RS26604A - Spiro-hidantoinska jedinjenja korisna kao anti-inflamatorna sredstva - Google Patents

Abstract

Jedinjenja koja imaju formulu (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, enenatiomeri, i dijastereomeri, i prolekovi, korisna su kao inhibitori LFA-1/ICAM i kao antiinflamatorna sredstva, u njima su L i K O ili S; Z je N ili CR4b; Ar je po slobodnom izoboru supstituisani aril ili hetroaril; G je povezivač prikačen za T ili M ili je odsutan; J, M i T su odabrani da definišu tro- do šestočlani saturisani ili parcijalno nesaturisani nearomatični prsten; i R2, R4a, R4b, i R4c su kako je definisano u specifikaciji.

Description

SPIRO-HIDANTOINSKA JEDINJENJA KORISNA KAO

ANTIINFLAMATORNA SREDSTVA

Srodne prijave

Ova prijava zahteva prioritet na osnovu U. S. Provisional Application No. 60/326,361, podnete 1. oktobra 2001., U. S. Provisional Application No. 60/354,113, podnete 4. februara 2002., i U. S. Provisional Application No. 60/400,259, podnete 1. avgusta 2002., od kojih je svaka ovde obuhvaćena referencom.

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na spiro-hidantoinska jedinjenja, farmaceutske smeše koje ih sadrže, i postupke korišćenja takvih jedinjenja u lečenju inflamatornih ili imunih oboljenja.

Osnova pronalaska

Adheriranje ćelija za druge ćelije i za supstrate odvija se preko specifičnih, regulisanih procesa koji su kritični za različite biološke funkcije. Ispravno funkcionisanje imunog sistema zavisi od adhezivnih interakcija i ćelijske migracije. Ključni događaj u imunom odgovoru podrazumeva migraciju leukocita do obolelog mesta. Tokom inflamatornog odgovora, leukociti bivaju privučeni na mesto povrede i napuštaju krvne sudove nizom ćelijskih interakcija koje uključuju adheziju ćelije sa ćelijom i adheziju ćelije sa supstratom.

Jedna porodica molekula koji obavljaju važnu adhezivnu funkciju su integrini. Integrini se eksprimiraju na površini ćelije i funkcionišu u ćelijsko-ćelijskoj i adheziji ćelije za supstrat. Integrini su alfa-beta heterodimeri: svaki integrin ima alfa (a) subjedinicu nekovalentno vezanu za beta (P) subjedinicu. Kada se aktiviraju, integrini se vezuju za vanćelijske ligande i indukuju adheziju (sama ekspresija integnna na površini ćelije nije dovoljna za adheziju - oni moraju da se aktiviraju da bi postali adhezivni). Stanje aktivacije integrina je prolazno, tako da postoji brzi prelaz između adhezivnog i neadhezivnog stanja što je važno za kretanje ćelije,e. g.ćelija je sposobna da brzo adherira za površinu različitih ćelija i matriksa i da migrira između ćelija i tkiva.

Postoje četiri poznata integrina koja imaju p2ili CD 18 subjedinicu, koji podrazumevaju CD11/CD18 integrinsku subfamiliju, naime, antigen 1 asociran sa funkcijom limfocita( Iymphocyte function- associated antigen l,LFA-1) (CDlla/CD18 ilia- ifo), 'makrofagni antigen 1( macrophage antigen 1,Mac-1) (CDllb/CD18 ili ctMp?); pl59,95 (CD1 lc/CD18 ili ax(32); i aDp2. Familija integrina CD11/CD18 takođe se odnosi i na leukointegrine koji se eksprimiraju na površini različitih leukocitnih ćelija, i posreduju u brojnim ćelijskim interakcijama povezanim sa zapaljenjem.VidiDiamondet al.,"The Dvnamic Regulation of Integrin Adhesiveness", Curernt Biolo<g>v. Vol. 4 (1994) pp. 506-532.

Ligandi za LFA-1 i Mac-1 uključuju međućelijski adhezivni molekul( intercellular adhesion molecule,ICAM) IGAM-1. Primarni CD11/CD18 integrin je LFA-1, koji se vezuje takođe sa ICAM-2 i ICAM-3. ICAM-i se nalaze na endotelskim ćelijama, leukocitima i drugim tipovima ćelija, i njihova inetrakcija sa CD11/CD18 integrinima kritična je za funkciju imunog sistema. Interakcija između CD18 integrina, naročito LFA-1, i ICAM-a posreduje u prezentaciji antigena, proliferaciji T-ćelija, i adheziji između endotela i aktiviranih leukocita, što je neophodno za migraciju leukocita iz cirkulacije u tkivo. Stanje označeno kao "deficijencija adhezije leukocita" identifikovano je kod pacijenata sa deficijencijom CD18 integrina. Ovi pacijenti nisu sposobni da uspostave normalan imuni ili inflamatorni odgovor; oni pate od poremećaja kao što su povratne infekcije, loše zarastanje rana, granulocitoza, progresivni periodontitis, i odvajanje pupčane vrpce.VidiAndersonet al, " Leukocyte LFA- 1, OKM1, pl50, 95 Defic\ ency Syndrome: Functional and Biosynthesis Studies of three Kindreds",Fed. Proc. Vol. 44 (1985), pp. 2671-2677.

Dok su dovoljni nivoi CD18 integrina koji inetraguju sa ICAM-ima potrebni za uspostavljanje normalnog imunog odgovora, značajno oštećenje ćelija i tkiva može da rezultira hroničnim inflamatornim stanjima, gde postoji neodgovarajući priliv leukocita do obolelog mesta. Kontinuirani priliv leukocita iz krvnih sudova u zapaljeno tkivo, kao u hroničnim inflamatornim stanjima, može stalno da obnavlja povredu tkiva i dovede do prekomerne fibrozne reparacije i autoimunog oboljenja. Prema tome, inhibicija interakcije između LFA-1 i/ili Mac-1 i njihovih ICAM-a može da bude poželjna u zapaljenskim ili imunim oboljenjima. Na pnmer, pokazano je da blokada ICAM-a ili LFA-1 monoklonskim antitelima sprečava migraciju leukocita u tkivo i prateći razvoj zapaljenskog oboljenja u životinjskim modelima reumatoidnog artritisa, crevnog inflamatornog oboljenja, i plućne inflamacije( e. g.astme). Knockout-miševi deficijentni u ICAM-ima manje su podložni indukovanom artritisu, ishemičnim povredama, umanjen im je zapaljenski odgovor pluća i povećana tolerancija ka transplantacijama( e. g.presađivanju srca).VidiAnderson,supra.Saopšteno je da blokiranje interakcije ICAM-LFA-1 antitelima, suprimira odbacivanje srčanog alografta i odbacivanje ksenografta ćelija pankreasnih ostrvaca, u životinjskim modelima.VidiGorski," The Role of Cell Adhesion Molecules in Immunopathology",Immunolo<g>v Todav. Vol. 15 (1994), pp. 251-255.

Jedinjenja koja inhibiraju CD18 integrine, ICAM-e i/ili LFA-1 :ICAM interakciju mogla bi potencijalno da budu korisna za lečenje širokog spektra inflamatornih ili imunih oboljenja. Saopšteno je da blokiranje LFA-1 inhibira priliv leukocita u gotovo svaki sistem, uključujući kožu, peritoneum, sinovijum, pluća, bubreg i srce, i očekivano je da i blokiranje ICAM-1 ima sličan efekat. Isto tako, terapije koje se trenutno primenjuju pri mnogim zapaljenskim i imunim oboljenjima imaju nedostatke. Na primer, tretmani astme koji se danas primenjuju podrazumevaju P2-agoniste, inhaliranje kortikosteroida, i LTD4antagoniste. Međutim, P2-agonisti imaju ograničenu efikasnost, a inhaliranje kortikosteroida podiže zabrinutost za bezbednost terapije. Za lečenje psonjaze, sadašnje terapije uključuju PUVA, metotreksat, ciklosponn A i površinske tretmane. Kod prve tri od ovih terapija, toksičnost se povećava tokom dugotrajne primene(e.g. 6-9 meseci) dok površinski tretmani imaju ograničenu efikasnost. Pored toga, ovi tretmani se tipično primenjuju samo u naletima bolesti i nisu profilaktička mera.

Jedinjenja za koja se navodi da inhibiraju LFA-1 ACAM koja se upotrebljavaju kao antiinflamatorna sredstva uključuju jedinjenja bazirana na tiadiazolu( vidiIntern. Pub. No. VVO 99/20,618," Thiadiazole Amides Useful as Anti- Inflammatory Agents",podneto od strane Pharmacia&Upjohn Co.; i WO 99/20,617, takođe Pharmacia and Upjohn); i tiazolna jedinjenja vezana za fenilne i pirazolske prstenove (Sanfilippoet al., " Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors ofLFA- 171CAM- 1 Mediated CellAdhesion"',J. Med. Chem. Vol. 38 (1995), pp. 1057-1059). Mali molekuli koji su navodni antagonisti vezivanja ICAM-a sa CD18 integrinima uključuju različite benzilamine i 2-bromobenzoiltriptofanska jedinjenja( vidiIntern. Pub. No. WO 99/49,856," Antagonistsfor Treatment of CD 11/ CD 18 Adhesion Receptor Mediated Disorders",podneto od strane Genentech, Ine), i l-(3,5-dihlorofenil) imidazohdine( vidiIntern. Pub. No. WO 98/39303," Small Molecules Useful in the Treatment of Inflammatory Diseases",podneto od strane Boehnnger Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.Vidi takođeBoehringer-ove patentne prijave WO 01/07052, WO 01/07048, WO 01/07044, WO 01/06984, I WO 01/07440). Hidantoinska jedinjenja su otkrivena u Intern. Pub. No's WO 00/59880, WO 00/39081, WO 02/02522, WO 02/02539 (sve Abbot Laboratories). Jedinjenja antagonisti LFA-1 su takođe zahtevana u WO 02/059114 (Genentech), WO 02/42294 (Celltech), WO 01/51508 (Science and TechnologyCorporation), WO 00/21920 i WO 01/58853 (obe Hoffmann-LaRoche), WO 99/11258, WO 00/48989 i WO 02/28832 (sve Novartis). Hidantoinska jedinjenja su opisana u Intern. Pub. No. WO 01/30781 A2 (objavljeno 3. maja 2001 ), Tanabe Seivaku Co. Ltd," Inhibitors of aifi2Mediated Cell Adhesion",i u Intern. Pub. No. VVO 02/44181 (objavljeno 6. juna 2002.)," Hydantoin Compounds Useful as Anti- Inflammatory Agents",ovaj zastupnik i izumitelji.

U oblasti farmaceutskog istraživanja nastavlja se sa razvojem novih jedinjenja i smeša za lečenje zapaljenskih i imunih oboljenja, kao što su inhibitori leukointegrina i/ili ICAM-a. Posebno u okviru imunog odgovora, postoje velike individualne razlike u odgovoru na različite lekove. Prema tome, postoji interes da se konzumentima obezbede ne samo farmaceutske smeše koje pokazuju povećanu efikasnost i smanjene sporedne efekte, nego i koje imaju različite strukture ili mehanizme delovanja kako bi se konzumentima pružila mogućnost izbora. Dati pronalazak je usmeren na anl ili heteroaril supstituisana spiro-hidantoinska jedinjenja koja su efikasna kao antagonisti leukointegrina i/ili ICAM-a . Diazaspiroheptanska jedinjenja su objavljena u Parket al, " Preparation of a 990 Member

Chemical CompoundLibrary ofHydantoin andIsoxazoline- ContainingHeterocycles Using

Multipin Technology",J. Comb. Chem., Vol. 3(2) (2001), pp. 171-76. Spiro-heterocikli su takođe otkriveni u Coutureet al., " Chemistry of Cyclic Aminooxycarbenes",Can. J. Chem., Vol. 75(9) (1997), pp. 1281-1294; Brandstetteret al, " Glucofuranose Analogs of Hydantocidin",Tetrahedron. Vol. 52(32) (1996), pp.10721-10736; Brandstetteret al, " Spirohydantoins of Glucofuranose: Analogs of Hydantocidin",Tetrahedron Lett. Vol. 36(12) (1995) pp. 2149-2152; u US Pats. Nos.6,022,875,4,241,208,4,066,615, i 3,941,744. i International patent application WO 01/45704. WO 01/94346 otkriva derivate 1,3,8-triaza-spiro'4,5-dekan-4-ona kao antagoniste neurokininskih receptora.

Svaki od ovih patenata, patentnih prijava i publikacija navedenih gore i kasnije, inkorporisan je ovde referencom.

Kratak opis pronalaska

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja korisna za lečenje inflamatornih ili imunih oboljenja, koja imaju formulu (I):

njihove enantiomere, dijastereomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate,

solvate i prolekove, gde:

L i K su, nezavisno, O ili S;

ZjeNiliCPMb,

Arje aril ili heteroanl;

Gje prikačeno za prsten A na T ili M; i (i) kada je prikačeno za ugljenikov atom prstena A,

G je odabrano između sledećeg: veza, -O-, -N-, -S-, Ci.4alkilen, CMsupstituisani alkilen, ili bivalentni alkoksi, alkiltio, aminoalkil, sulfonil, sulfonamidil, acil, i alkoksikarbonil; ili (ii) kada je prikačeno za atom azota prstena A, Gje odabrano između sledećeg: veza, Ci-4alkilen, Ci^supstituisani alkilen, i bivalentni acil ili alkoksikarbonil, ili bivalentni alkoksi, alkiltio, aminoalkil, sulfonil ili sulfonamidil, gde u (ii) svaka od pomenutih G grupa ima bar jedan ugljenikov atom direktno

prikačen za prsten A;

J je -O-, -S-, -NR3-, -N= -S(=0)-, -SO2-, -NHSO2-, supstituisani ili nesupstituisani Ci.

3alkilen, supstituisani ili nesupstituisani C2.3alkenilen, nesupstituisani Ci.2heteroalkilen, supstituisani heteroalkilen sa jednim do dva ugljenikova atoma u heteroalkilenskom linearnom lancu, ili je J odsutno tako da je prsten A tročlani

prsten;

T je Tikada je G-Ar prikačeno za T, i T2kada je G-Ar prikačeno za M;

M je Mikada je G-Ar prikačeno za M, i M2kada je G-Ar prikačeno za T;

Ti i Mi se biraju između -N- i -C(Rj)-;

T2i M2su odabrani između -O-, -S-, -N(R«)-, -N=, -S(=0), -S02-, -NHS02-,1-C(R7Rj),

obezbeđujući da se J, M i T biraju tako da prsten A definiše tro- do šestočlani saturisani ili parcijalno nesaturisani cikloalkilni ili heterociklični prsten sa 1 do 4 heteroatoma, gde dva susedna heteroatoma pomenutog heterocikličnog prstena A

nisu simultano odabrana između -O- i -S-;

R2 je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil, OR12, NR12R13,

C(=0)R,2, C02R,2, C(=0)NR12R13, NR12C(=0)R13, NR12C(=0)ORI3, S(0)pR13a,

NRi2S02Ri3a, SO2NR12R13, cikloalkil, heterociklo, aril, i heteroaril;

Ria, R4b1R40 su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, alkil,

supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, nitro, cijano, SR14, OR14, NR14R15, NR14C(=0)Ri5, CO2R14, C(=0)Rm, -C(=0)NRi4Ris, aril, heterociklo, cikloalkil,1

heteroaril;

R3i R^se nezavisno biraju iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil, hidroksi,

alkoksi, alkenil, supstituisani alkenil, aminoalkil, alkiltio, C(=0)H, acil, amid,

alkoksikarbonil, sulfonil, sulfonamidil, cikloalkil, heterociklo, aril,1heteroaril,

R5, R7, i Rg su (i) nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil,

halogen, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, alkenil, supstituisani alkenil, aminoalkil, alkiltio, C(=0)H, acil, CO2H, amid, alkoksikarbonil, sulfonil, sulfonamidil, cikloalkil, heterociklo, aril, i heteroaril; ili (ii) R7sa R*može da formira cikloalkilni

ili heterociklični prsten, ili dvogubu vezu sa kiseonikovim atomom definišući keto (C=0) grupu; ili (iii) jedan od R5ili Rg može da bude veza tako da postoji dvoguba veza između T i M, ili između M i J, respektivno, tako da je prsten A parcijalno

nesaturisan;

R12, R13, R14i R15(i) su odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži vodonik,

alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklo; ili (11) Ri2zajedno

sa R13, i/ili Rh zajedno sa Ris, formiraju heteroaril ili heterociklo prsten;

Rna je odabrano iz grupe koja sadrži alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i

heterociklo; i

p je1 ili 2.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske smeše korisne za lečenje imunih ili zapaljenskih oboljenja, koje uključuju jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljive nosače ili diluente. Pronalazak se dalje odnosi na postupke za lečenje imunih ili inflamatornih oboljenja koji uključuju primenu, kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, terapijski efikasne količine jedinjenja prema formuli (I).

Detaljan opis pronalaska

Slede definicije1pojmovi korišćeni u ovoj specifikaciji i pridruženim zahtevima. Inicijalna definicija za grupu ili pojam odnosi se na tu grupu ili pojam, u specifikaciji1pridruženim zahtevima, same ih kao dela druge grupe, ako nije drugačije naznačeno.

Pojam "alkil" odnosi se na linearni ili granati lanac ugljovodoničnih grupa sa 1 do 12 ugljenikovih atoma, poželjno 1 do 8 ugljenikovih atoma. Niže alkil grupe, to jest, alkil grupe od 1 do 4 ugljenikova atoma, su najpoželjnije. Kada se u subskriptu posle simbola "C" nalazi broj, subskript definiše sa većom specifičnošću broj ugljenikovih atoma koje određena grupa može da sadrži. Na primer. "Ci^alkil" odnosi se na linearni ili granati lanac alkil grupa sa jednim do šest ugljenikovih atoma, na pr metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, n-pentil, i tako dalje. Subskript "0" odnosi se na vezu. Prema tome, pojam "hidroksi(Co-2)alkil ili (C0-2)hidroksialkil uključuje hidroksi, hidroksimetil i hidroksietil.

Pojam "supstituisani alkil" odnosi se na alkil grupu kako je gore definisano, koja ima jedan dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halo( e. g.trifluorometil), alkenil supstituisani alkenil, alkinil, nitro, cijano, okso (=0), 0Ra, SRa, (=S), NRaRb, - N(alkil)3<+>, NRaS02, -NRaS02Rc, -SChR, -S02NRaRb, -S02NRiC(=0)R1„ S03H, -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -C02Ra, -C(=0)NRaRb, -C(<=>0)(C1.4alkilen)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, - C02(Ci-4alkilen)NRaRh, -NRX(=0)Rt,, -NRaC02Rb, -NRa(Ci.4alkilen)C02Rb, =N-OH, =N-O-alkil, aril, cikloalkil, heterociklo, i/ili hetroanl, gde su Rai Rbodabrani iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, alkenil, C02H, C02(alkil), C3-7cikloalkil, fenil, benzil, feniletil, naftil, četvoro- do sedmočlani heterociklo, ili peto- do šestočlani heteroaril, ili kada su prikačeni za isti azotov atom mogu da se udruže da formiraju hetrociklo ili heteroaril, i Rcse bira iz iste grupe kao Ra1Rb, ali nije vodonik. Svaka grupa R, i Rbkada je različita od vodonika, i svaka grupa Rcpo slobodnom izboru ima do tri dalja supstituenta prikačena na bilo koji raspoloživi ugljenikov ili azotov atom u Ra, Rb, i/ili Rc, pomenuti supstituent(i) se biraju iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, (C2-ć)alkenil, hidroksi, halogen, cijano, nitro, CF3, 0(Ci.6alkil), OCF3, C(=0)H, C(=0)(C,^alkil), C02H, C02(C,.6alkil), NHC02(C,.6alkiI), -S(C,.6alkil), -NH2, NH(C,.6alkil), N(CMalkil)2, N(CH3)3<+>, S02(C,.6alkil), C(=0)(C,.4alkilen)NH2, C(=0)(Ci.4alkilen)NH(alkil), C(=0)(Ci.4alkilen)N(CMalkil)2, C3-7cikloalkil, fenil, benzil, feniletil, feniloksi, benziloksi, naftil, četvoro- do sedmočlani heterociklo, ili peto- do šestočlani heteroaril. Kada je supstituisani alkil supstituisan sa aril, heterociklo, cikloalkil, ili hetroaril grupom, pomenuti prstenasti sistemi su kao što je definisano niže i prema tome mogu da imaju nula, jedan, dva ili tri supstituenta, kako je takođe definisano niže.

Stručnjak će razumeti da se, kada se ovde koristi, oznaka "C02" odnosi na grupu

O

II

Kada se pojam "alkil" koristi zajedno sa drugom grupom, kao u "arilalkil", ova kovanica definiše sa više specifičnosti bar jedan od supstituenata koje sadrži supstituisani alkil. Na primer, "arilalkil" se odnosi na supstituisanu alkil grupu kako je definisano gore gde je bar jedan od supstituenata aril, kao na pr. benzil. Tako, pojam ari^Co-^alkil uključuje supstituisani niži alkil sa bar jednim aril supstituentom i takođe uključuje aril direktno vezan za drugu grupu, /'.e.aril(Co)alkil.

Pojam "alkenil" odnosi se na linearni ili granati lanac ugljovodoničnih grupa sa 2 do 12 ugljenikovih atoma i bar jednom dvogubom vezom. Najpoželjnije su alkenil grupe sa 2 do 6 ugljenikovih atoma i sa jednom dvogubom vezom.

Pojam "alkinil" odnosi se na linearni ili granati lanac ugljovodoničnih grupa sa 2 do 12 ugljenikovih atoma i sa bar jednom trogubom vezom. Najpoželjnije su alkinil grupe sa 2 do 6 ugljenikovih atoma i sa jednom trogubom vezom.

Pojam "alkilen" odnosi se na bivalentni linearni ili granati lanac ugljovodoničnih grupa sa 1 do 12 ugljenikovih atoma, poželjno 1 do 8 ugljenikovih atoma,e. g.(-CH2)n, gde jen1 do 12, poželjno 1-8. Niže alkilen grupe, to jest, alkilen grupe sa 1 do 4 ugljenikova atoma su najpoželjnije. Pojmovi "alkenilen" i "alkinilen" odnose se na bivalentne radikale alkenil i alkinil grupa, respektivno, kako je definisano gore.

Kada se upućuje na supstituisane alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen, ili alkinilen grupe, ove grupe su supstituisane sa jednim do tri supstituenta kako je definisano gore za supstituisane alkil grupe.

Pojam "heteroalkilen" ovde se koristi da ukaže na saturisani ili nesaturisani bivalentni linearni ili granati lanac ugljovodoničnih grupa koji ima 2 do 12 ugljenikovih atoma, poželjno 2 do 8 ugljenikovih atoma, gde su jedan ili dva ugljenikova atoma u linearnom lancu zamenjena heteroatomom/heteroatomima odabranim između -0-. -S-, - S(=0)-, -SO2-, -NH-, i -NHSO2-. Prema tome, pojam "hetroalkilen" uključuje bivalentne alkoksi, tioalkil, i aminoalkil grupe, kako je dole definisano, kao i alkilen i alkenilen grupe -koje imaju kombinaciju heteroatoma u alkil lancu. Kao ilustracija, "heteroalkilen" ovde može da uključi grupe kao što su -S-(CH2),.5NH-CH2-, -0-(CH2)l-5S(=0)-CH2-, -NHS02-CH2-, -CH-2-NH-, i tako dalje. Poželjno, heteroalkilen nema dva susedna atoma simultano odabrana između -O- i -S-. Kada se subskript koristi uz pojam heteroalkilen,a. g.kao u C2-3heteroalkilen, subskript se odnosi na broj ugljenikovih atoma u grupi, pored heteroatoma. Tako, na primer, G.2heteroalkilen može da uključuje grupe kao što su -NH-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-CH2-, -O-CH2-NH-CH2-, CH2-O-CH21 tako dalje.

Pojam "supstituisani heteroalkilen" odnosi se na heteroalkilen grupu kako je definisano gore, gde je bar jedan od atoma azota ili ugljenika u heteroalkilenskom lancu vezan za, ili supstituisan sa, grupom različitom od vodonika. Ugljenikovi atomi u heteroalkilenskom lancu mogu biti supstituisani sa grupom koja se bira od gore navedenih za supstituisane alkil grupe, ili sa daljom alkil ili supstituisanom alkil grupom. Atomi azota heteroalkilen lanca mogu da budu supstituisani sa grupom koja se bira između alkil, alkenil, alkinil, cijano, ili Ai-Q-A2-Rh, gde je Ai veza, Ci^alkilen, ili C2-3alkenilen; Q je veza, - C(=0)-, -C(=0)NR<r, -C(=S)NRd-, -S02-, -SOjNRtf-, -C02-, ili -NR4CO2-; A2je veza, Ci.3alkilen, C2.3alkemlen, -Q.4alkilen.-NR4-, -CMalkilen-NR<1C(=0)-, -CMalkilen-S-, Ci.4alkilen-S02-, ili CMalkilen-O-, gde su pomenute A2alkilen grupe granati ili linearni lanac i po slobodnom izboru su supstituisane kako je ovde definisano za supstituisani alkilen; Rhje vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, aril, heteroaril, heterociklo, ili cikloalkil; i R<j se bira između vodonika, alkila, i supstituisanog alkila, kako je ovde definisano, obezbeđujući, međutim, da za supstituisani heteralkilen Rhnije vodonik kada su Ai, Q i A2, svaki, veza. Kada je Rj, aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterociklo, ovi prstenovi su, redom, po slobodnom izboru supstituisani sa jednom do tri grupe kako je definisano dole u definicijama za ove pojmove.

Pojam "alkoksi" odnosi se na alkil ili supstituisanu alkil grupu kako je definisano gore koja ima jedan ili dva kiseonikova atoma (-0-) u alkil lancu. Na pnmer, pojam "alkoksi" uključuje grupe -0-G-i2alkil, -(Ci^alkilen)-O-Ci^alkil, -(Ci-4alkilen-0-G.4alkilen)-0-CMalkil, i tako dalje.

Pojam "tioalkil" ili "alkiltio" odnosi se na alkil ili supstituisanu alkil grupu kako je definisano, koja ima jedan ili dva atoma sumpora u alkil lancu. Na primer, pojam "tioalkil" ili "alkiltio" uključuje grupe -S-Ci-i2alkil, -(S-Ci^alkilen)-S-Ci-6alkil, i tako dalje.

Pojmovi "aminoalkil" ili "alkilamino" odnose se na alkil ili supstituisanu alkil grupu kako je definisano gore, koja ima jedan ili dva azotova (-NR-) atoma u alkil lancu. Na primer, pojam "aminoalkil" uključuje grupe -NR-Ci-i2alkil, -NR-Ci_6alkilen-NR-Ci^alkil,ltd. (gde je R poželjno vodonik, ali može da uključuje alkil ili supstituisani alkil kako je definisano gore). Kada se subskript koristi uz alkoksi, tioalkil ili aminoalkil, subskript se odnosi na broj ugljenikovih atoma koje grupa može da sadrži, pored heteroatoma. Tako, na primer, monovalentni G-2aminoalki] uključuje grupe -CH2-NH2, -NH-CH3, -(CH2)2-NH2, - NH-CH2-CH3, -CH2-NH2-CH3, i -N-(CH3)2. Niži aminoalkil uključuje aminoalkil koji ima jedan do četiri ugljenikova atoma. "Amino" se odnosi na NH2grupu.

Alkoksi, tioalkil, ili aminoalkil grupe mogu biti monovalentne ili bivalentne. Pod "monovalentnim" se podrazumeva da grupa ima valencu (/. e. sposobnost da se kombinuje sa drugom grupom), jedan, i pod "bivalentnim" se podrazumeva da grupa ima valencu dva. Tako na primer, monovalentni alkoksi uključuje grupe kao što su -O-G-nalkil, -G-6alkilen-O-Ci^alkil, -Ci-4alkilen-0-Ci.4alkilen-0-CMalkil, dok bivalentni alkoksi uključuju grupe kao što su -O-Ci.^alkilen-, -Ci^alkilen-0-Ci_6alkilen-, -Ci^alkilen-0-Ci.4alkilen-0-Ci.4alkilen-, i tako dalje.

Razume se da izbor za alkoksi, tioalkil, i aminoalkil treba da vrši stručnjak u datoj oblasti, kako bi se obezbedila stabilna jedinjenja. Tako na primer, ujedinjenjima formule (I), gde je G prikačeno za atom azota (N<*>) prstena A i odabrano je između alkoksi ili alkiltio grupe, alkoksi i alkiltio grupe će imati bar jedan ugljenikov atom vezan direktno za prsten A (na N<*>), sa atomima kiseonika ili sumpora za bar jedan atom udaljenim od pomenutog atoma azota.

Pojam "acil" odnosi se na karbonil grupu vezanu za organski radikal, preciznije, grupu C(=0)Re, kao i bivalentne grupe -C(=0)- ili -C(=0)Re-, koje su vezane za organske radikale ili prsten A ujedinjenjima formule (I). Grupa R«može da se bira između sledećeg: alkil, alkenil, alkinil, aminoalkil, supstituisani alkil, supstituisani alkenil, ili supstituisani alkinil, kako je ovde definisano, ili kada je pogodno, odgovarajuće bivalentne grupe,e. g.alkilen, alkenilen itd. Prema tome, u jedinjenjima formule (I), gde je navedeno da G može da bude "acil", namera je da se obuhvati odabir G od -C(=0)- i takođe grupa -C(=0)R;- ili - ReC(=0)-, gde će u ovom slučaju, grupa Re biti odabrana između bivalentnih grupa,e. g.alkilen, alkenilen, alkinilen, bivalentne aminoalkil, supstituisane alkilen, supstituisane alkenilen, ili supstituisane alkinilen.

O O

" II

Pojam "alkoksikarbonil"odnosi se na karboksi grupu (-C-0- ili -0-C-) vezanu za organski radikal (CChRe), kao i bivalentne grupe -C02-, -CChRe-, vezane za organske radikale u jedinjenjima formule (I), gde je Rekao što je definisano gore za acil. Organski radikal za koji je prikačena karboksi grupa može da bude monovalentan( e. g.-CC»2-alkil ili -OC(=0)alkil), ili bivalentan( e. g.-C02-alkilen, -OC(=0)alkilen, itd). Prema tome, u jedinjenjima formule (I), kada je navedeno da Gmože da bude "alkoksikarbonil" nameraje da se obuhvati odabir G od -CO2- i takođe grupa -CChRe- ili -ReCC^-, gde će u ovom slučaju, grupa Rebiti odabrana između bivalentnih grupa,e. g.alkilen, alkenilen, alkinilen, bivalentne aminoalkil, supstituisane alkilen, supstituisane alkenilen, ili supstituisane alkinilen.

Pojam "amid" ili "amidil" odnosi se na grupu C(=0)NRaRb, gde su grupe Rai Rt, definisane kako je navedeno gore u definiciji za supstituisane alkil grupe.

Pojam "sulfonil" odnosi se na sulfoksid grupu vezanu za organski radikal u jedinjenjima formule (I), preciznije, monovalentnu grupu S(0)i-2-Rc, ili bivalentnu grupu - S(0)j-2- vezane za organske radikale u jedinjenjima formule (I). Prema tome, u jedinjenjima formule (I), kada je navedeno da G može da bude "sulfonil", nameraje da se obuhvati odabir G od -S(=0)- ili -S02- kao1grupe -S(=0)Rc, -ReS(=0)-, -SCbR*-, ih RcSCv, gde će u ovom slučaju grupa Rebiti odabrana od gore navedenih za acil i alkoksikarbonil grupe.

Pojam "sulfonamidil" odnosi se na grupu -S(0)2NRaRb, gde su Rai Rbkako je definisano gore za supstituisane alkil grupe. Pored toga, sulfonamidil grupa može biti bivalentna, u kom slučaju će jedna od grupa Raili Rbbiti veza. Tako, u jedinjenjima formule (I), kada se kaže da G može biti sulfonamidil, misli se da je G grupa -S(0)2NRa-.

Pojam "cikloalkil" odnosi se na potpuno saturisane i parcijalno nesaturisane ugljovodonične prstenove od 3 do 9, poželjno 3 do 7 ugljenikovih atoma. Pojam "cikloalkil" uključuje takve prstenove sa nula, jednim, dva, ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, nitro, cijano, okso (=0), 0Ra, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alkil)3<+>, - NRaS02, -NRaS02R=, -S02Rc-S02NRaRb, -S02NRaC(<=>0)Rb, S03H, -PO(OH)2, -C(=0)Ra,

-CO2R,, -C(=0)NRaRb, -C(=0)(C1.4alkilen)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -C02(C,.4alkilen)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRX02Rb, -NRa(Ci-4alkilen)C02Rb, =N-OH, =N-0-alkil, aril, cikloalkil, heterociklo, i/ili heteroaril, gde su Ra, Rt i Rckao što je definisano gore za supstituisane alkil grupe, i takođe su redom po slobodnom izboru supstituisani kako je gore

navedeno u definiciji za supstituisane alkil grupe. Pojam "cikloalkil" takođe uključuje i prstenove koji imaju drugi fuzionisani prsten( e. g.uključujući benzo, heterociklo, ili heteroaril prsten) ili imaju ugljenik-ugljenik most od 3 do 4 ugljenikova atoma. Kada je cikloalkil supstituisan sa daljim prstenom (ili ima fuzionisani drugi prsten), pomenuti prsten je zatim po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva od (Ci^)alkil, (C2-4)alkenil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, CF3, 0(CMalkil), OCF3, C(=0)H, C(=0)(Cj.4alkil), C02H, C02(C,.4alkil), NHC02(CMalkil), -S(C,.4alkil), -NH2, NH(C^alkil), N(C,.4alkil)2, N(CMalkil)3<+>, S02(Ci-4alkil), C(=0)(C1.4alkilen)NH2>C(=0)(C,.4alkilen)NH(alkil), i/ili C(=0)(CMalkilen)N(CMalkil)2.

Prema tome, u jedinjenjima formule (T) pojam "cikloalkil" uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, itd, kao i sledeće prstenaste sisteme,

i slično, koji po slobodnom izboru mogu biti supstituisani na bilo kom raspoloživom atomu prstena (prstenova). Poželjne cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil

Pojam "halo" ili "halogen" odnosi se na hloro, bromo, fluoro i jodo.

Pojam "haloalkil" označava supstituisani alkil sa jednim ili više halo supstituenata. Na primer, "haloalkil" uključuje mono-, bi- i trifluorometil.

Pojam "haloalkoksi" označava alkoksi grupu sa jednim ili više halo supstituenata. Na primer, "haloalkoksi" uključuje OCF3.

Pojam "aril" odnosi se na fenil, bifenil, 1-naftil i 2-naftil. Pojam "aril" uključuje prstenove koji imaju nula, jedan, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, nitro, cijano, OR,, SR*, (=S), - NRaRb, -N(alkil)3<+>, -NR„S02, -NRaSChRc, - S02Rc-S02NRaRb, -S02NRaC(<=>0)Rb, S03H, -PO(OH)2, -C(<=>0)R«, -C02R., - C(=0)NRaRb, -C(=0)(CMalkilen)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -C02(Ci-4alkilen)-NRaRb, - NRaC(=0)Rb, -NRaC02Rb, -NRa(CMalkilen)C02Rb, aril, cikloalkil, heterociklo i/ili heteroaril, gde su Ra, Rbi Rckao što je definisano gore za supstituisane alkil grupe, i takođe su redom po slobodnom izboru supstituisani kako je navedeno gore. Pored toga, dva supstituenta prikačena za aril, naročito fenil grupu, mogu da se povežu da formiraju dalji prsten kao što je fuzionisani ili spiro-prsten,e. g.ciklopentil ili cikloheksil, ili fuzionisani heterociklo ili heteroaril. Kada je aril supstituisan sa daljim prstenom (ili ima fuzionisan drugi prsten), pomenuti prstenje redom po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva od sledećeg: (Ci.4)alkil, (C2^)alkenil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, CF3, 0(Ci.4alkil), OCF3, C(=0)H, C(=0)(G.4alkil), C02H, C02(CMalkil), NHC02(Ci.4alkil), -S(C,.4alkil), - NH2, NH(CMalkil), N(G.4alkil)2, N(CMalkil)3<+>, S02(CMalkil), C(=0)(CMalkilen)NH2, C(=0)(Ci-4alkiIen)NH(alkil), 1/1I1 C(=0)(Ci.4alkilen)N(CMalkil)2.

Prema tome, primeri aril grupa uključuju:

i slično, koje po slobodnom izboru mogu biti supstituisane na bilo kom raspoloživom ugljenikovom ili azotovom atomu. Poželjna aril grupa je po slobodnom izboru supstituisani fenil. Pojmovi "heterociklo" ili "heterocikličan" odnose se na supstituisane i nesupstituisane nearomatične 3- do 7-člane monociklične grupe, 7- do 11-člane biciklične grupe, i 10- do I5-člane triciklične grupe, u kojima bar jedan od prstenova ima bar jedan heteroatom (O, S ili N). Svaki prsten heterociklo grupe koji sadrži heteroatom može da sadrži jedan ili dva atoma kiseonika ili sumpora i/ili jedan do četiri atoma azota, tako da ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu bude četiri ili manje, i dalje da prsten sadrži bar jedan ugljenikov atom. Fuzionisani prstenovi koji čine biciklične i triciklične grupe mogu da sadrže samo ugljenikove atome i mogu da budu saturisani, parcijalno saturisani, ili nesaturisani. Atomi azota i sumpora mogu po slobodnom izboru biti oksidisani i atomi azota mogu po slobodnom izboru biti kvaternizovani. Heterociklo grupa može da bude prikačena za bilo koji raspoloživi atom azota ili ugljenika. Heterociklo prsten može da sadrži nula, jedan, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, nitro, cijano, okso (=0), ORa, SR., (=S), -NRaRt,, -N(alkil)3\-NR^SCh, -NRaS02Rc, -S02Rc-S02NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, S03H, -PO(OH)2, -C(=0)R., -C02R«, - C(=0)NR.Rb, -C(-0)(CMalkilen)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -C02(C1-4alkilen)NRaRb, - NRX(=0)R>, -NRaC02Rb, -NRa(Ci-4alkilen)C02Rb, =N-OH, =N-0-alkil, aril, cikloalkil, heterociklo i/ili heteroaril, gde su Ra, Rbi Rckako je definisano gore za supstituisane alkil grupe, i takođe su redom po slobodnom izboru supstituisani kako je navedeno gore. Kada je heterociklo supstituisan sa daljim prstenom, pomenuti prsten je redom po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva od sledećeg: (G-4)alkil, (C2^t)alkenil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, CF3, 0(G.4alkil), OCF3, C(=0)H, C(=0)(Ci^alkil), C02H, C02(G-4alkil), NHC02(CMalkil), -S(CMalk.l), -NH2, NH(C).4alkil), N(C,.4alkil)2, N(CMalkil)3\ S02(C,.4alkil), C(=0)(Ci.4alkilen)NH2, C(=0)(CMalkilen)NH(alkil), i/i 1 i C(=0)(C,.4alkilen)N(C,.4alkil)2.

Primeri monocikličnih grupa uključuju azetidinil, pirolidinil, oksetanil, imidazolinil, oksazolidinil, izoksazohnil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidil, 2- oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil-sulfoksid, tiamorfolinil-sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-l,l-dioksotienil i slično. Pnmeri bicikličnih heterociklo grupa uključuju hinuklidinil.

Poželjne heterociklo grupe ujedinjenjima formule (I) uključuju

koje po slobodnom izboru mogu biti supstituisane.

Pojam "heteroaril" se odnosi na supstituisane i nesupstituisane aromatične 5- ili 6-člane monociklične grupe, 9- ili 10-člane biciklične grupe i 11- do 14-člane triciklične grupe koje imaju bar jedan heteroatom (0, S ili N) u bar jednom od prstenova. Svaki prsten heteroaril grupe koji sadrži heteroatom može da sadrži jedan ili dva atoma kiseonika ili sumpora i/ili jedan do četiri atoma azota tako da ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu bude četiri ili manje i da svaki prsten ima bar jedan ugljenikov atom. Fuzionisani prstenovi koji čine biciklične i triciklične grupe mogu da sadrže samo ugljenikove atome i mogu biti saturisani, parcijalno saturisani, ili nesaturisani. Atomi azota i sumpora mogu po slobodnom izboru biti oksidisani i atomi azota mogu biti po slobodnom izboru kvaternizovani. Heteroaril grupe koje su biciklične ili triciklične moraju da uključe bar jedan potpuno aromatičan prsten a drugi fuzionisani prsten ili prstenovi mogu biti aromatični ili nearomatični. Heteroaril grupa može da bude prikačena za bilo koji raspoloživi atom azota ili ugljenika bilo kojeg prstena. Heteroarilni prstenasti sistem može da sadrži nula, jedan, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja sadrži halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, nitro, cijano, 0Ra, SR*, (=S), -NRaR>, -N(alkil)3<+>, -NRaS02, -NRaSOaR*, -SC^R*- S02NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, S03H, -PO(OH)z, -C(<=>0)Ra, -C02Ra, -C(=0)NRaRb, - C(=0)(Ci.4alkilen)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -C02(Ci.4alkilen)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, - NRaCC^Rt,, -NRa(Ci-4alkilen)C02Rb, aril, cikloalkil, heterociklo, i/ili heteroaril, gde su R,, Rbi Rckako je definisano gore za supstituisane alkil grupe i takođe su po slobodnom izboru supstituisani kako je navedeno gore. Kada je heteroaril supstituisan sa daljim prstenom, pomenuti prstenje redom po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva od sledećeg: (CM)alkil, (C^alkenil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, CF3, 0(Ci-4alkil), OCF3, C(=0)H, C(=0)(Ci.4alkil), C02H, C02(Ci.4alkil), NHC02(C,.4alkil), -S(CMalkil), -NH2, NH(C,.4alkil), N(Ci.4aIkil)2, N(Ci-4alkil)3<+>, S02(C,.4alkil), C(-0)(C1.4alkilen)NH2, C(=0)(C4alkilen)NH(alkil), i/ili C(=0)(CMalkilen)N(Ci.4alkil)2.

Primeri monocikličnih heteroaril grupa uključuju pirolil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, i slično.

Primeri bicikličnih heteroaril grupa uključuju indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridil, dihidroizoindolil, tetrahidrohinolinil, i slično.

Primeri tricikličnih heteroaril grupa uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično.

Ujedinjenjima formule (I), poželjne heteroaril grupe uključuju

i slično, koje po slobodnom izboru mogu biti supstituisane na bilo kojem raspoloživom atomu ugljenika ili azota.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada se upućuje na specifično imenovani aril( e. g.fenil), cikloalkil( e. g.cikloheksil), heterociklo( e. g.pirolidinil) ili heteroaril( e. g.imidazolil), ukoliko nije drugačije specifično naznačeno, nameraje da upućivanje uključi prstenove koji imaju 0 do 3, poželjno 0-2, supstituenta odabrana od gore navedenih za aril, cikloalkil, heterociklo i/ili heteroaril grupe, kako je pogodno.

Pojam "heteroatomi" uključuje sumpor, kiseonik i azot.

Pojam "karbociklični" znači saturisani ili nesaturisani monociklični ili biciklični prsten u kome su svi atomi svih prstenova ugljenični. Prema tome, pojam uključuje cikloalkil i aril prstenove. Karbociklični prsten može biti supstituisan, u kom slučaju se supstituenti biraju od gore navedenih za cikloalkil i aril grupe.

Kada se ovde koristi pojam "nesaturisani" za označavanje prstena ili grupe, prsten ili grupa mogu biti potpuno nesaturisani ili parcijalno nesaturisani.

Grupe i supstituenti specifikacije mogu da budu odabrani od strane stručnjaka kako bi se obezbedili stabilni delovi jedinjenja i jedinjenja, i jedinjenja korisna kao farmaceutski prihvatljiva jedinjenja, i/ili intermedijarna jedinjenja korisna u spravljanju farmaceutski prihvatljivih jedinjenja. Na primer, u jedinjenjima formule (I), dole, grupe J, M, i T su odabrane tako da dva susedna člana prstena A (definisanog pomoću J, M i T) nisu simultano odabrana između S i 0. Kao dalji primer, J je definisano kao odabrano između grupa uključujući heteroalkilen po slobodnom izboru supstituisan sa R9. Stručnjak može da izvrši odgovarajući odabir R9kao supstituenta za heteroalkilen, da bi se obezbedila stabilna jedinjenja.

Prema prethodnim definicijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu (Ia) ili (lb):

gde su grupe Ar, G, L, K, Z, Ti, Mi, T2, M2, R2, R4a, i R40kako je definisano ovde, i grupa J može da se odabere između alkilen ili heteroalkilen grupa, uključujući, bez ograničenja, sledeće specifične primere:

Jedinjenja formule (I) mogu da formiraju soli koje su takođe u okviru ovog pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da upućivanje najedinjenje pronalaska uključuje upućivanje na njegove soli. Pojam "so" ("soli") označava kisele i/ili bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama i bazama. Pored toga, pojam "so" ("soli") može da uključi cviterjone (unutrašnje soli)e. g.kada jedinjenje formule (I) sadrži i bazni deo, kao amin ili piridin- ili imidazol-prsten, i kiseli deo, kao što je karbonska kiselina. Farmaceutski prihvatljive(/. e.netoksične, fiziološki prihvatljive) soli su poželjne, kao na primer, prihvatljive soli metala i amina u kojima katjoni ne doprinose značajno toksičnosti ii biološkij aktivnosti soli. Međutim, druge soli mogu biti korisne,e. g.u koracima izolacije ili purifikacije koji se primenjuju tokom pripreme, i tako se podrazumeva da spadaju u okvir pronalaska. Soli jedinjenja formule (I) mogu da se formiraju, na primer, reakcijom jedinjenja formule (I) sa količinom kiseline ili baze, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kome so precipitira ili u vodenom medijumu, praćeno liofilizacijom.

Primeri kiselih adicionih soli uključuju acetate (kao što su oni formirani sa sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer trifluorosirćetnom kiselinom), adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, fumarate, glukoheptanoate, glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride (formirane sa hlorovodoničnom kiselinom), hidrobromide (formirane sa bromovodonikom), hidrojodide, 2-hidroksietansulfonate, laktate, maleate (formirane sa maleinskom kiselinom), metansulfonate (formirane sa metansulfonskom kiselinom), 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oksalate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate (kao što su oni formirani sa sumpornom kiselinom), sulfonate (kao što su oni pomenuti ovde), tartarate, tiocijanate, toluensulfonate, kao što su tozilati, undekanoate, i slično.

Primeri baznih soli uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma, litijuma i kalijuma; soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma; soli barijuma, cinka i aluminijuma; soli sa organskim bazama (na primer organskim aminima) kao što su trialkilamini, na pr. trietilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-P-fenetilamin, 1-efenamin, N,N'-dibenziletilen-diamin, dehidroabietilamin, N-etilpiperidin, benzilamin, dicikloheksilamin ili slični farmaceutski prihvatljivi amini i soli sa amino-kiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sredstvima kao što su niži alkil-halidi(e. g.metil, etil, propil, i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil-sulfati( e. g.dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfati), dugolančani halidi( e.g. decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil-halidi( e. g.benzil i fenetil bromidi), i drugi. Poželjne soli uključuju monohidrohloridne, hidrogensulfatne, metansulfonatne, fosfatne ih nitratne soli.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na prolekove i solvate jedinjenja pronalaska. Pojam "prolek" označava jedinjenje koje, po primeni kod subjekta, podleže hemijskoj konverziji putem metaboličkih ili hemijskih procesa dajući jedinjenje formule (I), i/ili njegovu so i/ili solvat. Na primer, jedinjenja koja sadrže karboksi grupu mogu da formiraju fiziološki hidrolizabilne estre koji služe kao prolekovi i bivaju hidrolizovani u telu dajući jedinjenja formule (I)per se.Takvi prolekovi se poželjno primenjuju oralno pošto se hidroliza u mnogim slučajevima odvija uglavnom pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna primena može da se koristi kada jeestar per seaktivan, ili u onim slučajevima kada se hidroliza odigrava u krvi. Primeri fiziološki hidrolizabilnih estara jedinjenja formule (I) uključuju C[_6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, Ci. 6alkanoiloksi-G-6alkil,e. g.acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil, Ci. 6alkoksikarboniloksi-G-6alkil,e. g.metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)-metil i druge dobro poznate fiziološki hidrolizabilne estre, koji se koriste, na primer, u oblasti koja se bavi penicilinima ili cefalosporinima. Takvi estri mogu da se pripreme konvencionalnim tehnikama poznatim u struci.

Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu da postoje u svojoj tautomernoj formi, gde su vodonikovi atomi transponirani u odnosu na druge delove molekula, i hemijske veze između atoma molekula su konsekventno rearanžirane. Razume se da su sve tautomerne forme, koliko god ih postoji, uključene u pronalazak. Pored toga, jedinjenja pronalaska mogu da imajutransicisizomere i mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara, postojeći tako u enantiomemoj i dijastereomernoj formi. Pronalazak uključuje sve takve izomere, kao i smešecisitransizomera, smeše dijastereomera i racemske smeše enantiomera (optički izomeri). Kada nije specifično pomenuta konfiguracija( cis, transili R ili S) jedinjenja (ili asimetričnog ugljenika), onda se misli na bilo koji od izomera ili mešavinu više od jednog izomera. U postupku pripreme mogu da se koriste kao polazni materijali racemati, enantiomeri ili dijastereomeri. Kada se pripremaju enantiomerni ili dijastereomemi produkti, oni mogu da se razdvoje konvencionalnim postupcima, na primer, hromatografskom ili frakcionom kristalizacijom. Jedinjenja pronalaska mogu da budu u slobodnoj ili u formi hidrata.

Jedinjenja formule (I) mogu da imaju forme proleka. Svako jedinjenje koje će se m vivo konvertovati dajući bioaktivno sredstvo (/.e.jedinjenje formule I) je prolek unutar obima i duha pronalaska.

Različite forme prolekova su dobro poznate u struci. Za primere takvih prolek-derivata, vidi: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzvmologv. Vol. 42. pp. 309-396, edited by K. Widder,et al.(Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development. edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", by H.

Bundgaard, pp. 113-191; i

c) H. Bundgaard, Advanced Dru<g>Deliverv Reviews. Vol. 8, pp. 1 -38 (1992), od kojih je svaka ovde uključena refencom.

Dalje treba razumeti da su solvati( e. g.hidrati) jedinjenja formule (I) takođe obuhvaćeni predmetnim pronalaskom. Postupci solvatacije su opšte poznati u struci.

Poželjna jedinjenja

Poželjna jedinjenja su ona koja imaju formulu (I),

uključujući enantiomere, dijastereomere, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, i prolekove, gde: L i K su, nezavisno, O ili S; Z je N ili CR4b; Gje veza; Arje direktno prikačeno za T ili M i ono je J je -O-, -S-, -NH-, -S(=0)-, -S02-, -NHSO2-, Ci.3alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva R9, ili C^alkenilen ili G.2heteroalkilen, po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva R9; T je Tikada je Ar prikačeno za T i T2 kada je Ar prikačeno za M; M je Mi kada je Ar prikačeno za M i M2kada je Ar prikačeno za T; Tii Misu odabrani između -N- i -CH-, i T2i M2su odabrani između -O-, -S-, -NH-, -S(=0)-, -SO2-, -NHSO2-, -C(=0)- i -CH2-;

obezbeđujući da se J, M i T biraju da definišu četvoro- do šestočlani saturisani ili parcijalno nesaturisani cikloalkil ili heterociklo prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma gde dva susedna atoma pomenutog heterociklo prstena nisu simultano odabrana između -0-i-S-;

Risi Ribsu nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži halogen, G-4alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, -C02alkil, -C(=0)alkil, - C(=0)NH(CH2)rC02H, -C(=0)NH(CH2)rC02(alkil), i S(0)2alkil; ili fenil, benzil, feniloksi, benziloksi, i heteroaril; gde je svaka grupa Ri„ i Rn, redom po slobodnom izboru supstituisana na bilo kojem raspoloživom atomu ugljenika ili azota sa jednim do dva od G-4alkil, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, - C02H, -C(=0)H, -C02alkil, i/ili -C(=0)alkil; ili alternativno, dve Ribgrupe se udružuju jedna sa drugom ili se jedna Ribudružuje sa Ru da formiraju fuzionisani

benzo-prsten;

R2 je odabrano između vodonika, alkila, supstituisanog alkila, ORi2, NRi2Rb,

C(=0)R12, C02Ri2, C(=0)NRi2R13) NR12C(=0)Ri3, NR,2C(=0)OR,3, SR,2,

S(0)pRi3a, NRi2S02Ri3a, S02NRi2Ri3, cikloalkila, heterocikla, arila, i heteroarila; Rta i Rjcsu halogen, alkil, cijano, haloalkil, haloalkoksi, ili nitro;

Rib je vodonik, halogen, alkil, supstituisani alkil, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi,

haloalkoksi, feniloksi, -C02H, -C(=0)H, NH(alkil), N(alkil)2, C02alkil, C(=0)alkil, alkiltio, -C(=0)NH(CH2)rC02H, -C(=0)NH(CH2)rC02(alkil), aril, heteroaril, ili heterocikl, gde je svaka od aril, heteroaril, i heterocikl grupe po slobodnom izboru supstituisana sa jednim do dva od sledećeg: halogen, G.4alkil, OMe, CF3, CN,

OCF3, C02H, -C(=0)H, C02alkil, i/ili C(=0)alkil;

R9je-ArQ-A2-R,6;

Ai je veza, G.2alkilen, ili C2-3alkenilen;

Q je veza, -C(=0)-, -C(=0)NR,7-, -C(=S)NRI7-, -S02-, -S02NR17-, -C02-, ili -NRI7C02-; A2je veza, G.3alkilen, C2.3alkenilen, -Ci-4alkilen-NRi7-, -Ci-4alkilen-NRi7C(=0)-, Ci.

4alkilen-S-, -Ci-4alkilen-S02-, ili -Ci-4alkilen-0-, gde su pomenute A2alkilen grupe granati ili linearni lanac i po slobodnom izboru su supstituisane sa grupom koja se bira između: C02H, -C02(C,.4alkil), -S(CMalkil), NH2, -NH(C,.4alkil), ili -N(Ci.

4alkil)2;

Ri2i Rn (i) su odabrani nezavisno jedan od drugog između sledećeg: vodonik, alkil,

supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklo; ili (ii) zajedno formiraju

heteroaril ili heterociklo;

Ri3a je alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklo;

Ri6se bira između (i) vodonika ili G-salkila ili C2-8alkenila po slobodnom izboru supstituisanih sa do tri od OR23, SR23, -CO2R23, -S02(alkil), i/ili NR23aR23b, ili od (ii) fenila, naftila, peto- do desetočlanog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila, četvoro- do jedanaestočlanog monocikličnog ili bicikličnog heterocikla,1tro- do devetočlanog monocikličnog ili bicikličnog cikloalkila, gde je svaka od pomenutih

Ri6cikličnih grupa po slobodnom izboru supstituisana sa do tri Rig;

Rnje odabrano između vodonika, nižeg alkila, i supstituisanog nižeg alkila;

Risse bira iz grupe koja sadrži: -(CH2)qhalogen, -(CH2)qnitro, -(CH2)qcijano, -

(CH2)qhaloalkil, -(CH2)qhaloalkoksi, -(CH2)qSR24, C3-7Cikloalkil, S02R24, OR24, -

(CH2)qC02R24, -(CH2)qNR24R25, -(CH2)qNHC02R24, -C(=0)NH-S02R24, - C(=0)(CH2)qNR24R25, -0(CH2)rNR24R25, -C(<=>0)R24, -(CH2)qR24i -Ci.4alkil ili -C2-4alkenil, po slobodnom izboru supstituisane sa C02R24;

R23, R23a, i R23bse nezavisno biraju između vodonika i alkila;

R24se bira između vodonika, alkila, fenila, benzila, C3-7Cikloakila, peto- do šestočlanog heteroarila, i četvoro- do sedmočlanog heterocikla, redom po slobodnom izboru supstituisanih sa jednim do dva od sledećeg: Ci-4alkil, halogen, hidroksi, trifluorometil, trifluorometoksi, -C02H, C02Ci-4alkil, G.4alkoksi, -S(G-4alkii), amino, i/ili aminoCi^alkil, obezbeđujući da kada je R24prikačeno za sulfonil grupu

kao u -S02R24, R24ne bude vodonik;

R25se bira između vodonika i alkila; i

n je 0,1, ili 2;

p je1 ili 2;

q je 0, 1, 2, 3, ili 4; 1

rje l,2,3,iH4.

U jedinjenjima formule (I), grupa Ar je poželjno

gde je Ru

poželjno halogen, cijano, haloalkil, haloalkoksi, ili po slobodnom izboru supstituisani fenil ili heteroaril, 1 Ru, je odsutan ili se bira između sledećeg: halogen, G-4alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, -C02alkil, -C(=0)alkil, -

C(=0)NH(CH2)i.4C02H, i -C(=0)NH(CH2)MC02(alkil). Alternativno, dveRlb grupemogu da se udruže jedna sa drugom ili jedna Ribmože da se udruži sa Ru da formiraju fuzionisani benzo-prsten.

U jedinjenjima formule (I), grupe Rjai Rj0se poželjno biraju između sledećeg: halogen, alkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkil, ariloksi, i ariltio, i poželjnije, R»a i Rte su oba hlor.

U jedinjenjima formule (I), grupa Gje poželjno veza; grupe L i K su poželjno kiseonik; i Z je poželjno CH.

U jedinjenjima formule (I), grupa T je poželjno Tii jeste CH, M je poželjno M2i jeste CH2, i J je poželjno po slobodnom izboru supstituisani Gheteroalkilen tako daje A petočlani prsten, poželjnije J je grupa -CH2-NR9-.

U jedinjenjima formule (I), grupa R2je poželjno C(=0)niži alkil ili Ci-6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa C02H ili C02(alkil), poželjnije R2 je metil.

Takođe su poželjna jedinjenja prema formuli (Ic),

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, i prolekovi, kod kojih:

L i K, su, nezavisno, O ili S; J je -O-, -S-, -NH-, -S(=0)-, -SO2-, -NHSO2-, po slobodnom izboru supstituisan G-3alkilen, po slobodnom izboru supstituisan C2-3alkenilen, ili po slobodnom izboru supstituisan G-2heteroalkilen; T,je-N- ili -CH-; R!a je halogen, cijano, ili po slobodnom izboru susptituisani fenil ili heteroaril; Rib je odabrano iz grupe koja sadrži halogen, G-4alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, -C02alkil, -C(=0)alkil, - C(=0)NH(CH2)MC02H, i -C(=0)NH(CH2)MC02(alkil); ili fenil, benzil, feniloksi, benziloksi, i heteroaril, redom po slobodnom izboru supstituisane sa jednim do dva od: G-4alkil, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, -C02alkil, i/ili -C(0)alkil;

R2 je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil, 0(G-4alkil), amino,

NH(CMalkil), N(alkil)2, C(=0)H, C(=0)alkil, C02(alkil), S02alkil, C3.6cikloalkil,

heterocikl, aril, i heteroaril;

R4ai Rte su halogen, alkil, cijano, trifluorometil, ili nitro; i

«je 0, 1, ili 2.

U jedinjenjima formule (Ic), kako je definisano neposredno gore, poželjnije J je - CH2-, -CH2-CH(R9)-, ili -CH2-N(R9)-, gde: R9 je -Ai-Q-A2-Ri6;

Aije veza, Ci-2alkilen, ili C2.3alkenilen;

Q je veza, -C(=0)-, -C(=0)NRn-, -S02-, -C02-, ili -NR17C02-;

A2 je veza, Ci-2alkilen, C2-3alkenilen, G^alkilen-NRn-, -Ci-ialkilen-NRi7C(=0)-, -Ci.

4alkilen-S-, -Ci-4alkilen-S02-, ili -Ci^alkilen-O-, gde su pomenute A2 alkilen grupe granati ili linearni lanac i po slobodnom izboru su supstituisane sa grupom odabranom između -C02H, -C02(C,-4alkil), -S(G-4alkil), NH2, -NH(Ci^alkil), ili -

N(C,^alkil)2;

Ri6se bira između (a) vodonika i C]-6alkila ili C2-6alkenila po slobodnom izboru supstituisanih sa jednim do dva od: OH, 0(CMalkil), -C02H, -CO^G^alkil), NH2, -NH(Ci.4alkil), i/ili N(Ci-4alkil)2, ili između (b) sledećeg: ftiranil, indolil, karbazolil, pirazolil, pirolil, tienil, piridil, pirimidinil, benzofuranil, izoksazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, fenil, piperidil, pirolidinil, piridazinil, C3.7cikloalkil, piperazinil, tiazolil, morfolinil, 1,2,5,6-tetrahidopiridil, hinoksalinil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzodioksanil, benzooksadiazolil, tienopirazolil, tetrahidrohinolinil, i hinolinil, gde je svaka od pomenutih cikličnih R]6grupa redom po slobodnom izboru supstituisana sa do tri Ris;

Rn je odabrano između vodonika, nižeg alkila, i supstituisanog nižeg alkila;

Ris je odabrano iz grupe koja sadrži -Ci^alkil, -S(G-4alkil), C3-7cikloalkil, -S02(G-4alkil), -

O(CMalkil), -S02-fenil, halogen, hidroksi, nitro, cijano, -(CH2)qC02H, -

(CH2)qC02Ci^alkil, -(CH2)qNH2, -0(CH2)qC02H, -CH=CH-C02H, -CH=CH-C02(alkil), -(CH2)qNH(alkil), -(CH2)qNHC02alkil, -(C=0)NH-S02alkil, -

(CH2)qNH(benzil), -(CH2)qN(alkil)2, -0(CH2)rN(alkil)2, -Obenzil, C(=0)(CH2)qNH2, -C(=0)(CH2)qNH(alkil), -C(=0)(CH2)qN(alkil)2, -CKCH^Nl^, - 0(CH2)rNH(alkil), -0(CH2)rN(alkil)2, -C(=0)piridil, -(CH2)qfenil, -(CH2)qpiridil, -

(CH2)qtriazolil, (CH2)qtetrazolil, -(CH2)qimidazolil, -(CH2)qpirazolil,

(CH2)qtiamorfolinil, -(CH2)qmorfolinil, -(CH2)qtienil, -(CH2)qpirazinil, gde je svaka alkil ili ciklična grupa svakog Risredom po slobodnom izboru supstituisana sa jednim do dva od sledećeg: Cj^alkil, halogen, hidroksi, trifluorometil, trifluorometoksi, -C02H, CC^Ci^alkil, C^alkoksi, -S(Ci-4alkil), amino, i/ili aminoCMalkil;

q je 0,1,2, 3, ili 4;i

rje 1, 2, 3, ili 4.

Dalje su poželjna jedinjenja kako je definisano neposredno gore, gde je R9-Ci.4alkilen-Ri6, -C(=0)Ri6, ili -C(=0)Ci-4alkilen-Ri6, poželjnije -CH2Ri6, i Ri6je kako je definisano neposredno gore, poželjnije tienil, fenil, ili piridil, po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dvaRu.

Isto tako poželjna su jedinjenja prema formuli (Id),

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, i prolekovi, u kojima:

J je -(CR9aR9b)x- ili -(CR9JR9b)y-NR9«»-(CR9«R»V. gdeje* 1, 2 ili3, yje0,1 ili 2, izje 0, 1

ili 2, obezbeđujućidayizzajedno ne budu veći od 2;

Ti je -N- ili -CH-;

Ruje halogen, cijano, nitro, trifluorometil, OCF3, heterociklo, ili heteroaril;

Rib je vodonik, halogen, Ci^alkil, cijano, nitro, -CO2H., -C(=0)H, -C02alkil, ili -

C(=0)alkil;

R2 je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, G^alkil, amino, NH(G-4alkil), N(alkil)2,

C(=0)H, C(=0)Ci.4alkil, C02(G.talkil), S02G.4alkil, C3-6cikloalkil, heterocikl, aril, i heteroaril, ili G-4alkil supstituisan sa jednim do tri od amino, NH(Ci_4alkil), N(alkil)2, C(=0)H, C(=0)CMalkil, C02H, C02(CMalkil), SC^C^alkil, S03H, i/ili

PO(OH)2;

R9ai R9bsu u svakom slučaju nezavisno odabrani između sledećeg: vodonik, halogen, Ci-4alkil, supstituisani alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, - C02H, -C(=0)H, -C02alkil, -C(=0)alkil, -C(=0)NH(CH2)MC02H, i/ili -

C(=0)NH(CH2)i-4C02(alkil); ili R9ai R9bzajedno formiraju keto (=0);

Roje odabrano između sledećeg: vodonik, Ci.4alkil, supstituisani alkil, hidroksi, alkoksi,

haloalkil, haloalkoksi, S02Ri6, C(=0)Ri6, S02NR16R17, C02Ri6, -C(=S)NR16Rn, C(=0)C(=0)R,6, C(=0)NH(CH2)wC02H, -C(=0)NH(CH2)i.4C02(alkil), fenil, C3-7cikloalkil, i peto- do šestočlani heteroaril ili heterociklo;

i

Ri6i Ri7se biraju iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, supstituisani alkil, fenil, C3.

7cikloalkil, peto- do šestočlani heteroaril, peto- do šestočlani heterociklo, ili deveto-do desetočlani aril ili heteroaril, redom po slobodnom izboru supstituisane sa

jednim do dva od Ci^alkil, halogen, nitro, cijano, amino, Ci-4aminoalkil, Ci-4tioalkil, hidroksi, CMalkoksi, -C02H, -C02(alkil), -C(=0)H, -C(=0)alkil, - C(=0)(CH2)qNH2, fenil, C3-7cikloalkil, peto- do šestočlani heteroaril, i/ili peto- do šestočlani heterociklo, obezbeđujući da kada je Ri6prikačeno za sulfonil grupu kao

u -S02R!6, tada Ri6nije vodonik; i

q je 0,1 ili 2.

Ujedinjenjima formule (Id), kako je definisano gore, poželjnoj; je 1 ili 2 izje 0. Tije poželjno -CH-, R2 je poželjno vodonik ili Ci^alkil, i Rgai R% su poželjno vodonik.

Poželjna su takođe jedinjenja formule (Id), kako je definisano gore, gde je R90-Ai-Q-A2-Ri6, i Ai, Q, A2, i Ri6su kako je definisano gore za jedinjenja formule (Ic).

Prema još jednom aspektu pronalaska, poželjna jedinjenja su ona koja imaju formulu (Ie),

ili njihovi enantiomeri, dijastereomeri, ili soli, u kojima:

Ruje halogen, cijano, nitro, trifluorometil, OCF3, heteroaril, ili heterociklo;

Ru, je vodonik, halogen, Ci^alkil, cijano, nitro, -C02H., -C(=0)H, -C02alkil, ili -

C(=0)alkil;

R2 je vodonik ili G-4alkil;

R9 je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, G-ioalkil, C2.i0alkenil, hidroksi, alkoksi,

alkiltio, haloalkil, haloalkoksi, fenil, C3-6cikloalkil, fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, -(CH2)sfenil, -(CH2)stetrazolil, -(CH2)spiridil, -(CH2)tienil, -

(CH2)skarbazolil, -(CH2)sindolil, -(CH2)sfuril, -(CH2)shinolil, -(CH2)sC3-6cikloalkil, -

(CH2)stiazolil, -(CH2)spirolil, (CH2)simidazolil, -(CH2)sizoksazolil.

(CH2)sbenzofunl, -(CH2)spirazolil, -C(=0)H, -C(=0)(alkil), -C(=0)Ci-ioalkil, - C(=0)fenil, -C(=0)piperidil, -C(=0)morfolinil, -C(=0)C3.6cikloalkil, C(=0)pirolidinil, -C(=0)hinohl, -C(=0)imidazolil, -C(=0)pirazolil, -C(=0)tiazolil,

-C(=0)hinoksalinil, -C(=0)pindil, -C(=0)-l,2,5>6-tetrahidropindil, C(=0)benzotiazoiil, -C(=0)benzotriazolil, -C(=0)benzodioksanil, C(=0)benzooksadiazolil, -C(=:0)l,2,3)4-tetrahidrohinolil, -C(=0)tienopirazolil, - C(=0)(CH2)stetrazolil)-C(=0)(CH2)spindil, -C(=0)(CH2)sfenil, C(=0)(CH2)spirolidinil, -C(=0)(CH2)spiperidil, -C(=0)CH=CH(fenil), C(=0)CH=CH(piridil), -C(=0)CH20(alkil), -C(=0)CH2S(alkil), C(=0)CH2S(piridil), -C(=0)CH2S02(alkil), -C(=0)CH2S02(fenil), C(=0)CH2NH(feml), -C(=0)CH2NH(benzil), -C(=0)CH2NH(tiazolil), C(=0)CH2NHC(=0)piridil, -C(=0)CH2NHC(=0)fenil, -(CH2),S02(alkil), -

(CH2),S02(fenil), -(CH2)tS02(tienil), -(CH2)tS02(imidazolil), -(CH2),SC>2(furil), -

(CH2),S02(pirolil), S02NH(fenil), -C(=S)NH2, -C(=S)NH(alkil), -C(=S)NH(fenil), -

(CH2)C(=0)pirolidinil, -(CH2)C(=0)piperidi], -(CH2)C(=0)piperazinil, -C02(alkil), -C02(fenil), -C02(benzil), -NHC02(alkil), -(CH2)tC(=0)NH(feml),

(CH2)tC(=0)NH(pipendil), -(CH2)tC(=0)NH(tienil), -(CH2)tC(=0)NH(tiazolil), -

(CH2)(C(=0)NH(C5^cikloalkil), -(CH2),C(=0)NH(benzil),

(CH2)tC(=0)NH(pirolidinil), -(CH2),C(=0)NH(piperazinil), -(CH2)tC(=0)NH2, -

(CH2),C(=0)NH(alkil), -(CH2),C(=0)N(alkil)2, -(CH2)tC(=0)N(C,-4alkil)(fenil), -

(CH2)lC(=0)N(CMalkil)(tienil);-(CH2)lC(=0)N(CMalkil)(tiazolil),

(CH2),C(=0)N(CMalkil)(benzil), ili -(CH2>C(=0)N(Ci.4alkil)C02(alkil);

gde je svaka alkil, alkenil, ili ciklična grupa svakog R9redom po slobodnom izboru

supstituisana sa do tri R^;

Ris je odabrano između -Ci_4alkil, -S(Ci.4alkil), C3.7cikloalkil, -S02(CMalkil), -

0(Ci-4alkil), -S02-fenil, halogen, hidroksi, nitro, cijano, -(CH2)qC02H, -

(CH2)qC02CMalkil, -(CH2)qNH2, -0(CH2)qC02H, -CH=CH-C02H, -CH=CH-C02(alkil), -(CH2)qNH(alkil), -(CH2)qNHC02alkil, -(O0)NH-S02alkil, -

(CH2)qNH(benzil), -(CH2)qN(alkil)2, -0(CH2)rN(alkil)2, -Obenzil,

C(=0)(CH2)qNH2, -C(=0)(CH2)qNH(alkil), -C(=0)(CH2)qN(alkil)2, -0(CH2)rNH2, - 0(CH2)rNH(alkil), -0(CH2)rN(alkil)2, -C(=0)piridil, -(CH2)qfenil, -(CH2)qPiridil, -

(CH2)qtriazolil, (CH2)qtetrazolil, -(CH2)qimidazolil, -(CH2)qpirazolil,

(CH2)qtiamorfolinil, -(CH2)qmorfolinil, -(CH2)qtienil, -(CH2)qpirazinil, gde je svaka alkil ili ciklična grupa svakog Ru redom po slobodnom izboru supstituisana sa jednim do dva od G-4alkil, halogen, hidroksi, trifluorometil, trifluorometoksi, - C02H, C02Ci-4alkil, Ci^alkoksi, -S(G-4alkil), amino, i/ili aminoCMalkil;

n je0,1 ili 2;

gjeO, 1,2, 3, ili 4;

r je 1,2, 3ili 4;

s je 1,2, 3 ih 4; i

t je 0,1, ili 2.

Postupci pripreme

Jedinjenja pronalaska mogu da se pripreme procesima koji su kao primeri opisani u sledećim reakcionim šemama A-K. Primeri reagenasa i postupaka za ove reakcije nalaze se niže. Polazni materijali su komercijalno dostupni ili može lako da ih pripremi prosečno obučeni stručnjak. U svim šemama, grupe Z, K, L, Ar, J, T, M, R\, R2, R3, Rta, R4b, i Rte, su kao što je ovde opisano za jedinjenja formule (I), ako nije drugačije naznačeno. Grupe označene uopšteno kao R, R', X, i P kao i solvente, temperature, pritiske, polazne materijale koji imaju željene grupe i druge uslove reakcija, može lako pogodno da odabere prosečno obučeni stručnjak

Odgovarajuće funkcionalizovana amino-kiselina 1 reaguje sa izocijanatom 2a ili izotiocijanatom 2b u vodi u prisustvu baze (kao što je NaOH, KOH, K2CO3, KHCO3, Na2C03ili NaHCCh) dajući posle acidifikacije ureidokiselinu 3a ili tioureidokiselinu 3b, respektivno. Ovaj intermedijarni produkt se zatim ciklizira u organskom ili vodenom solventu u prisustvu katalitičke količine kiseline (kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, ili toluensulfonska kiselina) dajući spirohidantoin koji ima formulu (If) ili spiro-2-tiohidantoin koji ima formulu (Ig).Vidi e. g.Espadaet al..Farmaco. Vol. 45 (1990), pp. 1237-1243,ili Nicole et al.. Can. J.Chem.. Vol.

40 (1962), pp. 353-366. Alternativno, ureido ili tioureido kiselina može da bude cikizirana u organskom solventu (na pr. DMF, THF, DCM) korišćenjem dehidrirajućeg sredstva (na pr. DCC ili EDCI) u prisustvu aktivirajućeg sredstva (na pr. HOBT ili l-hidroksi-7-azabenzotriazol) i nenukleofilne baze (na pr. TEA ili DIPEA).

Jedinjenja koja imaju formulu (If) ili (Ig) takođe mogu da se dobiju u jednom koraku kako je opisano na šemi B. Reakcija pogodno funkcionalizovanog amino-estra 4 sa izocijanatom 2a ili izotiocijanatom 2b u organskom solventu (na pr. THF, metilen-hlorid ili DMF) u prisustvu baze (kao TEA, K2CO3ili KOH), daje željeno jedinjenje koje ima formulu (li) ili (Ig) respektivno.Vidi e. g.Parket al,J. Org. Chem.. Vol. 63 (1998), pp.l 13-117; Johnsonet al.,J. Am. Chem. Soc. Vol. 40 (1918), p. 645; iSchollkopf et al,Liebigs Ann. Chem.. (1981), pp. 439-458.

Tretiranje hidantoina (If) reagensom kao što je P2S5ili 2,4-bis(4-metoksifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) u organskom solventu kao što je toluen ili dioksan, daje odgovarajuće ditiohidantoine koji imaju formulu (Ih).Vidi e. g.Carrington et al.. J. Chem. Soc. (1950). p.354.

Ditio-hidantoini (Ii) mogu da se konvertuju u 4-tio-hidantoine S-alkiliranjem jedinjenja (Ii) sa reagensom kao što je metil-jodid da se dobije intermedijar 5, koji se hidrolizuje pod blago kiselim uslovima do 4-tio-hidantoina sa formulom (Ij).Vidi e. g.Carringtonet al,J. Chem. Soc. (1950), p. 354. iV-acilacija hidantoina sa formulom (Dc) može da se postigne tretiranjem acilirajućim sredstvom (kao što je acil-hlorid, anhidrid, hloroformat ili izocijanat) u organskom solventu (kao THF ili acetonitril) u prisustvu baze (kaoTEA, DIPEA, DMAP ili NaH) da se dobiju hidantoini sa formulom (II).Vidi e. g.Linket al,Eur. J. Med. Chem.. Vol. 19 (1984), pp.261-266, i Ortinetal,An. R. Soc. Esp. Fis. Ouim. Ser. B.. (1958), p.69.

Sulfonilacija hidantoina formule (Ik) postiže se tretiranjem sulfonil-hloridom u prisustvu baze (kao TEA, DJPEA, pindin ili DMAP) u organskom solventu kao što je toluen da se dobiju željena jedinjenja sa formulom (Im).Vidi e. g.Takavamaet al,Agric. Biol. Chem.. Vol. 51,(1987), pp. 1547-1552.

Hidantoini formule (Ik) mogu da budu ./V-alkilisani u aprotičnom solventu (kao DMF, THF ili DMSO) tretiranjem sa jednim ekvivalentom baze (kao NaH, NaHMDS, LDA, LiHMDS, KH, KHMDS ili tBuOK) praćeno adicijom pogodnog alkilirajućeg sredstva (kao alkil-jodid, alkil-bromid, alkil-hlorid, tozilat ili mezilat) da se dobiju hidantoini sa formulom (In).Vidi e. g.Parmeeet al,Bioorg. Med. Chem. Leti. Vol. 9

(1999), pp. 749-754.

Spiro- hidantoini mogu takođe da se pripreme kako je opisano našemi H. Hidantoin 6 se tretira ili sekvencijalno ili direktno sa dva ekvivalenta baze (kao NaH, KH, LiHMDS, KHMDS, tBuOK, KOH, metilmagnezijum-karbonat ili DBU) u organskom solventu (kao THF, DMF, DMSO) i reaguje sa jedinjenjem 7 koje nosi dve odlazeće grupe X (kao Cl, Br, I, OMs ili OTs) da se dobije željeni hidantoin sa formulom (I).Vidi e. g.Colladoet al,Tetrahedron Lett. Vol 37 (1996), pp. 6193-6196; Fujiwaraet al,J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. (1980), pp. 1573-1577; i Belzeckie/a/..J. Or<g>. Chem.. Vol. 45 (1980), pp. 2215-2217.

N-nesupstituisani hidantoini sa formulom (lp) mogu da se pripreme korišćenjem iste ili slične procedure kao za šemu H, uz dodatak protektivno/deprotektivne sekvence. Tako je hidantoin 8 protektovan na azotu sa protektivnom grupom P, kao stoje BOC( vidi e. g.Nilssonetal.,J. Med. Chem.. Vol. 35(1992), pp. 3270-3279) da se dobije intermedijar 9 koji se dialkiliše kao ranije sa 7 da se dobije jedinjenje sa formulom (Io). Deprotekcijom se dobija željeni iV-nesupstituisani spirhidantoin sa formulom (lp).

Bromo-spirohidantoini sa formulom (Iq) mogu da se transformišu u biaril jedinjenja sa formulom (Ir) reakcijom sa aromatičnom ili heteroaromatičnom boronskom kiselinom 10 u prisustvu paladijumskog katalizatora (kao Pd(PPh3)4) i baze (kao K2CO3ili Na2C03) u odgovarajućem solventu (kao toluen, DMF, DME ili voda), pod konvencionalnim Suzuki-jevim uslovima kuplovanja.Vidi e. g.Suzukiet al,Svnth. Commun.. Vol. 11 (1981), p. 513.

Hidantoini 9 mogu da se podvrgnu Knoevenagel-ovoj kondenzaciji sa aromatičnim aldehidom 10 u klasičnim uslovima( e. g.natrijum-acetat u refluktujućem sirćetnom anhidridu) da se dobije 11, koje reaguje sa aminom 12 pod uslovima katalize kiselinom (kao trifluorosirćetna kiselina) da se dobiju spiropirolo-hidantoini sa formulom (Is).

Hidantoini (It) mogu da se debenzilišu korišćenjem, na primer, 1-hloroetil hloroformata u solventu kao DCM ili DCE, da se dobiju NH derivati sa formulom (lu). Jedinjenja sa formulom (Iu) mogu da se alkilišu reakcijom sa alkil halidom RX (e. g. alkil-jodid), u solventu kao acetonitril ili aceton na temperaturi u opsegu od sobne temperature do refluksa. Alternativno, alkilacija može da se postigne reakcijom sa aldehidom u prisustvu redukujućeg sredstva kao natrijum-triacetoksiborohidrid ili natrijum-cijanoborohidrid u solventu kao što je acetonitril ili DCE da se dobiju jedinjenja formule (Iv).

Jedinjenja formule (Iu) mogu takođe da se acilišu sa acil-halidom (na primer, acil-hlorid ili acil-bromid) u prisustvu organske baze (kao trietilamin ili diizopropiletilamin) ili neorganske baze (kao natrijum-karbonat) u solventu kao DCM na temperaturi u opsegu od - 15°C do sobne temperature, da se dobiju acilisani derivati formule (Ivv). Jedinjenja (Ivv) takođe mogu da se dobiju reakcijom sa kiselinom RCO2H u prisustvu kuplujućeg sredstva kao stoje dicikloheksilkarbodiimid u solventu kao što je DCM.

Sulfonamidi formule (Ix) mogu da se dobiju od jedinjenja formule (Iu) reakcijom sa sulfonil-halidom u prisustvu baze (kao trietilamin ili natrijum-karbonat) u solventu kao DCM ili THF na temperaturi u opsegu od -15°C do sobne temperature.

Jedinjenja formule (Iu) mogu takođe da se transformišu u aktivirane intermedijare 13 sekvencijalnom reakcijom sa karbonil-diimidazolom i metil-jodidom.VidiR. A. Bateyet al,Tetrahedron Lett., Vol. 39 (1998), p. 6267. Jedinjenja 13 mogu tada da reaguju sa alkoholom ili aminom dajući karbamate formule (Iy) ili uree formule (Iz), respektivno.

Jedinjenja formule (Iu) mogu da se transformišu u intermedijare 14 reakcijom sa di rerr-butil-dikarbonatom u solventu kao THF ili DCM. Oksidacija 14 sa, na primer, natrijum-perjodatom u prisustvu rutenijum-oksida zatim daje smešu laktona 15 i 16, koji mogu da se transformišu pod standardnim uslovima ujedinjenja formule (Iaa) i (Iab).

Korisnost

Jedinjenja i smeše ovog pronalaska su antagonisti i/ili inhibitori LFA-1, Mac-1, i/ili ICAM-a. Korisni su za lečenje različitih inflamatornih oboljenja i poremećaja udruženih sa dejstvom LFA-1, Mac-1, i/ili ICAM-a, maročito LFA-1 .ICAM. 1. Pojam "leukointegrin/ICAM-udružena stanja" ovde se koristi kao olakšica i odnosi se na oboljenja ili poremećaje u vezi sa delovanjem ili nivoima LFA-1, Mac-1 i/ili ICAM-1, ICAM-2, ili ICAM-3. Kako se ovde koristi, pojam "lečenje" podrazumeva profilaktičku i terapijsku primenu i prema tome uključuje ublažavanje simptoma leukointegrin/lCAM-udruženih stanja kod pacijenta, poboljšanje merenja za utvrđivanje takvog stanja, ili prevenciju takvog stanja ili njegovih simptoma. Pojam "pacijent" odnosi se na sisara, poželjno čoveka.

U pogledu inhibitorne aktivnosti, jedinjenja mogu da se koriste za lečenje stanja koja uključuju aktivaciju, kostimulaciju, ili infiltraciju T-ćelija i/ili leukocita, uključujući bez ograničenja stanja koja podrazumevaju influks leukocita u kožu, peritoneum, sinovijum, pluća, bubreg, i srce. Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za lečenje stanja koja nastaju kao rezultat specifičnog i nespecifičnog odgovora pacijentovog imunog sistema.

Leukointegrin/ICAM-udružena stanja koja mogu da se leče jedinjenjima pronalaska uključuju akutne ili hronične reakcije graftvs.domaćin( e. g.alograft pankreasnog ostrvca); ili akutno ili hronično odbacivanje transplantata( e. g.bubrega, jetre, srca, pluća, pankreasa, koštane srži, kornee, tankog creva, kožnih alografta, kožnih homografta, heterografta, i/ili ćelija poreklom iz tih organa). Pored toga, jedinjenja mogu da se koriste za lečenje inflamatornih stanja koja uključuju, ali se ne ograničavaju na, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, osteoartritis, osteoporozu, dijabetes( e. g.insulin zavisni dijabetes melitus ili juvenilni dijabetes), cističnu fibrozu, inflamatorno oboljenje creva, sindrom iritabilnog kolona, Crohn-ovu bolest, ulcerativni kolitis, Alzheimer-ovu bolest, šok, ankilozni spondilitis, gastritis, konjuktivitis, pankreatitis (akutni ili hronični), sindrom višestrukog oštećenja organa( e. g.koji prati septikemiju ili traumu), infarkt miokarda, aterosklerozu, moždani udar, reperfuziona oštećenja( e. g.usled kardiopulmonarnog bajpasa ili bubrežne dijalize), akutni glomerulonefritis, vaskulitis, termalne povrede( e. g.opekotine od sunca), nekrotizirajući enterokoiitis, sindrom udružen sa transfuzijom granulocita, i/ili Sjogren-ov sindrom.

Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za lečenje inflamatornih stanja kože uključujući ekcem, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikariju, sklerodermu, psorijazu, i dermatoze sa akutnim inflamatornim komponentama.

Jedinjenja takođe mogu da se koriste za lečenje alergija i respiratornih stanja, uključujući astmu, plućnu fibrozu, alergijski rinitis, kiseoničku toksičnost, emfizem, hronični bronhitis, sindrom akutnog respiratornog distresa, i bilo koje hronično opstruktivno plućno oboljenje( chronic obstructive pulmonary disease,COPD). Jedinjenja mogu da se koriste za lečenje hroničnog hepatitisa, uključujući hepatitis B i hepatitis C.

Pored toga, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za lečenje autoimunih oboljenja i/ili zapaljenja udruženih sa autoimunim oboljenjima kao što su organsko/tkivne autoimune bolesti( e. g.Raynaud-ov sindrom), autoimuni tiroiditis, uveitis, sistemski eritematozni lupus, Addison-ova bolest, autoimuno poliglandularno oboljenje (poznato i kao autoimuni poliglandularni sindrom), i Grave-ova bolest.

Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu da se koriste za lečenje metastaza ili kao pomoćno sredstvo za smanjenje toksičnosti terapije citokinima u lečenju kancera.

Jedinjenja ovog pronalaska dalje imaju primenu u lečenju hipogonadizma, slabosti, polne disfunkcije, slabljenja, kao što su sindromi slabljenja udruženi sa kancerom i AIDS-om, i anemija. Jedinjenja dalje imaju primenu u lečenju kancera, uključujući ali se ne ograničavajući, na kancere dojke, mozga, kože, ovarijuma, endometrijuma, mokraćne bešike, prostate, pluća, kolona, limfnog sistema, jetre i bubrega. Jedinjenja pronalaska su korisna u stanjima kao što su hirzutizam, akne, seboreja, alopecija, fibroidi, hiperpilozitet, kaheksija, sindrom policističnih ovarijuma, anoreksija, kontracepcija, sindrom odbacivanja leka, okončanje trudnoće, i benigna hipertrofija prostate. Jedinjenja su dalje korisna kao antiangiogena sredstva. Pored toga, jedinjenja mogu da se koriste kao inhibitori proteinskih preniltransferaza, naročto farneziltransferaze i prenilacije onkogenog Ras proteina. Kao takva, jedinjenja pronalaska mogu biti potencijalno korisna za lečenje i/ili prevenciju oboljenja iporemećaja na koja se upućuje u WO 01/45704, ovde obuhvaćenom referencom.

Kada se koriste kao antiinflamatorna sredstva, jedinjenja mogu da se primenjuju pre, u toku, ili posle otpočinjanja zapaljenja. Kada se koriste profilaktički, jedinjenja se poželjno daju pre bilo kakvog zapaljenskog odgovora ili simptoma (na primer, pre, tokom, ili odmah posle transplantacije organa ili tkiva ali pre bilo kojih simptoma odbacivanja organa). Primenom jedinjenja mogu da se preveniraju ili ublaže zapaljenski odgovori ili simptomi.

Predmetni pronalazak prema tome, obezbeđuje postupke za lečenje stanja kao što su ona navedena gore, uključujući primenu kod pacijenta kome je to potrebno, efikasne količine bar jednog jedinjenja formule (I) ili njegove soli. Druga terapijska srestva kao što su ona niže opisana, mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I). U postupcima predmetnog pronalaska, takvo drugo terapijsko sredstvo/sredstva mogu da se koriste pre, istovremeno sa, ili posle primene jedinjenja pronalaska.

Predmetni pronalazak takođe daje farmaceutske smeše koje mogu da leče gore pomenuta oboljenja i poremećaje. Smeše pronalaska mogu da sadrže druga terapijska sredstva i mogu biti formulisane, na primer, primenom konvencionalnih čvrstih ili tečnih prenosnika ili diluenata, kao i farmaceutskih aditiva tipa odgovarajućeg željenom načinu primene (na primer, ekscipijenti, povezivači, prezervansi, stabilizatori, poboljšivači ukusa, itd.), u skladu sa tehnikama koje su dobro poznate u farmaceutskom formulisanju.

Jedinjenja formule (I) mogu da se primene bilo kojim načinom pogodnim za stanje koje se leči, što zavisi od specifičnosti mesta koje se leći ili količine leka koja treba da se dostavi. Površinska primena je obično poželjna za oboljenja vezana za kožu, a sistemsko lečenje je poželjno za kancere ili prekancerozna stanja, iako se podrazumevaju i drugi načini primene. Na primer, jedinjenja mogu da se dostave oralno, na pr. u formi tableta, kapsula, granula, praškova, ili tečnih formulacija koje uključuju sirupe; površinski, na pr. u vidu rastvora, suspenzija, gelova ili masti, sublingvalno; bukalno; parenteralno, na pr. subkutanim, intravenskim, intramuskularnim, ili intrasternalnim injekcionim ili infuzionim tehnikama( e. g.kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije); nazalno kao inhalacioni sprej; površinski, na pr. u obliku krema ili masti; rektalno, na pr. u vidu supozitorija; ili lipozomski. Mogu da se primenjuju dozno-jedinične formulacije koje sadrže netoksične farmaceutski prihvatljive prenosnike ili diluente. Jedinjenja mogu da se primenjuju u formi koja je pogodna za trenutno oslobađanje ili za produženo oslobađanje. Trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje može da se postigne pogodnim farmaceutskim smešama ili, naročito u slučaju produženog oslobađanja, sredstvima kao što su potkožni implanti ili osmotske pumpe.

Primeri smeša za površinsku primenu uključuju površinski nosač na pr. PLASTD3ASE<®>(mineralno ulje želatinizirano polietilenom).

Primeri smeša za oralnu primenu uključuju suspenzije koje mogu da sadrže, na pr. mikrokristalincelulozu za povećanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum-alginat kao suspendujuće sredstvo, metilcelulozu kao pojačivača viskoznosti, i sredstva za zaslađivanje ili poboljšanje ukusa koja su poznata u struci; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalincelulozu, dikalcijum-fosfat, škrob, magnezijum-stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijente, povezivače, ekstendere, dezintegrante, diluente i lubrikante poznate u struci. Jedinjenja pronalaska mogu takođe da se dostavljaju oralno sublingvalnom i/ili bukalnom primenom,e. g.kalupljenim, komprimovanim ili tabletama koje su osušene zamrzavanjem. Primeri smeša mogu da uključe brzorastvarajuće diluente, kao što su. manitol, laktoza, saharoza, i/ili ciklodekstrini. U ove formulacije mogu da budu uključeni ekscipijenti visoke molekularne težine kao što su celuloze (AVICEL<®>) ili polietilen-glikoli (PEG); ekscipijent koji pomaže adheziji za mukozu, kao hidroksipropil-celuloza (HPC), hidroksipropil-metilceluloza (HPMC), natrijum-karboksimetilceluloza (SCMC), i/ili kopolimer maleinskog anhidrida( e. g.GANTREZ<®>); i sredstva za kontrolu oslobađanja kao što je poliakrilni kopolimer( e. g.CARBOPOL 934<®>). Lubrikanti, glidansi, poboljšivači ukusa, sredstva za bojenje i stabilizatori, takođe mogu da se dodaju da bi se olakšale proizvodnja i upotreba.

Primeri smeša za nazalnu primenu putem aerosola ili inhalacijom uključuju rastvore koji mogu da sadrže, na primer, benzil-alkohol ili druge pogodne prezervanse, pokretače apsorpcije za olakšanje apsorpcije i/ili biorapoloživosti, i/ili druga solubilizujuća ili dispergujuća sredstva poznata u struci.

Primeri smeša za parenteralnu primenu uključuju injektabilne rastvore ili suspenzije koji mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, prihvatljive za parenteralnu primenu, diluente ili solvente, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringer-ov rastvor, izotonični rastvor natnjum-hlorida, ili druga pogodna dispergujuća ili vlažeća i suspendujuća sredstva uključujući sintetske mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.

Primeri smeša za rektalnu primenu uključuju supozitorije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne neiritirajuće ekscipijente, na pr. kakao buter, sintetske glicerid-estre ili polietilen-glikole, koji su čvrsti na uobičajenim temperaturama ali u rektumu postaju tečni i/ili se rastvaraju, oslobađajući lek.

Efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska može da bude određena od strane prosečnog stručnjaka, i uključuje egzemplarne dozne količine za pacijenta od oko 0.05 do 100 mg/kg telesne težine aktivnog jedinjenja dnevno, koje mogu da se primene u jednoj dozi ili u formi zasebnih podeljenih doza, na pr. 1 do 4 puta dnevno. Razume se da spcifični dozni nivo i učestalost doziranja za svaki subjekt ponaosob mogu da variraju i zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se upotrebljava, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva tog jedinjenja, vrstu, starost, telesnu težinu, opšte stanje zdravlja, pol i način ishrane subjekta, način i vreme primene, stopu ekskrecije, kombinaciju sa drugim lekovima, i posebno stanje koje treba da se leči i njegovu težinu. Poželjni subjekti koji se leče uključuju životinje, najpoželjnije sisarske vrste kao što su ljudi, i domaće životinje, kao što su psi, mačke, konji, i slično, koji su podložni leukointegnn/ICAM udruženim stanjima i/ili podložni gore pomenutim oboljenjima i poremećajima.

Jedinjenja i smeše pronalaska mogu da se upotrebljavaju sami ili u kombinaciji jedan sa drugim i/ili sa drugim pogodnim terapijskim sredstvima korisnim za lečenje oboljenja i poremećaja navedenih gore, na primer, gde je mehanizam dejstva drugog leka isti ili se razlikuje u odnosu na predmetna jedinjenja. Primeri takvih drugih terapijskih sredstava uključuju antiinflamatorna sredstva, antibiotike, antivirusna sredstva, antioksidante, i sredstva koja se koriste za lečenje respiratornih stanja kao što su COPD i astma.

Primeri drugih antiinflamatornih sredstava pogodnih za korišćenje sa jedinjenjima pronalaska uključuju aspirin, kromolin, nedokromil, teofilin, zileuton, zafirlukast, montelukast, pranlukast, indometacin, i lipooksigenazne inhibitore; nesteroidne antiinflamatome lekove( non- steroial antiinflammatory drugs,NSAJDs) (kao što su ibuprofen i naproksin); inhibitore TNF-a (kao što su tenidap i rapamicin ili njegovi derivati), antagoniste TNF-a( e. g.infliksimab, Enbrel<®>, D2E7, ORI 3 84), modulatore citokina( e. g.inhibitore TNF-alfa konvertujućeg enzima[ TNF- alpha converting enzyme,TACE], inhibitore interleukin-1 konvertujućeg enzima (ICE), antagoniste receptora za interleukin-1), prednizon, deksametazon, inhibitore ciklooksigenaze(i. e.inhibitore COX-l i/ili COX-2, na pr. Naproxen<®>, Celebrex<®>, ili Vioxx<®>), agoniste/antagoniste CTLA4-Ig (LEA29Y), antagoniste CD40 liganda, inhibitore IMPDH (kao mikofenolat [CellCept<®>] i VX-497), metotreksat (FK506), antagoniste integrina( e. g.alfa-4 beta-1, alfa-V-beta-3), inhibitore ćelijske adhezije, antagoniste interferona gama, inhibitore sinteze prostaglandina, budezonid, klofazimin, CNI-1493, antagoniste CD4( e. g.priliksimab), inhibitore p38 mitogen-aktivirane protein-kinaze, inhibitore proteinske tirozin-kinaze (PTK), inhibitore IKK, terapije za lečenje sindroma iritabilnog kolona( e. g.Zelmac<®>, Zelnorm<®>, i Maxi-K<®>otvarače kao što su oni opisani u U. S. Patent No. 6,184,231 BI), ili inhibitore NF-kB (na pr. kalfostin, CSAIDs, i hinoksalini, kako je otkriveno u U. S. Pat. No. 4,200,750), disasocirane steroide, modulatore hemokinskih receptora (uključujući antagoniste CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, i CXCR2 receptora); inhibitore sekretorne i citoslone fosfolipaze A2, glukokortikoide, sahcilate, azotni oksid, i druge imunosupresore; i inhibitore translokacije u nukleus, kao deoksispergualin (DSG).

Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim sredstvima koja se upotrebljavaju za lečenje respiratornih stanja kao što su astma, COPD, i alergijski rinitis, na pr. P-adrenergičkim agonistima (kao što su albuterol, terbutalin, formoterol, salbutamol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol, i fenoterol); kortikosteroidima (kao što su. beklometazon, triamcinolon, budezonid, flutikazon, flunizolid, deksametazon, prednizon, i deksametazon); antagonistima leukotrijena( e. g.Accolate [Zafirlukast<®>], i Singulair [Montelukast<®>]; muskarinskim M3 holinergičkim antagonistima( e. g.Spiriva<®>), inhibitorima PDE 4,( e. g.rolipram, cilomilast [Ariflo ], piklamilast, ili roflumilast), histaminskim Hjantagonistima, Allegra<®>(feksofenadin), Claritin<®>(loratidin), i/ili Clarinex<®>(desloratidin).

Primeri antivirusnih sredstava pogodnih za korišćenje sa jedinjenjima pronalaska uključuju nukleozid-bazirane inhibitore, proteaza-bazirane inhibitore, i inhibitore sklapanja virusa.

Primeri antiosteoporotičkih sredstava pogodnih za konšćenje u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju alendronat, risedronat, PTH, fragmente PTH, raloksifen, kalcitonin, antagoniste RANK-liganda, antagoniste receptora osetljivih na kalcijum, inhibitore TRAP, selektivne modulatore estrogenskih receptora( selective estrogen receptor modulators,SERM) i inhibitore AP-1.

Primeri antioksidanata pogodnih za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju inhibitore peroksidacije lipida, kao što su probukol, B0-653, vitamin A, vitamin E, AGI-1067, a-lipoinska kiselina.

Jedinjenja pronalaska takođe mogu da se koriste u kombinaciji sa antidijabetičnim sredstvima, kao što su biguanidi( e. g.metformin), glukozidazni inhibitori( e. g.akarboza), insulini (uključujući insulinske sekretagoge ili insulinske senzitizere), meglitinidi( e. g.repaglinid), sulfoniluree( e. g.glimepirid, gliburid i glipizid), kombinacije bigua-nid/gliburid( e. g.glukovans), tiazolidindioni( e. g.troglitazon, roziglitazon i pioglitazon), PPAR-alfa agonisti, PPAR-gama agonisti, PPAR-alfa/gama dvojni agonisti, inhibitori SGLT2, inhibitori proteina koji vezuje masne kiseline (aP2), kao što su oni otkriveni u U. S. Serial No. 09/519,079 podnetom 6. marta 2000, i dodeljenom sadašnjem zastupniku, glukagonu sličan peptid-1( glucagon- like peptide- 1,GLP-1), glukagon-fosforilaza, i inhibitori dipeptidil-peptidaze IV (DP4).

Pored toga, jedinjenja mogu da se koriste sa sredstvima koja u terapijske svrhe povećavaju nivoe cAMP ili cGMP u ćelijama. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu da imaju povoljne efekte kada se koriste u kombinaciji sa fosfodiesteraznim inhibitorima, uključujući PDE1 inhibitore (kao što su oni opisani u Journal of Medicinal Chemistrv, Vol 40, pp. 2196-2210 [1997]), inhibitore PDE2, inhibitore PDE3 (kao što su revizinon, pimobendan, ili olprinon) PDE4 inhibitore (vezano za gornje), PDE7 inhibitore, ili druge PDE inhibitore kao što su dipiridamol, cilostazol, sildenafil, denbutilin, teofilin (1,2-dimetilksantin), ARIFLO™ (;'.e.cis-4-cijano-4-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil] cikloheksan-l-karbonska kiselina), arofilin, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilin, SCH351 591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrin, CDC-998, IC-485, i KW-4490.

U pogledu korisnosti u lečenju ishemije, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sredstvima koja inhibiraju FiF0-ATPazu, uključujući efrapeptin, oligomicin, autovertin B, azid, i jedinjenja opisana u U. S. Patent Application Serial No. 60/339,108, podnetoj 10. decembra 2001. i dodeljenoj sadašnjem zastupniku, -alfa- ili beta-adrenergičkim blokatorima (kao što su propranolol, nadolol, karvedilol, i prazosin), antianginalnim sredstvima kao što su nitrati, na primer natrijum-nitrati, nitroglicerin, izosorbid-mononitrat, izosorbid-dinitrat, i nitrovazodilatatori; antiaritmijskim sredstvima uključujući sredstva klase I (na pr. propafenon); sredstva klase U (propranolol); sredstva klase HI (na pr. sotalol, dofetilid, amjodaron, azimilid i ibutilid); sredstva klase IV ( na pr. ditiazem i verapamil); modulatore K<+>kanala kao što su inhibitori Uciii inhibitori Kvl subfamilije otvarača K<+>kanala kao što su inhibitori Ikut( e. g.jedinjenja opisana u U. S. Application Serial No 09/729,731, podnetoj 5. decembra 2000); i modulatore pukotinastih veza kao što su koneksioni; antikoagulantima i antitrombotičkim sredstvima uključujući aspirin, varfarin, ksimelagtran, heparine niske molekularne težine (na pr. lovenoks, enoksaparain, i dalteparin), sredstva protiv pločica kao što su blokatori GPnb/GPUIa,( e. g.abciksimab, eptifibatid, i tirofiban), antagoniste tromboksanskih receptora( e. g.ifetroban), antagoniste P2Yii P2Yn( e. g.klopidogrel, tiklopidin, CS-747, i kombinacije aspirin/klopidogrel), i inhibitore faktora Xa (e. g. fondaprinuks); i diureticima kao što su inhibitori natrij um-vodonične razmene, hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorotiazid, trihlorometiazid, politiazid, benztiazid, etakrinska kiselina, trikrinafen, hlortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, i amilorid.

Jedinjenja pronalaska mogu takođe da budu korisna u kombinaciji sa antiangiogenim sredstvima, kao što su jedinjenja koja su inhibitori VTiGF receptora, ili u sprezi sa antitumorskim sredstvima kao što su paklitaksel, adriamicin, epitiloni, cisplatin, i karboplatin. Primeri antikancerskih i drugih citotoksičnih sredstava koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska uključuju sledeće: derivate epitilona kako se nalazi u German Patent No. 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, VVO 99/28324, W099/43653, VVO 99/54330, VVO 99/543 18, VVO 99/54319, VVO 99/65913, VVO 99/67252, VVO 99/67253 i VVO 00/00485; inhibitore ciklin-zavisnih kinaza kako se nalazi u VVO 99/24416; i inhibitore fenil-protein transferaze kako se nalazi u VVO 97/30992 i VVO 98/54966.

Može se pokazati da kombinacija jedinjenja pronalaska sa drugim terapijskim sredstvima ispoljava aditivno ili sinergističko dejstvo. Kombinovanje može doprineti povećanju efikasnosti primene, ili smanjenju doze kojim bi se redukovali sporedni efekti.

Gornja druga terapijska sredstva, kada se upotrebljavaju u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, mogu da se koriste, na primer, u onim količinama koje su navedene u Phvsician's Desk Reference (PDR) ili ih, na drugi način, određuje prosečno obučeni stručnjak. U metodima predmetnog pronalaska, takvo drugo sredstvo/sredstva mogu da se primene pre, istovremeno sa ili posle primene jedinjenja pronalaska.

Jedinjenja formule (I), uključujući jedinjenja opisana u primerima, ovde, testirana su dole opisanim probama i pokazala su, kao inhibitori LFA-1 i/ili ICAM-1, merljivi nivo aktivnosti

Probe

Hl- HeLa adheziona proba

Korišćenjem versena (Gibco, Grand Island, NY, Hl-HeLa ćelije se oslobađaju iz svojih flakona za rast. Posle centrifugiranja, ćelije se resuspenduju u medijumu za rast: DMEM (Gibco), 10% fetalni goveđi serum (Hvclone, Logan, UT), 1 % Pen-Strep (Gibco), i 1% L-glutamin (Gibco) i zaseju da rastu na pločama sa 96 rezervoarčića na 5,000 ćel/rezerv.

Sledećeg dana, HSB-2 ćelije se raspodele, 2xl0<5>/ml u medijumu za rast: RPMI 1640 (Gibco), 10% FCS, 1 % Pen-Strep, i 1 % L-glutamin. Sledećeg dana (dan #3), ćelije se centrifugiraju na 534xG, 8 minuta, isperu, i resuspenduju u HBSS, 5xl0<7>/ml. Calcein-AM, 10 pM (Molecular Probes, Eugene, OR) i 100 nM forbol-miristat-acetat (SIGMA, St. Louis, MO) dodaju se smeši za obeležavanje i aktivaciju. Posle inkubacije na 37°C, 30 minuta, doda se deset ml HBSS i ćelije se centrifugiraju kao gore. Celijski pelet se zatim resuspenduje i broji.

Dok su se HSB-2 ćelije obeležavale, medijum se aspirirao iz Hl-HeLa ćelija, ploče su jednom isprane sa HBSS, i dodato je 50 ul HBSS. Zatim se u svaki rezervoarčić dodajoš 50 u.1 HBSS koji sadrži rastvor jedinjenja, DMSO, ili anti-CD18 antitelo. Hl-HeLa ćelijama se doda 200,000 HSB-2 ćel/rezerv. u 100 u.1, praćeno inkubacijom u mraku, 30 minuta. Rezervoarčići se zatim isperu tri puta da se uklone nevezane ćelije. Zatim se koristi čitač fluorescencije sa ploča za određivanje broja vezanih HSB-2 ćelija. Procenat inhibicije jedinjenjem se izračunava korišćenjem "vehicle" kontrole kao 0% inhibicije i blokiranja adhezije antitelima kao 100% inhibicije.

HUVEC adheziona proba

Na dan 1, endotelske ćelije humane umbilikalne vene (HUVEC) (pasaža 3, Clonetics, San Diego, CA) unesu se u T-75 flakone koji sadrže EGM bulletkit media (Clonetics) za rast.

Kada HUVEC dostignu 90% konfluencije (obično na dan 4), ploče za kulturu tkiva sa 96 rezervoarčića oblože se sa 100 pl/rezerv. 2.5 pg/ml mišjeg kolagena tipa rv (Trevigen) u 0.1 M sirćetnoj kiselini. Posle bar tri sata inkubacije, kolagen se uklanja i ploče se ispiraju tri puta sa HBSS (Gibco). Flakoni sa HUVEC se tripsinizuju i HUVEC se prenesu u rezervoarčiće obložene kolagenom, 1250 ćel/200 ul/rezerv. da se koriste četiri dana kasnije. Dvadeset sati pre upotrebe, medijum se ukloni i ćelije stimulišu sa 200 pl 10 nM forbol-miristat-acetata (PMA, Sigma, St. Louis, MO) u EGM. Kada ćelije dostignu 90% konfluencije (tipično na dan 8), medijum koji sadrži PMA se ukloni, rezervoarčići se isperu sa HBSS, i 50 ul HBSS se doda u njih, U svaki rezervoarčić se doda još 50 u.1 rastvora koji sadrži jedinjenje, DMSO ili blokirajuće anti-CD18.

Na dan 7, HSB-2 ćelije se raspodele, 2xl0<5>/ml, u RPM1 1640 (Gibco), 10% FCS (Hvclone, Logan, UT), 1% Pen-Strep (Gibco), i 1% L-glutaminu (Gibco). Sledećeg dana, ćelije se centrifugiraju na 534xG, 8 minuta, isperu i resuspenduju u HBSS, 5xl0<7>/ml. Za aktivaciju i obeležavanje, ćelijama se dodaju Calcein-AM, 10 pl (Molecular Probes, Eugene, OR) i 100 nM forbol-miristat-acetat (Sigma, St. Louis, MO) i ćelije se inkubiraju na 37°C, 30 minuta. Posle dodavanja deset ml HBSS, ćelije se centrifugiraju, resuspenduju i broje.

HUVEC ćelijama se doda 200,000 obeleženih i aktiviranih HSB-2 ćel/rezerv. u 100 ul, praćeno inkubacijom u mraku, 30 minuta. Da se uklone nevezane ćelije, rezervoarčići se tri puta isperu sa HBSS. Čitač fluorescencije sa ploča se koristi za određivanje broja vezanih HSB-2 ćelija. Procenat inhibicije jedinjenjem se izračunava na osnovu "vehicle" kontrole (0% inhibicije) i antitelima blokiranom adhezijom (100% inhibicija).

PRIMERI

Sledeći primeri ilustruju konkretne forme jedinjenja pronalaska i polaznih materijala, i nije im svrha da ograniče okvir zahteva. Radi olakšanja, korišćene su sledeće skraćenice:

Skraćenice

AICI3= aluminijum-hlorid

AC2O = sirćetni anhidnd

AcONa = natrijum-acetat

bp = tačka ključanja

CH3CN = acetonitril

DCC = dicikloheksilkarbodiimid

DCE = dihloroetan

DCM = dihlorometan

DMAP = 4-dimetilaminopiridin

DIPEA ili DLEA = A^TV-diizopropiletilamin

DME = 1,2-dimetoksietan

DMF = dimetil-formamid

EDCI = 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid

Et20 = dietil-etar

HOBT = 1-hidroksibnzotriazol

EtOAc = etil-acetat

EtOH = etanol

g = gram(i)

HCI = hlorovodonična kiselina KOH = kalijuin-hidroksid

K2CO3= kalij um-karbonat

1 = litar

LiAlH4= litijum-aluminijum hidrid MeCN = acetonitril

MeOH = metan ol

MgS04= magnezij um-sulfat NaH = natrijum-hidnd

Na2S04= natrijum-sulfat

NaOH = natrij um-hidroksid NMP = l-metil-2-pirolidinon PBr3= fosfor-tnbromid

(Ph3P)4Pd = tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) PS = polistiren

SOCl2= tioml-hlond

TEA = trietilamin

mg = miligram(i)

ml = mililitar ul = mikrolitar mmol = milimol pmol = mikromol mol = mol mp = tačka topljenja RT = sobna temperatura

Preparat 1

4-(4-bromofenil)-4-oksobuterna kiselina

AICI3(128.8 g, 0.97 mol) dodaje se u porcijama tokom 20 min u suspenziju sukciničnog anhidrida (44.3 g, 0.44 mol) i bromobenzena (100 ml, 0.99 mol) u DCM 500 ml) dok se reakcioni flakon hladi u vodenom kupatilu. Posle lh 30min na RT, reakciona smeša se refluktuje 2 h. Posle hlađenja, reakcioni medijum se polako izlije u mešavinu leda (1.5 1) i koncentrovane HC1 (100 ml). Precipitat se ispere dva puta vodom, pa izopropanolom, i na kraju pentanom. Posle sušenja, dobija se 4-(4-bromofenil)-4-oksobuterna kiselina, kao beličasta čvrsta supstanca (86.4 g, mp = 148°C) 'H NMR (CDCI3): 7.85 (2H, d,J= 8.5 Hz), 7.62 (2H,d, J=8.5 Hz), 3.28 (2H,t, J=6.5 Hz), 2.82 (2H, t, J=6.5 Hz).

Preparat 2

Metil-estar 4-(4-bromofenil)-4-oksobuterne kiseline

4-(4-bromofenil)-4-oksobuterna kiselina (86.4 g, 0.336 mol) (Preparat 1) u MeOH (1.7 1) koji sadrži H2S04(86 ml) refluktuje se 21 h. Posle hlađenja, svetli precipitat se isfiltrira i reakciona smeša koncentruje do suvog. Dobijena čvrsta supstanca se stavi u vodu i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Organski sloj se ispere razblaženim NaOH i dva puta slanom vodom, suši preko Na2S04i koncentruje dajući željeni metil-estar 4-(4-bromofenil)-4-oksobuterne kiseline u vidu čvrste supstance sa niskom tačkom topljenja (87.5 g, mp = 50°C), 'H NMR (CDC13): 7.85 (2H, d,J =8.5 Hz), 7.60 (2H, d,J =8.5 Hz), 3.71 (3H, s), 3.28 (2H,t, J= 6.5Hz), 2.76 (2H, t,J=6.5 Hz). Preparat 3l-(4-bromofenil)-butan-l,4-diol

Rastvor metil-estra 4-(4-bromofenil)-4-oksobuterne kiseline (19 g, 70 mmol)

(Preparat 2) u anhidrovanom dietil-etru (100 ml) dodaje se u kapima u suspenziju LiAlHj(5.3 g, 140 mmol) u etru (100 ml), dok se temperatura, u ledenom kupatilu, održava ispod 5°C. Posle 2 h na RT, reakciona smeša se refluktuje 4 h. Zatim se ohladi do 5°C i hidrolizuje saturisanim rastvorom Na2S04, uz održavanje temperature ispod 15°C. Suspenzija se filtrira preko celita i koncentruje dajući žuto ulje (16.1 g) koje se hromatografiše preko silika gela (eluent: DCM/MeOH 90/10) da se dobije l-(4-bromofenil)-butan-l,4-diol u vidu ulja (15 g).<*>H NMR (CDC13): 7.40 (2H,d, J=8.4 Hz), 7.12(2H, d, J=8.4 Hz), 4.65 (IH, br s), 4.50-4.60 (IH, m), 3.97 (IH, br s), 3.4-3.65 (2H, m), 1.6-1.85 (2H, m), 1.45-1.6 (2H, m).

Preparat4

l-bromo-4-(l,4-dibromobutil)benzen

PBr3(4 ml, 40 mmol) dodaje se u kapima tokom 10 minuta u rastvor l-(4-bromofenil)-butan-l,4-diola (15 g, 61 mmol) (Preparat 3) u dietil-etilu (300 ml) držan na - 10°C. Posle 20 h na RT, reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu i brzo se doda voda (100 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta etrom. Kombinovani organski slojevi se isperu razblaženim vodenim rastvorom Na2C03, zatim tri puta vodom do neutralisanja, suše preko magnezijum-sulfata i koncentruju dajući l-bromo-4-(l ,4-dibromobutil)benzen (13 g) u vidu žutog ulja.. 'H NMR (CDC13): 7.47 (2H, d,J =8.5 Hz), 7.26 (2H, d,J =8.5 Hz), 4.8-5.0 (IH, m), 3.42 (2H, t,./ = 6.4 Hz), 2.2-2.45 (2H, m), 1.8-2.2 (2H, m).

Preparat5

3-bromo-l-(4-bromofenil)propan-l-on

AICI3(23.8 g, 178 mmol) dodaje se u porcijama bromobenzenu (155 ml, 1.47 mol) na 0°C. 3-bromopropionil-hlorid (25 g, 146 mmol) dodaje se u kapima u crveni rastvor na 0°C, tokom 30 min. Posle 1 h na RT, reakciona smeša se zagreje do 50°C, 1 h. Posle hlađenja, smeša se sipa preko leda/vode i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se osuši preko Na2S04i koncentruje dajući 3-bromo-l-(4-bromofenil)propan-l-on (36 g) koji kristališe iz petroleum-etra (mp = 66°C).<!>H NMR (CDC13): 7.82 (2H,d, J =8.5 Hz), 7.62 (2H,d, J =8.5 Hz), 3.73 (2H, t,J =6.5 Hz), 3.55 (2H,t, J=6.5 Hz).

Preparat 6

3-bromo-l-(4-bromofenil)propan-l-ol

NaBHi(1.5 g, 39.7 mmol) doda se u porcijama u rastvor 3-bromo-l-(4-bromofenil)propan-l-ona (11.7 g, 40 mmol) (Preparat 5) u MeOH, dok se temperatura održava ispod 1 0°C Posle 1 h na RT, doda se 1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, na 5°C, do pH = 1, i smeša se koncentruje u vakuumu. Rezidua se rastvori u vodi i ekstrahuje tri puta sa DCM. Organski sloj se suši preko Na2S04i koncentruje dajući 3-bromo-l-(4-bromofenil)propan-l-ol u vidu žutog ulja (11.1 g).<*>H NMR (CDCI3): 7.47 (2H,d, J = 8.3Hz), 7.22(2H, d, J = 8.3Hz), 4.87 (IH, br s), 3.50-3.62 (IH, m), 3.31-3.42 (IH, m),2.35 (IH, OH, br s), 2-2.31 (2H, m).

Preparat 7

l-bromo-4-(3-bromo-l-hloropropil)benzen

S0C12(2.8 ml, 38.6 mmol) dodaje se u kapima u ohlađeni (-20°C) rastvor 3-bromo-l-(4-bromofenil)propan-l-ola (11.1 g, 37.8 mmol) (Preparat 6) u mešavini DCM (110 ml) i piridina (3 ml, 37.6 mmol). Posle 2 h na -20°C, reakciona smeša se sipa preko mešavine leda i 10% HC1. Organski sloj se ispere vodom, osuši preko Na2S04i koncentruje dajući žuto ulje (12.8 g). Destilacijom pod sniženim pritiskom dobija se l-bromo-4-(3-bromo-l-hloropropiljbenzen kao bezbojno ulje (5.1 g, bp = 128-130°C/0.5 mmHg). 'H NMR (CDC13): 7.4-7.55 (2H, m), 7.15-7.3 (2H, m), 5.07 (IH, m), 3.45-3.6 (IH, m), 3.3-3.45 (IH, m), 2.35-2.65 (2H, m).

Preparat 8

3-(3,5-dihlorofenil)-2-tioksoimidazolidin-4-on

3,5-dihlorofenilizotiocijanat (5 g, 24.5 mmol) dodaje se u porcijama u suspenziju HC1 soli etil-glicinata (3.4 g, 24.5 mmol) u mešavini TEA (7.5 ml, 53.9 mmol) i suvog DCM (40 ml) dok se flakon hladi u vodenom kapatilu. Posle 60 h na RT, rastvor se koncentruje do suvog i raspodeljuje između EtOAc i vodenog rastvora HC1. Organski sloj se ispere vodom i koncentruje Dobijena amorfna čvrsta supstanca se ispere sa Et20 dajući 3-(3,5-dihlorofenil)-2-tioksoimidazolidin-4-on u vidu narandžaste čvrste supstance (5.3 g).

'H NMR (CDCI3): 7.45 (IH, m), 7.25 (2H, m), 4.44 (2H, s).

Preparat 9

terr-butil -estar 3-(3,5-dihlorofenil)-4-okso-2-tioksoimidazolidin-l-karbonske kiseline

Rastvor di-rerf-butildikarbonata (1.04 g, 4.6 mmol) u MeCN (1 ml) doda se u suspenziju 3-(3,5-dihlorofenil)-2-tioksoimidazolidin-4-ona (1.04 g, 4 mmol) (Preparat 8) i DMAP (73 mg, 0.6 mmol) u MeCN (5 ml). Posle 2 h na RT, mešavina evaporiše, preuzme se u EtOAc, ispere dva puta vodenim rastvorom KHSO4, i jedanput vodom, i na kraju koncentruje dajućitert- butil-estar 3-(3,5-dihlorofenil)-4-okso-2-tioksoimidazolidin-l-kar-bonske kiseline (1.04 g) u vidu mrke čvrste supstance. 'H NMR (CDCI3): 7.46 (IH, m), 7.18 (2H, m), 4.54 (2H, s), 1.57 (9H, s).

Preparat 10

terf-butil -estar (5jr?*,6^*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-4-okso-2-tiokso-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-l-karbonske kiseline

Korišćenjem istog postupka kao u Primeru 1, polazeći od l-bromo-4-(l,4-dibromobutil)benzena (423 mg, 1.1 mmol) (Preparat 4) i rerr-butil -estra 3-(3,5-dihloro-fenil)-4-okso-2-tioksoimidazolidin-l-karbonske kiseline (361 mg, 1 mmol) (Preparat 9) dobija se te/7-buti 1-estar (5/?<*>,66'<*>)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-4-okso-2-tiokso-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-l-karbonske kiseline (54 mg) u vidu bele čvrste supstance. 'H NMR (CDCI3). 7.49 (2H,d, J= 8.4 Hz), 7.33 (IH, m), 7.09 (2H,d, J =8.4 Hz), 6.22 (2H, m), 4.17 (IH, dd,J;= 13.2 Hz, 4 Hz), 2.35-2.6 (3H, m), 2-2.35 (3H, m), 1.69 (9H, s).

Preparat 11

/ćvr-butil-estar 3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-dioksoimidazolidin-l-karbonske kiseline

Rastvor di-ferr-butildikarbonata (7.72 g, 35.4 mmol) u THF (100 ml) doda se u suspenziju 3-(3,5-dihlorofenil)-imidazolidin-2,4-diona (7.5 g, 30.6 mmol, pripremljeno prema Fujinamiet al.,navedeno gore) i DMAP (560 mg, 4.6 mmol) u THF (150 ml). Posle 3 h na RT, smeša evaporiše, preuzme se u DCM, ispere dva puta sa 1N vodenim rastvorom HC1 i jedanput slanom vodom, i na kraju koncentruje dajući/err-butil-estar 3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-dioksoimidazolidin-l-karbonske kiseline (10.17 g) u vidu bele čvrste supstance. !H NMR (CDC13): 7.40 (IH, m), 7.37 (2H, m), 4.40 (2H, s), 1.58 (9H, s).

Preparat 12

Metil-estar 5-(4-bromofenil)-5-oksopentanske kiseline

Korišćenjem postupka opisanog za Preparate 1 i 2, jedinjenje iz gornjeg naslova se dobija iz glutamog anhidrida i bromobenzena. 'H NMR (CDCI3): 7.83 (2H, d,J= 8.5Hz), 7.60 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.03(2H, t, J=7.1 Hz), 2.45(2H, t, J =7.1 Hz), 2.06 (2H, m).

Preparat 13

l-(4-bromofenil)-pentan-l,5-diol

Korišćenjem postupka opisanog za Preparat 3, metil-estar 5-(4-bromofenil)-5-oksopentanske kiseline (12.8 g, 45 mmol) (Preparat 12) redukuje se sa L1AIH4(3.4 g, 90 mmol) dajući l-(4-bromofenil)-pentan-l,5-diol (9.4 g) u vidu žutog ulja.<J>H NMR (CDCI3): 7.42(2H, d, J=8.3 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.3 Hz), 4.56 (IH, m), 3.63(IH, br s), 3.45-3.6 (2H, m), 2.96 (IH, brs), 1.25-1.9 (6H,m).

Preparat 14

l-bromo-4-(l,5-dibromopentil)benzen

Korišćenjem postupka opisanog za Preparat 4, l-(4-bromofenil)-pentan-l,5-diol (9.4 g, 36.3 mmol) (Preparat 13) tretira se sa PBr3(3.4 ml, 36.2 mmol) da se dobije 1-bromo-4-(l,5-dibromopentil)benzen (6.1 g) kao žuto ulje. lH NMR (CDCI3): 7.47 (2H,d, J= 8.5 Hz), 7.26 (2H,d, J=8.5 Hz), 4.88 (IH,t, J=7.5 Hz), 3.38 (2H, t,J=6.6 Hz), 2-2.3 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.55-1.8 (IH, m), 1.4-1.55 (IH, m).

Preparat 15

(£)-4-[3-acetil-l-(3,5-dihlorofenil)-2,5-dioksoimidazolidin-4-ilidenmetil]-benzonitril

Mešavinaćert-butil-estra3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-dioksoimidazolidin-l-karbonske kiseline (3.45 g, 10 mmol) (Preparat 11), 4-cijanobenzaldehida (1.31 g, 10 mmol) i NaOAc (0.82 g, 10 mmol) refluktuje se 3 h u Ac20 (50 ml). Čvrsta supstanca dobijena posle koncentrovanja preuzme se u mešavinu led/voda i DCM. Organski sloj se osuši i koncentruje dajući čvrstu supstancu (4.4 g) koja se hromatografiše na silika gelu (eluent: DCM) da se dobije 4-[3-acetil-l-(3,5-dihlorofenil)-2,5-dioksoimidazolidin-4-ilidenmetil]-benzonitnl u vidu bele čvrste supstance (1.25 g), mp = 212°C.<*>H NMR (CDC13): 8.52 (IH, s), 7.6-7.75 (4H, m), 7.43 (IH, m), 7.37 (2H, m), 2.78 (3H, s).

Preparat 16

(£)-l-acetiI-5-(4-bromobenziliden)-3-(3,5-dihIorofeniI)-imidazoIidin-2,4-dion

Korišćenjem istog postupka kao za Preparat 15, ali polazeći od Preparata 11 (34.5 g, 0.1 mol) i 4-bromobenzaldehida (18.5 g, 0.1 mol), jedinjenje iz naslova se dobija u vidu bele čvrste supstance (16.8 g). mp = 222°C. 'H NMR (DMSO-</5): 8.23 (IH, s), 7.79 (IH, m), 7.55-7.75 (6H, m), 2.65 (3H, s).

Preparat 17

(iE)-4-[l-(3,5-dihlorofenil)-3-nietil-2,5-dioksoimidazoIidin-4-ilidenmetil]-benzonitril

Preparat 17 se dobija putem tri alternativna postupka.:

(1) Rastvor 3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-imidazol-2,4-diona (70 g, 0.27 mol), 4-cijanobenzaldehida (53 g, 0.404 mol), i P-alanina (16.1 g, 0.181 mol) u sirćetnoj kiselini (1 1) zagreva se 32 h na refluksu. Rastvor se onda ohladi i drži na 50°C jedan sat. Zatim se ostavi da se ohladi na 35°C, i nerastvorljivi materijal se pokupi filtracijom da se dobije 35.5 g (0.095 mol) jedinjenja iz gornjeg naslova. Prinos 35%. mp = 236°C; (2) Mešavina 3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-imidazol-2,4-diona (1.3 g, 5 mmol), 4-cijanobenzaldehida (0.98 g, 7.5 mmol, 1.5 eq), pirolidina (0.3 ml), anhidrovanog MgS04(0.9 g, 1.5 eq), i EtOH (35 ml) zagreva se na 78°C, osamnaest sati. Reakciona smeša se filtrira dok je vruća, i dobijena čvrsta supstanca se ispere vrućim EtOH (2x20 ml), vodom (2x20 ml), EtOH (2x20 ml) i osuši. Prinos: 1.58 g; (3) Mešavina 3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-imidazol-2,4-diona (1.3 g, 5 mmol), 4-cijanobenzaldehida (0.98 g, 7.5 mmol, 1.5 eq), pirolidina (0.3 ml) i EtOH (35 ml) zagreva se na 78°C osamnaest sati. Reakciona smeša se filtrira dok je vruća, i dobijena čvrsta supstanca se ispere vrućim EtOH (2x20 ml), vodom (2x20 ml), EtOH (2x20 ml) i osuši. Prinos: 2.78 g; Preparat 18 (£)-5-(4-bromobenziliden)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-imidazolidin-2,4-dion

Prate se isti postupci kao za Preparat 17, korišćenjem 4-bromobenzaldehida umesto 4-cijanobenzaldehida.<!>H NMR (DMSO-tfc): 7.90 (2H, d), 7.72 (IH, m), 7.58 (4H, m), 6.65 (IH, s),3.24 (3H, s).

Preparat 19

3-(2,6-dihIoropiridin-4-iI)-l-metil-imidazoIidin-2,4-dion

TEA (7 2 ml, 51 mmol) se doda u suspenziju HC1 soli sarkozin-etil-estra (3.4 g, 24.5 mmol) u suvom DCM (80ml). Formirani trietilamin-hidrohlorid se isfiltrira i ispere sa DCM (20 ml). Filtrat se prenese u trogrli flakon sa okruglim dnom i ohladi na 5°C. Rastvor 2,6-dihloropiridin-4-il-izocijanata (lOg, 53 mmol) u DCM (25 ml) se dodaje u kapima tokom 10 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature ispod 10°C. Posle 96 h na RT, reakciona smeša se refluktuje 10 h. Posle hlađenja na RT, rastvor se ispere slanom vodom, suši preko MgSC»4 i koncentruje. Dobijena amorfna čvrsta supstanca se hromatografiše na silika gelu (eluent: cikloheksan/EtOAc 80/20 do 50/50) dajući j edinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (9.9 g). mp = 134°C. 'H NMR (CDC]3): 7.75 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.10 (3H, s).

Preparat 20

(j5^-4-[I-(2,6-dihIoropiridin-4-il)-3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-^

benzonitril

Korišćenjem postupka opisanog za Preparat 17, Preparat 19 (5 g, 19.2 mmol) reaguje sa 4-cijanobenzaldehidom (3 .78 g, 28.8 mmol) dajući jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (5.6 g). mp = 230°C. 'H NMR (CDC13): 7.91 (2H, d,J =8.1 Hz), 7.65-7.75 (4H, m), 6.40 (IH, s), 3.37 (3H, s).

Preparat 21

2-hidroksimetil-tiazol-S-karbonska kiselina

Jedinjenje iz gornjeg naslova se sintetiše prema proceduri opisanoj u DE 2548505, Roussel-Uclaf (1975)1Chem. Abstr., Vol. 85, #46650.<]>H NMR(DMSO-^):8.27 (IH, s), 4.77 (2H, s).

Preparat 22

Etil 2-hidroksimetil-tiazol-5-karboksilat

Rastvor sirovog Preparata 21 (300 mg, 1.9 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (2 ml) u EtOH (30 ml) refluktuje se tokom 5 sati. Solvent evaporiše pod sniženim pritiskom i rezidua se raspodeli između vodenog rastvora Na2C03i EtOAc. Organski sloj se ispere vodom, suši natrijum-sulfatom i evaporiše pod sniženim pritiskom dajući mrko ulje (320mg, 1.7 mmol). 'H NMR (CDC13): 8.28 (IH, s); 4.94 (2H, s); 4.33 (2H, q); 1.35 (3H, t).

Preparat 23

Etil-2-hromnmetiltiaznl-4-karboksi]at

Mešavina etil-2-metiltiazol-4-karboksilata (500 mg, 2.9 mmol), N-bromosukcinimida (877 mg, 4.9 mmol), i benzoil-peroksida (5-10 mg) u 1,2-DCE (3 ml), zagreva se na 70°C, 85 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, doda se DCM (lOml) i ispere se vodom (tri puta). Organski sloj se suši preko Na2S04i evaporišein vacuo.Rezidua se prečisti preparativnom hromatografijom da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova (58 mg).

'H NMR (CDCl3): 8.23 (IH, s), 4.77 (2H, s), 4.43 (2H, q), 1.42 (3H, t).

Preparat 24

Etil-5-bromometilizoksazol-3-karboksilat

Jedinjenje iz gornjeg naslova sintetiše se prema postupku opisanom uHeterocycles,Vol. 23,3 (1985), pp. 571-585. 'H NMR (CDC13): 6.74 (IH, s), 4.50 (2H, q), 1.42 (3H, t).

Preparat 25

4-[(5£*, 9/?*)-7-(2-bromo-acetil)-3-(3,5-dihloro-fenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triaza-spiro[4.4]non-9-il]-benzonitril

Rastvoru Primera 15 (373.5 mg, 0.9 mmol) u 7 ml THF, dodaju se TEA (175 ul, 1.26 mmol) i bromoacetil-bromid (94 u.1,1.08 mmol). Posle 15 min na RT, reakciona smeša evaporiše do suvog. Rezidua se raspodeli između DCM (20 ml) i 1N rastvora HC1 (10 ml). DCM sloj se ispere slanom vodom, suši preko natrijum-sulfata i koncentruje dajući 441.3 mg sirovog jedinjenja. 'H NMR (CDC13): 7.75 (2H, d), 7.45-7.55 (3H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 4.55-3.65 (7H, m), 3.25 (3H, m).

Preparat 26

rer/-butil-estar 4-trifluorometansulfoniloksi-benzoeve kiseline

Trifluorometansulfonski anhidnd (1.04 ml, 6.2 mmol) doda se ohlađenom (5°C) rastvoru te/v'-butil-4-hidroksibenzoata (1 g, 5.1 mmol) u mešavini DCM (25 ml) i TEA (1.1 ml, 7.8 mmol) Posle 4 h na 5°C, doda se voda. Organski sloj se izdvoji, suši preko MgS04i koncentrujein vacuo.Rezidua se hromatografiše na silika gelu (eluent: cikIoheksan/iPr20 95/5) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bezbojnog ulja (1.45 g). 'H NMR (CDCI3): 8.09 (2H,d, J=8.6 Hz), 7.32 (2H, d,J= 8.6 Hz), 1.60 (9H, s).

Preparat 27

ferf-butil-estar 4-[( 5<S*>, 9/<f>*)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihIorofenil)-l-metil-2,4-diokso-

l,3,7-triazaspiro[4.41non-7-ill-benzoeve kiseline

Mešavina Primera 15 (300 mg, 0.72 mmol), CS2CO3(330 mg, 1 mmol), racemskog BINAP (33.7 mg, 0.05 mmol), Pd(OAc)2(8.1 mg, 0.036 mmol) i Preparata 26 (283 mg, 0.87 mmol) zagreva se na 80°C u dioksanu (5 ml), 24 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, uklanjaju se nerastvorljive soli. Filtrat se koncentrujein vacuoi prečišćava korišćenjem hromatografije na silika gelu (eluent: DCM) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova (1.39 mg).<*>H NMR (CDCI3): 7.94 (2H, d,J=8.5 Hz), 7.69 (2H, d,J=8.1 Hz), 7.40(2H, d, J=8.1 Hz), 6.63 (2H, d, J= 8.5 Hz), 3.7-4.2 (6H, m), 3.26 (3H, s), 1.59 (9H, s).

Preparat 28

5-o-toliI-l-tritil-l//-tetrazol

Rastvor tnfenilmetil-hlorida (348 mg, 1.25 mmol, 2 ml DCM) dodaje se u kapima u mešavinu 5-(2-metilfenil)-l//-tetrazola (200.5 mg, 1.25 mmol) i TEA (174 pl, 1.25 mmol) u 8 ml DCM. Reakciona smeša se mesa preko noći na RT, zatim se ispere vodom (10 ml). Organski sloj se suši preko natrijum-sulfata i evaporišein vacuo.Rezidua se prečisti preparativnom hromatografijom (cikloheksan/EtOAc 95:5) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova (159 mg). 'H NMR (CDC13): 8.1 (1H, d), 7.45-7.1 (18H, m), 2.5 (3H, s).

Preparat 29

5-(2-bromometil-feniI)-l-tritil-l//-tetrazol

Smeša Preparata 28 (96.9 mg, 0.24 mmol), N-bromosukcinimida (42.7 mg, 0.24 mmol) i benzoil-peroksida (5.8 mg, 0.024 mmol) u 5 ml 1,2-dihlorometana refluktuje se u atmosferi azota, 7 h. Sirovo jedinjenje iz naslova dobija se posle evaporacijein vacuoi koristi se bez prečišćavanja. 'H NMR (CDC13):8.15 (IH, m), 7.45-7.1 (18H, m), 4.9 (2H, s).

Preparat30

Metil-estar 6-hidroksimetil-nikotinske kiseline

Jedinjenje iz gornjeg naslova sintetiše se prema postupku opisanom u literaturi( vidi:Y. Langlois and P. Potier, Tetrahedron, Vol. 31 (1975), pp. 419-422). 'H NMR (DMSO-c/6): 8.98 (IH, s), 8.30 (2H, d), 7.63 (2H, d), 5.64 (IH, t), 4.64 (2H, d), 3.88 (3H,

IH).

Preparat 31

Metil-estar 6-bromometil-nikotinske kiseline

Fosfor-tribromid (1.4 g, 5.32 mmol) dodaje se polako u ohlađeni rastvor (kupatilo led/voda/natnjum-hlorid) Preparata 30 (1 g, 5.7 mmol) u toluenu (100 ml). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do RT preko noći i zatim se refluktuje jedan sat. Reakciona smeša se ohladi na RT i doda se DCM. Organski sloj se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, pa vodom, osuši preko natrijum-sulfata, i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ulje (m = 0.99 g, prinos 76%) koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.. 'H NMR (CDC13): 9.18 (IH, s), 8.35 (IH, d), 7.56 (IH, d), 4.62 (2H, s), 4.00 (3H, s).

Preparat 32

4-(lH-tetrazol-5-il)-tiofen-2-karboksaldehid

Natrijum-azid (2.9 g, 44.6 mmol) i TEA-hidrohlorid (4.13 g, 30 mmol) dodaju se u rastvor 5-formil-tiofen-3-karbonitrila (2 g, 15 mmol, pripremljen prema Inter. application WO 02/26718) u DMF (50 ml). Rastvor se refluktuje 12 h. Posle hlađenja na RT, doda se voda i rastvor se pažljivo acidifikule sa HC1. Rastvor se tri puta ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04i koncentruju pod sniženim pritiskom, dajući željeni proizvod u vidu mrke čvrste supstance (540 mg) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.

PRIMER1

(5^*,65'*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-rnetil-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion

Ljuspice KOH (1.3 g, 23.2 mmol) dodaju se na RT u rastvor l-bromo-4-(l,4-dibromobutil)benzena (4.08 g, 10.6 mmol) (Preparat 4) i 3-(3,5-dihlorofenil)-l-metilimidazolidin-2,4-diona (2.5 g, 9.6 mmol, pripremljeno prema Fujinamiet al,navedeno gore) u suvom DMSO (40 ml). Posle 30 h na RT, reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši preko Na2S04i koncentruje dajući narandžasto ulje (4.98 g) koje se hromatografiše na silika gelu (DCM/pentan 50/50) dajući 6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion (2.1 g) u vidu bele čvrste supstance sa relativnom stereohemijom prikazanom gore.<!>H NMR (CDCI3): 7.45 (2H, d,J= 8.4 Hz), 7.25 (IH, m), 7.03 (2H, d,J =8.4 Hz), 6.65 (2H, m), 3.36 (IH, dd,J, =12.9 Hz,J2 =6.2 Hz), 3.13 (3H, s), 2.4-2.65 (IH, m), 1.8-2.4 (5H, m).

PRIMER 2

(15,<*>,4i?<*>)-l-(4-bromofenil)-7-(3,5-dihIorofeniI)-5-metiI-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-6,8-dion

Korišćenjem istog postupka kao u Primeru 1, polazeći od 1 -bromo-4-(3-bromo-l - hloropropil)benzena (Preparat 7) i 3-(3,5-dihlorofenil)-l-metilimidazolidin-2,4-diona, jedinjenje iz gornjeg naslova se dobija posle prečišćavanja reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA: 80/20/0.05).<]>H NMR (CDCI3): 7.44(2H, d, J =8.4 Hz), 7.25 (IH, m), 6.95-7 (4H, m), 4.05 (IH, t,./ = 10.1 Hz), 3.22 (3H, s), 2.65-2.85 (IH, br q), 2 4-2.65 (2H, m), 2.1-2.3 (IH, br q).

PRIMER 3

(57?%6iS'<*>)-6-(4-bromofeniI)-3-(3,5-dihIorofeniI)-l-irietil-l,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-dion

Korišćenjem istog postupka kao u Primeru 1, polazeći od l-bromo-4-(l,5-dibromopentil)benzena (4.2 g, 10.9 mmol) (Preparat 14) i 3-(3,5-dihlorofenil)-l - metilimidazolidin-2,4-diona (2.59 g, 10 mmol), jedinjenje iz gornjeg naslova se dobija u vidu bele čvrste supstance (3.1 g, mp = 118°C). 'H NMR (CDC13): 7.41 (2H,d, J =8.4 Hz),7.30 (IH, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.90 (2H, m), 3.03(3H, s), 2.91(IH, dd, J, =12.9Hz, J2 = 3.6 Hz), 2.55 (IH, dq), 2.1-2.3(IH, m), 1.8-2.05 (5H, m), 1.3-1.6 (IH, m).

PRIMER 4

teri-butil-estar (5/?*,65*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-diokso-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-l-karbonske kiseline

Korišćenjem istog postupka kao u Primeru 1, polazeći od l-bromo-4-(l,4-dibromobutiljbenzena (153 mg, 0.4 mmol) (Preparat 4) i ferf-butil-estra 3-(3,5-dihlorofeml)-2,4-dioksoimidazolidin-l-karbonske kiseline (113 mg, 0.33 mmol) (Preparat 11), dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova (33 mg) u vidu bele čvrste supstance.<*>H NMR (CDC13): 7 48 (2H, d,J= 8.3 Hz), 7.30 (IH, m), 7.07 (2H, d,J=8.3 Hz), 6.52 (2H, m), 4.06 (IH, dd,J, = \ 3A Uz, J2=.5.5 Hz), 2.35-2.6 (3H, m), 2-2.35 (3H, m), 1.66 (9H, s).

PRIMER 5

(5/?%65'*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-2-tiokso-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on

terr-butil-estar 6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-4-okso-2-tiokso-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-l-karbonske kiseline (42 mg, 74 pmol) (Preparat 10) doda se u rastvor TFA/DCM/H20 (1/1/0.1) (1 ml) na RT. Posle 30 min reakciona smeša se koncentruje dajući čvrstu supstancu bež boje koja se ispere pentanom da se dobije 6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-2-tiokso-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on (21 mg, čvrsta supstanca bež boje). 'H NMR (CDCI3): 8.39 (IH, s), 7.51 (2H,d, J =8.4 Hz), 7.35 (IH, m), 7.19 (2H,d, J=8.4 Hz), 6.44 (2H, m), 3.36 (IH,dd, Ji =12.9Hz, J2 =6.1 Hz), 2.45-2.65 (2H, m), 1.8-2.25 (4H, m). PRIMER 6 (5i?<*>,65'<*>)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion

Korišćenjem istog postupka kao u Primeru 5, re/7-butil-estar( 5R*, 6S*)- 6-( 4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-diokso-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-l-karbonske kiseline (80 mg, 0.14 mmol) (Primer 4) konvertuje se u (57?<*>,6S<*>)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion (58 mg). 'H NMR (CDCI3): 7.48 (2H,d, J= 8.3 Hz), 7 32 (IH, m), 7.18 (2H,d, J = 8.3Hz), 6.68 (2H, m), 6.54 (IH, br s), 3.22 (IH, dd,J, =12 7 Hz,J2=6.2 Hz), 2.45-2.65 (2H, m), 1.9-2.25 (4H, m).

PRIMER 7

4-[(57?<*>,65'<*>)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3-diazaspiro[4.4]non-6-iljbenzonitril

Mešavina 6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-diona (1 g, 2.1 mmol) (Primer 1) i CuCN (0.45 g, 5mmol) u NMP zagreva se na 180°C, 6 h. Posle hlađenja, reakciona smeša se sipa na mešavinu leda i etilen-diamina i ekstrahuje dva puta sa DCM. Mrka rezidua se hromatografiše na silika gelu dajući4-[(5^*,66'*)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3-diazaspiro[4.4]non-6-il]benzonitril u vidu čvrste supstance bež boje.<l>H NMR (CDC13): 7.62 (2H, d,J =8.1 Hz), 7.25-7.3 (3H, m), 6.67 (2H, br s), 3.45 (IH,dd, Jj = 12.8 Hz, J2 = 6.4 Hz),3.16 (3H, s), 2.4-2.7 (IH, m), 1.8-2.4 (5H, m).

PRIMER 8

(5i?<*>,6iS'<*>)-6-bifenil-4-il-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion

Rastvor (5jR*,61S'*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-l,3-diazaspiro[4.4] nonan-2,4-diona (80 mg, 0 17 mmol) (Primer 1), fenilboronske kiseline (73 mg, 0.6 mmol), (Ph3P)4Pd (20 mg, 0.02 mmol) i K2C03(80 mg, 0.6 mmol) u mešavini DME (1.5 ml) i vode (5Opi) zagreva se na 80°C, 12 h. Nerastvorljivi materijal se isfiltrira i filtrat koncentruje Posle hromatografije, dobija se (5/?*,65'*)-6-bifenil-4-il-3-(3,5-dihlorofenil)-l - metil-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion (20 mg) u vidu bele čvrste supstance. 'H NMR

(CDC13): 7.5-7.6 (4H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7.15-7.3 (3H, m), 6.64 (2H, m), 3.45 (IH,dd, J,= 12.4 Hz, J2 = 6.1 Hz), 3.18 (3H,s), 2.5-2.75 (IH, m), 1.8-2.45 (5H, m).

PRIMER 9

(5/?*,65'*)-3-(3,5-dihlorofenil)-6-(4'-fluorobifenil-4-il)-l-metil-l,3-diazasDirof4.41nonan-2,4-dion

Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 8, (57?*,6.S,*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion (80 mg, 0.17 mmol) (Primer 1), reaguje sa 4-fluorofemlboronskom kiselinom (71.4 mg, 0.51 mmol) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova (12 mg) u vidu bele čvrste supstance. 'H NMR (CDCb): 7.45-7.55 (4H, m), 7.05-7.25 (5H, m), 6.62 (2H, m), 3.46 (IH, dd,J,= 12.9 Hz,J2= 6.3 Hz), 3.18 (3H, s), 2.5-2.75 (IH, m), 1.85-2.45 (5H, m).

PRIMER10

4-[(5i?<*>,65'<*>)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3-diazaspiro[4.5]dec-6-il]-benzonitril

Korišćenjem istog postupka kao u Primeru 7 polazeći od (5i?<*>,61S'<*>)-6-(4-bromofe-nil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-l,3-diazaspiro[4.5]dekan-2,4-diona (lg, 2.3 mmol) (Primer 3) i CuCN (0.38 g, 4.2 mmol), dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (0.8 g, mp = 192°C). 'H NMR (CDC13): 7.59 (2H, d,J =8.3 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 6.89 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.02 (IH, dd, J, = 12.9 Hz, J2 = 3.5 Hz), 2.6 (IH,

dq), 2.1-2.3 (IH, m), 1.8-2.05 (5H, m), 1.3-1.6 (IH, m).

PRIMERU

4-[(5S'*,97?)-l-acetil -7-benzil-3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il]-benzonitril

TFA (72 pl, 0.9 mmol) se doda u rashlađeni rastvor (5°C) Preparata 15 (4.15 g, 10.4mmol) i 7V<r->(metoksimetil)-A<r->(trimetilsililmetil)benzilamina (2.9 g, 11.9 mmol) u DCM (200 ml). Posle 20 h na RT, rastvor se ispere razblaženim amonijum-hidroksidom i vodom. Organski sloj se osuši nad Na2S04i koncentruje dajući čvrstu supstancu (7.5 g) koja se hromatografiše na silika gelu (eluent: DCM:aceton 95/5) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (3.3 g). mp = 224°C. 'H NMR (CDC13): 7.65 (2H,d, J= 8,3 Hz), 7.45 (2H,d, J = 6. 9Hz), 7.25-7.40 (6H, m), 6.53((2H, d, J=1.5 Hz), 4.62 (IH, dd,Jy= 10.3Hz,J2 = 7Hz), 4.04 (IH, d,J=13.1Hz), 3.79 (IH, d,J=lHz), 3.70 (IH, d,J=10.2 Hz), 3.40-3.50 (2H, m), 3.02(IH, d, J= 10.2Hz), 2.71 (3H, s).

PRIMER 12

4-[(55<*>,9/?<*>)-7-benzil-3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il]-benzonitril

Mešavina Primera 11 (8.9 g, 16.7 mmol), TEA (3.8 ml) i pirolidina (2.2 ml) u THF (270 ml) refluktuje se 2h 30 min. Smeša se koncentrujein vacuoi preuzme u DCM, zatim ispere vodom. Organski sloj se osuši preko MgS04i koncentruje. Dobijena čvrsta supstanca se hromatografiše na silika gelu (eluent: DCM/MeOH 95/5) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova (9.3 g) u vidu bele čvrste supstance (mp = 200°C). "H NMR (DMSO-</6): 9 32 (IH, br s), 7.84 (2H, d,J= 8.2 Hz), 7.60 (IH, m), 7.25-7.45 (7H, m), 6.74 (2H,d, J=1.9 Hz), 3.65-3.9 (3H, m), 3-3.33 (4H, m).

PRIMER 13

(5.S'*,9/?*)-7-benzil-9-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l,3,7-triazaspiro [4.4]nonan-2,4-dion

Koristeći isti postupak kao u Primerima 11 i 12, ali koristeći Preparat 16 umesto Preparata 15, dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO-ak): 10.3 (IH, br s), 7 79 (2H, d), 7.62 (3H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.20 (2H,d, J =8.4 Hz), 6.73 (2H,d, .7= 1.9 Hz), 4.6-4.9 (3H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 3.65-3.8 (IH, m), 3.25-3.5 (lH,m).

PRIMER 14

4-[(55'%9-tf*)-7-benzil-3-(3,5-dihloro^

9-iI]-benzonitriI

Primer 12 (6.25 g, 12.7 mmol) doda se u suspenziju NaH (60% u ulju, 0.75 g, 1 8.8 mmol) u suvom DMF (60 ml). Posle 2 h na RT doda se metil-jodid (1.2 ml, 19.2 mmol). Posle 48 h, smeša se koncentrujein vacuoi preuzme u DCM i vodu. Organski sloj se suši preko MgS04i koncentruje do suvog. Rezidua se hromatografiše na silika gelu (DCM/aceton 95/5) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova (5.1 g) u vidu bele čvrste supstance (mp = 164°C). 'H NMR (CDCI3): 7.61 (2H, d,J= 8.1 Hz), 7.25-7.4 (8H, m), 6.65 (2H, d, .7= 1.6 Hz), 3.7-3.9 (3H, m), 3.1-3.35 (2H, m), 3.22 (3H, s), 2.98(2H, d, J =10.9 Hz).

PRIMER 15

4-[(55<*>,97?<*>)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiio[4.4]non-9-il]-benzonitril

1-hloroetil-hloroformat (4.4 ml, 40.3 mmol) doda se u rashlađeni (5°C) rastvor iz Primera 14 (5.1 g, 10.1 mmol) u DCM (250 ml). Posle 1 h na 5°C, reakciona smeša se meša na RT, 20 h. Rastvor se koncentruje do suvog1zatim refluktuje u MeOH (350 ml), 3 h. Posle koncentrovanjain vacuo,uljasta rezidua se trituriše u Et20 dajući hidrohlorid željenog jedinjenja (4.9 g) Posle bazifikacije, proizvod se hromatografiše na silika gelu

(DCM/MeOH 90/10) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova (3.35 g) u vidu amorfne čvrste supstance. 'H NMR (CDC13): 7.64 (2H,d, J=8.4 Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 6.72 (2H,d, J=2 Hz), 3.6-3.75 (2H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.20 (3H, s), 2.16 (IH, br s).

PRIMERI 15A 115B

Jedinjenje 15 se razloži u svoje enantiomere Primere 15A i 15 B, dole, korišćenjem HPLC, Chiralpak-AD kolone,1solventskog sistema heksan:MeOH:EtOH ili ugljen-dioksid:MeOH. Postoje brojni alternativni putevi razlaganja jedinjenja predmetnog pronalaska u njegove enantiomere.

Primer 15a

4-[(55',9/?)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il]-benzonitril

Vreme retencije na Chiralpak-AD koloni uz korišćenje ugljen-dioksida.MeOH kao eluenta je 5.74 minuta. [a]D= +95.2 (c = 1, MeOH) Primer15b4-[(5/?,9.S,)-3-(3,5-dihloiofenil)-l-inetil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro(4.4]non-9-il]-benzonitril

Vreme retencije na Chiralpak-AD koloni uz korišćenje ugljen-dioksida:MeOH kao eluenta je 13.31 minuta. [a]D = -96.5 (c= 1, MeOH)

Rastvor Pnmera 15 (12.4 mg, 0.03 mmol) u 1 ml THF doda se u kiselinski ili sulfonil-hlorid (0.045 mmol). Posle dodavanja podržane baze PS-DEEA (Argonaut, 3.56 mmol/g, 15 mg, 0.05 mmol), suspenzija se agitira preko noći na RT. Sakupljač PS-trisamin (Argonaut, 3.65 mmol/g, 36 mg, 0.13 mmol) se zatim doda i mešavina se filtrira posle agitiranja preko noći. Kada je potrebno, rezultujući rastvor se tretira PS-izocijanatom (Argonaut, 1.44 mmol/g, 90 mg, 0.13 mmol) preko noći. Jedinjenja sa gornjom formulom (Iac), gde Rg ima vrednosti navedene u Tabeli 1, dobijaju se posle filtracije i evaporacije do suvog. Za svako jedinjenje saopšteni su podaci o čistoći i LC masi (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A : U20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).

Rastvor Primera 15 (18.7 mg, 0.045 mmol) u 1 ml THF dodaje se u sulfonil-hloride (0.03 mmol). Posle dodavanja podržane baze PS-DEA (Argonaut, 3.56 mmol/g, 15 mg, 0.05 mmol), suspenzije se agitiraju preko noći na RT. Zatim se doda sakupljač PS-izocijanat (Argonaut, 1.44 mmol/g, 90 mg, 0.13 mmol) i mešavine se agitiraju preko noći na RT. Željena jedinjenja sa formulom (lad), gde Rigai Rub imaju vrednosti navedene u Tabeli 2, dobijaju se posle filtracije i evaporacije do suvog. Za svako jedinjenje, saopšteni su podaci o čistoći i LC masi (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).

Primer 24a

34(5S',9/?)-9-(4-cijanofeniI)-3-(3,5-dihlorofeni])-l-metil-2,4-dioto

triazaspiro[4.4]nonan-7-sulfonil]-benzoeva kiselina

U mešavmu 4-[(56',97?)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro [4.4]non-9-il]-benzonitrila (Primer 15 a) (0.11 g, 0.26 mmol) i (3-(hlorosulfonil)benzoeve kiseline (0.058 g, 0.26 mmol) u acetonu i vodi (1:1 ml) doda se natrijum-bikarbonat, na sobnoj temperaturi Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi četrdeset minuta, kvenčuje sporim dodavanjem IN hlorovodonične kiseline (1 ml) i raspodeli između DCM (2x20 ml) i slane vode (25 ml). DCM sloj se suši preko natrijum-sulfata, koncentruje i prečisti na koloni korišćenjem hromatografije na silika gelu, uz upotrebu DCM i MeOH da se dobije jedinjenje iz naslova (0.12 g). Vreme retencije 3.39 min. YMC S5 Combiscreen ODS 4.6 x 50 mm (4 min gradijent). Solvent A = 10% MeOH, 90% vode i 0.2% fosforne kiseline. Solvent B = 90% MeOH, 10% vode i 0.2% fosforne kiseline.

Primer 24b

3-[(5JR,95j-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]nonan-7-sulfonil]-benzoeva kiselina

Primer 24b se spravlja na isti način kao što je opisano u Primeru 24a, polazeći od 4-[(57?,95)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il]-benzonitrila (0.404 mg, 0.97 mmol) (Primer 15b) da se dobije 0.331 g jedinjenja iz naslova. Vreme retencije 3.36 min. YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm (4 min. gradijent). Solvent A = 10% MeOH, 90% vode i 0.2% fosforne kiseline. Solvent B = 90% MeOH, 10% vode i 0.2% fosforne kiseline.

U suspenziju PS-karbodiimiđa (Argonaut, 0.96 mmol/g, 74 mg, 0.071 mmol) u 0.33 ml rastvora hidroksiazabenzotriazola (150 raM DCM {25% DMF}, 0.05 mmol), dodaju se kiseli rastvori (66 mM DCM {20% DMF}, 0.033 mmol) i 0.25 ml rastvora Primera 15 (120 mM DCM {20% DMF}, 0.03 mmol). Posle 24 h na RT, smeše se tretiraju sa PS-tnsaminom (Argonaut, 3.65 mmol/g, 65 mg, 0.24 mmol) preko noći. Posle evaporacije do suvog isfiltriranih rastvora, jedinjenja sa formulom (Iae), gde Ri6ima vrednosti navedene u Tabeli 3, dobijaju se SCX-kertridž prečišćavanjem. Za N-Boc i/ili CC^tBu zaštoćene kiseline, jedinjenja se prvo tretiraju sa rastvorom DCM/TFA (1:1), 2 h, na RT.

PRIMER37 5-[(55'<*>,9W<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4Jnon-7-ilmetil]-tiofen-3-karbonska kiselina 5-formil-3-tiofenkarbonska kiselina (45 mg, 0.29 mmol) doda se u suspenziju natrijum-sulfata (100 mg) i Pnmera 15 (100 mg, 0.24 mmol) u 1,2-DCE (4 ml). Posle 20 h na sobnoj temperaturi, doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (75 mg, 0.34 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 24 h. Zatim se doda voda, i reakciona smeša se acidifikuje propuštanjem mehurića SO2. Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj ekstrahuje dva puta sa DCM. Kombinovam organski slojevi se isperu vodom, suše preko natrijum-sulfata,1koncentruju. Dobijena čvrsta supstanca kristalizacijom u MeOH daje željeno jedinjenje u vidu belih kristala (120 mg), mp = 188°C. Primer 37a 5-[(51S,,97?)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofen-3-karbonska kiselina

U rastvor 4-[(56,,9«)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-rnetil-2,4-diokso-l,3,7-tnazaspiro[4.4] non-9-U]-benzonitrila (0.1 g, 0.24 mmol) (Primer 15a) u 1,2-DCE (4 ml) sekvencijalno se dodaju 5-formil-3-tiofenkarbonska kiselina (0.045 g, 0.29 mmol) i natrijum-sulfat (150 mg) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Sadržaj se meša na sobnoj temperaturi 24 sata i doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (0.075 g, 0.336 mmol). Reakcija se dalje odvija na sobnoj temperaturi, šest sati i kvenčuje dodavanjem vode (15 ml). Doda se DCM (1 5 ml) i gasoviti sumpor-dioksid se u , vidu mehurića propušta kroz reakcionu smešu tokom 10 minuta. Zatim se sadržaj prenese u separacioni levak. Organski sloj se izdvoji, ispere slanom vodom (2x20 ml), suši preko natrijum-sulfata, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem DCM i MeOH, da se dobije 0.1 g jedinjenja iz naslova. Vreme retencije: 3.09 min. YMC S5 Combiscreen 4.6 x 50 mm (4 min. gradijent). Solvent A: 10% MeOH, 90% vode, 0.2% fosforne kiseline. Solvent B: 90% MeOH, 10% vode, 0.2% fosforne kiseline.

Primer 37b

5-[(57?,9iS)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofen-3-karbonska kiselina

Primer 37b spravlja se na isti način kao što je opisano za Primer 37a polazeći od 4-[(5./?,9S)-3-(3,5-dihlorofenil)-l -metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il]-benzonitrila (0.1 g, 0.24 mmol) (Primer 1 5b). Prinos = 0.091 g. Vreme retencije: 3.68 min. YMC S5 4.6 x 50 mm (4 min. gradijent). Solvent A: 10% MeOH, 90% vode, 0.2% fosforne kiseline. Solvent B: 90% MeOH, 10% vode, 0.2% fosforne kiseline.

Jedinjenja sa formulom (Iac) u kojima R9ima vrednosti navedene u Tabeli 4A, pripremaju se korišćenjem istog postupka kao za Primer 37, polazeći od Primera 15 i pogodnih aldehida ili ketona.

PRIMER49

4-|(5S%97?*)-7-benzil-3-(3,5-dihIoro^^

il]-benzonitril

Korišćenjem istog postupka kao u Primeru 14, reakcijom Primera 12 (100 mg, 0.2 mmol) sa etil-jodidom (25 ul, 0.31 mmol), dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova (70 mg) u vidu bele čvrste supstance (mp = 216°C posle kristalizacije iz izopropil-etra). 'H NMR (CDC13): 7 61 (2H, d,J =8.3 Hz), 7.25-7.4 (8H, m), 6.67 (2H, d, .7 = 1 . 5 Hz), 3.5-4 (5H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 2.95-3.2 (2H, m), 1.48 (3H, t,J= 12Hz).

PRIMER50

4-[(5.V<*>,97?<*>)-3-(3,5-dihlorofenn)-l-etil-2,4-diokso-l,3,7-tiiazaspiro[4.4|non-9-il]-benzonitril

Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 5, Primer 49 (3.5 g, 6.74 mmol) reaguje sa 1-hloroetil-hloroformatom (7.3 ml, 66.9 mmol) dajući jedinjenje iz gornjeg naslova (1.8.g) u vidu amorfne bele čvrste supstance. "H NMR (CDCI3): 7.63 (2H,d, J=8.3 Hz), 7, 25-7.35 (3H, m), 6.73(2H, d, J =1.5 Hz), 3.35-3.85 (7H, m), 1.1 7 (1H, br s), 1.45 (3H, t, .7 = 7.1 Hz). PRIMER 51 4-[(55'*,9JR*)-3-(3,5-dihlorofenil)- 2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro|4.4]non-9-il]-benzonitril

Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 15, Primer 12 (5 g, 10.17 mmol) reaguje sa 1-hloroetil-hloroformatom (11.1 ml, 101.7 mmol) dajući jedinjenje iz gornjeg naslova (2.g) u vidu belih kristala, mp = 198°C. 'H NMR(DMSO-đ"6):9.08 (IH, br s), 7.84 (2H, d,J =8.2 Hz), 7.61 (IH, m), 7.45(2H, d, J=8.2 Hz), 6.79(2H, d, J =1.9 Hz), 3.1-3.85 (5H, m).

PRIMER 52

5-[(51S*,9JR*)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-etil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4|non-7-ilmetil]-tiofen-3-karbonska kiselina

Korišćenjem postupka opisanog za Primer 37 reakcijom 5-formil-3-tiofenkarbonske kiseline (40 mg, 0.26 mmol) sa Primerom 50 (100 mg, 0.23 mmol), dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (93 mg) posle kiristalizacije iz MeOH, mp = 182°C.

PRIMER53

5-|(5^%9/?*)-9-(4-cijanofeniI)-3-(3,5-dihIorofeniI)-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4

7-ilmetil]-tiofen-3-karbonska kiselina

Korišćenjem postupka opisanog za Primer 37 reakcijom 5-formil-3-tiofenkarbonske kiseline (43 mg, 0.27 mmol) sa Pnmerom 51 (100 mg, 0.25 mmol), dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (92 mg), mp = 260°C.

PRIMER 54

3-[(55'<*>,97?<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-eti]-2,4-diokso-l,3,7-tiiazaspiro

[4.4]nonan-7-sulfonil]-benzoeva kiselina

U mešavinu Pnmera 50 (100 mg, 0.23 mmol) i 3-(hlorosulfonil)benzoeve kiseline (57 mg, 0.26 mmol) u THF (5 ml) doda se DIEA (45 ul, 0.26 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 24 sata, zatim se koncentruje pod vakuumom. Rezidua se raspodeli između EtOAc i vode. pH se podesi na pH = 2. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu slanom vodom, suše preko Na2S04i koncentruju. Dobijena čvrsta supstanca se hromatografiše na silika gelu korišćenjem DCM/MeOH (80/20) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova (63 mg), mp = 145°C.. *H NMR (CDC13): 8.63 (IH, s), 8 41(IH, d, J = 7.5Hz), 8.17 (IH, d,./ = 7.4 Hz), 7.77(IH, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.7 Hz),7.18-7.26 (3H, m), 6.60 (2H, s), 3.4-4.2 (7H, m), 1.45 (3H, t, J = 6.8 Hz).

PRIMER55

3-[(51S'<*>,9i?<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihIorofeniI)-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro [4.4]nonan-7-suIfonil]-benzoevakiselina

Korišćenjem postupka iz Primera 54, Primer 51 (100 mg, 0.25 mmol) reaguje sa 3-(hlorosulfonil)-benzoevom kiselinom (61 mg, 0.27 mmol) u THF (5 ml) u prisustvu DIEA (48 pl, 0.27 mmol) na sobnoj temperaturi dajući jedinjenje iz gornjeg naslova (84 mg), mp = 150°C. 'H NMR (DMSO-iifi): 9.14 (lH,brs), 8.35 (IH, s), 8.29(IH, d, J=7.7 Hz), 8.18 (IH,d, J= 7.7 Hz), 7.83 (3H, m), 7.61 (IH, s), 7.38 (2H, d,J= 8.1 Hz), 6.69 (2H, d,J =1.5 Hz), 3.65-4.05 (4H, m), 3.5-3.6 (IH, m).

PRIMER 56

Hidrohlorid etil-estra 4-|(55,*,9JR*)-7-benzil-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-diokso-l,3»7-triazaspiro [4.4)non-l-il]-buterne kiseline

Korišćenjem postupka opisanog za Primer 14, Primer 12 (100 mg, 0.2 mmol) se deprotoniše sa NaH (60% u ulju, 12 mg, 0.3 mmol) u DMF (1 ml) i reaguje sa etil-4-bromobutiratom (44 pl, 0.3 mmol) dajući jedinjenje iz gornjeg naslova koje se konvertuje u svoj hidrohlorid precipitacijom u Et20/gas HC1. (86 mg). LC masa: vreme retencije = 2.27 min, Mobs- 604 (M-l) (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona : TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min., sa platoom od 100%) eluenta B tokom 1 min. Eluent A : H20 (0.05% TFA), eluent B : CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRIMERI 57- 58

Korišćenjem postupka opisanog za Primer 56, sledeća dva Primera se pripremaju reakcijom Primera 12 (100 mg) sa etil-5-bromo-valeratom i etil-6-bromo-kaproatom, respektivno.

PRIMER 57

Hidrohlorid etil-estra 5-[(55'*,9/?*)-7-benzil-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihloiofenil)-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro|4.4]non-l-il]-pentanske kiseline

Prinos: 55 mg. LC masa: vreme retencije = 2.40 min, Mot* = 618 (M-l) (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A : H2O (0.05% TFA), eluent B : CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRIMER 58

Hidrohlorid etil-estra 6-[(5tS'*,9i?*)-7-benzil-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro [4.4]non-l-il]-heksanske kiseline

Prinos: 54 mg. LC masa: vreme retencije = 2.29 min, Mobs= 632 (M-l) (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APC1+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm DD x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A : H2O (0.05% TFA), eluent B : CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRIMERI 59- 61

to-[(51S'<*>,9/?<*>)-7-benzil-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihloiofenil)-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-l-ii]-aikanska kiselina

Za pripremanje Primera 59 [jedinjenje formule (laf) gde jee 1],LiOH (IN, 600 pl) doda se suspenziji Primera 56 (60.3 mg, 0.1 mmol) u THF 2.5 ml). Rastvor se zagreva na 50°C, 3 h Posle koncentrovanjain vacuo,dobijeni proizvod se preuzme u vodu koja je acidifikovana propuštanjem mehurića gasovitog S02. Primer 59 precipitira iz rastvora, sakupi se filtracijom i suši. Prinos: 17 mg, mp = 148°C. Primer 60( e=2),i Primer 61 (e=3), pripremaju se korišćenjem istog postupka, polazeći od Primera 57 i 58, respektivno. Za Primer 60: (35.4 mg), Prinos. 22 mg, beli kristali, mp = 250°C; za Primer 61: (32.5 mg). Prinos: 1 7.4 mg. 'H NMR (CDC13): 7.61 (2H,d, J =8 Hz), 7.25-7.40 (8H, m), 6.64 (2H, s), 3.8-4.0 (3H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3-3.3 (2H, m), 2.3-2.45 (2H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 1.45-1.55 (2H, m).

PRIMER 62

Etil-estar |(55'<*>,97?<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihIorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiio[4.4|non-7-il|-siićetne kiseline

Smeša Primera 15 (100 mg, 0.24 mmol), etil-bromo-acetata (29 u.1, 0.26 mmol) i K2CO3(36.6 mg, 0.26 mmol) u toluenu (2 ml) zagreva se do 100°C, 5 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, precipitat (neodreagovali polazni materijal) se ukloni filtracijom. Filtrat se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu (eluent: DCM zatim aceton) da se dobije jedinjenje u vidu ulja (47 2 mg). 'H NMR (CDC13): 7.63 (2H,d, J=8.3 Hz), 7.25-7.30 (3H,m), 6.68 (2H, d, J=1.5 Hz), 4.23(2H, q, J= 1A Hz), 3.89 (IH, dd, J, =11.7 Hz,J2 =6 3 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.26 (3H, s), 3.05 (IH,d, J =10.8 Hz), 1.31(3H, t, J=7AHz).

PRIMER 63

te/-/-butil-esrar [(51S*,9i?*)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-7-il]-sirćetne kiseline

Mešavina Primera 15 (2 g, 4.81 mmol), /e/Y-butil-bromoacetata (2.4 ml, 16.3 mmol)1K2CO?(2.4 g, 1 7 4 mmol) u dioksanu (40 ml) refluktuje se 24 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor se koncentruje i raspodeli između DCM/vode. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu slanom vodom, suše preko Na2S04, i koncentruju u ulje koje se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluent: DCM/aceton 95/5) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu amorfne čvrste supstance (1.56 g).<*>H NMR (CDCI3): 7.62 (2H, d,J= 8.3 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 6.67

(2H,d, J=1.5 Hz), 3.80-3.95 (IH, dd), 3.55-3.65 (2H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.26 (3H, s), 3.02 (IH, d,.7= 10.9 Hz), 1.50 (9H, s).

PRIMER 64

l(55'<*>,9/f<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.41non-7-il]-sirćetna kiselina

Trifluorosirćetna kiselina (4.8 ml, 59 mmol) doda se u rastvor Primera 63 (1 56 g, 2.95 mmol) u DCM (40 ml). Rastvor se refluktuje 3 h. Zatim se koncentrujein vacuoi raspodeli između EtOAc/vodenog rastvora NH4OH. Vodeni sloj se acidifikuje do pH=2, sa SO2. Beli precipitat se izdvoji filtracijom. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM i koncentruje dajući bele kristale koji se kombinuju sa precipitiranom čvrstom supstancom dajući, posle sušenja, jedinjenje iz gornjeg naslova (1.04 g), mp = 220°C.

PRIMER 65

(5lS'<*>,97?<*>)-7-benzil-9-(4-bromofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-l,3,7-triazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion

Korišćenjem postupka opisanog za Primer 14, Primer 13 (5.45 g, 10 mmol) reaguje sa metil-jodidom (0.93 ml, 14.9 mmol) dajući jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (4.15 g), mp = 204°C.

PRIMER 66

(5^*,97?*)-7-benzil-3-(3,5-dihlorofenil)-l-rnetil-9-(4-pirimidin-5-il-feni^

triazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion

Mešavina Primera 65 (2 g, 3.58 mmol), 5-trimetilstanil-pirimidina (1.3 g, 5.35 mmol, pripremljenog prema patentu VVO 95/06636) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (620 mg, 0.54 mmol) u toluenu (50 ml) refluktuje se 10 h u atmosferi azota. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, nerastvorljivi materijal se isfiltrira i ispere dva puta u toluenu. Toluenski slojevi se koncentrujuin vacuo.Dobijeno narandžasto ulje (3.1 g) se hromatografiše na silika gelu (eluent: EtOAc) dajući posle kristalizacije iz MeOH jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (430 mg), mp = 228°C.PRIMER67(55'<*>,97?<*>)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-9-(4-pirimidin-5-il-fenil)-l,3,7-triazaspiro [4.4]nonan-2,4-dion

Korišćenjem postupka opisanog za Primer 15, Primer 66 (358 mg, 0.64 mmol) reaguje sa 1 -hloroetil-hloroformatom (0.28 ml, 2.6 mmol) u DCM (3 ml) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu amorfne čvrste supstance (88 mg). 'H NMR (CDCI3): 9.22 (IH, s),8.94 (2H, s), 7.58 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, .7 = 8.2 Hz), 7.21(IH, m), 6.66 (2H, d,.7 = 1.6 Hz), 3.3-3.9 (5H, m),3.23 (3H, s),2.63 (IH, br s).

PRIMER68

5-l(5^*,97?>3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-9-(4-pirimidin-5-il-fenil)4

triazaspiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofen-3-karbonska kiselina

Korišćenjem postupka opisanog za Primer 37, Primer 67 (37.3 mg, 0.08 mmol) reaguje sa 5-formil-3-tiofenkarbonskom kiselinom (15 mg, 0.096 mmol) u DCE (3 ml) dajući jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu amorfne čvrste supstance (43 mg). 'H NMR (CDCb): 9.23 (IH, s), 8.96 (2H, s), 8.16 (IH, s), 7.45-7.65 (3H, m), 7.29 (2H, d, .7=81 Hz), 7.20 (IH, m), 6.65 (2H,d, J =1.4 Hz), 3.9-4.2 (3H, m), 3.2-3.5 (3H, m), 3.23 (3H, s), 3.10 (IH, d, .7= 11.1 Hz).

PRIMER 69

(55<*>,97?<*>)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-7-(l-metiletil)-9-(4-pirimidin-5-il-fenil)-l,3,7-triazaspiro|4.4]nonan-2,4-dion

Mešavina Primera 67 (49.7 mg, 0.11 mmol), 2-jodo-propana (26 pl, 0.26 mmol) i K2CO3(36 mg, 0.26 mmol) zagreva se na 80°C, 25 h u acetonitrilu (2 ml). Pošto se ohladi na sobnu temperaturu, nerastvorljive soli se uklanjaju i filtrat se koncentruje do suvog. Rezidua se raspodeli između DCM/vode. Organski sloj se koncentrujein vacuoi hromatografiše na silika gelu (eluent: DCM/MeOH 95/5) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu amorfne bele supstance u čvrstom stanju (38.1 mg). 'H NMR (CDCI3): 9.21 (IH, s), 8.92 (2H, s),7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz),7.33(2H, d, J= 8.0 Hz),7.20 (IH, m), 6.61 (2H, d,J= 1.5 Hz), 3.90 (IH, dd,J/ =12 Hz, J2 = 6 Hz), 3.4-3.5 (2H, m), 3.2-3.4 (IH, m),3.28 (3H, s), 3.09 (IH, d,J = 11 Hz), 2.79 (IH, m), 1.23 (6H, m).

PRIMERI70- 74

Jedinjenja sa formulom (Iac) u kojima R9ima vrednosti navedene u Tabeli 4B, pripremaju se korišćenjem iste procedure kao što je navedeno za Primer 69, polazeći od Primera 15 i pogodnogjodo-jedinjenja.

PRIMER75

4-|(5£%9i?>9-(4-cijanofe^^

tiiazaspiro[4.4]non-7-il]-buterna kiselina

NaOH (2 ml, IN) se doda u rastvor Primera 73 (199 mg, 0.48 mmol) u THF (2 ml). Posle 3 h na sobnoj temperaturi rastvor se acidifikuje sa SO2i koncentrujein vacuo.Dobijena čvrsta supstanca se raspodeli između vode i EtOAc. Organski sloj se suši preko Na2S04i koncentruje da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova koje se knstalizuje iz MeOH (23 mg), mp = 228°C.

PRIMER76

5-|(55'<*>,97?<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro|4.4]non-7-il]-pentanska kiselina

Korišćenjem istog postupka kao za Primer 75, Primer 74 (190 mg, 0.36 mmol) se konvertuje u jedinjenje iz gornjeg naslova (152 mg). Bela čvrsta supstanca, mp = 240°C.

PRIMER 77

|(55*,9i?*)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-

rriazaspiro[4.4|non-7-il]-aceramid

lzobutil-hloroformat (27pl,0.21 mmol) doda se u rashlađenu (5°C) suspenziju Primera 64 (90 mg, 0.19 mmol) i N-metil-morfolina (23 pl, 0.2 mmol) u DCM (4 ml). Posle 1 h, doda se amonijak (420 pl, 0.5M, u dioksanu, 0.21 mmol). Posle 1 h na 5°C i 3 h na RT, doda se voda (2 ml). Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se koncentrujuin vacuoi dobijeni materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluent: DCM/MeOH 95/5) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu čvrste supstance (49.6 mg). 'H NMR (CDC13): 7.64 (2H, d,./ = 8.2

Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 6.84 (IH, br s), 6.65(2H, d, J=1.5 Hz), 6.18 (IH, br s), 3.87 (IH, t), 3.4-3.5 (5H, m), 3.24 (3H, s), 3.15 (IH,d, J=10.9 Hz).

PRIMERI78- 79

Sledeći Primeri se pripremaju korišćenjem eksperimentalne procedure opisane u Primeru 77.

PRIMER78

[(5^*,9/?*)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro [4.4]non-7-il]-./V-metil-acetamid

Korišćenjem Primera 64 (90 mg, 0 19 mmol) i metilamina (105 pl, 2M u THF, 0.21 mmol), dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu čvrste supstance (47.1 mg). 'H NMR (CDC13): 7.64 (2H, d,./ = 8.1 Hz), 7.27-7.31 (3H, m), 6.95 (IH, br s), 6.65(2H, d, J=1.3 Hz), 3.87 (IH, t), 3.35-3.5 (5H, m), 3.25 (3H, s), 3.16 (IH,d, J=10.9 Hz), 2.89 (3H,d, J =4.9 Hz).

PRIMER79

|(55<*>,9/?<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4|non-7-il]-A'-/V-dimetil-acetamid

Korišćenjem Primera 64 (90 mg, 0.19 mmol) i dimetilamina (105 ul, 2M u THF, 0.21 mmol), dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu čvrste supstance (78.8 mg). !H NMR (CDCI3): 7 62 (2H, d,./ = 8 Hz), 7.15-7.3(3H, m), 6.68 (2H, d, J =1.8 Hz), 3.92 (IH,dd, J, = UA Hz, J2 =6.2 Hz), 3.6-3.75 (2H, m) 3.35-3.5 (3H, m) 3.26 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.95-3.0 (IH, m).

PRIMER 80

A<f->{5-[(55<*>,97?<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4)non-7-iImetil]-tiofen-3-karbonil}-metansuIfonamid

EDC1 (84 mg, 0.44 mmol) se doda u rastvor Primera 37 (100 mg, 0.18 mmol), metansulfonamida (38 mg, 0.38 mmol), trietilamina (62 pl, 0.43 mmol) i tragova DMAP u DCM (5 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 48 h, doda se voda i smeša se acidifikuje propuštanjem mehurića SO2. Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj dva puta ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu slanom vodom i koncentrujuin vacuo.Dobijeni proizvod se hromatografiše na silika gelu dajući jedinjenje iz naslova (38.9 mg) u vidu amorfne čvrste supstance, uz 55.6 mg neodreagovalog polaznog materijala. 'H NMR (CDCb): 8.04 (IH, s), 7.62 (2H,d, J=8 Hz), 7.40 (IH, s), 7.25-7.3 (3H, m), 6.65 (2H,d, J =1.5 Hz), 3.8-4.1 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3-3.25 (3H, s), 3.15-3.3 (IH, m), 3.01 (IH, d, J= 11 Hz).

PRIMER 81

A^-{4-[(55'<*>,9JR<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-7-ilmetil]-benzoil}-metansulfonamid

Korišćenjem istog postupka kao u Primeru 80 reakcijom Primera 185 (200 mg, 0.36 mmol) sa metansulfonamidom (38.1 mg, 0.4 mmol), dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova (64 mg). 'H NMR (CDCI3): 7.86(2H, d, J=8.1Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz),7.55(2H, d, J =8 Hz), 7.25-7.3 (3H, m), 6.65 (2H,d, J=1.3 Hz), 3.85-4.05 (3H, m), 3.2-3.45 (3H, m),3.44 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.05 (IH, J=11.1 Hz).

PRIMER 82

4-|(5.V%9^<*>)-3-(3,5-dihloiofenil)-l-nietil-2,4-diokso-7-piiimidin-2-il-l,3,7-triazaspiio[4.4)non-9-il]-benzonitril

Mešavina Primera 15 (100 mg, 0.24 mmol), K2CO3(37 mg, 0.27 mmol)12-bromo-pirimidina (42 mg, 0.27 mmol) zagreva se na 100°C u DMF (1 ml), 20 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, uklanjaju se nerastvorljive soli i filtrat se raspodeli između vode i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu slanom vodom, koncentrujuin vacuoi prečiste korišćenjem hromatografije na silika gelu (eluent: DCM/aceton 95/5) da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova (36.1 mg). Beli kristali iz MeOH, mp = 234°C.

PRIMER83

4-[(5£%9.tf*)-7-(6-hloropiridazin-3-i^

triazaspiro[4.4]non-9-il]-benzonitril

Korišćenjem istog eksperimentalnog postupka kao u Primeru 82, Primer 15 (100 mg, 0.24 mmol) reaguje sa 3,6-dihloropiridazinom (39 mg, 0.26 mmol) dajući jedinjenje iz gornjeg naslova (27.1 mg), mp = 125°C.

PRIMER 84

4-[(55'<*>,97?<*>)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-7-piridin-2-il-l,3,7-triazaspiro|4.4]non-9-il]-benzonitiil

Korišćenjem istog eksperimentalnog postupka kao u Primeru 82, Primer 15 (100 mg, 0 24 mmol) reaguje sa 2-bromopiridinom (25 pl, 0.26 mmol) dajući jedinjenje iz gornjeg naslova (30 mg).<[>H NMR (CDC13): 8.22 (IH., m), 7.7 (2H, m), 7.55 (IH, m), 7.39 (2H, m 7.1 (IH, m), 6.79 (2H, d), 6.70 (IH, m), 6.5 (IH, d), 3.95-4.3 (5H, m), 3.24 (3H, s).

PRIMER 85

4-[(5lS'*,9JR*)-l-acetU-3-(3,5-dihlorofenil)-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiio|4.4]non-9-il]-benzonitril

Korišćenjem istog eksperimentalnog postupka kao u Primeru 15, Primer 11 (533 mg, 1 mmol) reaguje sa 1 -hloroetil-hloroformatom dajući jedinjenje iz gornjeg naslova (76 mg), mp = 125°C 'H NMR (CDC13): 7.66 (2H, d,J= 8.3 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 6.52 (2H,d, J=\. 5Hz), 4.10 (IH,dd, J,= 11 3Hz, J2 =7.1 Hz), 3.74 (IH, d, .7= 13.1 Hz), 3.45-3-60 (3H, m), 2.78 (1H, br s), 2.73 (3H, s).

PRIMER 86

4-|(55'<*>,97?<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4)non-7-il]-4-okso-buterna kiselina

Rastvor Primera 15 (100 mg, 0.24 mmol) i sukciničnog anhidnda (24.1 mg, 0.24 mmol) u DCM (2 ml) meša se na sobnoj temperaturi 24 h. Posle koncentrovanja do suvog dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu amorfne čvrste supstance (128 mg). LC masa: vreme retencije = 1.87 min, Moi* =514 (M-l) (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm DD x 5 cm, stopa protoka: 2. 75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).

PRIMER87

5-[(51S'<*>,97?<*>)-9-(4-cijanofeni!)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4|non-7-ill-5-okso-pentanska kiselina

Korišćenjem istih eksperimentalnih uslova kao u Primeru 86, Primer 15 (100 mg, 0.24 mmol) reaguje sa glutarnim anhidridom (41.5 mg, 0.36 mmol) dajući jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu amorfne čvrste supstance (132 mg). LC masa: vreme retencije = 1.89 min, Mobs= 528 (M-l) (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2. 75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B : CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRIMER88

4-[(51S'*,9/?*)-7-ciklopropil-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il]-benzonitril

Natnjum-cijanoborohidrid (202 mg, 3.25 mmol) doda se u metanolski rastvor (10 ml) 1-etoksi-l-trimetilsililoksi-ciklopropana (871 pl, 4.33 mmol), Primera 15 (300 mg, 0.72 mmol) i sirćetne kiseline (413 pl, 7.2 mmol). Rastvor se refluktuje 2.5 h, koncentrujein vacuoi raspodeli između DCM i slane vode. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04i koncentruju. Dobijeni proizvod se kristalizuje iz MeOH da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (107 mg), mp = 216°C.

PRIMER 89

4-[(55'<*>,9i?<*>)-3-(3,5-dihlorofenil)-l,7-dimetil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il]-benzonitril

Formaldehid (80 pl, 37% u vodi, 1.1 mmol) doda se u rastvor Primera 15 (300 mg, 0.72 mmol) u mravljoj kiselini (1 ml). Posle 4h na 90°C, rastvor se ohladi na 0°C, bazifikuje sa NaOH, 2N, i ekstrahuje sa EtOAc. Posle koncentrovanja, jedinjenje se prečisti kristalizacijom svoje TFA-soli u etru. Posle bazifikacije, dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu bele čvrste supstance (123 mg). 'H NMR (CDC13): 7.63 (2H, d,.7= 8.0 Hz), 7 25-7.35 (3H, m), 6.67 (2H, m), 3.83(IH, dd, J, =1 1.7 Hz, ,72 = 6.0 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.09 (IH, m), 2.94 (IH,d, J=10.9 Hz), 2.52 (3H, s).

Korišćenjem postupka opisanog za Primere 16-21(MetodA) ili Primere 22-24(MetodB), jedinjenja sa gornjom formulom (lac), navedena u Tabeli 5, dobijaju se posle filtracije i evaporacije do suvog. Neka jedinjenja se dalje prečišćavaju reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H2O/TFA:5/95/0.05 do CH3CN/H2O/TFA:80/20/0.05. Primeri 99 i 100 se dobijaju posle hidrolize svojih odgovarajućih estara, prema opštemMetodu C(0.06 mmol u 3 ml THF, sa 2N rastvorom LiOH (240 pl, 0.48 mmol)). Ova jedinjenja se zatim prečiste reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA: 80/20/0.05). Za svako jedinjenje navedeni su rezultati LC mase (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, dad (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm DD x 5 cm, stopa protoka : 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100%) eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A; H20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRJMER 102

4-[(5S*,9ft>3-(3,5-dihloro-fenil)-l-^

triaza-spiro|4.4|non-9-il]-benzonitiiI

U rastvor hinoksalin-6-karbonske kiseline (56.2 mg, 0.318 mmol) u 7 ml DMF dodaju se EDC1 (62 mg, 0.32 mmol), TEA (53.9 ul, 0.38 mmol) i HOBt (49.3 mg, 0.36 mmol). Posle 30 min, doda se rastvor Primera 15 (103.4 mg, 0.249 mmol) u 1 ml DMF. Reakciona smeša se zatim meša preko noći na RT pre evaporacije do suvog. Rezidua se raspodeli između DCM (50 ml) i IN rastvora HC1 (20 ml). Sloj DCM se ispere 10% rastvorom natrijum-karbonata (2 x 20 ml), suši preko natrijum-sulfata, koncentruje i prečisti reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H2O/TFA:5/95/0.05 do CH3CN/H2O/TFA: (80/20/0.05) da se dobije jedinjenje iz naslova (35 mg). Vreme retencije: 2.16 min, 571 (M+l) (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRIMERI103- 134

Korišćenjem istog postupka kao što je opisano za Primere 25-36 (Metod D), jedinjenja sa gornjom formulom ((lae), navedena u Tabeli 6, dobijaju se posle filtracije i evaporacije do suvog. Za N-Boc i/ili C02tBu zaštićeno R, jedinjenja se tretiraju rastvorom DCM7TFA (1:1), 2 h, na RT1dobijena kisela ili bazna jedinjenja se dalje prečišćavaju pomoću SCX ili SAX kertridža, respektivno (Metod L).

Neka jedinjenja se dalje prečišćavaju reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05). Za svako jedinjenje, saopšteni su rezultati LC mase (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

Dikarbonsko-kiselinskim reagensima (0.24 mmol) doda se 1 ml smeše EDCI (95.9 mg, 0.5 mmol) i TEA (84 ul, 0.6 mmol) u DMF (7 ml) i 0.1 ml HOBt rastvora (78 mg, 0.57 mmol u 0.7 ml DMF). Posle 15 min doda se 0.3 ml rastvora Primera 15 (174.5 mg, 0.42 mmol u 2.1 ml DMF). Reakcione smeše se mešaju preko noći na RT, pre evaporacije do suvog (Metod E). Rezidue se prečiste reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H2O/TFA: 5/95/0 05 do CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05), da se dobiju jedinjenja sa gornjom formulom (Iae), navedena u Tabeli 7. Navedeni su rezultati LC mase (LCMS uslovi. LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent, od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)). PRIMERI 141- 151

U rastvore anhidnda karbonsko-kiselinskih reagenasa (0.072 mmol) u 1.5 ml THF, doda se 0.5 ml rastvora Primera 15 (448.5 mg, 1.08 mmol, u 9 ml THF). Reakciona smeša se meša preko noći na RT pre evaporacije do suvog (Metod F). Jedinjenja se zatim prečiste SAX kertridžom, a neka još dalje reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA: (80/20/0.05), da se dobiju jedinjenja koja imaju gornju formulu (lag), navedena u Tabeli 8. Navedeni su rezultati LC mase (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/ H2O/TFA (80/20/0.05)).

PRIMER 152 4-[(55,*,9/?*)-7-(2-benzilamino-acetil)-3-(3,5-dihloro-fenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triaza-spiro[4.4]non-9-il]-benzonitril

U rastvor Primera 15 (41.5 mg, 0.1 mmol) u 1 ml THF, dodaju se TEA (0.0194 ml, 0.14 mmol) i hloroacetil-hlorid (0.0095 ml, 0.12 mmol). Posle 15 min na RT, reakciona smeša evaporiše do suvog dajući 47.8 mg sirovog intermedijara. Ovom intermedijaru (37.7 mg, 0.077 mmol) u 1 ml THF, dodaju se PS-DffiA (Argonaut, 21 mg, 0.06 mmol), benzilamin (4.9 pl, 0.045 mmol) i PS-DMAP (Argonaut, 20 mg, 0.06 mmol). Reakciona smeša se meša 24 h na RT pre evaporacije do suvog. Rezidua se prečisti reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA: (80/20/0.05), da se dobije jedinjenje iz naslova (4.2 mg). Vreme retencije: 10.65 min, 563 (M+l), (LCMS uslovi: HP 1100 MSD platform (APCI -, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 10 cm, stopa protoka: 1 ml/min, gradijent: od 5% do 95% eluenta B u 15 min, sa platoom od 95% eluenta B tokom 5 min. Eluent A: H20 (0.1% amonijum-format), eluent B: CH3CN). 'H NMR (CDC13): 7.75-7.6 (2H, d), 7.6-7.15 (8H, m), 7.75 (2H, d), 4.25 (2H, s), 4.2-3.6 (7H, m), 3.3-3.05 (3H, m).

PRIMERI 153- 162

Jedinjenja sa gornjom formulom(Iah), navedena u tabeli 9, dobijaju se dodavanjem Primera 1 5 (10.9 mg, 0.045 mmol) i TEA (6.74 ul, 0.048 mmol) u rastvore odgovarajućih alkil, aril ih heteroaril-bromidnih reagenasa (RR'CHBr) (0.03mmol) u 1 ml dioksana. Reakciona smeša se meša preko noći na RT pre evaporacije do suvog(MetodG). Jedinjenja se prečiste SCX kertridžom i PS-izocijanatom (Argonaut, 0.06 mmol) po želji; neka jedinjenja se takođe prečišćavaju reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H2O/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H2O/TFA: 80/20/0.05). Primeri 162-164 se dobijaju posle hidrolize svojih odgovarajućih estara, po opštemMetoduC, kao u Pnmerima 90-101 Ova jedinjenja se zatim prečišćavaju reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H2O/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05).

Navedeni su rezultati LC mase (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI +, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/H2O/TFA (80/20/0.05)).

PRIMERI 163- 181

U rastvor Primera 15 (873.1 mg, 2.1 mmol) i TEA (408 ul 2.94 mmol) u 5 ml THF doda se u kapima rastvor l,l'-karbonildiimidazola (479.3 mg, 2.94 mmol u 6 ml THF). Reakciona smeša se meša na RT 24 h pre evaporacije do suvog. Rezidua se raspodeli između DCM (50 ml) i slane vode (20 ml). DCM sloj se suši preko natrijum-sulfata i koncentruje. Ova rezidua se meša, na 60°C preko noći, sa metil-jodidom (523 pl, 8.4 mmol) u 20 ml ACN, i reakciona smeša evaporiše do suvog, dajući sirovi reaktivni intermedijar.

U rastvore pogodno supstituisanih aminskih ili alkoholnih reagenasa (RXH) (0.072 mmol) u 18 ml (DCM/DMF: 8/2), doda se 0.5 ml rastvora reaktivnog inetrmedijara (1.62 mmol), sa TEA (0.5 ml, 3.56 mmol), u 13 ml DCM. Reakcione smeše se mešaju preko noći na RT pre evaporacije do suvog(MetodH). Jedinjenja se prečišćavaju reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA: 80/20/0.05), dajući jedinjenja sa gornjom formulom (Iai), navedena u Tabeli 10. Primeri 174-179 se dobijaju posle hidrolize svojih odgovarajućih estara po opštemMetoduC kao u Primerima 90-101. Ova jedinjenja se zatim prečišćavaju reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA: 80/20/0.05). Navedeni su rezultati LC mase (LCMS uslovi : LC Micromass platform (APCI +, DAD (21 0-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2. 75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B u 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B: CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRIMER 182Etil-estar {|(55'*,9/?*)-9-(4-cijano-fenil)-3-(3,5-dihIoro-fenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro(4.4|nonan-7-karboniI|-amino}sirćetne kiseline

U rastvor Primera 15 (24.9 mg, 0.06 mmol) u 1 ml THF/DMF (9/1), doda se etil-izocijanatoacetat (11.6 mg, 0 089 mmol) i reakciona smeša se meša preko noći na RT. Jedinjenje iz naslova se dobija (33.3 mg) posle tretmana PS-trisaminom (Argonaut, 73 mg, 0.267 mmol) i PS-izocijanatom (Argonaut, 85 mg, 0.122 mmol). Vreme retencije: 1.99 min, 544 (M+l); (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APC1+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm DD x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B za 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B (CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRIMERI183- 216

?/

Jedinjenja sa gornjom formulom (laj), navedena u Tabeli 11, dobijaju se ili po Metodu I ili poMetoduJ, dole, posle prečišćavanja SCX kertridžom. Neka jedinjenja mogu dalje da se prečiste reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA: 80/20/0.05). Primer 207 se dobija posle hidrolize svog odgovarajućeg etil-estra, prema opštemMetoduC kao u Primerima 90-101, i prečišćava reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA. 80/20/0.05).

Metod I: U rastvor aldehidnih reagenasa (0.12 mmol) u 1.2 ml 1,2-DCE, doda se natrijum-sulfat (12.8 mg) i 0.5 ml rastvora Primera 15 (0.797 mg, 1.92 mmol, u 16 ml 1,2-DCE) Reakcione smeše se zatim mešaju 24 h na RT pre adicije natrijum-triacetoksiborohidrida (20 mg, 0.084 mmol). Reakcije se odvijaju na RT, 24 h.

Metod J: U rastvore aldehidnih reagenasa (0.135 mmol) i triacetoksiborohidrida (19 mg, 0.09 mmol) u 1.5 ml 1,2-DCE, doda se 0.4 ml smeše trimetil-ortoformar/sirćetna kiselina (10.5 ml/0.225 ml) i 0.5 ml rastvora Primera 15 (0.486 mg, 1.17 mmol u 75 ml 1,2-DCE). Reakcione smeše se zatim mešaju 24 h na RT pre tretmana sa PS-TsNHNH2(Argonaut, 159 mg, 0.405 mmol).

Za svako jedinjenje rezultati LC mase su navedeni u Tabeli 11 (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APC1+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B za 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B (CH3CN/H2O/TFA(80/20/0.05)).

PRIMERI217- 250

U suspenziju PS-karbodiimida (Argonaut, 0.96 mmol/g, 74 mg, 0.071 mmol) u 0.33 ml rastvora hidroksiazabenzotriazola (153 mM DCM {25% DMF}, 0.05 mmol), doda se 0.5 ml rastvora Primera 64 (60 mM DCM {20% DMF}, 0.03 mmol) i 0.5 ml rastvora koji sadrži željeni aminski reagens RR'NH (54 mM DCM {20% DMF}, 0.027 mmol). Posle 24 h na RT smeše se tretiraju PS-trisaminom (Argonaut, 3.65 mmol/g, 65 mg, 0.24 mmol) preko noći. Posle evaporacije filtriranih rastvora do suvog, dobijaju se jedinjenja sa formulom (lak), navedena u Tabeli 12. Za N-Boc i/ili C02tBu zaštićene kiseline (Primeri 245-250), jedinjenja se tretiraju rastvorom DCM/TFA (1:1), 2 h na RT, što je praćeno prečišćavanjem sa SCX ili SAX kertridžom (Metod L). Primeri 242-244 se dobijaju posle hidrolize svojih odgovarajućih estara, prema opšemi Metodu C, kao u Primerima 90-101. Ova jedinjenja se zatim prečiste SAX kertridžom. Neka jedinjenja se dobijaju posle prečišćavanja reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H2O/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H2O/TFA: 80/20/0.05).

Za svako jedinjenje rezultati LC mase su navedeni u Tabeli 12 (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APC1+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B za 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B (CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRIMERI251- 268

Jedinjenja sa formulom (laj), navedena u Tabeli 13, dobijaju se korišćenjem Metoda G iliI,kako je opisano u Primerima 153-162 i 183-216 posle prečišćavanja SCX kertridžom. Neka jedinjenja se dalje prečišćavaju reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H2O/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA: 80/20/0.05). Primer 268 se dobija posle hidrolize svog odgovarajućeg etil-estra (Primer 267) po opštem Metodu C kao u Primerima 90-1 01. Za svako jedinjenje rezultati LC mase navedeni su u Tabeli 13 (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B za 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B (CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).

PRIMERI269- 278

Jedinjenja sa gornjom formulom (Ial), navedena u Tabeli 14, dobijaju se dodavanjem 0.1 ml rastvora TEA (720 mM u THF, 0.072 mmol), 0.1 ml rastvora DMAP (60 mM u THF, 0.006 mmol) i 1 ml rastvora Preparata 25 (60 mM u THF, 0.06 mmol), u rastvor odgovarajuće supstitusanog amina RR'NH (0.5 ml, 18 mM u tHJF, 0.09 mmol). Reakcione smeše se mešaju preko noći na RT i koncentruju do suvog (Metod M). Rezidue se prečiste reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H20/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H2O/TFA: 80/20/0.05). N-Boc- i/ili C02tBu-protektovana jedinjenja se tretiraju rastvorom DCM/TFA (1:1), 2 h na RT, praćeno prečišćavanjem pomoću SCX ili SAX kertridža, respektivno, za rezultujuća bazna ili kisela jedinjenja (Metod L). Navedeni su rezultati LC mase (APCI+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B za 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B (CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05).

PRIMER279

4-[(55'<*>,97?<*>)-7-benzil-3-(2,6-dihloio-piridin-4-il)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-

tiiazaspiro[4.4|non-9-il]-benzonitiil

Korišćenjem eksperimentalne procedure opisane za Primer 11, Preparat 20 (5.6 g, 15 mmol) se konvertuje ujedinjenje iz gornjeg naslova, u vidu bele čvrste supstance (7.5 g), mp = 174-176T. 'H NMR (CDC13): 7.60 (2H, d,J =8 Hz), 7.25-7.35 (7H, m), 7.11 (2H, m), 3.65-4.0 (4H, m), 3.0-3.4 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.97 (IH,d, J=10.9 Hz).PRIMER280 4-|(55'<*>,9/?<*>)-9-(4-cijanofeniI)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-tnaza- spiro[4.4]non-7-il]-benzoeva kiselina

Trifluorosirćetna kiselina (122 pl, 1.6 mmol) doda se u rashlađeni (5°C) rastvor Preparata 27 (97 mg, 0.16 mmol) u DCM (3 ml). Posle 24 h na RT doda se voda i pH se dovede na 10 pomoću NH4OH. SO2u vidu mehurića se zatim uvede u rastvor dok se ne postigne pH = 6. Organski sloj se izdvoji. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS041koncentrujuin vacuo.Dobijeno jedinjenje se kristalizuje dodavanjem acetonitrila. Čvrsta supstanca se ispere etrom i pentanom da se dobije jedinjenje iz gornjeg naslova u vidu beličaste čvrste supstance (7.5 mg). Vreme retencije: 8.1 min, 533 (M-l); LCMS uslovi: HP 1100 MSD platform (APCI-, DAD (210-400 nm), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm DD x 10 cm, stopa protoka 1 ml/min, gradijent: od 5% do 95% eluenta B za 15 min, sa platoom od 95% eluenta B tokom 5 min. Eluent A: H20 (0.1 % amonijum-format), eluent B: CH3CN.

PRIMER 281

4-[(5^<*>,9/?<*>)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-7-(2-17/-tetrazol-5-il-acetil)-l,3,7-triazasnirol4.41non-9-ill-benzonitril

Korišćenjem istog postupka kao u Primeru 102, dobija se jedinjenje iz gornjeg naslova (3.33 mg) posle purifikacije reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/H2O/TFA: 5/95/0.05 do CH3CN/H2O/TFA: 80/20/0.05), od Primera 15 (41.3 mg, 0.1 mmol) i tetrazol-5-sirćetne kiseline (22 mg, 0.17 mmol).<]>H NMR (CDC13): 7.65-7.5 (2H, m), 7.35-7.1 (3H, m), 6.67 (2H, d), 4.5-3.7 (7H, m), 3.1 (3H, d).

PRIMER282

4-{|(55'<*>,9/?<*>)-3-(3,5-dihloiofenil)-l-metil-2,4-diokso-7-|2-(l//-tetrazol-5-il)-etil]-l,3,7-triazaspiro[4.4|non-9-il}-benzonitril

Primeru 1 5 (24.9 mg, 0.06 mmol) u 1 ml CH3CN dodaju se natrijum-jodid (8.4 mg, 0.084 mmol), kalijum-karbonat (5.5 mg, 0.06 mmol) i 5-(2-hloroetil)-l//-tetrazol (5.3 mg, 0.04 mmol). Reakciona smeša se meša na 70°C preko noći. Jedinjenje iz gornjeg naslova (1.3 mg) dobija se posle prečišćavanja SCX kertridžom i tretmana PS-izocijanatom (Argonaut, 83 mg). Vreme retencije: 1.36 min, Mobs= 511 (M+l); (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100%) eluenta B za 2 min, sa platoom od 100% eluenta B tokom 1 min. Eluent A: H20 (0.05% TFA), eluent B: (CH3CN/H20/TFA (80/20/0.05)).PRIMER283 4-{|(55'%9JR<*>)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-7-[2-(m-tetrazol-5-il)-benzil]- 1,3,7-triazaspiro [4.4]non-9-il}-benzonitril

Mešavina Primera 15 (33 mg, 0.08 mmol), Praparata 29 (57.8 mg, 0.12 mmol), TEA (16.7 pl, 0.12 mmol) i PS-DMAP (Argonaut, 5 mg) meša se na RT preko noći. Jedinjenje iz gornjeg naslova se dobije (4.1 mg) posle prečišćavanja reverzno-faznom HPLC (gradijent od CH3CN/II20/TFA 5/95/0.05 do CH3CN/H20/TFA: 80/20/0.05). Vreme retencije: 1.49 min, 573 (M+l); (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APC1+, DAD (210-400 nm), kolona TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B).

PRIMER 284

Metil-estar 6-[(51S*,97?*)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4)non-7-ilmetil]-nikotinske kiseline

Jedinjenje iz gornjeg naslova dobija se korišćenjem postupka opisanog za Primer 283 od Primera 15 i Preparata 31. Vreme retencije: 1.47 min, Mobs = 564/566 (M i M+2); (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APCI+, DAD (210-400 nm), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B).

PRIMER 285

6-[(55'*,9/?*)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro|4.4]non-7-ilmetil]-nikotinska kiselina

Jedinjenje iz gornjeg naslova se dobija iz Primera 284 korišćenjem postupka opisanog za Primer 59. Vreme retencije: 1.38 min, MQbs = 550/552 (M i M+2); (LCMS uslovi: LC Micromass platform (APC1+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, stopa protoka: 2.75 ml/min, gradijent: od 100% eluenta A do 100% eluenta B).

PRIMER 286

4-|(5^*,9y?*)-3-(2,6-dihloro-piridin-4-il)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il]-benzonitril

Jedinjenje iz gornjeg naslova dobija se iz Primera 279, korišćenjem postupka opisanog za Primer 15. Bela čvrsta supstanca, rnp = 202°C.

PRIMER287

4-{(55'%97?*)-3-(3,5-dihloiofeniI)-l-metil-2,4-diokso-7-|4-(l^-tetiazol-5-il)-tiofen-2-

ilmetil]-l,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il}-benzonitril

Primer 287 se priprema iz Primera 15 i Preparata 32 procesom reduktivne aminacije opisanim za Primer 37. Vreme retencije: 8.40 min, M0bs= 580 (M+l); (LCMS uslovi: HP 1100 MSD platform (APCI+, DAD (210-400 nm)), kolona: TSK gel Super ODS 4.6 mm ID x 10 cm, stopa protoka: 1 ml/min, gradijent: od 5% do 95% eluenta B u 15 min, sa platoom od 95% eluenta B tokom 5 min. Eluent A: H2O (0.1% amonijum-formata), eluent B CH3CN).

PRIMER 288

5-|(5^<*>,9/?<*>)-9-(4-cijanofenil)-3-(2,6-dihloro-piridin-4-il)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiio[4.4]non-7-ilmetil]-tiofen-3-karbonska kiselina

Primer 288 se priprema kako je opisano za Primer 287, korišćenjem pogodnog aldehida. Bela čvrsta supstanca, mp = 230-232°C.

PRIMER289

5-[(55'*,9/?*)-9-(4-cijanofenil)-3-(2,6-dihloro-pindin-4-il)-l-metiI-2,4-dioks 0-1,3,7-triazaspiro|4.4]non-7-ilmetil]-tiofen-2-karbonska kiselina

Primer 289 se priprema kako je opisano za Primer 287, korišćenjem pogodnog aldehida. Beličasta čvrsta supstance, mp = 252°C.

PRIMER290

Metil-estar 5-((5.V*,9/?*)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-l,3,7-triazaspiro[4.4|non-7-ilmetil]-tiofen-3-karbonske kiseline

U rastvor 5-[(55*,9i?*)-9-(4-cijanofenil)-3-(3,5-dihlorofenil)-l-metil-2,4-diokso-1,3,7-tnazaspiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofen-3-karbonske kiseline (Primer 37) (0.1 50 g, 0.27 mmol) u DCM/MeOH (5:1 ml) dodaje se trimetilsilildiazometan (2.0 M rastvor u heksanu, 0.33 ml, 0.67 mmol) tokom perioda od 3 min na RT. Reakciona smeša se meša na RT, dvadeset minuta, kvenčuje sporim dodavanjem sirćetne kiseline (približno 10 kapi) i raspodeli između DCM (20 mi) i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (15 ml). DCM sloj se ispere slanom vodom (20 ml), suši preko natrijum-sulfata i koncentruje da se dobije gusto ulje. LC vreme retencije = 3.34 min. Korišćena kolona: YMC S5 combiscreen ODS 4 6 x 50 mm (4 min. gradijent); solvent A = 10% MeOH, 90% H20 i 0.2% H3P04; solvent B = 90% MeOH, 1 0% H20, 0.2% H3P04.

Claims (1)

1. Jedinjenje prema formuli (I) njegovi enantiomeri, dijastereomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati ili prolekovi, naznačeno time, što: L i K su, nezavisno, O ih S; Zje N ili CR4b, Arje aril ili heteroaril; Gje prikačeno za prsten A na T ili M; i (i) kadaje prikačeno za ugljenikov atom prstena A, G je odabrano između sledećeg: veza, -O-, -N-, -S-, Ci^alkilen, Ci^supstituisani alkilen, ili bivalentni alkoksi, alkiltio, aminoalkil, sulfonil, sulfonamidil, acil, ili alkoksikarbonil; ili (ii) kadaje prikačeno za atom azota prstena A, Gje odabrano između sledećeg: veza, Ci-4alkilen, Ci^supstituisani alkilen, i bivalentni acil ili alkoksikarbonil, i bivalentni alkoksi, alkiltio, aminoalkil, sulfonil ili sulfonamidil, gde u (ii), svaka od pomenutih G grupa ima bar jedan ugljenikov atom direktno prikačen za prsten A; J je -O-, -S-, -NR;,-, -N= -S(=0)-, -S02-, -NHS02-, supstituisani ili nesupstituisani C,. ;,alkilen, supstituisani ih nesupstituisani C2-3aIkenilen, nesupstituisani C\.2heteroalkilen, supstituisani heteroalkilen sa jednim do dva ugljenikova atoma u heteroalkilenskom linearnom lancu, ili je J odsutno tako da je prsten A tročlani prsten; T je Tikadaje G-Ar prikačeno za T, i T2kadaje G-Ar prikačeno za M; M je Mikadaje G-Ar prikačeno za M,1M2kadaje G-Ar prikačeno za T; Tii Mise biraju između -N-1 -C(Rs)-; T21 M2 su odabrani između -0-, -S-, -N(Rc)-, -N=, -S(=0), -S02-, -NHS02-, i -C(R7R8), obezbeđujući da se J, M i T biraju tako da prsten A definiše tro- do šestočlani saturisani ili parcijalno nesaturisani cikloalkilni ili heterociklični prsten sa 1 do 4 heteroatoma, gde dva susedna heteroatoma pomenutog heterocikličnog prstena A nisu simultano odabrana između -O- i -S-; R2je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil, OR12, NR12R13, C(<=>0)R12, C02R,2, C(<=>0)NR12R,3, NR,2C(<=>0)R13, NR12C(<=>0)OR13, S(0)pR13a, NRi2S02Ri3a, SO2NR12R13, cikloalkil, heterociklo, aril, i heteroaril; Rta, Rtb1Rte su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, nitro, cijano, SR14, ORh, NR14Ri5, NRi4C(=0)R,5, CO2R14, C(=0)RH, -C^CONRi+Ris, aril, heterociklo, cikloalkil,1heteroaril; R3i Rćse nezavisno biraju iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil, hidroksi, alkoksi, alkenil, supstituisani alkenil, aminoalkil, alkiltio, C(=0)H, acil, amid, alkoksikarbonil, sulfonil, sulfonamidil, cikloalkil, heterociklo, aril, i heteroaril, R5, R.7, i Rn (i) nezavisno su odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil, halogen, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, alkenil, supstituisani alkenil, aminoalkil, alkiltio, C(=0)H, acil, CO2H, amid, alkoksikarbonil, sulfonil, sulfonamidil, cikloalkil, heterociklo, aril, i heteroaril; ili (ii) R.7 sa Rxmože da formira cikloalkilni ili heterociklični prsten, ili dvogubu vezu sa kiseonikovim atomom definišući keto (C=0) grupu; ili (iii) jedan od R5ili R«može da bude veza tako da postoji dvoguba veza između T i M, ili između M i J, respektivno, tako da je prsten A parcijalno nesaturisan; R12, R13, Ru 1 Rissu(i) odabrani nezavisno jedan od drugog iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklo; ili (11) R12zajedno sa R13, i/ili Rh zajedno sa R15, formiraju heteroanlni ili heterociklo prsten; Ru« je odabrano iz grupe koja sadrži alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, 1 heterociklo; ip je1 ili 2.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačeno time, što: Gje veza; Arje aril ili heteroaril supstituisan sa jednim do tri Ri; Rije odabrano između: alkil, supstituisani alkil, halogen, cijano, nitro, OR10, NR10R11, C(=O)R10, C02R,o, C(=O)NR10Rii, NR10C(=O)R,i, NR10C(=O)OR„, SR[0, S(0)oRioa, N"RioS02Rioa, NHCH(alkil)C02Rio, SO2NR10R11, cikloalkil, heterociklo, aril, i heteroaril; Rioi Rn(i) su odabrani nezavisno jedan od drugog između sledećeg: vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril,1heterociklo; ili (ii) Riozajedno sa Rnformira heteroaril ili heterociklo; Rioaje alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklo; i oje I ili 2.

3 Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačeno time, što: J je odabrano između: -O-, -S-, -S(=0)-, -SO2-, ili -NHSO2-; ili J je Ci.3alkilen, C2. :,alkenilen, ili C1-2heteroalkilen po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva R>; R9je-A,-Q-A2-R16; Ai je veza, G-2alkilen, ili C2-3alkenilen; Qje veza, -C(=0)-, -C(=0)NR,7-, -C(=S)NR,7-, -S02-, -S02NR17-, -C02-, ili -NR17C02-; A2 je veza, C|.;,alkilen, C2.?alkenilen, -Ci.4alkilen-NRi7-, -Ci.4aIkilen-NRi7C(=0)-, Ci. 4alkilen-S-, -Ci-4alkilen-S02-, ili -Ci-4alkilen-0-, gde su pomenute A2alkilen grupe granati ili linearni lanac i po slobodnom izboru su supstituisane sa grupom koja se bira između: C02H, -C02(C,.4alkil), -S(CMalkil), NH2)-NH(C,.4alkil), ili -N(Ci.4alkil)2; Ri6se bira između alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, anla, heteroarila, cikioalkila, i heterocikia; i Rnje vodonika ili alkil.

4 Jedinjenje prema zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačenotime,što: Ri6se bira između cikioalkila, heterocikla, arila ili heteroarila po slobodnom izboru supstituisanih sa jednim do tri R^; Risse bira između sledećeg: G-6alkil, supstituisani G-6alkil, halogen, cijano, nitro, OR2o, NR20R21, C(=O)R20, CO2R20, C(<=>O)NR20R2i, C(<=>0)NR2oS02R2o., NR20C(<=>O)R21, NR20C(<=>O)OR2,, SR20, S(O)uR20a, NR20SO2<R>20a, NHCH(alkil)CO2R20, S02NR2oR2i, C3_7cikloalkil, fenil, četvoro- do sedmočlani heterociklo, ili peto- do šestočlani heteroaril, pomenute C3-7Cikloalkil, fenil, četvoro- do sedmočlane heterociklo, ili peto- do šestočlane heteroaril grupe su redom po slobodnom izboru supstituisane sa jednim do dva R22; R201R21se biraju između: vodonik, alkil, alkenil, C3-7cikloalkil, fenil, benzil, feniletil, naftil, četvoro- do sedmočlani heterociklo, ili peto- do šestočlani heteroaril, ili kada su prikačeni za isti atom azota mogu da se udruže i formiraju heterociklo ili heteroaril; gde je svaki od R2o1R21redom po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva R22, R2ih, je odabran između sledećeg: vodonik, alkil, alkenil, CO2H, C02(alkil), C3.7cikloalkil, fenil, benzil, feniletil, naftil, četvoro- do sedmočlani heterociklo, ili peto- do šestočlani heteroaril; gde je svaki R2oaredom po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do dva R22; i R22se bira iz grupe koja sadrži (Ci^alkil, (C2-4)alkenil, hidroksi, cijano, CF3, 0(Ci.4alkil), OCF3, C(=0)H, C(=0)(CMalkil), C02H, C02(Ci.4alkil), NHC02(Cj.4alkil), -S(C4alkil), -NH2>NH(C,.4alkil), N(CMalkil)2, N(CH3)3<+>, S02(C,.4alkil), C(=0)(C,.4alkilen)NH2, C(=0)(CMalkilen)NH(alkil)?i C(=0)(Ci.4alkilen)N(C^alkil)2.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačeno time, što: Tii Misu odabrani između -N- i -CH-, i T2i M2su odabrani između O, S, NH, S(=0), S02, NHSO2, -C(=0)-1 -CH2-; J je -C2-3alkilen po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva R9, -(CH2)y-NH, ili - (CH2)yNR9-; Rhl i Ribsu nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži: halogen, G^alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, -C02alkil, -C(=0)alkil, - C(=0)NH(CH2)i-4C02H, -C(=0)NH(CH2)MC02(alkil), i S(0)2alkil; ili: fenil, benzil, feniloksi, benziloksi i heteroaril, redom po slobodnom izboru supstituisane sa sledećim: halogen, C1-4alk.il, hidroksi, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, -C02alkil i/ili -C(=0)alkil; ili alternativno, dve Ribgrupe se udružuju jedna sa drugom ili jedna R^ se udružuje sa R[a da formiraju fuzionisani benzo-prsten, R4;, i R4csu odabrani iz grupe koja sadrži halogen, alkil, cijano, haloalkil, haloalkoksi, nitro, ariloksi,1anltio; R41, je vodonik, halogen, alkil, supstituisani alkil, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, feniloksi, -C02H, -C(=0)H, -NH(alkil), -N(alkil)2, -C02alkil, - C(=0)alkil, alkiltio, -C(=0)NH(CH2),-4C02H, -C(=0)NH(CH2)MC02(alkil), aril, heteroaril, ili heterociklo, gde je svaka od aril, heteroaril, i heterociklo grupe po slobodnom izboru supstituisana sajednim do dva od sledećeg: halogen, G-talkil, OMe, CF3, CN, OCF3, C02H, C(=0)H, C02alkil, i/ili C(=0)alkil; nje 0, 1, ili 2; i 3'je 0, 1 ili 2.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. hidrat. prolek, ili enantiomer,naznačenotime, što ima formulu:

7. Jedinjenje prema zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer.naznačeno time.sto je R]ahalogen ili cijano, i Pv4ai R4Cse nezavisno biraju između sledećeg: halogen, alkil, cijano, trifluorometil. i nitro.

8. Jedinjenje prema zahtevu 3, sa formulom (le), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer,naznačeno time,što: Ru, i Ribsu nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži halogen. Ci_4alkil, hidroksi. alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, -C02H. -C(=0)H, -C02alkil, -C(0)alkiL - C(=0)NH(CH2),_4C02H;-C(=0)NH(CH2),.4C02(alkil), i S(0)2alkil; ili fenil, benzil, feniloksi, benziloksi i heteroaril, redom po slobodnom izboru supstituisane sa sledećim: halogen, Ci_4alkil, hidroksi, alkoksi. haloalkil, haloalkoksi, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, -C02alkil i/ili -C(=0)alkil; ili alternativno, dve R,bgrupe se udružuju jedna sa drugom ili jedna Ribse udružuje sa Riada formiraju fuzionisani benzo-prsten; i «je 0, 1 ili 2.

9. Jedinjenje prema zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačeno time, što: Riaje halogen, cijano, nitro, trifluorometil, OCF3, aril ili heteroaril; Rib je halogen, CMalkil, cijano, nitro, -C02H., -C(=0)H, -C02alkil, ili -C(=0)alkil; R2je vodonik, Ci^alkil, ili G-salkil supstituisan sa C02H ili C02(G-4alkil); Ry je odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, G-ioalkil, supstituisani G-ioalkil, C2-ioalkenil, supstituisani C2-ioalkenil, C3-6cikloalkil, fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, - (CH2)sfenil, -(CH2)stetrazolil, -(CH2)spiridil, -(CH2)stieml, -(CH2)skarbazolil, - (CH2)sindohl, -(CH2)sfunl, -(CH2)shinohl, -(CH2)sC3-6Cikloalkil, -(CH2)stiazolil, - (CH2)spirolil, -(CH2)simidazolil, -(CH2)sizoksazolil, -(CH2)sbenzofuril, (CH2)spirazohl, -C(=0)H, -C(=0)(alkil), -C(=O)Ci.,0alkil, -C(=0)fenil, - C(=0)piperidil, -C(=0)morfoliml, -C(=0)C3-6cikloalkil, -C(=0)pirolidiml, - C(=0)hinolil, -C(=0)imidazolil, -C(=0)pirazolil, -C(=0)tiazolil, C(=0)hinoksalinil, -C(=0)pindil, -C(=0)-l,2,5,6-tetrahidropindil, C(=0)benzotiazolil, -C(=0)benzotriazolil, -C(=0)benzodioksanil, C(=0)benzooksadiazohl, -C(=0)-l,2,3,4-tetrahidrohinolil, -C(=0)tienopirazolil, - C(=0)(CH2)stetrazolil, -C(=0)(CH2)spindil, -C(=0)(CH2)sfeml, C(=0)(CH2)sPirolidinil, -C(=0)(CH2)spipendil, -C(=0)CH=CH(fenil), C(=0)CH=CH(pindil), -C(=0)CH20(alkil), -C(=0)CH2S(alkil), C(=0)CH2S(pindU), -C(=0)CH2S02(alkil), -C(=0)CH2S02(fenil), C(=0)CH2NH(fenil), -C(=0)CH2NH(benzil), -C(=0)CH2NH(tiazolil), C(=0)CH2NHC(=0)pindil, -C(=0)CH2NHC(=0)fenil, -(CH2)tS02(alkil), (CH2)tS02(fenil), -(CH2)lS02(t.enil), (CHojtSO^imidazolil), -(CH2)tS02(funl), (CH2)tS02(pirolil), S02NH(fenil), -C(=S)NH2, -C(=S)NH(alkil), -C(=S)NH(fenil), - (CH2)C(=0)pirolidinil, (CH2)C(=0)pipendil, -(CH2)C(=0)piperazinil, -C02(alkil), -C02(fenil), -C02(benzil), NHC02(alkil), -(CH2),C(=0)NH(fenil), (CH2),C(=0)NH(pipendil)) -(CH2),C(=0)NH(tienil), -(CH2)tC(=0)NH(tiazohl), - (CH2)lC(=0)NH(ciklopentil), -(CH2)tC(=0)NH(ciklopentenil), (CH2)tC(=0)NH(benzil), -(CH2),C(=0)NH(piroliđinil), (CH2)tC(=0)NH(piperazinil), -(CH2)tC(=0)NH2, -(CH2)tC(=0)NH(aikil), - (CH2)lC(=0)N(alkil)2)-(CH2),C(=0)N(CMalkil)(fenil), -(CH2)tC(=0)N(C,.4alkil)(tienil), -(CH2),C(=0)N(Ci.4alkil)(tiazolil), -(CH2)tC(=0)N(Ci-4alkil)(benzil), -(CH2)tC(=0)N(Ci-4alkil)C02(alkil), gde je svako R9po slobodnom izboru supstituisano sajednim do dva R^; Risse bira iz grupe koja sadrži: -(CH2)qhalogen, -(CH2)qnitro, -(CH2)qcijano, - (CH2)qhaloalkil, -(CH2)qhaloalkoksi, -(CH2)qSR24)C3-7cikloalkil, S02R24)OR24, - (CH2)qC02R24, -(CH2)qNR24R25, -(CH2)qNHC02R24>-C(=0)NH-S02R24, - C(<=>0)(CH2)qNR24R25, -0(CH2)rNR24R25, -C(<=>0)R24, -(CH2)qR24i -C,-4alkil ili -C2.4alkenil po slobodnom izboru supstituisane sa C02R24; R24se bira iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, fenil, benzil, C3-7Cikloakil, peto- do šestočlani heteroaril, i četvoro- do sedmočlani heterocikl, redom po slobodnom izboru supstituisane sa jednim do dva od sledećeg: G.4alkil, halogen, hidroksi, trifluorometil, trifluorometoksi, -C02H, C02G-4alkil, G-4alkoksi, -S(Ci_4alkil), amino, i/ili aminoG-4alkil, obezbeđujući da kadaje R24prikačeno za sulfonil grupu kao u -S02R24, onda R24nije vodonik; R25se bira između vodonika i alkila; in je 0,1, ili 2;p je1 ili 2,q je 0,1, 2, 3, ili 4; rje 1, 2, 3, ili 4;.v je 0,1, 2, 3, ih 4; i /je 1, 2, 3, ili 4.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačeno time, što je J odabrano između: Aije veza, Ci.2alkilen, ili C2-3alkenilen; Q je veza, -C(=0), -C(=0)NRi7-, -S02-, -C02-, ili -NRi7C02-; A2je veza, G^alkilen, C2-3alkenilen, -Ci-4alkilen-NRn-, -Ci-4alkilen-NRi7C(=0)-, -Ci. 4alkilen-S-, -Ci.4alkilen-S02-, ili Ci.4alkilen-0-, gde su pomenute A2 alkilen grupe granati ili linearni lanac i po slobodnom izboru su supstituisane sa grupom koja se bira između -C02H, -C02(CMalkil), -S(CMalkil), NH2, -NH(CMalkil), ili -N(G-aalkil)?; Rpje vodonik ili alkil; Ru 1 R19se biraju između sledećeg: vodonik, (G-6)alkil, (C2-6)alkenil, C02H, C02(Ci. ealkil), C(=0)H, C(=0)(G-6alkil), halogen, cijano, hidroksi, (G-4)alkoksi, (G.4)haloalkil, (C,_4)haloalkoksi, NH2, NH(C,.4alkil), N(G.4alkil)2, N(C1.4alkil)3'i, - C(=0)(CH2)NH2, -NHC02(G.4alkil), -C(=0)NHS02(C,.4alkil), S02(C,_4alkil), fenil, C3-7cikloalkil, peto- do šestočlani heteroaril, i četvoro- do sedmočlani heterociklo, gdeje svaka grupa Rj*i R19redom po slobodnom izboru supstituisana sa jednim do dva od: (C,.4)alkil, (C2^)alkenil, C02H, C02(CMalkil), C(=0)H, C(=0)(Ci_4alkil), halogen, cijano, hidroksi, (G-4)alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, NH2, NH(C,.4alkil), N(CMalkil)2, N(Ci4alkil)3', C(=0)(CH2)NH2, -NHC02(C,.4alkil), i/ili S02(Ci.4alkil); /jeO, 1, 2 ili 3; i gje-1, 0, 1, ih 2.

11. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačenotime,što je Z CPmh.

12. Jedinjenje prema zahtevu 3, sa formulom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer,naznačeno time,što je J odabrano od jednog od: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačeno time, što: Ria je halogen, cijano, nitro, trifluorometil, OCF3, aril ili heteroaril; RlbJe halogen, CMalkil, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, -C02alkil, ili -C(=0)alkil; R2je vodonik, Ci^alkil, ili Ci^alkil supstituisan sa C02H ili C02(Ci_4alkil); Risse bira od: (G-,)alkil, C02H, C02(CMalkil), C(=0)H, C(=0)(Ci-4alkil), halogen, cijano, hidroksi, (Ci_4)alkoksi, (Ci-4)haloalkil, (Ci-4)haloalkoksi, NH2, NH(C).4alkil), N(C,.4alkil)2, N(C,.4alkil)3\ -C(=0)(CH2)NH2, -NHC02(C,.4alkil), - C(=0)NHS02(C,.4alkil), S02(G-4alkil), tienil, tetrazolil, tnazolil, pirazolil,1imidazolil; ./je 0, 1, 2 ili 3; 1 nje 0 ili 1.

15. Jedinjenje sa formulom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer,naznačeno time,što. L i K su, nezavisno, 0 ili S; Zje N ili CR4h; J se bira između -(CR9:,R9c)x- i -(CR9:,R9b)y-NR9c-(CR9aR9b)z-,gde je x 1,2 ili3, yje0, 1 ili 2, i zje 0, 1 ili 2, obezbeđujućidayizzajedno ne budu veći od 2; Tije-N- ili -CH-; Riai Ribse nezavisno biraju iz grupe koja sadrži alkil, supstituisani alkil, halogen, cijano, nitro, OR,o, NRioRn, C(=O)R,0, C02Rio, C(=0)NR,oR,i, NR,0C(=O)Rn, NRioC(=0)ORn, SRio, S(0)oRioa, NR10SO2Ri0a, NHCH(alkil)CO2R,0, SO2NR10R11, cikloalkil, heterociklo, aril, i heteroaril; ili alternativno, dve grupe Ribse udružuju jedna sa drugom ili jedna Ribse udružuje sa R]ada formiraju fuzionisani benzo-prsten; R2se bira između vodonika, alkila, supstituisanog alkila, cikioalkila, arila, heterocikla i heteranla; R4„, R4bi R4Csu odavrani između halogena, alkila, cijano, haloalkila, haloalkoksi, ariloksi, ariltio i nitro; R9il1R91, se, svaki, nezavisno biraju od sledećeg: vodonik, halogen, C|_ialkil, hidroksi, Ci-4alkoksi, G.4haloalkil, G-4haloalkoksi, ili cijano, ili R9ai R9bzajedno formiraju keto (=0); R9cse bira između vodonika i Ai-Q-A2-Ri6; Aije veza, C].2alkilen, ili C2.2alkenilen; Q je veza, -C(=0)-, -C(=0)NR,7-, -S02-, -C02-, ili NRnC02-; A2 je veza, Ci^alkilen, C2-3alkenilen, -Ci-4alkilen-NRn-, -Ci-4alkilen-NRi7C(=0)-, - Ci_4alkilen-S-, -Cj.4alkilen-S02-, ili Ci.4alkilen-0, gde su pomenute A2grupe granati ili linearni lanac i po slobodnom izboru su supstituisane sa grupom koja se bira između -C02H, -C02(Ci.4alkil), -S(G.4alkil), NH2, -HH(C,-4alkil), ili -N(C,.4alkil)2, R1 u1Rn(1) se biraju nezavisno jedan od drugoga između sledećeg: vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklo; ili (ii) Riose udružuje sa R12da formiraju heteroaril ili heterociklo; Rio« je alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklo; R16se bira između alkila, alkenila, arila, heteroarila, cikioalkila, ili heterocikla, gdeje svaki Ri6po slobodnom izboru supstituisan sajednim do tri R^; R17 je vodonik ili alkil; Ri8se bira između sledećeg: Ci-ealkil, supstituisani G.6alkil, halogen, cijano, nitro, OR2o, MR20R21, C(<=>O)R20, CO2R20, C(=0)NR2oR2i, C(<=>0)NR2oS02R20a, NR2oC(=0)R2I, NR2oC(=0)OR2,, SR20, S(O)uR20a, NR20SO2R20., NHCH(alkil)CO2R20, NH-(CH2)m-C02R2o, SO2NR20R21, C3-7Cikloalkil, fenil, četvoro- do sedmočlani heterociklo, ili peto- do šestočlani heteroaril, pomenute C3-7cikloalkil, fenil, četvoro- do sedmočlane heterociklo, ili peto- do šestočlane heteroaril grupe su redom po slobodnom izboru supstituisane sajednim do dva R22; R20i R21se biraju između sledećeg: vodonik, alkil, alkenil, C3-7cikIoalkil, fenil, benzil, feniletil, naftil, četvoro- do sedmočlani heterociklo, ili peto- do šestočlani heteroaril, ili kada su prikačeni za isti atom azota mogu da se udruže da formiraju heterociklo ili heteroaril; gde su R201R21, svaki, redom po slobodnom izboru supstituisani sajednim do dva R22; R20ase bira između: alkil, alkenil, CO2H, CO"2(alkil), C3-7cikloalkil, fenil, benzil, feniletil, naftil, četvoro- do sedmočlani heterociklo, ili peto- do šestočlani heteroaril; gde je svaki R20aredom po slobodnom izboru supstituisan sajednim do dva R22; R22se bira iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, (C2-<0alkenil, hidroksi, cijano, CF3, 0(Ci-6alkil), OCF3, C(=0)H, C(=0)(C^alkil), C02H, C02(Ci.6alkil), NHCC^C^alkil), -S(C,_6alkil), -NH2, NH(C,.6alkil), N(C^alkil)2, N(CH3)3<+>, S02(Ci.6alkil), C(=0)(G.4alkilen)NH2, C(=0)(CMalkilen)NH(alkil),1C(=0)(Ci-4alkilen)N(Ci^alkil)2; u 1 u su nezavisno 1 ili 2, 1 n je 0, 1 ili 2.

1 6. Jedinjenje prema zahtevu 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ih enantiomer, naznačeno time, što su R4;, 1 R^ hloro.

17. Jedinjenje prema zahtevu 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ih enantiomer, naznačeno time, što je Ri„ cijano ili halogen.

18. Jedinjenje prema zahtevu 15,naznačeno time,što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer.

19. Jedinjenje prema zahtevu 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačeno time, što: R2se bira između sledećeg: vodonik, Ci^alkil, i G-6alkil supstituisan sa amino, NH(G. 4alkil), N(alkil)2, C(=0)H, C(=0)CMalkil, C02H, C02(Ci-4alkil), S02CMalkil, S03H, 1/1I1 PO(OH)2; Pm;,1R4b se biraju između: halogen, CMalkil, cijano, halo G-4alkil, i haloCi_4alkoksi; Jje-(CHR9c)x ili -(CH2)y-NR9c-; R9cje Ai-Q-A2-R,6, Rir, je odabrano iz grupe koja sadrži (a) vodonik1Cj-6 alkil ili C2.6alkenil po slobodnom izboru supstituisane sajednim do dva od OH, 0(G-4alkil), -C02H, -C02(Ci-4alkil), NH2, -NH(Ci.4alkil), 1/1I1 N(C,.4alkil)2, ili (b) furanil, indolil, karbazolil, pirazolil, pirolil, tienil, pindil, pirimidiml, benzofuranil, izoksazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, fenil, piperidil, pirolidinil, piridazinil, Cj.vcikloalkil, piperazinil, tiazolil, morfolinil, 1,2,5,6-tetrahidropindil, hinoksalinil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzodioksanil, benzooksadiazolil, tienopirazohl, tet rahi d ro h i n 01 i n i 1,1 hinolinil, gde je svaka od pomenutih cikličnih R]6grupa redom po slobodnom izboru supstituisana sa do tri Ris; Rn je vodonik ili alkil;1Rix je odabrano između sledećeg: vodonik, (G-6)alkil, (C2-ć)alkenil, C02H, C02(Ci-6alkil), C(=0)H, C(=0)(Ci^alkil), halogen, cijano, hidroksi, (G.4)alkoksi, (C1 4)haloalkil, (C,.4)haloalkoksi, NH2, NH(C,.4alkil), N(C,-4alkil)2, N(C,^alkil)3+, C(=0)(CH2)NH2, -NHC02(C,-4alkil), S02(CMalkil), fenil, C3.7cikloalkil, peto-do šestočlani heteroaril, i četvoro- do sedmočlani heterociklo, gde je svaka Rjg grupa redom po slobodnom izboru supstituisana sa jednim do dva od: (Ci-4)alkil, (C2-4)alkenil, C02H, C02(Ci.4alkil), C(=0)H, C(=0)(C].4alkil), halogen, cijano, hidroksi, (G-4)alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, NH2, NH(CMalkil), N(Ci-4alkil)2, N(Ci.4alkil)3<+>, -C(=0)(CH2)NH2, -NHC02(Ci-4alkil), 1/1I1 S02(CMalkil).

20. Jedinjenje prema zahtevu 19, sa formulom ih njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačeno time, što' Ruje cijano ili halogen; Rib je halogen, CMalkil, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, C02alkil, i li -C(=0)alkil; R2je vodonik, d-ealkil, ili Ci-6alkil supstituisan sa C02H ili C02(Ci-4alkil); R,kse bira između: (G.4)alkil, C02H, C02(C,-4alkil, C(=0)H, C(=0)(Ci-4alkil), halogen, cijano, hidroksi, (G-4)alkoksi, (Ci-4)haloalkil, (G-4)haloalkoksi, NH2, NH(G-4alkil), N(C,_4alkil)2, N(C,.4)alkil3', -C(=0)(CH2)NH2, -NHC02(C,.4alkil), - C(=0)NHS02(C,-4alkil), S02(Ci_4aIkil), tienil, tetrazolil, tnazolil, pirazolil, i lmidazolil; ,/je 0, I, 2 ili 3, i n je 0 ili 1.

21. Jedinjenje prema zahtevu 19, sa formulom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, prolek, ili enantiomer, naznačeno time, što: Ria je halogen, cijano, nitro, tnfluorometil, OCF3, aril ili heteroaril; Rn, je halogen, CMalkil, cijano, nitro, -C02H, -C(=0)H, C02alkil, ili -C(=0)alkil, R2 je vodonik, G-6alkil, ili G-6alkil supstituisan sa CO2H ili C02(Ci-4alkil); Risse bira između: (G.4)alkil, C02H, C02(Ci.4alkil), C(=0)H, C(=0)(C1.4alkil), halogen, cijano, hidroksi, (Ci.4)alkoksi, (Ci-4)haloalkil, (Ci-4)haloalkoksi, NH2, NH(Ci.4alkil), N(CMalkil)2, N(C,-4)alkil3+, -C(=0)(CH2)NH2, -NHC02(Ci.4alkil), - C(=0)NHS02(Ci-4alkil), S02(Ci.4alkil), tienil, tetrazolil, tnazolil, pirazolil,1imidazolil; /je 0, 1, 2 ili 3; 1 /; ie 0 ih 1.

22 Farmaceutska smeša, naznačena time, što uključuje bar jedno jedinjenje prema zahtevu 11farmaceutski prihvatljivi nosač ili diluent.

23 Farmaceutska smeša, naznačena time, što uključuje bar jedno jedinjenje prema zahtevu 1 51farmaceutski prihvatljivi nosač ili diluent.

24 Postupak za inhibiranje LFA-1 /ICAM-udruženih stanja kod sisara, naznačen time, što uključuje primenu kod sisara, terapijski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1.

25. Postupak iz zahteva 24, naznačen time, što su LFA-1 /ICAM-udružena stanja odabrana između akutne ili hronične reakcije između grafta i domaćina, akutnog ili hroničnog odbacivanja transplantata, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psortjatičnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, dijabetesa, cistične fibroze, inflamatornog oboljenja creva, sindroma iritabilnog kolona, Crohn-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, Alzheimer-ove bolesti, šoka, ankiloznog spondilitisa, gastritisa, konjuktivitisa, pankreatitisa, sindroma višestrukih povreda organa, infarkta miokarda, ateroskleroze, moždanog udara, reperfuzionih oštećenja, akutnog glomerulonefritisa, vaskulitisa, termalnih povreda, nekrotizirajućeg enterokolitisa, sindroma udruženog sa transfuzijom granulocita, Sjogren-ovog sindroma, ekcema, atopičnog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, urtikarije, skleroderme, psorijaze, astme, plućne fibroze, alergijskog rinitisa, kiseoničke toksičnosti, emfizema, hroničnog bronhitisa, sindroma akutnog respiratornog distresa, hroničnog opstruktivnog plućnog oboljenja[ chronic obstructive pulmonary disease,COPD), hepatitisa B, hepatitisa C, organsko-tkivnih autoimunih bolesti, autoimunog tiroiditisa, uveitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, Addison-ove bolesti, autoimunog poliglandularnog oboljenja, ) Grave-ove bolesti,

26. Postupak za lečenje inflamatornog ili imunog oboljenja kod životinje-sisara,naznačen time,što podrazumeva primenu kod sisara kome je takav tretman potreban, terapijski efikasne količine farmaceutske smeše prema zahtevu 22.

27 Postupak iz zahteva 26,naznačen time,što je inflamatorno ili imuno oboljenje odabrano između akutnog ili hroničnog odbacivanja transplantata, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, dijabetesa, astme, inflamatornog oboljenja creva, i hroničnog opstruktivnog plućnog oboljenja.

28. lntermedijar koristan za pripremanje jedinjenja sa terapijskom aktivnošću, intermedijar koji ima formulu: naznačen time, što: L i K su 0 ili S; Z je N ili CR4b; R[ase bira između halogena i cijano; Ribje odabrano između sledećeg: alkil, supstituisani alkil, halogen, cijano, nitro, ORio, NRioRu, C(=O)R,0, CO2R10, C(=O)NR10Rii, NR]oC(=0)R,,, NR10(=O)ORn, SR,o, S(0)oRiUl., NR10SO2Ru,aJNHCH(alkil)C02Rio, SO2NR10Rn, cikloalkil, heterociklo, aril 1 heteroaril; R2je odabrano između: G-6alkil i -C(=0)(Ci.4alkil); R-ia, R-tb i Ric su nezavisno odabrani od sledećeg: vodonik, halogen, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, nitro, cijano, SR14, ORu, NR14R15, NR|4C(=0)Ri5, C02R14, C(=0)Rh, -C(=0)NR14Ri5, aril, heteroaril, cikloalkil,1heteroaril; Rio1Rn su (i) odabrani nezavisno jedan od drugoga između vodonika, alkila, supstituisanog alkila, cikioalkila, arila, heteroarila, i heterocikla; ili (ii) Riozajedno sa Rnformira heteroaril ili heterociklo; Rioa je alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklo;1Ru1R15su (1) nezavisno jedan od drugog odabrani između vodonika, alkila, supstituisanog alkila, cikioalkila, arila, heteroarila,1heterocikla; ili (11) R]4zajedno saR] 5formira heteroanlni ili heterociklični prsten;

11 je 0, 11I1 2; 1 oje 1 ili 2.

29. Intermedijar prema zahtevu 28, naznačen time, što je odabran između jednog od: 30 Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. hidrat. prolek ili enantiomer, naznačeno time daje R9izabran od: Aije veza. C1.2alk.ilen ili Ci^alkenilen; Q je veza, -C(=0)-5-C(=0)NRi7-, -S02-, -C02- ili -NR17CCV: A2je veza, C]^alkilen, C2-3alkenilen. -Ci_4alkilen-NRi7-, -Ci-4alkilen-NRi7C(=0)-. - Ci.4alkilen-S-, Ci.4alkilen-S02- ili -Ci_4alkilen-0-, gde su pomenute A2grupe sa pravim ili granatim lancem i prema potrebi supstituisane su sa grupom koja je izabrana od -C02H, -C02(CMalkil), -S(C,.4alkil), NH2, -NH(CU4alkil) ili -N(C,.4alkil)2: R17je vodonik ili alkil; Risi R19izabrani su od vodonika, (C1 _6)alkil, (C2-6)alkenil, C02H, C02(Ci-6alkil). C(=0)H, C(=0)(Ci_6alkil). halogena. cijano, hidroksi, (C|.4)alkoksi, (Ci.4)haloalkil, (CM)haloalkoksL NH2, NH(C,.4alkil), N(C,.4alkil)2, N(Ci_4alkil)3<+>, -C(=0)(CH2)NH2-, NHC02(CMalkil), -C(=0)NHS02(C,.4alkil), S02(CMalkil), fenil, C3-7cikloalkiL peto- do šestočlani heteroaril i četvoro- do sedmočlani heterociklo. gde je svaka grupa R18i R19prema potrebi supstituisana sa jedan do dva od sledećih: (Ci_4)alkil, (C2. ,,)alkenil, C02H, C02(CMalkil), C(=0)H, C(=0)(CMalkil), halogen, cijano, hidroksi, (Ci.4)alkoksi, trifluorometil. trifluorometoksi, NH2;NH(C].4alkil), N(Ci.4alkil)2, N(C,.4alkil)3<+>, -C(=0)(CH2)NH2, -NHC02(CMalkil) i/ili S02(Ci_4alkil); ./je 0, 1, 2 ili 3; igje -1, 0,1 ili 2. 31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time da ima sledeći formulu: njegovi enantiomeri, diastereomeri ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, sol vat ili prolek. 32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da ima sledeću formulu: njegovi enantiomeri. diastereomeri ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili prolek.