41 Í2H de CHJ; 4.392-4.106 (2H de CH7); 3.373-3.135 (S,6H de -SO-CH3; y -O-CH3) ; 2.279-2.047 (s, 3H de -NO-CH3I Ejemplo 6 N-{4-[5-(4-Fluorofen?l) -2 -raetansul fon?l-3- (2-metox?et?l) - 3H-iraidazol-4-il]piridin-2-?l} acetamida Preparada por el método general 1 a partir de N-{4- [5- (4 -Fluorofenil) -2-metansulfan?I-3- (2-metox?et?l 1 -3H- m?dazol-4-?l ] p?r?d?n-2-?l } acetamida : 7% de rendimiento C20H:?FN4O4S = 432.48 C 55.55%, H 4.89%, F 4.39%, N 12.95%, O 14.80%, S .41? RMN X (CDC1J : fi (ppm) : 8J315-6.610 (7H de porción aromática) ; 5.497 (ÍH de N-H) ; 4.56-4.186 (4H de 2XCH?l ; 3.261-3.128 ( 6H de -0-CH3, -S02-CH3) ; 1.249-1.116 (3H de -CO-CH-J .
Ejemplo 7 N-{ - [3-Et?l-5- (4-fluorofenil 1 -2-metansulf?n?l-3H-im?dazol- 4-?l]-p?r?dm-2-?l ^- cetaraida Preparada por el método general i a partir ele N- {4-[3-Et?l-5- (4-fluorofenil) -2-me tansulfan?l-3H-?midazol-4- 11] -p?rid?n-2-?li-acetamida: 72% de rendimiento (98.9% de pureza) C HI-<FN40/-S ~ 336.45 C 59.05% , H 4.96% , F 4.92% , N 14.50c. , O 8.28%, S 8.30% MS (El, 70 eV) : m/z (% Int. reí.) - 120.0(6) ; 225.0 (6) ; 252.0 (5) ; 297.0 (12) ; 301.0 (20) ; 302.0 (5) ; 311.00 (8) ; 325.00 (7) ; 339.10 (9) ; 343.0 (12) ; 371.0 (100) ; 372.0 (31); 373.1 (26); 374.1 (6); 389.1 (57); 390.1 (14); 391.1 (5) Ejemplo 8 N- { 4- [5- ( -Fluorofenil) -2 -metansulfinil -3- l 3-metoxipropi1 ) - 3H-imidazol-4-?l] piridin-2-il } acetamida Preparada por el método general 1 a partir de N- (4- [5- (4-Fluorofenil) -2-metansulfanil-3- ( 3-metoxipropil ) - 3H-imidazol-4-il ] piridin-2-il } acetamida : 58% de rendimiento (>99% de pureza) C2jH;3FN-,03S = 430.50 C 58.59%, H 5.39%, F 4.41%, N 13.01%, O 11.15%, S . 5% MS (El, 70 eV, Escaneo 1143/8.379 minutos): m/z (Int. reí) = 341.0 (10); 430.1( 30); 415.1 (28); 414.1 (77); 399.0 ' (11); 369.0 (15); 368.1 (26); 367.1 (100); 357.0 (12) 355.0 (21); 336.1 (10); 335.1 (37);325.Ü (11); 323.1 (14) 309.0 (21); 293.0 (13); 283.0(11); 282.0 (16); 281.0 (14) 268.0 (10); 267.00 (33); 240.0 (12); 206.9 (16); 121.0 (12); 73.0 (18); 71.0 (76); 45.0 (49); 44.0 (10); 43.0 (25) ; 41.0 (10) ; 32.0 (11) Ejemplo 9 {4- [5- (4 -Fluorofenil) -2-met ansulfmil-3- (2-metox?et?l 1 -3H-?m?dazol-4-?l] p?r?dm-2-?l}- (l-fen?let?l) amina Preparada por el método general 1 a partir de (4-[5- (4-Fluorofen?l 1 -2 -metansulfan?l-3- ( 2-metoxietíl ) -3H-?m?dazol-4-?l ] p?r?dm-2-?l }-( 1-feniletil ) amina : 71 % de rendimiento (>99% de pureza) C? H'-FN402S = 478.59 C 65.25%, H 5.69-, F 3.97 , N 11.71%, 0 6.695, S 6.70c, IR (ATPl, ? [cm x] =- 2928, 1606, 1502, 1448, 1219, 1116, 1047, 1015,957, 839, 812, 763, 7001, 658, 593 MS (El, 70 eV, Escaneo 1659/11.445 minutos) : m/z (l Int. reí.) - 103.0 (11) ; 105.0 (38) ; 120.0 ( ) ; 343.0 (13) ; 357.1 (111 ; 447.1 (511 ; 448.1 (18) ; 461.2 (13) ; 462.2 (100) ; 463.1 (46) ; 464.2 (14) ; 479.2 (10) ; 478.2 (33) ; Ciorhidi ato Mezcla de RR/SS y RS/SR pares diastereoisomépcos-enantiomépcos de clorhidrato de (4- [5- (4-f luoro fenil) -2 -met ansulf mi 1-3- ( 2-metox?et?l ) -3H-?m?cla ol-4-?l] p?r?dm-2-?l} (1-fen?iet?l i amina Preparada por el método general 1: 65% de rendimiento (>99% de pureza) C 60.63%, H 5.48% Cl 6.88%, F 3.69%, N 10.88%, O 6.21 %, S 6.2 % RMN Ji (DMS0-d6) : d [ppm] = 9.6 (b, ÍH, NH4 ) ; 8.05 (b, ÍH, NH+) ; 7.5-7.4 (m, 6H) ; 7.4-7.3 (m, 2H) 7.3-7.25 (m, ÍH) ; 7.2-7.1 (m, 3H), 6.82-6.78 ím, ÍH) , 3.123 (s, 3H, NCH3) ; 3.09 (s, 3 H, SOCH3) ; 1.540 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH-.CH-l Ejemplo 10 {4- [5- (4 -Fluorofenil) -2-metansulfinil-3- ( 3-metox?propj.l ) - 3H-iraida oi-4-il]píridin-2-il } (1-feniletil) amina Preparada por el método general 1 a partir de {4- [5- (4-Fluorofenil) -2-metansulfanil-3- ( 3-metoxipropil) -3H-imidazol-4-il ] pirid?n-2-?l )( 1-feniletil ) amina : 76% de rendimiento (96% de pureza) C27H2?FN402S = 492.62 C 65.83%, H 5.93%, F 3.86%, N 11.37%, O 6.50%, S 6.51% IR (ATR) , ? [cm"1] - 3250, 2978, 1606, 1548, 1500, 1437, 1219, 1118, 1047, 957, 8.9, 812, 762, 700, 605 RMN X (DMS0-d6) : d (ppm) : (Gul671 10 mg/0.8 ml ) ; 8.07 (d, ÍH, J=4.8 Hz), 7.42 (AB; 2H, J=5.6 Hz), 7.34-7.17 (m; 7H) , 7.12 (t, 2H, J=8.8 Hz) 6.47 (AB, ÍH, J=1.2 Hz); 5.0(t; ÍH, J=6.8 Hz), 4.11-4.02 (m, 2H) , 3.19-3.12 (m; 5H) , 3.416/3.375 (amplio, 2H, CH?-) ; 3.07 (s; CH3) , 1.75-1.70 (m; 2H) , 1.43 (d, CH3, J-7.2 Hz) MS (El, 70 eV) : m/z (% Int. reí.) - 492(30), 476(100), 461 (40), 430 Ejemplo 11 { 4- [ 5- (4 -Fluorofenil) -2-raetansulfinil-3- (3-metoxipropil ) - 3H-imidazol-4-il] piridin-2-ii} isopropilamina Preparada por el método general 1 a partir de {4-[5- ( 4-Fluor ofenil ) -2-metansulfanil-3- ( 3-metoxipropil ) -3H-imidazol-4-il ] piridin-2-il } isopropilamina : 40% de rendimiento (95% de pureza) C??H'-FN40?S =" 430.55 C 61.37%, H 6.32%, F 4.41%, N 13.01%, O 7.43%, S 7.45% IR (ATR, ? = [cm"1]) = 2965.2; 2926.1; 2869.3; 1605.5; 1546.8; 1520.3; 1500.9; 1479.9; 1463.0; 1382.8; 1363. ; 1282.9; 1220.9; 1173.6; 1157.2; 1118.6; 1036.4; 970.1; 956.5; 839.3; 810.0; 743.2; 605.3 RMN H [ppm) 10 mg/0.8 ml DMSO-d6): 8.12 (d; ÍH, J-5.2 Hz) , 7.49-7.46 (m; 2H), "J 18-7.13 (m; 2H), 6.5H (d; ÍH; .7=7.6 Hz), 6.48 (d; 1H, J-4.8 Hz), 6.42 (s; NH), 4.16 (t; 2H, j=8.0 Hzl, 4.02-3.97 (m; CH) , 3.27-3.20 (m; 2H) , 3.16 (s; CH3) , 3.09 (s; CH3) , 1.87-1.80 (m; 2H) , 1.15 (s; CH3) , 1-13 (s; CH-J MS (El, 70 eV) : m/z (% Int. reí.) - 430(60), 414(100), 399(44), 367(63), 309(26) Ejeraplo 12 {4- [5- (4 -Fluorofenil) -2-metansulfinil -3- (2-metoxietil ) -3H- iraida zol- 4-il ]piridin-2-il} isopropilamina Preparada por el método general 1 a partir de {4-' [5- (4-Fluorofenil) -2-metansul fanil-3- ( 2-metoxiet il ) -3H- imidazol-4-il ] piridin-2-il } isopropilamina : 89% de rendimiento (>99% de pureza) C2?H;5FN402S = 416.52 C 60.56%, H 6.05%, F 4.56%, N 13.45%, O 7.68%, S 7.70% IR (ATR, cm"1) = 3350, 2970, 1739, 1613, 1521, 1501, 1456, 1367, 1345, 1218, 1040, 841, 829, 812, 662, 594 RMN H: (10 mg/0.8 ml DMSO): d (ppm) = 8.11 (d; 1H, J=6.0 Hz) ; 7.49-7.46 (m; 2H), 7.18-7.13 (m; 2H), 6.57 (d; 1H, J=7.6 Hz) ; 6.48 (d; ÍH, J=6.8 Hz), 6.42 (t; NH, .7=0.8 Hz); 4.27 (m; ÍH), 4.20-4.16 (m; 1H), 3.14 (s; CH3), 3.13 (s; CH3) , 1.15 (s; CH-J , 1.13 (s; CH3) MS (El, 70 eV) : m/z (% Int. reí.) = 146(11); 369.10(17); 385.1(55); 293.(15); 386.1(20); 311.0(14); 400.1 (100); 312.0(11); 401.1(67); 327.0(23); 402.1(17); 328.0(15); 416.1(42); 343.0(18 ) 357.1(23) Ejemplo 13 {4- [5- (4-Fluorofenil) -2-metansulfonil- 3- ( 3-metoxipropil) - 3H-imidazol-4-il] piridin-2-il} isopropilamina Preparada por el método general 2 a partir de {4- [5- (4-Fluorofen?l) -2 -met ansulf an?l-3- ( 3-metox?prop?l ) -3H-?m?dazol-4-?l ] p?nd?n-2-?l } isopr opilamina : >0% ele rendimient o Kd ie pureza) C??H -FN4O3S - 446.55 C 59.18%, H 6.09%, F 4.25%, N 12.55%, 0 10.75%, S 7.18% IR (ATR, cm 2960.1; 2913.6; 1615.2; 1545.2; 1524.1; 1502.7; 1484.2; 1404.8; 1380.8; 1324.1; 1296.5; 1286.5; 1213.8; 1150.1; 1126.9; 1092.4; 1022.2; 976.0; 924.4; 879.2; 843.8; 812.9; 773.1; 741.1; 719.3; 608.1; 570.4 MS ?EI, "JO eV) : m/z J Int. reí.) Escaneo 670 (4.703 minutos) : 447.10 (27) ; 446.1 (100) ; 432.1 (26) ; 431.0 (851 ; 368.0 (21) ; 367.0 (79) ; 351.0 (22) ; 326.0 (22) ; 325.0 (68) ; 310.0 (27) ; 309.0 (33) ; 295.0 (24) ; 293.1 (27) ; 281.0 (34) ; 267.0 (41) ; 207.0 (48) Ejemplo 14 N-{ 4- [3-Et?l-5- (4-fluorofen?l) -2-raetansulfon?l-3H-?ra?ciazol- 4-?l]p r?d?n-2-?l} acetamida Preparada por el método general 1 a partir de N- {4-[3-Et?l-5- (4-fluorofeni 11 -2-metansulfan?l-3H-?m?dazol-4-íl] p?r?d?n-2-?l }acetam?da: 2% de rendimiento (96°- de pureza) CJ9H1.FN40-S = 402.45 C 56.71%, H 4.76*, F 4.72%, N 13.92%, O 11.93%, S 7.972- MS (El, 70 eV Escaneo 1638 (11.823 minutos): m/z (. Int. reí.) - 309.0 (13); 337.1 (33); 355.0 (17); 369.0 (18); 370.0 (100); 371.0 (24) Ejemplo 15 Ciciohexil- (4- [5- (4-fluorofenil) -2-metansulfini1-3-metil- 3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} amina Preparada por el método general 1 a partir de Ciciohexil- {4- [5- (4-fluorofenil) -2-metansulfani1-3-met i1- 3H-ímidazoí-4-il ] pir idin-2-il } amina : 98% de rendimiento (85% de pureza) C22H;.-FN.,?3S = 446.55, C 64.05%, H 6.11 %, F 4.61 %, N 13.58?, O 3.88%, S 7.77% IR (ATR) ? [cm"1] = 3250, 2928, 2852, 1739, 1605, 1500, 1448, 1366, 1218, 1156, 1048, 971, 839, 811, 658, 589, 562 RMN XH (10 mg/0.8 ml DMSO-d6): d [ppm]: 8.10 (d; ÍH, J=4.8 Hz); 7.49-7.46 (m; 2H); 7.18-7.14 (m; 2H), 6.58 (d; 1H, J=7.6 Hz), 6.48-6.41 (m; 2H) , 3.66 (s; CH), 3.32 (s; 3H) , 3.15 (s; 3H) , 1.92-1.89 (m;2H), 1.71-1.57 (m;3H), 1.32-1.16 ' (m;5H) MS (El, 70 eV) : m/z [ -' Int. reí.] - 412, 353, 339, 327, 313(100), 299, 266 Ejemplo 16 Ciclopentil- { - [5- (4-fluorofenil) -2 -met ansulf inil -3-met i 1- 3H-imidazol-4-il]piridin-2-ii} amina Preparada por el método general 1 a partir de Ciclopentil- { 4- [5- ( 4-f luorof enil) -2 -metansulf ani 1 -3-met il- 3H-imidazol-4-il] piridin-2-il } amina : 90% de rendimiento (96% de pureza) C?1H-3FN4OS = 398.51 C 63.29%, H 5.82%, F 4.77%, N 14.06%, 0 4.01%, S 8.05% IR (ATR) ? [cm"1] (int.) = 1613.2 (0.204) ; 1522.3 (0.226) ; 1501.7 (0.287) ; 1484.9 (0.196) ; 1381.7 (0.118) ; 1356.8 (0.138) ; 1299.1 (0.107) ; 1213.4 (0.228) ; 1161.5 (0.134) ; 1034.1 (0.242) ; 1015.2 (0.122) ; 972.2 (0.164) ; 873.5 (0.181) ; 811.4 (0.282) ; 742.0 (0.155) ; 715.3 (0.119) ; 659.2 (0.158) ; 589.4 (0.234) RMN X (10 mg/0.8 ml DMSO-d6) : d [ppm] : 8.11 (d; ÍH; J=5.2 Hz) ; 7.48 (AB, 2H, J=5.2 Hz) ; 7.16 (t; 2H, J=8.4 Hz) ; 6.72 (d; ÍH, J=6.4 Hz) ; 6.48 (d; ÍH, J=6.4 Hz) , 6.41 (s, 1H) ; 4.08 (q; ÍH; J=6.4 Hz) ; 3.67 (s; 2H) ; 3.32 (s; 6H) ; 3.15 (s; 3H) 1.89 (qum, 2H; J=6.4 Hz) 1.67-1.64 (m, 2H) 1.55-1.51 (m, 2H) , 1.44-1.39 (m; 2H) MS (El, 70 eV) : m/z [-% Int. reí.] = 389(14) , 382(84) , 353(14) , 329(18) ; 313(100) , 299(15) , 241(13) ; 206(13) Ejemplo 17 Cicloheptil- { - [ 5- ( 4-fiuorofenil ) -2-metansulfinil-3-metil- 3H-imidazol-4-il]piridin-2-il) amina Preparada por el método general 1 a partir de Cicloheptil- {4-[5-(4-fluorofenil) -2-metansulfanil-3-metil- 3H-imidazol-4-?l] piridin-2-?l } amina : 94% de rendimiento (96% de pureza) C23H-7FN4OS -= 426.56 C 64.76%, H 6.38%, F 4.45%, N 13.13%, 0 3.75%, S 7.52% IR (ATR) , ? [cm"1] (int.) =: 1601.6 (0.331) ; 1570.6 (0.292) ; 1549.7 (0.318) ; 1498.9 (0.369) ; 1437.1 (0.339) ; 1377.3 (0.260) ; 1249.7 (0.213) ; 1218.2 (0.490) ; 1053.3 (0.488) ; 1011.6 (0.218); 949.1 (0.247); 847.3 (0.562); 823.5 (0.320); 813.9 (0.481); 740.7 (0.216); 707.3 (0.326); 685.6 (0.200); 659.7 (0.367); 613.4 (0.267); 588.7 (0.444) RMN X (DMSO) d [ppm]: 8.11 (d; ÍH; 0=5.2 HZ); 7.47 (q; 2H, J=5.6 Hz); 7.16(t, 2H, J=8.8 Hz); 6.61 (d; ÍH, J=8.0 Hz); 6.47 (d, 1H, J=4.8 Hz), 6.39 (s; ÍH); 3.70 (s; 3H) ; 3.15 (s; 2H) ; 1.88-1.86 (m; 3H) 1.62-1.42 (m, 13H) MS (El, 70 eV) : m/z [% Int. reí.] = 426(29); 410(55), 355(43), 339(58), 329(52), 313(100), 281 (39), 208(18), 132 (30) Ejemplo 18 Ciclohexil-(4- [5- ( 4-fluorofenil ) -2-metansulfinil-3- (2-metoxietil) -3H-imidazoi-4-il] piridin-2-il) amina Preparada por el método general 1 a partir de Ciciohexil- {4- [5- ( 4-fluorofenil ) -2-metan-sulfan?l-3- (2-metoxietil ) -3H-?midazol-4-?l ] p?pdin-2-il } amina : 61% de rendimiento (>99% de pureza) C24H1SFN407S = 456.59 C 63.14%, H 6.40%, F 4.16%, N 12.27%, O 7.01%, S 7.02% RMN X (CDC1-J d [ppm]: 3.145 (d, ÍH, J=5.2 Hz); 7.513-7.47 (m, 2H) ; 6.97-6.92 (m, 2H) ; 6.5135 (d, ÍH J=5.2 Hz); 6.333 (S,1H), 4.872 id, ÍH, J=7.6 Hz); 4.54-4.46 (m, ÍH), 4.28-4.215 (m, 1H) ; 3.63-3.485 (m, 2H) ; 3.45-3.38 (m 1H) ; 3.264 (s, 3H) ; 3.232 (s, 3H); 1.39-1.95 (m, 2H); 1.77-1K2 (m, 2H); 1.650-1.61 (m, lri); 1.40-1.15 (m, 5H) MS (El, 70 eV, Escaneo 1810 10.854 min. ) : m/z (% Int. reí) - 457.2 (27) ; 456.2 (95) ; 455.2 (12) ; 442.2 (10) ; 441.2 (34) ; 440.2 (48K 39K1 (29) ; 393.2 (11) ; 384.1 (18) ; 383.1 (17) ; 381.1 (11) ; 375.1 (15), 374.1 (54) ; 373.1 (100) 367.1 (17) ; 359.1 (39) ; 358.1 (26) ; 357.1 (51) ; 343.0 (10) 327.1 (14) ; 326.0 (14) ; 316.0 (13); 313.0 (14) ; 312.1 (22) 311.1 (93) ; 301.0 (21) ; 291.0 (11) ; 281.0 (10) ; 277.0 (11) 267.0 (23) ; 98.1 (13) Ejemplo 19 Ciclopentil- { 4- [5- ( 4-fluorofenil ) -2-metansulfini1-3- (2-metoxietil) -3H-imidazol-4-il] piridin-2-il) amina Preparada por el método general 1 a partir de Ciclopentil- { 4- [5- (4 -fluorofenil) -2-metan-sulfanil-3~ (2-metoxiet il )-3H-irnidazo1-4-il] piriclin-2-il} amina : 67% de rendimiento (>99% de pureza) C23H:7FN40?S = 442.56 C 62.42%, H 6.15%, F 4.29%, N 12.66%, 0 7.23%, S 7.25% RMN XH (CDC13) d [ppm] : 8.147 (d, JH , j=4.8 Hz) ; 7.52-7.47 (m, 2H) ; 6.98-6.91 (m, 2H) ; 6.526 (d, ÍH J=4.4 Hz) ; 6.391 (S,1H) , 5.053 (d, ÍH, J=6Hz) ; 4.54-4.465 (m, 1H) , 4.285- 4.220 (m, ÍH) ; 3.91-3.85 (m, 1H1 ; 3.63-3.45 (m 2H) ; 3.262 (s, 3H) ; 3.234 (s, 3H) ; 2.01 -1.94 ím, 2H) ; 1.79-1.695 (m, 2H) ; 1.67-1.58 (m, 2H) ; 1.51 (m, 2H) MS (El, 70 eV) : m/z (% Int. reí. ) = 442(90%) , 426(100%), 357 (95%) , 311 (78%) , 267 (25%) , 301(25%), 327(13%) , 397 (14?) Ejemplo 20 Cicloheptil-{ 4- [5- ( -fluorofenil ) -2-metansulfini1-3- (2-metoxietii) -3H-irnidazoi-4-li ] piridin-2-il} amina Preparada por el método general 1 a partir de Cicloheptil-{ 4- [5- ( 4-fluorofenil) -2-metan-sulfani1-3- (2-metoxietil) -3H-imidazol-4-il ] piridin-2-il }amina : 42% de rendimiento (95% de pureza) C?JH 3 l FN40?S = 4 7 0 . 61 C 63.81 %, H 6.64%, F 4.04%, N 11.91 %, O 6.30%, S 6.81% IR (ATR), ? [ cm' J (int.) =: 3392, 2931, 2355, 1613, 1523, 1499, 1104, 1053, 848 RMN XH ( CDC1-J d [ppm]: 8.07-8.06 (d, 2H); 7.49-7.45 (m, 2H); 6.99-6.39 (t, 2H) ; 6.56-6.54 (d, ÍH); 6.39 (s,lH); 5.75 (b, NH); 4.51-4.49 (m, ÍH, CH?) 4.28-4.25 (m, ÍH, CH?); 3.63-3.54 (m, 2H, CH2) ; 3.27 (s, 3H, OCH3); 3.22 (s, 3H, SOCH,) ; 1.93-1.89 (m, 2H, CH? ciclohept) 1.66-1.55 (m, 10H, ciclohept . ) Los compuestos listados en la Tabla 5 se obtuvieron de manera similar a los compuestos sulfanilo correspondientes : Tabla 5 Ejemm.p. Compuesto plo (°C) No. 21 158 Ejemplo 29 ( + ) -N-{4- [5- (4 -Fluorofenil) -2-metansulf i1- 3-met?l-3H-?ra?dazol-4-?l]p?r?dm-2-?l} acetamida (11 (-) -N-{4- [5- (4-Fluorofen?i) -2-metansulfm?l-3-met?l-3H-?m?dazol-4 -il ] ??r?d?n-2-^1 } dcetcimida (21 El racemato obtenido en el Ejemplo 3 se dividió en los enantiomeros bajo las siguientes condiciones experimentales : Chiralpak AD 10 µm; hexano-isopropanol isocrático 30/70, 0.5 ml/min.; columna analítica 250 mm x 4.6; cantidad inyectada 0.05 ml (resolución = 1.11) RT1=16.113; (RT = tiempo de retención) PTz- 17.486 Ejeraplo 30 C?clohex?l-{4-[5-(4-fluorofen?l) -2-metansulfmi 1-3- (2-metoxipropil) -3H-?ra?dazol-4-?l] p?pdm-2-?l } amina Preparada por el método general 1: 0.44 g, 66% de rendimiento (98% ele pureza) C?sH ?FN„0?S - 470.61 C 63.81%, H 6.64*, F 4.04%, N 11.91%, O 6.80%, S 6.81* A) 4- [5- ( 4-Fluorofen?l) -3- (3-metox?prop?l ) -2-raet lsuifanil-3H-?ra?dazol-4-?l] p?pd?n-2-?lamina N- { 4- [5- (4-fluorofen?l) -3- ( 3-metox?prop?l ) -2-met?lsulfanil-3H-?m?dazol-4-?l]p?r?dm-2-?l} acetamida (37.3 g, 0.09 mol) se disuelve o suspende en HCl concentrado al 10- (760 mí) y, después te calentar a 70°C, se hidroliza completamente en 4 horas. La reacción se monitoriza por cromatoqrafía en capa delgada (TLC: S?O?/EA-n-hexanc 8:2) La mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo, se neutraliza con NaOH (32%) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavan con agua, se secan sobre Na:S04 y, después de filtración, se (concentran al vacío. El producto cristalino; se separa dei residuo aceitoso, de la evaporación que se ha recogido en éter dnsopropílico . Los cristales (31.7 gl que se han filtrado con succión y se han lavado, se secan al vacio.
Rendimiento 95.5% (100% de pureza) . CigH-TFN OS = 372.47 C 61.27c( , H 5.68%, F 5.10%, N 15.04%, O 4.30%, S 8.61% IR (ATR) ? = cm 3389.1 (0.111); 3313.9 (0.0462); 3144.5 (0.105); 2924.9 (0.0842) 1649.3 (0.143); 1616.6 (0.213); 1564.4 (0.163); 1544.4 0.274); 1507.5 (0.431); 1485.5 (0.224); 1460.2 (0.175! 1441.3 (0.265); 1405.6 (0.193); 1390.5 (0.158); 1370.5 (0.147 1343 ;0.144) 1325.4 (0.107); 1300.4 0.134 1290.7 (0.118; 1256.6 (0.151); 1213.2 (0.347); 11-56.4 (0.188; 1127.9 (0.162) 1106.7 (0.347); 1075.9 0.172) 1025.9 '0.11 998.9 ;0.122); 978.1 (0.142); 905.4 (0.058); 882.9 (0.195); 864.3 (0.138) 840.5 (0.369); 821.4 (0.173); 809 (0.329^; 754.1 (0.092) 731.3 (0.175); 709.7 (0.201); 687.9 (0.174); 612.6 (0.308) 572.1 (0.295) PMN X (CDC1-): d [ppm]: 8.088 (d, lH,arom.); 7.459-7.423 (m, 2H, 4-F-ph.l; 6.962-6.910 (m, 2H, 4-F-ph.); 6.597-6.579 (d, ÍH, arom.); 6.469 (d, 1H, arom.) ; 4.907 (s, ÍH, NH) ; 3.974-3.936 (m, 2H, CH?); 3.293-3.271 (m, 2H, CH2) ; 3.234 (s, 3H, CH3) ; 2.717 (s, 3H, CH3); 1.871-1.803 (m, 2H, CH?) MS (El, 70 eV) : m/z [% Int. reí. 372(100), 357(13), 325(14), 267(28?, 240(18) B) 2-Fluoro-4- [5- ( 4-fluorofenil ) -3- (3-metoxipropil) -2-raetilsulfanil-3H-imidazol-4-il] piridina 4- [5- ( -Fluorofenil) -3- ( 3-meto ipropil) -2-metilsulfan?l-3H-?mídazoi-4-il] p?rid?n-2-iiamina (7.45 g, 0.02 mol) se recoge en ácido tetrafluorobórico (30.03 g, 50%, concentrado, 0.17 mol). La solución de nitrito de sodio (1.62 g, 0.033 mol) en agua (2.5 ml) se agrega por goteo a la suspensión de la sal de tetrafluoroborato a -10 hasta -15°C. La mezcla se calienta y se agita a esta temperatura durante 1 hora. El enfriamiento a -10°C se sigue por la neutralización con NaOH concentrado al 10% y extracción con 2 alícuotas en volumen de acetato de etilo, y los extractos que se han lavado con agua y secado sobre Na-SO-, se concentran. La purificación ocurre por cromatografía en columna sobre SiO- con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 1.1 g. Rendimiento 14.6% (99.6% de pureza) . Fue posible recuperar 3.9 g de precursor (52a--) ele la columna con MeOH. C?9H19 F?N3?S = 375.44 C 60.78%, H 5.10%, F 10.12%, N 11.19%, O 4.26%, S 8.54% IR (ATR), ? = [cm A : 1616 (0.131); 1604.9 (0.147); 1541.6 (0.157); 1507.8 (0.256); 1466.3 (0.104); 1441.1 (0.124); 1399.2 (0.282); 1384.5 (0.185); 1365 (0.137); 1333.5 (0.159); 1317.1 (0.0931); 1261.3 (0.153); 1217.4 (0.283); 1187.4 (0.218); 1161.5 (0.172); 1114.9 (0.298); 1032.1 (0.09311; 1018 (0.0974) ; 996.2 (0.102 Y- 984.2 (0.126); 907.4 (0.0936) ; 876.6 (0.405) ; 843.9 (0.541) ; 815.6 (0.207); 774.5 (0.126); 756 (0.1 13); 733.3 (0.175); 710.4 (0.153), 697.2 .0.137); 666.3 (0.177); 610.7 (0.2-58); 573.2 (0.107); 559.7 (0.294) RMN X (CDC1-J : d [ppm] : 8.2815 (d, J=5.2 Hz, ÍH, 2-F-py) ; 7.402-7.349 (m, 2H, 4-F-ph.); 7.124-7.107 (m, ÍH, 2-F-py) ; 6.981-6.930 (m, 2H, 4-F-ph.); 6.902-6.893 (m, ÍH, 2-F-py ; 4.010-3.972 (m., 2H, CH?); 3.264 (t, 2H, CH?); 3.206 (s, 3H, CHJ ; 2.768 (s, 3H, CH-,) ; 1.873-1.807 (2H, CH?) MS (El, 70 eV) : m/z [% Int. reí.] - 377.2 (8); 376.2 (26); 375.2 (100) ; 361.2 (4) ; 360.2 (16) ; 331.1 (4) 330.1 (191 ; 329.2 (5) ; 328.2 (20) ; 317.1 (13) ; 316.1 (11; ; 302.1 (1H296.1 (12) ; 285.1 (5) ; 284.1 (26) ; 271 (9) ; 270.1 (22) ; 244.1 (7) ; 243.1 (17) ; 221.1 (10) ; 216.1 (13) ; 215.1 (6) ; 189.1 (9) ; 123.1 (7) ; 122.0 (7) ; 121.1 (12) C) C?clohex l-{ 4- [5- (4-f luorof enil ) -3- ( 3-met oxipropil ) -2-met?lsulfan?l-3H-?m?dazol-4-?l]p?r?dm-2-?l} amina 2-Fluoro-4- [5- (4-f ±uoroíenil ) - 3- { 3-met oxi ropill -2-met?isulf an?l-3H-?m?daze)i-4-?l] pindma (1.5 g, 4 mmol) se recoge en ciclohexilamma (4.05 g 40 mmol) , y la mezcla se calienta a 130°C durante 16 horas. Después de enfriar, ia mezcla de reacción se vacía en agud y se extrae con acet to de c »n agua hasta qup> 1^ amina desaparece, e seca sobre Nd-S04 y se concentra al vacio. Ei residuo se separa por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo-n-hexano (1:1) . Imeíalmente la fracción aceitosa prmcipal (1.4 g, 11 \>) cristaliza a partir de n-hexano. Se obtiene 1 g del compuesto del título con un rendimiento del 55% y con >99% de pureza. C2.H,,FN4OS - 454.61 C 66.05'., H 6.87*, F 4.13 , N 11.32%, O 3.52J S 7.05% IR lATR), ? = [cm 1] : 3227.0 (0.104) ; 2924.7 (0.164) ; 2853.2 (0.115) ; 2820.9 (0.0789) ; 1605.7 (0.183) ; 1568 (0.388) ; 1504 (0.399) ; 1439.4 (0. 1? ; 1398 (0.134) ; 1J81.7 (0.14H ; 1367.4 (0.181) ; 1337 (0.197) ; 1302.8 (0.126) ; 1290.9 (0.151) ; 1248.7 (0.179) ; 1215.5 (0.357) ; 1156.4 (0.185) ; 1129.5 (0.226) ; 1110.7 í?.366) ; 1093.5 (0.251); 1027.3 JO.118) ; 1005.8 (0.107) ; 976.1 (0.201) ; 905.9 .0.104) ; 885.9 (0.191) ; 33^.1 (0.549) ; 810.1 (0.338) ; 779.4 (0.114) ; 750.4 (0.107) ; 729 (0.192) ; 711.1 (0.223) ; 690 (0.212) ; 675.4 (0.231) ; 610.8 (0.277) ; 588.8 (0.178) RMN X (CDC1 ) : d [ppm] : 8.1085 (d, J-5.2 Hz, ÍH, py.) ; 7.474-7.461 (m, 2H, 4-F-ph.) ; 6.929-6.886 (m, 2H, 4-F-ph.) ; 6.467 (d, J= 4Hz, 1H, py.) ; 6.220 (s., ÍH, py.) ; 4.586-4.567 ( , J-=7.6 Hz, 1H, NH) ; 3.972-3.9356 (m, 2H, CHJ ; 3.397-3.373 (m, ÍH, ciclohexilo) ; 3.280-3.252 un, 2H, CH?) ; 3.214 (s, 3H, CHJ ; 2."0i (s, 3H, OH? ; 1.947-1.593 (m, fcH, ciciohexilo); 1.351-1.116 (m, 4H, ciciohexilo) MS (Eli 70 eV) : m/z [% Int. reí.] = 454(100), 371(66); 397(22); 325(29) D) Ciclohexil-{4- [5- ( 4-fluorofenil) -2-metansulfinil-3- (3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} amina Reacción por el método general 1 (H?0, /ácido acético glacial) . Cristaliza a partir de éter diisopropílico: 0.44 g, 62% de rendimiento (HPLC: 98%-hplc: archivo 050120_E001) IR (ATR), ? = [cm"1]: 3316.9 (NH) , 2926.1 (CH), 2852.1 (CH); 1605.2 (0.265); 1546.0 (0.193); 1520.0 (0.255); 1500.1 (0.280); 1479.9 (0.199); 1448.0 (0.167); 1408.3 (0.144); 1363.4 (0.156); 1220.7 (0.231); 1157.0 (0.169); 1117.6 (0.265); 1042.2 (0.287); 971.8 (0.214); 957.5 (0.169); 331.6 (0.145) ,-839.2 (0.377); 809.6 (0.257); 742,9 (0.153); 708.3 (0.163); 688.8 (0.161 ); 658.2 (0.166); 606.3 (0.275) RMN XH (CDCI3) : d [ppm]: 8.17 (d, 4.8 Hzt ÍH, Py) ; 7.493-7.458 (m, 2Hj 4-F-ph.); 6.975-6.931 (m, 2H, 4-F.ph.); 6.4895 (d, j=3.b Hz, Py.); 6.247 (s, 1H, py.); 4.679 (el, amplio J=7.2 Hz, ÍH, NH); 4.439-4.365/4.275-4.202 (m, 2H, CH-_, AB-(2); 3.442-3.36 (m, ÍH, ciciohexilo); 3.364-3.272 (m, 2H, CH?) ; 3.250 (s, 3H, CH3); 3.210 (s, 3H, CH;J ; 2.1-1.8 (m, 5H, ciclohexilo t H?0) ; 1.8-1.7 (m, 2H, ciclohexil); 1.7-1.6 (m, ÍH, ciciohe.xilo) ; 1.4-1.1 (m, 6H, ciciohexilo) MS (El, 70 eV) : m/z [% Int. reí.] - m/z=470 (30), 454(78), 407(23), 371(56), 325 (100) Ejemplo 31 Ciclohexil-{4- [6- ( 4-fluoro-fenil) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-l?4-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-il]-p?ridin-2-il) -amina AJ N-{4- [6- (4 -Fluorofenil) -2, 3-dihidro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-il] -piridin-2-il} -acetaraida N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-hidroxi-etil)-2-tioxo-2, 3-dihidro- iH-imidazol-4-il] -piridin-2-il } -acetamida (0.37 g) obtenida de acuerdo al documento WO 02/066458 se disolvió a 60°C en pirid a anhidra (6.5 ml). Después, se agregó cloruro de metan-sulfonilo (0.12 ml) . La reacción se mantuvo a esta temperatura hasta que se completó la conversión dei metan-sulfonato formado como intermeciiario en el producto de ciclización (3 horas) . Posteriormente, la solución de piridina se agregó por goteo a agua helada (30 ml ) y el sólido voluminoso blanco obtenido se filtró por succión y se lavó varias veces con agua. El material se secó al vacío sobre P?0^ . Se obtuvieron 200 mg (56%) del compuesto dei título con pureza del 99.6? (HPLC).
B) 4- [6- (4-Fl?orofen?l) -2, 3-d?h?dro-?m?dazo [ 2 , 1-b] tía zol- 5-íl] -p?pdm-2-?larama La N- { 4 - [ 6- (4-Fluorofen?l) -2, 3-d?h?dro-ímJ.elazo [2, 1-b 1 tlazol- 5-?l] -p?pdm-2-?l}-acd amida o enida en la etapa A) (1.06 g) se calentó a reflujo en HCl acuoso al 10% (25 ml ) hasta que se completó la hidrólisis (16 horas) . La mezcla de reacción se enfrio en un baño de hielo y se neutralizó con NaOH enfriado en hielo (10% íg) a pH 8. El precipitado se filtro, se lavó con agua hasta que el agua del lavado no tenía electrolitos y se secó al vacio (45°C, 20 bar) durante 16 horas. Rendimiento: 0.9 g (96%); pureza (HPLC) : 965- RMN 1H : ppm (DMSO); 8.0 (d; ÍH, J=4 Hz); 7.41 (q; 2H, J=6.0 hz); 7.09 (t; 2H, J-=8 Hzl, 6.47 (d; ÍH, J-4 Hz), 6.37 (s; ÍH), 6.06 (s; ÍH), 3.80 t; 2W, T-d . n ^ ¿ ) , 3.21 (1; 2H, J-4 Hz) , 2.19 (m; 2H) .
C) 6-(4-Fluorofen?l)-5-(2-fluoro-p?r?dm-4-?l)-2, 3-cl?h?dr -ímidazo [2, 1-b] tlazol La amina obtenida en la etapa B) (0.15 g) se recogió en 0.5 ml de reactivo de Olah (HF 70% en Pipdina) a -20°C en un tubo Falcon. Se agrego NaNO? (ap oximadamente 0.03 gl *-m 2 perdones pequeñas. La mezi. la de reacción se mantuvo a -20°C durante 2 horas más y luego se calentó a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agrego en un sistema bifásico de agua y CH Cl (1:1; 80 ml) . Las fases se agitaron vigorosamente y después de la separación, la fase orgánica se ictvo con agua (40 mi) . La fase organj.Cc- se seco sobre Na?S0a, se filtro y se concentro. El compuesto se recpstalizó a partir de isopropanol. Se obtuvieron 0.08 g (52Ai del compuesto clei titulo. MS (El, 70 eV) : m/z (* Int. reí.) = 315 (100); 286 (10); 165 (10) ; 121 (18) .
D) Ciclohexil- {4-[6-(4-fluorofen?l)-2,3-cl?h?dro-ímidazo [2, 1-b] t?azol-5-?l] -p?r?d?n-2-?l ) -amina De acuerdo al método general par-i la preparación de ammopiridinas a partir de fluoropir íd as , 6- (4-fluorofenil l -5- (2-fluorop?r?d?n-4-?l) -2, 3-d?h?d?o-ímidazo [2, 1-b] tlazol de la etapa C) (0,48 g) se calentó a 130°C en t ídone/ilamina (1 7 ml) Dgspue^ Ue aproximadamente 3 horas a estd temperatura en ciclohexilamma, se detecto una pequeña cantidad del compuesto inicial (97% de conversión). La mezcla de reacción aceitosa oscura que contenía un precipitado, se enfrio y el precipitado se filtro por succión. El precipitado se lavo con éter dietiiico/MeOH (9:1; 5 ml) y se seco. Se obtuvieron 0.26 g de cristales incoloros de alta pureza (HPLC: 99.6a). Después de la adición repetida de éter diefilico al licor madre», se obtuvo una segunda y federa cosecha de cristales: 0.1 q y 0.08 q de y^ y 9 2-d^ purera. Re dimmrto total: 0.44 g ^7 - . Los precipitados combinados se recristalizaron a partir de isopropanol .
E) C?clohex?l-{4- [6- ( 4-fluorofenil ) -l-oxo-2, 3-d?h?dro-lH-l ?4-?m?dazo [2,l-b]t?azol-5-?l]-p?r?d n-2-?l ) -amina La conversión del sulfanilo al compuesto sulf ilo se llevo a cabo de acuerde) al método de preparación general 1: Rendimiento O . 'J g (82 ); pureza (HPLC! : *.
E emplo 32 N-{4- [6- (4-Fluorofen?l) -l-oxo-2, 3-d?h?dro-lH-l?4-ímidazo [2,l-b]t?azol-5-?l]-p?r?dm-2-?l} -acetamida El compuesto del titule; se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 31, etapa A), de acuerdo al método de preparación general 1. Rendimiento: 0.04 g (22%), pureza: (HPLC): 99.4C RMN ±H : ppm (DMSO): 10.66 's; lri!, 8.41 ?j; lht j-4.8Hz); 8.15 (s; ÍH); 7,52-7,48 ?m; ¿H); 7.21-1.17 (m; 3h); 4.77- 4,70(m; ÍH) 4.40-4.35 (m; ÍH) , 4.08-4.01 (m; 1H) , 3.75-3.7 (m; ÍH) , 2.01 ( s ; CHJ , RMN 13C: ppm (DMSO): 170.2, 154.6, 153.5, 149.6, 144.3, 139.3, 131.3, 130.5, 130.0, 129.9, 127.8, 126.6, 119.5, 116.4, 116.2, 113.5, 56.1, 43.9, 24.6.
Ejemplo 33 N-{4- [2- (4 -Fluorofenil) -8-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-8?4- iraidazo [2, 1-b] [l,3]tiazin-3-il] -piridin-2-il } -acetaraida El compuesto del título se obtuvo a partir de la N-{4- [5- (4 -fluorofenil) -3- (3-hidroxi-propil ) -2-tioxo-2, 3- dihidro-lH-?midazol-4-il] -piridin-2-il } -acetamida , (preparada como se describe en el documento WO 02/066458) de manera similar, como se describe en los ejemplos 31 y 32. Rendimiento: 78%; pureza (HPLC): 95.7% RMN X : ppm(DMSO): 10.7 (s; JH ) ; 8.46 (d; ÍH, j=4.8 Hz); 8.1 (s; 1H), 7.45-7.41 (m; 2H) ; 7.17-7.12 (m; 3H) ; 3.98- 3.86 (m; 2H) 3.35-3.32 (m; 2H) ; 2.65-2.61 (m, 1H) ; 2.24- 2-.21 (m; ÍH) ; 2.01 (s; CHJ RMN 13C: ppm (DMSO): 170.3, 164.4, 156.8, 153.6, 151.3, 149.8, 144.3, 139.4, 133.2, 130.2, 129.3, 129.2, 128.6, 121.1, 116.3, 116.1, 114.9, 45.2, 44.8, 24.6, 14.2.
Ejemplo 34 (4- [6- (4 -Fluorofenil) -2, 3-dihidro-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5- il] -piridin-2-il} -fenil-amina 6- (4 -Fluorofenil) -5- (2-fluoro-piridin-4-il) -2,3- dihidro-imidazo [2, 1-b] tlazol (0.25 g) se agitó a 110°C en anilina anhidra recién destilada (1 mi). Después de 2 horas, no se pudo detectar el compuesto inicial. Se formó un precipitado cristalino en la mezcla de reacción, la cual se filtró y se lavó con poco éter y después con éter/metanol 9:1 (1 ml). La sustancia se secó al vacío sobre P?05; se obtuvo 0.250 g (90.4%) del compuesto del título. M.p. 298.7°C y 99.6% de pureza (HPLC, RT=6.1 minutos). GC-MS: 70 eV El-MS: m/z (Int. reí.) 388(100); 327. El compuesto del título se puede convertir en el compuesto sulfinilo o sulfonilo utilizando el método general 1 ó 2.
Ejemplo 35 ( + /-)-(!, 2-Dimet il-propil) -{4- [6- ( 4-fluorofenil ) -l-oxo-2, 3-dihidro-im?dazo[2,l-b1tiazol-5-il]-p?r?din-2-il}-amina y J / - ) ~ (1, 2-Dimet?l-propil) -{4- [6- ( 4-fluoro-fenil ) -1,1-dioxo-2 , 3-dihidro-imidazo [2, l-b]tiazol-5-il] -piridin-2-il}-amina A) (+/-)-(!, 2-Dimetil-propil) -{4- [6- ( 4-fluoro-fenil ) -2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il} -amina 6- (4-Fiuorofenil) -5- (2-fluoro-piridin-4-il) -2, 3-dihidro-imíclazo [2 , 1-b] tiazol (0.95 g) se calentó en 1,2-dimetilpropilamina (7.25 ml ) a 80°C. La proporción del residuo disminuye, hasta apioxmtadament e 30 durante 7 días. En seguida del enfriamiento, se formó un precipitado fino (0.75 g) que contenía 75% de producto. La recristalizacion a partir de acetato de etilo y éter no mejoró la calidad. La mezcla de residuo y producto se calente; nuevamente en 1, 2-d?met?lprop?lamma (5 ml) a 80°C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 días más. Ana HPLC mostró 88% de conversión. La masa cristalina de 0.48 g (41% de rendimiento) obtenida en seguida del enfriamiento, tuvo una pureza por HPLC de 99%. De acuerdo al mismo método, el 6- ( 4-fluorofenil ) -5- ?2-fluoro-p?r?dm-4-?l) -2, 3-d?h?dro-?m?dazo[2, 1-b] tlazol (0.64 g) se hizo reaccionar con el enantiómero puro (S)-( + ) -3-met?l-2-but?lamma (2.53 ml ) (96% de conversión después de 3 días). Se obtuvieron 0.6 g (90%) de J-J - (1,2-dimetil-propil) - { 4- [6- (4-fj.uoro-fena.il -2, -oJ hxdro-ímidazo [2, 1-b] tlazol- 5-íl] -p?r?dm-2-?l} -amina .
B) (+/-)-(!, 2-D?raet?l-prop?l) -{4- [6- ( 4-fluorofenil ) -1-oxo-2, 3-d?h?dro-?m?dazo [2,l-b]t?azol-5-?l]-p?r?dm-2-?l] -amina En una mezcla 1:1 de THF (2.3 mil y acetona (3.7 ml), ( +/-)- (1, 2-d?met?l-prop?l) -{4- [6- ( -fluoro-fenil ) -2, 3-dihidro-imidazo [2, 1-b] t?azol-5-?l]-p?pd?n-2-?l} -amina (0.28 q, 93.6 1 se disolvió para dar una solución clara (si se requiere mediante calentamiento) . Se agrego una solución acuosa de metaperyodato de sodio (0.26 g en 2.8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de 4 horas, una HPLC mostró aproximadamente 70% de conversión. Después de 4 horas más a 60°C, la conversión fue dei 80%, después de otras 16 horas a temperatura ambiente, la conversión fue del 93%. El precipitado formado se filtró y se desechó (NaI0 ) . El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo con n-hexano a temperatura elevada. En seguida del enfriamiento, el producto (0.29 g) cristalizó con 90% de pureza a partir de los extractos de hexano. El producto se purificó utilizando cromatografía en columna (SiO?/éster etílico-MeOH 9:1). Se obtuvo un total de 150 mg (52%) del producto que tenía una pureza del 98.8%. ' Ejemplo 36 {4- [5- ( 4 -Fluorofenil) -2-metansulfinil-3-metil-3H-imidazol- 4-il] -piridin-2-il } -fenil-amina y { 4- [5- (4-fluorofenil) -2- metansulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-pi ?din-2-il}- fenil-amina A) (4- [5- (4 -Fluoro-fenil) -2-metansulfanil-3-raetil-3H- ?midazol-4-iI ] -p?ridin-2-?l j -feni i-amina Hidruro de sodio (0.55 g 55% ig en aceite de parafina, 12.5 mmol) se suspendió en éter dimetílico de dietilenglicol. Después de la adición de anilina (0.876 g, 9.4 mmol), la reacción se calentó a 70°C hasta que disminuyó el desarrollo de hidrógeno. 2-Fluoro-4- [ 5- ( 4-fluoro-) -3-met i 1-2-met ilsulfan?I-3H-imidazol-4- ] -piridina (1.02 g; 3.2 mmol) se agregó con agitación y la reacción se mantuvo a 70°C durante 4 horas. Después de eso, no se pudo detectar material inicial. La mezcla de reacción se recogió en diclorometano (70 ml ) . La fase orgánica se decantó del sólido insoluble, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se concentró al vacío (45°C, 60 mbar) . El residuo aceitoso (con di-DME y anilina) se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 50 ml ) , se ecó sobre Na?S04 anhidro, se filtró, se concentró al vacío (45°C, 60 mbar) y se secó al alto vacío. El residuo semisólido se trató con 3 alícuotas de n-hexano caliente (30 ml ) para eliminar el aceite de parafina adherido. El sólido cristalino remanente se recogió en poco éter diisopropílico, se filtró y se lavó con éter diisopropílico. La sustancia se secó al vacío sobre CaCl; anhidro, originando 0.20 g (16.3%) del compuesto. RMN Xl : ppm (CDC13) : 8.269-8.256 (ÍH, arom.); 7.438-7.447 (2H, arom.); 7.260-7.220 (2H, arom.); 7.158-7.137 (2H, arom.); 7.060-6.953 (4H, arom.); 6.716-6.714 (INH, arom.1 ; 6.673-6.658 (ÍH, arom.); 3.470-3.467 (3H, NCH3) ; 2.685-2.683 (3H, SCH3) ; IR: (? (cm'1): 3280, 3050, 1616, 1599, 1548, 1527, 1497, 1479, 1440, 1398, 1371, 1309, 1296, 12 0, 1221, 1159, 976, 842, 815, 757, 739, 694, 579. GC-MS (70 eV El-MS) m/z (Int. reí. [%] =) 390(100)357(37), 316(24) , 194 (11) , 341 (8) .
La reacción de 2-fluoro-4- [ 5- ( -fluorofenil ) -3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridina (1.9 g; 6 mmol) en exceso de anilina (5.476 g; 59 mmol) a 135°C sin activación por hidruro de sodio, dio después de 20 horas el producto con 60% de rendimiento (1.4 g) que tenía una pureza del 93%. El producto crudo obtenido después de pre-extracción de anilina con n-hexano se recristalizó a partir de éter diisopropílico.
BJ {4- [5- (4-Fluorofenil) -2-metansulfinil- 3-met i1- 3H-imida zol- 4-il] -piridin-2-il} -fenil-amina { 4- [5- (4 -Fluorofenil) -2 -metansulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il ] -piridin-2-il } -fenil-amina (0.195 g, 0.5 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 (VA/) de THF/acetona. A la mezcla clara, se agregaron 2.25 ml de agua desionizada. Metaperyodato de sodio (0.18 g, 0.8 mmol) se disuelve en agua (1.5 ml ) y se agrega a la mezcla de reacción, que luego se calienta a reflujo. Después de 7 horas, se agregó la misma cantidad de agente de oxidación y la mezcla o íeac _-on ->e c alentó a ref1\ -j ; aurata e 14 horas. THF y acetona se evaporaron al vacio y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavo con agua, se seco sobre Na SO.., se filtro y se concentro. El residuo se purifico utilizando cromatografía en columna (SiO /acetato de etiloi . En la fracción 1, se aislo la sulfona obtenida como un subproducto: Rendimiento 0.04 g (19%), HPLC-pureza (RT=7.6) 97.5%. E" la siguiente fracci n principal, se obtiene el sulfoxido: 0.1 g (49.2*), HPLC-puieza (RT- 6.861 99.3%. C??H?4FN-,OS=406.49; RMN X : ppm (DMSO): 9.19 (1H, arora.i; 8.327-8.314 (ÍH, arom.1 ; 7.65-7.63 (2H, arom.); 7.509-7.474 (2H, arom.); 7.277-7.160 (4H, arom); 6.927-6.891 (ÍH, arom.); 6.829-6.794 (ÍH, arom; ÍH, NH) ; 3.747 (3H, SOCH ) ; 3.161 (3H, NCri-J ; IR- (? (cpt1)' 3301, 3053, 2923, l^m, 1609, 1594, 1545, 1525, 1458, 1441, 1373, 1343, 1270, 1220, 1156, 1029, 996, 975, 957, 839, 813, 753, 693, 654, 591, 580 GC-MS (70 eV El-MS) m/z (Int. reí. [ ] -) m/z-4 "> ( 20) , 390 (100), 357 (30), 316 (2zl, 194 (13), 341 (9), 158 (71. i 4- [5- ( 4 -Fluor o fenil) -2-metansulfopii-3-metil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} -fenil-amina C?2H??FN40 S = 422.48 GC-MS (El, 70 eV) : m/z (% Int. reí.) 421(100), 343(14), 287 (11) , 194 (6) .
Ejemplo 37 Ciclohexil-{ 4- [6- ( -fluorofenil ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-l?4-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-il]-piridin-2-il} -amina y Ciciohexil-] 4- [6- ( 4-fluorofenil ) -1, l-dioxo-2, 3-dihidro-lH-l?4-imidazo [2, l-b]tiazol-5-il] -piridin-2-il) -amina Ciciohexil- {4- [6- (4-fluoro-fenil ) -2, 3-dihidro-iraidazo [2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il } -anaína De acuerdo al método general para la preparación de aminopir idinas a partir de fluoropiridinas, 6- (4-fluorofenil ) -5- (2-fluoropiridin-4-il ) -2, 3-dihidro-iraidazo [2, 1-b] tiazol (0.48 g) se calentó en ciclohexilamina (1.7 ml ) a 130°C. Después de aproximadamente 3 horas a esta temperatura, una HPLC mostró solamente una pequeña cantidad del residuo (97% de conversión). La mezcla de reacción aceitosa oscura en donde se formó un precipitado, se enfrió y el precipitado se filtró. El precipitado se lavó con éter dietílico/MeOH (9:1; 5 ml) y se secó para dar 0.26 q ciel producto del título como cristales incoloros de alta pureza (HPLC: r->9.6 l. Después de la adición repetida de éter dietílico, se obtuvo una segunda y tercera cosecha de cristales: 0.1 g y 0.08 g de 99% y 98% de pureza. Rendimiento total: 0.44 g (74%). El producto se recpstalizo a partir de isopropariol .
C?clohex?l-(4- [6- ( 4-fluorofenil 1 -l-oxo-2, S-dihidro-lH-l?"-ímidazo [2,l-b]t?azol-5-?l]-p?r?dm-2-?l} -amina La conversión del compuesto sulfanilo anterior al compuesto sulfinilo se llevo a cabo de acuerdo al método general la. Rendimiento: 0.34 g (S22-); pureza 93% (HPLC).
C?clohex?l-{4- [6- ( 4-fluorofenil ) -1, l-d?oxo-2, 3-d?h?dro-lH-l?^-imidazo [2, l-b]t?azol-5-?l] -p?r?d?n-2-?l) -amina El compuesto sulfonilo se obtuvo d acuerdo al método general 2.
Ejemplo 38 11, 2-D?met?lprop?l) - { 4- [5- ( 4-fluorofenil) -2-metansulfmil-3- (2-metox?et?i) -3H-?m?dazol-4-?l ] -p?r?dm-2-?l) -amina AJ (1, 2-D?met?lprop?l)-{4-[5-(4-fluorofen?l) -2-me tan sulf ni 1-3- ( 2-raetox?et?l ) -3H-?m?dazoi-4-?l] -p?r d?n-2- l / -amina 2-Fluoro-4-[5- ( 4-f luorof enil ) -3- (2-metox?et?l ) -2- metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridina (0.9 gl se disolvió en (+/-) -3-metil-2-butilamina (3.17 ml ) y se calentó en un reactor inox cerrado durante 3 días a 130°C de temperatura interna. Después de este tiempo, una muestra de la mezcla de reacción mostró por HPLC una conversión del 93% del material inicial. El reactor se enfrió en un baño de enfriamiento y se dejó enfriar hasta 30-40°C . Cuando se alcanzó esta temperatura, se ventiló el reactor. La masa cristalina fina que apareció después de tratamiento con n-hexano/éter dietílico se recolectó en un embudo de Buchner. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico. Se obtuvo un producto muy puro (> 99%) con un rendimiento total de 0.99 g (92.4% ). GC-MS/70 eV El-MS: m/z (Int. reí. [%]): 428 (25), 385 (100), 358 (9); BJ (1,2 -Dimetilpropil) -{4- [5- ( 4-fluorofeni i ) -2-raetansulfinil-3- (2-raetoxietil ) -3H-imidazol-4-il ] -piridin-2-il } -amina El sulfóxido se preparó a partir dei material inicial anterior (0.29 g) de acuerdo al método de oxidación general la con NaI04 (0.26 g) en una mezcla de solventes formada por acetona, agua, y THF (3.7 ml , 2.8 ml, 2.3 ml ) a 60 °C, tiempo ele reacción 16 horas. Después de filtración de las sales, se evaporaron los materiales volátiles del filtrado y el residuo se recristalizó a partir de n-hexano. El raaterial obtenido mediante filtración por succión (0.29 g) fue 90% puro. La purificación se logró por cromatografía en columna: la elución de SiO?/acetato de etilo dio la fracción 1 (material inicial), elución con acetato de etilo/MeOH 9:1 dio la fracción 2: compuesto del título (0.15 g, 52 %) de alta pureza (99.8%, HPLC).
Ejemplo 39 (1,2-Dimet i lpropil) -{4- [5- ( 4-fluorofenil ) -2-metansulfinil-3-metiI-3H-irnidazol-4-il]-piridin-2-il} -araina A) (1, 2 -Diraetilpropil) -{4- [5- ( 4-fluorofenil ) -3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il) -amina 2-Fiuoro-4-[5-(4-fluorofenil)-2-metansulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il3-piridina (0.8 g) se disolvió en ( r/-) -3-metil-2-butilamina (3.0 ml) y se calentó en un tubo de vidrio sellado durante 3 días a 75°C. Después de 5 días, una muestra de la mezcla de reacción mostró por HPLC 53% de conversión de material inicial. La mezcla de reacción se transfirió a un reactor inox y se llevó a 120°C. Después de 24 horas, el reactor se enfrió en un baño de enfriamiento, se extrajo una muestra para análisis por HPLC: se detectó 86% de conversión. El reactor se llevó a 150°C por otras 24 horas y después una muestra mostró 9.3% de conversión. El reactor se dejó enfriar hasta 30-40°C y se ventiló. De la mezcla de reacción se evaporaron los componentes volátiles y el residuo se trató con una mezcla de éter dietílico/acetato de etilo. Los cristales se recolectaron: 0.71 g (57.7%) material muy puro (>99%, RT = 5.9 minutos). Se obtuvo una segunda fracción del licor madre después de eliminar el solvente y recristalización a partir de éter diisopropílico/n-hexano: 0.2 g (17%, 97.3% de pureza). GC-MS/70 eV El-MS: m/z (Int. reí. [%]) : 384 (20), 369 (4), 341 (100), 326 (5), 313(8), 293 (8), 170 (4); BJ (1, 2 -Dimetilpropil) -{ 4- [5- ( 4-fluorofenil) -2- raetansulfinil-3-raetil-3H-imida zol-4-il]-piridin-2-il}-amina El sulfóxido se preparó a partir del material inicial anterior (0.23 g) de acuerdo al método de oxidación general la con NalO-, (0.24 g) en una mezcla de solventes formada por acetona, agua, y THF (3.7 ml, 2.8 ml, 2.3 ral ) a 60°C, tiempo de reacción 24 horas (89% de conversión, RT = ' 4.7 minutos) . Después de filtración de las sales en un Embudo de Buchner, las sales se enjuagaron en el embudo con alícuotas de acetato de etilo. Los lavados recolectados y el filtrado se combinaron y se transfirieron a un rotavapor. Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se recristalizó a partir de éter dietílico. El material obtenido mediante filtración por succión fue 90% puro . La purificación se logró por cromatografía en columna: SiO?/una primera elusión con acetato de etilo dio la fracción 1 con material inicial, la elusión consecutiva con acetato de etilo/MeOH 9:1 dio la fracción 2: compuesto del título (0.1-3 g, 54%) de alta pureza (> 99%, área de HPLC) .
Ejemplo 40 {4- [5- (4-Fluorofenil) -2-metansulfinil-3- (2-metoxietii ) -3H-imidazol-4-il ] -piridin-2-il} -fenil-amina A) {4- [5- (4 -Fluorofenil) -3- (2-metoxietil ) -2-raetilsulfanil-3H-iraidazol-4-il] -pir?din-2-il } -fenil-amina 170 mg (3.9 mmol) de NaH (55-65%) y 280 mg (3 mmol) de anilina en 3 ml de diglime se calentaron a 70°C mientras se agitaban. Cuando cesó la evolución del gas, se agregó una solución de 361 mg (1 mmol) de 2-fluoro-4- [5- (4-fluorofenil) -3- (2-metoxiet?l ) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il ] -piridina en diglime y se agitó más. La reacción se monitorizo por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 40 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó seis veces con 25 ml de agua, se seco sobre Na SO4 y se evaporó. El residuo aceitoso se purifica por cromatografía en columna (SiO? EtOAc/Hexano=3/7) . Rendimiento: 275 mg (64.6Ü), mp : 107.6°C. RMN X : ppm ( CDC1-J 2.708 (s, 3H, S-CH3) ; 3.204 (s, 3H, 0-CH3); 3.509 (t, 6.0 Hz, 2H, etilo); 4.037 (t, 6.0 Hz, 2H, etil); 6.758-7.467 (m, 11H, arom, piridma); 3.226 (d, 6.0 Hz, ÍH, C6-H, Py) ; B) { 4- [5- (4 -Fluorofeni 11 -2-metansulf?n?l-3- ( 2-metoxi til ) -3H-?m?dazol-4-?l]-p?r?d?n-2-?l)-fen l-amina 260 mg (0.6 mmol) de { 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (2-metoxietil) -2-met íl sulfan?l-3H-?m?dazol-4-?l] -p?r?dm-2-íl } -fenil-amina se disolvió en una mezcla de 1.6 s de tefrahidrofurano y 2.8 g de acetona y se agregó 2.7 g de agua con agitación. Se agregó una solución de 241 mg (1.1 mmol) de NaI04 en 3.8 g de agua y la mezcla se agitó vigorosamente a 65°C durante 26 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 20 ml de diclorometano . Las fases se separaron y la capa orgánica se seco sobre Na?S04 y se evaporo. El residuo aceitoso se purifico por cromatografía en columna (SiO--d?clorometano/EtOH=97/3) . Rendimiento: 47 mg (17.4%), mp: 83-85°C (sinterización) . RMN X : ppm ( CDC1J 3.210 y 3.222 (2s, 3H y 3H, SO-CH^ y O- CH -J ; 3.478-3.660 (m, 2H, etilo) ; 4.231-4.282 (ra, 1H, etilo); 4.465-4.462 (m, 1H, etilo); 6.740 (d, 5.2 Hz, 1H, C5, piridina), 6.818 (s, ÍH, C3, piridina), 6.908-7.092 (m, 4H, arom); 7.182-7.303 (m, 3H, arom); 7.447-7.482 (m, 2H, arom); 8.295 (d, 5.2 Hz, ÍH, C6-H, Py) .
Ejemplo 41 {4- [5- (4-Fluorofenil) -2-metansulfinil-3- (2-metoxietil ) -3H-imidazol-4-il 1 -piridin-2-il } - ( -metoxi fenil ) -amina A) (4- [5- (4 -Fluorofenil) -3- (2-metoxietil) -2-metilsulfanil 3H- imida zol-4 -i 1] -piridin-2-il)- (4-raetoxifenil) -amina A p-anisidina (2.32 g, 13.4 mmol) disuelta en diglime (25 ml), se agregó NaH (1.07 g, 55% en aceite blanco) a temperatura ambiente en porciones y la temperatura del baño de calentamiento se ajusfó a 80°C. Conforme cesaba la evolución del gas (H?i a esta temperatura (1 hora) se introducía 2-fluoro-4- [5- ( 4-fluorofenil) -2-metansulfanil-3- (2-metoxietil) -3H-imidazol- 4-il] -piridina (2.22 g, 6 mmol) . La reacción se monitorizó por HPLC. Después de 2 horas a 80°C, la reacción se completó. La mezcla de reacción se vació en agua helada (150 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua desmmerali acía , se ecaron (Na-Sd d, se evaporaron para dejar un residuo semisolido. El aceite blanco se extrajo perfectamente con n-hexano y se recolectaron los cristales. El compuesto del título se obtuvo por cromatografía en columna: SiO /éter dnsopropilico : etanol 95:5 dieron dos fracciones: Fracción 1: 0.5 g (94% pura por HPLC) Fracción 2: 0.7 g (87% pura por HPLC) Global 1.2 g (42-1 GC-MS/70 eV El-MS: m/z (Int. reí. [%]): 464 B) Clorhidrato de { 4- [ 5- 4-Fluorofenil) -2-metansul ?n?l-3-(2-metox?et?l) -3H-?ra?dazol-4-?l ] -p?pdm-2-?l}- (4-metoxifenil ) -amina y {4- [5- (4-Fluorofen?l) -2-metansuIfm?l-3- (2-metox?et il 1 -3H-?m?dazol-4-?l] -piddm-2-?I}- (4-mefodfen?ll -amina El sulfoxido se preparó a partir del material inicial anterior (1.2 g, 88%, 2.3 mmol) de acuercio al método de oxidación general la con solución acuosa de NaI04 (0.89 g, 4.1 mmol en 10 ml de H O) en THF (21 ml) a reflujo, tiempo de reacción 24 horas (RT = 6.04 minutos). Después de evaporación del solvente orgánico, el residuo acuoso (suspensión) se diluyó con algo de agua y el compuesto del titulo se e?t rajo con varias alícuotas de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04 seco) , se filtraron y se evaporaron para dejar un aceite viscoso (1.2 g) . La purificación se logró por cromatografía en columna: SiO-/éter diisopropílico-efanol 95:5 Fracción 1: 0.2 g (38% de rendimiento) 99% de pureza por HPLC Fracción 2: material aceitoso recristalizado a partir de éter diisopropílico: 0.05 g ( 4 %J . Este último material se recogió en acetato de etilo y con HCl/etanol se precipitó una sal de clorhidrato. La recristalización del precipitado a partir de éter diisopropílico dio 0.02 g de sal de clorhidrato muy pura (>99%) . Fracción 3: a partir de la fracción principal de baja calidad, se pudo obtener 0.12 g más de la sal de clorhidrato con una gran pureza (>99%, HPLC) por el mismo procedimiento .
Ejemplo 42 2-Fluoro-4- [5- ( 4-fluorofenil ) -3- (2-metoxietil) -2-raetilsulfanil-iraidazol-4-il] -piridina y 2-fluoro-4- [5- ( 4 -fluorofenil ) -3- ( 2-meto i-etil ) -2-metils lf?nil-imidazol-4-il]-piridina A) 2- (4-Fluorofenil) -1- (2-fluoropiridin-4-il ) -etanona A reactivo de Olah (58.0 g; 70% HF en pirídina) en una botella de 100 ml de FEP ( Perfluoro-etilen-propileno) enfriado a -10°C se agregó y se agitó l-(2-aminopiridin-4-il ) -2- (4-fluorofenil ) -etanona (16.11 g). En el lapso de 1 hora se agregó NaNO? (7.87 g) en porciones pequeñas (15 aprox. 0.5 g cada una). Después de cada alícuota, la botella de reacción se cerró herméticamente. Conforme la temperatura interna se mantenía a aproximadamente 0°C, solamente se emitieron pocos gases nitrosos (con espuma) . La mezcla de reacción se hizo amarilla. Después de la última adición, se continuó la agitación durante 1 hora a 0°C y durante 1 hora más a temperatura ambiente. Se vació agua (200 ml ) en la mezcla mientras se agitaba. Se agregó CH?C1? (125 ml ) y las capas se separaron en un embudo separador. La capa acuosa se extrajo con CH?C12 (tres veces 75 ml) . Las fracciones ele CH-C1- se combinaron y se lavaron eo:>n solución de CaCO-< (100 ml, 5%) y agua (100 ml ) , se secaron sobre Na-S04 seco, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo obtenido se trató con n-hexano caliente varias veces. El compuesto del título cristalizó a partir de los extracto -de n-hexano en ei frío; (refrigerador a 3-5°C) con 95% de pureza. Como una alternativa, la materia prima obtenida se puede purificar por cromatografía en columna (ce) : SiO?/EtOAc-n-hexano=3 : 7. Rendimiento: 10.8 g (66.3%) Pureza: 99%, H PLC (después de ce ) . RMN X : (DMSO-d6) d (ppm) - 4.503 (s, 2H, CH?) ; 7.144-7.196 (m, 2H, C3/5, 4-F-Ph) ; 7.299-7.335 (m, 2H, C2/6, 4-F-f); 7.729 (s, ÍH, C3-H, Pir) ; 7.851-7.872 (m, ÍH, C5-H, Pir); 8.481-8.494 (m, lHi C6-H, Pir); BJ 1- ( -Fluorofenil) -2- (2-fluoropiridin- -i 1) -etan-1, 2-dion-1-oxima 2- (4-Fluorofenil) -1- (2-fluoropiridin-4 -i 1 ) -etanona (2.56 g; 11.0 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (26 ml ) . Una solución acuosa saturada de nitrito de sodio (2.25 g, 32.0 mmol) se agregó por goteo a temperatura ambiente a tal velocidad que se evitó la formación de gases nitrosos. La solución ligeramente amarilla se agitó toda la noche. Se agregó agua (80 ml ) y la suspensión formada se agitó por al menos 1 hora. Los cristales se recolectaron en un embudo de Búchner mediante filtración por succión y se lavaron en el embudo con algunas alícuotas de agua desmineralizada y finalmente con hexano. Rendimiento 2.8 g (98%), mp : 166°C. RMN :H: d (ppm) (DMS0-d6) 7.291-7.344 (m, 2H, C3/5, 4-F-f); 7.537-7.588 (m, 3H, C2/6, 4-F-f; C3-H, Pir); 7.677-7.697 (m, 1H, C5-H, Pir); 8.402-8.417 (m, ÍH, C6-H, Pir); 13.105 (s, ÍH, OH); C) (2-Fluoro-4-[5- ( 4-fluorofenil ) -3- (2-metoxietil ) -1-oxi-3H-iraidazol-4-il] -piridina A una suspensión de 1- ( 4-fluorofenil) -2- ( 2-fluoropiridin-4-il) -etan-1, 2-dion-l-oxima (10.48 g; 0.04 mol) en etanol (180 ml ) se agregó en una ocasión 1,3,5-tris- (2-metoxi-etil) - [1, 3, 5] triazina (5.12 g, 0.0196 mol) disuelta en etanol (20 ml) . La mezcla se llevó a la temperatura de reflujo (90°C) y las condiciones de reflujo se mantuvieron durante 20 horas. El trabajo inició con la eliminación del etanol en un rotavapor y el sólido residual se tomó en éter dietílico (100 ml) . Después de 12 horas de almacenamiento de la suspensión etérea, los cristales se filtraron del licor madre en un filtro de Buchner y se secaron a 45°C a 10 mbar. C]7H15F?N30? (Mr 331.32): Rendimiento 9.44 g (91%), pureza (método de área de HPLC) > 99% J_pj 4- (4 -Fluorofenil) -5- (2-fluoropiridin- -il ) -1- (2-metoxietil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-t iona 2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3- (2-metoxietil ) -1-oxi-imidazol-4-il] -piridina (9.44 g, 0.0285 mol), preparada de acuerdo a la etapa B, se suspendió en CH?C1? (120 ml ) . Mientras se mantenía la suspensión a 0°C en un baño de enfriamiento helado, se agregó por goteo una solución de 2, 2, 4, 4-tetramet?l-c clobutan-l, 3-d?f iona (3.1 g, 0.018 mol) en CH?C12 (30 ml) . Después de aproximadamente 15 minutos, la solución clara se dejó entibiar a la temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 2 horas. Después de este tiempo, el producto, que cristalizó de la solución, se filtró del licor madre. Se obtuvo una segunda cosecha cuando el volumen del licor madre se redujo a la mitad del volumen inicial y el volumen reducido se sustituyó por el mismo volumen de éter diisopropí lico . La primera y la segunda cosechas se combinaron y se secaron. CnH?r,F?N30S (Mr 347,39): Rendimiento 8.49 g (88%) Pureza (método de área de HPLC) 95%; mp : 209°C, GC-MS: 9.39 minutos m/z (%) 347 (22), 289 (100), 230 (5); IR (?[cm-l): 3069, 2972, 2900, 1608, 1493, 1407, 1395, 122 (4-FF), 1119 (-3), 881, 344, 815 EJ 2-Fluoro-4- [5- (4-fluorofenil ) -3- (2-metoxi-etil) -2-metilsulfani1-imid zol- 4-il] -piridina Se preparó una suspensión de 4- (4-fluorofenil) -5- (2-fluoropiridin-4-il ) -1- (2-metoxietil ) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (8.42 g, 23.5 mmol) en metanol (150 mi).
Después de agregar carbonato de potasio (2.68 g, 19 mmol) se agregó pc;r goteo una solución de yoduro de metilo (4.47 g; 32 mmol) en MeOH (30 ml). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El volumen de la suspensión se redujo al vacío hasta sequedad. Los sólidos residuales se dividieron entre una mezcla de acetato de etilo y agua (250 ml, 3:2) . La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y se eliminó. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na?S04 seco, y se evaporaron. La materia prima se recristalizó a partir de éter diisopropílico. Este material es adecuado para usarse en la reacción de reemplazo de flúor-amina. C]aH1-F?N3OS (MG 361.42) Rendimiento 7.9 g (89%), 99% de pureza (% de área de HPLC; RT= .6 minutos) . GC-MS: 7.81 min. m/z (%) 361 (100), 330 (19), 303 (21), 270 (81), 121 (14) IR (?[cm-p): 3061, 2925, 2890, 1609, 1542, 1506, 1390, 1222 (4-Ff), 1121, 880, 851, 828.
FJ 2-Fluoro-4-[5- ( 4-fluorofenil ) -2-metansulf il- 3- (2-metoxietil) -3H-imidazol-4-il] -piridina Una solución de 2-fluoro-4- [ 5- (4-fluorofenil ) -3- (2-metoxietil ) -2-metilsulfanil-3H- imidazol- 4-il ] -piridina (0.903 g; 0.0025 mol) en ácido acético glacial (10 ml ) y solución de peróxido de hidrógeno al 30% (0.3 g; 0.0026 mol) en ácido; acético glacial (1 ml ) se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente (de acuerdo al procedimiento general 1); tiempo de reacción: 84 horas (3.5 d) . Después de la terminación (conversión total), la mezcla se vació sobre agua helada (10 ml). La solución se hizo alcalina (pH 8-9) con amoniaco (32%). El producto precipitado se tomó en acetato ele etilo (40 ml), mientras la capa acuosa alcalina se extraía cinco veces con acetato de etilo (15 ml ) . La solución combinada de acetato ele etilo se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na?S04 seco, y se evaporó. La purificación se logró por ce: Al?03/Eluyente : n-hexano= 2 : 1 Después de la eliminación del solvente, el producto cristalizó a partir de n-hexano. C??H?-F2N302S (Mr 377.42): Rendimiento: 704 mg (79"-); Pureza: del área de HPLC: (RT-6.2 mmutosl 99,. GC-MS: (RT-8.46 minutos); m/z (Int. reí. [ * 1 ) 377 ( 1 ) , 361 (100), 330 (16), 303 (15), 270 (65), 121 (10). IR (?tcrtT1]): 2972, 2931, 2895, 1610, 1508, 1397, 1220 (4-Ff) , 1051 (SO), 880, 840 RMN X (DMSO-d6): d (ppm) 3.1 (s, l-H, SOCH3) ; 3.13 (s, 3-H, OCH3); 3.23-3.50 (m, 2-H, N-CH2-CH2-OCH3 cerca de resonancia de agua 3.3 ppm); 4.23-4.39 (m, 2-H, N-CH2-CH?-OCH3) ; 7.13-7.17 (m, 2-H, C3-H pir . , C5-H pir.); 7.37-7.41 (m, 4-H, C3/5-H 4-FT .C2/6-H 4-Ff); 8.40 (d, l-H, J- 5.2 Hz, C6-HPir.) GJ 2-Fl?oro-4- [5- ( 4-fluorofenil ) -3-raet?l-2-metansulfmil- 3H-?m?dazol-4-?l] -piridma El compuesto del titulo se preparó similarmente a partir de 2-fluoro-4~ [ 5- (4-fluorofenil ) -3-met?l-2-met?lsulfan?l-3H-?m?dazol-4-?l]-p?r?dma (0.952 g, 0.003 mol) en ácido acético glacial (10 ml) y una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (0.36 g; 0.0032 mol) en ácido acético glacial (1 ml ) (de acuerdo al procedimiento general 1) : tiempo de reacción 168 horas (7 d) . El material cristalino blanco es adecuado para usarse en la reaccrón de reemplazo de fluor-aptina sin más purificación. CJ6Hi3F?N3OS (Mr 333.36): Rendimiento: 870 mg (90%); Pureza: del área de HPLC: 5.66 minutos 84 . 3 b 9- . GC-MS: 7.99 minutos m/z (%) 333 .27), 317 (100), 284 (82), 244 (47); IR ( ? t cpJ1 ] ) :1617, 1541, 1509, 1407, 1221 (4-Ff), 1194, 1160, 1053, 950,381, 847, 657. Compuestos sulfanilo adicionales de la presente invención se dan en la tabla 6. Los correspondientes compuestos sulf ilo y sulfonilo se pueden obtener de acuerdo a los métodos descritos en la presente.
Tabla 6 RJ = 4-fluorofenilo Abreviaturas usadas en las tablas 6 y 7 nprop n-propilo iprop isopropilo Et etilo cprop ciclopropilo Ph fenilo Morph morfolinilo (unido a través de su átomo de N) chex ciciohexilo Compuestos adicionales sulfinilo y sulfonilo de la presente invención se dan en la tabla 7: Tabla 7 R^ = CH3 R" = fluorofenilo Ejemplo 213 -{ 4- [5- (4-Fluorofenil) -3- (2-metox et i 1 ) -2-metilsulfani1- 3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il } -ben araida 4- [5- (4-Fluorofenil) -3- (2-metoxietil) -2- metilsulfanil-3H-imidazol-4-il ] -piridin-2-ilamina (0.15 g, 0.4185 mmol) y trietilamina (42.35 mg, 0.4185 mmol) se disolvieron en THF absoluto. La solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó anhídrido de ácielo benzoico (94.67 mg, 0.4185 mg) y la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 2 horas. Después el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, diclorometano : etanol = 95:5). Rendimiento: 0.025 g (12.91 RMN H (CDClj) : d (ppm) 2.74 (s, 3H, -S-CH;) , 3.26 (s, 3H, -0-CH3), 3.54 (t, 2H, J = 5.9, -O-CH?), 4.14 (t, 2H, J -5.8, N-CH?), 6.89-7.03 (m, 3H, 4-fluoro-f, Pir), 7.41-7.61 (m, 5H, fenilo de benzaraida), 7.91-7.96 (m, 2H, 4-F-f), 8.33 (d, ÍH, J = 4.32 Hz, pir) , 8.48 (s, ÍH, Pir) , 8.64 (s, 1H, NH, intercambiable) IR (ATR) cm"1 1677, 1546, 1521, 1504, 1412, 1287, 1220, 1119, 839, 708 Ejemplo 214 4-Cioro-N-{4- [5- ( 4-fluorofeníl) -3- (2-raetox?et?l . -2-raetil ulfan?l-4H-?ra?dazol-4-?l]-p?r?d n-2-?l) -benzamida 4- [5- (4 -Fluorofenil) -3- (2-metox?et?l ) -2-met?lsulían?l-3H-?m?dazol-4-?l]-p?r?dm-2-?lamina (132.3 mg, 0.3692 mmol) y trietilamma (37.36 mg, 0.3692 mmol) se disolvieron en 15 ml THF absoluto. La solución se enfrio en un baño de hielo. Se agrego cloruro de ácido p-cloiobenzoico (64.62 mg, 0.3692 mmol) y la mezcla de reacción se agito en un baño de hielo durante 2 horas. Después el solvente se evaporó y el producto crudo se purifico por cromatografía en columna (RP-18, acetonitrilo: agua = 6:4) Rendimiento: 8.9 mg (4.83 ' ) RMN X (CDC13) : d 2.74 (s, 3H, -S-CH-.), 3.26 (s, 3H, -O- CH3) , 3.52 (m, 2H, -O-CHJ , 4.13 (t, 2H, J - 5.98 Hz, -N- CH?), 6.88-7.03 (m, 3H, 4-Fluor-f, pir), 7.40-7.53 (m, 4H, fenilo de benzamida), 7.88 (dd, 2H, Jl = 6.71, -J = 1.94, 4- Fluor-f), 8.33 (d, ÍH, J - 5.1 Hz, pir), 8.45 (s, ÍH, Pir), 8.61 (s, ÍH, -NH-intercambiable) IR (ATR) cm-1: 1545, 1523, 1504, 1487, 1412, 1289, 1220, 1118, 1096, 839 Ejemplo 215 N-{4- [5- (4 -Fluorofenil) -3- (2-raetoxietil ) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} -4 -metoxibenzamida 4- [5- (4-Fluorofenil) -3- ( 2-metoxiet il ) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il ] -pir idin-2-ilamina (1.67 g, 4.66 mmol) y trietilamina (0.47 g, 4.66 mmol) se disolvieron en 120 ml de THF absoluto. La solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de ácido 4-raetoxibenzoico (0.71 g, 4.66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 2 horas. Después el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (RP-18, acetonitrilo : agua = 6:4) Rendimiento: 0.1 g (4.36 A ) RMN X (CDC13) : d 2.82 (S, 3H, SCH3), 3.26 (s, 3H, alifat. OCH3), 3.58 (t, 2H, J - 5.5 Hz, OCH?). 3.90 (s, 3H, aromat .
OCH3), 4.23 (t, 2H, J = 5.6 Hz, NCH?), 6.93-7.10 (m, 6H, 4- F-f, fenilo de benzamida), 7.41-7.48 (m, 2H, 4-F-f), 8.04- 8.22 (m, pir), 8.58 (s, ÍH, -NH) IR (ATR) cm"1: 3316, 3182, 2930, 1606, 1541, 1507, 1432, - 1219, 1117, 839 Ejemplo 216 N-{4-[5- ( -Fluorofenil) -3- ( 2-metoxietil ) -2-metilsulfanil- 3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} -2-fenilacetamida 4- [5- (4-Fluorofenil) -3- (2-metoxietil ) -2- metilsulfanil-3H-iraidazol-4-il] -piridin-2-ilamina (0.53 g, 1.48 mmol) se disolvió en 40 ml de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de feniiacetilo (0.23 g, 1.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 2 horas. Después el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (RP-18, acetonitrilo: agua - 6:4) Rendimiento: 0.09 g (12.76 9J RMN XH (CDC13) : d ppm 2.72 (s, 3H, -SCH3), 3.22 (s, 3H, OCH3), 3.45-3.51 (m, 2H, OCH?), 3.78 (s, 2H, NCH?) , 4.08 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH? fenilacetamicla ) , 6.86-6.95 (m, 3H, 4-F- f, pir), 7.33-7.42 (m, 7H, 4-F-f, fenilo de fenilacetamida) , 8.20-8.29 (m, ÍH, pir), 8.29 (s, ÍH, Pir), 9.23 (s, ÍH, -NH, intercambiable) IR (ATR) cm"1: 2929, 1545, 1503, 1411, 1261, 1219, 1156, 1117, 838, 695 Ejemplo 217 N-{ 4- [5- (4 -Fluorofenil) -3- (2-metoxietil ) -2-met ilsul fanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-2, 2-dimetilpropionamida De acuerdo al método de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (2-metoxietil ) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-ilamina (1 g, 2.774 mmol), 50 ml piridina abs. y cloruro de pivaloílo (0.34 g, 2.8 mmol) después de un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por cromatografía en columna por medio de MPLC. (gei de sílice 60, n-hexano : acetona = 1:1). Rendimiento: 0.23 g (18.74 %) RMN X (CDC13) : d 1.34 (s, 9H, (CH3)3), 2.71 (s, 3H, SCH?) , 3.22 (s, 3H, OCH,), 3.48 (t, 2H, J = 5.9 Hz, OCH- ) , 4.11 (t, 2H, J - 6.0 Hz, NCH-.), 6.87-6.96 (m, 3H, 4-F-f), 7.37-7.45 (m, 2H, 4-F-f), 8.21-8.33 (m, 2H, pir, NH (intercambiable) RMN 13C (CDCI3) : d 16.38 (SCH3) , 27.33 (C3/C /C5-propionamida), 39.76 (C'-propionamida ) , 44.18 Í NCHJ , 58.75 1OCH3), 70.57 (OCH?) , 114.98 (Aril-C), 115.01 (d, X (C, F) = 21.3 Hz, C3/C 4-F-f), 121.61 (pir), 127.31 (Cb-imidazol ) , 128.84 (d, 3J (CF) = 7.9 Hz, C:'/C64-F-f), 129.81 (cl, 4J = 3.3 Hz C1 4-F-f), 138.36 (arii-C) , 141.45 (aril-C), 144.80 (aril-C), 147.89 (aril-C), 152.05 (aril-C), 161.85 (d, X ?C,F) ~ 244. 'í Hz, C44-F-f), 177.02 (CO) IR (ATR) cm"1: 2964, 2931, 1545, 1516, 1501, 1410, 1220, 1155, 1119, 838 Ejemplo 218 N-{4- [5- ( -Fluorofenil) -3- (2-metoxietil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} -isobutiramida De acuerdo al método de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (2-metoxietil) -2-metilsulfani1-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-ilamina (0.75 g, 2.0801 mmol), 40 ml de piridina abs. y cloruro de ísobutirilo (0.2238 g, 2.1 mmol) . El producto se purificó por cromatografía en columna (Ix gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3) y 2x MPLC (RP 18, acetonitrilo : agua = 6:4). Rendimiento: 0.09 g (10.1 %) RMN JH (CDC13) : d 1.26 (d, J = 5.2 Hz, CH3/C4H3 isobutiramida) , 2.54-2.71 (m, 4H, SCH3, C:H isobutiramida) , 3.22 (s, 3H, OCH3), 3.48 (t, 2H, j = 5.9 Hz, OCH?), 4.1 (t, 2H, J - 6.0 Hz, NCHJ , 6.86 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7.37 (m, 2H, 4-F-f, 8.25-8.41 (m, 3H, pir, NH) RMN 13C (CDCI3) : d 16.37 (SCH3) , 19.25 (C3/C4 isobutiramída, 36.67 (C2 isobutiramida) , 44.25 (NCH?) , 58.78 (OCH:) , 70.57 (OCH-) , 114.98 (aril-C) , 115.06 (d, T (C, F) - 21.3 Hz, C3/C-4-F-f) , 115.47 (aril-C) , 121,54 (pir), 127.25 (Cb- ímidazol) , 128.92 (d, d (C, F) = 7.9 Hz, C:/Ce4-F-f), 129.69 (d, 4J = 3.3 Hz C1 A-F-f ) , 139.00 (aril-C), 141.67 (aril-C), 145.00 (aril-C), 147.49 (aril-C), 151.82 (aril-C) , 161.90 (d, X (C,F) - 244.5 Hz, C4 4-F-f), 175.61 (CO) IR (ATR) cm"1: 1546, 1519, 1503, 1411, 1219, 1188, 1156, 1118, 838, 815 Ejemplo 219 {4- [5- (4-fluorofenil) -3- (2-metoxi-etil) -2-metilsulfañil-3H-imidazol-4-il ] -piridin-2-il } -amida del ácido pentanoico De acuerdo al método de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (2-metox?etil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -pir?din-2-ilamina (1 g, 2.774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de pivaloílo (0.34 g, 2.8 mmol) después de un tiempo de reacción de 5 minutos El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3). Rendimiento: 0.45 g (36,45 ) RMN W (CDCI ) : d 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz, C5-amida del ácido pentanoico), 1.34-1.46 (m, 2H, C4-am?da del ácido pentanoico) 1.67-1.75 (m, 2Hj C3-amida del ácido pentanoico), 2.42 (t, 2H. J - 7.2 Hz, C2-am?da del ácido pentanoico), 2.72 (s, 3H, SCH3) , 3.23 (s, 3H, 0CH3) , 3.50 (t, 2H, J = 5.8 Hz, OCH?), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz, NCH?), 6.87-6.97 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7.37 (m, 2H, 4-F-f), 8.27 (dd, 2HL J1 = 5.2 Hz, J? = 0.66 Hz, pir), 8.31 (s, ÍH, NH, intercambiable) RMN :C (CDC13) : d 13.66 (C5-Pentansaureamida) , 16.33 (SCH ), 22.21 (C-amida del ácido pentanoico), 27.24 (C3-amida del ácido pentanoico), 37.28 (C -amida del ácido pentanoico), 44.19 (NCH?), 58.77 (OCH3), 70.56 (OCH-), 115.01 (d, :J (C,F) = 21.3 Hz, C3/C5 4-F-f), 115.06 (arilo), 121.53 (arilo), 127.32 (C5-imidazol ) , 128.86 (d, 3J (C, F) = 7.9 Hz, C2/C'54-F-f ) , 129.35 (d, 4J = 3.3 Hz C1 4-F-f), 138.91 (arilo), 141.40 (arilo), 144.84 (arilo), 147.97 (arilo), 152,01 (arilo), 159,40 (d, *J (C, F) = 244.3 Hz, C44-F-f), 171.82 (CO) IR (ATR) cm"1: 1668, 1543,1502, 1416, 1405, 1360, 1225, 1214, 1121, 848 Ejemplo 220 N- { 4- [5- ( -Fluorofeml) -3- (2-metox?et il ) -2-metilsulfanil- 3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} -3-metilbutiramida De acuerdo al método de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4- [5- (4-fluorofenil ) -3- ( 2-metoxietil) -2-meti I sulfanil-3H-imida zol-4-il] -piridin-2-?lamína (1 g, 2.774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de isovalerilo (0.34 g, 2.8 mmol) erhál ten . Después de purificación pe>r cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3) el producto se obtuvo como una masa viscosa color castaño, que se recristalizó a partir de DCM/n-hexano para dar un polvo blanco fino. Rendimiento: 0.35 g (28.35 £J RMN X (CDC13) : d 1.02 (d, 6H, J = 6.4 Hz, C. y metilbutiramida) , 2.21-2.30 (m, 3H, C2H-_/C3H metilbutiramida) , 2.72 (s, 3H, SCH3) , 3.23 (s, 3H, OCH3) , 3.51 (t, 2H, J = 5.9 Hz, OCHJ , 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz, NCH?), 6.87-6.97 (m, 3 H, 4-F-f, pir), 7.38-7.45 (m, 2H, 4- F-f), 8.25-8.32 (m, 3H, pir, NH) RMN 13C (CDCI3) : d 16.33 (SCH3) , 22.34 (C4H3/CbH3 metilbutiramida) , 25.99 (C3H metilbutiramida) , 44.23 (C2H? metilbutiramida ? , 46.82 (NCH?) , 58.77 (OCHO, 70.56 (OCH?), - 115.09 (pir) , 115.03 (d, X (C, F) - 21.4 Hz, C3/C5 4-F-f) , 121.48 (arilo) , 127.29 (C5-imidazol ) , 128.92 (d, 3J (C,F) = 7.9 Hz, C2/C8 4-F-f) 1 129.80 (d, 4J = 3.2 Hz C1 4-F-f), 139.00 (aplo) , 141.53 (aplo) , 144.95 (arilo) , 147.64 (arilo) , 151.95 (arilo) , 161.89 (d, XJ (C,F) = 244.6 Hz, C4 4-F-f) , 171.35 (CO) IR (ATR) erm"1: 1663, 1545, 1502, 1451, 1439, 1415, 1295, 1221, 1119, 846 Ejemplo 221 N- { 4- [5- (4 -Fluorofenil) -3- (2-raetoxietil ) -2-metilsulfani1- 3H-imidazol-4-il ]-piridin-2-il} -2-metilbutiramida De acuerdo al método de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4— [ 5- ( 4 -fluorofenil ) -3- (2-metoxietil ) -2-metilsulfanil-3H-imid ol-4-il] -piridin-2-ilamina (1 g, 2.774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de 2-metilbutirilo (0.34 g, 2.8 mmol) después de un tiempo de reacción de 3 horas. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3). Rendimiento: 0.57 g (46.17%) RMN X ( CDC1J : d 0.96 (t, 3H, J - 7.4 Hz, C4H3 metilbutiramida), 1.24 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CbH? metilbutiramida), 1.46-1.85 (m, 2H? C3H: metilbutiramida), 2.29-2.40 (m, ÍH, C2H metilbutiramida), 2.71 (s, 3H, SCH3), 3.22 (s, 3H, OCHJ , 3. 9 (t, 2H, J - 6.1Hz, OCH?), 4.11 (t, 2H, J - 6.1 Kz, NCH-), 6.86-6.97 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7.36-7.45 (m, 2H, 4-F-f), 8.25-8.40 (m, 3H, pir, NH) RMN 13C (CDC13) : d 11.69 (C4 metilbutiramida), 16.35 (SCH3), 17.08 (CL metilbutiramida) , 27.11 (CJ metilbutiramida) , 44.01 (C metilbutiramida) , 44.18 (NCH?), 58.74 (OCH3) , 70.57 ( OCHJ , 114.99 (cl, C3/CJ 4-F-f, JT (C, F) = 21.3 Hz), 115.09 (arilo), 121.56 (arilo), 127.33 (d, J(C,F), 0.6 Hz, C5-imidazol) , 128.87 (d, X (C,F) - 7.9 Hz, C:/C6 4-F-f), 129.87 (d, 4,T(C,F) - 3.2 Hz C1 4-F-f), 138.91 (arilo), 141.35 (arilo), 144.83 (arilo), 148.04 (arilo), 152.03 (arilo), 161.85 (d, X (C, F) = 244.6 Hz, C4 4-F-f), 175.22 (CO) IR (ATR) cm"1: 1668, 1544, 1500, 1452, 1414, 1258, 1219, 1191, 1125, 845 Ejemplo 222 N-{4- [5- (4 -Fluorofenil) -3- (2-metoxietil) -2-metilsulfani1-3H-imidazol- 4-il] -piridin-2-il} -3-fenilpropionaraida De acuerdo al método de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (2-metoxietil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-ilamina (1 g, 2.774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de 2-metilbutirilo (0.34 g, 2.8 mmol) después de un tiempo de reacción de 3 horas, nach 3 s t undiger Reakti on erhal ten . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3) . Rendimiento: 0.35 g (25.57 ?,) RMN X (CDC1-0 : d 2.71 (s, 3H, SCH3) , 2.79-2.88 (m, 2H, C3H? fenilpropionamida) , 2.96-3.01 (m, • 2H, C~H? fenilpropionamida) , 3.18 (s, 3H, OCH?) , 3.50 (t, 2H, J = 5.94 Hz, OCH?), 4.06 (t, 2H, J - 5.82, NCH?), 6.95-7.29 (m, 8H, 4-F-f, Pir, fenilo), 7.46-7.54 (m, 2H, 4-F-f), 8.30- 8.36 (m, 2n, pd) , 9.60 is, lh, NH, int rcambiable) RMN 13C (CDC13) : d 15.00 (SCH3), 30.79 (C3 fenilpropionamida , 38.24 (C3femlpropionamida ) , 43.93 (NCHO , 57.78 (OCH-J, 70.16 (OCH ), 114.64 (d, C7c 4-F-f, X (C,F) = 21.5 Hz), 114.99 (arilo) , 121.06 (arrio) , 125.85 (arilo) , 127.86 (arilo), 128.1 (arilo) , 128.32 (d, *J (C, F) = 7.5 Hz, C2/Cd4-F-f)1130.80 (d, J(C,F) = 3.1 Hz C1 4-F-f), 137.56 (aplo) , 140.81 (arilo) , 141.16 (aplo) , 144.23 (arilo) , 148.62 (aplo), 152.87 (aplo), 161.51 (d, A (C,F) = 242.3 Hz, C 4-F-f), 171.07 (CO) IR (ATR) cm1: 1667, 1548, 1503, 1417, 1431, 1262, 1116, 848, 694, 689 Ejemplo 223 4-ter-But?l-N-{4- [5- (4-fluorofenil) -3- (2-metox?-et?l) -2-raetilsulfan?l-3H-?m?dazol-4-?I] -p?r?dm-2-?l} -benzamida De acuerdo al método de preparación general 5, el compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (2-metox?et?l) -2-met?lsulfan?l-3H-?m?dazol-4-?l] -p?r?d?n-2-?lamma (1 g, 2.774 mmol), 50 ni de pipdma abs. y cloruro de 4-ter-but?lbenzoílo (0.55 ml, 2.8 mmol) después de un tiempo de reacción de 5 minutos El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA - 7:31. Rendimiento: 0.3 q (20.73 O RMN X (CDCI3) : d 1.36(s, 9H, ter-butilo) , 2.73 (s, 3H, SCHJ , 3.25 (s, 3H, OCHO, 3.53 it, 2H, J - 5.9 Hz, OCH?), 4.15 (t, 2H, J = 5.9 Hz, NCH?), 6.88-6.99 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7.41-7.54 (m, 4H, 4-F-f), 7.88 (d, 2H, J = 8.32, fenilo), 8.24 (d, ÍH, J - 5.14 Hz, pir), 8.93 (s, ÍH, NH, intercambiable) RMN 13C (CDC13) : d 16.36 (SCH3), 31.02 (C2/C3/C4 ter-butilo), 34.97 (C1 ter-butilo), 44.24 (NCH-), 58.81 (OCHO, 70.61 (OCHO, 115.04 (d, X (C,F) - 21.3 Hz, C7CJ 4-F-f), 115.15 (arilo), 121.67 (arilo), 125.75 (arilo), 127.05 (arilo), 128.88 (d, X = 7.9 Hz, C2/C6 4-F-f), 130.96 (arilo), 141.45 (arilo), 148.18 (arilo), 152.24 (arilo), 156.07 (arilo), 161.81 (d, XJ = 249.5 Hz, C 4-F-f), 165.59 (CO) IR (ATR) cm"1: 1606, 1546, 1524, 1501, 1412, 1287, 1269, 1221, 1120, 839 Ejeraplo 224 N-( 4- [5- (4-Fluorofenil) -3- (2-raetoxietil ) -2-metilsulfar.il- 3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} -3-fenilacrilamida De acuerdo al método de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4-[5-(4-fluorofenil) -3- (2-metoxietil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-ilamina (1 g, 2.774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de 2-?netilbutirilo (0.34 g, 2.8 mmol) después de un tiempo de reacción de 3 horas. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA - 3:2). Rendimiento: 0.42 g (30.81 O RMN X (CDCIO : ó 2.74 (s, 3H, SCH<), 3.25 (s, 3H, OCHO, 3.53 (t, 2H, J - 5.8 Hz, OCHO, 4.16 ít, 2H, J = 5.8 Hz, NCH?), 6.64 (d, ÍH, J = 15.6 Hz, alqueno), 6.88-7.01 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7.36-7.53 (m, 7H, 4-F-f, fenilo) , 7.79 (d, ÍH, J = 15.6 hz, alqueno), 8.33 (d, ÍH, J - 5.1 Hz, pir), 8.51 (s, ÍH, pir), 9.40 (s, ÍH, NH) IR (ATR) cm"1: 1606, 1503, 1414, 1332, 1220, 1205, 1156, 1117, 842, 685 Ejemplo 225 N-{ 4- [5- (4-Fluorofen?l) -3- ( 2-metox?et?l ) -2-metilsul ani1- 3H-?m?dazol-4-?l] -p?r?d?n-2-?l) -4-fenílbutiramida De acuerdo al método de preparación general 6, el compuesto del titulo se obt vo a partir de acido 4-fenilbutipco (0.46 g, 2.8 mmol), GDI .0.45 g, 2.8 rnmol) y ammopiridina (1.0 q, 2.774 mmol) y 4- [5- ( 4-fluorofenil ) -3-(2-metox?et?l ) -2-met ílsulf n?l-3H-?m?dazol-4-?l ] -p?nd?n-2-ílamina después de un tiempo de reacción de 1 hora. El producto crudo se purifico por cromatografía en columna. Rendimiento: 0.21 g (15.0 A RMN Xl (CDCIO : d 2.09 (quint, 2H, J = 7.40 Hz, C*H fenilbutiramida A 2.43 (t, 2H, C2H fenilbutiramida ) , 2.64-2.73 (m, 5H, SCH3, C4H- fenilbutiramida ) , 3.24 (s, OCH3) , 3.51 (t, 2H, J - 5.8 Hz), 4.11 (t, JH , j = 6.0 Hz, NCH?), 6.88-7.17 (m, 3H, 4-F-f, pir) , 7.18-7.46 (m, 7H, 4-F-f, F) , 7.82 (d, ÍH, J = 5.2 Hz, pir) , 8.32 (s, ÍH, pir) , 8.77 (s, ÍH, NH) RMN 3C (CDC1J d 16.35 (SCH3) , 26.45 (CHO , 34.93 (CH?) , 36.61 :CH. 44.25 [NCH, 58.80 (OCHO , 70.55 (OCHO , 115.05 (d, J (C,F? = 21.3 Hz, C3/Cb 4-F-f) , 115.17 (arrio) , 121.54 (arilo) , 126.00 (aplo) , 127.31 (d, J5 (C, F) = 0.6 Hz, C imidazol) , 128.37 (arilo) , 128.92 (d, 3J (C,F) = 7.9 Hz, C2/C64-F-f), 129.78 (d, J(C,F) = 3.2 Hz, C1 4-F-f)! 138.96 (arilo) , 141.03 (arilo) , 141.49 (aplo) , 144.95 (aplo) , 147.74 (arilo) , 151.96 (arilo) , 161.87 (d, lJ (C,F) = 244.7 Hz, C44-F-fO 171.46 (CO) IR (ATR) cm -'i1: 1546, 1502, 1433, 1417, 1262, 1204, 1115, 1099, 848, 695 Ejemplo 226 {4- [5- ( -fluorofenil) -3- (2-metox et?l . -2-metilsulfañil-3H-?m?dazol-4-?l ]-p?pd?n-2-?l) -amida del ácido 4-metilpentanoico De acuerdo al método de preparación general 6, el compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 4-metilvalérico (0.33 g, 2.8 mmol), CDl (0.45 g, 2.8 mmol) y 4- [5- ( 4 -fluor ofenil ) -3- (2-metox?et?l) -2-met?lsulfan?l-3H-?m?dazol-4-?l ] -p?pd?n-2-?lam?na después de un tiempo de reaccrón of 1 hora. El producto se purificó por cromatografía en columna y recristalizó a partir de diclorometano/n-hexano . Rendimiento: 0.34 g (26.84 % ) RMN X ( CDCJO : d 0.92 (ci, 6H, J =- 5.8 Hz, C'H /C6H3 amida del ácido 4-metilvalérico) , 1.59-1.65 (m, 3H? C4H amida del ácido 4-metilvalérico, C3H amida del ácido 4- etilvalérico) , 2.42 (t, 2H, J --= 7.5 Hz, C2H? amida del ácido 4-metilvalérico) , 2.72 (s, 3H, SCH3), 3.23 (S, 3H, 0CH3), 3.50 (t, 2H, J = 5.8 Hz, OCH?), 4.10 (t, 2H, J = 5.9 Hz, NCHO , 6.87-6.97 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7.38-7.45 (m, 2H, 4-F-f), 8.24-8-31 (m, 2H, pir), 8.67 (s, 1H, NH) RMN 13C (CDCI3) : d 16.34 (SCH3), 22.17 (CbH3/C6H amida del ácido 4-metilvalérico) , 27.62 (C4H amida del ácido 4-metiivalérico) , 33.9^ (CHO, 35.68 (CH?), 44.24 (NCH?), 58.78 (OCH3), 70.54 (OCHO, 115.03 (d, 2J (C,F) - 21.4 Hz, C3/C5 4-F-f), 115.10 (arilo), 121.49 (arilo), 127.30 (arilo), 128.92 (d, 3J (C, F) = 8.0 Hz, C:/C64-F-f) , 129.74 (d, 4J(C,F) = 3.1 Hz, C1 4-F-f), 138.98 (arilo), 141.55 (arilo), 144.97 (arilo), 147.64 (arilo), 151.98 (arilo), 161.88 (d, XJ (C,F) = 244.5 Hz, C44-F-f) , 172.07 (CO) IR (ATR) cm"1: 1668, 1545, 1503, 1455, 1416, 1363, 1260, 1215, 1121, 847 Ejemplo 227 N-{ 4- [5- (4-Fluorofen?l) -3- iJ -raetoxiet n) -2-met ilsulfanil-3H-?m?dazol-4-?l] -p?r?dm-2-?l} -2-met?l-3-fenilpropionamida De acuerdo al método de preparación general 6, el compuesto del titulo se obtuvo a partrr de dCido -Metilhidrocmamico (0.46 g, 2.8 mmol), CDl (0.45 g, 2.8 mmol) y 4- [5- ( 4-fluorofenil) -3- (2-metox?et?l ) -2-metilsulfan?l-3H-?m?dazol-4-?l ] -p?r?dm-2-?lamma después de un tiempo de reacción de 1 hora. El producto se purifico por cromatografía en columna. Rendimiento: 0.13 g (9.3%) RMN X (CDCIO : d 1.26 (d, 3H, J - 3.14 Hz, CH? 2-met?l-3-femlpropionamida) , 2.62-2.78 (m, 5H, SCH,, CH? 2-raet?l-3-feniipropionamidal , 3.05-3.16 (m, 1H, CH 2-met?l-3-fenilpropionamida) , 3.23 (s, 3H, OCH3) , 3.50 (t, 2H, J = 6.0 Hz, OCH?), 4.10 (t, 2H, J - 5.8 Hz, NCH?), 6.87-6.96 (m, 3H, 4-F-f, pir) , 7.19-7-26 (m, 5H, fen?l-2-met?l-3-fenilpropionamida) , 7.38-7-45 (m, 4-F-f), 8.20-8.29 (m, 3H, pir, NH) RMN l3C (CDCl-): d 16.36 (SCHO, 17.41 (CH- 2-met?l-?-fenilpropionamidaj , 40.01 (CH? 2-met íl- i- ierul-propionamida) , 44.17 (NCH?), 44.55 (CH 2-met?l-3-fenilpropionamida) , 58.77 (OCHO, 70.57 (OCHO, 115.01 (d, :J (C,F) - 21.3 Hz, C-Vc" 4-F-f), 115.09 (aplo), 121.58 (arilo) , 126.41 (anlo) , 127.33 (arilo) , 128.40 (aplo) , 128.80 ( a r i e d 1 11 o .29.38 " I 3.1H: C /C- 4-F-f' 138 (d, 'J(C,F 7.8 Hz, (J 4-F-f), 141.27 (aplo), 144.81 (arilo) , 148.13 (arilo) , 151.86 (arilo), 161.85 (d, lJ (C, F) = 244.4 Hz, C44-F-f), 174.40 (CO) IR (ATR) cm"1: 1605, 1545, 1519, 1502, 1412, 1219, 1156, 1118, 838, 699 Esquema OH p.) (2) (3) ( O) (12) (14) (12) (15) (13) (16) (20) (21) (I) Esquema 3 Esquema H N' alquilo HJN -alquile: n-- r"Ri 10 R* HjN-alquilen-— '^~R' n>= 2,3 (2S, x=0) iVv (30.X «1 ß.) Esq ema 6:

Claims (20)

S I N DICACIÓN!
1 . Compuesto imidazol 2-sulf inil-sust ituido o 2-sul foni l-sustituido de la fórmula I R1 en donde R se selecciona entre: a) alquilo CJ -Ce que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente uno de otro entre hidroxilo; alcoxi CJ -C4 ; alqueniloxi C-.-Cg; alquiniloxi C2-C?; CO?H; CO_- (alquilo C|-C?); CN; halógeno; (alquil C]-C?)-S03; alquiltio C?-C6; NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente uno de otro H, alquilo Ci-Cg o hidroxi- (alquilo CT-CC) ; R9CONRlc, R- R10 son independientemente uno de otro H o alquilo (J -CJ ; un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, el radical heterociclico puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo Cj-Ce; b) —A-f-OA—hn OB, en donde A es -CH-CH--, -CHJHJH-.- , -CH-CHp- o -CH--CH-, CH CH- n es 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 , y B es K o alqui lo CJ -C4 ; c ) oxoa lquilo C | -C6; d) alquenilo C;-C6 e) cicloalquilo C-¡-C7; f) (cicloalquil Ct-C7) - (alquilo Cj-C?); g) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o un grupo alquilsulfanilo C,-C4; h) aminoarilo, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo Cj-C4, i) aril- (alquilo C?-C6) o j ) un radical heterociclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, 0 y S, cuyo radical heterociclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C-.-C , un grupo aplo o aril- (alquilo C?-C ); R^ se selecciona entre: a) alquile Ci-Cg; b) fenil-alquilo C]-C4, en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C?-C4, halógeno, alquilsulfanilo Ci -CJ , alquilsulfinilo C?-C4 y alquilsulfonilo C?-C4; c) alquenilo C--Cf d) alquenilo C -C¿ que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos CJ-CJ o átomos de halógeno; e) alquinilo C—Ce; f) alquinilo C--C6 que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C?~C o átomos de halógeno; g) alquilo Ci-Cg que está sustituido por alquilsulfañilo C,-C4, alquilsulfinilo C]-C-, o alquilsulfonilo C?-C4; h) alquilo C?~C? que está sustituido por -CO-Het en donde Het es un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S; i) fenilo; y j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C]-C4, halógeno, alquilsulfañilo C?-C¿, alquilsulfinilo Cj-C4 o alquilsulfonilo C?-C4; o R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2- o -CH-CH-CH;.-; x es 1 ó 2 ; R' es fenilo que está sustituido por I ? 2 áfomos de halógeno o grupos trifluorometilo; R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre a ) amino ; b ) alqui lamino C? ~C6 ; c) fenilamino, el donde el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C|-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, o CF3; d) fenil- (alquilamino C?~C4); e) cicloalquilamino C3-C7; f) (cicloalquil C3-C7) - (alquilamino C?CO; y g) PJCONR"- , en donde R se selecciona entre H; alquilo C?-C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C>-C4, alcoxi C]-C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C?.; fenil- (alquilo Ct-Ce) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C.-C , alcoxi C¡-C4 o halógeno; fenil-(alquenilo C:-C6) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo Cj-C4, alcoxi Cj-C4 o halógeno; y fenil-NRu-, en • donde R11 es H o alquilo C?-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo Cj-C4, alcoxi C?-C4 o halógeno; PJ es H, alquilo i -CJ , fenilo o bencilo, y los isómeros ópt icos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula I en donde R1 se selecciona entre: alquilo C?-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C]-C4 o un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S, —A-(-OA—n OB, en donde A es -CH-CH--, -CH-CH-CH--, -CH-CH?- o -CH--CH-, I I n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es H o alquilo C]-C4; alquenilo C2- Ce; cicloalquilo C3-C->; amino- (alquilo Cj -CJi , en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C]-C ; un radical heterociclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre M, O y S, cuyo radical heterociclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo Ci- C„. -i. Compuesto según la reivindicación 1, ele la fórmula I en donde R1 se selecciona entre: alquilo C,-Ce que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi Ct-C4 o un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S, o — ?-y ??-y n OB, en donde A es -CH-CH;-, -CH-CH-CH--, -CH-CH?- o -CH--CH-, I I
CH; CH. n es 1, 2, 3, 4 ó 5 y B es H o alquilo Cj-C .
4. Compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es alquilo CL-C4, (alcoxi C?-C4) - (alquilo C;-C4) o hidroxi- (alquilo C2- C4) •
5. Compuesto según la reivindicación 4, en ' donde R1 es alquilo C! -C:-, , hidroxi- (alquilo C2-C3) o metoxi- (alquilo C2-C3) .
6. Compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde PC es alquilo (J -Cf , fenil- (alquilo C|-C4), fenilo o fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C ] -CJ y halógeno.'.
7. Compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es alquilo 5 Ci-C o fenil- (alquilo C?-C4).
8. Compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es 4- fluorofenilo o 3- rifluorometilfenilo . 10
9. Compuesto según la reivindicación 1, en donde X es 4-piridilo que está sustituido por amino, alquilammo C \ -C¿ , fenilamino, fenil- (alquilamino C?-C ), cicloalquilamino C3-C7 o R5CONRb-, en donde R5 y PJ tienen 15 los significados indicados en la reivindicación 1.
10. Compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R"3 es 4- piridilo que está sustituido por alquilamino CJ -C° , 20 fenilamino, fenil- (alquilamino C¡ -CJ ) , cicloalquilamino C ¡- C7 o R^CONR''-, en donde R" es alquilo C?-C6, cicloalquilo C3- C7, fenil- (alquilo Cj-Ce) , vinilo o estirilo, y R6 es H o alquilo Ci-C- -.0
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde ei grupo 4 -piridilo está sustituido en la posición 2.
12. Compuesto según la reivindicación 1, específicamente ciciohexil- { - [5-(4-fluorofenil) -2-metansulfinil- 3-metil-3H-imidazol-4-il] piridin-2-il} amina ciclopentil- { 4- [5- ( 4-fluorofenil ) -2- metansulfinil- 3-metil-3H-imida zol-4-il] pi idin-2-il} amina cicloheptil-{4- [5- ( 4-fluorofenil) -2- metansulfinil- 3-metil-3H-imidazol-4-il] piridin-2-il lamina ciclopentil- {4- [3-etil-5- (4-fluorofenil) -2- metansulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} amina ciciohexil {4- [3-etil-5- (4-fluorofenil) -2- metansulfinil-3H-imidazoi-4-il ] piridiri-2-i1 } amina cicloheptil-, 4- [3-etil-5- (4-fluorofenil ) -2- metansulfinil -3H-imidazol -4-il ]piridin-2-il lamina ciciohexil- { 4 - [5- ( 4-fluorofenil ) -2-metansulfinil- 3- (2-metoxietil )-3H-imidazol-4-il] piridi -2-il} amina, ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil) -2-metansulfinil- 3- ( 3-metoxipropil ) -3H-imidazol-4-il ] piridin-2-il } amina ciciohexil- {4- [5- ( 4-fluorofenil ) -2-metansulfoni1- 3- ( 2 -me oxietil )-3H-imiclazol-4-il"|piridin-2-il}amina ciclopentil- { 4- [5- (4-fluorofenil) -2-' metansulfinil-3- (2-metoxietil ) -3H-imidazol-4-il ] piridin-2- il 1 amina, ciclopentil- { - [5- (4-fluorofenil) -2-metansulfinil-3- ( 3-metoxipropil ) -3H- imidazol-4-il ]piridin-2-il } amina 3- [5- (2-ciclopentilamino-piridin-4-il ) -4- (4-fluorofenil ) -2-metansulfinil-imidazol-1-il] propan-1-ol cicloheptil-{4- [5- (4-fluorofenil ) -2-metansulfinil-3- ( 3-metoxipropil ) -3H-imida zol-4-il 1 piridin-2-il } amina 3- [5- (2-ciclohexilamino-piridin-4-il ) -4- (4-fluorofenil ) -2-metansulfinil-imidazol-1-il ] propan-1-ol 3- [5- (2-cicloheptilamino-piridin-4-il) -4- (4-fluorofenil) -2-metansulfinil-imidazol-1-il] propan-1-ol cicloheptil-{ 4-[5-(4-fluorofenil)-2-metansulfinil-3- (2-metox?etil ) -3H-im?dazol-4-il 1 piridin-2-il }amina { 4- [5- (4 -fluorofenil) -2-metansulfini1-3- (2-metoxietil) -3H-imida zol-4-il]piridin-2-il} isopropilamina { 4- [ 5- (4-fluorofenil) -2-metansulfinil-3- (3-metoxipropil ) -3H-imidazol-4-il ]piridin-2-il} isopropilamina {4- [5- (4 -fluorofenil) -2-metansulfoni1-3- (3-metoxipropil) -3H-imidazol-4-il ]piridin-2-il} isopropilamina { 4- [5- (4-fluorofenil) -2-rnetansulfinil-3- (3-metoxipropil) -3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} ( 1-feniietil ) amina {4- [5- (4-fluorofeml) -2-metansulf ?n?l-3- (2-metoxietil) -3H-?m?dazol-4-?l] p?pdm-2-?l} (1-fenile il) amina N-{4- [5- (4-fluorofen?l) -2 -met ansulf mil- i- (3-metoxipropil) -3H-?m?dazol-4-?l ] p?r?dm-2-?l ) acet amida N-{4-[3-et?l-5-(4-fluorofen?l) -2-metansulf il-3H-?m?dazol-4-?l] p?r?d?n-2-?l) acet amida N-{4- [ 3-et i 1-5- (4-fluorofen?l) -2 -met ansul fon i 1-3H-?m?dazol-4-?l] p?r?dm-2-?l } acet amida N-{4- [5- ( 4 -f luorof enil) -2 -metansulf il -3- (2-metoxiet íl) -3H-?m?dazol-4-?l] p?r?dm-2-?l} acet amida N-{4- [5- (4-fluorofen?l) -2-me ansulf on?l-3- (2-metoxietil) -3H-?m?dazol-4-?l ]p?r?d?n-2-?l} acet amida {4-[5-(4-fluorofen?l)-2-metansulfm?l-3-met?l-3H-?m?dazol-4-?l ] p?pd?n-2-?l t ( 1-f eniiet íl ? amina { 4- [5- (4-fluorofen?l) -2-metansulfon?l-3-met?l-3H-?m?dazol-4-?l]p?r?dm-2-?l} (l-fen?let?l) amina N-{4- f 5- (4-f luorof enil) -2 -met ansulf mil -3-met íl -3H-?m?da ol-4-?l]p?pdm-2-?l}acetam?da N-{4-[5- (4-f luorof enil) -2 -met ansulf oni 1- 3-me til - 3H-?m?dazol-4-?l] p?pd?n-2-?l} acet amida c?clohex?l-{4-[5-(4-fluorofen?l) -2 -met ansul f i 1-2- (2-n?etox?prop?l ) -3H-?m?dazol-4-?l lp?r?dm-2-?l } amina ( + ) -N-{ 4- [5- (4-f luorof enil) -2 -metansulf mi 1-3-met?l-3H-?m?dazol-4-?l] p?r?d?n-2-?l } acetamida o (-) - -{4- [5- (4 -fluorofenil) -2-metansulfini1-3-metil-3H-imidazol-4-il ] pir?din-2-il } acetamida .
13. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona entre: a) alquilo C|-Ce que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C]-C4, o un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S; b) —A--OA—)-,, OB, en donde A es -CH:CH -, -CH:CH2CH -, -CH-CH2- o -CH:-CH-, CH CH3 n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es H o alquilo C?-C4; c) alquenilo C¿-C ; d) cicloalquilo C3-C6; e) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o un grupo alquilsul fañilo C?-C4; f) amino- (alquilo C?~C4), en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C?-C4; g) aminoarilo, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo Cj-C4; h) aril- (alquilo C.-C4) o i) un radical heterociclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, 0 y S, cuyo radical heterociclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C-, -C4, un grupo arilo o aril- (alquilo C]-C4); R2 se selecciona entre: a) alquilo Cj-C6; b) fenil- (alquilo Cj-C4), en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C?-C4, halógeno, alquilsulfanilo C-j-C4, alquilsulfinilo C¡-C4o y alquilsulfonilo C?-C ; c) alquenilo C6-C6, d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos (J -C4 o átomos de halógeno; e) alquinilo C2-C3; f) alquinilo C2-C? que está sustituido por un grupo fenilo que opcionalmente puede estar sustituido por uno o dos alquilos C?~C o átomos de halógeno; g) alquilo C?-C6 que está sustituido por un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, 0, y S, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo 'J -CJ o alquilsulfonilo C]-C4; h) fenilo y i) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C?-C4, halógeno, alquilsulfanilo C?~C4, alquilsulfinilo C?~C4 y alquilsulfonilo C?-C4, o R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH?- o -CH-.CH-.CH--; x es 1 ó 2, R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo; R4 es 4 -piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre a) amino; b) alquilam o C -CJ¡ ; c) fenilamino, el donde el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C5-C4, alcoxi Cj-C4, halógeno, o CF3; d) fenil- (alquilamino C?-C4); e) cicloalquilamino C3-C7; y f) PJCONR6- ; R es alquilo CJ -C4 , fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo ¡-C4, alcoxi A ] -C¿ y halógeno, o es cicloalquilo C3-C-, y R es H, alquilo C|-C4, fenilo o bencilo, y los isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona entre alquilo C i -CJ que puede estar sustituido con grupos hidroxi o alcoxi C?-C6; R2 es alquilo C?-C6; R es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno; y R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre amino; alquilamino C \ -C¿ ; fenilamino el donde el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C|-C4 o alcoxi C?-C4; fenil- (alquilamino C?-C4) el donde el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C?-C4 o alcoxi Cj.- C4; cicloalquilamino C:,-C7; y R"C0NRC-, en donde R5 se selecciona entre H; alquilo C?-C3; cicloalquilo C3-C7; fenil- (alquilo Ci-Ca, en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C?-C4, alcoxi , C]-C4 o halógeno; y alquenilo C?-CJ ; y R'' es H, alquilo C ¡ -CJ , ferixlo o bencilo,
15. Compuesto imidazol 2-tio-sustituido de la fórmula II R en donde R1 se selecciona entre: a) alquilo Ci-Ce que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente uno de otro entre hidroxi; alcoxi Cj-C4; CO?H; CO;.- (alquilo C;-C6) ; CN; halógeno; (alquil C;-C¿)-SO;? NR 7PJ , en donde R7 y X son independientemente uno de otro H, alquilo Ci-Cc o hidr oxi- (alquilo C;-C<0 ; un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, el radical heterociclico puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C|-C?; b) oxoalquilo C,-C6; c) alquenilo C;-C6 d) cicloalquilo C3-C7; e) (cicloalquil C-,-C? ) - (alquilo C--C.,); f) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o un grupo alquilsulfanilo C]-C4; g) aminoarilo, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C]-C4, h) aril- (alquilo Cj-C6) o i) un radical heterociclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterociclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo Cj-C4, un grupo arilo o aril- (alquilo C?~C4); R2 se selecciona entre: a) alquilo Ci-Cf, ; b) fenil-alquilo Cj-C4, en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo Ci-C4, halógeno, alquilsulfanilo C]-C4, alquilsulfinilo C?-C4 y alquilsulfonilo Cj-C4; c) alquenilo C;-Ce,* d) alquenilo C-_-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos Cx-C-, o átomos de halógeno; e) alquinilo C--C6; f) alquinilo C-_-C6 que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C?-C o átomos de halógeno; g) alquilo Cj-Cs que está sustituido por alquilsulfanilo C;-C4, alquilsulfinilo Ci-Cj o alquilsulfonilo C)-C4; h) alquilo Ci-C? que está sustituido por -CO-Het en donde Het es un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, 0, y S; i) fenilo; y j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C;-C , halógeno, alquilsulfanilo C?-C_, alquilsulfinilo C?-C o alquilsulfonilo C]-C4; o R1 y R2 conjuntamente son -CH?CH2- o -CH-.CH-CH--; x es l ó 2, R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo; R4 es -piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre a) amino; b) alquilamino C? -Cf¡ ; c) fenilamino, el donde el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C]-C4, alcoxi C]-C4, halógeno, o CF-,; d) fenil- (alquilamino C|-C4); e) cicloalquilamino C3-C7; f) (cicloalquil C6-C7) - (alquilamino C,-CtO; y g) R5CONRD-, en donde R se selecciona entre H; alquilo C?~C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C?~C4, alcoxi Cj-C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C6; fenil- (alquilo C,-C3) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo Cj-C4, alcoxi C?~C4 o halógeno; fenil-(alquenilo C:-C6) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C;-C4, alcoxi Cj.-C4 o halógeno; y fenil-NR11-, en donde R11 es H o alquilo C?-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo Cj-C.,, alcox CJ -C4 o halógeno; R*3 es H, alquilo C?-C4, fenilo o bencilo, y los isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos, excepto los compuestos en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste de: alquilo C]-C6 que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos hidroxilo o alcoxi C¡-C4 o por un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 o 2 het n at omos seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste cié N, 0 y S; alquenllo C -Cto; cicloalquilo C ~C6; arilo que está sin sustituir o sustituido por uno o varios átomos de halógeno o por un grupo alquilsulfañilo C?~C4; amino- (alquilo C?~C4), en donde el grupo amino está sin sustituir o está sustituido por uno o dos qrupos alquilo C]-C4; ammoarilo, en donde el grupo amino está sin sustituir o está sustituido por uno o dos grupos alquilo C\ -C ; aril- (alquilo C?-C4) o un radical heterociclico aromático o no aromático que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical heterociclico esta sin sustituir o esta sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C?-C4, un grupo arilo o aril- (alquilo C?-C4), R2 se selecciona entre el grupo que consiste de: alquilo C -CJ ; fenil- (alquilo C -Cd) , en donde el grupo fenilo pue -le t ener uno o dos susfit.uyent.es seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste de alquilo Cj-C4, halógeno, alqu lsulfañilo C]-C4, alquilsulfmilo C?-C4 y alquilsulfonilo C?~C4; alquenllo C -C(.; alquenllo C6-C que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en donde el grupo fenilo independientemente puede estar sustituido por uno o dos alquilos C i -CJ o átomos de halógeno; alqumilo C--C«; alquinilo C?-C^ que est sustituido por un grupo fenilo que puede estar sin sustituir o estar sustituido por uno o dos alquilos C]-C4 o átomos de halógeno; alquilo Cj-Cg que está sustituido por alquilsulfanilo C?-C4, alquilsulfinilo Cj-C4 o alquilsulfonilo C¡-C ; fenilo o fenilo que tiene uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste de alquilo C?~C4, halógeno, alquilsulfanilo C,-C4, alquilsulfinilo C?-C_ y alquilsulfonilo Cj-C4, o R1 y R2 con untamente son -CH?CH2- o -CH:CH:CH'-, R3 es fenilo sustituido con halógeno y R4 es 4-piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste de amiino, alquilamino C?-C4, fenil- (alquilamino Cj-C4) y R5CONRc-, en donde R5 es alquilo Ct-C4, fenilo, que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre si ciel grupo que consiste de alquilo C1-C4, alcoxi Cj-C4 y halógeno, o cicloalquilo C3-Cr y R° es H, alquilo C?-C o bencilo.
16. Compuesto imidazol 2-tio-sustituido de la fórmula II en donde R1, R¿ y RJ son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilamino C5-C8; (cicloalquil C3-C7) - (alquilamino Ci-C8); cicloalquilamino CJ-C7; y RbCONRe, en donde R se selecciona entre H; alquüo C5-C¿; cicioheptilo; CF3; alquenilo C2-C6; fenil- (alquilo C?-C8) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C?-C4, alcoxi C]-C4 o halógeno; fenil-(alquenileno C^-Ce) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C.-C , alcoxi C?-C o halógeno; fenii-NR11-, en donde R11 es H o alquilo C?-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C|-C4, alcoxi C,-C4 o halógeno; y R es H, alquilo C -C4, fenilo o bencilo, y los isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
17. Compuesto imidazol 2-tio-sustituido de la fórmula II R* en donde R^ se selecciona entre: a) alquilo C?-C6 que está sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente entre si de CO;H; C0-- (alquilo d-CG); CN; halógeno; (alquil C] -CJ -S03 ; NR7PJ , en donde R1 es H y R es hidroxi- (alquilo d-C<0 o R' y R8 son hidroxil- (alquilo Cj-C ); b) —A-f-OA—)? OB, en donde A es -CHiCH:-, -CH-CHiCH--, -CH-CH?- o -CH-.-CH-, CH3 CH3 n es 1 , 2 , 3, 4 ó 5, y B es alquilo d-C4; c) oxoalquilo d-Ce; d ) cicloheptilo; y e) (cicloalquil C3-C - (alquilo d-Ce); R~ se selecciona entre: a) alquilo Ci-C»,, b) fenil-alquilo C]-C4, en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C¡-C4, halógeno, alquilsulfanilo Cj-C4, alquilsulfinilo C?-C4 y alquilsulfonilo C?-C4, c) alquenilo C2-Cg, d) alquenilo C6-Cf-, que esté sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos d~C o átomos de halógeno, e) alquinilo d-C-, f) alqumilo C--C? que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C?-C o átomos de halógeno, g) alquilo C;-CP que está sustituido por alquilsulfanilo C?-C4, alquilsulfinilo d- o alquilsulfonilo C?-C ; h) alquilo C?-C6 que está sustituido por -CO-Het en donde Het es un radical heterociclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S; i) fenilo; y j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C]-C , halógeno, alquilsulfanilo C?-C4, alquilsulfinilo C?-C o alquilsulfonilo Cj-C4; o R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH - o -CH-CH-CH--, x es 1 ó 2 , R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo, R4 es 4-p?rid?io que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre a) amino; b) alquilamino d-d; c) fenilamino, el donde el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C i -CJ , alcoxi C . -CJ , halógeno, o CF3; d) fenil- (alquilamino Cj-C4); e) cicloalquilamino d,-C7; f) (cicloalquil C3-C7) - (alquilamino d-C8); y g) R5CONR6-, en donde R5 se selecciona entre H; alquilo d-C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyent.es que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo Ct-C4, alcoxi C?~C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C6; fenil- (alquilo d~ C ) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C?-C , alcoxi Cj-C4 o halógeno; fenil-(alquenilo d-C6) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C--C4, alcoxi Ci- o halógeno; y fenil-NR11-, en donde R11 es H o alquilo C?-C_ y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C]-C4, alcoxi C|-C4 o halógeno; Rb es H, alquilo d~C4, fenilo o bencilo, y R2, R3 y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6 a 11 y los isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas de los mis os.
18. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde sea apropiado junto con uno o varios portadores y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.
19. Uso de al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con un deterioro del sistema inmunológico .
20. Método para tratamiento de trastornos asociados con un deterioro del sistema inmunológico, en donde una cantidad, que tiene un efecto inmunomodulador y/o que inhibe la liberación de citocma, de un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, se administra a una persona que requiere tal tratamiento.
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