MX2007014256A - Derivados espiro triciclicos como moduladores crth2. - Google Patents

Derivados espiro triciclicos como moduladores crth2.

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John Frederick Atherall
Dennis Church
Matthias Schwarz
Patrick Page
Eric Sebille
Christophe Cleva
Cedric Merlot
Jacqueline A Macritchie
Stefano Crosignani
Doris Pupowicz
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Serono Lab
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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de derivados espiro de la formula (I) (ver formula (I)) para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades alergicas, dermatosis inflamatorias y otras enfermedades con un componente inflamatorio. Especialmente, la presente invencion se refiere al uso de derivados espiro para la modulacion de la actividad de CRTH2.

Description

DERIVADOS ESPIRO TRICICLICOS COMO MODULADORES CR H2 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados espiro para usarse como compuestos activos farmacéuticos, asi como formulaciones farmacéuticas que contienen tales derivados espiro. Tales derivados son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades alérgicas y dermatosas inflamatorias. Especificamente, la presente invención se refiere al uso de derivados espiro para la modulación de actividad CRTH2. La presente invención además se refiere a métodos de la preparación de derivados espiro . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La prostaglandina D2 (PGD2) está muy asociada con condiciones inflamatorias y atópicas, especialmente enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis y dermatitis atópica (Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129, 1627). La PGD2 pertenece a una clase de compuestos derivados del esqueleto del ácido graso de 20 carbonos de ácido araquidónico. En respuesta a un enfrentamiento al antigeno, PGD2 se libera en grandes cantidades dentro de las vias respiratorias asi como a la piel durante una respuesta alérgica aguda. El receptor DP, que es un miembro de la subfamilia (GPCR) del receptor acoplado a la proteina G, se ha considerado durante mucho REF. : 186520 tiempo que es el único receptor de PGD2. La relación DP en asma alérgica se ha demostrado con ratones deficientes a DP (Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017). Sin embargo, a pesar del fuerte interés en el papel de PGD2 en la respuesta inflamatoria, un enlace directo entre la activación del receptor DP y la migración eosinofila estimulada por PGD2 no se ha establecido ( oodward et al. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146; Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333). Más recientemente, otro receptor acoplado a la proteina G, se refiere como "Molécula homologa del receptor quimioatrayente expresado en células 2 Auxiliares T" (CRTH2) (Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162, 1278-1286, Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261) se ha identificado recientemente como un receptor para PGD2 y este descubrimiento ha comenzado a aclarar el mecanismo de acción de PGD2. El CRTH2, que también se refiere como DP2, GPR44 o DLIR, muestra poca similitud estructural con el receptor DP y otros receptores prostanoides. Sin embargo, el CRTH2 posee afinidad similar para PGD2. Entre los linfocitos T de sangre periféricos, el CRTH2 humano se expresa selectivamente en células Th2 y se expresa altamente en tipos de célula asociados con inflamación alérgica tal como eosinófilos, basófilos y células Th2. Además, CRTH2 media la migración de célula dependiente de PGD2 de eosinofilos y basofilos sanguíneos. Además, los números incrementados de células T circulantes que expresan CRTH2 se han correlacionado con la severidad de dermatitis atópica (Cosmi et al. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979). La interacción de CRTH2 con PGD2 juega un papel critico en el reclutamiento inducido por alérgenos de células Th2 en los tejidos objetivo de inflamación alérgica. Los compuestos que inhiben el enlace de CRTH2 y PGD2 podrían por lo tanto ser útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas. La enfermedad alérgica, tipo asma, y dermatosas inflamatorias representan una clase mayor de enfermedades inflamatorias, complejas, y típicamente crónicas, que afectan actualmente alrededor de 10% de la población y cuyo número parece aumentar (Bush, R.K., Georgitis J. W., Handbook of asthma and rhinitis. lst ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270). La dermatitis atópica es una enfermedad crónica de la piel, en donde la piel se vuelve extremadamente picante. Esto cuenta para 10 hasta 20 por ciento de todas las visitas a los dermatólogos. La incidencia incrementada de enfermedades alérgicas y dermatosis inflamatorias a nivel mundial acentúa la necesidad para terapias nuevas para tratar o prevenir efectivamente estas enfermedades. Actualmente, numerosas clases de agentes farmacéuticos se usan ampliamente para tratar estas enfermedades, por ejemplo, antihistaminas, descongestionantes, anticolinérgicos, metilxantinas, cromolinas, corticosteroides, y moduladores de leucotrieno. Sin embargo, la utilidad de estos agentes se limita frecuentemente por efectos colaterales y baja eficacia. Se ha reportado recientemente que derivados de indol substituidos con 3-azufre (A) exhiben actividad CRTH2 (WO 04/106302, AstraZeneca AB) y son potencialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias.
WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG) se refiere a derivados de pirimidina, las cuales son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por CRTH2.
WO 04/035543 y WO 05/102338 (Warner-Lambert Company LLC) describen derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas CRTH2 (C), los cuales también se describen para ser efectivos en el tratamiento de dolor neuropático.
Los derivados de tetrahidroquinolina específicos como moduladores CRTH2 son también proporcionados por WO 04/032848 (Millennium Pharmaceutical Inc.) y WO 05/007094 (Tularik Inc.). Estos derivados de tetrahidroquinolina se dice que son útiles para tratar trastornos asociados con procesos de inflamación alérgica. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La invención proporciona en un aspecto derivados espiro de acuerdo con la Fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención consiste en el uso de derivados espiro representados por la Fórmula (I) como compuestos farmacéuticamente activos. Tales compuestos son apropiados para el tratamiento y/o prevención de enfermedades alérgicas y dermatosis inflamatorias. Los compuestos modulan CRTH2. Especificamente, la invención se refiere a derivados espiro de la Fórmula (I) : en donde R1, R2, R3, T, X, Y, Z y m se definen como se describe en la descripción detallada abajo, para uso como un medicamento. La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable . La invención además se refiere al uso de compuestos de la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas de enfermedades alérgicas tales como asma alérgica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis atópica, hipersensibilidad al contacto, dermatitis alérgica de contacto, urticaria crónica/idiopática crónica/urticaria autoinmune, exantemas inducidas por fármacos (por ejemplo necrolisis epidérmico tóxico o síndrome Lyell/sindrome Stevens-Johnson/sindrome de hipersensibilidad por fármaco) , fotodermatosis o erupción ligera polimorfa (por ejemplo dermatitis de contacto fotoirritante, dermatitis de contacto fotoalérgica, dermatitis actinica crónica) , y miositis, trastornos neurodegenerativos tal como dolor neuropático, y otras enfermedades con un componente inflamatorio tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad CTRH2. Especificamente la presente invención se refiere al uso de compuestos de la Fórmula (I) para la modulación de actividad CRTH2. La invención además se refiere a un método para tratar y/o prevenir a un paciente que padece de una enfermedad seleccionada de enfermedades alérgicas tales como asma alérgica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis atópica, hipersensibilidad al contacto, dermatitis alérgica de contacto, urticaria crónica/idiopática crónica/urticaria autoinmune, exantemas inducidas por fármacos (por ejemplo necrolisis epidérmico tóxico o síndrome Lyell/sindrome Stevens-Johnson/sindrome de hipersensibilidad por fármacos), fotodermatosis o erupción ligera polimorfa (por ejemplo dermatitis de contacto fotoirritante, dermatitis de contacto fotoalérgica, dermatitis actinica crónica) , y miositis, trastornos neurodegenerativos tales como dolor neuropático y otras enfermedades con un componente inflamatorio tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad CTRH2, al administrar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I). La invención además se refiere al uso de compuestos de la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica . La invención finalmente se refiere a compuestos novedosos de la Fórmula (I) asi como a métodos para sintetizar los compuestos de la Fórmula (I) . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de varias porciones quimicas que hacen los compuestos de acuerdo con la invención y se pretenden aplicar uniformemente a través de las especificaciones y reivindicaciones a menos que una definición de otra manera expresada proporcione una definición más amplia . El "alquilo Ci-Cß" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen 1 hasta 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-hexilo y los similares. "Arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático no saturado de 6 hasta 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo naftilo) . El arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y los similares. El anillo de arilo puede ser también fusionarse al grupo heterocicloalquilo.
Tales arilos fusionados incluyen dihidrobenzimidazol-2-ona, benzo [1, 3] dioxola y los similares.
El "aril alquilo C?-C6" se refiere a grupos alquilo C?-C6 que tienen un substituyente arilo, tal como, por ejemplo, bencilo, fenetilo y los similares. El "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático de anillo fusionado monociclico heteroaromático, o un biciclico o un triciclico. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1, 2 , 3-triazinilo, 1,3,4- tiadiazolilo, benzofurilo, [2, 3-dihidro] benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo [1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinnnolinilo, nafhiridinilo, piridazinilo, pirido [3, 4-b] piridilo, pirido [3, 2-b]piridilo, pirido [4 , 3-b] piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo y los similares. El "heteroaril alquilo Ci-Ce" se refiere a grupos alquilo Ci-Cd que tiene un substituyente heteroarilo, tales como, por ejemplo, 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2- ( lH-indol-3-il)etilo y los similares. El "cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo carboxilico saturado de 3 hasta 8 átomos de carbono que tienen un anillo sencillo (por ejemplo, ciciohexilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, norbornilo) . El cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo y los similares . El "heterocicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C8 de acuerdo con definición arriba, en el cual hasta 3 átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos tomados del grupo que consiste de O, S, NR, R siendo definido como hidrógeno o metilo. El heterocicloalquilo preferido incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolino, 1,4-dioxano y los similares. El "cicloalquil alquilo C?-C6" se refiere a grupos alquilo Ci-Cß que tienen un substituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilometilo, ciclopentilpropilo, y los similares . El "heterocicloalquil alquilo C?-C6" se refiere grupos alquilo Ci-Cß que tienen un substituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2- ( 1-pirrolidinil) etilo, 4-mofolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y los similares. El "alquenilo C2-C6" se refiere a grupos alquenilo preferiblemente que tienen de 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen uno o mas sitios de insaturación de alquenilo. Grupos de alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2) , n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y los similares. El "alquinilo C2-C6" se refiere a grupos alquinilo preferiblemente que tengan de 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen uno o mas sitios de insaturación de alquinilo. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH) , propinilo (-CH2C=CH) , y los similares. "Carboxi" se refiere al grupo -C(0)OR, donde R incluye hidrógeno o "alquilo C?-C6". El "acilo" se refiere al grupo -C(0)R donde R incluye "alquilo C?-C6", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo C3-C8", "aril alquilo C?-C6" o "heteroaril alquilo C?-C6" . El "aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R donde R incluye "alquilo C?-C6, "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo C?-C6" o "heteroarilo" . El "aril acilo" se refiere a grupos arilos que tienen un substituyente acilo, incluyendo 2-acetilfenilo y los similares. El "heteroaril acilo" se refiere a grupos de heteroarilo que tienen un substituyente de acilo, incluyendo 2-acetilpiridilo y los similares. El "alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye "alquilo C?-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo d-C6" o "heteroaril alquilo C?~ C6", "aril aquenilo C2-C6", "heteroaril alquenilo C2-C6", aril alquinilo C2-C6", "alquinilheteroarilo C2-C6", cicloalquil alquilo C?-C6", "heterocicloalquil alquilo Ci-Cß". Los grupos alcoxi preferidos incluyen a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y los similares. Los "alcoxi alquilo C?-C6" se refiere a grupos de alquilo Ci-Ce que tienen un substituyente alcoxi, incluyendo 2-etoxietilo y los similares. El "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(0)OR donde R incluye "alquilo C?-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "aril alquilo C?-C6" o "heteroaril alquilo C?-C6" . El "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR' donde cada R, R' incluyen independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6 o arilo o heteroarilo o "aril alquilo C?-C6" o "heteroaril alquilo C?-C6". El "acilamino" se refiere al grupo -NR(CO)R' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo C?-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "aril alquilo C?-C6" o "heteroaril alquilo C?-C6" . "Halógeno se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo. El "sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OS02-R en donde R se selecciona de H, "alquilo C?-C6", "alquilo C?-C6" substituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OS02-CF3, "alquenilo C2-C5", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo C?-C6" o "heteroaril alquilo C?-C6", "alquenilo aril C2-C6", "heteroarilo alquenilo C2-C6", "arilo alquinilo C2-C6", "alquinilheteroarilo C2-C6", "cicloalquil alquilo Ci-Cß", "heterocicloalquil alquilo C?-C6". El "sulfonilo" se refiere a grupo "-S02-R" en donde R se selecciona de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo Ci-Cß", "alquilo Ci-Cß" substituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -S02-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo Ci-Cß" o "heteroaril alquilo C?~ C6", "aril alquenilo C2-C6", "heteroaril alquenilo C2-C6", "aril alquinilo C2-C6", "heteroarilalquinilo C2-Ce", "cicloalquil alquilo C?-C6", "heterocicloalquil alquilo Cj.-C6". El "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(0)-R" en donde R se selecciona de H, "alquilo C?-C6", "alquilo Ci-Cß" substituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -S0-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo C?-C6" o "heteroaril alquilo C?-C6", "aril alquenilo C2-C6", "heteroaril alquenilo C2-C6", "aril alquinilo C2-C6", heteroarilalquinilo C2-C6", cicloalquil alquilo Ci-Cd", "heterocicloalquil alquilo C?-C6". El "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "alquilo C?-C6", "alquilo C?-C6" opcionalmente substituido con halógenos., por ejemplo un grupo -S-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo C?-C6" o "heteroaril alquilo C?-C6", "aril alquilo C2-C6", "heteroaril alquenilo C2-C6", "aril alquilo C2-C6", "heteroarilalquinilo C2-C6", "cicloalquil alquilo C?-C6", "heterocicloalquil alquilo Ci-Ce". Los grupos Sulfanilo preferidos incluyen metiisulfanilo, etiisulfanilo, y los similares . El "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRS02-R' donde cada R, R' incluyen independientemente hidrógeno, "alquilo C?-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo Ci-Ce" o "heteroaril alquilo Ci-Cd", "aril alquenilo C2-C6", "heteroarilo alquenilo C2-C6", "aril alquinilo C2-C6", "heteroariloalquinil C2-C6", "cicloalquil alquilo C?-C6", "heterocicloalquil alquilo C?-C6". El "Aminosulfonil" se refiere a un grupo -S02-NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo C?~ C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo C?-C6" o "heteroaril alquilo C?-C6", "aril alquenilo C2-C6", Heteroarilo alquenilo C2-C6", "aril alquinilo C2-C6", "heteroarilalquinilo C2-C6", "cicloalquil alquilo C?-C6", "heterocicloalquil alquilo C?-C6". "Amino" se refiere al grupo -NRR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo C?-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", aril alquilo C?-C6" o "heteroaril alquilo C?-C6", "aril alquenilo C2-C6", "heteroaril alquenilo C2-C6", "aril alquinilo C2-C6", "heteroarilalquinilo C2-C6", "cicloalquil alquilo C?-C6", "heterocicloalquil alquilo C?-C6", y donde R y R' , junto con el átomo de nitrógeno al cual son enlazados, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros . "Substituido o no substituido": a menos que se construya de otra manera por la definición del substituyente individual, los grupos antes mencionados, como grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcoxi", "arilo" y "heteroarilo" etc. pueden opcionalmente ser substituidos con de 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de "alquilo Ci-Cß", "aril alquilo Ci-Ce", "heteroaril alquilo Ci-Ce", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", grupos aminos primario, secundario o terciario o porciones de amonio cuaternarias, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "ariloxi", "heteroarilo", "heteroariloxi", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, Sulfanilo, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y los similares. Dentro del marco de esta invención, la "substitución" es un medio para también para comprender situaciones donde los substituyentes vecinos experimenten el cerrado del anillo, en particular cuando los substituyentes funcionales vecinales están implicados, asi formando por ejemplo lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acétales, tioacetales, aminales formados por el cerrado del anillo por ejemplo en un esfuerzo para obtener un grupo protector. Las "sales catiónicas o complejos farmacéuticamente aceptables" se pretende que defina tales sales como sales de metal alcalino, (por ejemplo sodio y potasio) , sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio o magnesio) , sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminos orgánicos tales como con metilamina, 2-N-morfolinoetanol, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N' -bis (fenilmetil) -1, 2-etanodiamina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, piperidina, benzatina (N,N' -dibenciletilenodiamina) , colina, etileno-diamina, benetamina (N-bencilfenetilamina) , dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1, 3-propanediol) , procaina asi como aminas de la Fórmula -NRR'R" en donde R, R' , R" es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo. Las "sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos abajo identificados de la Fórmula I que retienen la actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no se restringen a, sales de adición acidas formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y los similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico , ácido naftaleno sulfónico, ácido naftaleno bisulfónico, y ácido poligalacturónico . Los compuestos pueden también ser administrados como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por una persona experta en el arte, que específicamente incluye la sal de amonio cuaternaria de la Fórmula -NRR'R" + Z", en donde R, R' , R" es independientemente hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraión, incluyendo cloro, bromo, yodo, -O-alquilo, toluensulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tales como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinnamoato, mandeloato, y difenilacetato ) . El "derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que, durante la administración al receptor, es capaz de proveer directamente o indirectamente, la actividad descrita en la presente. La invención proporciona en un primer aspecto derivados espiro de acuerdo con la Fórmula (I) que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas de enfermedades alérgicas tales como asma alérgica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis atópica, hipersensibilidad al contacto, dermatitis alérgica de contacto, urticaria crónica/idiopática crónica/urticaria autoinmune, exantemas inducidas por fármacos (por ejemplo necrolisis epidérmico tóxico o síndrome Lyell/síndrome Stevens-Johnson/síndrome de hipersensibilidad por fármaco), fotodermatosis o erupción ligera polimorfa (por ejemplo dermatitis de contacto foto irritante, dermatitis de contacto fotoalérgica, dermatitis actínica crónica), y miositis trastornos neurodegenerativos tales como dolor neuropático y otras enfermedades con un componente inflamatorio tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) .
En una modalidad los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son apropiados como moduladores de CRTH2. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son también particularmente útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos, que son mediados por actividad CRTH2. Los tratamientos involucran la modulación de CRTH2 en mamíferos y particular en humanos. Los moduladores de CRTH2 son seleccionados del grupo que consiste de un agonista inverso, un antagonista, un agonista parcial y un agonista de CRTH2. En una modalidad, los moduladores de CRTH2 son agonistas inversos de CRTH2. En otra modalidad, los moduladores de CRTH2 son antagonistas de CRTH2. En otra modalidad, los moduladores de CRTH2 son agonistas parciales de CRTH2. En otra modalidad, los moduladores de CRTH2 son agonistas de CRTH2. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son apropiados para uso como un medicamento. Los compuestos de la Fórmula (I) incluyen también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diaestereómeros, sus formas de racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-Ce substituido o no substituido, alcoxi Ci-Cß substituido o no substituido, halo-alquilo C?-C6 substituido o no substituido, halo-alcoxi C?-C6 substituido o no substituido, halógeno, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido, y m es un entero seleccionadas de 0, 1, 2, 3 ó 4. De acuerdo con una modalidad, R1 es ya sea halógeno o halo-alcoxi Ci-Cß. En una modalidad preferida, R1 es cloro o fluoro. En otra modalidad preferida, R1 es trifluorometoxi. R2 es ya sea d-Ce-alquilo o A. A se selecciona del grupo que consiste de Al, A2, A3, A4, A5 y A6: A1 A2 A3 HH?G°-BGR4 - -fe°-Br0-R4 A4 A5 A6 con cada n siendo un entero independientemente seleccionadas de 1, 2, 3 ó 4; en donde, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce substituido o no substituido, alquenilo C2-C6 substituido o no substituido, alquinilo C2-C6 substituido o no substituido, cicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, heterocicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, sulfonilamina substituido o no substituido, amina substituido o no substituido, halo-alquilo Ci-Cß substituido o no substituido, hidroxilamina substituido o no substituido e hidroxilo. Los ejemplos de R4 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, etinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxinilo, opcionalmente substituido y/o derivados de dioxinil fusionados (por ejemplo 2,3-dihidro-benzo [ 1, ] dioxina) , fenilo, naftilo, piridilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirimidilo, quinolizinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, derivados de imidazolilo fusionados (por ejemplo imidazopiridina), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, carbazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1 , 3, -triazinilo, 1 , 2 , 3-triazinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, derivados de isoindolil opcionalmente substituido (por ejemplo isoindol-1 , 3-diona) , 3H-indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxolanilo, pirrolidinilo, derivados pirrolidinil opcionalmente substituido (por ejemplo pirrolidina-2 , 5-diona) , pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, imidazolidinilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolidinilo, 1,2,5-oxadiazolidinilo, 1,3,4-oxadiazolidinilo, isoxazolidinilo , quinazolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, nafhiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8- tetrahidroquinolilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, xantenilo, o benzoquinolilo . En una modalidad, R2 es Al con n siendo un entero seleccionadas de 1, 2, 3 ó 4. En una modalidad adicional, R2 es Al con n =1. En otra modalidad, R2 es A5 con cada n siendo un entero seleccionadas de 1, 2, 3 ó 4. En todavía una modalidad adicional, R2 es A5 con cada n=2. En todavía una modalidad adicional, R4 es un arilo substituido o no substituido. En todavía una modalidad adicional, R4 es un fenilo a substituido o no substituido o un naftilo substituido o no substituido. En otra modalidad, R4 es un heteroarilo substituido o no substituido. En todavía una modalidad adicional, R4 es un tiazolilo, piridina substituido o no substituido o quinililo substituido o no substituido. Cada R4 puede opcionalmente ser independientemente substituida con uno o más grupos R6. R3 es ya sea alquilo Ci-Cß o B. B es : ffi— I ( 'C -•H-•2)••n»—" " con n siendo un entero independientemente seleccionadas de 1, 2, 3 ó 4; en donde R5 es carboxi. De acuerdo con una modalidad, R3 es B, con n siendo un entero seleccionados de 1, 2, 3, ó 4. En todavía una modalidad adicional, R3 es B con n=l, y en donde R5 es carboxi. En todavía una modalidad adicional, R3 es B con n=3, y en donde R5 es carboxi. En otra modalidad, R3 es alquilo Ci-Cß.
En todavía una modalidad adicional, R3 es metilo. En todavía una modalidad adicional, R3 es etilo. Cada R6 es independientemente seleccionada del grupo que consiste de alquilo C?-C6, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo substituido o no substituido, aril alquilo C?-C6 substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, heteroaril alquilo Ci-Cß substituido o no substituido, cicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, heterocicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, acilamino, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonilamina, aminosulfonil y trihalo-alquilo Ci-Cß; En una modalidad R6 es independientemente seleccionada del grupo de alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8", acilamino, aminocarbonilo, arilo, heteroarilo, ciano, halógeno, sulfonilo, alcoxi, y trihalometilo. R7 es ya sea hidrógeno o alquilo Ci-Ce; T es ya sea CH o N; X es ya sea CH2 o NH; cada Y es independientemente ya sea C(O) o CH2; y Z es ya sea C(O) o CHR7; En una modalidad, T es CH. En otra modalidad, X es CH . En otra modalidad, al menos una Y es C (O) . En otra modalidad, Z es CHR7. En una modalidad preferida, T y X son CH, Y es C(O) y Z es CHR7, en donde R7 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, T y X son CH, al menos una Y es C(0) y Z es C(0) . En una modalidad los compuestos de la invención tienen la Fórmula (I' ) , en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-Ce substituido o no substituido, alcoxi C?-C6 substituido o no substituido, halo-alquilo Ci-Cß substituido o no substituido, halo-alcoxi Ci-Ce substituido o no substituido, halógeno, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido; y m es un entero seleccionados de 0, 1, 2, 3 ó 4. En una modalidad preferida m es ya sea 1 ó 2. De acuerdo con una modalidad, R1 es ya sea halógeno o halo-alcoxi Ci-Cß- En una modalidad preferida, R1 es cloro o fluoro. En otra modalidad preferida, R1 es trifluorometoxi. R2 es ya sea alquilo C3-C6 o A.
A se selecciona del grupo que consiste de Al, A2, A3, A4, A5 y A6: R7 — (CH2)n— R4 -HCH)n— R4 «*-(CH2)n— O-R4 A1 A2 A3 4-fe?++R4 -+-t°-H °-R4 A4 A5 A6 con cada n siendo un entero independientemente seleccionadas de 1, 2, 3, ó 4; en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C2-C6 substituido o no substituido, alquinilo C2-C6 substituido o no substituido, cicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, heterocicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido. Los arilos preferidos son un fenilo substituido, o naftilo substituido o no substituido. El anillo de arilo se puede también fusionar a un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los heteroarilos preferidos son heteroarilos monocíclicos tales como oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, piridilo, o heteroarilo bicíclico tal como benzotiazolilo, naftilo, quinolilo, indolilo, benzoimidazolilo, imidazolpiridilo o benzotriazolilo.
En una modalidad, R2 es Al con n siendo seleccionada de 1, 2, 3, ó 4. En una modalidad adicional, R2 es Al con n=l. En otra modalidad, R2 es A5 con cada n siendo un entero seleccionado de 1, 2, 3, ó 4. En todavía una modalidad adicional, R2 es A5 con cada n =2. En todavía una modalidad adicional, R4 es fenilo substituido . En otra modalidad, R4 es un heteroarilo substituido o no substituido . En una modalidad A es Al con n siendo seleccionada de 1, 2 ó 3 y R4 se selecciona del grupo de alquinilo C2-Ce substituido o no substituido, cicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, heterocicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido. En otra modalidad A se selecciona de A2 , A3, A4 , A5 y A6, con n siendo seleccionada de 1, 2 y 3 y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C2-C6 substituido o no substituido, alquinilo C2-C6 substituido o no substituido, cicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, heterocicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido.
Cada R4 puede opcionalmente ser independientemente substituido con uno o mas grupos R6. Cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo substituido o no substituido, aril alquilo C?-C6 substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, heteroaril alquilo C?-C6 substituido o no substituido, cicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, heterocicloalquilo C3-C8 substituido o no substituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, acilamino, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonila ina, aminosulfonil y trihalo-alquilo Ci-Ce; En una modalidad R6 es independientemente seleccionada del grupo de alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, acilamino, aminocarbonilo, arilo, heteroarilo, ciano, halógeno, sulfonilo, alcoxi, y trihalometilo. R7 es ya sea hidrógeno o alquilo Ci-Cd; R3 es B, en donde B es : -~-(CH2)n—R5 con n siendo un entero independientemente seleccionado de 1, 2, 3, 4; en donde R5 es carboxi. De acuerdo con una modalidad, R3 es B, con n siendo un entero seleccionada de 1, 2, 3 ó 4. En todavía una modalidad adicional, R3 es B con n=l, y en donde R5 es carboxi. En todavía una modalidad adicional, R3 es B con n=3, y en donde R5 es carboxi. X es ya sea CH2 o NH; cada Y es independientemente ya sea C(0) o CH2; y Z es ya sea C(0) o CHR7; En otra modalidad, X es CH . En otra modalidad, al menos un Y es C(O). En otra modalidad, Z es CHR7. En una modalidad preferida, X es CH, Y es C(O) y Z es CHR7, en donde R7 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, X es CH, al menos un Y es C(O) y Z es C(O) . Los compuestos de la Fórmula (I') incluye también sus isómeros geométricos, sus formas opcionalmente activas como enantiómeros, diaestereómeros, sus formas de racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un subgrupo específico de las Fórmulas (I) e (I') son compuestos que tienen la Fórmula (la), en donde R1, R2, R3 se definen como las Fórmulas (I) e (I') arriba.
Otro subgrupo de la Fórmula (la) son compuestos que tienen las Fórmulas (Ia-1) e (Ia-2), por ello R1, R2, R3 se definen como arriba.
Compuestos de las Fórmulas (Ia-I) e (Ia-2) existen como enantiómeros como se muestra abajo.
Enantiómero A Enantiómero B Otro subgrupo especifico de las Fórmulas (I) e (I') son compuestos que tienen la Fórmula (Ib), por ello R1, R2, R3 se definen como en las Fórmulas (I) e (i') arriba.
Un subgrupo de la Fórmula (Ib) son compuestos que tienen las Fórmulas (Ib-I) e (Ib-2), por ello R1, R2, R3 se definen como arriba.
Los compuestos de las Fórmulas (Ib-I) e (Ib-2) existen como enantiómeros como se muestra abajo.
Enantiómero A Enantiómero B Otro subgrupo específico de las Fórmulas (I) e (I') son compuestos que tienen la Fórmula (le), por ello R1, R2, R3 se definen por las Fórmulas (I) e (I') arriba.
Un subgrupo de la Fórmula (le) son compuestos que tienen las Fórmulas (Ic-1) e (Ic-2), por ello R1, R2, R3 se definen arriba .
Los compuestos de las Fórmulas (Ic-I) e (Ic-2) existen como enantiómeros como se muestra abajo.
Enantiómero A Enantiómero B Otro subgrupo específico de las Fórmulas (I) y ( ) son compuestos que tienen la Fórmula (Id), por ello R1, R2, R3 se definen arriba por las Fórmulas (I) e (I').
Un subgrupo de la Fórmula (Id) son compuestos que tienen las Fórmulas (Id-1) e (Id-2), por ello R1, R2, R3 se definen arriba .
Los compuestos de las Fórmulas (Id-I) e (Id-2) existen como enantiómeros como se muestra abajo.
Enanti?mero A Emantiómero B Los enantiómeros puros así como mezclas racémicas de compuestos de las Fórmulas (Ia-I) y (Ia-2) , (Ib-I) y (Ib-2), (Ic-I) y (Ic-2) y (Id-I) y (Td-2), están dentro del alcance de la invención. Los diaesteroisómeros de la misma están también dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos de las Fórmulas (I') son compuestos seleccionados de la lista de: Ácido [5-cloro-l' - [ (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro-1' - (2, 4-diclorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (quinolin-2-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (4-cianobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (3-clorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro-1' - (3, 4-diclorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'-(2-fluorobencil)-2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (4-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'-(l-naftilmetil)-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (3-fenoxibencil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'-( 3-fluorobencil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido (1' -bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [ indol-3,3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acético Ácido [5-cloro-l' - (4-clorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (4-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (3-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilmetil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (piridin-2-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2',5' -trioxo-1' -{ [5- (trifluorometil) -2-furil] metil } espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (4-metilbencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - [3- (trifluorometil)bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il]acético Ácido [5-cloro-l'- (2-naftilmetil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (1-feniletil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (2-feniletil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro-1' - (imidazo [1,2-a] piridin-2-ilmetil) -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [ (2E) -3-fenilprop-2-en-1-il] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [4- ( trifluorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido 4- (1' -benci1-6-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [ indol-3,3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanoico Ácido [5-cloro-l'- (2-etoxietil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [1' - [2- (benciloxi) etil] -5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (2-fenoxietil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (3-fenilprop-2-yn-l-il) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido 4-[5-cloro-l'- ( 4-fluorobencil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico Ácido 4- [5-cloro-l'- ( 4-clorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico Ácido 4-[5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [4- (trifluorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico Ácido [1' -bencil-2, 2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [1' - (4-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [1'- (3-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxo-5- ( trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il]acético Ácido [ 1' - (2-fluorobencil) -2,2' ,5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [2,2' ,5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) -1' - [3-(trifluorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [1' - (1-naftilmetil) -2,2' , 5' -trioxo-5- ( trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [1' - (4-clorobencil) -2,2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [1' - (4 -fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido 4- [5-cloro-l' - ( 4-metoxibencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico Ácido 4- [5-cloro-l' - (2-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico Ácido [ (3S) -l'-bencil-5-cloro-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ (3R) -1' -bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [6-cloro-l'-( 2-fluorobencil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [6-cloro-l' - (3-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [6-cloro-l'-( 4-fluorobencil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido 4-[5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (2-feniletil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] utanoico Ácido [5-cloro-l'-(3, 5-diclorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (4-fenoxibencil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (2-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'-[4- (metilsulfonil) bencil] -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [1' - [4- (aminocarbonilo) bencil] -5-cloro-2, 2' , 5' • trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'- (3-cianobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro-1' - [ ( 5-metilisoxazol-3-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [1' - (1, 3-benzotiazol-2-ilmetil) -5-cloro-2,2',5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'-[ ( 5-cloro-2-tienil) metil] -2 , 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - [ (5-cloro-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - [ (2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) metil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'- ( 2-cloro-4 -fluorobencil) -2,2' , 5' • trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (2, 5-diclorobencil) -2,2' , 5' trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 1' - [4- (acetilamino) bencil]-5-cloro-2,2' , 5' • trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'-[ ( 6-cloropiridin-3-il) metil] -2 , 2' ,5' trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - ( lH-indol-3-ilmetil) -2,2' , 5' trioxoespiro [indol-3, 3'-pirrolidin]-l(2H)-il]acético Ácido [5-cloro-l' - (5-cloro-2-fluorobencil) -2, 2' , 5' trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' -(l,3-tiazol-4-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro-1' - [ (4-cloropiridin-3-il) metil] -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (piridin-3-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - [ (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [l'-[ (5-tert-butil-l,2, 4-oxadiazol-3-il) metil] -5-cloro-2,2',5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - [ ( 5-ciclopropil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - [ (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - [ (4, 6-dicloropiridin-3-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (2-tienilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro-1' - [ (3, 4-dimetoxipiridin-2-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (isoquinolin-1-ilmetil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [ (5-fenil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) metil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético 1' -bencil-5-cloro-l- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -2' H, 5' H-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 2' , 5' (lH)-triona Ácido (3R)-[5-cloro-l'- (3-clorobencil) -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido (3S) -[5-cloro-l'- (3-clorobencil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido (3R) -[5-cloro-l'- (3-metoxibencil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin]-! (2H) -il] acético 85 Ácido (3S) -[5-cloro-l'-(3-metoxibencil)-2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'- (2 , 4-difluorobencil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'- ( 1, 3-oxazol-2-ilmetil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - [ (4-metoxi-3-metilpiridin-2-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' -{ [2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-il] metil }-2, 2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - { [5- ( -metoxifenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] metil } -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il]acético Ácido [5-cloro-l'-[ ( 1-metil-lH-1, 2, 3-benzotriazol-5-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'- ( 3-furilmetil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (2-cloro-5-fluorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (2, 5-difluorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'- (2 , 3-difluorobencil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (3, 5-difluorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro-1' - (3, 4-difluorobencil) -2,2' , 5' • trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro- 1 ' - [ ( 1-metil-lH-benzimidazol-2-il) metil] • 2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (3-fluoro-4-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (3-cloro-5-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro-1' - [ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) etil] 2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l'-[ ( 3-metil-5-fenilisoxazol-4-il) metil] 2 , 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' -{ [2- (3-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] metil }-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (2-fluorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5'-cloro-l-( 5-cloro-2-fluorobencil) -2, 2' , 5-trioxoespiro [imidazolidina- , 3' -indol] -1' (2'H) -il] acético Ácido [5' -cloro-1- [ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil] -2,2', 5-trioxoespiro [imidazolidina-4, 3' -indol] -1' (2' H) -il] acético Ácido (l-bencil-5' -cloro-2,2' , 5-trioxoespiro [imidazolidina-4 , 3' -indol] -1' (2' H) -il) acético Ácido [5' -cloro-1- (2-fluorobencil) -2, 2' , 5-trioxoespiro [imidazolidina-4 , 3' -indol] -1' (2 ?) -il] acético Ácido (3R) - [5-cloro-l' - (2-fluorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido (3S)-[5-cloro-l'- (2-fluorobencil) -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido (3S)-[5-cloro-l' - (2-fluoro-5-clorobencil) -2, 2' , 5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido (3R) -[5-cloro-l'-(2-fluoro-5-clorobencil)-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido (1' -bencil-5-cloro-2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acético Ácido [ 5-cloro-1' - [ ( 3-metil-5-fenilisoxazol-il) metil] • 2,5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin]-! (2H) -il] acético Ácido [ 5-cloro-1' - (2-fluorobencil) -2,5'-dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - (5-cloro-2-fluorobencil) -2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido [5-cloro-l' - [ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) metil] -2,2' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético La sales catiónicas farmacéuticamente aceptables o complejos de compuestos de las Fórmulas (I) y (P) preferidos, y compuestos de subgrupos de las Fórmulas (la, Ib, le, Id) que contienen por ejemplo un residuo carboxílico son sales formadas con sales de metal sales de metal farmacéuticamente alcalinas, sales de metal alcalinotérreas, sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas. En un segundo aspecto, la invención proporciona espiro derivados de las Fórmulas (I) o (P) para uso como un medicamento. En una modalidad preferida estos espiro derivados son compuestos de sub-Fórmulas (la), (Ib), (le) , (Id). En otra modalidad preferida los compuestos tienen la Fórmulas (Ia-I), (Ia-2), (Ib-I), (Ib-2), (Ic-I), (Ic-2), (Id-I) o (Id-2) . En otra modalidad el derivado espiro para uso como un medicamento se selecciona de los compuestos de la lista dada arriba y de, los siguientes compuestos: Ácido (1' -bencil-5-fluoro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [ indol-3,3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acético Ácido 4- (1' -alil-5-cloro-2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3,3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanoico Ácido [5-cloro-l' - (2-metoxietil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido 4- (1' -bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3,3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanoico Ácido (1' -bencil-5-metoxi-2, 2' , 5' -trioxoespiro [ indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acético Ácido [5-fluoro-1' - [ (2-metoxietoxi) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido 4- (1' -alil-5-fluoro-2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanoico Ácido 4-(l'-bencil-5-fluoro-2,2',5' -trioxoespiro [ indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanoico, y Ácido [5-cloro-l' - [2- (dimetilamino) -2-oxoetil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin]-l(2H)-il]acético. En un tercer aspecto, la invención proporciona el uso de un derivado espiro de conformidad con la Fórmula (I), (T) o su sub-Fórmula (la, Ib, le, Id), por la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada de enfermedades alérgicas tal como asma alérgica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y dermatosis inflamatorias tal como dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto, dermatitis de contacto alérgica, urticaria crónica/idiopático crónico/urticaria autoinmune, exantemas inducidas por fármaco (por ejemplo, necrólisis epidermal tóxica o síndrome de Lyell/síndrome de Stevens-Johnson /síndrome de hipersensibilidad al fármaco) , fotodermatosis o erupción ligera de polimorfo (por ejemplo, dermatitis de contacto foto-irritante; fotodermatitis de contacto alérgica; dermatitis actínica crónica) , y miositis, trastornos neurodegenerativos tal como dolor neuropático y otras enfermedades con un componente inflamatorio tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad CTRH2. En una modalidad preferida el derivado espiro se selecciona de las Fórmulas (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1) o (Id-2) . En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método para tratar y/o prevenir que el paciente padezca de una enfermedad seleccionada de enfermedades alérgicas tal como asma alérgica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y dermatosis inflamatorias tal como dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto, dermatitis de contacto alérgica, urticaria crónica/idiopática crónica/urticaria autoinmune, exantemas inducidos por fármaco (por ejemplo, necrolisis epidermal tóxica o síndrome Lyell/síndrome de Stevens-Johnson/sindrome de hipersensibilidad al fármaco) , fotodermatosis o erupción ligera de polimorfo (por ejemplo, dermatitis de contacto foto-irritante, dermatitis de contacto fotoalérgica, dermatitis actínica crónica) , y miositis, trastornos neurodegenerativos tal como dolor neuropático y otras enfermedades con un componente inflamatorio tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y otras enfermedades y trastornos asociados con actividad CTRH2, al administrar un derivado espiro de conformidad con la Fórmula (I), (I') o sus sub-Fórmulas (la, Ib, le, Id). En una modalidad preferida el derivado espiro se selecciona de Fórmulas (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1) o (Id-2) . El término "prevenir", como se usa en la presente, se debe entender como prevenir, inhibir, aliviar, o invertir parcialmente o totalmente uno o más síntomas o causas de enfermedad alérgica o dermatitis inflamatoria. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador, diluyente o excipiente empleado convencionalmente se puede colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias del mismo, y en tal forma se puede emplear como sólidos, tal como tabletas o cápsulas llenas, o líquidos tal como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas llenas con el mismo, todo para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables estéril para uso parenteral (incluyendo uso subcutáneamente). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitaria del mismo pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad adecuada efectiva del ingrediente activo en proporción con el rango de dosis diaria intencional a emplearse . En un quinto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado espiro de conformidad con las Fórmulas (I), (I') o sus sub-Fórmulas (la), (Ib), (le), (Id). En una modalidad preferida la composición farmacéutica comprende un derivado espiro de (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1) o (Id-2), junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto actualmente administrado se determinara típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratarse, la ruta elegida de la administración, la administración del compuesto actual, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones se pueden administrar por una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Las composiciones para la administración oral puede tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosis unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitaria para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosis unitaria típicas incluyen ampolletas o jeringas prellenadas, premedidas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el derivado de metilen amida substituido de conformidad con la invención es usualmente un componente menor (desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 50% en peso o preferiblemente desde alrededor de 1 hasta alrededor de 40% en peso) con el resto siendo diversos vehículos o portadores y procesar la beneficiosa ayuda para formar la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo adecuado acuoso o no acuoso con amortiguadores, agentes de suspensión y dispersantes, colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente mejorador del flujo tal como dióxido de silicón coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como hierbabuena, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables se basan típicamente sobre solución salina estéril inyectable o solución salina amortiguada en fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como se menciona arriba, los derivados espiro de la Fórmula (I) en tales composiciones es típicamente un componente menor, frecuentemente en el rango entre 0.05 hasta 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y similares. Los componentes descritos anteriormente para composiciones administradas oralmente o inyectables son meramente representativas. Además los materiales así como técnicas de procesamiento y similares se precisan en la Parte 5 de Remington Pharmaceutical Sciences, 20a edición, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvana, que se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos de esta invención se pueden también administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de liberación de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos se pueden también encontrar en los materiales incorporados en Remington' s Pharmaceutical Sciences . En un sexto aspecto, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de conformidad con las Fórmulas (I) ó (F) o sus sub-Fórmulas (la, Ib, le, Id) . En una modalidad preferida el derivado espiro se selecciona de las Fórmulas (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1) o (Id-2). Los derivados espiro ejemplificados en esta invención se pueden preparar de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde las condiciones experimentales típicas o preferidas (esto es, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes etc.) se dan, otras condiciones experimentales se pueden también usar a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptima pueden variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero tales condiciones se pueden determinar por la persona experta en la técnica, usando procedimientos de optimización rutinaria. Los enfoques sintéticos generales para compuestos obtenidos de la Fórmula (la) se describen en Esquemas de reacción la-lc. En esto, los derivados espiro-indolinona de conformidad con la fórmula general la, por ello los substituyentes R1, R2 y R3 son como se definió anteriormente, se pueden preparar en las etapas químicas 6, a partir de encargo o isatina VIII comercialmente disponible siguiendo en un caso dos diferentes protocolos sintéticos destacados como rutas A y B o oxoindol XIX de encargo o comercialmente disponible, como se resume en los Esquemas de reacción la hasta lc y 2 hasta 6 aquí abaj o .
Esquema de reacción la e (la) II lll R3 = (CH2)n-C02H 1 R3 = <CH2)rvC?2tBu De conformidad con el primer enfoque, los derivados de isatina VIII en donde R1 se define arriba se hacen reaccionar con met i lcianoacet a t o para experimentar una reacción Knoevenagel, en presencia de una base adecuada (por ejemplo piperidina) y bajo condiciones de reflujo, para dar los derivados indolinona VII correspondientes. Los compuestos intermediarios VI se obtienen después del tratamiento de derivados indolinona VII con un cianuro adecuado, por ejemplo cianuro de potasio, cianuro de sodio o cianohidrina de acetona a temperatura ambiente durante la noche o bajo condiciones de reflujo dentro de un periodo corto en metanol como solvente. Ambas etapas pueden igualmente ser secuencialmente realizadas o combinadas a un proceso de un bote. Los derivados espiroindolinona V se aislaron después de ciclisación de compuestos intermediarios VI bajo condiciones acidas, preferiblemente en una mezcla cloruro de hidrógeno y metanol. Esta reacción se puede perfeccionar en solventes como metanol, etanol o isopropanol a temperatura ambiente en un cierto tiempo dependiendo de la reactividad intrínseca de compuestos VI, y también requerida la necesidad del método de calefacción térmico tradicional, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte como se muestra en el Esquema de reacción 2, abajo: Esquema de reacción 2 Los derivados espiroindolinona II se obtienen siguiendo dos diferentes métodos. El primer método consiste en la ruta A como se muestra en el Esquema de reacción 3, empezando de derivados espiroindolinona V, los compuestos espiroindolinona II se aislan siguiendo alquilaciones secuenciales. La alquilación ocurre en el nitrógeno del primer anillo de indolinona usando una base adecuada, por ejemplo hidruro de sodio en DMF en presencia de un agente alquilante adecuado tal como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R3 se define arriba, permitiendo para obtener los compuestos indolinona de espiro intermediario IV. En una etapa posterior, los intermediarios espiroindolinona IV se tratan con un agente alquilante tal como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R2 se define arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio como una base en un solvente adecuado, por ejemplo N,N-dimet ilformamida , a temperatura ambiente, por método térmico tradicional o usando tecnología de microonda. Siguiendo estos procesos de 2 etapas los derivados espiroindolinona II se aislan, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte como se muestra en el Esquema de reacción 3, abaj o .
Esquema de reacción 3 R3 = (CH2)n-C02tBu El segundo método consiste en una ruta B como se muestra en el Esquema de reacción 4, empezando de derivados espiroindolinona V, los compuestos espiroindolinona II se aislan siguiendo alquilaciones secuenciales. La alquilación exclusivamente ocurre en el nitrógeno del primer anillo succinimida usando una base adecuada, preferiblemente carbonato de potasio en DMF en presencia agentes alquilantes tales como cloruros, bromuros, yoduros, o mesilatos de alquilo, en donde R2 se define arriba, permitiendo para obtener los compuestos espiroindolinona intermediaria III. En una etapa siguiente, los intermediarios espiroindolinona III, se pueden tratar con varios nucleófilos, por ejemplo cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos en presencia de una base tal como carbonato de potasio, potasio de tert-butóxido o hidruro de sodio en solventes tal como N,N-dimetilformamida anhidro o tetrahidrofurano, preferiblemente una temperatura ambiente. Siguiendo este procedimiento de 2 etapas los derivados de espiroindolinona II se aislan, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte como se muestra en el Esquema de reacción 4, abajo. Ambas etapas pueden funcionar igualmente como procesos de un bote. Esquema de reacción 4 Un aspecto adicional relativo a la ruta B consiste en obtener derivados de espiroindolinona II usando acrilato de tert-butilo como el agente alquilante. En esta etapa específica, los intermediarios de espiroindolinona III, se pueden tratar con acrilato de tert-butilo en presencia las bases adecuadas, por ejemplo hidruro de sodio, tert-butóxido de potasio o carbonato de potasio en solventes anhidros, tal como tetrahidrofurano o DMF a temperatura ambiente, permitiendo aislar los derivados de espiroindolinona II después de las técnicas de purificación de cromatografía instantánea, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte como se muestra en el Esquema de reacción 5, a continuación.
Esquema de reacción 5 R3 = (CH2)2-C02tBu En una etapa final, como se muestra en el Esquema de reacción 6, los derivados de espiroindolinona de la fórmula la, se pueden tratar con diversos ácidos, por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno, para desproteger los derivados de éster de tert-butilo II, y para dar derivados de espiroindolinona la esperados. Esta reacción puede llevarse a cabo en diversas temperaturas y en diversos solventes por ejemplo diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte. Esquema de reacción 6 13 (Sa]) R3 = (CH2)n-C02tBu 3 s (CH2)n=C02H Un segundo enfoque general para obtener los compuestos de la fórmula (la) se detalla en el Esquema de reacción Ib. En la presente, los derivados de espiroindolinona de conformidad con la fórmula general la, por lo cual los substituyentes R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, pueden prepararse igualmente en las 6 etapas químicas, de la isatina VIII comercialmente disponible u ordinariamente hecha siguiendo los protocolos sintéticos resumidos en el esquema de reacción Ib presente a continuación. Esquema de reacción lb VIH Vlllb VJIb R» = (CH2)n-C02CH3 R3 = (CH2)n-C02CH} R3 = (CH2)n-C02CH3 R3 = (CH2)n-C02CH3 R3 = (CH2)t?-C02CH3 TMSI o Bu^NOH o , Lipasas (la) R3 = (CH 2)n-CO,H En un método más especifico, los derivados de isatina VIII en donde R1 se definen como arriba se alquilan usando una base adecuada, preferiblemente carbonato de potasio en DMF en presencia de agente alquilados adecuados tales como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R3 se define como arriba para dar los derivados de isatina VlIIb correspondientes. Los compuestos de indolina Vllb se obtienen después de la Condensación Knoevenagel con metilcianoacetato en presencia de una base adecuada (por ejemplo, piperidina) bajo condiciones de reflujo. Los derivados del intermediario VIb se aislan después del tratamiento de los compuestos de indolina Vllb preferiblemente con cianohidrina de acetona en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio en solventes similares tetrahidrofurano o metanol usando métodos térmicos tradicionales. Los cianuros inorgánicos tales como potasio o cianuro de sodio pueden igualmente usarse bajo condiciones de reflujo en metanol como solvente. Los derivados de espiroindolinona IV se obtienen después de la ciclización de los derivados del intermediario VIb bajo condiciones acidas, preferiblemente en una mezcla de cloruro de hidrógeno y metanol aplicando métodos térmicos tradicionales bien conocidos por la persona experta en el arte. La alquilación de los derivados de espiroindolinona IV se lleva a cabo usando una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio o tert-butóxido de potasio en DMF en presencia de un agente alquilante adecuado tal como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R2 se define como arriba, permitiendo aislar los compuestos de la espiroindolinona intermediaria II. En una etapa final, como se muestra en el Esquema de reacción Ib, los derivados de espiroindolinona de la fórmula (la), pueden obtenerse después del tratamiento de los derivados de éster de alquilo II con ya sea ácidos Lewis, tal como yoduro de trimetilsililo, bases, por ejemplo, hidróxido de tetrabutilamonio o bajo condiciones enzimáticas bien conocidas por la persona experta en el arte. Un tercer enfoque general para obtener los compuestos de la fórmula (la) se detalla en el Esquema de reacción le. En la presente, los derivados de espiroindolinona de conformidad con la fórmula general la, por lo cual los substituyentes R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, pueden igualmente prepararse en las 6 hasta 7 etapas químicas, del oxoindol XIX comercialmente disponible u ordinariamente hecho como se resume en el esquema de reacción le presente a continuación.
Esquema de reacción le R« = Et R4= Et DBU I *-W I W = Cl, Br. I. MsO V XXVIII XX il R3-W R3 = (CHj)n-C0jH R3 = (CHjJn-COjtBu O NaH W = Cl, Br, I. MsO R4 = Et R4= Et Oa) R3 = (CH2)n-C?jH (la) RJ = (0-^)11-00^ II R3 = (CHjJp-COjtBu En un método más específico, los derivados de oxoindol XIX en donde R1 se define como arriba se hacen reaccionar con cloroformiato de etilo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina para dar los derivados XX correspondientes. El tratamiento adicional con DMAP en DMF permite la reconfiguración del carbonato para dar los derivados XXVI correspondientes. La alquilación en la posición 3 de los derivados XXVI se lleva a cabo usando una base adecuada, preferiblemente DBU en N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano en presencia de agentes alquilados adecuados tales como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R3 se define como arriba para dar los derivados de indolinona alquilados dobles XXVII a temperatura ambiente o bajo condiciones de reflujo. El tratamiento con diversos ácidos, por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno, permite la desprotección de los derivados de éster de tert-butilo XXVII para aislar los ácidos carboxílicos intermediarios correspondientes XXVIII. Esta reacción puede llevarse a cabo en diversas temperaturas y en diversos solventes, por ejemplo diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano bajo condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte. Alternativamente, la desprotección puede llevarse a cabo usando lipasas bien conocidas por la persona experta en el arte. La formación de el sistema de espiroindolinona III se llevo a cabo por la reacción de los ácidos carboxílicos XXVIII con 1 , 1' -carbonildiimidazol en tetrahidrofurano en presencia de alquilamina primarias adecuadas en donde R2 se define como arriba a temperatura ambiente o bajo condiciones de reflujo. En una etapa siguiente, los intermediarios de espiroindolinona III, se pueden tratar con diversos nucleófilos, por ejemplo, cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos en donde R3 se definen como arriba, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, tert-butóxido de potasio o hidruro de sodio en solventes tales como N, N-dimetilformamida anhidra o tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura ambiente, por métodos térmicos tradicionales o usando tecnología de microonda para obtener los derivados de espiroindolinona la ó II. En una etapa final, como se muestra en el Esquema de reacción le, los derivados de tert-butiléster II se pueden tratar con diversos ácidos, tales como trifluoroacetato o cloruro de hidrógeno para llevar a cabo la desprotección y para dar los derivados esperados de espiroindolinona la. Esta reacción puede llevarse a cabo en diversas temperaturas y en diversos solventes por ejemplo, diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte. Diversos otros enfoques sintéticos generales para obtener los compuestos de la fórmula (Ib) se describen en los esquemas de reacción 7a y 7b. En la presente, los derivados de espiro-indolinona de conformidad con la fórmula general Ib, por lo cual los substituyentes R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, se pueden preparar en 4 etapas químicas, de la isatina VIII comercialmente disponible u ordinariamente hecha siguiendo los protocolos sintéticos resumidos en los esquemas de reacción 7a y 7b presentes a continuación.
En un método más específico, los derivados de isatina VIII en donde R1 se definen como arriba se hacen reaccionar con carbonato de amonio y cianuro de potasio para experimentar la formación de derivados de hidantoina IX, en presencia de etanol/agua como solventes. Los compuestos de espiroindolinona XI se aislan siguiendo alquilaciones secuenciales. La alquilación selectiva fue posible en este caso debido a la acidez mayor del NH tipo imida comparado a ya sea amida, usando una base adecuada tal como tert-butóxido de potasio o carbonato de potasio en DMF en la presencia de agentes alquilantes tales como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R2 se define como arriba, permitiendo para obtener los compuestos de espiroindolinona intermediarios X. En una etapa siguiente, los intermediarios de espiroindolinona X, se pueden tratar con diversos electrófilos, por ejemplo cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos en presencia de una base tal como tert-butóxido de potasio, carbonato de potasio o hidruro de sodio en solventes tales como N, N-dimetilformamida anhidra o tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, por el método térmico tradicional o usando tecnología de microonda. Siguiendo este proceso en la etapa 2 los derivados de espiroindolinona XI se aislan, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte como se muestra en el Esquema de reacción 7a, a continuación. En una etapa final, como se muestra en el Esquema de reacción 7a, los derivados de espiroindolinona de la fórmula Ib, se pueden tratar con diversos ácidos, por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno, para desproteger los 5 derivados de éster de tert-butilo XI, y para dar los derivados esperados de espiroindolinona Ib. Esta reacción puede llevarse a cabo en diversas temperaturas y en diversos solventes por ejemplo diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, usando condiciones estándares bien 10 conocidas por la persona experta en el arte. Esquema de reacción 7a NaH o IBuOK W = Cl, Br, I, MsO R3-W (Ib) R3 = (CH2)n-C02H R3 = (C^)n-C02tBu Alternativamente, los derivados de isatina VIII en 25 donde R1 se define como arriba se alquilan usando una base adecuada, preferiblemente carbonato de potasio en DMF en presencia de agentes alquilados adecuados tales como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R3 se define como arriba para dar los derivados de isatina VlIIb correspondientes. Los derivados de isatina VlIIb se hacen reaccionar además con carbonato de amonio y cianuro de potasio para experimentar la formación de los derivados de hidantoina IXb, en presencia de etanol/agua como solventes. Los compuestos de espiroindolinona XI se aislan después de la alquilación usando una base adecuada, preferiblemente carbonato de potasio en DMF en presencia de agentes alquilantes tales como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R2 se define como arriba. En una etapa final, como se muestra en el Esquema de reacción 7b, los derivados de espiroindolinona de la fórmula Ib, se pueden tratar con diversos ácidos, por ejemplo, ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno, para desproteger los derivados de éster de tert-butilo XI, y para dar los derivados esperados de espiroindolinona Ib. Esta reacción puede llevarse a cabo en diversas temperaturas y en diversos solventes por ejemplo diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte.
Esquema de reacción 7b K2C03 R2-W W = Cl, Br, I, MsO (Ib) XI R3 = (CH2)n-C02H RJ = (CH2)n-C02tBu Otro enfoque sintético general para obtener los compuestos de la fórmula (le) se detalla en el Esquema de reacción 8. En la presente, los derivados de espiroindolinona de conformidad con la fórmula general le, por lo cual los substituyentes R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, se pueden preparar en 8 etapas químicas, de los derivados hechos ordinariamente VII (Esquema de reacción 1, 2) siguiendo los protocolos sintéticos resumidos en los esquemas de reacción 8 presentes a continuación. En un método más específico, los derivados VII en donde R1 se define como arriba se hacen reaccionar con nitrometano, en presencia de piperidina como base, para dar los derivados XII correspondientes. Los compuestos de espiroindolinona XIV se aislan siguiendo a dos procesos de etapas secuenciales. La hidrólisis de los derivados de éster XII con sodio o hidróxido de potasio en metanol dio el intermediario de la síntesis XIII, el cual se descarboxilo además por calentamiento a 160 grados en solventes de punto de ebullición alto tal como dimetilformamida. Los derivados XIV se aislan después de los procesos de precipitación y lavado como se describe en la sección experimental. El tratamiento adicional de los derivados XIV con dicloruro de paladio con un exceso grande de acetamida en una mezcla de solventes tetrahidrofurano-agua dio los derivados de amida primariamente correspondientes XV. La formación del anillo de pirrolidinona se llevo a cabo por la reacción de los derivados de amida primaria XV con zinc en ácido acético cargando a la reducción de la porción nitro en la amina primaria después de la ciclización espontánea para dar los derivados tricíclicos XVI. Los compuestos de espiroindolinona XVIII se aislan siguiendo alquilaciones secuenciales. La alquilación se presenta en el nitrógeno del primer anillo de indolinona usando una base adecuada, por ejemplo, tert-butóxido de potasio en DMF en presencia de un agente alquilante adecuado tal como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R3 se define como arriba, permitiendo obtener los compuestos indolinona de espiro intermediario XVII. En una etapa posterior, los intermediarios de espiroindolinona XVII se tratan con un agente alquilante tal como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R2 se define como arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio o tert-butóxido de potasio como una base en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, por el método térmico tradicional o usando tecnología de microondas. Siguiendo este proceso de 2 etapas los derivados de espiroindolinona XVIII se aislan, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte como se muestra en el Esquema de reacción 8, a continuación . En una etapa final, como se muestra en el Esquema de reacción 8, los derivados de espiroindolinona de la fórmula le, se pueden tratar con diversos ácidos, por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno, para desproteger los derivados de éster de tert-butilo XVIII, y para dar los derivados esperados de espiroindolinona le. Esta reacción puede llevarse a cabo en diversas temperaturas y en diversos solventes por ejemplo, diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte.
Esquema de reacción 8 Vil XII Xlll 6C -:, 1h XVI XV XIV tBuOK, DMF, RS-W 0 grados, 1 j W = Cl, Br, I, MsO H N , 0 ux NaH o tBuOK TFA o HCl o R.' i| | ^O R2-W R - \= . -U H = Cl, Br, I, MsO R" R3 XVII XVlll (le) R3 = (CH2)n-C02tBu R3 = (CH2)n-C02tBu R3 = (CH2)n-C02H Otro enfoque sintético general para obtener los compuestos de la fórmula (Id) se detalla en el Esquema de reacción 9. En la presente, los derivados de espiroindolinona de conformidad con la fórmula general Id, por lo cual los substituyentes R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, se pueden preparar en 7 etapas químicas, a partir de derivados de 2-oxindol comerciales XIX siguiendo los protocolos sintéticos resumidos en los esquemas de reacción 9 presentes a continuación.
En un método más específico, los derivados XIX en donde R1 se define como arriba se hacen reaccionar con etilo o cloroformiato de bencilo, en presencia de trietilamina como una base, para dar los derivados XX correspondientes. El tratamiento adicional con amonio en metanol permite la desprotección del carbonato para dar los derivados XXI correspondientes. La formación del anillo de pirrolidinona se llevo a cabo por la reacción de los derivados XXI con 2-bromoet ilisocianato , en la presencia de hidruro de sodio, en dimetilformamida para dar los derivados triciclicos XXII. El desdoblamiento del grupo protector de carbamato se llevo a cabo con óxido de platino en dimetilfomamida bajo presión de hidrógeno o con hidróxido de potasio en etanol-agua, en el caso de carbamato de bencilo o carbamato de etilo respectivamente. Siguiendo estos procedimientos los derivados XIII se aislan. Los compuestos de espiroindolinona XXV se aislan siguiendo alquilaciones secuenciales. La alquilación se presenta en el nitrógeno del primer anillo de indolinona usando una base adecuada, por ejemplo tert-butóxido de potasio en DMF en la presencia de un agente alquilante adecuado tal como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R3 se define como arriba, permitiendo obtener los compuestos de indolinona de espiro intermediario XXIV. En una etapa posterior, los intermediarios de espiroindolinona XXIV se tratan con un agente alquilante tal como cloruros de alquilo, bromos, yodos o mesilatos, en donde R2 se define como arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio o tert-butóxido de potasio como una base en un solvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura ambiente. Siguiendo este proceso de 2 etapas los derivados de espiroindolinona XXV se aislan, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte como se muestra en el Esquema de reacción 9, a continuación. En una etapa final, como se muestra en el Esquema de reacción 9, los derivados de espiroindolinona de la fórmula Id, se pueden tratar con diversos ácidos, por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno, para desproteger los derivados de éster de tert-butilo XXV, y para dar los derivados esperados de espiroindolinona Id. Esta reacción puede llevarse a cabo en diversas temperaturas y en diversos solventes por ejemplo diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, usando condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en el arte.
Esquema de reacción 9 i l R4 = Et, Bn XIX XX XXI R4 = Et, Bn R4 = Et, Bn BrCHüCHjNCO NaH, DMF XXIV XXIII XXII R3 = (CHjJn-COjtBu R3 = (CH2)n-C?2tBu R = Et, Bn R2-W NaH o tBuOK W = a, Br, I, MsO XXV (Id) R3 = (CHjJn-COjtBu R3 = {CH2)n-C?2H Las siguientes abreviaturas se refieren a las abreviaturas usadas a continuación: min (minuto), hr (hora), g (gramo), MHz (Megahertz) , ml (mililitro) , mmol (milimol) , mM (milimolar) , TA (temperatura ambiente) , AcNH2 (Acetamida) , AcOH (Ácido acético) , ATP (trifosfato de adenosida) , BSA (albúmina de suero de bovino) , Bu4NOH (hidróxido de tetrabutilamonio), CDI (1, 1' -Carbonildiimidazol) , DBU (l,8-Dizabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) , DCM (Diclorometano), DIPEA (di-isopropiletilamina) , DMAP (4-Dimetilaminopiridina) , DMSO (sulfóxido de dimetilo), DMF (N, N-Dimetilformamida) , CH3N02 (Nitrometano), CsC03 (carbonato de cesio) , cHex (Ciclohexanos) , Et3N (Trietilamina) , EtOAc (acetato de etilo) , EtOH (Etanol) , HCl (cloruro de hidrógeno) , K2C03 (Carbonato de potasio) , Nal (yoduro de sodio) , KCN, (Cianuro de potasio), MeOH (Metanol), MgS04 (sulfato de magnesio), NH3 (amonio), NaH (Hidruro de sodio) , NaHC03 (bicarbonato de sodio) , NH4C1 (cloruro de amonio), NH4(C03)2 (carbonato de amonio), TEA (Trietilamina), TFA (Ácido trifluoroacético) , THF (Tetrahidrofurano) , tBuOK (Tert-butóxido de potasio), PdCl2 (Dicloruro de paladio), PetEther (éter de petróleo) , Pt02 (óxido de platino) , TBME (tert-Butil metil éter) , TMSI (Yoduro de trimetilsililo) , Zn (polvo de Zinc), t.a. (temperatura ambiente) . CLAR (Cromatografía líquida de alta resolución) , CF (cromatografía instantánea en gel de silice) , EM (espectrometría de masa), RMN (Resonancia magnética nuclear), PBS (Solución salina amortiguada en fosfato) , SPA (ensayo de proximidad de escintilación) , CCD (cromatografía de capa delgada) , UV (Ultravioleta) . Si lo establecido arriba de los métodos sintéticos generales no aplica para obtener los compuestos de conformidad a la fórmula (I) y/o intermediarios necesarios para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) , los métodos adecuados para la preparación conocida por una persona de habilidad en el arte deberá usarse. En general, la trayectoria de la síntesis para cualquier compuesto individual de la fórmula (I) depende en los substituyentes específicos de cada molécula y durante la disponibilidad de los intermediarios necesarios; nuevamente tales factores se aprecian por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Para todos los métodos de protección y desprotección, ver, Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999. Los compuestos de esta invención pueden aislarse en asociación con moléculas de solventes por cristalización de la evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I) , las cuales contienen un centro básico, pueden prepararse en una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede tratarse con un ácido adecuado, ya sea puro o en una solución adecuada y la sal resultante se aisla ya sea por filtración o por evaporación bajo vacío del solvente de reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse en una manera análoga por tratar una solución del compuesto de la fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio de iones. En los siguiente la presente invención deberá ilustrase por medio de algunos ejemplos, los cuales no se construyen como limitantes del alcance de la invención.
PARTE EXPERIMENTAL Los datos CLAR, RMN y EM proporcionados en los ejemplos descritos a continuación se obtienen como sigue: CLAR: columna Waters Symmetry C8 50 x 4.6 mm, Condiciones: MeCN/H20, 5 hasta 100% (8 min), lote max 230-400 nm; Espectro de masa: PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), Espectro CL/EM: Waters ZMD (ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300MHz. El CLAR quiral analítico se llevo a cabo usando una columna Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm, fase móvil etanol/ácido fórmico 100:1. Las purificaciones CLAR preparativas se llevaron a cabo con el sistema CLAR Waters Prep LC 4000 equipado con columnas Prep Nova-Pak®HR C 186 µm 60Á, 40x30mm (hasta lOOmg) o con XTerra® Prep EM C8, 10 µm, 50x300mm (hasta lg) . Todas las purificaciones se llevaron a cabo con un gradiente de MeCN/H20 0.09% TFA. La CLAR de fase inversa semi-preparativa se llevo a cabo con el sistema Biotage Parallex Flex equipado con columnas Supelcosil™ ABZ+Plus (25 cm x 21.2 mm, 12 µm) ; Detección UV a 254 nm y 220 nm; flujo 20 mL/min (hasta 50 mg ) . El análisis CCD se llevo a cabo en placas Merck Precoated 60 F254. Las purificaciones por cromatografía instantánea se llevaron a cabo en el soporte Si02, usando ciclohexano/EtOAc o mezclas DCM/MeOH como eluyentes.
Intermediario 1: (2Z ) - (5-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno) (ciano) acetato de metilo (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, compuesto VII) A una mezcla agitada de 5-cloro- lH-indol-2 , 3-diona, material de partida VIII, (90.8 g, 0.5 mol) y cianoacetato de metilo (44.1 ml, 0.5 mol) en metanol (1000 ml ) se trató con piperidina (2 ml ) y se calentó bajo reflujo durante 5 horas antes de mantenerse durante la noche a temperatura ambiente. El éster de metilo del ácido ( 5-cloro-2-oxo-l , 2 -dihidro-indol-3-ilideno) -cianoacético se removió por filtración, se lavó con metanol frío (2x150 ml) y se secó in vacuo para dar 117.6 g (90%) de un sólido morado oscuro. Esto fue una mezcla 6.5:1 de isómeros geométricos los cuales fueron suficientemente puros por ÍH RMN para la reacción posterior. 1ti RMN (400MHz, DMSO); 4.12 y 4.18 (2s, 3H) , 7.14 y 7.17 (2d, ÍH) , 7.65 y 7.75 (2m, ÍH) , 8.00 y 8.48 (2s, ÍH) , 11.35 y 11.45 (2br s, ÍH) . EM (ESI-): 261.
Intermediario 2: (2Z) -ciano (5-metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno) acetato de metilo: (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, compuesto VII) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 1, partiendo de 5-metoxi-lH-indol-2, 3-diona y cianoacetato de metilo, el compuesto del título se aisló, después de la evaporación, como un sólido morado oscuro en 88% de rendimiento. Esto fue una mezcla 4.5:1 de isómeros geométricos (99 % de pureza por CLAR) . XH RMN (400MHz, DMSO); 3.76 y 3.80 (2s, 3H) , 3.92 y 4.00 (2s, 3H), 6.82 y 6.88 (2d, ÍH) , 7.12 (m, ÍH) , 7.40 y 7.78 (2s, ÍH) , 10.90 (br s, ÍH) . EM (ESI+) : 259; EM (ESr) : 257. Intermediario 3: (2Z) -ciano [2-oxo-5- (trifluorometoxi) -1, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno] acetato de metilo. (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, compuesto VII) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 1, partiendo de 5- (trifluorometoxi) -isatina y cianoacetato de metilo, el compuesto del título se aisló, después de la evaporación, como un sólido morado oscuro en 77% de rendimiento. Esta fue una mezcla 7.5:1 de isómeros geométricos.
XH RMN (400MHz, DMSO); 3.75 y 3.80 (2s, 3H) , 6.82 y 6.88 (2d, ÍH), 7.28 y 7.38 (2d, ÍH) , 7.58 y 8.12 (2s, ÍH) , 11.04 y 11.15 (2br s, IH) . Intermediario 4: (2Z) - ( 6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno) (ciano) -acetato de metilo. (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, compuesto VII) Siguiendo el método general como se resumen por el intermediario 1, partiendo de 6-cloro isatina y cianoacetato de metilo, el compuesto del titulo se aisló, después de la evaporación, como un sólido café oscuro en 84% de rendimiento. Esto fue una mezcla 5.5:1 de isómeros geométricos (98 % de pureza por CLAR). XH RMN (400MHz, DMSO); 3.76 y 3.82 (2s, 3H) , 6.78 y 6.85 (2s, ÍH) , 7.00 y 7.10 (2d, ÍH) , 7.72 y 8.08 (2d, ÍH) , 11.00 y 11.14 (2br s, ÍH) . EM (ESI+) : 263; EM (ESI): 261.
Intermediario 5: éster de metilo del ácido (5-Cloro-3-ciano-2-OXO-2, 3-dihidro-lH-indol-3-i) -cianoacético, (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, compuesto VI) Una suspensión agitada del éster de metilo del ácido (5-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilideno) -cianoacético crudo, intermediario 1 (56.0 g, 0.21 mol) en metanol (750 ml) se trató, en porciones, con cianuro de potasio (13.8 g, 0.21 mol) seguido por agua (45 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y la solución negra resultante se dejó mantener durante la noche. El solvente se removió in vacuo, agua (500 ml) se agregó y la mezcla se acidificó por la adición de ácido clorhídrico 2M [PRECAUCIÓN PUEDEN TODAVÍA ESTAR PRESENTES RASTROS DE CIANURO!]. La mezcla se extrajo con diclorometano (3x300 ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua (2x300 ml) y se secaron (MgS04) . El solvente se removió in vacuo para dar el éster de metilo del ácido ( 5-cloro-3-ciano-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol- 3-i) -cianoacético como un sólido café pálido (53.3 g, 86%).
Esto fue una mezcla de diaestereómeros, la cual fue suficientemente pura por 1H RMN para la reacción posterior.
XH RMN (400MHz, DMSO); 3.62 (s, 3H) , 5.72 y 5.82 (2s, ÍH) , 6.92 (m, ÍH), 7.40 (m, ÍH), 7.56 y 7.62 (2s, ÍH) , 11.60 y 11.64 (2s, ÍH) . Intermediario 6: Ciano (3-ciano-5-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) acetato de metilo (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, compuesto VI) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 5, partiendo de (2Z) -ciano (5-metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno) acetato de metilo (intermediario 2) y cianuro de potasio, el compuesto del título se aisló, después de la evaporación, como un sólido café pálido en 90% de rendimiento. Esta fue una mezcla de diaestereómeros . XH RMN (400MHz, DMSO); 3.75, 3.77, 3.80 y 3.82 (4s, 6H) , 5.80 y 5.88 (2s, ÍH), 6.98 (m, ÍH) , 7.06 (m, ÍH) , 7.20 y 7.28 (2s, ÍH) , 11.42 (s, ÍH) . Intermediario 7: Ciano [3-ciano-2-oxo-5- (trifluorometoxi) -2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] acetato de metilo, (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, compuesto VI) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 5, partiendo de (2Z) -ciano [2-oxo-5-(trifluorometoxi) -1, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno] acetato de metilo (intermediario 3) y cianuro de potasio, el compuesto del título se aisló, después de la evaporación, como un sólido café pálido en 90% de rendimiento. Esta fue una mezcla de diaestereómeros. XH RMN (400MHz, DMSO); 3.76 (s, 3H) , 5.88 y 5.98 (2s, ÍH) , 7.16 (m, ÍH), 7.48-7.58 (m, ÍH) , 7.68 y 7.76 (2s, ÍH) , 11.78 y 11.82 (2s, ÍH) . Intermediario 8: ( 6-cloro-3-ciano-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) (ciano) acetato de metilo (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, compuesto VI) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 5, partiendo de (2Z) - ( 6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno) (ciano) acetato de metilo (intermediario 4) y cianuro de potasio, el compuesto del título se aisló, después de la evaporación, como un sólido café transparente en 61% de rendimiento. Esta fue una mezcla de diaestereómeros. 1H RMN (400MHz, DMSO); 3.90 y 3.95 (2s, 3H) , 6.00 y 6.05 (2s, ÍH) , 7.22 (s, ÍH), 7.38-7.48 (m, ÍH) , 7.70 y 7.80 (2d, ÍH) , 11.90 (s, ÍH) . Intermediario 9: 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 2 ' ,5' -friona, (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, 3, 4, compuesto V) Una solución agitada del éster de metilo del ácido (5-cloro-3-ciano-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-i) -cianoacético crudo, intermediario 5 (53.3 g, 0.18 mol) en metanol (450 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y se saturó con gas de cloruro de hidrógeno, se mantuvo la temperatura de bajo de 20°C. La solución resultante se dejó mantener a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó cuidadosamente bajo reflujo durante 5 horas para dar una suspensión amarilla. El solvente se removió in vacuo para dar un residuo semi-sólido, el cual se mezcló con ácido acético glacial (375 ml) y se calentó bajo reflujo con agitación durante 16 horas. Después de enfriarse en un baño de agua con hielo, la 5-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2,2' ,5' -triona cruda se removió por filtración, se lavó con ácido acético glacial frío (100 ml) seguido por agua (100 ml) y luego dietil éter (100 ml) y se secó in vacuo para dar un sólido blanco opaco. Una segunda gota se obtuvo por remover el solvente in vacuo de los filtrados de ácido acético combinados y repitiendo el procedimiento de purificación para dar un total de 30.5 g (66%). Suficientemente puro por 1H RMN para la reacción posterior. XH RMN (400MHz, DMSO); 3.00 (d, ÍH) , 3.20 (d, ÍH) , 6.92 (d, ÍH) , 6.35 (m, ÍH) , 7.75 (s, ÍH) , 11.00 (br s, ÍH) , 11.84 (br s, ÍH) . EM (ESI) : 249. Intermediario 10 : 5-metoxi-2, H, 5' H-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2 , 2 ', 5' (lH)-triona (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, 3, 4, compuesto V) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 9, partiendo de ciano (3-ciano-5-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) acetato de metilo (intermediario 6) y en la presencia de cloruro de hidrógeno en metanol, el compuesto del título se aisló, después de la evaporación, como un sólido café pálido en 46% de rendimiento (100 % de pureza por CLAR) . 1H RMN (400MHz, DMSO); 2.86 (d, ÍH) , 3.05 (d, ÍH) , 3.62 (s, 3H) , 6.74 (m, 2H) , 7.15 (s, ÍH) , 10.52 (s, ÍH) , 11.67 (br s, ÍH) . EM (ESI) : 245. Intermediario 11: 5- (trifluorometoxi) -2 ' H, 5' H-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2 , 2' , 5' (ÍH) -friona (Ref. Esquemas de reacción 1, 2, 3, 4, compuesto V) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 9, partiendo de ciano [3-ciano-2-oxo-5- (trifluorometoxi) -2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] acetato de metilo (intermediario 7) y en la presencia de cloruro de hidrógeno en metanol, el compuesto del título se aisló, después de la evaporación, como un sólido blanco opaco en 30% de rendimiento (99 % de pureza por CLAR) . XH RMN (400MHz, DMSO) ; 3.00 (d, ÍH) , 3.20 (d, ÍH) , 7.02 (d, ÍH) , 7.32 (m, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 11. 05 (br s, ÍH) , 11. 60 (br s, ÍH) . EM (EST) : 299. Intermediario 12 : 2-cloro-N- ( 3-cloropirazin-2-il ) bencensulfonamida . ( Ref . Esquemas de reacción 1 , 2 , 3 , 4 , compuesto V) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 9, partiendo de ( 6-cloro-3-ciano-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) (ciano) acetato de metilo (intermediario 8) y en la presencia de cloruro de hidrógeno en metanol, el compuesto del titulo se aisló, después de la evaporación, como un sólido blanco opaco en 22% de rendimiento (80 % de pureza por CLAR) . XH RMN (400MHz, DMSO); 3.18 (d, ÍH) , 3.35 (d, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 7.26 (d, ÍH), 7.72 (d, ÍH) , 11.16 (br s, ÍH) , 12.00 (br s, ÍH) . EM (ESI") : 249. Intermediario 13: éster de tert-butilo del ácido (5-Cloro-2,2' ,5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrolidinl-1-il) acético, (Ref. Esquemas de reacción 1, 3, compuesto IV) Una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 1.68 g, 42 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (140 ml) se trató con la 5-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' ,5' -friona cruda, intermediario 9 (5.0 g, 19.96 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 40 min, la solución anaranjada oscura se enfrió en un baño de hielo y se trató durante 30min., con una solución de bromoacetato de t-butilo (3.24 g, 2.26 ml, 18.96 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (46 ml) . La mezcla resultante amarilla oscura se permitió llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se removió para dar el éster de tert-butilo del ácido (5-Cloro-2, 2' , 5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1-il) acético el cual se purificó por cromatografía instantánea (sílice) eluída con éter de petróleo (40-60) que contiene un incremento en la cantidad (0 hasta 80%) de acetato de etilo. Esto dio 4.76 g (95%) de un sólido amarillo. ? RMN (400MHz, CDC13, TMS); 1.50 (s, 9H) , 3.03 (d, ÍH) , 3.38 (d, ÍH), 4.22 (d, ÍH) , 4.54 (d, ÍH) , 6.73 (d, ÍH) , 7.22 (d, ÍH) , 7.35 (m, ÍH) , 8.32 (br s, ÍH) . EM (ESI-): 363. Intermediario 14: 1' -Bencil-5-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' ,5' -friona (Ref. Esquemas de reacción 1, 4, 5, compuesto III) Una solución agitada de la 5-cloro-lH-espiro[indol-3,3'-Pirrolidina]-2,2' ,5' -friona cruda, intermediario 9 (800 mg, 3.19 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidro (6 ml) se trató con tert-butóxido de potasio (377 mg, 3.19 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 40 min, bromuro de bencilo (0.38 ml, 3.19 mol) se agregó. La mezcla se agitó durante 2 horas y se dejó mantener durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar la 1' -Bencil-5-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' , 5' -friona cruda la cual se purificó por cromatografía instantánea (sílice) eluída con éter de petróleo (40-60) que contiene un incremento en la cantidad (0 hasta 75%) de acetato de etilo. Esto dio 789 mg (73%) de un sólido amarillo. XH RMN (400MHz, CDC13, TMS); 2.97 (d, ÍH) , 3.35 (d, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 6.85 (d, ÍH), 6.98 (s, ÍH) , 7.25-7.48 (m, 6H) , 8.06 (br s, ÍH) . EM (EST) : 339. Intermediario 15: éster de tert-butilo del ácido 3-(l'-Bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrolidinl-1-il) -propiónico, (Ref. Esquema de reacción 5, compuesto II) / \ / \ o ~° Una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 7 mg, 0.16 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml ) se trató con 1'-Bencil-5-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2',5'-triona, intermediario 14 (50 mg, 0.15 mmol ) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutes, acrilato de tert-butilo (0.03 ml, 0.19 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas y se dejó mantener a temperatura ambiente durante 18 horas. Agua (15 ml ) se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml ) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 ml ) , se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar el éster de tert-butilo del ácido 3-(l'-Bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pir rol idin ]- 1- il ) -propiónico . Este se purificó por cromatografía instantánea (sílice) eluído con éter de petróleo (40-60) que contiene un incremento en la cantidad (0 hasta 50%) de acetato de etilo para dar un sólido blanco (37 mg 54%) . Este fue suficientemente puro por 1U RMN para tomarse en la etapa de hidrólisis final. XH RMN (400MHz, CDC13, TMS); 1.41 (s, 9H), 2.63 (t, 2H) , 2.93 (d, ÍH) , 3.31 (d, ÍH), 3.98 (t, 2H), 4.75 (s, 2H) , 6.96 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 6H) .
Intermediario 16: éster de tert-butilo del ácido (l'-Bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrolidinl-1-il) -acético, (Ref. Esquemas de reacción 1, 3, 4, compuesto II) Ruta A: Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido (5-Cloro-2, 2' , 5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1-il) acético, intermediario 13 (100 mg, 0.27 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidro (2.5 ml) se trató con carbonato de potasio (114 mg, 0.82 mmol) seguido por bromuro de bencilo (56 mg, 0.04 ml, 0.33 mmol) y se calentó durante 18 horas a 50°C. Agua (25 ml) se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 ml) , se secaron (MgS0) y el solvente se removió in vacuo para dar el éster de tert-butilo del ácido ( V -Bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1-il) -acético crudo. Este se purificó por cromatografía instantánea (sílice) eluido con éter de petróleo (40-60) que contiene un incremento en la cantidad (0 hasta 50%) de acetato de etilo para dar un sólido blanco (104 mg, 83%) . Este fue suficientemente puro por 1H RMN para tomarse en la etapa de hidrólisis final. Ruta B: Una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite [116 mg, 2.9 mmol]) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se trató con 1'-Bencil-5-cloro-lH-espiro [indol- 3, 3' -Pirrolidina] -2 , 2 ' , 5' -friona , intermediario 14 (900 mg, 2.64 mmol) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, la solución clara se trató con bromoacetato de tert-butilo (0.51 ml, 3.44 mmol) . La suspensión resultante se agitó durante 3 horas y luego se dejó mantener durante la noche. Agua (100 ml ) se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar el éster de tert-butilo del ácido (1'-Bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrol idin ]- 1 - i 1 ) -acé tico . Este se purificó por cromatografía instantánea (sílice) eluído con éter de petróleo (40-60) que contiene un incremento en la cantidad (0 hasta 50%) de acetato de etilo para dar un sólido blanco (1.088 g, 91%) . XH RMN (400MHz, CDC13, TMS); 1.44 (s, 9H) , 2.97 (d, ÍH) , 3.35 (d, ÍH) , 4.21 (d, ÍH), 4.53 (d, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 6.72 (d, ÍH) , 7.00 (s, ÍH) , 7.30-7.37 (m, 6H) . EM (ESI+) : 399 (menos de cBu) .
Intermediario 17: éster de etilo del ácido ( 1' -Bencil-5-cloro-2, 2' ,5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrolidinl-1-il) -acético, (Ref. Esquemas de reacción 1, 3, 4, compuesto II) Una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite [39 mg, 0.969 mmol]) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se trató con 1' -Bencil-5-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona, intermediario 14 (300 mg, 0.88 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, la solución clara se trató con bromoacetato de etilo (0.13 ml, 1.16 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 3 horas y luego se dejó mantener durante la noche. Agua (50 ml) se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) , se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar el éster de etilo del ácido (1' -Bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1-il) -acético. La purificación por cromatografía instantánea (sílice) eluída con éter de petróleo (40-60) que contiene un incremento en la cantidad (0 hasta 50%) de acetato de etilo, seguido por trituración con éster de di-isopropilo dio un sólido blanco (264 mg, 70%), p.f. 143-144°C. XH RMN (400MHz; CDC13; Me4Si) : 1.27 (t, 3H) , 2.99 (d, ÍH) , 3.36 (d, ÍH) , 4.22 (q, 2H) , 4.31 (d, ÍH) , 4.63 (d, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 6.74 (d, ÍH) , 7.00 (d, ÍH) , 7.32 (m, 6H) . Intermediario 18: 5' -cloro-2H, 5H-espiro [imidazolidina- , 3' -indol] -2,2',5(1'H) friona, (Ref. Esquema de reacción 7a, compuesto IX) Una mezcla de 5-cloroisatina (5.00 g; 27.54 mmol) , carbonato de amonio (21.14 g; 0.22 mol) , y cianuro de potasio (2.37 g; 36.35 mmol) en EtOH (130 ml) y agua (70 ml) se calentó bajo reflujo suave durante 3h. La mezcla se vació en agua (400ml) y se acidificó con AcOH hasta un pH de 5. Después del removido de los solventes orgánicos in vacuo, un precipitado sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título con 58% de rendimiento (Pureza CLAR 94%) . EM (ESI") : 250.0.
Intermediario 19: 5' -cloro-1- (5-cloro-2-fluorobencil) -2H, 5H-espiro [ imidazolidina-4, 3' -indol] -2,2',5(1'H) friona, (Ref. Esquema de reacción 7a, compuesto X) Una solución enfriada en hielo de 5 ' -cloro-2H, 5H-espiro [imidazolidina-4, 3' -indol] -2, 2' , 5 ( 1 ' H) -friona, intermediario 18 (500.00 mg; 1.99 mmol) en DMF (10 ml ) se trató con carbonato de potasio (274.62 mg; 1.99 mmol) . El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se trató con 5-cloro-2-fluorobromuro de bencilo (444.05 mg; 1.99 mmol ) . Después de 1.5 h, acetato de etilo se agregó y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar el producto crudo como un sólido rojo, el cual se purificó por cromatografía (sílice) eluída con ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (20 hasta 50%) para dar el compuesto del título en 26% de rendimiento (Pureza CLAR 94%) . EM (ESI+) : 394.1; EM (ESI") : 392.0.
Intermediario 20 : [5' -cloro-1- (5-cloro-2-fluorobencil) - 2,2', 5-trioxoespiro- [ imida zol idina- 4 , 3' -indol] -1' (2'H) -il] acetato de tert-butilo, (Ref. Esquemas de reacción 7a y 7b, compuesto XI) Método A: Una solución enfriada en hielo de 5 ' -cloro-1- ( 5-cloro-2-fluorobencil) -2H, 5H-espiro [imidazolidina-4, 3' -indol] -2, 2' , 5 (1' H) -friona, intermediario 19 (1.100 g; 2.79 mmol) en DMF (10 mL) se trató con hidruro de sodio (123.89 mg; 3.10 mmol) y se agitó durante 30 minutos. El bromoacetato de tert-butilo (2.11 ml; 2.79 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Acetato de etilo se agregó y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar el producto crudo como un sólido rojo, el cual se purificó por cromatografía (sílice) eluída con ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (20 hasta 50%) para dar el compuesto del título in 12% de rendimiento (Pureza CLAR 98.8%) . EM (ESI+) : 510.2. Método B: A una solución de ( 5' -cloro-2, 2' 5' -trioxoespiro [ imidazolidina-4, 3' -indol] -1' (2' H) -il) acetato de tert-butilo, intermediario 54, (7.90 g, 21.59 mmol) en N, N-dimetilformamida (80 ml) carbonato de potasio (3.58 g, 25.91 mmol) se agregó en porciones a 0-5 °C. La agitación se continuó a 0-5 °C durante 45 minutos y 90 minutos adicionales a temperatura ambiente. La suspensión se trató con bromuro de 5-cloro-2-f luorobencilo y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. El sólido se filtró, el filtrado se dividió entre agua (400 ml) y tert-butil metil éter (200 ml) y el producto se extrajo con tert-butil metil éter (3 x 150 ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua (400 ml) y se secaron (MgS0) para dar un residuo rosa. La recristalización de tolueno proporciono el compuesto del titulo (6.47 g, 59 %) como un sólido ligeramente rosa (Pureza CLAR: 96 %) . Intermediario 21: 5' -cloro-1- [ (5-metil-3-f enilisoxazol-4-il ) metil ] -2H, 5H-espi.ro [imidazolidina-4 , 3' -indol] -2, 2' , 5 (l'H) -friona . (Ref. Esquema de reacción 7a, compuesto X) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 19, partiendo de 5' -cloro- 2H,5H-espiro [ imida zol idina-4 , 3' -indol] -2, 2' , 5 (rH) -friona (intermediario 18) y 4- (bromometil ) -5-metil-3-fenilisoxazol , el compuesto del título se aisló, después de la purificación por cromatografía (sílice) eluída con ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (20 hasta 50%), como un sólido blanco en 27% de rendimiento. EM (ESI+) : 423.2; EM (ESI"): 423.1.
Intermediario 22: [5' -cloro-1- [ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil]-2,2' ,5-trioxoespiro [imidazolidina-4 , 3' -indol] -1' (2' H) -il] acetato de tert-butilo, (Ref. Esquemas de reacción 7a y 7b, compuesto XI) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 20 (método A), partiendo de 5'-cloro-l-[ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) metil] -2H, 5H-espiro [imidazolidina-4, 3' -indol] -2, 2' , 5 (1' H) -friona (intermediario 21) y bromoacetato de tert-butilo, el compuesto del título se aisló, después de la purificación por cromatografía (sílice) eluída con ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (10 hasta 30%), como un sólido blanco en 37% de rendimiento (Pureza CLAR 91%) . EM(ESI+): 537.3; EM(ESI"): 535.6 Intermediario 23 : (l-Bencil-5' -cloro) -2H, 5H-espiro [imidazolidina-4, 3' -indol] -2, 2' , 5 (1' H) -friona, (Ref. Esquema de reacción 7a, compuesto X) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 19, partiendo de 5 ' -cloro-2H , 5H-espiro [imidazolidina-4, 3' -indol] -2, 2' , 5 (1' H) -friona (intermediario 18) y bromuro de bencilo, el compuesto del título se aisló, después de trituración con dietil éter, como un sólido beige en 45 % de rendimiento. EM(ESI') : 340 Intermediario 24 : [l-Bencil-5' -cloro) -2,2' 5-trioxoespiro [imidazolidina-4 , 3' -indol] -1' (2' H) -il] acetato de tert-butilo . (Ref. Esquemas de reacción 7a y 7b, compuesto XI) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 20 (método A), partiendo de (l-Bencil-5' -cloro) -2H, 5H-espiro[imidazolidina-4, 3' -indol] -2, 2' ,5 (l'H) -friona (intermediario 23) y bromoacetato de tert-butilo, el compuesto del título se aisló, después de la purificación por cromatografía (sílice) eluída con una mezcla 1:1 de éter de petróleo y acetato de etilo, como un aceite incoloro en 38% de rendimiento. EM(ES") : 454 Intermediario 25 : 5' -cloro-1- (2-f luorobencil) -2H, 5H-espiro [imida zol idina- 4 , 3' -indol] -2,2' ,5(1'H) -friona. (Ref. Esquema de reacción7a, compuesto X) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 19, partiendo de 5' -cloro-2H, 5H-espiro [imidazolidina-4, 3' -indol] -2, 2' , 5 (ÍH) -friona (intermediario 18) y bromuro de 2-fluorobencilo, el compuesto del titulo se aisló, después de la purificación por cromatografía (sílice) eluída con éter de petróleo que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (50 hasta 65%) , como un sólido blanco en 41% de rendimiento. EM(ES") : 358 Intermediario 26 : [5' -cloro-1- (2-fluorobencil) -2, 2' , 5-trioxoespiro [imidazolidina- , 3' -indol] -1' (2' H) -il] acetato de tert-butilo . (Ref. Esquemas de reacción 7a y 7b, compuesto XI) o Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 20 (método A), partiendo de ( l-Bencil-5' -cloro) -2H, 5H-espiro[imidazolidina-4,3' -indol] -2,2',5(1'H)-triona (intermediario 25) y bromoacetato de tert-butilo, el compuesto del titulo se aisló, después de la purificación por cromatografía (sílice) eluída con éter de petróleo que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (20 hasta 50%), como un sólido blanco en 52% de rendimiento. EM(ES") : 454 Intermediario 27: [5-cloro-3- (nitrometil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] (ciano) acetato de metilo, (Ref. Esquema de reacción 8, compuesto XII) Una suspensión de ( 2 Z ) - ( 5-cloro-2 -oxo- 1 , 2 -dihidro-3H-indol-3-il ideno ) ( ciano ) acet ato de metilo, intermediario 1 (10.000 g; 38.1 mmol) en nitrometano seco (61 ml; 1.14 mol) se trató con piperidina (189 µl; 1.90 mmol) . Después de agitarse durante 3 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtra a través de silice. La evaporación del solvente da [5-cloro-3- (nitrometil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] ( ciano ) acet ato de metilo como un oil (9.1 g, 73.8%) . Esta fue una mezcla de diaestereómeros la cual fue suficientemente pura para la reacción posterior (Pureza CLAR 97%) . EM(ES+) : 324.2; EM(ESI" ) : 322.2-Intermediario 28: ácido [5-cloro-3- (nitrometil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] (ciano) acético, (Ref. Esquema de reacción 8, compuesto XIII) A una solución de [5-cloro-3- (nitrometil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] (ciano) acetato de metilo, intermediario 27 (5.00 g; 15.45 mmol) en MeOH (150 ml) se agregó a solución de hidróxido de potasio en agua (9.27 ml; 5.00 M; 46.34 mmol). Después de agitarse durante 2.5 1 el solvente se evaporó. El residuo se tomó con acetato de etilo y la fase orgánica se extrajo con HCl ÍN, se secó (MgS04) y el solvente se o removió in vacuo para dar el ácido [5-cloro-3- (nitrometil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] (ciano) acético crudo (4.89 g, cuant . ) . Esta fue una mezcla de diaestereómeros, la cual fue suficientemente pura para la reacción posterior (Pureza CLAR 93 %) . Intermediario 29 : [ 5-cloro-3- ( nitrometil ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il ] acetonitrilo ( Ref . Esquema de reacción 8 , compuesto XIV) Una solución de ácido [5-cloro-3- (nitrometil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] (ciano) acético, intermediario 28 (2.00 g; 6.46 mmol) en DMF anhidro (15 ml) se calentó a 160°C durante 1 hora. Después de la evaporación del solvente, el residuo se tomó en acetato de etilo, se extrajo con salmuera, se secó (MgS0) y el solvente se removió in vacuo para dar el [5-cloro- 3- (nitrometil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] acetonitrilo crudo (1.74 g, cuant, Pureza CLAR 93%). EM(ESI"): 264.1 Intermediario 30: 2- [5-cloro-3- (nitrometil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] acetamida . (Ref. Esquema de reacción 8, compuesto XV) Una solución de [ 5 -cloro- 3- ( ni t romet il ) -2 -oxo-2, 3-dihidro-lH- indol- 3-il] acetonitrilo, intermediario 29 (775 mg; 2.92 mmol) en THF (6 ml) y agua (2 ml) se trató con acetamida (775 mg; 13.13 mmol) y cloruro de paladio (II) (51.7 mg; 0.29 mmol) y se agita durante la noche. Acetato de etilo se agregó y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (740 mg) el cual se usó como tal para la siguiente etapa (Pureza CLAR 93%) . EM(ES+) : 284.1; EM(ESI') : 282.1 Intermediario 31: 5-cloro-5' H-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] - 2,5' (ÍH) -diona . (Ref. Esquema de reacción 8, compuesto XVI) A una suspensión enfriada en hielo de 2- [5-cloro-3- (nitrometil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] acetamida, intermediario 30 (1.10 g; 3.88 mmol) en AcOH (25 ml) zinc (2.5 g; 39 mmol) se agregó en porciones durante 5 minutos [PRECAUCIÓN: REACCIÓN EXOTÉRMICA]. Después de 5 minutos de agitar el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 h. El solvente se removió in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice) usando DCM que contiene cantidades incrementadas de MeOH (3% hasta 20%) para dar el compuesto del título (420 mg, 45.8%) el cual se usó como tal para la siguiente etapa (Pureza CLAR 77%). EM(ES+) : 237.1; EM(ESI~): 235.1 Intermediario 32 : (5-cloro-2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acetato de tert-butilo. (Ref. Esquema de reacción 8, compuesto XVII) A una solución de 5-cloro-5' H-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 5' (ÍH) -diona, intermediario 31 (230 mg; 0.97 mmol) en DMF seco (10 ml) se agregó tert-butóxido de potasio (109 mg; 0.97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se enfría hasta 0°C y bromoacetato de tert-butilo (190 mg; 0.97 mmol) se agregó disuelto en 3 mL de DMF seco. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (20 mL) , se lavó con agua, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice) usando ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (50% hasta 100%) para dar el compuesto del título (341 mg, 52.4%, Pureza CLAR 100%). EM(ESI+): 351.1; EM(ESI"): 349.2 Intermediario 33: [1' -Bencil-5-cloro-2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acetato de tert-butilo. (Ref. Esquema de reacción 8, compuesto XVIII) A una solución de (5-cloro-2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acetato de tert-butilo, intermediario 32 (175.00 mg; 0.50 mmol) en THF seco (5 mL) , hidruro de sodio (24 mg; 0.60 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó 15 minutos luego bromuro de bencilo (71.10 µl; 0.60 mmol) se agregó. Después de agitarse durante 10 min, el solvente se evaporó y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , y se removió in vacuo para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía (sílice) eluída con ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (20 hasta 50%) para dar el compuesto del título se obtuvo (220 g, 52.1%, Pureza CLAR 96.7%) . EM(ESI+) : 441.4; EM(ESI") : 439.2 Intermediario 34 : [5-cloro-l' - (5-cloro-2-fluorobencil) -2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 ( 2H) -il ] acetato de tert-butilo. (Ref. Esquema de reacción 8, compuesto XVIII) J~--_, -Cl ?l CU >— o í " N Ou O Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 33, partiendo de [5-cloro-l' - (2-fluorobencil) -2, 5' -dioxospiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acetato de tert-butilo (intermediario 32) y bromuro de 5-cloro-2-fluorobencilo, el compuesto del título se aisló, después de la purificación por cromatografía (sílice) eluída con ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (5 hasta 40%), como un sólido blanco en 72.7% de rendimiento (Pureza CLAR 94%). EM(ESI+): 493.4; EM(ESI"): 491.0 Intermediario 35: [5-cloro-l' - [ ( 3-metil-5-fenilisoxazol-4-il) metil] -2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acetato de tert-butilo. (Ref. Esquema de reacción 8, compuesto XVIII) Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 33, partiendo de ( 5-cloro-2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acetato tert-butilo (intermediario 32) y 4- (bromometil) -3-metil-5-fenilisoxazol, el compuesto del título se aisló, después de la purificación por cromatografía (sílice) eluído con ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (10 hasta 50%), como un sólido blanco en 53% de rendimiento (Pureza CLAR 89%). EM(ESI + ): 522.4; EM (ESI") : 520.1 Intermediario 36: [5-cloro-l' - (2-f luorobencil) -2,5'-dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acetato de tert-butilo, (Ref. Esquema de reacción 8, compuesto XVIII) FYu Siguiendo el método general como se resume por el intermediario 33, partiendo de [ 5-cloro-l ' - ( 2 -fluorobencil) -2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin ] -1 ( 2H ) -il ] acetato de tert-butilo (intermediario 32) y bromuro de 2-f luorobencilo , el compuesto del título se aisló, después de la purificación por cromatografía (sílice) eluída con ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (20 hasta 50%) , como un sólido blanco en 54% de rendimiento (Pureza CLAR 90%) . EM(ESI+) : 459.3; EM(ESI") : 457.2 Intermediario 37: 2-{ [ (benciloxi) carbonil] oxi } -5-cloro-lH-indol-1-carboxilato de bencilo (Ref. Esquema de reacción 9, compuesto XX) A una solución enfriada en hielo de 5-clorooxindol (16.75 g; 100 mmol) y trietilamina (30.50 ml; 220 mmol) en THF (360 ml) se agregó gota a gota cloroformiato de bencilo (37.9 ml; 240 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 6 h, agua se agregó y la fase orgánica se separó, se lavó nuevamente con salmuera, se secó (MgS04) y se removió in vacuo para dar un residuo sólido el cual se purificó por recristalización (acetato de etilo) , para dar el compuesto del titulo en 61% de rendimiento (Pureza CLAR 89%) .
Intermediario 38: 5-cloro-2 -oxoindol ina- 1 -carboxi lat o de bencilo, (Ref. Esquema de reacción 9, compuesto XXI) El 2-{ [ (benciloxi) carbonil] oxi }-5-cloro-lH-indol-l-carboxilato de bencilo, intermediario 37 (5.00 g; 11.47 mmol) se trató con una solución de amoniaco en dioxano (25.2 ml; 0.50 M; 12.6 mmol) y se agita durante la noche. Salmuera se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y se removió in vacuo, para dar un residuo sólido el cual se purificó por recristalización (acetato de etilo) , para dar el compuesto del título en 59% de rendimiento (Pureza CLAR 88%). EM(ESI+): 302.1; EM(ESI'): 300.1 Intermediario 39 : 5-cloro-2, 2' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -1 (2H) -carboxilato de bencilo. (Ref. Esquema de reacción 9, compuesto XXII) Una solución de 5-cloro-2-oxoindolina-l-carboxilato de bencilo, intermediario 38 (2.00 g; 6.63 mmol) en DMF seco (30.00 ml) se trató con hidruro de sodio pract . (265.12 mg; 6.63 mmol). Después de 10 min, 2-bromoetil isocianato (599 µl; 6.63 mmol) se agregó. Después de unos 10 minutos adicionales, acetato de etilo se agregó y se lavó con agua.
La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo, para dar un residuo sólido el cual se purificó por recristalización (acetato de etilo) , para dar el compuesto del título en 57% de rendimiento (Pureza CLAR 92%). EM(ESI+): 371.1; EM(ESI") : 369.1 Intermediario 40: 5-cloro-2' H-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' ( ÍH) -diona, (Ref. Esquema de reacción 9, compuesto XXIII) Una solución de 5-clor o-2 , 2 ' -dioxoespiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidina ]- 1 ( 2H ) -carboxilato de bencilo, intermediario 39 (1.000 g; 2.70 mmol) en DMF (50 ml) se trató con óxido de platino (200 mg; 0.88 mmol) . La mezcla se colocó en un recipiente de hidrogenación bajo 20 atm de hidrógeno. Después de agitarse durante la noche, una cantidad adicional de dióxido de platino (2.50 g) se agregó e hidrogenación continua a 20 atm de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró en un papel filtro, luego el solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título en 96% de rendimiento (Pureza CLAR 85%) . EM(ESI+) : 237.0; EM (ESI") : 235.0 Intermediario 41 : (5-cloro-2, 2' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) • il) acetato de tert-butilo. (Ref. Esquema de reacción 9, compuesto XXIV) Una solución de 5-cloro-5' H-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 5' (ÍH) -diona, intermediario 40 (600.00 mg; 2.16 mmol) en 30 mL de DMF seco se trató con tert-butóxido de potasio (241.82 mg; 2.16 mmol; 1.00 eq. ) .
Después de 10 min, la mezcla de reacción se trató con una solución de bromoacetato de tert-butilo (420.35 mg; 2.16 mmol) en 6 mL de CMF seco.
Después de 4 h, el solvente se evaporó y el residuo disuelto en acetato de etilo. Después de la adición de agua, un precipitado sólido y se filtró para dar el cortpuesto del título como un sólido gris en 30% de rendimiento (Pureza CLAR 89%) EM(ESI+) : 351.2; EM(ES") : 348.9 Intermediario 42: [5-cloro-l' - [ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metill- 2, 2' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin]-! (2H) -il] acetato de tert-butilo, (Ref. Esquema de reacción 9, compuesto XXV) o Y o Una suspensión de (5-cloro-2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) - il) acetato de tert-butilo, intermediario 41 (100 mg; 0.29 mmol) en DMF seco (5 ml) se trató con hidruro de sodio pract. (14.8 mg; 0.37 mmol). Después de agitarse durante 20 minutos 4- (bromometil) -5-metil-3-fenilisoxazol (86.24 mg; 0.34 mmol) se agregó. Después de agitarse durante 1 h el solvente se evaporó para dar un residuo, el cual se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se removió in vacuo, para dar un residuo sólido el cual se purificó por cromatografía (sílice), eluído con ciciohexano que contiene cantidades incrementadas de acetato de etilo (30 hasta 50%), para dar el compuesto del título en 58% de rendimiento (Pureza CLAR 99%). EM(ESI+): 522.4; EM(ESI'): 520.2 Intermediario 43: ( 5-cloro-2 , 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetato de metilo (Ref. Esquema de reacción Ib, compuesto VlIIb) A una solución de 5-cloroisatina, compuesto VIII, (10.0 g, 55.07 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidro (100 ml) carbonato de potasio (9.87 g, 71.59 mmol) se agregó en porciones a 0-5°C. Después de agitarse a 0-5°C durante 10 minutos adicionales y a temperatura ambiente durante una hora adicional bromoacetato de metilo (8.25 ml, 60.58 mmol) se agregó gota a gota a una relación tal que la temperatura interna no excede 35°C. La suspensión anaranjada resultante se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. Agua se agregó (350 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secan (MgS04) y se evaporan bajo presión reducida para dar el compuesto del título (10.83 g, 76 %) como sólido anaranjado (Pureza CLAR 98 %). EM(ESI+): 254.1; EM(ESI") : 252.1 Intermediario 44: (5-cloro-2 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) acetato de tert-butilo (Ref. Esquema de reacción 7b, compuesto VlIIb) De acuerdo al procedimiento general como se resume arriba por la síntesis del intermediario 43, f 5-cloroisatina, compuesto VIII, (10.0 g, 55.07 mmol) se hizo reaccionar con carbonato de potasio (9.89 g, 5.03 mmol) y bromoacetato de tert-butilo (8.95 ml, 60.58 mmol) en N , -dimetil formamida (100 ml) para dar el compuesto del título (12.14 g, 75 %) como sólido anaranjado (pureza CLAR: 99 %) después de la precipitación de agua. EM (ESI") : 294.2 Intermediario 45: (2Z ) - [5-cloro-l- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-oxo-1, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno] (ciano) acetato de metilo, (Ref. Esquema de reacción Ib, compuesto Vllb) A una suspensión de ( 5 -cloro-2 , 3 -dioxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-1-il ) acetato de metilo, intermediario 43, (10.17 g, 40.10 mmol) en metanol (200 ml) cianoacetato de metilo (3.55 ml , 40.10 mmol) y piperidina (0.40 ml , 4.01 mmol) se agregaron a temperatura ambiente. La suspensión fina resultante se agitó continuamente a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró completamente, se lavó con metanol (3 x 20 ml ) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (11.62 g, 80 %) como sólido púrpura (Pureza CLAR: 92 %). EM(ESI+): 335.2; E (ESI") : 333.2 Intermediario 46: [5-cloro-3-ciano-l- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] (ciano) acetato de metilo, (Ref. Esquema de reacción Ib, compuesto VIb) O Una solución de carbonato de potasio (1.39 g, 10.03 mmol) en agua (8.2 ml) se trató con cianohidrina de acetona (4.0 ml, 43.5 mmol) a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 15 min. Una suspensión fina de (2Z)-[5-cloro-l-( 2 -metoxi-2 -oxoetil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno ] ( ciano ) acetato de metilo, intermediario 45, (11.19 g, 33.43 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml ) se agregó gota a gota y la suspensión resultante se calentó hasta reflujo durante 3 horas. El sólido se filtró completamente, el residuo se calentó con tetrahidrofurano (3 x 40 ml ) y los filtrados recolectados se evaporaron hasta secado. El sólido se disolvió n diclorometano (250 ml ) , se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 ml), agua (100 ml) y se secó (MgS04) para obtener el compuesto del título (10.82 g, 89 %) como un sólido rojo-café (Pureza CLAR: 91%) . EM(ESI+) : 362.2; EM(ES") : 360.2 Intermediario 47: (5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acetato de metilo (Ref. Esquemas de reacción la, Ib, 3, compuesto de estructura general IV) Una suspensión de [ 5-cloro-3-ciano-l- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] (ciano) acetato de metilo, intermediario 46, (10.56 g, 29.19 mmol) en metanol seco (190 ml) se purgó con cloruro de hidrógeno a -78°C durante 45 minutos. La suspensión se permitió calendar hasta temperatura ambiente y se calienta además hasta reflujo durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo, el sólido resultante se suspendió en ácido acético glacial (300 ml) y se calienta hasta reflujo durante 5 horas. La evaporación bajo presión reducida da un aceite rojo-café, la cual se volvió a disolver en acetato de etilo (300 ml) . La solución se lavó con agua (2 x 200 ml), los lavados acuosos se volvieron a extraer una vez con acetato de etilo (200 ml) y los extractos orgánicos se secaron (MgS04) para dar el compuesto del título (10.87 g, cuant.) como espuma solidificada (Pureza CLAR: 91 %). EM(ESI+): 323.2; EM(ESI"): 321.1 Intermediario 48 r5-cloro-r- (3-clorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acetato de metilo . (Ref. Esquemas de reacción la, Ib, le, 3, 4, compuesto de la estructura general II) Siguiendo el procedimiento general (Ruta A) como se resume arriba para la síntesis del intermediario 16, (5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il ) acetato de etilo, intermediario 47, (2.94 g, 9.11 mmol) se hizo reaccionar con tert-butóxido de potasio (1.07 g, 9.57 mmol) y bromuro 3-clorobencilo (1.25 ml, 9.57 mmol) en N , N-dimetilformamida anhidro (90 ml ) a temperatura ambiente durante dos horas para dar el compuesto del título (2.10 g, 52 %) como polvo ligeramente rosa después de trituración de tet rahidrofurano/diet il éter. El compuesto se aisló en diversas fracciones (Pureza CLAR: 96-99 %) . EM(ESI+): 447.3; EM(ES") : 445.3 Intermediario 49: Etil-5-cloro-2- [ (etoxicarbonil) oxi] -1H-indol-1-carboxilato (Ref. Esquemas de reacción le, 9, compuesto XX) Siguiendo el procedimiento general como se resume arriba para la síntesis de intermediario 37, 5-clorooxindol, compuesto VIII, (20.0 g, 119.34) se trató con trietilamina (36.4 ml, 262.54 mmol) y cloroformiato de etilo (25.2 ml, 262, 54 mmol) durante 90 min para dar el compuesto del título (36.87 g, 99 %) como sólido cristalino ligeramente rosa después del trabajo acuoso (Pureza CLAR: 97 %). EM(ESI"): 310.1 Intermediario 50 Dietil-5-cloro-2-oxoindolina-l, 3-dicarboxilato, (Ref. Esquema de reacción le, compuesto XXVI) A una solución de etil-5-cloro-2- [ (etoxicarbonil) oxi] -1H-indol-1-carboxilato, intermediario 49, (36.87 g, 118.28 mmol) en N, N-dimetilformamida (100 ml) 4-dimetilaminopiridina (14.45 g, 118.28 mmol) se agregó en porciones a 0-5 °C de tal manera que la temperatura interna no excede 5°C. Una suspensión espesa se obtuvo, la cual se diluyo repetidamente con N,N-dimetilformamida (volumen total: 350 ml) para fácil agitación. Después de dos horas a 0-5°C una solución de cloruro de hidrógeno (humeante, 37 %; 9.8 ml) en agua (480 ml) se agregó a una relación tal que la temperatura interna puede mantenerse debajo de 15°C. El precipitado se filtró, se lavó con agua a 0-5°C (2 x 100 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título (27.45 g, 70 %) como polvo blanco opaco (Pureza CLAR: 94 %) . EM(ES+): 312.2; EM(ESI"): 310.2 Intermediario 51: Dietil-3- (2-tert-butoxi-2-oxoetil) 5-cloro-2-oxoindolina-l, 3-dicarboxilato, (Ref. Esquema de reacción le, compuesto XXVII) A una solución de diet il-5-cloro-2-oxoindolina-l , 3-dicarboxilato, intermediario 50, (5.0 g, 16.04 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidro (80 ml) 1,8-diazabiciclo [5.4.0 ] undec-7-eno (2.63 ml, 17.64 mmol) se agregó gota a gota a temperatura ambiente a una relación tal que la temperatura interna restante debajo de 30°C. Después se agita continuamente a temperatura ambiente durante una hora la solución se trató con bromoacetato de tert-butilo (2.73 ml, 18.45 mmol) y se permitió agitar continuamente durante 72 h. El agua (100 ml) se agregó, el producto se extrajo con tert-butil metil éter (2 x 50 ml ) , los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml ) y se secaron (MgS04) para dar un sólido rojo (7.11 g) . La purificación por cromatografía instantánea ( n-heptano/acetato de etilo = 15 %; incrementado hasta 20 %) proporciono el compuesto del título (4.00 g, 59 %) como un sólido incoloro (Pureza CLAR: 99 %). EM (ESI+): 426.3.
Intermediario 52: ácido [5-Cloro-l, 3-bis (etoxicarbonil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] acético, (Ref. Esquema de reacción le, compuesto XXVIII) A una solución de dietil-3- (2-tert-butoxi-2-oxoetil) 5-cloro-2-oxoindolina-l, 3-dicarboxilato, intermediario 51, (1.83 g, 4.30 mmol) en diclorometano (30 ml) ácido trifluoroacético (3.18 ml, 42.97 mmol) se agregó a 0-5°C. La agitación se continuó a 0-5 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La evaporación y secado bajo alto vacío dio el compuesto del título (1.57 g, 99 %) como un aceite incoloro (Pureza CLAR: 85 %) . EM (ESI+) : 370.2. Intermediario 53 5-Cloro-l' (2-fluorobencil) -2'H, 5'H-espiro[indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' ,5' (ÍH) friona, (Ref. Esquemas de reacción la, lc, 4, 5, compuesto III) A una solución de ácido [5-cloro-l, 3-bis (etoxicarbonil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] acético, intermediario 52, (1.55 g, 4.1.9 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) 1,1'-carbonil-diimidazol (820 mg, 5.03 mmol) se agregó a 0-5°C. La agitación se continuó a 0-5°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente 3 horas. La solución se trató con 2-fluoro-bencilamina (0.57 ml, 5.03 mmol) y se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se calentó hasta reflujo durante 24 horas adicionales previo a la adición de agua (25 ml) . El producto se extrajo con tert-butil metil éter (3 x 15 ml) y los extractos colectados se secaron (MgS04) para dar un sólido café-rojo (1.92 g) . La recristalización de tolueno (25 ml) proporciono el compuesto del título (810 mg, 54 %) como un sólido blanco opaco (Pureza CIAR 96 %) . EM(ESI+) : 359.0; EM (ESI"): 357.0. Intermediario 54: (5'-cloro-2,2' 5' -trioxoespiro [imidazolidina-4, 3' -indol]-!' (2'H)-il) acetato de tert-butilo, (Ref. Esquema de reacción 7b, compuesto IXb) De conformidad al método general resumido arriba por la síntesis del intermediario 18 (5-cloro-2, 3-dioxo-2,3-dihidro-lH-indol-l-il) acetato de tert-butilo, intermediario 44, (8.17 g, 27.64 mmol) se hizo reaccionar con cianuro de potasio (2.39 g, 36.76 mmol) y carbonato de amonio (21.24 g, 221.0 mmol) en etanol/agua = 2:1 (300 ml) durante 90 minutos para dar el compuesto del título (7.38 g, 73 %) como un sólido morado oscuro (Pureza CLAR: 63 %) . EM (ESI"): 364.3 Ejemplo lj ácido [5-cloro-l' - [ (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco en 60% de rendimiento (96% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 420.8; EM(ESI") : 418.7. Ejemplo 2: ácido [ 5-cloro-l' - (2, 4-diclorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] - 2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 65% de rendimiento (90% de pureza por CLAR) .
EM(ESI+): 468.8; EM(ESI~) : 466.7. Ejemplo 3: ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (quinolin-2-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido café-blanco en 55% de rendimiento (79.5% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 450.9; EM(ESI") : 448.8. Ejemplo 4 ácido [5-cloro-l'- (4-cianobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -Pirrolidina] - 2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del titulo se aisló como un sólido beige en 66% de rendimiento (82% de pureza por CLAR) .
EM(ESI+): 424.9; EM(ESI") : 422.8. Ejemplo 5 ácido [5-cloro-l'- (3-clorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol- 3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 61% de rendimiento (91% de pureza por CLAR) . Alternativamente, una solución de [5-cloro-l' - (3-clorobencil) -2,2', 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acetato de metilo, intermediario 48, (250 mg, 0.56 mmol) en cloroformo o acetonitrilo (10 ml) se trató con yodotrimetilsilano (0.31 ml, 2.24 mmol) y se calentó hasta que el reflujo se completó. La adición de 1.0 N HCl (10 ml) , la extracción del producto con acetato de etilo o cloroformo (3 x 5 ml) , el lavado de los extractos combinados con tiosulfato de sodio saturado (10 ml) y secado (MgS0) dio el compuesto del título como en rendimiento cuantitativo como sólido ligeramente amarillo (75 % de pureza por CLAR usando cloroformo; 68 % de pureza por CLAR usando acetonitrilo) . EM(ESI+): 434.3; EM(ESI"): 431.4. Ejemplo 6: ácido [5-cloro-l' - (3, -diclorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 70% de rendimiento (94% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 468.7; EM (ESI"): 465.6. Ejemplo 7: ácido [ 5-cloro-1' - (2-fluorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del titulo se aisló como un sólido beige en 72% de rendimiento (85% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 417.7; EM (ESI"): 415.6. Ejemplo 8: ácido [5-cloro-l' - (4-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 73% de rendimiento (92% de pureza por CLAR) . EM(ESI+): 417.8; EM (ESI"): 415.6. Ejemplo 9j ácido [5-cloro-l'- (1-naftilmetil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del titulo se aisló como una espuma café en 76% de rendimiento (93.4% de pureza por CIAR). EM (ESI+) : 449.8; EM(ESI") : 447.6. Ejepplo lO ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (3-fenoxibencil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -! (2H) -il] acético O ' v ;' ' Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9) , el compuesto del título se aisló como un sólido negro en 72% de rendimiento (92% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 491. 9; EM (ESI") : 489. 8. Ej emplo 11 : ácido [ 5-cloro-l ' - ( 3-f luorobencil ) -2 , 2 ' , 5 ' -trioxoespiro [ indol-3 , 3 ' -pirrolidin ] -1 ( 2H ) -il ] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' ,5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 69% de rendimiento (91% de pureza por CLAR) . E-M (ESI+) : 417.8; EM (ESI") : 415.6. Ejemplo 12: Procedimiento general para la síntesis de derivados de espiroindolinona de la fórmula general la, con R1, R2 y R3 como se define arriba (Esquemas de reacción 1, 6): ácido (l'-Bencil-5-cloro-2,2' , 5'-trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1-il) acético Y " ,\ O-U OH Método A: Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido (1' -Bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1-il) -acético, intermediario 16 (800 mg, 1.76 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y se trató con ácido trifluoroacético (1.0 ml) . Después de agitarse en el frío durante 30 minutos la mezcla se permitió llegar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la cromatografía de capa delgada (sílice; acetato de etilo/éter de petróleo (40-60) [1:1]) mostró poca reacción, más ácido trifluroacético (1.0 ml) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se removió in vacuo y tolueno (50 ml) se agregó. El ácido (1' -Bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-espiro [Índole-3, 3' -pirrolidin] -1-il) acético se removió por filtración y se lavó con más tolueno (25 ml) seguido por éter de petróleo (40-60) (25 ml) . La purificación por cromatografía instantánea (sílice) eluída con acetato de etilo dio un sólido blanco (401 mg, 57%), p.f. 205-207°C. XH RMN (400 MHz, CDC13 + DMS0(d6); Me4Si): 3.06 (d, ÍH) , 3.32 (d, ÍH) , 4.30 (d, ÍH) , 4.60 (d, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 6.83 (d, ÍH) , 7.11 (d, ÍH), 7.33 (m, 5H) , 7.43 (s, ÍH) . EM (ESI+) 399.9, (ESI-) 397.8 Método B: (Ruta A, Método paralelo 1) Etapa 1: Cada tubo se cargó con éster de tert-butilo del ácido (5-Cloro-2, 2' , 5' -trioxo-espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1-il) acético, intermediario 13 ( 73 mg, 0.2 mmol), carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmol) y N, N-dimetilformamida anhidra (2 ml) . El agente alquilante apropiado (0.24 mmol) se agregó y las mezclas de la reacción se agitaron a 50°C durante la noche (excepto en los casos donde se consideró que el agente alquilante pudo ser menos estable cuando las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente) . Cuando el agente alquilante fue bromuro de alfa-metil bencilo o análogos, la reacción se llevo a cabo en un reactor de microondas CEM Discover a 150°C durante 30 minutos. En los casos donde el agente alquilante fue en la forma de la sal de clorohidrato, dos veces la cantidad normal de carbonato de potasio se usó. Cada una de las mezclas de reacción se preparó por agregar agua (alrededor de 5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml (approx.)). Los extractos se evaporaron en tubos usando Genevac HT4 durante 2 horas a 60°C. Estos luego se tomaron en la siguiente etapa. Etapa 2: Cada uno de los productos crudos de la Etapa 1 se trataron con una solución 10% (v/v) de ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro (3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 72 horas. Tolueno (1 ml) se agregó a cada mezcla de reacción, las perlas agitadas magnéticas se removieron y los solventes se removieron usando un Genevac HT4, primeramente bajo condiciones "vac ramp" a 45°C durante lh50 y segundamente a vacío completo a 50°C durante 45 min. La N, N-dimetilformamida (1 ml) se agregó a cada tubo para disolver los residuos los cuales se transfirieron a una placa de micro titulación para la cromatografía preparativa de fase inversa automatizada. Método C: (Ruta B. Método paralelo 2) Etapa 1 : Los recipientes de reacción se cargaron con ya sea 6-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona, intermediario 12 (300 mg, 1.198 mmol), N, N-dimetilformamida anhidra (2.5 ml) y tert-butóxido de potasio (141 mg, 1.198 mmol) o 5-triflurometoxi-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona, intermediario 11 (400 mg, 1.6 mmol), N,N-dimetilformamida anhidra (2.5 ml) y tert-butóxido de potasio (188mg, 1.6 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 40 minutos, el agente alquilante apropiado (1 eq) se agregó y la mezclas se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Si el agente alquilante fue en la forma de la sal de clorohidrato, este se mezcló con un equivalente extra de tert-butóxido de potasio en N, N-dimetilformamida anhidra (1 ml) antes de agregarse a la mezcla de reacción. Agua (25 ml) se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar los productos crudos los cuales se purificaron por cromatografía instantánea (sílice) eluída con éter de petróleo (40-60) que contiene un incremento en la cantidad de acetato de etilo. Los productos se comprobaron por 1H RMN y donde suficientemente puros se tomaron en la siguiente etapa. Etapa 2: Cada tubo se cargó con el producto apropiado de la Etapa 2 (0.2 mmol) y se disolvió en N, N-dimetilformamida anhidra (2 ml ) . El tert-butóxido de potasio (25 mg, 0.22 mmol) se agregó seguido por bromoacetato de tert-butilo (0.04 ml, 0.22 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 horas, las mezclas se dejaron mantener durante 18 horas. Cada una de las mezclas de reacción se preparó por agregar agua (alrededor de 5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml (aprox.)). Los extractos se evaporaron en tubos usando a Genevac HT4 durante 2 horas a 60°C. Estos luego se tomaron en la siguiente etapa. Etapa 3 : la etapa final se llevó a cabo como en la última etapa (Etapa 2) del método B. Método D: (Ruta B. Método paralelo 3) Etapa 1 : Los recipientes de reacción se cargaron con ya sea 5-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' ,5' -friona, intermediario 9 (500 mg, 1.9 mmol), N, N-dimetilformamida anhidra (3 ml) y tert-butóxido de potasio (235 mg, 1.9 mmol) o 6-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona, intermediario 12 (300 mg, 1.2 mmol), N, N-dimetilformamida anhidra (2.5ml) y tert-butóxido de potasio (141 mg, 1.2 mmol) o 5-triflurometoxi-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona, intermediario 11 (400 mg, 1.6 mmol), N,N-dimetilformamida anhidra (2.5ml) y tert-butóxido de potasio (188 mg, 1.6 mmol) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 40 minutos, el agente alquilante apropiado (1 eq) se agregó y la mezclas se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Si el agente alquilante fue en la forma de la sal de clorohidrato, este se mezcló con un equivalente extra de tert-butóxido de potasio en N, N-dimetilformamida anhidra (1 ml) antes de agregarse a la mezcla de reacción.
Agua (25 ml) se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar los productos crudos los cuales se purificaron por cromatografía instantánea (sílice) eluída con éter de petróleo (40-60) que contiene un incremento en la cantidad de acetato de etilo. Los productos se comprobaron por """H RMN y donde suficientemente puros se tomaron en la siguiente etapa. Etapa 2: Dos procedimientos diferentes se sometieron y cada uno se describe a continuación: Cada tubo se cargó con el producto apropiado de la Etapa 1 (0.2 mmol) y se disolvió en N, N-dimetilformamida anhidra (2 ml) . El tert-butóxido de potasio (25mg, 0.22 mmol) se agregó seguido por 4-bromobutirato de tert-butilo (0.04 ml, 0.22 mmol) y las mezclas de reacción se calentaron a 50°C durante 18 horas. Las reacciones se prepararon por agregar agua (alrededor de 5 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (3x5 ml (aprox.)).
Los extractos se evaporaron en tubos usando un Genevac HT4 durante 2 horas a 60°C. Estos luego se tomaron en la siguiente etapa. Cada tubo se cargó con el producto apropiado de la Etapa 1 (0.2 mmol) y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) . El hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 9 mg, 0.22 mmol) se agregó y, después de agitarse a temperatura ambiente durante 40 minutos, acrilato de tert-butilo (0.04 ml, 0.26 mmol) se agregó y las mezclas de reacción se calentaron a 30°C durante 18 horas. Las reacciones se prepararon por agregar agua (alrededor de 5 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (3x5ml (approx.)). Los extractos se evaporaron en tubos usando un Genevac HT4 durante 2 horas a 60°C. Estos luego se tomaron en la siguiente etapa. Etapa 3 : La etapa final se llevó a cabo como en la última etapa (Etapa 2) del método B. Ejemplo 13: ácido [5-cloro-l'- (4-clorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de la 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 58% de rendimiento (97% de pureza por CLAR). EM (ESI+) : 434.3; EM (ESI"): 432.4. Ejemplo 14: ácido [5-cloro-l' - (4-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de la 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9) , el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 80% de rendimiento (97% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 429.8; EM (ESI") : 427.8. Ejemplo 15: ácido [5-cloro-l' - ( 3-metoxibencil) -2 , 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 75% de rendimiento (91% de pureza por CLAR). EM (ESI+) : 429.8; EM (ESI") : 427.8. Ejemplo 16: ácido [5-cloro-l' - (2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-2-ilmetil) -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético ,"0 ^- ".>.
Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de la 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -Pirrolidina] - 2,2' ,5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 70% de rendimiento (86% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 434.3; EM (ESI"): 432.4. Ejemplo 17: ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (piridin-2-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin]-! (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de la 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -Pirrolidina] - 2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 69% de rendimiento (91.2% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 400.8; EM (ESI"): 398.9. Ejemplo 18 ácido [5-cloro-2,2' ,5' -trioxo-1' -{ [5- (trifluorometil) -2-furil] metil} espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] - 1 (2H) -il]acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] - 2,2' ,5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido café en 72% de rendimiento (96.7% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 457.8; EM (ESI"): 455.8. Ejemplo 19: ácido [5-cloro-l' - (4-metilbencil) -2, 2' , 5' -trioxospiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -Pirrolidina] - 2,2' ,5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido café en 65% de rendimiento (88% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 413.8; EM (ESI"): 411.8. Ejemplo 20 : ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - [3- ( trif luorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pir rol idini] -1 (2H) - il] acético O Siguiendo los métodos generales como se resume en el 15 ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol- 3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un aceite beige en 58% de rendimiento (92% de pureza por CLAR). EM (ESI+) : 467.8; EM (ESI"): 465.6. Ejemplo 21: ácido [5-cloro-l' - (2-naftilmetil) -2 , 2' , 5' -20 trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético 25 Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' ,5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 74% de rendimiento (93% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 449.9; EM (ESI"): 447.9 E j emplo 22 : ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - ( 1-feniletil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il ] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido anaranjado en 26% de rendimiento (94.5% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 413.8; EM (ESI"): 411.7. Ejemplo 23_: ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (2-f eniletil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido café en 67% de rendimiento (96% de pureza por CLAR). EM (ESI+) : 413.8; EM (ESI"): 411.6. Ejemplo 24: ácido [5-cloro-l' - (imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetil) -2,2' ,5'-trioxospiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de la 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -Pirrolidina] - 2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido café en 65% de rendimiento (95.9% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 439.8; EM (ESI"): 437.8. Ejemplo 25: ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - [ (2E) -3-fenilprop-2-en-l-il] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de 5-Cloro-lH-espiro [indol- 3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 60% de rendimiento (98% de pureza por CLAR). EM (ESI+) : 425.8; EM (ESI"): 423.6. Ejemplo 26: ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - [4- (trifluorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidini] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método D) , partiendo de la 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -Pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 63% de rendimiento (92% de pureza por CLAR). EM (ESI+) : 467.7; EM (ESI"): 465.6 Ejemplo 27 ácido 4- (1' -Bencil-6-cloro-2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanoico Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 6-cloro-lH-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (intermediario 12), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 17% de rendimiento (90.4% de pureza por CLAR) . EM(ESI+): 427.9; EM(ESI"): 425.8 Ejemplo 28 : ácido [5-cloro-l'- (2-etoxietil) -2,2' , 5' -trioxoespirorindol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método D) , iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2,2' ,5' -friona (Intermediario 9) , el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 69% de rendimiento (89% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 381.8; EM(ESI") : 379.8 Ejemplo 29: ácido [1' - [2- (benciloxi) etil] -5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespirorindol-3, 3' -pirrolidinl] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método D) , iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 2' ,5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido beige en 65% de rendimiento (93% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 443.9; EM(ESI") : 441.8 Ejemplo 30: ácido [5-cloro-2,2' ,5' -trioxo-1' - (2-fenoxietil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método D) , iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2 , 2' , 5' -friona (Intermediario 9) , el compuesto del título se aisló como un sólido beige en el 71% de rendimiento (91% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 429.8; EM(ESI") : 427.8 Ejemplo 31: ácido [5-cloro-2 , 2' , 5' -trioxo-1' - (3-fenilprop-2-in-l-il) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método D) , iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3 '-pirrolidina ]-2,2' ,5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido negro en 56% de rendimiento (84.5% de pureza por CIAR). EM(ESI+): 423.8; EM(ESI") : 421.7 Ejemplo 32 : ácido (1' -but-2-in-l-il-5-cloro-2 , 2' , 5' -trioxoespirorindol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método D) , iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -pirrolidina] -2,2' ,5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 69% de rendimiento (94% de pureza por CLAR) . EM(ESI+): 361.7; EM(ESI") : 359.8 Ejemplo 33: ácido [5-cloro-l' - [ ( l-metil-lH-imidazol-2-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol- 3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método D) , iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 51% de rendimiento (87% de pureza por CLAR) . EM(ESI+): 403.7; EM(ESI") : 401.8 Ejemplo 34: ácido 4- [5-cloro-l' - ( -f luorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol- 3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanóico Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método D) , iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro[indol-3, 3' -pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo en 64% de rendimiento (82.2% de pureza por CLAR) .
EM(ESI+): 445.7; EM(ESI~) : 443.8 Ejemplo 35: ácido 4- [5-cloro-l' - (4-clorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanóico V OH O Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método D), iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 62% de rendimiento (90% de pureza por CLAR) . EM(ESI+) : 462.3; EM(ESI") : 460.2 Ejemplo 36: ácido 4- [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - [4- (trifluorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanóico Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método D), iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo pálido en 60% de rendimiento (74.3% de pureza por CLAR) . EM(ESI+) : 495.9; EM(ESI") : 493.8 Ejemplo 37 : ácido [1' -benci1-2, 2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-triflurometoxi-lH-espiro [indol-3, 3'-pirrolidina]-2,2',5'-triona ( Intermediario 11), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 67% de rendimiento (96% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 449.5; EM(ESI") : 447.3 Ejemplo 38: ácido [1' - (4-metoxibencil) -2,2', 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-triflurometoxi-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 11) , el compuesto del título se aisló como un sólido café pálido en 74% de rendimiento (79% de pureza por CLAR) . EM(ESI+): 479.4; EM(ES-T): 477.3 Ejemplo 39: ácido [1' - (3-fluorobencil) -2, 2' , 5' -trioxo-5-(trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-triflurometoxi-lH-espiro[indol-3,3' -pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 11), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 73% de rendimiento (96.9% de pureza por CLAR) . EM(ESI+) : 467.4; EM(ESI") : 465.3 Ejemplo 40: ácido [ 1' - (2-f luorobencil) -2, 2' , 5' -trioxo-5- (trif luorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-triflurometoxi-lH-espiro[indol-3,3'-pirrolidina]-2,2' ,5' -friona (Intermediario 11), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 58% de rendimiento (97.3% de pureza por CIAR) . EM(ESI+): 467.4; EM(ESI") : 465.3 Ejemplo 41: ácido [2 , 2 ', 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) 1' - [3-( trifluorometil) bencil] -espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il ] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-triflurometoxi-lH-espiro[indol-3, 3'-pirrolidina]-2,2' ,5' -friona (Intermediario 11), el compuesto del título se aisló como un sólido café pálido en 68% de rendimiento (98.9% de pureza por CIAR) . EM(ESI+) : 517.3; EM(ESI") : 515.3 Ejerrplo 42 ácido [1' - (1-naftilmetil) -2, 2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-triflurometoxi-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 11), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 65% de rendimiento (98.9% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 499.5; EM(ESI~): 497.3 Ejemplo 43j ácido [1' - (4-clorobencil) -2,2', 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-triflurometoxi-lH-espiro[indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 2' , 5' -friona (Intermediario 11), el compuesto del título se aisló como un sólido café pálido en 56% de rendimiento (71.8% de pureza por CLAR) . EM(ESI+) : 483.8; EM(ESI"): 481.7 Ejemplo 44 ácido [1' - (4-fluorobencil) -2, 2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-triflurometoxi-lH-espiro[indol-3, 3' -pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 11), el compuesto del título se aisló como un sólido blanco en 66% de rendimiento (82.7% de pureza por CLAR). EM (ESI+) : 467.5; EM(ESI'): 465.2 Ejemplo 45j ácido 4- [5-cloro-l' - (4-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanóico Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] - 2,2' ,5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido en 61% de rendimiento (100% de pureza por CLAR) .
EM(ESI+): 457.9; EM(ESI") : 455.8 Ejemplo 46: ácido 4- [5-cloro-l' - (2-fluorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanóico Siguiendo los métodos generales como se resume en el Ejemplo 12 (Método C) , iniciando desde 5-Cloro-lH-espiro [indol-3, 3' - pirrolidina] -2,2' , 5' -friona (Intermediario 9), el compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo pálido en 54% de rendimiento (96.5% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 445.9; EM(ESI"): 443.6 Ejemplo 47 ácido [ (3S) -1' -bencil-5-cloro-2, 2' , 5' - trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético 15 Siguiendo la purificación en columna quiral ChiralPak-AD-H, eluyendo con Etanol: ácido fórmico 0.5%, del ejemplo 12 el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (100% de pureza por CLAR) . EM (ESI+) : 399.8; EM(ESI"): 397.7; Tiempo de retención (CLAR quiral) : 8.30 min 20 Ejemplo 48 ácido [ (3R) -1' -bencil-5-cloro-2, 2' , 5' - trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético í s *: .. > o " Siguiendo la purificación en la columna quiral QuiralPak-AD-H, eluída con Etanol: 0.5% de ácido fórmico del ejemplo 12, el compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco (100% pureza por CIAR). EM (ESI+) : 399.8; EM (ESI"): 397.7; Tiempo de retención (CLAR quiral): 5.62 minutos. Ejemplo 49-108: Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 12 (Método C) , los siguientes compuestos también se prepararon.
Algunos compuestos son enantiómeros sencillos, obtenidos siguiendo la purificación en la columna quiral QuiralPak-AD-H, eluída con Etanol más 0.5% de ácido fórmico.
Ejemplo 109: ácido [ 5' -cloro-1- ( 5-cloro-2-fluorobencil ) -2,2' -5-trioxoespiro [imida zolidina-4 , 3' -indol] -1' (2' H) -il] acético F - Cl o- Cl - - NH 1 —o X " N o~. OH En una solución enfriada en hielo de [ 5' -cloro-1- ( 5-cloro-2-fluorobencil) -2, 2' , 5-trioxoespiro [ imida zolidina-4, 3' -indol] -1' (2' H) -il] acetato de tert-butilo (168.00 mg; 0.33 mmol) en DCM (4.00 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1.00 ml) . Después de agitarse durante 4 horas los solventes de la reacción se evaporaron. El tolueno se agregó dos veces y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido beige en 67.5% de rendimiento (96.1% pureza por CLAR). EM (ESI+): 452.1; EM (ESI") : 454.4. Ejemplos 110-112: Siguiendo los métodos generales resumidos en el ejemplo 109, los siguientes compuestos también se prepararon partiendo de los intermediarios apropiados : Ejemplo 113: ácido [5-cloro-l' -fluorobencil-2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Una solución enfriada en hielo de [5-cloro-l' - (5-cloro-2-fluorobencil) -2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acetato de tert-butilo, el intermediario 33 (110 mg; 0.25 mmol) en DCM (8.00 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2.00 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 4 horas, los solventes se removieron in vacuo. El tolueno se agregó dos veces y se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco en 95% de rendimiento (99.8% de pureza por CLAR). EM (ESI+) : 358.3; EM (ESI") : 356.3. Ejemplos 114-116: Siguiendo los métodos generales como se resume en el ejemplo 113, los siguientes compuestos también se prepararon partiendo del intermediario apropiado: Ejemplo 117: ácido [5-cloro-l' - [ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metíl] -2,2' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Una solución enfriada en hielo de [5-cloro-l' - [ ( 5-metil- 3-fenilisoxazol-4-il) metil] -2, 2' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acetato de tert-butilo, intermediario 42 (80.00 mg; 0.15 mmol) en DCM (8.00 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2.00 ml ) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, los solventes se removieron in vacuo. El tolueno se agregó dos veces y se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco en 91% de rendimiento (96.3% de pureza por CLAR). EM(ESI+): 466.3; EM(ESI") : 464.4 Ejemplo 118: Preparación de una formulación farmacéutica Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de conformidad con la presente invención no siendo restringido a ello. Formulación 1 - Tabletas Una espiro-indolinona de la Fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso 1:2 aproximada. Una cantidad menor de estearato de magnesio se agrega como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo espiro-indolinona por tableta) en una presión de tableta. Formulación 2 - Cápsulas Una espiro-indolinona de la Fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación de peso 1:1 aproximada. La mezcla se llena en cápsulas 250 mg (125 mg de compuesto activo espiro-indolinona por cápsula). Formulación 3 - Líquido Una espiro-indolinona de la Fórmula (I) (1250 mg) , sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, pasan a través de un tamiz de malla No. 10 U.S., y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio (11: 89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg) , sabor, y color se diluyen con agua y se agregan con agitación. Suficiente agua se agrega luego para producir un volumen total de 5 ml . Formulación 4 - Tabletas Una espiro-indolinona de la Fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso 1:2 aproximada. Una cantidad menor de estearato de magnesio se agrega como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo espiro-indolinona) en una presión de tableta. Formulación 5 - Inyección Una espiro-indolinona de la Fórmula (I) se disuelve en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril amortiguada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml. ENSAYOS BIOLÓGICOS Ejemplo 119: Construcción de vector de expresión de mamífero pCEP4-hCRTH2 El cADN CRTH2 humano se amplificó por PCR usando una colección de cADN de vejiga urinaria humana como una plantilla y cebadores específicos que contienen sitios de restricción HindIII y BamHI para clonarse en el vector pCEP4 (Invitrogen) . La construcción del vector se describe en detalle en Sawyer et al., Br. J. Pharmocol 2002, 137, 1163-72. La secuencia de nucleótido del cADN clonado fue idéntico a la secuencia hCRTH2 reportada previamente (Nagata et al, 1999, J. Immunol. 162, 1278-1286) . Ejemplo 120: Establecimiento de una línea celular pCEP4-hCRTH2-HEK293 (EBNA) Las células HEK293 (EBNA) se transfirieron con el constructo pCEP4-hCRTH2 usando la técnica de fosfato de calcio. Las células se mantuvieron en cultivo a 37 °C en una atmósfera de C02 5% en medio F12 Eagle modificado Dulbecco (Invitrogen), que contiene suero de becerro fetal inactivado por calor al 10% (TerraCell International, Canadá) , Glutamina 2mM, 100 unidaes/ml de penicilina y estreptomicina lOOµg/ml (Invitrogen) . 48 horas después de la transfección, las células crecieron en presencia de 300 µg/ml de Higromicina B (Invitrogen) durante 4 semanas y células resistentes al antibiótico se amplificaron por preparación de membrana celular.
Ejemplo 121: Preparación de membranas que expresan hCRTH2 Las células HEK293 (EBNA) adherentes que expresan hCRTH2 se cultivaron en matraces de cultivo celular 225 cm2 (Corning, USA) en 30 ml de medio. Después de dos enjuagues de solución salina amortiguada con fosfato (PBS) , las células se cosecharon en 10 ml de PBS que contiene EDTA lmM, se centrifugaron a 500 x g durante 5 min a 4°C y congelaron a -80°C. El peletizado se re-suspendió en Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, EDTA 2mM, Sacarosa 250 mM, que contiene tabletas cóctel inhibidor de proteasa, (Complete EDTA-free, Roche, Alemania) e incubó 30 min a 4°C. Las células se rompieron por cavitación de nitrógeno (Parr Instruments, USA) a 4°C (800 p.s.i. (56.24 kg/cm2) durante 30 min), y centrifugaron a 500 x g durante 10 min a 4°C. El peletizado que contiene núcleos y desecho celular se descargó y el sobrenadante se centrifugó 60 min a 4°C a 45000 x g. El peletizado de membrana se re-suspendió en solución amortiguadora de almacenamiento (10 mM HEPES/KOH pH 7.4, EDTA lmM, sacarosa 250 mM, tabletas coctel inhibidor de proteasa) usando homogenización y congelamiento Dounce en nitrógeno líquido, y se almacenó a -80°C. Ejemplo 122: Ensayo de enlace de radioligando Los compuestos de la presente invención inhiben el enlace de PGD2 a su receptor CRTH2. La actividad inhibidora se puede investigar por un ensayo de enlace de radioligando (Sawyer et al., Br. J. Pharmocol 2002, 137, 1163-72) . El ensayo de enlace de radioligando se realiza a temperatura ambiente en solución amortiguadora de enlace (10 mM HEPES/KOH pH 7.4, 10 mM MnCl2, con tabletas de cóctel inhibidor de proteasa), que contiene 1.5 nM [3H]PGQ2 (Amersham, 156 Cie/mmol), y 10 µg de proteina de membrana celular hCRTH2 HEK293 (EBNA) en un volumen final de 100 µl en placas de 96 pozos (Corning, USA) . El enlace no específico se determinó en la presencia de 1 µM PGD2 (Cayman, USA) . Las espiro-indolinonas competentes se diluyeron en dimetiisulfóxido de modo que el volumen total de dimetiisulfóxido se mantuvo constante a dimetiisulfóxido 1% (Me2SO) Dilusiones seriales de 100 µM y 100 pm se prepararon. 10 µl cada una de estas soluciones de reserva espiroindolinona se agregaron. La incubación (60 min a temperatura ambiente) se terminó por filtración rápida a través de placas unifiltro GF/C hidrofóbicas de 96 pozos (Whatman, USA) . Los filtros se lavaron dos veces con 250 µl de Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MnCl2, y el radioligando residual enlazado a los filtros se mezcló a 100 µl de cóctel de escintilación liquida (Optiphase Supermix, Perkin Elmer, USA) y la actividad de enlace se determinó por conteo de radioligando residual usando un contador de escintilación 1450 Micro-beta (Wallac, UK) . Los siguientes compuestos representativos se probaron. Todos inhibieron el enlace de PGD2 a CRTH2 por más que 70%. Ácido (1' -bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -l(2H)-il) acético Ácido (1' -bencil-5-fluoro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acético Ácido 4- (1' -alil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanóico Ácido [5-cloro-l'-(2-metoxietil) -2, 2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3'-pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido 4- (1' -bencil-5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanóico Ácido (1' -bencil-5-metoxi-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H)-il) acético Ácido [5-fluoro-l'-[ (2-metoxietoxi)metil] -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3-pirrolidin] -1 (2H) -il] acético Ácido 4- (1' -alil-5-fluoro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanóico Ácido 4- (l'-bencil-5-fluoro-2, 2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3'-pirrolidin] -1 (2H) -il) utanóico Ejerrplo 123: Determinación de Kj (Ensayo de enlace de radioligando) Los valores Ki se determinaron por competición de equilibrio enlazando los experimentos contra [3H]PGQ2. Los valores Ki se calcularon a partir de la fórmula abajo y representan el promedio de al menos tres experimentos de respuesta de dosis independiente. Los valores Ki dan las concentraciones de ligando necesarias para inhibir 50% del enlace de [3H]PGD2 a CRTH2.
Ki = ICso/íl + [Concentración de Ligando] /Kd) ] Todos los experimentos se realizaron en placas de 96 pozos, en un volumen final de 100 µl de conformidad con el ensayo de filtración descrito anteriormente. La concentración de membranas y 3[H]PGD, así como los controles positivos y negativos fueron idénticos a las condiciones descritas arriba. En una modalidad, los derivados de espiro de la presente invención inhiben CRTH2 a una concentración de <10µM. En otra modalidad, los derivados de espiro de la presente invención inhiben CRTH2 a una concentración de <1 µM. En una modalidad preferida, el espiro-indolinona de la presente invención inhibe CRTH2 a una concentración de <0.1 µM. Los valores K de compuestos representativos se muestran en la Tabla 1. Se puede derivar que los compuestos de conformidad con la Fórmula (I) muestren una inhibición importante del enlace de PGD2 a CRTH2. Tabla 1 Ejemplo 124: Ensayo de enlace [35S]GTP?S El ensayo [35S]GTP?S mide el aumento en intercambio de nucleótido guanidina a proteínas G en membranas celulares, que resulta de agonista (PGD2) enlazado a CRTH2. Este proceso se puede monitorear in vitro al incubar membranas celulares que contienen proteínas G y CRTH2 con GDP y [35S]GTP?S, un radioetiquetado, análogo resistente a hidrólisis de GTP (ver, Harrison et al., Life Sciences 74, 489-508, 2003). La adición de un espiro-indolinona resulta en enlace a CRTH2 y así en una inhibición de enlace de agonista, que se puede observar como inhibición de la estimulación de intercambio GTP/GDP. Las condiciones de ensayo fueron idénticas a condiciones de ensayo de enlace de radioligando como se describe en el Ejemplo 21. El ensayo de enlace [35S]GTP?S se realiza a 30°C con agitación suave en placas de poliestireno blanco de escintilación de 96 pozos (Perkin Elmer, USA), en un volumen final de 200 µl, que contiene 2% de dimetiisulfóxido (Me2SO) . Los derivados de espiro se incubaron en 20 mM HEPES/KOH pH 7.4, 10 mM MgCl2, 10 µg/ml Saponin, 3µM GDP, 150 mM NaCl que contiene 10 µg de membranas que expresan el receptor hCRTH2 (Euroscreen, Bélgica) durante 10 min. El enlace no específico se determinó en la presencia de 10 µM de GTP?S. Las muestras se incubaron durante 30 min en la presencia de concentraciones en aumento de PGD2 para la determinación de actividad agonista, o con 80 nM de PGD2 para determinación de actividad antagonista, respectivamente. 0.15 nM de [35S]GTP?S se agregaron posteriormente a cada muestra y después de la incubación de 30 min las reacciones se detuvieron por centrifugación a 1000 x g, a 4°C durante 10 min. El sobrenadante se removió y enlace [35S]GTP?S se determinó usando un contador de escintilación 1450 Micro-beta. Los datos se analizaron usando "Prism" (GraphPad Software, Inc. San Diego, USA) . La determinación de los valores IC50 (esto es, la cantidad necesaria para alcanzar 50% inhibición de enlace (en µM)) se realizaron en placas de 96 pozos, en un volumen final de 100 µl de conformidad con el ensayo de filtración descrito anteriormente. La concentración de membranas y el ligando radioactivo, así como los controles positivos y negativos fueron idénticos a las condiciones usadas y descritas arriba en los Ejemplos 122 y 123. Los valores IC50 de compuestos representativos se muestran en la Tabla 2. Se puede derivar que los compuestos de conformidad con la Fórmula (I) muestran una inhibición importante del enlace de PGD2 a CRTH2.
Tabla 2 Ejemplo 125: modelo CHS El modelo de hipersensibilidad de contacto se puede usar para evaluar la eficacia terapéutica de derivados espiro en inflamación de la piel mediada por células T. El modelo está bien establecido para caracterización de compuesto por indicaciones dermatológicas tipo psoriasis y dermatitis de contacto alérgica (Xu et al. J Exp Med. 183, 1001-12, 1996) . Esto implica una fase de sensibilización y un enfrentamiento posterior con un antígeno (DNFB, 2 , 4-dinitrofluorbenceno) . Esto resulta en inflamación de la piel con formación de edema e infiltrados celulares en la piel. El edema se puede medir al calibrar en el sitio de enfrentamiento (oreja de los ratones) . La administración intravenosa u oral con Labrasol 10% como vehículo de los compuestos de la invención 30 min antes del enfrentamiento con DNFB resulta en una disminución de la hinchazón y por lo tanto reduce la inflamación en la piel comparado a controles positivos tratados con vehículo solo antes del enfrentamiento con el antigeno. Los ratones de control negativos no se sensibilizan, pero se enfrentan con DNFB, por lo tanto no se presenta la inflamación dependiente de célula T y no se forma edema. Los ratones Balb/c se obtuvieron de CharlesRiver (Calcco, Italy) . Los animales se alojaron en una facilidad animal convencional. El tratamiento inició en un promedio de edad de 8 - 12 semanas. El DNFB (2, 4-dinitrofluorbenceno) se adquirió de Sigma-Aldrich (San Luis, MO USA) . Sensibilización y enfrentamiento de CHS por DNFB Los ratones se sensibilizaron y enfrentaron para producir CHS para DNFB. La fase de sensibilización se siguió por una fase de enfrentamiento . El DNFB se diluyó en acetona/aceite de olivo (4/1) inmediatamente antes del uso. Los ratones se sensibilizaron a DNFB al aplicar 25 µl de solución DNFB 0.5% sobre la piel dorsal afeitada. Cinco días más tarde, 10 µl de DNFB 0.2% se aplicaron en ambos lados de la oreja derecha ( enfrentamiento) . El grosor de la oreja se observó en el día 6 (1 día después del enfrentamiento ) usando un calibrador (Mitutoyo, Milán, Italia) . La hinchazón de la oreja se calculó como ((Tn-T5) oreja derecha - (Tn-T5) oreja izquierda), en donde Tn y T5 representa valores de grosor de la oreja en el día n de la investigación y en el día 5 anterior al enfrentamiento, respectivamente.
Resultados para dos compuestos representativos se dan abaj o . El compuesto 83 (administración de 60 mg/kg; po) causa una reducción en la hinchazón de la oreja de 40%. El compuesto 105 (administración de 60 mg/kg; po) causa una reducción en la hinchazón de la oreja de 55%.
Ejemplo 126: Modelo de escape vascular inducida por DK- PGD2 en ratones Esta prueba se describe en Takeshita et al. (2004) . Los ratones Balb/c (Elevage Janvier) (8 semanas de edad) reciben una inyección intradermal de DK-PGD (10 µg en 30 µl) en sus cuartos traseros afeitados y una inyección intravenosa de solución Evans blue (25 mg/kg) 30 min después de la administración de las moléculas de prueba (derivados espiro) . Noventa minutos después del enfrentamiento, los animales se sacrificaron. La piel del cuarto trasero se removió y la sangre se tomó de muestra.
El tinte extravasado (diámetro de punzón: 5 mm) se extrajo por 0.2 ml de formamida y se cuantificó por fluorescencia (El: 585 nm, E2 : 660 nm) . La relación de extravasión Evans Blue se expresó como lo siguiente: piel/suero X 1000. Los porcentajes de inhibición de escape vascular para compuestos representativos (en una dosis de 30 mg/kg) se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 LISTA DE REFERENCIAS Cosmi et al. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979 Bush, R.K., Georgitis J. W., Handbook of asthma and rhinitis. lst ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270 Harrison et al. (2003) Life Sciences 74, 489-508 Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261 Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129, 1627 Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017 Nagata et al. (1999) J. Immunol . 162, 1278-1286 Sawyer et al. (2002) Br. J. Pharmacol. 137, 1163-1172 Takeshita et al (2004) International Immunol, 16, 947-959.
Woodward et al. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146 Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333 Xu et al. (1996) J Exp Med. 183, 1001-12 WO 04/106302 WO 04/096777 WO 04/035543 WO 04/032848 WO 05/007094 WO 04/108692 WO 04/108717 WO 05/102338 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de conformidad con la Fórmula (I') caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo-alquilo C?-C6, halo-alcoxi Ci-Ce, halógeno, arilo y heteroarilo; m es un entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 es ya sea alquilo C3-C6 o A; en donde A se selecciona del grupo que consiste de Al, A2, A3, A4, A5 y A6: —(CH2)n—R4 —(C iH')n—R4 —(CH2)p—O-R4 A1 A2 A3 A4 A5 A6 con cada n siendo un entero independientemente seleccionado de 1, 2, 3 ó 4; en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C2-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo y heteroarilo; cada R4 puede opcionalmente ser substituido independientemente con uno o mas grupos R6; cada Rd es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?-C6, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, aril alquilo C?-C6, heteroarilo, heteroarilo substituido o no substituido alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, acilamino, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonilamina, aminosulfonilo y trihalo-alquilo Ci-Ce; R7 es ya sea hidrógeno o alquilo C?-C6; R3 es B, en donde B es: -*-(CH2)n—R5 con n siendo un entero independientemente seleccionado de 1 , 2, 3 ó 4; en donde R5 es carboxi; X es ya sea CH2 o NH; cada Y es independientemente ya sea C(O) o CH2; y Z es ya sea C(O) o CHR7; así como sus isómeros geométricos, formas opcionalmente activas como enantiómeros, diaestereómeros, sus formas de racemato, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es ya sea halógeno o halo-alcoxi
C?-C6. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es halógeno y m es ya sea 1 ó 2.
4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R2 es Al, y n es 1.
5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque X es CH.
6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque X es NH.
7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque Z es C(O).
8. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: Ácido [5-cloro-l' - [ (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-(2,4-diclorobencil)-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (quinolin-2-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (4-cianobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-(3-clorobencil)-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (3, 4-diclorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (2-fluorobencil) -2, 2' , 5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (4-fluorobencil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (1-naftilmetil) -2,2' , 5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (3-fenoxibencil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-(3-fluorobencil)-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (4-clorobencil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (4-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (3-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilmetil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2',5' -trioxo-1' - (piridin-2-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' -{ [5- (trifluorometil) -2-furil] metil } espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (4-metilbencil) -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [3-(trifluorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-(2-naftilmetil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2',5' -trioxo-1' - (1-feniletil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (2-feniletil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (imidazo [1,2-a] piridin-2-ilmetil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [ (2E) -3-fenilprop-2-en-1-il] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [4- ( trifluorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido 4- ( 1' -bencil-6-cloro-2 , 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) butanoico, Ácido [5-cloro-l' - ( 2-etoxieti1 ) -2,2' , 5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [1'- [2- (benciloxi) etil] -5-cloro-2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (2-fenoxietil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2, 2' , 5' -trioxo-1' - (3-fenilprop-2-in-l-il) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido (l'-but-2-in-l-il-5-cloro-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il) acético, Ácido [5-cloro-l'-[ ( l-metil-lH-imidazol-2-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido 4-[5-cloro-l'- ( 4-fluorobencil) -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico, Ácido 4- [5-cloro-l' - (4-clorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico, Ácido 4-[5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [4- (trifluorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico, Ácido [1' -bencil-2,2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [1' - (4-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxo-5-(trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [1' - (3-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [l'-(2-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxo-5-(trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [2 , 2' , 5' -trioxo-5- (trifluorometoxi) -1' - [3- ( trifluorometil) bencil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [1'- (1-naftilmetil) -2,2' , 5'-trioxo-5- ( trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [1'- (4-clorobencil)-2,2' , 5' -trioxo-5-(trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [1' - (4-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxo-5- ( trifluorometoxi) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido 4- [5-cloro-l' - (4-metoxibencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico, Ácido 4- [5-cloro-l'- (2-fluorobencil) -2,2' , 5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico, Ácido 4- [5-cloro-l' - (2-fluorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico, Ácido [ (3S) -l'-bencil-5-cloro-2,2' , 5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [ (3R) -l'-bencil-5-cloro-2,2' , 5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [6-cloro-l'-(2-fluorobencil)-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [6-cloro-l'- (3-fluorobencil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [6-cloro-l'-(4-fluorobencil)-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido 4-[5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (2-feniletil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] butanoico, Ácido [5-cloro-l'- (3, 5-diclorobencil) -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (4-fenoxibencil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (2-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [4- (metilsulfonil) bencil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [1' - [4- (aminocarbonil) bencil] -5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (3-cianobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [ (5-metilisoxazol-3-il) etil] -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [1' - (1, 3-benzotiazol-2-ilmetil) -5-cloro-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-[ (5-cloro-2-tienil) metil] -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-[ (5-cloro-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [ (2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) metil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (2-cloro-4-fluorobencil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -l(2H)-il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (2, 5-diclorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [1' - [4- (acetilamino) bencil] -5-cloro-2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [ ( 6-cloropiridin-3-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- ( lH-indol-3-ilmetil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (5-cloro-2-fluorobencil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - ( 1, 3-tiazol-4-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-[ ( 4-cloropiridin-3-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2',5' -trioxo-1' - (piridin-3-ilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-[ (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [l'-[ (5-tert-butil-l,2, 4-oxadiazol-3-il) metil] -5-cloro-2, 2' , 5' -trioxospiiO [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [ ( 5-ciclopropil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il]acético, Ácido [5-cloro-l' - [ (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [ (4, 6-dicloropiridin-3-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - (2-tienilmetil) espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [ (3, 4-dimetoxipiridin-2-il) etil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (isoquinolin-1-ilmetil) -2 , 2 ' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-2,2' , 5' -trioxo-1' - [ (5-fenil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) metil] espiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, l'-bencil-5-cloro-l- ( lH-tetrazol-5-ilmetil) -2'H,5'H-espiro [indol-3, 3' -pirrolidina] -2, 2', 5' (ÍH) -friona, Ácido (3R) - [5-cloro-l' - (3-clorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido (3S)-[5-cloro-l'-(3-clorobencil)-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido (3R)-[5-cloro-l'-(3-metoxibencil) -2,2' ,5 I _ trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido (3S)-[5-cloro-l'~ (3-metoxibenci1) -2,2' ,5 I _ trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (2, 4-difluorobencil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [ 5-cloro-1' - (1, 3-oxazol-2-ilmetil ) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [ (4-metoxi-3-metilpiridin-2-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' -{ [2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] metil }-2, 2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' -{ [5- (4-metoxifenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3 il]metil}-2,2',5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-[ ( 1-metil-lH-l, 2, 3-benzotriazol-5 il)metil]-2,2',5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (3-furilmetil) -2,2' ,5' trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- ( 2-cloro-5-fluorobencil) -2,2' ,5' trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [ 5-cloro-1' - (2, 5-difluorobencil) -2, 2' , 5' trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (2 , 3-difluorobencil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'-(3,5-difluorobencil)-2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (3, 4-difluorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [ ( l-metil-lH-benzimidazol-2-il) metil] -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [ 5-cloro-1' - (3-fluoro-4-metoxibencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (3-cloro-5-fluorobencil) -2,2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [ ( 5-metil-3-fenilisoxazol-4-il ) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - [ (3-metil-5-fenilisoxazol-4-il) metil] -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' -{ [2- (3-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] metil }-2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l'- (2-fluorobencil) -2,2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5' -cloro-1- (5-cloro-2-fluorobencil) -2, 2' , 5-trioxoespiro [imidazolidina-4 , 3' -indol] -1' (2'H) -il] acético, Ácido [5' -cloro-1- [ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) metil] -2,2' , 5-trioxoespiro[imidazolidina-4,3'-indol]-l' (2'H)-il] acético, Ácido (l-bencil-5'-cloro-2,2' ,5-trioxoespiro [imidazolidina-4, 3' -indol] -1' (2'H)-il) acético, Ácido [5' -cloro-1- (2-fluorobencil) -2,2' , 5-trioxoespiro [imidazolidina-4, 3' -indol] -1' (2' H) -il] acético, Ácido (3R)-[5-cloro-l'- (2-fluorobencil) -2, 2' ,5'-trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido (3S) -[5-cloro-l'- (2-fluorobencil) -2,2' ,5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido (3S) - [5-cloro-l' - (2-fluoro-5-clorobencil ) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il ] acético , Ácido (3R) - [5-cloro-l' - (2-fluoro-5-clorobencil) -2, 2' , 5' -trioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il ] acético , Ácido (1' -bencil-5-cloro-2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' • pirrolidin] -1 (2H) -il) acético, Ácido [ 5-cloro-l ' - [ ( 3-met il-5-fenilisoxazol-4-il ) metil ] -2, 5' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il ] acético , Ácido [5-cloro-l' - (2-fluorobencil) -2,5' dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, Ácido [5-cloro-l' - (5-cloro-2-fluorobencil) -2,5' dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) -il] acético, [5-cloro-l'-[ ( 5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) metil] -2 , 2' -dioxoespiro [indol-3, 3' -pirrolidin] -1 (2H) ,
9. Un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), asi como sus isómeros geométricos, sus formas opcionalmente activas como enantiómeros, diaestereómeros y sus formas de racemato, y tautómeros, o unas sales farmacéuticamente aceptables y derivados activos farmacéuticamente de los mismos, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6, alcoxi C?~C6, halo-alquilo Ci-Cß, halo-alcoxi C1-C6, halógeno, arilo y heteroarilo; m es un entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 es ya sea alquilo Ci-Cß o A; R3 es B; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C -C?, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, sulfonilamina, amina, halo-alquilo C?-C6, hidroxilamina e hidroxilo; en donde cada R4 puede ser independientemente substituido con uno o mas grupos R6; R5 es carboxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-Cß, alcoxi, alcoxicarbonil, arilo, aril alquilo Ci-Cß, heteroarilo, heteroaril alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, amino carbonilo, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida y trihalo-alquilo Ci-Cß; R7 es ya sea hidrógeno o alquilo Ci-Ce; A se selecciona del grupo que consiste de Al, A2, A3, A4, A5 y A6: i' -*-(CH2)n—R4 —(CH)n—R4 -=-(CH2)n—O-R4 A1 A2 A3 - J°+Y°-R4 JCHJn- A4 A5 A6 en donde cada n es un entero independientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4; B es: (CH2)n—R5 en donde n es un entero seleccionado de 1, 2, 3 ó 4 T es ya sea CH o N; cada Y es independientemente ya sea C(O) o CH2; X es ya sea CH2 o NH; y Z es ya sea C(O) o CHR7; para uso como un medicamento.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es ya sea halógeno o halo-alcoxi C?~ C6.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es halógeno.
12. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 11, caracterizado porque R2 es Al, y n es 1.
13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 11, caracterizado porque R2 es A5, y n es 2.
14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 13, caracterizado porque R4 es ya sea arilo o heteroarilo.
15. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 14, caracterizado porque R3 es B, y n es ya sea 1 ó 3.
16. Uso de un compuesto de conformidad con la Fórmula (I) : R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halo-alquilo Cj.-C6, halo-alcoxi Ci-Cß, halógeno, arilo y heteroarilo; m es un entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 es ya sea alquilo C?-C6 o A; R3 es ya sea alquilo C?-C6 o B; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, sulfonilamina, amina, halo-alquilo Ci-Cd, hidroxilamina e hidroxilo; en donde cada R4 puede ser independientemente substituida con uno o mas grupos R6; R5 es carboxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?~C6, alcoxi, alcoxicarbonil, arilo, aril alquilo C?-C6, heteroarilo, heteroaril alquilo O-Cß, cicloalquilo C3-C8, heterocícloalquilo C3-C8, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, amino carbonilo, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida y trihalo-alquilo C?-C6; R7 es ya sea hidrógeno o alquilo Ci-Cß; A se selecciona del grupo que consiste de Al, A2, A3, A4, A5 y A6: i ' -*-(CH2)n—R4 --(CH)n—R4 ^-(CH2)n—O-R4 A1 A2 A3 A4 A5 A6 en donde cada n es un entero independientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4; B es: ^(CH2)n—R5o en donde n es un entero seleccionado de 1, 2, 3 ó 4 T es ya sea CH o N; cada Y es independientemente ya sea C(O), o CH2; X es ya sea CH2 o NH; y Z es ya sea C(O) o CHR7; así como sus isómeros geométricos, enantiómeros, diaestereómeros, formas de racemato y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedad alérgica, dermatosis inflamatoria, enfermedades inflamatorias y trastornos neurodegenerativos.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la enfermedad alérgica se selecciona del grupo que consiste de asma alérgica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, respuestas sistémicas de hipersensibilidad o anafilaxis .
18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la dermatosis inflamatoria se selecciona del grupo que consiste de dermatitis atópica, hipersensibilidad al contacto, dermatitis al contacto alérgica, urticaria crónica/crónica, urticaria idiopática/autoinmune, exantemas inducida por fármacos, fotodermatosis o erupción ligera poliforma y miositis.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria de intestino.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la enfermedad es dolor neuropático.
21. El uso de conformidad con cualesquiera de una de las reivindicaciones 16 hasta 20, en donde el corrpuesto es un modulador de la actividad CRTH2.
22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un corrpuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un proceso para la manufactura de compuestos de la Fórmula (I' ) , caracterizado porque comprende la etapa de someter el intermediario II a una hidrólisis: (ll) (I1) RR»3 == = ((0CHH22))nn--CCO022RR R3 = (CH2)n-C02H. en donde R es ya sea alquilo C?-C6 o bencilo y X, Y, Z, R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende la etapa de someter el intermediario III a una alquilación:
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende la etapa de someter el intermediario IV a una etapa de alquilación:
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