MX2011002811A - Compuestos novedosos como ligandos del receptor canabinoide. - Google Patents

Compuestos novedosos como ligandos del receptor canabinoide.

Info

Publication number
MX2011002811A
MX2011002811A MX2011002811A MX2011002811A MX2011002811A MX 2011002811 A MX2011002811 A MX 2011002811A MX 2011002811 A MX2011002811 A MX 2011002811A MX 2011002811 A MX2011002811 A MX 2011002811A MX 2011002811 A MX2011002811 A MX 2011002811A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
butyl
tert
benzamide
trifluoromethyl
ylidene
Prior art date
Application number
MX2011002811A
Other languages
English (en)
Inventor
Arturo Perez-Medrano
Michael J Dart
William A Carroll
Derek W Nelson
Bo Liu
Tongmei Li
Jennifer M Frost
Sridhar Peddi
Steven P Latshaw
Teodozyi Kolasa
Xueqing Wang
Meena Patel
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41210849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011002811(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2011002811A publication Critical patent/MX2011002811A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

La presente describe ligandos del receptor canabinoide de la fórmula (I) (Ver fórmula (I)), en donde A1, A5, Rx, X4, y z son como se define en la especificación. También se describen composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR CANABINOIDE CAMPO TECNICO Y ANTECEDENTES La presente solicitud se refiere a compuestos que son ligandos del receptor canabinoide, composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.
(-)-A9-Tetrahidrocanabinol (áCJ-THC), el principal constituyente psico-activo la mariguana, ejerce una amplia escala de efectos a través de sus interacciones con dos sub-tipos de receptor canabinoide (CB), CBT y CB2. Los receptores CB son altamente expresados en el sistema nervioso central y a un grado menor en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. En contraste, los receptores CB2 son más abundantemente expresados en múltiples órganos linfoides y células del sistema inmunológico, incluyendo, bazo, timo, amígdalas, médula ósea, páncreas y células cebadas o mastocitos.
Los efectos psicotrópicos causados por y otros agonistas de CB no selectivos son mediados por los receptores CB-¡. Estos efectos mediados por ei receptor CB,, tales como euforia, sedación, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y la utilidad clínica de agonistas de CB no selectivos. Estudios recientes han demostrado que ios moduladores CB2 son analgésicos en modelos pre-clínicos de dolor nociceptivo y neuropatico sin ocasionar los efectos adversos laterales asociados con la activación del receptor CBL Por lo tanto, los compuestos que selectivamente tienen por objeto los receptores CB2 son un aspecto atractivo para el desarrollo de analgésicos novedosos.
El dolor es el síntoma más común de cualquier enfermedad y la queja más frecuente con la cual los pacientes llegan al médico. El dolor es comúnmente segmentado por la duración (agudo contra crónico), intensidad (suave, moderada, y severa), y tipo (nociceptivo contra neuropático) . El dolor nociceptivo es el tipo más conocido de dolor, y es causado por daño a tejido detectado por nociceptores en el sitio del daño. Después del daño, el sitio se convierte en una fuente de dolor y sensibilidad anormal al tacto. Este dolor y sensibilidad anormal se consideran un dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad anormal gradualmente disminuyen a medida que la curación progresa y desaparece cuando la curación se completa. Ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirúrgicos (dolor pos-operatorio) y fracturas de huesos. Aunque no hay daño permanente de nervios, el dolor nociceptivo "crónico" resulta de algunas condiciones cuando el dolor se extiende más allá de seis meses. Ejemplos de dolor nociceptivo crónico incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, y condiciones músculo-esqueléticas (por ejemplo, dolor de espalda), dolor por cáncer, etc.
El dolor neuropático se define como "dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso" por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. El dolor neuropático no está asociado con estimulación nociceptiva, aunque el paso de impulsos nerviosos que finalmente es percibido como dolor por el cerebro es igual en dolor tanto nociceptivo como neuropático. El término dolor neuropático abarca una amplia escala de síndromes de dolor de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor más comúnmente diagnosticados de naturaleza neuropática son neuropatía diabética, neuropatía de cáncer, y dolor por VIH. Además, el dolor neuropático es diagnosticado en pacientes con una amplia variedad de otros trastornos, incluyendo neuralgia trigeminal, neuralgia pos-herpética,. neuralgia traumática, fibromialgia, miembro fantasma, así como un número de otros trastornos de origen definido por enfermedad o desconocido.
El manejo del espectro de etiologías del dolor permanece como un gran problema de salud pública y tanto pacientes como médicos están buscando estrategias mejoradas para efectivamente manejar el dolor. En la actualidad no hay terapia o fármacos disponibles que efectivamente traten todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente invención son moduladores novedosos del receptor CB2 que tienen utilidad en el tratamiento del dolor, incluyendo dolor nociceptivo y neuropático.
La ubicación de receptores CB2 en la superficie de células inmunes sugiere un papel importante para estos receptores en inmunomodulación e inflamación. Estudios recientes han demostrado que los ligandos del receptor CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y anti-inflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con los receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de trastornos inmunológicos e inflamatorios.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Aquí se describen compuestos de la fórmula (I): (i), o sales, solvatos, profármacos, sales de profármacos farmacéuticamente, o combinaciones de los mismos, en donde: X4 es O, S, S(O), S(0)2, o N(Rbx); en donde R x es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(0)0(alquilo), cicloalquilo monociclico, -(CR1cR1 d)q3-(cicloalquilo monociclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -G1a-G1 , -(CR,aR1 )ql-G1c, -(CR1aR1 )ql-A2, -(CRl9R1h)q2-A4, -N(R )C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(R )C(0)N(R )(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq); o X4 y A1 juntos son N = N(RCX); A2 es -C(0)Ra, -S(0)2Rd, -SRd, -C(0)ORa, -C(0)N(R )(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(0)2N(R )(R°), -C( = NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C(0)Ra, -N(Rc)C(0)ORd, -N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc), -N(Rc)S(0)2N(R )(Rc), -0Rm, o -N(Rb)(R ); A3 es C(0)Rh, -S(0)2Re, -C(0)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(0)2N(Rh)2, -C( = NORh)Rh, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, -N(Rh)S(0)2Re, -N(Rh)C(0)N(Rh)2, -N(Rh)S(0)2N(Rh)2l -CN, -ORh, o -N(Rh)2; A4 es cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, o N(R1m)2 en donde cada ocurrencia de R1m es independientemente hidrógeno o alquilo; cada ocurrencia de Ra y R°, son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1 )q3-G1d; Rb, en cada ocurrencia, es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada ocurrencia, es cada uno independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G d; Rcx es alquilo, haloalquilo, -(CR 1aR1 )q3-A3, G1d, o -(CR aRlb)q3-G1d; Rm es hidrógeno, -(CR1aR1b)q3-A3, G1 , o -(CR1aR1 )q3-G1d; Rn es haloalquilo, -(CR aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1 )q3-G1d; Rp es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(0)OR , -C(0)Rd, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rq ' es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -N(Rb)(Rc), -(CR1aR1 )q3-A3, G1d, o -(CR,aR1b)q3-G1d; o Rp y Rq, junto al átomo de carbono al cual están unidos, forman a anillo monocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros, opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, haloalquilo, y halógeno; A5 representa formula (a), (b), (c), (d), o (e) G1a y G1 son independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; G c es cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; el anillo según representado por G1a está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquínilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, =N-ORf, -CN, oxo, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1 )q3-OC(0)N(Rf)2, -(CR1cR1a)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cRl d)cl3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; los anillos están presentados por G1b, G1c, y el cicloalquilo de A4 cada uno está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de G d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, = N-CN, = N-ORf, -CN, oxo, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(R')2, -(CR1cR1d)q3-G1d, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, -(CR cR,d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2, -(CR,cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR d)p3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1cR1 d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; G1d, en cada ocurrencia, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; en donde G1d está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -N(R )2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y OH; Re, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de d-C , haloalquilo de Ci-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR ct)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rf, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de d-C4, -(CR1cR1d)q3-ORh, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rh, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo de C^-C4, haloalquilo de C1-C4 , cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); R21, R22, R23, R24, y R25 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4-0-alquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalqu¡lo, -(CR2aR2 )q4-0-G2a, -(CR2aR b)q4-0-(CR2cR2d)q3-G2a, -(CR2aR2b)q5-C(0)-Ra, -(CR aR2 )qS-C( = N-OR')Ra,_-(CR2aR2 )q5-S02-Rd, -(CR2aR2b)q5-G2b, -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc), o -(CR2aR2b)p5-CN; cada ocurrencia de G2a es independientemente cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; G2 es un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, tienilo, fenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y heterociclo; en donde el heterociclo contiene cero o un doble enlace, uno o dos oxígenos, y cero o un nitrógeno como átomos de anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo heterociclo ring pueden estar opcionalmente enlazados/a través de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazado a través de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono; cada anillo G2 está opcionalmente fusionado con un anillo monociclico seleccionado del grupo que consiste de benzo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo; cada ocurrencia de G2a y G2 están independientemente no substituidos o substituidos con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; X1 es O, o S; X2 es O, S, o N(R10) en donde R10 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, o haloalquilo; X3 es O, o S; R3, R\ R5, R6, R7, R8, R9, R11, y R12 son independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinílo, -N02, -CN, halógeno, -OR\ -N(Rh)2, -C(0)R\ -C(0)0(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, -(CR3aR3b)q6-C(0)Rh, o -(CR3aR3b)q6-C(0)0(Rh); R13 y R14 son independientemente G3, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o -(CR3aR3b)q6-ORh; o R13 y R14 tomados juntos al átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo heterociclo monociclico o un anillo cicloalquilo monociclico, cada uno de los cuales está independientemente no substituido o substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, y oxo; R15 y R16 son independientemente G3, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o -(CR3aR3b)qS-ORh; o R15 y R16 tomados junto al átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo monocíclico o un anillo heterociclo monocíclico; cada uno de los cuales está independientemente no substituido o substituido con 1, 2, 3, o 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, y oxo; G3, en cada ocurrencia, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo, en donde cada G3 está independientemente no substituido o substituido con 1, 2, 3 o 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, halógeno, haloalquilo de C1-C4, =N-CN, =N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC(0)Rh, -OC(0)N(Rh)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rh)2, -C(0)Rh, -C(0)ORh, -C(0)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)S(0)2Re, -N(Rh)C(0)0(Re), y -N(Rh)C(0)N(R )2; R a, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, o haloalquilo de Ci-C4; R1b, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4l alquenilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(R )C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, o -N(Rh)S(0)2Re; R1g, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de d-C4, haloalquilo de d-d, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)R\ -N(Rh)C(0)ORe, o -N(Rh)S(0)2R8; siempre que al menos una ocurrencia de R19 sea halógeno, C1-C4 haloalquilo, -OR , -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, o -N(Rh)S(0)2Re; R1h, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d, o haloalquilo de C1-C4; R1c, R1d, R2a, R2b, R2C, R2d, R3a y R3b, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, o haloalquilo de C^-C4 R* en cada ocurrencia, es cada uno independientemente G "\ d-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C alquinilo, halógeno, C 1 -C4 haloalquilo, N02, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)Rf,-(CR1cR1d)q3-OC(0)N(Rf)2, -(CR cR1d)p3-S(0)2Re, -(CRlcR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), ^-(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, o -(CR1cR1 )q3-CN; q1, en cada ocurrencia, es independientemente 1, 2, 3, o 4; q2 y q4, en cada ocurrencia, son independientemente 2, 3, 4, o 5; q3, en cada ocurrencia, es 1, 2, ó 3; q5 y q6, en cada ocurrencia, son independientemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; z es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y el cicloalquilo monocíclico y el heterociclo monocíclico, como un substituyente o como parte de un substituyente, de Rbx, Rb, Re, Rf, y Rh, están independientemente no substituidos y están substituidos con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de C^-CA, halógeno, OH, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de Ci-C4l y haloalquilo de siempre que cuando X4 sea N(Rbx); en donde R es hidrógeno, alquilo, o alcoxialquilo; y R21, R22, R23, o R24 son independientemente alquilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR aR2b)q4-0-alquílo, -(C R2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2 )q5-C(0)-(heterocíclo m o nocí el ico), -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR aR2b)q5-CN, o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde G es cicloalquilo monociclico o fenilo; entonces A1 no es -(CR1aR1b)q1-OH; y siempre que además cuando X4 sea S(0)2, y R21, R22, R23, o R24 son independientemente alquilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-alquilo, -(CR aR2 )q4-OH, -(CR2aR2b)q5-C(0)-( hete rocíelo monociclico), -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR2aR2b)q5-CN, o -(CR2aR2 )q5-G b en donde G2 es cicloalquilo monociclico o fenilo; entonces A' no es N(H)2, N(H)(alquilo), o N(alquilo)2.
Otro aspecto se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos aquí o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones pueden ser administradas de acuerdo con los métodos descritos aquí, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con el sub-tipo CB2 del receptor canabinoide (CB). Más particularmente, los métodos son útiles para tratar condiciones relacionadas con dolor tal como, pero no limitándose a, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor de cáncer, dolor de espalda baja, dolor de ojos; trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, o para proporcionar neuroprotección.
Además, aquí se proporciona el uso de los compuestos de la presente^ o sale so solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de las condiciones de enfermedad descritas aquí, solos o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en particular para el tratamiento de dolor tal como, pero no limitándose a, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de cáncer, dolor inflamatorio, dolor pos-operatorio, dolor de ojos, o combinaciones de los mismos.
Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos administrando los compuestos o composiciones además se describen aquí.
Estos y otros objetos de la invención se describen en los siguientes párrafos. Estos objetos no deben ser considerados como reductores del alcance de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA Los compuestos de la fórmula (I): en donde A1, R , A5, X4, y z son como se definieron en la sección de Breve Descripción de la Invención y más adelante en la Descripción Detallada. También se describen composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.
En varias modalidades, los compuestos pueden contener variables que ocurren más de una vez en cualquier substituyente o en el compuesto descrito o las fórmulas de la presente. La definición de una variable en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia. Además, se permiten combinaciones de variables solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden ser aislados de una mezcla de reacción. a. Definiciones Como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "alquenilo", como se utiliza aquí, significa una cadena hidrocarburo recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 carbonos y conteniendo por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. El término "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" significa un grupo alquenilo conteniendo 2-4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-meti!o-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metilo-1 -heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH = CH- y -CH2CH = CH-.
El término "alcoxi", como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxi de CrC4" significa un grupo alcoxi que contiene 1-4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialquilo", como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxíalquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alquilo", como se utiliza aquí, significa una cadena hidrocarburo recta o ramificada, saturada conteniendo de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo de C1-C " y "alquilo de Ci-C6" significa un hidrocarburo de cadena saturada, recta o ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 6 átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-meti I hexilo , 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" o "alquilenilo" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representati os de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 - , y ~ C H 2 C H ( C H 3 ) C H 2 - .
El término "alquinilo", como se utiliza aquí, significa una cadena hidrocarburo recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. El término "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono (C2-C4 )" significa un grupo alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "arilo", como se utiliza aquí, significa fenilo opcionalmente substituido o un arilo bicíclico opcionalmente substituido. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cícloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclíco. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El arilo bicíclico está unido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo ' de carbono contenido dentro del sistema de anillo bicíclico.
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano", como se utiliza aquí, significa un cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricí.clico. El cicloalquilo monocíclíco es un sistema de anillo carbocíclico conteniendo de tres a ocho átomos de carbono, cero átomos heterogéneos y cero dobles enlaces. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocíclíco, o un sistema de anillo monocíclico en puente en donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están enlazados a través de un puente alquileno conteniendo uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1 jheptano, bicíclo[2.2.1 jheptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, b¡ciclo[3.3.1 ]nonano, y biciclo[4.2.1 ]nonano. Los cicloalquilos triciclicos son ¡lustrados por un cicloalquilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquilo bicíclico en donde dos átomos de carbono no adyacentes de los sistemas de anillo están enlazados por un puente alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de sistemas de anillo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, tricic I o [3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13 7]decano (adamantano). Los cicloalquilos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos pueden estar no substituidos o substituidos, y están unidos a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo substituible dentro del sistema de anillo.
El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno", como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero átomos heterogéneos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco miembros tienen uno o dos dobles enlaces, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Ejemplos representativos de sistemas de grupos cicloalquenilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico. El anillo cicloalquenilo monocíclico o bicíclico puede contener uno, dos, tres, o cuatro puentes alquileno, cada uno enlazando dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos no limitantes de sistemas de los grupos cicloalquenilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-índeno, octahidronaftalenilo y 1 ,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y bicíclico puede estar unido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo contenido dentro de los sistemas de anillo, y puede estar no substituido o substituido.
El término "halo" o "halógeno", como se utiliza aquí, significa Cl, Br, I, o F.
El término "haloalquilo", como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. El término "haloalquilo de C1-C4" significa un grupo haloalquilo de 1-4 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, y trif luoropropilo tal como 3,3,3-trifluoropropilo.
El término "haloalcoxi" , como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. El término "haloalcoxi de C1-C4" significa un grupo haloalcoxi conteniendo 1-4 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-f luoroetoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, y difluorometoxi.
El término "haloalcoxialquilo", como se utiliza aquí, significa un grupo haloalcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", como se utiliza aquí, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo biciclico, o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros conteniendo por lo menos un átomo heterogéneo independientemente seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un átomo heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos, o tres átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. Los anillos de siete u ocho miembros contiene cero, uno, dos, o tres dobles enlaces y uno, dos, o tres átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. Ejemplos no limitantes de heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo (incluyendo pero no limitándose a, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo), azepanilo (por ejemplo, azepan-2-il), aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxánilo (incluyendo 1,4- dioxan-2-ilo), 1 , 3-dioxolanilo (por ejemplo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo), 1 ,3-ditiolanilo, dihidrofuranilo (incluyendo, pero no limitándose a, 2, 5-dihidrofuran-2-ilo) , 1 ,3-ditianilo, dihidroísozazolilo (incluyendo 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo), imidazoiidinilo (incluyendo imidazolidin-1 -i I o ) , isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazolidin-4-ílo, 1 ,3-oxazolidin-5-ilo) oxetanílo (por ejemplo, oxetan-3-ilo, oxetan-2-ilo), piperazinilo, piperidinilo (incluyendo, pero no limitándose a, piperidin-2-ilo), piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo (incluyendo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-3-ilo), tetrahidrofuranilo (incluyendo, pero no limitándose a, tetrahidropf uran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo), tetrahidropiranilo (incluyendo tetrahidro-2H-píran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo), tetrahidrotienilo (incluyendo tetrahidrotien-3-ilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo), tetrahidrooxazolilo (incluyendo tetrahidrooxazil-5-ilo), tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monociclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monociclico fusionado a un cicloalquilo monociclico, o un heterociclo monociclico fusionado a un cicloalquenilo monociclico, o un heterociclo monociclico fusionado a un heterociclo monociclico, o un sistema de anillo de heterociclo monociclico en puente en donde dos átomos no adyacentes del anillo están enlazados por un puente alquileno de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, azabiciclo[2.2.1 ]hepti lo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1 Jhept-2-ilo), y 2,3-dihidro-1 H-indolilo. Los heterociclos tricíclicos se ilustran por ün heterociclo bicíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en donde dos átomos no adyacentes del anillo bicíclico están enlazados a través de un pueden alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-methanociclopenta-[¿>]furan, hexahidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furan, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano), y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos pueden estar no substituidos o substituidos. Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos están conectados a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los anillos, excepto para aquellos representados por las variables G1 . Los heterociclo representados por G1b están conectados a la porción molecular de origen a través de los átomos de carbono substituibles de los anillos, solo. Los átomos heterogéneos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclo opcionalmente pueden ser oxidados (por ejemplo, 1 , 1 -dióxidotetrahidrotienilo) y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden ser cuaternizados.
El término "heteroarilo", como se utiliza aquí, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros conteniendo al menos un átomo heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de N, O, y S. El anillo de cinco miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco miembros puede contener un átomo heterogéneo seleccionado de O, o S; o uno, dos, tres, o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres, o cuatro átomos de nitrógeno. Ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo (por ejemplo, pirazin-2-ilo), pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenüo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dih¡dro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclico y bicíclico pueden ser substituidos o no substituidos y están conectados a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillo. Los átomos heterogéneos de nitrógeno de los anillos heteroarilo opcionalmente pueden ser oxidados, y se contemplan dentro del alcance de la invención.
El término "átomo heterogéneo", como se utiliza aquí, significa un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "oxo", como se utiliza aquí, significa un grupo =0. b. Compuestos Los compuestos de la fórmula (I) son como se describió anteriormente.
En ciertas modalidades, el grupo -X -A1 está situado en el átomo de carbono adyacente al punto de unión al grupo carbonilo de la fórmula (I). De esta manera, se contemplan compuestos de la fórmula (II), pero no se limita a éstos (?) en donde A5, X4, A1, Rx, y z son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente.
A5 tiene valores como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención. De esta manera, se incluyen, pero no se limitan a éstos, compuestos de la fórmula (I) o (II), en donde A5 tiene la fórmula (a). Dichos compuestos están representados por la fórmula (la) o (lia), respectivamente, (lia) en donde R3, R21, X1, X4, A1, R\ y z son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, R3 es G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halógeno, -ORh, haloalquilo, -(CR3aR3b)p6-OR\ o -(CR3aR3 )p6-N(Rh)2, en donde G3, R3a, R3b, q6, y Rh son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Rh, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo de C1-C4, o haloalquilo de G3, por ejemplo, es un cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. En otras modalidades más, R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo de C,-C tal como, pero no limitándose al mismo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, o un cicloalquilo monocíclico (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente substituido) que está opcionalmente substituido como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, el cicloalquilo monocíclico está opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C,-C4, alquenilo de C2-C , halógeno, haloalquilo de C1-C4, -CN. oxo, y -ORh (por ejemplo, -OH, -0(alquilo de C1-C4)). En ciertas modalidades, R3 es alquilo de C1-C4 (tal como, pero no limitándose a, isopropilo o ter-butilo) o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente substituido). En ciertas modalidades, X1 es S. En ciertas modalidades, X1 es O.
Ciertas modalidades proporcionan compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II), en donde A5 tiene la fórmula (b). Por consiguiente, los compuestos incluidos aquí, pero no limitándose a, tienen la fórmula (Ib) o (llb): en donde R4, R5, R22, X2, X4, A1, R\ y z son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, X2 es N(R10), en donde R10 es alquilo de C1-C4. En ciertas modalidades, X2 es N(CH3). En otras modalidades, X2 es O. R4 y R5, son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halógeno, OR , haloalquilo, -(CR3aR3 )q6-OR , o -(CR3aR3 )q6-N(Rh)2, en donde G3, R3a, R3b, q6, y Rh son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. R , por ejemplo, es hidrógeno, alquilo de C|-C l o haloalquilo de C 1-C4. G3, por ejemplo, es cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Ejemplos de los substituyentes opcionales de G3 incluyen, pero no se limitan a, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, halógeno, haloalquilo de d-C4l -CN, oxo, y -ORh (por ejemplo, -OH, -0(alquilo de C1-C4)). En otras modalidades más, R4 es alquilo (por ejemplo, alquilo de C -C4 tal como, pero no limitándose a, ter-butilo, isopropilo), alquenilo, alquinilo, o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente substituido), y RJ es hidrógeno o halógeno. En ciertas modalidades, R4 es alquilo de C,-C4 (tal como, pero no .limitándose a, isopropilo o ter-butilo), o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente substituido), y R5 es hidrógeno.
Ciertas modalidades proporcionan compuestos de la fórmula (I) o (II), en donde A5 tiene la fórmula (c). Por consiguiente, aquí se contemplan, pero no se limitan a, compuestos de la fórmula (le) o fórmula (lie): (le) (He) en donde R6, R7, R8, R9, R23, X4, A1, R\ y z son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, R6, R7, R8, R9 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquínilo, -CN, halógeno, -ORb, haloalquilo, -(CR3aR b)q6-ORh, o -(CR3aR3 )q6-N(Rh)2, en donde G3, R3a, R3b, q6, y Rh son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Rh, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo de O haloalquilo de Ci-C4, G3, por ejemplo, es cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Ejemplos de los substituyentes opcionales de G3 incluyen, pero no se limitan a, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, halógeno, haloalquilo de C1-C4, -CN, oxo, y -ORh (por ejemplo, -OH, -0(alquilo de C1-C4)). En otras modalidades más, uno de R6, R7, R8 y R9 es hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo de d-C-j), alquenilo, alquinilo, o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente substituido), y los otros son hidrógeno o halógeno. En ciertas modalidades, uno de R6, R7, R8 y R9 es alquilo de C1-C4 (tal como, pero no limitándose a, isopropilo o ter-butilo), o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente substituido), y los otros son hidrógeno.
Ciertas modalidades proporcionan compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II), en donde A5 es la fórmula (d). Por consiguiente, aquí se proporcionan, pero no se limitan a, compuestos de la fórmula (Id) o (lid): (W) (lid) en donde R11, R12, R24, X4, A1, R , y z son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, R 1 y R12 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halógeno, -ORb, haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-OR'\ o -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, en donde G3, R3a, R3b, q6, y Rh son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Rh, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo de C1-C4, o haloalquilo de Ci-C4. G3, por ejemplo, es cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Ejemplos de los substituyentes opcionales de G3 incluyen, pero no se limitan a, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, halógeno, haloalquilo de Ci-C4, -CN, oxo, y -ORh (por ejemplo, -OH, -0(alquilo de C -C4)). En otras modalidades más, R 2 es hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo de Ct-C4 tal como, pero no limitándose a isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente substituido), y R11 es hidrógeno, alquilo o halógeno. En ciertas modalidades, R12 es alquilo de C,-C4 (tal como, pero no limitándose a, isopropilo o ter-butilo) o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente substituido), y R11 es hidrógeno.
Ciertas modalidades proporcionan compuestos de la fórmula (I) o (II), en donde A5 es la fórmula (e). De esta manera, se incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la fórmula (le) o (lie): (le) (He) en donde R13, R14, R15, R16, R25, X3, X4, A1, R\ y z son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, R13, R14, R15, y R16 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinUo, -CN, halógeno, -OR , haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, o -(CR3aR3b)qS-N(R )2, en donde G3, R3a, R3 , q6, y Rh son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Rh, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo de Ci-C , o haloalquilo de C1-C4. G3, por ejemplo, es cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Ejemplos de los substituyentes opcionales de G3 incluyen, pero no se limitan a, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, halógeno, haloalquilo de C1-C4, -CN, oxo, y -ORh (por ejemplo, -OH, -0(alquilo de d-C4)). En otras modalidades más, R13, R14, R15, y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo de Ci-C tal como, pero no limitándose a isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente substituido). En ciertas modalidades, R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo, y R13 y R14 son hidrógeno.
R21, R22, R23, R24, y R25 de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie), son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, R2 , R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo de Ci-C6 tal como, pero no limitándose a, n-butilo, isobutilo, n-propilo, n-pentilo), alquenilo, alquinílo, haloalquílo (por ejemplo, haloalquilo de d-C4), -(CR2aR2b)q4-0-alquilo, -(CR2aR b)q4-0-haloalquilo, -(CR2aR2 )q4-0-G2a, -(CR2aR2 )q4-0-(CR2cR2d)q3-G2a, -(CR2aR2 )q5-G2b, o -(CR aR2b)q5-CN. En ciertas modalidades, R21, R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo de Ci-C6 tal como, pero no limitándose a, n-butilo, isobutilo, n-propilo, n-pentilo), alquenilo, alquinílo, - haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo de C -C4, tal como, pero no limitándose a, 3,3, 3-trifluoropropilo, 4,4,4-triflurobutilo, 4-fluorobutilo), -(CR2aR2b)q -0-alquilo (por ejemplo, -(CR aR )q4-0-CH3), -(CR2aR2 )q4-0-haloalquilo, -(CR2aR2b)q6-G2 , o -(CR2aR2b)q5-CN. En ciertas modalidades, R2 , R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo de Ct-Cs tal como, pero no limitándose a, n-butilo, isobutilo, n-propilo, n-peñtilo), haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo de Ci-C4 tal como, pero no limitándose a, 3, 3, 3-trifluoropropilo, 4,4,4-triflurobutilo, 4-fluorobutilo), -(CR2aR2 )q5-G2b, o -(CR2aR2 )q5-CN. En ciertas modalidades, R21, R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo de C^-C& tal como, pero no limitándose a, n-butilo, ¡sobutilo, n-propilo, n-pentilo), -(CR2aR2 )q5-G2 . R a, R2b, R2c, R2d, q3, q4, q5, G a, y G son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. En ciertas modalidades, R21 , R22, R23, R24, y R25 son cada uno - independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo de C^-Cs tal como, pero no limitándose a, n-butilo, isobutilo, n-propilo, n-pentilo) o haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo de C^-C4 tal como, pero no limitándose a, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-triflurobutilo, 4- fluorobutilo). En ciertas modalidades, R21, R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo de C-i-C6 tal como, pero no limitándose a, n-butilo, isobutilo, n-propilo, n- pentilo). En otras modalidades, R21, R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente -(CR aR2b)p5-G2b, y R2a, R2b, q5, y G2b ), son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, G2 es un anillo monocíclico opcionalmente substituido seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, tienilo, fenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y un heterociclo monocíclico; en donde el heterociclo monocíclico contiene cero o un doble enlace, uno o dos oxígenos, y cero o un nitrógeno como átomos de anillo. En ciertas modalidades, G2 es fenilo opcionalmente substituido, cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido) o un heterociclo monocíclico opcionalmente substituido conteniendo cero o un doble enlace, uno o dos oxígenos, y cero o un nitrógeno como átomos de anillo. Ejemplos de dichos anillo de heterociclo monocíclico opcionalmente substituido incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo (por ejemplo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo), oxazolidinilo (incluyendo 1 ,3-oxazolidin-4-ilo), dihidroisoxazolilo (incluyendo 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo), tetrahidrofuranilo (incluyendo, pero no limitándose a, tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo), tetrahidropiranilo (incluyendo pero no limitándose a, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidropiran-2H-4-ilo), 1 ,3-dioxalanilo (por ejemplo, 1 ,3-dioxalan-4-ilo), y 1 ,4-dioxanilo (incluyendo 1 ,4-dioxan-2-ilo), cada uno de estos anillos ilustrativos está opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, G2 es tetrahidrofuranilo opcionalmente substituido. En otras modalidades más, G2 es tetrahidrofuran-2-ilo opcionalmente substituido. Ciertos compuestos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos de la fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (Me), en donde G2b es ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, G2b es fenilo opcionalmente substituido. Cada uno de estos anillos ilustrativos de G2 está independientemente no substituido o substituido como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, cada uno puede estar no substituido o substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo tal como, pero no limitándose a, alquilo de d-C4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, F), haloalquilo, oxo, -OH, -O(alquilo) (incluyendo, pero no limitándose a -OCH3), y -O(haloalquilo). R2a y R2b son, por ejemplo, hidrógeno o alquilo de d-C4 (por ejemplo, metilo). Por ejemplo, q4 es 2 ó 3, por ejemplo, es 1, 2, ó 3. En ciertas modalidades, R21, R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente -(CH2)-G2 , en donde G2b es como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente.
A1 de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (He), tiene valores como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, ciertas clases de compuestos están dirigidas a aquellas en donde A1 es -G1a-G1 , -(CR1aR1b)p1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -(CRl9R h)q2-A4. En otras modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -(CR1gR h)q2-A4. R1a, R1b, R g, R1h, q 1 , q2, G1a, G1b, G1c, A2, y A4 son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente.
Ciertas modalidades están dirigidas a compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) en donde A1 es -(CR1aR1 )q1-G1c en donde R1a, R1 , q1, y G1C son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, en ciertas clases de compuestos, R1a y R1b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C 1 -C4. En ciertas modalidades, R a y Rlb son hidrógeno. Por ejemplo, q1 es 1, 2, ó 3. En ciertas modalidades, q1 es 1 ó 2. En otras modalidades más, q1 es 1. G1c, por ejemplo, es arilo (por ejemplo, fenilo), un cicloalquenilo monocíclico (por ejemplo, ciclopenten-1-ilo), un heterociclo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales (incluyendo los anillo ilustrativos) está opcionalmente substituido. Ejemplos del heterociclo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo (incluyendo azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo), pirrolídinilo (por ejemplo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-3-ilo), tetrahidrotienilo (por ejemplo tetrahidrotien-3-ilo), 1,1-dioxidotetrahidrotienilo (por ejemplo 1 , 1 -dioxidotetrahidrotien-3-ilo), piperidinilo (por ejemplo piperidin-2-ílo), tetrahidrofuranilo (por ejemplo tetrahidrofuran-2-ilo), tetrah¡dro-2H-piran¡lo (por ejemplo tetrahidro-2H-piran-4-ilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo), 1 ,3-dioxolanilo (por ejemplo 1,3-dioxolan-4-ilo), oxazolidinilo (por ejemplo 1 ,3-oxazolídin-5-ilo), oxetanilo (por ejemplo oxetan-3-ilo), dihidrofuranilo (por ejemplo 2,5-dihidrofuran-2-ilo), y imidazolidinilo (por ejemplo imidazolidin-1 -ilo). Ejemplos del heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo) y pirazinilo (por ejemplo, pirazin-2-ilo). Cada uno de los anillos ilustrativos de G1c está opcionalmente substituido como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, cada uno puede estar no substituido o substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (por ejemplo, alquilo de C -C4 tal como, pero no limitándose a, metilo), halógeno (por ejemplo, F), haloalquilo, oxo, -ORf, -(CR 0R1d)q3-G d, y S02Re, en donde Rf, R1c, R'd, q3, G1d, y Re son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. En ciertas modalidades, los substituyentes opcionales de G1c se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C-1-C4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, F), haloalquilo, oxo, -ORf, -(CR1cR1d)q3-(fenilo opcionalmente substituido) y S02(alquilo de C -C4). Por ejemplo, q3 es 1 ó 2. Rf, R1c y R1d son por ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo).
En las modalidades en donde A' es -(CR1aR1b)q1-A2, R1a, R1 , q1, y A2 son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Por ejemplo, R1a es hidrógeno, alquilo de C -CA, o haloalquilo de C-¡-C4, R1b es hidrógeno, alquilo de C1 -C4, alquenilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C4, -0(a'lquilo de CrC4), u OH. En ciertas modalidades, en donde A1 es -(CR1aR1 )q1-A2, R1a es hidrógeno o alquilo de d-C4 (incluyendo, pero no limitándose a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), R1b es hidrógeno, alquilo de C^-C4 (incluyendo, pero no limitándose a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C4 (incluyendo, pero no limitándose a, etinilo), u OH. A2 es como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Ejemplos de compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (Ha), (llb), (lie), (lid), o (Me) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde A2 es -S(0)2Rd, -SRd, -C(0)ORa, -C(0)N(Rb)(Rc), -C( = NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C(0)Ra, -N(Rc)C(0)ORd, -N(Rc)S(0)2Rd, o -ORm; and Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, y Rm son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. Una clase de compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lía), (llb), (lie), (lid), o (Me) está dirigida a aquellas en donde A2 es -ORm. Por ejemplo, Rd es alquilo de Ci-C* (por ejemplo, metilo, etilo,, isopropilo, ter-butilo), o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido (tal como, pero no limitándose a, un ciclopropilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (-?-0 , oxo, halógeno, y haloalquilo de C^-C4. Por ejemplo, Ra, Rb, y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de d-C4 (incluyendo, pero no limitándose a, metilo). Por ejemplo, Rf es heterociclo monocíclico opcionalmente substituido (incluyendo, pero no limitándose a, tetrahidropiranilo opcionalmente substituido). Por ejemplo, Rm es hidrógeno, -(CR1aR1b)q3-A3, o -(CR1aR1b)q3-G1d; en donde R1a, R1b, q3, G1d, y A3 son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente. En ciertas modalidades, Rm, por ejemplo, es hidrógeno, -(CR1aR1b)q3-ORh, o -(CR1aR )q3-G1d en donde R1a y R1b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo), G1d, por ejemplo, es fenilo opcionalmente substituido, y Rh, por ejemplo, es hidrógeno o alquilo de Ci-C4 (por. ejemplo, metilo, etilo).
De esta manera, los compuestos ilustrativos incluyen aquellos de la fórmula (If) o (llf): en donde alquilenilo1 es un grupo alquilenilo ramificado conteniendo una longitud de cadena de 2 a 4 átomos de carbono. En ciertas modalidades, alquilenilo1 incluye, pero no se limita a, -C(H)2-C(Rll)(Rv)-, -C(H)2-C(H)(RV)-, -C(H)(RU)-C(H)(RV)-, -C(H)2-C(H)2-C(RU)(RV)-, y -C(H)2-C(RU)(RV)-C(RU)(RV)-, en donde Ru y Rv son iguales o diferentes, y son cada uno alquilo de C1-C4 (incluyendo, pero no limitándose a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo). En ciertas modalidades, el alquilenilo1 está unido a X4 a través del grupo C(H)2. Las variables A5, X4, R , y z tienen los significados descritos en las secciones de Breve Descripción de la Invención y Descripción Detallada.
En ciertas modalidades, A1 es -(CRl9R1h)q2-A4, en donde R1g, R1 , q2, y A4 son como se describe en general en la sección de Breve Descripción de la Invención y en las modalidades de la presente.
Ciertas clase de compuestos están dirigidas a aquellas en donde A4 es N(R1m)2 en donde R1m es como se define la sección de Breve Descripción de la Invención. Cada ocurrencia de R1s, por ejemplo, es independientemente hidrógeno, alquilo de C!-C4 (por ejemplo, metilo, etilo), u OH, siempre que por lo menos una ocurrencia de R19 sea OH, y cada ocurrencia de R1h, por ejemplo, es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo).
En ciertas modalidades, A1 es -G a-Glb, en donde G1a y G1b son como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención. Por ejemplo, G1a es un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido y G1b es un heterociclo monocíclico opcionalmente substituido o un heteroarilo monocíclico opcionalmente substituido, o G1a es un heterociclo monocíclico opcionalmente substituido o un heteroarilo monocíclico opcionalmente substituido, y G1b es un anillo monocíclico opcionalmente substituido seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo.
A1 de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie), tiene valores como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y modalidades de la presente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, A1 es -N(Rb)(Rc), -N(R )C(0)Ra, -N(R )C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq). En otras modalidades, A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq). Ra, R , Rc, Rd, Rp, y Rq son como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y modalidades de la presente.
Una clase de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (Na), (llb), (lie), (lid), o (lie) está dirigida a aquellos en donde A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(R )C(0)ORd, o -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc); e donde Ra, R , R°, y Rd son como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. Por ejemplo, Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de CrC4 (por ejemplo, metilo). Rd, por ejemplo, es alquilo de Ci-C4 (por ejemplo, metilo, ter-butilo). Ra, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo de C1-C4 (incluyendo, pero no limitándose a, metilo, etilo, ter-butilo), haloalquilo, o G1d; en donde G1d es como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. G1d, por ejemplo, es fenilo opcionalmente substituido o un heteroarilo monocíclico opcionalmente substituido (incluyendo, pero no limitándose a, piridinilo).
En ciertas modalidades, A1 es -N(Rb)(R°) en donde Rb y Rc son como en general se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. Por ejemplo, Rb es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo de C1-C4 tal como, pero no limitándose a, isopropilo, metilo, etilo) y R€ es alquilo (por ejemplo, alquilo de Cr C4 tal como, pero no limitándose a, ter-butilo, isopropilo, metilo, etilo), -(CR1aR1b)q3-G1d, o G1d en donde R1a, Rl , q3, G1d son como en general se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. Por ejemplo, ciertas modalidades está dirigidas a aquellas en donde G1d es fenilo o heteroarilo monocíclico (incluyendo, pero no limitándose a, piridinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente substituido como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención. R1a y R1 son, por ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4. En ciertas modalidades, A1 es -N(R )(Rc) en donde R es hidrógeno o alquilo de C1-C4 y Rc es alquilo de Ci-C4.
En ciertas modalidades, A1 es -N = C(Rp)(Rq) en donde Rp y Rq son como en general se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. Por ejemplo, ciertas modalidades están dirigidas a aquellas en donde Rp es alquilo (por ejemplo, alquilo de Ci-C4 tal como, pero no limitándose a, ter-butilo, isopropilo, metilo, etilo), haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo de Cr C4, tal como, pero no limitándose a, trifluorometilo), -C(0)ORd, -C(0)Rd, o G1d; y Rq es hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo de C1-C4 tal como, pero no limitándose a, metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo de CrC4, tal como, pero no limitándose a, trifluorometilo), o -N(Rb)(Rc); en donde Rd, G1 , Rb, y Rc son como en general se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. Por ejemplo, Rd, es alquilo (por ejemplo, alquilo de CrC4 tal como, pero no limitándose a, metilo, etilo). Por ejemplo, G d es fenilo, heteroarilo monocíclico (por ejemplo, piridinilo), o un cicloalquilo monocíclico (por ejemplo, ciclopropilo), cada uno de los cuales está opcionalmente substituido como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención. R y Rc, por ejemplo, cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo de Ci-C4 tal como, pero no limitándose a, metilo, etilo).
En ciertas modalidades, en donde A1 es -N = C(Rp)(R ), Rp y Rq, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo monocíclico de 5, 6, y 7 miembros, opcionalmente substituidos como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención. Por ejemplo, dicho anillo monocíclico es azepanilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido.
X4 tiene valores como los establecidos en la sección de Breve Descripción de la Invención. Por ejemplo, ciertas modalidades están dirigidas a compuestos en donde X4 es. O, S, o N(R x). Aún ciertas modalidades están dirigidas a aquellos en donde X4 es O. Ciertas modalidades están dirigidas a aquellos en donde X4 es S. otras modalidades están dirigidas a aquellos en donde X4 es O, o S. En ciertas clases de compuestos, X4 es N(Rbx). Ciertas clases de compuestos incluyen aquellas en conde X4 es O, S(0)2, o N(Rbx). Otros compuestos ilustrativos adicionales incluyen aquellos en donde X4 es O u N(R x). Cierta clase de compuestos incluyen aquellos en donde X4 es S(0)2. Rbx tiene valores como los establecidos en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, Rbx es hidrógeno, alquilo (por ejemplo, metilo), o -C(0)0(alquilo). En ciertas modalidades, Rbx es hidrógeno.
En ciertas modalidades, X4 y A1 en conjunto son N = N(RCX), en donde Rcx es como se establece en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. Por ejemplo, ciertas clases de compuestos están dirigidas a aquellas en donde X4 y A1 en conjunto son N = N(RCX) y Rc es alquilo (por ejemplo, alquilo de CrC tal como, pero no limitándose a, ter-butilo).
R y z tienen valores como en general se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. En ciertas modalidades, z es 0, 1, ó 2. Cada ocurrencia de Rx es, por ejemplo, independientemente G1d, alquilo de C,-C4L alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, halógeno, N02, haloalquilo de C1-C4, -CN, -ORf, -C(0)ORf, o -S(0)2N(Rf)2 en donde G1d y Rf son como en general se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención. En ciertas modalidades, z es ?, y Rx es haloalquilo de C1-C (por ejemplo, trifluorometilo). En ciertas modalidades, Rx es haloalquilo de CI-CA (por ejemplo, trifluorometilo), halógeno, N02, -CN, -C(0)ORf, -S(0)2N(Rf)2, o alquilo de C^-C4 (por ejemplo, metilo), en donde Rf es como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y en la presente. Rf, por ejemplo, es hidrógeno o alquilo Se aprecia que la presente invención abarca compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), (Me) o (llf) con combinaciones de las modalidades anteriores, incluyendo modalidades particulares, más particulares y preferidas.
Por ejemplo, un aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) en donde X4 es O, S, S(O), S(0)2, o N(Rb ), y A1 es -G1a-G b, -(CR1aR1 )q,-G1c, -(CR1aR1 )q1-A2, o -(CRl9RUl)q2-A4.
Otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (Me) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es O, S, o N(Rbx), y A1 es -G1a-G1 , -(CR1aR1 )q1-G1c, -(CRlaR1b)q1-A2, o -(CRl9R1h)q2-A4.
Otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es O, o S, y A1 es -G1a-G1 , -(CR1aR1 )q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -(CR1gR1h)q2-A4.
Otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (Ha), (llb), (Me), (lid), o (Me) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es O, y A1 es -G1a-G1 , -(CR1aR1 )q1-G1c, -(CR1aR1 b)qi-A2, o -(CRl9R1h)q2-A4.
Otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (Me) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es N(Rbx), y A1 es -G1a-G , -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1 b)qi-A2, o -(CRl9R1h)q2-A4.
Otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (He), (lid), o (Me) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es S, y A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -(CR1gR1h)q2-A4.
Otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (Ha), (llb), (Me), (lid), o (Me) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es O, S, S(O), S(0)2, o N(Rbx), y A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(R )C(0)N(R )(Rc), -N(R )(Rc), o -N = C(Rp)(Rq); o X4 y A1 en conjunto es N = N(RCX).
Aún otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es O, S(0)2, o N(R x); y A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(R )(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq).
Aún otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es O; y A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(R )C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(R ).
Aún otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es N(Rbx); y A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(R )C(0)N(R )(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq) .
Aún otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (Me), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 es S(0)2; y A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N = C(R )(Rq).
Aún otros compuestos de un grupo de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, en donde X4 y A1 en conjunto es N = N(RC ).
Dentro de cada grupo de compuestos de la fórmula (l) .(la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (Me), las variables G1a, G1b, R1a, R b, q1, G1c, A2, R'9, R1h, q2, A4, Ra, Rb, Rbx, Rc, Rcx, Rd, Rp, Rq, R3-R16, R21-R25, X1, X2, X3, R\ y z tienen los significados establecidos en la sección de Breve Descripción de la Invención y las modalidades de la presente.
De esta manera, para cada uno de los grupos de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (Na), (llb), (lie), (lid), o (Me), ejemplos de un subgrupo incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23, R24, R25 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2 )q4-0-alquilo, -(CR aR2 )p4-0-haloalquilo, -(CR2aR2 )p4-0-G2a, -(CR2aR2 )p4-0-(CR2cR2d)q3-G a, -(CR2aR2 )q5-G2 , o -(CR aR b)p5-CN.
Otros ejemplos de un sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23, R24, R2b son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)p4-0-alquílo, -(CR2aR2 )p4-0-haloalquilo, -(CR2aR2b)p6-G2b, o -(CR2aR2 )p5-CN.
Aún otros ejemplos de un sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (Na), (llb), (lie), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23, R24, R25 son cada uno independientemente alquilo o -(CR2aR2 )p5-G2 .
Más ejemplos de un sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23, R24, R25 son cada uno independientemente alquilo o haloalquilo.
Más ejemplos de un sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23, R24, R25 son cada uno independientemente alquilo.
Aún otros ejemplos de un sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (Me) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23, R24, R25 son cada uno independientemente -(CR2aR2b)q5-G2b.
Otros ejemplos más de un sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (Me), (lid), o (Me) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R21, R22, R23, R24, R25 son cada uno independientemente -(CH2)-G2b.
Dentro de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) como se describe aquí anteriormente, A1, A2, A4, G1a, G1b, G1c, R1a, R , R1g, R h, Ra, R , R x, Rc, Rcx, Rd, Rp, Rq, RZa, R2b, R2c, R2d, R3-R16, X1, X2, X3, q 1 , q2, q3, q4, q5, G2a, G2b, R\ y z tienen valores como se describe en las secciones de Breve Descripción de la Invención y Descripción Detallada.
Por ejemplo, cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) como se describe aquí anteriormente incluyen aquellos en donde A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -(CR 19R1 h)q2-A4.
También se contemplan para cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (Me) como se describe aquí anteriormente son aquellos en donde A1 es -(CR aR1b)q1-G1c.
Otros ejemplos de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (Ha), (llb), (He), (lid), o (Me) como se describe aquí anteriormente incluyen aquellos en donde A1 es -(CR1aR1b)q1-A2.
Otros ejemplos de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) como se describe aquí anteriormente incluyen aquellos en donde A1 es -(CR1aR1b)q1-A2 y A2 es -ORm. Rm es como se describe en las secciones de Breve Descripción de la Invención y Descripción Detallada. Por ejemplo, en ciertas modalidades, Rm es hidrógeno.
Otros ejemplos de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (Na), (llb), (lie), (lid), o (Me) como se describe aquí anteriormente incluyen aquellos en donde A1 es -(CR1aR1 )p1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2 (un ejemplo de A2 incluye, pero no se limita a, -ORm). Rm es como se describe en las secciones de Breve Descripción de la Invención y Descripción Detallada. Por ejemplo, en ciertas modalidades. RITI es hidrógeno.
También se abarcan compuestos que son grupos y sub-grupos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (lie) como se describe aquí anteriormente en donde A1 es -G1a-G1b.
Otros ejemplos de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (Me), (lid), o (lie) como se describe aquí anteriormente incluyen aquellos en donde A1 es -(CR 9R1h)q2-A4. En ciertas modalidades, A4, por ejemplo, es N(R1m)2.
Aún otros ejemplos de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (He) como se describe aquí anteriormente incluyen aquellos en donde A1 es -N(Rb)(Rc).
Aún otros ejemplos de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (Me), (lid), o (Me) como se describe aquí anteriormente incluyen aquellos en donde A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(R )C(0)N(R )(Rc), o -N = C(Rp)(Rq).
Aún otros ejemplos de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (Me) como se describe aquí anteriormente incluyen aquellos en donde A1 es -N(R )C(0)Ra, -N(R )C(0)ORd, o -N(R )C(0)N(Rb)(Rc).
Aún otros ejemplos de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (lia), (llb), (lie), (lid), o (Me) como se describe aquí anteriormente incluyen aquellos en donde A1 es -N = C(R )(Rq).
Dentro de cada grupo y sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II) (Ha), (llb), (lie), (lid), o (lie) como se describió aquí anteriormente, las variables Gla, G1b, G1c, A2, A4, Ra, Rb, Rc, Rd, Rp, Rq, R1a, R1b, R19, R1\ R2a, R2b, R2c, R2d, Rbx, Rcx, Rm, R1m, q1, q2, q3, q4, q5, G2a, G2b, R3-R16, X1, X2, X3, Rx, y z tienen los significados establecidos en la sección de Breve Descripción de la Invención y las modalidades de la presente. Por ejemplo, en ciertos compuestos, R x es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo). En ciertas modalidades, Rb , por ejemplo, es hidrógeno.
En la presente se contemplan 1 compuestos ilustrativos que tienen la fórmula (If) o (llf), en donde alquilenilo1 es -C(H)2-C(Ru)(FO-, -C(H)2-C(H)(RV)-, -C(H)(RU)-C(H)(RV)-, -C(H)2-C(H)2-C(RU)(RV)-, o -C(H)2-C(RU)(RU)-C(RU)(RV)-; Ru y Rv son iguales o diferentes, y cada uno es alquilo de C C4 (incluyendo, pero no limitándose a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo); A5 es la fórmula (a) o (b); X4 es O, S, o N(Rbx); R x es hidrógeno, alquilo o -C(0)0(alquilo); y R21, R22, R3, R4, R5, X1, X2, R\ y z son como se describen en las secciones de Breve Descripción de la Invención y Descripción Detallada. Por ejemplo, ciertas modalidades se refieren a compuestos de la fórmula (If) o (llf) como se describió anteriormente, en donde R21 y R22 son alquilo o -(CH)2-G2b y G2 es como se describe en la sección de Breve Descripción de la Invención y modalidades anteriores. En ciertas modalidades, X4 es O.
Compuestos ilustrativos contemplados aquí, pero no se limitan a: N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5- (trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 - meti l-2-[(2 R)-tetrah id rofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-met¡lazetidin-2-¡l]metox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(1,1-dióxidotetrahidrotien-3-il)-metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butii-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliclen]-2-[(1-metilpiperidin-2-il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S) -tetra hidro fura n-2-ilmetoxi]-5-(tnfluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-i!metil]-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-[(1-metilazetidin-3-il)metox¡]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metí l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]- 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-{[(2S)-5-oxop¡rrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]-1,2-d¡hidro-3H-p¡razol-3-il¡den}-2-{[(2R)-5-oxop¡rrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-((2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-[2-(2,5-dioxop¡rrolid¡n-1-il)etox¡]-5-(trifiuorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-[2-(2-oxopirrolidin-1 - il)etoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-metox¡}-5-(trifluorometil)benzam¡da; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡l¡den}-2-{2-[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]-etoxi}-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da; N-{(3E)-5-ter-butM-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡l]-1,2-d¡hidro-3H-pirazo¡-3-¡liden}-2-{[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-'il]-metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(3-metiloxetan-3-il)metox¡]-5- (trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-but¡l-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-Miden}-2-{[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}--5-(trifluorometil)benzamida; (E)-N-(5-ter-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3S)-3-metoxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-5-(trifluorometil) enzamida; (E)-N-(5-ter-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3R)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 - metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-2,5-dihidrofuran-2-ilmetoxi]-5- (trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{metil[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]- amino}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1 -metí 1-1 ,2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden]-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5- (trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-¡iiden}-3-cloro-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butíl-5-ter-butil-1 , 3,4-tiad¡azol-2(3H)-¡l¡den]-2-{[(2S)-1-metilpirrolid¡n-2-il]metoxi}-5-(trifluoromet¡l)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(4-fluorobencil)-1-metil-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-il¡den]-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-but¡l-1 -met¡l-2-[(3-metil-4,5-d¡hidroiso azol-5-il)metil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-¡lmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(2Z)-5.5-dimetil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1 - metilpirrol¡d¡n-2-il]metox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(/er-butilamino)oxi]-W-[(2Z)-3-butil-5-íer-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3 -/)-iliden]-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da; A/-[(2Z)-3-butil-5-fer-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-¡l¡den]-2-{(2Z)- 2-[(6-metilp¡ridin-2-il)met¡ler?]hidrazino}-5-(trifluoromet¡l)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(5R)-5-met¡ltetrahidrofuran-2-il]-metoxi}-5-(trifluoromet¡l)benzamída; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(5S)-5-metiltetrahidrofuran-2-il]-metoxi}-5-(trifluoromet¡l)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-met¡l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-Miden}-2-(pirídin-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]isoxazol-3(2H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metox¡}-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-but¡l-1 - metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-il¡den}-2-(pirazin-2-ilmetox¡)-5-(trifluorometil)-benzamida; 2-[2-[({(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-p¡razol-3-iliden}am¡no)carbonil]-4-(tr¡fluoromet¡l)-fenoxi]etilcarbamato de ter-butilo ; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2,3-dihidrox¡propoxi)-5-(trifluoromet¡l) benzamida; N-{(3E)-5-ter-but¡l-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(piridin-3-ilmetoxi)-5-(tr¡fluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-({(5S)-2-oxo-3-[(1 R)- 1 -feniletil]- 1 ,3-oxazolidin-5-il}metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilme il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{2-[(metilsulfonil)amino]etoxi}-5- (tnfluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(cicloprop¡lmet¡l)-1 - metí 1-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(p¡razin-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzam¡da; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]-5-(trifluoromet¡l)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-d¡hidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-[2-(2-oxoim¡dazol¡din-1-il)etox¡]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-met¡l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{2-[(ciclopropilsulfonil)amino]etox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butii-1-met¡l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-1,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-{2-[(etilsulfon¡l)am¡no]etoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-but¡l-2-(ciclopropilmetil)-1 -metil-1 ,2-d¡hidro-3H-p¡razol-3-iliden]-2-(3-hidrox¡-3-metilbutox¡)-5-(trifluoromet¡l-)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-{[(2S)-5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-¡l]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-(2-ciclopent-1-en-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metí l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]- 1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[1-(metilsulfon¡l)azetidin-3-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzam¡da; 2-[2-(benc¡loxi)-2-metilpropox¡]-N-{(3E)-5-ter-but¡l-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluoroimetil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(metilsulfonil)etox¡]-5-(trifluoromet¡l) benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(met¡lt¡o)etox¡]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-but¡l-1 -metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[3-(met¡ltio)propoxi]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(2E)-5-ter-butil-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]piridin- 2(1 H)-il¡den]-2-{[(2S)-1-metilpirroüdin-2-il]metox¡}-5-(trifluoromet¡l) benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[3-(metilsulfonil)propoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-(metilsulfon¡l)pirrolidin-2-¡l]-metoxi}- 5- (trif luorometil) benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-meíil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-5- (trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(2S)-1 -(metilsulfonil)azetidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-metil-2-(metiltio)propoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-metil-2-(metilsulfonil)propoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-(metilsulfonil)azetidin-2-il]-metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-N-{(3E)-1-metil-5-(1-metilciclopropil)-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidm-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-{(3E)-1-metil-5-(1-metilciclopropil)-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(2Z)-5,5-dimetil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-oxazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1 -metil pirro lid in-2-il]m etoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-oxazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidiri-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-oxazol- 2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metoxi}-5-(trifluororrietil)-benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-(acetilamino)etoxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-({(2E)-2-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)imino]propil}oxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[4-(metiltio)butoxi]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[4-(metilsulfonil)butoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(3-cianopropil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(3-cianopropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-piperidin-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metii-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-cloro-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)- benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2E)-1-butil-4-ter-butilpiridin-2(1 H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi- 2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-2-iliden]-2-(2-hidroxi-2-met i I pro poxi)-5-(trif luorometil) benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-(tetra hidro-2 H-pi ran-4-ilmeti I )-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-pentil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-rnetilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil¡soxazol-3(2H)-Miden]-2-(2-hidrox¡-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-[(2-hidroxibut-3-enil)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ümetil)-1 ,2-d¡hidro-3H-p¡razol-3-il¡den]-5-ciano-2-(2-h¡droxi-2-met¡lpropox¡)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-but¡l-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(1 S,2S)-2-hidrox¡-1 -metilpropil]oxi}-5-(trifluorometii)benzamida; N-{(3E)-5-ter-but¡l-1'-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-íliden}-2-{[(1 R,2R)-2-hidroxi-1 -metí Ipropi l]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-{[(2S)-3-(ter-butilamino)-2-hidrox¡propil]ox¡}-N-{(3E)-5-ter-butil-1 - metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡i]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopentilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡den]-2-(2-hidroxi-2-met¡lpropoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-met¡l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilrmetil]-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidrox¡but-3-enil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-¡liden]-5-ciano-2-(2-hidrox¡-2-metilpropox¡)benzam¡da; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-{[(2S)-2-hidrox¡butil]ox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 - metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-metilbutil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-h¡drox¡-3,3-dimetilbutil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida; N-[(3E)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-pentil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(3-h¡droxi-2!2-d¡metilpropox¡)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-etil-2-hidroxibutoxi)-5-(trifluorometil) benzamida; 3-[2-[({(3E)-5-ter-butil-1-met¡l-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4-(trifluorometil)-fenoxi]-2,2-dimetilpropanoato de metilo; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(3-hidroxi-2,2,3-trimetilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden]-2-{[(2S)-5-oxopirrolid¡n-2-¡l]metoxi}-5-(trifluorometil) benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-1,2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-nitrobenzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(3-metoxipropil)-1 - metí 1-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-il¡den]-2-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)-5-(tr¡fluorometil)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-but¡l-1 - m et i i -2 - p r o p i I - ,2-dihidro-3H-pirazol-3-íliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-met¡lpropoxi) benzamida; ácido 3-[2-[({(3E)-5-íer-butil-1-met¡l-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4-(trifluorometil)fenoxi]-2,2-dimetilpropanoico; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-propil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-propii-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluoromet¡l)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopentilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida; 5-bromo-N-{(3E)-5-ter-butil-1 - metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazo!-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-metilbenzamida; 2- [2-(acetilamino)etoxi]-N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1 -metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 5-(aminosulfonil)-N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1 - metil- 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2~hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida; 3- [({(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzoato de metilo; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[3-(metiltio)propoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[3-(metilsulfonil)propoxi]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(4,4l4-trifluorobutil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidro i-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2-hidroxipropil)tio]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)tio]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-buti!-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-nitrobenzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida; 2-[(2-amino-2-oxoetil)tio]-N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-¡liden]am¡no}carbonil)-4-(trifluoromet¡l)fenoxicarbamato de ter-butilo; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; A/-[(2Z)-3-butil-5-fer-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iiiden]-2-[2-(4-fluorobenzo¡l)hidraz¡no]-5-(trifluorometil)bénzam¡da; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 , S^-tiadiazol^SHHMdenl-a-^isopropilamino^xn-S-ítrifluorometiObenzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(E)-ter-butildiazenil]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1 -metí 1- ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-{trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 , S^-tiadiazol^SHHIidenl-S-CtrifluorometiO^-CÍUIE ^^-tnmetilpropilidenlaminoJoxi)-benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(3-cianopropil)-1,3, 4 -tiad¡azol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil) benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(acetilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metii-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(3,3,3-trif luoropropil)- 1 , 2-d i hidro-3H-pi razo l-3-il ¡de n]-5-(t rifluoromet i I)-benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2E)-1-butil-4-ter-butilpiridin-2(1H)-iliden]-5-(trif luorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxietil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil) benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(isopropilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)ox¡]-N-[(2E)-1-butil-5-ter-butilpirid¡n-2(1H)-¡liden]-5-(tr¡fluoromet¡l)benzamida; 2-[(ter-but ¡lamí no)oxi]-N-{(3E)-5-ter-but¡ 1-1 -metil-2-[(2 R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-cianobenzamida; 2-['(fer-butilamino)ox¡]-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-¡liden]-5-clorobenzamida; 2-[(ter-butilam¡no)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(ciclopropilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡den]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)ox¡]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzam¡da; 2-[(ter-but¡lamino)ox¡]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[1-amino-2,2-dimet¡lprop¡l¡dene]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡den]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-but¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡den]-2-{[(1 -metiletiliden)amino]oxi}-5-(tr¡fluorometil)benzam¡da; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡den}-5-clorobenzamida; N-[(2Z)-3-but¡l-5-ter-but¡l-1 ,3,4-t?ad¡azol-2(3H)-il¡den]-2-{[(2,2-dimetilpropano¡l)amino]oxi}-5-(trifluoGometil)benzamida; 2-[(ter-but¡lamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-4-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2- [(d¡metilam¡no)ox¡]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[2,2,2-trifluoro-1 - metiletil¡den]amino}ox¡)-benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazoi-2(3H)-iliden]-2-(2-ter-butilhidraz¡no)-5-(trifluorometil)benzam¡da; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(4-fluorobutil)-1 ,3,4-t¡adiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[1-amino-2-metilpropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-t¡adiazol-2(3H)-il¡den]-5-(tr¡fluorometil)benzamida; amino{[2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-¡liden]am¡no}carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxi)imino}acetato de etilo; 2-[(ter-butilam¡no)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetM]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡l¡den}-5-(trifluorometil)-2-({[(1 E)-2 , 2, 2-trif luoro-1-metiletiliden]amino}oxi)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(c¡c!opropilmetil)-1-metil-1,2-dihídro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(tr¡fluorometil)-2-({[(1 E)-2, 2, 2-trif luoro-1-metiletiliden]amino}oxi)benzamida; N-[(2Z)-3-butíl-5-ter-butíl-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-({[(1 E)-1-metil-2-oxopropiliden]amino}oxi)-5-(trifluorornetil)benzamida; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-buti 1-1,3, 4-tiad iazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometíl)fenil]hidrazincarboxilato de ter-butilo; 2-({[amino(4-fluorofen¡l)met¡len]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-but¡l-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-but¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-pirídin-2-¡lh¡drazino)-5-(trífluorometíl)benzamida; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-t¡ad¡azol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-1,2-dimetilhidrazincarboxilato de ter-butilo; 2-({[1-aminoetil¡den]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[1-aminopropilídene]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-but¡l-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-but¡l-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(1-metiletiliden)h¡draz¡no]-5-(trifluoromet¡l)benzamida; 2-({[amino(cicloprop¡l)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-but¡l-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-¡liden]-5-(trifluoromet¡l)benzamida; 2-{[azepan-2-ilidenamino]oxi}-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-t¡ad¡azol-2(3H)-iliden]-5-(tr¡fluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-t¡ad¡azol-2(3H)-iliden]-2-[(ciclopentilidenamino)oxi]-5-(tr¡fluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 , 3,4-tiadiazol-2(3H)-iiiden]-2-(2-isonicot¡noilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-amíno}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]hidrazinecarboxilato de metilo; N-[(2Z)-3-butíl-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadíazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-'l-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[(1 E)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletiliden]-amino}oxi)benzamida; 2-[(íer-butilamino)oxi]-W-[(3E)-2-(ciclopentilmet¡l)-5-¡soprop¡l-1 -metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[amino(piridin-2-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazo 1-2(3 H)-il iden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metM-1J2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-isonicotinoilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)- ° iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]hidrazincarboxamida; 2-(2-bencilhidrazino)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol- 2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[amino(piridin-4-il)metilen]amino}oxi)-.N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[amino(piridin-3-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3, 4-tiadiazol-2(3H)-il ¡de n]-5-(trifluorometil) benzamida; (2/?)-1 -[2-({[(2Z)-3-butíl-5-íer-butíf-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(6-metilpiridin-2-il)metilen]hidraz¡ncarboxilato de fer-butilo; /V-[(2Z)-3-but¡l-5-rer-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡den]-2-{(2£)-2-[(6-metilpiridin-2-¡l)metilen]hidrazino}-5-(trifluorometil)benzamida; y 2-[(2S)-azetid¡n-2-ilmetoxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡liden}-5-(trifluorometil)benzamida; o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente solicitud pueden existir como estereoisómeros, en donde centros asimétricos o quirales están presentes. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S", utilizados aquí, son configuraciones según definido en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
La presente solicitud contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y éstos específicamente están incluidos dentro del alcance de esta solicitud. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diaestereómeros, y mezclas de enantiómeros o diaestereómeros. Estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido por la resolución que es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos de resolución son ilustrados por (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diaestereómeros a través de recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
En los compuestos de la presente pueden existir isómeros geométricos. La invención contempla varios isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de substituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono, un doble enlace de carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo. Los substituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono o un doble enlace de carbono-nitrógeno están designados como siendo de la configuración Z o E y los substituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo están designados como siendo de la configuración cis o trans.
Dentro de la presente invención, se debe entender que los compuestos descritos aquí pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo.
De esta manera, los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica o estereoisomérica, y mezclas de los mismos, y no debe limitarse meramente a ninguna forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro del nombramiento de los compuestos o dibujos de las fórmulas.
Los compuestos de la invención pueden existir en una forma marcada o rica en isótopo conteniendo uno o más átomos teniendo una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundantemente encontrado en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbón, fósforo, azufre, flúor, cloro, y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, C, ,:5N, 180, 32P, 35S, 18F, 36CI, y 12 . Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopo contienen los isótopos deuterio (2H), tritio (3H) o C14. Los compuestos marcados con isótopo de esta invención pueden ser preparados a través de métodos generales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Dichos compuestos marcados con isótopo pueden ser convenientemente preparados realizando los procedimientos descritos en las secciones de Ejemplos y Esquemas substituyendo un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible para un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopo para intercambiar un átomo normal con su isótopo. Por ejemplo, hidrógeno para deuterio puede ser intercambiado por la acción de un ácido deutérico tal como D2S04/D20. Además de lo anterior, se describen procedimientos e intermediarios relevantes en, por ejemplo, Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT publicaciones W01997010223, WO2005099353, WO1995007271 , WO2006008754 ; Patentes de E.U.A. Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente Nos. 20090137457; 20090131485; . 20090131363; 20090118238; 2009011 840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos se incorporan aquí para referencia.
Los compuestos marcados con isótopo de la invención pueden ser utilizados como estándares para determinar la efectividad de los ligandos CB2 en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopo han sido utilizados en investigación farmacéutica para investigar el destino metabolico, in vivo, de los compuestos a través de evaluación del mecanismo de acción y trayectoria metabólica del compuesto de origen no marcado con isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros, efectivos, ya sea porque el compuesto activado in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuestos de origen prueban ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et a I . , J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physioi. Pharmacol . , 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen un isótopo no radioactivo, tal como fármacos de deuterio denominados "fármacos pesados" pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de CB2. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por arriba de su abundancia natural se denomina enriquecimiento; Ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% molar. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado ha sido efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con efectos adversos observados mínimos (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physioi. 1961 201: 357). El reemplazo agudo de tanto como 15%-23% en fluidos humanos con deuterio se encontró que no causa toxicidad (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
La marcación con isótopo estable de un fármaco puede alterara sus propiedades físico-químicas tales como el pKa y solubilidad de lípido. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacocinética de la molécula de fármaco si la substitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción de ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquella de una no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción: porque la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier unión que involucra al isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que la misma unión entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática disminuirá dichas reacciones, alterando potencialmente el perfil farmacocinético o eficacia con relación al compuesto no isotópico. c. Datos Biológicos (i) Métodos In Vitro -- Ensayos de Unión de Radioligando CB^ y CB^: Los ensayos de unión de radioligando de CB1 y CB2 descritos aquí se utilizan para determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención para unirse a CB2 con relación a los receptores de CB!.
Se desarrollaron células HEK293 establemente expresando receptores de CB2 humano hasta que se formó una monocapa confluente. En resumen, las células se cosecharon y se homogenizaron en regulador de pH TE (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA) utilizando un politrón durante 2 x 10 segundos de descargas en presencia de inhibidores de proteasa, seguido por centrifugación a 45,000 X g durante 20 minutos. La pella de membrana final se volvió a homogenizar en regulador de pH de almacenamiento (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA y sacarosa al 10%) y se congeló a -78°C hasta usarse. Se iniciaron reacciones de unión de saturación a través de la adición de preparación de membrana (concentración de proteína de 5 pg/ cavidad para CB2 humano) en cavidades de una placa de cavidad profunda conteniendo ([3H]CP-55,940 (120 Ci/mmoles, un agonista de CB no selectivo comercialmente disponible de Tocris) en regulador de pH (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI2, y 0.5 mg/ml de BSA libre de ácido graso, pH 7.4). Después de 90 minutos de incubación a 30°C, la reacción de unión se terminó a través de la adición de 300 µ?/cavidad de regulador de pH de ensayo frío seguido por una rápida filtración a vacío a través de placas de filtración UniFilter-96 GF/C (pre-humedecidas en 1 mg/ml de BSA durante 2 horas). La actividad de unión se contó en un TopCount utilizando Microscint-20. Se condujeron experimentos de saturación con doce concentraciones de [3H]CP-55,940 variando de 0.01 a 8 nM. Se condujeron experimentos de competencia con 0.5 nM de [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones de ligandos de desplazamiento (0.01 nM a 10 µ?). La adición de 10 µ? de CP-55,940 no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para determinar la unión no específica.
Se desarrollaron células HEK293 establemente expresando receptores CB2 humano hasta que se formó una monocapa confluente. En resumen, las células se cosecharon y se homogenizaron en regulador de pH TE (50 mM Tris-HCI, 1 mM gCI2, y 1 mM EDTA) utilizando un politrón durante 2 x 10 segundos de descargas en presencia de inhibidores de proteasa, seguido por centrifugación a 45,000 X g durante 20 minutos. La pella de membrana final se volvió a homogenizar en regulador de pH de almacenamiento (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA y sacarosa al 10%) y se congeló a -78°C hasta usarse. Se iniciaron reacciones de unión de saturación a través de la adición de preparación de membrana (concentración de proteína de 20 pg/ cavidad para CB2 humano) en cavidades de una placa de cavidad profunda conteniendo ([3H]CP-55,940 (120 Ci/mmoles, un agonista de CB no selectivo comercialmente disponible de Tocris) en regulador de pH (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI2, y 0.5 mg/ml de BSA libre de ácido graso, pH 7.4). Después de 45 minutos de incubación a 30°C, la reacción de unión se terminó a través de la adición de 300 µ?/cavidad de regulador de pH de ensayo frío seguido por una rápida filtración a vacío a través de placas de filtración UniFilter-96 GF/C (pre-humedecidas en 1 mg/ml de BSA durante 2 horas). La actividad de unión se contó en un TopCount utilizando Microscint-20. Se condujeron experimentos de saturación con doce concentraciones de [ H]CP-55,940 variando de 0.01 a 8 nM. Se condujeron experimentos de competencia con 0.5 nM de [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones de ligandos de desplazamiento seleccionados de la escala de 0.01 nM a 10 µ?. La adición de 10 µ? de CP-55,940 no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para determinar la unión no específica.
Los compuestos probados con el ensayo anterior tienen constantes de disociación de equilibrio (K¡) de menos de aproximadamente 1,000 nM, por ejemplo, menos de 400 nM, o menos de 200 nM o, menos de 100 nM.
Las membranas de CBÍ HEK293 humanas se compraron en Perkin Elmer. La unión se inició a través de la adición de membranas (8-12 pg por cavidad) en cavidades (plata de cavidad profunda de 96 cavidades de Scienceware, VWR, West Chester, PA) conteniendo [3H]CP-55,940 (120 Ci/mmoles, Perkin Elmer, Boston, MA) y un volumen suficiente de regulador de pH de ensayo (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI2, y 0.5 mg/ml de BSA libre de ácido graso, pH 7.4) para llegar a un volumen total de 250 µ?. Después de una incubación (30°C durante 90 minutos), la unión se determinó a través de la adición de 300 µ? por cavidad de regulador de pH frío y una rápida filtración al vacío (FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA) a través de una placa de filtro UniFilter-96 GF/C (Perkin Elmer, Boston, MA) (pre-humedecido en PEI al 0.3% por lo menos 3 horas), seguido por cinco lavados con regulador de pH de ensayo frío. La actividad de unión se contó en el TopCount utilizando Microscínt-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Se condujeron experimentos de competencia con 1 nM [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones ( 1 nM a 10 pm) de ligandos de desplazamiento. La adición de 10 pMCP-55,940 no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para determinar la unión no específica. Los compuestos representativos de la presente invención se unieron a receptores de CB, con un valor e Ki de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 1000 veces o más alto que aquel para los receptores de CB2. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención de preferencia unen receptores de CB2, por lo tanto, son ligandos selectivos para el receptor de CB2.
Ensayos Funcionales de Ciclasa CB? y CBi Los ensayos funcionales de ciclase se realizaron utilizando el equipo de ensayo HitHunter™ cAMP de DiscoverRx (Fremont, CA) de acuerdo con el protocolo del vendedor. En resumen, las células HEK, expresando los receptores CB2 o CB! (rata o humano) se separaron utilizando regulador de pH de disociación (Invitrogen, Carlsbad, CA), dispersados y colocados en suspensión a 10,000 células por cavidad en placas de 96 cavidades antes del ensayo. Las suspensiones de célula se incubaron a 37°C durante 20 minutos con concentraciones variables de ligandos de prueba y/ó 10 µ? CP 55, 940-control positivo en presencia de una concentración fija de forskolin (18 µ? para rata CB2 y 37 µ? para rata CB,) en salina regulada en su pH con fosfato de Dulbescco (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con albúmina de suero de bovino (0.01% de concentración final). Las reacciones se terminaron a través de la adición de regulador de pH de lisis y la luminiscencia se detectó siguiendo el procedimiento de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los valores de EC50 se calcularon utilizando el ajuste de curva de dosis-respuesta sigmoidal de Prism (GraphPad). Los compuestos probados son más potentes para activar receptores CB2 contra CB en los ensayos de ciclasa descritos (Cuadro 1 ).
Cuadro 1 CB2 humano CB2 rata CB2 ciclasa rata rCBi ciclasa Ejemplo (K¡, nM) (K¡, nM) (EC50, nM) (EC50, nM) 1 51 23 1.10 5510 2 >1000 195 0.77 11200 5 10 5.5 0.22 7690 6 203 78 7.5 11200 7 2.5 2.5 2.9 1060 8 13 4.3 0.59 6340 12 99 46 0.79 >27000 15 193 203 1.4 >27000 16 40 23 0.47 >27000 17 25 36 0.70 >27000 18 37 22 1.8 >27000 19 >1000 323 20 35 11 0.57 6850 21 0.9 0.6 0.19 901 22 >1000 424 23 4.7 2.8 0.37 3420 24 16 20 0.28 9200 25 31 20 0.30 531 26 >1000 343 23 9.4 0.20 3370 44 15 0.91 8090 14 11 3.7 1680 ' 28 23 2.5 >27000 239 63 88 75 0.60 3870 23 • 20 0.09 5380 11 1.9 0.43 >27000 185 20 74 108 2.7 8410 57 16 0.45 8589 >1000 26 62 46 0.63 2620 126 73 3.3 >27000 96 21 1000.0 >27000 20 11 0.34 6100 220 56 2.4 >27000 >1000 408 19 7.8 0.47 4940 70 89 5.6 >27000 251 53 13 2.7 0.12 4190 21 8.5 0.12 1 180 80 15 0.46 >27000 10 19 0.93 >27000 1.5 2.8 2.7 1970 192 71 >1000 458 66 28 0.93 2780 1 1 1.9 1.4 7530 3.9 5.1 0.70 >27000 294 69 92 42 0.26 >27000 >1000 433 82 21 0.28 ' >27000 63 301 139 2.5 >27000 64 328 114 65 >1000 >1000 67 >1000 70 68 77 13 0.20 >27000 69 10 19 0.93 >27000 69 14 5.0 0.16 1480 70 27 4.4 0.47 >27000 71 38 8.5 4280 73 291 230 74 188 96 0.42 3350 75 42 44 0.19 1360 76 176 243 2030 77 96 73 0.10 2560 78 15 18 1.9 8880 79 >1000 128 80 126 75 81 44 25 0.50 3360 82 5.4 2.6 83 >1000 305 84 1.8 1.5 85 20 2.5 86 8.3 4.3 0.23 4020 87 18 7.6 0.25 3110 88 14 3.5 0.45 702 89 19 7.6 0.61 2320 90 41 11 1.8 >27000 91 38 18 >27000 92 73 47 93 3.6 3.9 94 3.9 5.0 95 >1000 331 96 9.4 6.1 97 31.6 13.0 98 4.6 6.6 99 9.2 4.4 100 1.7 1.3 101 1.0 2.8 103 3.8 1.7 104 >1000 317 105 >1000 406 106 6.6 8.7 107 2.4 2.9 108 >1000 288 109 1.3 1.2 110 3.5 1.6 111 1.8 1.0 112 6.7 1.9 113 54 28 ¦27000 1 14 129 35 1 15 81 17 ¦27000 116 >1000 199 1 17 83 69 120 1 16 61 ¦27000 121 13 7.7 4710 122 91 27 124 185 43 ¦27000 125 211 86 127 47 12 ¦27000 128 ' 15 4.9 130 5 2.9 132 127 51 133 13 15 134 22 40 135 23 5.5 136 44 16 137 55 26 138 1.6 19 140 136 1 1 141 0.32 2.3 1.12 273 142 24 9.4 >27000 144 0.6 0.8 0.22 415 145 16 2.5 146 54 14 147 1.7 0.7 148 6.2 15 149 77 5.5 150 216 283 151 4.3 1.2 0.13 938 152 29 31 153 10 3.2 0.24 >27000 154 1.0 1.0 1.5 58 155 27 14 156 68 10 157 128 9.4 158 39 3.6 159 16 5.2 160 88 5.9 161 209 1 1 162 8.5 0.6 163 16 3.0 164 1.8 0.3 0.28 1020 165 2.8 0.8 0.93 925 166 65 43 3.14 6960 167 12 5.2 168 52 21 - 169 0.6 0.6 170 127 6.3 171 21 4.9 172 52 60 28 >27000 174 6.2 1.1 175 5.3 2.9 176 6.1 1 .7 177 15 7.3 178 >1000 40 179 >1000 288 180 18 11 181 1.0 1.7 182 21 7.0 183 32 5.6 184 279 35 185 16 3.6 186 5.1 2.7 187 247 120 188 2.5 0.9 189 1.6 4.9 190 1.7 3.2 191 0.8 0.9 192 0.7 0.7 193 0.4 0.5 194 12 40 196 18 4.1 197 1.1 0.7 198 0.4 1.7 199 2.5 2.2 200 0.7 1.3 201 47 5.2 202 43 36 203 68 33 204 87 13 205 44 43 (i i) Datos Farmacocinéticos: Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho, con un peso de 250-400 g, y se obtuvieron de Charles Rivers Laboratories. Se condujeron estudios farmacocinéticos en tres grupos de ratas; cada grupo contuvo tres animales. Todos los grupos se dosificaron con una formulación de solución. El primer grupo de tres ratas recibió una dosis intravenosa, administrada bajo anestesia de isoflurano. El segundo grupo recibió una dosis intraperitoneal y el tercer grupo recibió una dosis oral, administrada mediante alimentación forzada a través de un tubo. Se obtuvieron muestras secuenciales de sangre de una vena de la cola de cada animal durante 8-24 horas después de la dosificación. El plasma se separó a través de centrifugación y se almacenó congelado hasta el análisis. Los compuestos se removieron selectivamente del plasma utilizando ya sea extracción de líquido-líquido o precipitación de proteína seguido por HPLC de fase inversa con detección MS/MS para cuantif icación .
Una representación de resultados farmacocinéticos, obtenida de acuerdo con el protocolo farmacocinético anterior, se reporta en el Cuadro 2. Los valores de vida media (ti 2) y de eliminación del plasma se basan en administración intravenosa (3 micromoles/kg).
Cuadro 2 F oral Eliminación de Ejemplo t-i 2 (horas) (%) plasma (L/hr/kg) 5 37 1.1 2.1 20 27 0.8 3.9 51 52 0.5 3.2 68 25 2.4 2.2 70 46 1.8 2.3 71 46 0.3 4.7 81 61 0.2 5.0 86 50 03 5.4 87 64 0.3 3.2 89 37 1.0 1.6 90 28 2.5 2.1 91 33 1.9 2.5 99 37 1.1 5.6 113 100 1.2 3.4 115 7 1.8 0.6 127 60 2.8 0.8 Como se ¡lustra en el Cuadro 2, la biodisponibilidad oral para la mayoría de los compuestos probados es igual o mayor que aproximadamente 30%, por ejemplo, a un nivel de aproximadamente 30% a aproximadamente 80%, después de una administración oral de 10 m icromoles/kg en ratas.
Una vida media (ti/2) igual que o mayor que aproximadamente 2 horas, por ejemplo, en la escala de entre aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas, se observó en ratas después de administración intravenosa de 3 micromoles/kg.
A través de administración intravenosa de 3 micromoles/kg en ratas, los compuestos probados mostraron una baja eliminación del plasma de menos de o igual a aproximadamente 1 L/hr/Kg, por ejemplo, a aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 0.5 L/hr/Kg.
Tomados juntos, los datos presentados en los Cuadros 1 y 2 demuestran que los compuestos de la invención muestran una potente actividad del agonista del receptor de CB2, y pueden ser altamente biodisponible después de administración oral, con una baja eliminación y una vida media intravenosa relativamente larga.
El Cuadro 3 muestra una representación de resultados farmacocinéticos para los compuestos, A, B, C, D, E, F, y G, obtenidos de acuerdo con el protocolo farmacocinético descrito (3 micromoles/kg de administración intravenosa y 10 micromoles/kg de administración oral). Los valores de vida media (ti/2) y de eliminación del plasma se basan en la administración intravenosa (3 micromoles/ kg). Los compuestos A, B, C, D, E, F, y G tienen tanto biodisponibilidad oral baja (<30%), rápida eliminación del plasma (mayor que 1L/hr/kg) como una corta vida media intravenosa (menor que 2 horas).
Cuadro 3 La comparación de los datos presentados en los Cuadros 2 y 3 claramente ilustra que las propiedades farmacocinéticas pueden ser mejoradas cuando el grupo funcional A1 en la fórmula (I) es diferente de hidrógeno, OCH3l -CH2C(CH3)2-OCH3, y haloalquilo tal como trifluorometilo. Específicamente, los compuestos de la fórmula (I), en donde A1 es -(alquilenilo1')-OH pueden ser altamente biodisponibles después de administración oral, con baja eliminación y una vida media (t1/2) intravenosa relativamente larga. (ii) Datos In Vivo: Animales Se utilizaron ratas Sprague-Dawley (con un peso de 250-300 g, Charles River laboratorios, Portage, MI). Los protocolos de manejo de animales y experimentales fueron aprobados por el comité I nstitutional Animal Care and Use Committee (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirúrgicos, los animales se mantuvieron bajo anestesia con isoflurano (4-5% para inducir, 1-3% para mantener), y los sitios de incisión fueron esterilizados utilizando una solución de yoduro de povidona al 10% antes de y después de las cirugías.
Modelo de Incisión de Dolor Pos-Operatorio Un modelo de incisión de piel de dolor pos-operatorio se produjo utilizando los procedimientos descritos en Brennan et al., 1996, Pain, 64, 493. Todas las ratas se anestesiaron con isoflurano suministrado a través de un cono de la nariz. Se realizó una incisión en la pata trasera derecha después de los procedimientos de esterilización. El aspecto plantar de la pata trasera izquierda se colocó a través de un agujero en un pedazo de plástico estéril. Se hizo una incisión longitudinal de 1 centímetro a través de la piel y la fascia del aspecto plantar de la pata trasera, empezando de 0.5 cm desde el borde próximo del talón y extendiéndose hacia los dedos gordos, el músculo plantar se elevó y se hizo una incisión longitudinalmente dejando el origen del músculo y los puntos de inserción intactos. La piel después se cerró con dos suturas de colchonero (nylon 5-0). Después de la cirugía, los animales después se dejaron recuperar durante 2 horas, en ese tiempo se determinó alodinia táctil como se describe más adelante. Para evaluar los efectos anti-nociceptivos, a los animales se les administró i.p. vehículo o el compuesto de prueba 90 minutos después de la incisión en la piel y la alodinia táctil se determinó 30 minutos después de la administración del compuesto.
La alodinia táctil puede ser medida utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describe por Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55. Las ratas se colocaron en una caja de plástico individual invertida (20 x 12.5 x 20 cm) sobre la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se aplicaron perpendicularmente desde abajo de la caja a través de aberturas en el piso de malla de alambre directamente a un área dentro de 1-3 mm (inmediatamente adyacente) de la incisión, y después se mantuvieron es esta posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para ocasionar una ligera flexión en el filamento. Las respuestas positivas incluyen un retiro abrupto de la pata trasera del estímulo, o comportamiento titubeante o vacilante inmediatamente después de la remoción del estímulo. Un umbral de retiro de 50% puede ser determinado utilizando un procedimiento de arriba-abajo (Dixon, J., 1980, Efficient Analysis of Experimental Observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441). Un compuesto probado mostró un cambio estadísticamente importante en la latencia de retiro de pata contra un vehículo de salina a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.
Modelo de Ligación de Nervio Espinal de Dolor Neuropático Se utilizó un modelo de dolor neuropático inducido por ligación de nervio espinal (modelo de SNL) utilizando el procedimiento originalmente descrito por Kim y Chung (Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, Pain, 50, 355) para probar los compuestos de la presente invención. Los nervios espinales izquierdos L5 y L6 de la rata se aislaron adyacentes a la columna vertebral y herméticamente se ligaron con una sutura de seda de 5-0 distante del DRG, y se tuvo cuidado para evitar el daño al nervio espinal L4. Las ratas de imitación experimentaron el mismo procedimiento, pero sin ligación de nervios. Todos los animales se dejaron recuperar durante al menos una semana y no más de tres semanas antes de la valoración de alodinia táctil.
La alodinia táctil puede ser medida utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describe por Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantítative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55. Las ratas se colocaron en una caja de plástico individual invertida (20 x 12.5 x 20 cm) sobre la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se presentaron perpendicularmente a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y después se mantuvieron es esta posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para ocasionar una ligera flexión en el filamento. Las respuestas positivas incluyen un retiro abrupto de la pata trasera del estímulo, o comportamiento titubeante o vacilante inmediatamente después de la remoción del estímulo. Un umbral de retiro de 50% puede ser determinado utilizando un procedimiento de arriba-abajo (Dixon, WJ., 1980, Efficient Analysis of Experimental Observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441). Solo las ratas con una clasificación de umbral de línea de base de menos de 4.25 g se utilizaron en este estudio, y los animales que demostraron déficit motriz fueron excluidos. También se valoraron los umbrales de alodinia táctil en varios grupos de control, incluyendo animales sin afectación, de imitación operados, e infundidos con salina así como en las patas contralaterales de ratas con los nervios dañados. Los compuestos probados mostraron un cambio estadísticamente importante en la latencia de retiro de pata contra un vehículo de salina a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 100 micromoles/kg.
Hipersensibilidad mecánica secundaria inducidla por capsaicina Las ratas se dejaron aclimatar en el cuarto de estudio durante 1 hora. Después se restringieron brevemente, y se administró capsaicina a 10 pg en 10 µ?_ de vehículo (etanol al 10% y 2-hidroxipropil ciclodextrina) a través de inyección intra-plantar en el centro de la pata trasera derecha. Se midió la hiperalgesia mecánica secundaria en el talón lejos del sitio de inyección a 180 minutos después de la capsaicina (Joshi et al 2006, Neuroscience 143, 587-596). Los compuestos se administraron (i.p. o p.o.) 30 minutos antes de la prueba (150' minutos después de la capsaicina).
La alodinia táctil se midió como se describió anteriormente. Los compuestos probados mostraron un cambio estadísticamente importante en la latencia de retiro de pata contra un vehículo de salina a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.
Modelo de Dolor Osteoartrítico de Articulación de Rodilla inducido por Yodoacetato de Sodio Se indujo osteoartritis de articulación de rodilla unilateral en las ratas a través de una inyección intra-articular (i. a.) de yodoacetato de sodio (3 mg en 0.05 mi de salina isotónica estéril) en la cavidad de articulación de rodilla derecha bajo anestesia ligera con isoflurano utilizando una aguja de 26G. La dosis de MIA (3 mg/inyección i. a.) se seleccionó basándose en los resultados obtenidos de estudios preliminares, en donde se observó un comportamiento de dolor óptimo a esta dosis. Se condujo una valoración de comportamiento de dolor de la fuerza de agarre de la extremidad registrando la fuerza compresiva máxima ejercida en la fijación de calibre de tensión de la extremidad trasera, en un sistema de medición de fuerza de agarre comercialmente disponible (Columbus Instruments, Columbus, OH). Los datos de fuerza de agarre se convirtieron a una fuerza compresora acumulativa máxima de la extremidad trasera (CFmax) (fuerza en gramos)/kg del peso del cuerpo para cada animal. -Los efectos analgésicos de los compuestos de prueba se determinaron 20 días después de la inyección i. a. de yodoacetato de sodio. El grupo de control de vehículo para cada compuesto que se probó se le asignó 0% mientras que el grupo sin afectación de edad coincidente se asignó como 100% (normal). El % de efectos para cada grupo de dosis después se expresó como % de regreso a la normalidad comparado con el grupo sin afectación. Los compuestos se administraron ya sea oralmente (p.o.) o íntraperitonealmente (i.p.). La valoración de los efectos analgésicos de los compuestos de prueba típicamente ' se hizo en cualquier momento entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas después de la administración. La valoración de los efectos analgésicos de los compuestos de prueba típicamente se hizo en cualquier momento entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 2 horas después de la administración i.p. La selección de los puntos de tiempo preferidos para medir los efectos analgésicos de los compuestos de prueba se basó en la consideración de las características farmacocinéticas de los compuestos de prueba en la rata. Los puntos de tiempo que se sabe o se espera que proporcionen concentraciones más altas en el plasma de los compuestos de prueba fueron preferidos sobre aquellos que se sabe o se espera que proporcionen concentraciones más bajas. La valoración de los efectos analgésicos de los compuestos de prueba puede hacerse siguiendo a una dosis individual o siguiendo a una dosificación repetida de los compuestos de prueba en donde la frecuencia de la dosificación es de 1 a 2 veces al día. La duración de dicha dosificación repetida puede durar cualquier tiempo mayor o igual a un día. Una duración típica de dosificación diaria repetida es aproximadamente 5 días a aproximadamente 12 días.
Los compuestos representativos de la presente invención mostraron un cambio estadísticamente importante en la resistencia de fuerza de agarre de la extremidad trasera contra un vehículo salino a menos de 300 micromoles/kg en el modelo de dolor osteoartritico inducido por yodoacetato después de una dosis individual de, por ejemplo, menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo de dolor osteoartritico inducido por yodoacetato después de una dosis individual. Los compuestos probados también mostraron un cambio estadísticamente importante en la resistencia de fuerza de agarre de la pata trasera contra un vehículo salino a menos de aproximadamente 30 µ?-noles/kg en el modélo de dolor osteoartritico inducido por yodoacetato después de administración diaria repetida durante 5 a 12 días, por ejemplo, a menos de aproximadamente 5 micromoles/kg en modelo de dolor osteoartrítico inducido por yodoacetato después de administración diaria repetida durante 5 a 12 días.
Modelo de Dolor Neuropático Inducido por Daño de Constricción Crónica Se produjo un modelo de dolor neuropático inducido por daño de constricción crónica (CCI) en ratas siguiendo el tratamiento de Bennett y Xie (Pain, 1988, 33:87). Después de los procedimientos de esterilización y de anestesia, se hizo una incisión de 1.5 centímetros dorsal a la pelvis, y se separaron los bíceps femoral y gluteous superficialis (lado derecho). El nervio ciático común derecho se expuso/aisló, y se ligó de manera floja a través de 4 ligaduras de tripa crómica (5-0) con una separación de <1 mm utilizando homeostatos y fórceps. La herida se suturó (capa del músculo se cerró con suturas absorbibles de 6.0, y la piel se cerró con sujetadores de heridas o pegamento para tejido. Los animales se dejaron recuperar en una placa de calentamiento y se regresaron a sus jaulas (cama blanda) cuando fueron capaces de caminar por sí mismos. La ligación floja del nervio ciático en ratas conducirá al desarrollo de dolor neuropático en dos semanas. Los compuestos se probaron en los animales dos o tres semanas después de la cirugía.
En experimentos de estimulación táctil, se midió la alodinia táctil utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describió previamente. Las ratas se colocaron en contenedores de plástico individuales invertidos (20 x 12.5 x 20 cm) sobre la parte superior de una rejilla de malla de alambre, y se aclimataron a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey con diferentes fuerzas de flexión (empezando con la primera más baja y después progresivamente aumentando) se presentaron perpendicularmente a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y después se mantuvieron en esa posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para ocasionar una ligera flexión en el filamento. Las respuestas positivas incluyeron un retiro abrupto de la pata trasera del estímulo, o comportamiento titubeante o vacilante inmediatamente después de la remoción del estimulo. Los compuestos probados en el modelo CCI de dolor neuropático mostraron un cambio estadísticamente importante en la latencia de retiro de pata contra un vehículo salino a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg. Un compuesto probado mostró también un cambio estadísticamente importante de alodinia táctil contra un vehículo de salina a menos de aproximadamente 100 pmoles/kg en el modelo CCI de dolora neuropático después de la administración diaria repetida durante 5 a 12 días, por ejemplo, a menos de aproximadamente 30 micromoles/kg en el modelo CCI de dolor neuropático después de administración diaria repetida durante 5 a 12 días. d. Métodos para Utilizar los Compuestos Una modalidad proporciona métodos para tratar dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor posoperatorio, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, dolor de espalda baja, dolor de ojos) en un mamífero (incluyendo seres humanos) con la necesidad de dicho tratamiento. El método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uno más compuestos descritos aquí, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El método además comprende la administración de los compuestos de la invención como una dosis individual. El método también comprende la administración repetida o crónica de los compuestos de la invención durante un período de días, semanas, meses, o más. En ciertas modalidades, los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad(es) terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos como se describe aquí, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID), otros analgésicos (por ejemplo, acetaminofen, opioides), o combinaciones de los mismos, solos o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento. El método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos aquí o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad más se refiere a métodos para proporcionar neuroprotección en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento. Estos métodos comprenden administrar al mamífero cantidades terapéuticamente aceptables de uno más compuestos descritos aquí o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad proporciona métodos para incrementar la efectividad terapéutica o potencia de los compuestos de la invención a través de la administración repetida o crónica de los compuestos o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos, durante un período de días, semanas, o meses.
Además de los datos contenidos aquí, varías líneas de evidencia soportan la determinación de que los receptores de CB2 juegan un papel importante en analgesia. HU-308 es uno de los primeros agonistas de CB2 altamente selectivo identificado que produce una respuesta antí-nociceptiva en el modelo de formalina de rata de dolor persistente (Hanus, L, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233). El ligando canabinoide CB2-selectivo AM-1241 exhibe una robusta eficacia ''analgésica en modelos de animal de dolor térmico agudo (Malan, T. P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anesthesiology, 2003, 99, 955-60), y dolor neuropático (Ibrahim, . M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcial CB2-selectivo GW405833, también conocido como L768242, es eficaz en modelos de dolor neuropático, por incisión, e inflamatorio tanto crónico como agudo en roedores (Valenzano, . J., et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 and Clayton, N. , et al., Pain, 2002, 96, 253-260).
Existe el potencial para moduladores de CB2 de tener efectos escasamente opioides. Una sinergia entre los efectos analgésicos de morfina y el agonista CB no selectivo A9-THC ha sido documentada (Cichewicz, D. L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por lo tanto, los ligandos de CB2 tienen efectos analgésicos sinerg ísticos o aditivos cuando se utilizan en combinación con dosis más bajas de morfina u otros opioides, proporcionando una estrategia para reducir eventos opioides adversos, tales como tolerancia, constipación, y depresión respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgésica.
Los receptores de CB2 están presente en tejidos y tipos de célula asociados con funciones inmunes y ARNm del receptor de CB2 es expresado por células B humanas, células asesinas naturales, monocito, neutrófilos, y células T (Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Estudios con ratones "knockout" (ratón modificado por ingeniería genética) CB2 han sugerido un papel para receptores de CB2 para modular el sistema inmune (Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo de célula inmune y la diferenciación son similares en animales de tipo knockout y de tipo silvestre, los efectos inmunosupresores de A9-THC están ausentes en los ratones knockout de receptor de CB2, proporcionando evidencia para la implicación de los receptores de CB2en la inmunomodulación. Como tal, los moduladores de CB2 selectivos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes incluyendo, pero no limitándose a, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome de intestino irritable; psoriasis, artritis psoriática, y hepatitis; y trastornos inmunes relacionados incluyendo, pero no limitándose a, rechazo de tejido en trasplantes de órgano, enteropátia sensible al gluten (enfermedad celiaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, alergias, rinitis alérgica, dermatitis, y síndrome de Sjogren.
Se considera que las células microglía son células inmunes del sistema nervioso central (CNS), en donde regulan la iniciación y progresión de respuestas inmunes. La expresión del receptor de CB2 en microglía depende del estado inflamatorio con niveles más altos de CB2 encontrados en la iniciación, proliferación y migración de microglías con relación a microglías en reposo o totalmente activadas (Carlisle, S. J., et al. Int. Immunopharmacol. , 2002, 2, 69). La neuroinflamación induce muchos cambios en la morfología de célula microglía y hay una sobre-regulación de receptores de CB2 y otros componentes del sistema endocanabinoide. La neuroinflamación ocurre en varias enfermedades neurodegenerativas, y se ha observado la inducción de receptores de CB2 de microglía (Carrier, E. J., et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665). De esta manera, los ligandos de DB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de neuroinflamación.
La esclerosis múltiple es una enfermedad inmune-mediada común del CNS en donde la habilidad de las neuronas para conducir impulsos se daña a través de la desmielinación y daño axonal. La desmielinación ocurre como una consecuencia de inflamación crónica y finalmente conduce a una amplia escala de síntomas que fluctúan impredecible y generalmente con la edad. Estas incluyen espasmos musculares dolorosos, temblor, ataxia, debilidad motriz, disfunción de esfínter, y dificultad para hablar (Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174). El receptor de CB2 es sobre-regulado en células microglíales activadas durante encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activación del receptor de CB2 evita el reclutamiento de células inflamatorias tales como leucocitos en el CNS (Ni, X., et al., Múltiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y juega un papel protector en desmielinación experimental, progresiva (Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516), los cuales son aspectos críticos en el desarrollo de esclerosis múltiple. De esta manera, los moduladores del receptor de CB2 pueden proporcionar un tratamiento único para patologías de desmielinación.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo crónico que representa la forma más común de demencia senil. Estudios recientes han revelado que la expresión del receptor de CB2 está sobre-regulada en microglías asociadas con placa neurítica de cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141). In vitro, el tratamiento con el agonista de CB2, JWH-133 abrogó la activación y neurotoxicidad microglial inducida por a-amiloide, efectos que pueden ser bloqueados por el antagonista de CB2, SR 144528 (Ramírez, B. G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores de CB2 pueden poseer acciones tanto anti-inflamatorias como neuroprotectoras y de esta manera tienen utilidad clínica para tratar neuroinflamación y para proporcionar neuroprotección asociada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Se han observado niveles incrementados de expresión del receptor de CB2 epitelial en tejido humano de enfermedad de intestino inflamatorio (Wright, K., et al., Gastroenterology, 2005, 129, 437-453). La activación de receptores de CB2 re-estableció el tránsito gastrointestinal normal después de inducir inflamación endotóxica en ratas (Mathison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254). La activación del receptor de CB2 en una línea de célula epitelial colónica humana inhibió la liberación de interleucina-8 (IL-8) inducida por TNF-ct (Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215). Las quimiocinas liberadas del epitelio, tales como la IL-8 quimioatrayente de neutrófilo son sobre-reguladas en la enfermedad inflamatoria del intestino (Warhurst, A. C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213). De esta manera, la administración de moduladores del receptor de CB2 puede representar un aspecto novedoso para el tratamiento de inflamación y trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo, pero no limitándose a, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, diarrea de secreción, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD).
La fibrosis hepática ocurre como una respuesta a un daño crónico del hígado y finalmente conduce a cirrosis, que es un aspecto principal de salud mundial debido a las severas complicaciones acompañantes de hipertensión portal, falla hepática, y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn , S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores de CB2 no fueron detectables en hígado humano normal, los receptores de CB2 fueron expresados en especímenes de biopsia de hígado de pacientes con cirrosis. La activación de receptores de CB2 en miofibroblastos hepáticos cultivados produjo potentes efectos antifibrogénicos (Julien, B., et al., Gastroenterology , 2005, 128, 742-755). Además, los ratones knockout CB2 desarrollaron fibrosis hepática mejorada después de la administración crónica de tetracloruro de carbono con relación a ratones de tipo silvestre. La administración de moduladores de receptor de CB2 puede representar un único aspecto para el tratamiento de fibrosis hepática.
La tos es un síntoma dominante y persistente de muchas enfermedades inflamatorias del pulmón, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infecciones virales, y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268). Estudios recientes han proporcionado evidencia para la existencia de receptores de CB2 neuronales en las vías respiratorias, y han demostrado un papel importante para la activación del receptor de CB2 en la supresión de tos (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268 y Yoshihara, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Los ligandos canabinoides tanto exógenos como endógenos inhiben la activación de fibras C a través de receptores de CB2 y reducen reacciones inflamatorias neurogénicas en los tejidos de vías respiratorias (Yoshihara, S., et al., J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., et al., Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87). De esta manera, los moduladores CB2-selectivos tienen utilidad como agentes antitusivos para el tratamiento de inflamación pulmonar, tos crónica, y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias incluyendo, pero no limitándose a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y fibrosis pulmonar.
Existe una contribución genética substancial a la densidad de masa ósea y el gen del receptor de CB2 está asociado con osteoporosis humana (Karsak, M., et al., Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396). Los osteoclastos y osteoblastos son enormemente responsables para mantener la estructura ósea y la función a través de un procedimiento denominado remodelación, que involucra reabsorción y síntesis de hueso (Boyle, W. J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342). La expresión del receptor de CB2 ha sido detectada en osteoclastos y células precursoras osteoblásticas, y la administración de un agonista de CB2 en ratones causó un incremento dependiente de dosis en la formación de hueso (Grotenhermen, F. and Muller-Váhl, K., Expert Opin. Pharmacother. , 2003, 4(12), 2367-2371). Los agonistas inversos canabinoides, incluyendo el agonista inve.rso CB2-selectivo, SR144528, han mostrado inhibir la actividad del osteoclasto y la pérdida de hueso inducida por ovariotomia inversa en ratones, que es un modelo para osteoporosis pos-menopáusica (Ralston, S. H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). De esta manera, los moduladores de CB2 pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de osteoporosis, osteoartritis y trastornos óseos.
La arterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y es una causa principal de enfermedad del corazón y ataque. Los receptores de CB2 han sido detectados en placas ateroscleróticas tanto humanas como de ratón. La administración de bajas dosis de THC en ratones knockout de apolipoproteína E mostraron la progresión de lesiones ateroscleróticas, y estos efectos fueron inhibidos por el antagonista CB2-selecti o, SR144528 (Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786). De esta forma, los compuestos con actividad en el receptor de CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de aterosclerosis.
Los receptores de CB2 son expresados en células malignas del sistema inmune y la activación de receptores de CB2 para inducir apoptosis puede constituir un aspecto novedoso para tratar malignidades del sistema inmune. Los agonistas de CB2 selectivos inducen regresión de gliomas malignos (Sánchez, C, et al., Cáncer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas en la piel (Casanova, M. L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43- 50), y linfomas (McKallip, R. J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634). De esta manera, los moduladores de CB2 tienen utilidad como agentes anti-cáncer contra tumores de origen maligno.
Se ha demostrado que la activación de receptores de CB2 protege al corazón contra los efectos dañinos de isquemia y reperfusión (Lepicier, P., et al., Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F., et al., Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Así, los moduladores de CB2 tienen utilidad para el tratamiento o profilaxis de enfermedad cardiovascular y el desarrollo de infarto al miocardio.
Los niveles de dosis reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto(s) activo que será efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la duración del tratamiento, ia severidad de la condición que será tratada y la condición e historial médico anterior del paciente que será tratado. Sin embargo, está dentro de la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles menores que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosis hasta que se obtenga el efecto deseado. En el tratamiento de ciertas condiciones médicas, se puede requerir de administración repetida o crónica de los compuestos de la invención para lograr la respuesta terapéutica deseada. "Administración repetida o crónica" se refiere a la administración de compuestos diariamente (es decir, cada día) o intermitentemente (es decir, no cada día) durante un período de días, semanas, meses o más. En particular, se anticipa que el tratamiento de condiciones dolorosas crónicas requiere de dicha administración repetida o crónica de compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden hacerse más efectivos después de administración repetida o crónica de manera que las dosis terapéuticamente efectivas en la administración repetida o crónica pueden hacerse más bajas que la dosis terapéuticamente efectiva de una sola administración.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrados como una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente aceptable" del compuesto significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo, específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que será tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, pero del cuerpo, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o de acuerdo con el compuesto específico dado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está dentro de la capacidad de la técnica iniciar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosis hasta obtener el efecto deseado.
Los compuestos descritos en la invención pueden ser administrados solos, o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención, o en combinación (es decir, co- administrados) con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Por ejemplo, un o más compuestos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, puede ser administrado en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofen , opioide tal como morfina), o con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID), o combinaciones de los m ¡smos. Ejemplos no limitantes de NSAID incluyen, pero no se limitan a, aspirina, diclofenaco, difilusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico; meloxicam, nabumetona, naproxen, nimesulida, nitroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin y zomepirac. En ciertas modalidades, el fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) es ibuprofeno. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosis farmacéutica individual conteniendo uno o más de los compuestos de la invención y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, así como la administración de los compuestos de la invención y cada agente farmacéutico adicional, en su propia dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de la invención y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, pueden ser administrados al paciente en conjunto, en una composición de dosis oral individual teniendo una relación fija de cada ingrediente activo, tal como una tableta o cápsula; o cada agente puede ser administrado en formulaciones de dosis orales separadas.
Cuando se utilizan formulaciones de dosis separadas, los compuestos de la invención y uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden ser administrados a esencialmente el mismo tiempo (por ejemplo, concurrentemente) o en tiempos separadamente escalonados (por ejemplo, secuencialmente).
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano u otro animal varía de aproximadamente 0.01 mg/kg del peso del cuerpo a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo. La dosis muy preferidas pueden estar en la escala de aproximadamente 0.03 mg/kg del peso del cuerpo a aproximadamente 30 mg/kg del peso del cuerpo. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para propósitos de administración. Consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para hacer la dosis diaria. Se debe entender que la dosis diaria efectiva puede variar con la duración del tratamiento. c. Com osiciones Farmacéuticas La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que pueden ser formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención, o sale so solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo acetaminofen), o en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID), o una combinación de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a seres humanos u otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, ¡ntracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como una aspersión - orla o nasal. El término "parenteralmente", como se utiliza aquí, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intra-articular e infusión.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, significa un llenador no tóxico, sólido inerte, semi-sólido o líquido, diluyente, material de encapsulacíón o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero no limitándose a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitándose a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitándose a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitándose a, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como, pero no limitándose a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como propilen glicol; ésteres tales como, pero no limitándose a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH, tales como, pero no limitándose a, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; acido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de regulador de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero no limitándose a, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume, también pueden estar presentes conservadores y antioxidantes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles,, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes, o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Una fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, o a través del mantenimiento del , tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de agentes tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada a través de la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol, ácido fenol ascórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser lograda a través de la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable alentar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microcápsula del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos del cuerpo.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de uso.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) llenadores o agentes de extensión tales como almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) agentes humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de PH.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como llenadores en cápsulas de gelatina duras y suaves rellenas utilizando vehículos tales como lactosa o azúcar de leche asi como polietilen glicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser una composición de manera que liberen el ingrediente(s) activo solamente, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de imbibición que pueden ser utilizadas incluyen substancias polimérica y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los vehículos antes mencionados.
Las formas de dosis liquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua y otros solventes, agentes de solubilización y emulsif cantes tales como alcohol cetílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcrístalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con vehículos no irritantes adecuados o vehículos tales como mantequilla de cacao, polietilen glicol o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas en general se derivan de fosfolípidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares, los cuales están dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolízable capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados en forma separada o conjuntamente.
En la técnica son conocidos los métodos para formar liposomas. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pag. 33 et seq.
Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto(s) activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, reguladores de pH o propulsores necesarios, los cuales puedan ser requeridos. Dentro del alcance de esta invención, se contemplan también formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones.
Los compuestos pueden ser utilizados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que son, dentro del juico médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares y están de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables con bien conocidas. Por ejemplo, S.M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66; 1 et seq.). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato) , lactato, malato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior como, pero no limitándose a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos; halogenuros de cadena larga tales como, pero no limitándose a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; halogenuros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta forma se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido málico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de compuestos de esta invención haciendo reaccionar una porción que contenga ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitándose a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes a base de metales alcalino o metales alcalinotérreos tales como, pero no limitándose a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetílamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" como se utiliza aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso pretendido.
La presente invención contempla compuestos de la invención formados a través de medios sintéticos o formados a través de biotransformación in vivo de un profármaco.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas asi como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. f. Síntesis General Los compuestos aquí descritos cuando se preparan a través de procedimientos sintéticos o a través de procedimientos metabólicos están abarcados dentro del alcance de esta solicitud. La preparación de los compuestos a través de procedimientos metabólicos incluye aquellos que ocurren en el cuerpo humano o de animal (in vivo) o procedimientos que ocurren in vitro.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados a través de una variedad de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos de ja invención, en donde los grupos X1, X3, X4, A1, R3, R4, R5, R10, R1 , R12, R13, R14, R15, R 6, R21, R22, R23, R24, R25, Rx, y z tienen los significados presentados el al sección de Breve Descripción de Invención a menos que se observe otra cosa, pueden ser sintetizados como se muestra en los Esquemas 1-7.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: DMA para N,N-dimetilacetamida, DMF para ?,?-dimetilformamida, DMSO para sulfóxido de dimetilo, dppf para 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, EDCI o EDC para clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, Et20 para éter dietílico, EtOAc para acetato de etilo, Et3N para trietilamina, HOBT para hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol, MeOH para metanol, n-BuLi para litio n-butílico, OTs para tosilato, OMs para mesilato, y THF para tetrahidrofurano.
Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (la) pueden ser preparados de acuerdo con los métodos ilustrados en el Esquema 1. Primero se pueden hacer reaccionar compuestos amino de la fórmula (i) con compuestos de la fórmula R21-X101, en donde X101 es Cl, Br, I, OTs, u OMs, para formar el intermediario (ii). Esta reacción puede ser realizada ya sea neta o en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o dioxano, a aproximadamente temperatura ambiente o hasta 150°C, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como, pero no limitándose a, yoduro de tetrabutilamonio o yoduro de sodio. En ciertos casos, puede ser benéfico conducir esta reacción en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina, carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio, o hidrurb de sodio. El intermediario (¡i) puede ser convertido a los productos (la) o (iii) a través de la reacción con un cloruro ácido o ácido carboxílico apropiado. Por ejemplo, el intermediario (ii) puede hacerse reaccionar con un cloruro ácido en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahídrofurano, dimetilformamida o diclorometano a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina, diisopropiletilamina, o carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina. Alternativamente, el intermediario (ii) puede hacerse reaccionar con un ácido carboxílico en un solvente tal como, pero no limitándose am tetrahídrofurano o dimetilformamida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosf ínico (BOPCI), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), polímero soportado de 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (PS-DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N.N.N'.N'-tetrametiluronio (TBTU), en presencia o ausencia de un auxiliar de acoplamiento tal como, pero no limitándose a, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) o hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción en general se conduce en presencia o ausencia de una base tal como, pero no limitándose a, N-metil-morfolina , trietilamina o diisopropilamina. Los intermediarios (iii) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (la) a través de la reacción con un reactivo HX4-A1; en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina, ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio o hidruro de sodio en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperaturas de 0°C a 150°C. Esta reacción puede ser asistida pro irradiación de microondas.
Los intermediarios (iii) pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos generales como se presenta en el Esquema 2.
Esquema 2 Los compuestos de la fórmula (i) pueden ser convertidos a intermediarios (iv) a través de la reacción con un cloruro ácido o ácido carboxílico utilizando condiciones de reacción como se describe en el Esquema 1 para la conversión de (ii) a (iii). El intermediario (iv) puede ser convertido a (iii) a través de la reacción con R21-X101, en donde X101 es Cl, Br, I, OTs, u OMs, utilizando condiciones de reacción como se describe en el Esquema 1 para la transformación de (i) a (ii).
Similarmente, los compuestos de la fórmula general (I), en donde A5 representa las fórmulas (b)-(e) pueden ser preparados a partir de heteroarilo o aminas heterocíclicas apropiadas utilizando procedimientos generales como se ilustra en el Esquema 1 ó 2.
Las heteroarilaminas utilizadas para preparar compuestos de la invención pueden ser obtenidas a partir de fuentes comerciales o pueden ser preparadas utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las heteroarilaminas de1 la fórmula (i), en donde X1 es azufre, pueden ser preparadas utilizando procedimientos generales como se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 3 (v) (vi) Los ácidos carboxílicos de la fórmula (v) pueden ser tratados con tiosemicarbazida y oxicloruro de fósforo a una temperatura de aproximadamente 90°C, en un solvente tal como, pero no limitándose a, dioxano para proporcionar compuestos de la fórmula (vi).
Los compuestos de la fórmula general (I), en donde A5 es la fórmula (b) y X2 es N(R10) pueden ser sintetizados, por ejemplo, utilizando los procedimientos generales como se presenta en el Esquema 4.
Esquema 4 (?) (xi) (xü) Las hidracinas de la fórmula (viii) pueden hacerse reaccionar con cetonitrilos (vii) en un solvente tal como, pero no limitándose a, etanol, a una temperatura de entre aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, para proporcionar intermediarios de la fórmula (ix). Estos am inopirazoles intermediarios (ix) pueden ser tratados con ácidos carboxilicos apropiados o cloruros ácidos de acuerdo con los métodos presentados en el Esquema 1 para la conversión de (ii) a (iii) para proporcionar pirazoles (x). Los compuestos (x) pueden ser convertidos a (xi) a través de la reacción con un agente de alquilacion apropiado tal como, pero no limitándose a, un haluro, mesilato, tosilato, sulfato, o tetrafluoroborato de difenilmetilsulfonio ya sea neto o en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o dioxano. Esta reacción puede ser conducida de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. En ciertos casos, la adición de una base puede ser benéfica. Ejemplos de bases que pueden ser utilizadas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio y diisopropilamida de litio. Los compuestos de la fórmula (xi) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (xii) a través de la reacción con un reactivo HX4-A1, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina, ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio, o hidruro de sodio en ún solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperaturas de 0°C a 150°.C. Estas reacción puede ser asistida a través de irradiación de microondas.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (ix) pueden ser convertidos a trifluoroacetamida (xii) a través de la reacción con anhídrido trifluoroacético en solventes tales como, pero no limitándose a, cloruro de metileno y en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, piridina o trietilamina. Los compuestos (xiii) pueden ser convertidos a compuestos (xiv) utilizando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de (x) a (xi). Los compuestos de la fórmula (xiv) pueden ser convertidos a (xv) a través de la reacción con hidróxido de potasio o de sodio acuoso con metanol o etanol como un co-solvente a temperaturas de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. Los compuestos (xv) pueden ser convertidos ya sea a (xi) o (xii) a través de la reacción con el ácido carboxilico apropiado o cloruro ácido de acuerdo con las condiciones del Esquema 1 para la conversión de (ii) a (iii).
Los compuestos de la fórmula (Id) pueden ser preparados a través del procedimiento general del Esquema 5.
Esquema 5 Los compuestos de la fórmula (xvi) cuando se tratan con compuestos de la fórmula (xvii) en presencia de carbonato de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de cesio y en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, dímetoxietano, dioxano, o metil etil cetona, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C son transformados a intermediarios de la fórmula (xviii). Los intermediarios de la fórmula (xviii) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (Id) o (xix) a través de la reacción con un cloruro ácido o ácido carboxílico utilizando condiciones de reacción como se describe en el Esquema 1. Los intermediarios de la fórmula (xix) pueden ser convertidos a (Id) de acuerdo con las condiciones del Esquema 1 para la conversión de (Mi) a (la).
Los compuestos de la fórmula (xvü) pueden ser obtenidos a partir de la reacción de aminas de la fórmula R24NH2 con bromuro de cianógeno en presencia de carbonato de sodio o carbonato de potasio en un solvente tal como, pero no limitándose a, éter, a una temperatura de aproximadamente -25°C a aproximadamente 0°C.
Esquema 6 Los compuestos de la fórmula (le) alternativamente pueden ser preparados de acuerdo con los métodos del Esquema 6. Los intermediarios de la fórmula (xx) cuando se tratan con compuestos de la fórmula (xxi) en presencia de carbonato de potasio a una temperatura que varía de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C, en un solvente tal como metil etil cetona, son transformados a compuestos de la fórmula (xxii). Los compuestos de la fórmula (xxi) se preparan a través de los mismos métodos como los compuestos de la fórmula (xvii). Los intermediarios de la fórmula (xxii) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (le) o (xxiii) a través de la reacción de un cloruro ácido o ácido carboxílico utilizando condiciones de reacción como se describe en el Esquema 1. Los intermediarios de la fórmula (xxiii) pueden ser convertidos a (le) de acuerdo con las condiciones del Esquema 1 para la conversión de (iii) a (la).
En los Esquemas y métodos anteriores, el grupo de reacción HX4-A' puede ser reemplazado con un grupo de reacción HX -A10, en donde A10 es un derivado de A1 que contiene un grupo protector adecuado unido a un grupo funcional presente en A1. Para los grupos A10 que contienen un grupo protector, dichos grupos pueden ser removidos utilizando técnicas químicas que son bien conocidas por aquellos expertos en el campo; ejemplos de esto se pueden encontrar en T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, N Y (1999), la cual se incorpora aquí para referencia en su totalidad. Después de la remoción de cualquier grupo protector, las moléculas pueden ser transformadas adicionalmente a compuestos de la invención utilizando técnica de química estándares bien conocidas por aquellos expertos en el campo, tal como alquilación, acilación, aminación reductiva, sulfonilación, oxidación, reducción y similares.
Los compuestos de la fórmula (ix) también pueden ser preparados utilizando los métodos mostrados en el Esquema 7.
Esquema 7 (xxiv) ( xv) (xx i) (ix) Se pueden convertir amino pirazoles (xxiv) a los intermediarios amidina (xxv) llevando a reflujo en dimetilformamida dimetilacetal o llevando a reflujo un exceso de 2 a 3 veces de dimetilformamida dimetilacetal en dioxano u otro solvente aprótico. Los compuestos (xxv) , a su vez, pueden ser alquilados con los reactivos R22-X201, en donde X201 es Cl, Br, I, OTs, u OMs bajo condiciones de transferencia de fase tal como, pero no limitándose a, conducir la reacción en una mezcla de tolueno/agua con un reactivo de transferencia de fase como sulfato ácido de tetrabutilamonio o yoduro de tetrabutilamonio a una temperatura de 50-100°C, con carbonato de potasio como base( para proporcionar los intermediarios (xxvi) . Los intermediarios (xxvi) pueden ser convertidos a los intermediarios (ix) a través de la reacción con hidrato de hidrazina en presencia de ácido acético en un solvente tal como, pero no limitándose a, dioxano a temperaturas de aproximadamente 50-100°C. La secuencia anterior para instalar el grupo R22 también se puede lograr utilizando un grupo trifenilmetil(tritilo) en el nitrógeno exocíclico de (xxiv) en lugar de la amidina. Las condiciones típicas para efectuar la alquilación análoga en presencia de un grupo tritilo incluyen, pero no se limitan a, la reacción con un agente de alquilación R22-X201 en presencia de una base tal como hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio en un solvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. El grupo protector trietilo puede ser removido utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como, por ejemplo, el tratamiento del compuesto con un ácido tal como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde A5 es (b) y X2 es O, y los compuestos de la fórmula (le) pueden ser preparados a partir de isoxazol-3-amínas y piridin-2-aminas utilizando métodos sintéticos que son análogos a aquellos en los Esquemas 1 y 2. Las isoxazol-3-aminas y piridin-2-aminas de partida están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparadas a través de métodos sintéticos conocidos descritos en la literatura de química.
Se apreciará que los esquemas sintéticos y ejemplos específicos, como los ¡lustrados en la sección de Ejemplos, son ilustrativos y no se deben leer como limitantes del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los métodos sintéticos y ejemplos específicos están incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción para cada paso individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y substituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique otra cosa, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción se pueden seleccionar fácilmente por algún experto en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos. Las reacciones pueden ser procesadas en una forma convencional, por ejemplo, eliminando el solvente del residuo y además purificando de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, pero no limitándose a, cristalización, destilación, extracción, titulación y cromatografía. A menos que se describa otra cosa, los materiales de partida y reactivos están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados por un experto en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando métodos descritos en la literatura de química.
Las experimentaciones de rutina, incluyendo manipulación apropiada de las condiciones de reacción, reactivos y secuencia de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que pueda no ser compatible con las condiciones de reacción, y la desprotección en cualquier punto adecuado en la secuencia de reacción del método se incluyen en el alcance de la invención. Los grupos protectores adecuados y los métodos para la protección y desprotección de diferentes substituyentes utilizando grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Green y P. Wuts Protecting Groups in Chemical Synthesis (3o ed ), John Wiley & Sons, NY (1999), la cual se incorpora aquí para referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención puede lograrse a través de métodos análogos a aquellos descritos en los esquemas sintéticos descritos anteriormente y ejemplos específicos.
Los materiales de partida, si no están comercialmente disponibles, pueden ser preparados a través de procedimientos seleccionados de técnicas químicas orgánicas estándares, técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares, conocidos, o técnicas que son análogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.
Cuando se requiere de una forma ópticamente activa de un compuesto, ésta puede ser obtenida llevando a cabo uno de los procedimientos descritos aquí utilizando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, a través de inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado), o a través de resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimátíca).
Similarmente, cuando se requiere de un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención, éste puede ser obtenido llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como un material de partida o a través de resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica.
Los siguientes Ejemplos pueden ser utilizados para propósitos ilustrativos y no se debe considerar que estrechen el alcance de la invención. q. Ejemplos Ejemplo 1 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-il¡den>-2-f(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetox¡1-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 1A 1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)hidrazin-1,2-dicarboxilato de(R)-di- ter-butilo A una mezcla de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (Fluka, 4.0 g, 39.2 mmoles) y hidrazin-1 ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (9.1 g, 39.2 mmoles) en THF (50 mi) se agregó trifenilfosfina (14.4 g, 54.8 mmoles) seguido por diazen-1 ,2-dicarboxilato de (E)-di-ter-butilo (12.6 g, 54.8 mmoles), en porciones. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas después se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 99% hexano/EtOAc a 25% hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (11.8 g, 37.3 mmoles, 95 % de rendimiento). MS (DCI/NHa) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 1 B Diclorhidrato de (R)-((tetrahidrofuran-2-il)met¡l)hidrazina Una mezcla del producto del Ejemplo 1A (11.8 g, 37.3 mmoles) y HCI (4 M en dioxano, 46.6 mi, 186 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos se aislaron a través de filtración y se lavaron con Et20. El compuesto del título resultante (6.4 g, 33.8 mmoles, 91 % de rendimiento) se llevó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 117 (M + H) + .
Ejemplo 1C (R)-3-ter-butil-1-((tetrahidrofuran-2-il)metin-1H-pirazol-5-amina Una mezcla del producto del Ejemplo 1B (6.5 g, 34.4 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonítrilo (4.3 g, 34.4 mmoles) en etanol (40 mi) se calentó a 85 °C y se dejó agitar durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CIZ (10 mi) y NaHC03 saturado, acuoso (10 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título crudo (7.8 g) el cual se llevó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 224 (M + H) + .
Ejemplo 1 D /V-(3-fer-butil-1 -r(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1 H-pirazol-5-il>-2- fluoro-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del producto del Ejemplo 1C (7.8 g) y trietilamina (14.6 mi, 105 mmoles) en THF (60 mi) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trif luorometil)benzoilo (5.3 mi, 35.0 mmoles) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguió con NaHC03 saturado, acuoso (20 mi) y se diluyó con EtOAc (20 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 40% hexanos/EtOAc) dio el compuesto del título (11.0 g, 26.6 mmoles). MS (DCI/NH3) m/z 414 (M + H) + .
Ejemplo 1 E A/-((3E)-5-fer-butil-1-metil-2-r(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1,2- dihidro-3W-pirazol-3-iliden)-2-fluoro-5-(trif I u prometí hbenzam i da Una mezcla del producto del Ejemplo 1D (14.2 g, 34.3 mmoles) y sulfato de dimetilo (9.9 mi, 103 mmoles) en tolueno (40 mi) se calentó a 90 °C y se dejó agitar durante 18 horas después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) para dar el compuesto del título (10 g, 23.4 inmoles, 68 % de rendimiento) MS (DCI/NH3) m/z 428 (M + H)\ Ejemplo 1 F N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡n-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetoxi1-5- (trifluorometil)benzamida Al producto del Ejemplo 1E (0.10 g, 0.23 mmoles) en THF (5 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.053 g, 0.47 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se agregó (R)-(tetrahidrofuran-2-íl)metanol (Fluka, 0.023 mi, 0.23 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente después se extinguió con NH4CI saturado, acuoso (3 mi) y se diluyó con EtOAc (3 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc a 100% EtOAc a 10% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título (40 mg, 0.078 mmoles, 34% de rendimiento). H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H), 1.68 -1.81 (m, 2 H), 1.82 - 1.96 (m, 4 H), 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 3.66 - 3.80 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.86 - 3.93 (m, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 4.10 - 4.22 (m, 2 H), 4.25 - 4.36 (m, 2 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 6.99 -7.04 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 510 (M + H) + .
Ejemplo 2 2-r(2S)-azetidin-2-ilmetoxil-N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)- tetrahidrof uran-2-ilmetin-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iltden}-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 2A (2S)-2-(r2-(((3E)-5-fer-butíl-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetiH-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)carbamoil)-4- (trifluorometil)fenoxi1metil>azetidine-1-carboxilato de fer-butilo A una solución de 2-(h¡droximetil)azetidin-1 -carboxilato de (S)-fer-butilo (disponible como se describe por Abreo et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 817-825; 0.096 g, 0.52 mmoles) en THF (5 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.11 g, 0.94 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después el producto del Ejemplo 1E (0.2 g, 0.47 mmoles) en THF (5 mi) se agregó a través de una cánula. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas después la mezcla se extinguió con saturado, NaHC03 acuoso (5 mi) y se diluyó con EtOAc (5 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02, 100% EtOAc a 10% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título (0.12 g, 0.20 mmoles, 43% de rendimiento). S (DCI/NH3) m/z 595 (M + H)\ Ejemplo 2B 2-r(2S)-azetidin-2-ilmetoxi1-N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2Rt- tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del producto del Ejemplo 2A (40 mg, 0.067 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) se agregó ácido trif luoroacético (0.5 mi, 6.5 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 100% CH2CI2 a 9:1:0.1 CH2CI2:CH3OH:NH OH) para dar la amina libre, la cual se disolvió en EtOAc (1 mi) y se agregó ácido p-toluensulfónico (1 eq) en EtOAc. Los sólidos resultantes se aislaron a través de filtración para dar el compuesto del título como la sal de ácido para-toluensulfónico (14 mg, 0.02 mmoles, 28% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.47 (s, 9 H), 1.66 - 1.82 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 3 H), 2.03 -2.17 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.99 - 4.05 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 4.15 -4.28 (m, 2 H), 4.33 - 4.48 (m, 2 H), 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 2 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 495 (M + H)\ Anal, calculado para C25H33F3N403»1.3C7H803S; Cale: C, 57.01; H, 6.09, N, 7.80; Encontrado: C, 57.27; H, 5.81; N, 8.14.
Ejemplo 3 N-í(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-f f(2S)-1 -metilazetidin-2-M1metox¡)- 5-(trifluorometil)benzamida Una solución del producto del Ejemplo 2A (90 mg, 0.15 mmoles) en formaldehído (1.0 mi, 36 mmoles) y ácido fórmico (2 mi, 52 mmoles) se calentó a 100 °C y se dejó agitar durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 100% CH2CI2 a 9:1:0.1 CH2Cl2:CH3OH: H40H). La amina libre resultante se disolvió en EtOAc (1 mi) y se agregó ácido p-toluensulfónico (1 eq) en EtOAc. El sólido resultante se aisló a través de filtración para dar el compuesto del título como la sal de ácido para-toluensulfónico (65 mg, 0.095 mmoles, 63 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.46 (s, 9 H), 1.61 -1.72 (m, 2 H), 1.82 - 1.96 (m, 4 H), 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.62 - 2.70 (m, 2 H), 3.67 - 3.82 (m, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 4.12 - 4.23 (m, 1 H), 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 4.41 - 4.56 (m, 2 H), 4.76 - 4.90 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 3 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 8.14 (d, J=1.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 509 (M + H) + ; Anal. calculado para C2eH35F3N403»C7H803S; Cale: C, 58.22; H, 6.37; N, 8.23; Encontrado: C, 57.83; H, 6.00; N, 7.91.
Ejemplo 4 2-r(2R)-azet¡din-2-ilmetoxn-N- (3E¾-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 4A ( 2fli-2-m-({(3E)-5-fer-but¡ 1-1 -metí l-2-H2R)-tetra h id rotura n -2- ilmetin-1,2-díhidro-3H-pirazol-3-iliden)carbamoil)-4- (trifluorometil)fenoxi1metil>azet¡d¡n-1 -carboxilato de fer-butilo A una solución de 2-(hidroximetil)azetidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo (disponible como se describe en Abreo et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 817-825; 0.32 g, 1.7 mmoles) en THF (5 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.25 g, 2.3 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después el producto del Ejemplo 1E (0.24 g, 0.56 mmoles) en THF (5 mi) se agregó a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas después se extinguió con NaHC03 saturado, acuoso (5 mi) y se diluyó con EtOAc (5 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02, 100% EtOAc a 10% MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.25 g, 0.42 mmoles, 75 % de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 595 (M + H) + .
Ejemplo 4B 2-r(2R)-azetidin-2-ilmetoxn-N-f(3E)-5-ter-butil-1 -met»l-2-r(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡liden -5- (trifluorometiMbenzamida A una solución del producto del Ejemplo 4A (90 mg, 0.15 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi, 13 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 100% CH2CI2 a 9:1:0.1 CH2Cl2:CH30H:NH4OH). La amina libre se disolvió en EtOAc (1 mi) y se agregó ácido p-toluensulfónico (1 eq) en EtOAc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas después se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como la sal de ácido para-toluens.ulfónico (25 mg, 0.037 mmoles, 25% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.24 - 1.36 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H), 1.60 - 1.73 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 2 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.55 - 2.77 (m, 2 H), 3.72 - 3.90 (m, 2 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 4.10 - 4.14 (m, 3 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H), 4.48 -4.60 (m, 3 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.97 - 8.02 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 495 (M + H) + .
Ejemplo 5 N-f(3£)-5-ter-butil-1 -metil-2-r(2R)-tetrahidrof uran-2-ilmet¡n-1 ,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxn-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 5A 2-r2-(benciloxi)-2-metilpropoxi1-M-((3£)-5-fer-butil-1 -metil-2-f(2/;?)- tetrahidrofuran-2-ilmetiH-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-5- (trifluorometil)benzamida A una solución de 2-(benciloxi)-2-metilpropan-1 -ol (Matrix Scientific, 0.20 g, 1.1 mmoles) en THF (5 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (1 en THF, 2.1 mi, 2.1 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después el producto del Ejemplo 1E (0.3 g, 0.702 mmóles) en THF (5 mi) se agregó a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se extinguió con NaHC03 saturado, acuoso (5 mi) y se diluyó con EtOAc (5 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) para dar el compuesto del título (0.4 g). MS (DCI/NH3) m/z 588 (M + H) + .
Ejemplo 5B N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R¾-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-il¡den)-2-(2-hidroxi-2-metilpro oxi)-5- (trifluorometil)benzamida Una solución del producto del Ejemplo 5A en etanol (7 mi) se desgasificó 3 X con un retro-lavado de N2 cada vez. El Pd/C (0.074 g, 0.070 mmoles) se agregó, la mezcla otra vez se desgasificó con un retro-lavado de N2, después la mezcla se puso bajo una atmósfera de hidrógeno (globo, 1 atm). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, pero la reacción fue incompleta y, por lo tanto, se dejó seguir reaccionando durante 96 horas más. La mezcla se desgasificó con un retro-lavado de N2 después se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material se purificó a través de HPLC (Sistema HPLC Hitachi 7000 series en condiciones básicas (90% gradiente de CH3CN en regulador de pH (0.1 M NH HC03 acuoso, se ajustó a un pH 10 con NH4OH) durante 15 minutos en una columna Waters Xterra RP18, 5 m, 250 X 4.6 mm (1 ml/min)) para dar el compuesto del título (0.21 g, 0.42 mmoles, 61 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.28 (s, 6 H), 1.42 (s, 9 H), 1.62 - 1.91 (m, 3 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 4.17 (dt, J=12.6, 6.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 4.54 (dd, =15.3, 3.0 H?, 1 H), 6.14 - 6.30 (m, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 498 (M + H) + ; Ana!, calculado para C25H34F3N303 Cale: C, 60.35; H, 6.89; N, 8.45; Encontrado: C, 60.52; H, 6.98; N, 8.38.
Ejemplo 6 N-n3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1,2- di hidro-3H-pi ra zol-3-iliden>-2-r( 1.1 -dioxido te t ra hidrotien-3- il)metoxil-5-(trifluorometi!)benzamida Ejemplo 6A 1,1-dióxido de tetrahidrotiofen-3-metanol A una solución de 1,1-dióxido de ácido tetrahidrotiofen-3-carboxilico (Enamina, 1 g, 6.1 mmoles) en THF (20 mi) a -10°C se agregó 4-metilmorfolina (0.67 mi, 6.1 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 minuto después se agregó cloroformiato de etilo (0.58 mi, 6.1 mmoles) gota a gota. Esta mezcla se agitó a -10°C durante 15 minutos después se filtró a través de Celite y el filtrado se agregó gota a gota a través de una jeringa a una mezcla de NaBH4 (0.52 g, 13.7 mmoles) en agua (10 mi) a 5°C. El baño de hielo se removió después de que la adición se completó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguió con NH4CI saturado, acuoso (10 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.22 g) el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 168 (M + NH4) + .
Ejemplo 6B N-f(3E¾-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-r(1.1 -d i oxidóte t ra hidrotien-3 - il)metoxM-5-(tr¡fluorometil)benzamida A una solución del producto del Ejemplo 6A (0.22 g, 1.5 mmoles) en THF (10 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (1 M en THF, 2.9 mi, 2.9 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después el producto del Ejemplo 1E (0.42 g, 0.98 mmoles) en THF (5 mi) se agregó a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se extinguió con NaHC03 saturado, acuoso (5 mi) y se diluyó con EtOAc (5 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) para proporcionar el compuesto del título (0.33 g, 0.59 mmoles, 61 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.18 - 1.33 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.64 - 1.92 (m, 4 H), 1.94 - 2.03 (m, 1 H), 2.12 - 2.29 (m, 1 H), 2.31 - 2.47 (m, 1 H), 2.90 - 3.07 (m, 2 H), 3.09 - 3.29 (m, 3 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 4.06 - 4.24 (m, 3 H), 4.32 - 4.57 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 558 (M + H) + ; Anal, calculado para C26H34F3N3O5S Cale: C, 56.00; H, 6.15; N, 7.54.; Encontrado: C, 56.20; H, 6.25; N, 7.41.
Ejemplo 7 N -r(2Z)-3-butil-5-ter-butii -1.3.4-tiadiazo 1-2(3 H)-ilide ni -2-G? - metil iperidin-2-il)metoxil-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 7A N-(5-ter-buti 1-1,3.4-tiadiazol-2-¡ M-2-fluoro-5- (trifluorometinbenzamida A una solución de 5-te r- b ut i I - 1 , 3,4-tiadiazol-2-amina (1.57 g, 10 mmoles) y cloruro de 2-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)benzoilo (2.27 g, 10 mmoles) en CH2CI2 (45 mi) a 0°C se agregó gota a gota trietilamina (1.7 mi, 12 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla después se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 3.2 g del compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 348 (M + H) + .
Ejemplo 7B <V-r(2Z)-3-butil-5-fer-butil-1,3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 7A (348 mg, 1 mmoles), 1-yodobutano (551 mg, 3 mmoles) y carbonato de potasio (276 mg, 2 mmoles) en tolueno (25 mi) se trató con yoduro de tetrabutilamonio (11 mg, 0.03 mmoles), sulfato ácido de tetrabutilamonio (10 mg, 0.03 mmoles) yoduro de tetraetilamonio (11 mg, 0.04 mmoles) y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 14 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con gS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con hexanos-EtOAc (2:1) para dar 360 mg del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M + H) + .
Ejemplo 7C N-r<2Z>-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H¾-ilidenl-2-r(1- metilpiperidin-2-il)metoxil-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 7B (121 mg, 0.3 mmoles) y (1-metilpiperidin-2-il)metanol (39 mg, 0.3 mmoles) en THF anhidro (10 mi) se trató con 1N ter-butóxido de potasio en THF (0.3 mi, 0.3 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó ácido acético para ajustar la acidez a un pH 5 y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Una solución saturada de NaHC03 después se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con EtOAc:MeOH (9:1) para dar 110 mg del compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, PIRIDINA-d5) d ppm 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.23 - 1.38 (m, 12 H), 1.49 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.59 - 1.69 (m, 3 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 2.18 - 2.25 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.69 (s, 1 H), 2.85 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J=10.0, 5.2 Hz, 1 H), 4.41 (t, 2 H), 4.50 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/Nh ) m/z 513 (M + H) + . Anal. Calculado para CzsHasFs^OzS'O.I H20: C, 58.37 H, 6.90 N, 10.89. Encontrado: C, 57.10, H, 7.12 N, 10.54.
Ejemplo 8 N- (3E>-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrah¡drofuran-2-iimetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-r(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi1-5- (trifluorometil)benzamida Se agregó ter-butóxido de potasio (0.94 mi, 1 M en THF) a (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (0.1g, 0.98 mmoles) en 0.5 mi de THF y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó el Ejemplo 1E (0.2 g, 0.47 mmoles) en 0.5 mi de THF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se cargó sobre sílice y se cromatografió (S¡02, 0% a 20% metanol en diclorometano (0.1% NH4OH)) para dar el compuesto del título (0.09g, 0.18 mmoles, 38% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H), 1.66 - 1.81 (m, 2 H), 1.80 - 1.97 (m, 4 H), 1.96 - 2.11 (m, 2 H), 3.63 - 3.82 (m, 3 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.10 - 4.24 (m, 2 H), 4.25 - 4.40 (m, 2 H), 4.44 - 4.61 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H). S (DCI/NH3) m/z 510.3 (M + H) + . Anal. Cale, para C26H34F3N3O4.0.3 H20: C, 60.66; H, 6.77; N, 8.16. Encontrado: C, 60.71; H, 6.71; N, 7.76.
Ejemplo 9 N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-r(2R)-tetrahidrof u ra ?-2-il metí 11-1 ,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 substituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (0.08g, 0.15 mmoles, 33% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.37 - 1.51 (m, 11 H), 1.68 - 1.93 (m, 5 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 2.08 -2.24 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 2 H), 3.65 - 3.82 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.94 - 4.03 (m, 2 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 524.3 (M + H) + . Anal. cale, para C^HaeFaNaO^ C, 61.94; H, 6.93; N, 8.03. Encontrado: C, 62.22; H, 7.21; N, 7.77.
Ejemplo 10 N-((3E¾-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡n-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-{í(2S)-1 -metilpirrolidin-2-iHmetoxi)- 5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 substituyendo (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol y se cromatografió (Si02, solvente A - hexano: EtOAc: Et3N (10:30:1); solvente B - hexano: EtOAc: MeOH : Et3N (10:30:10:1); 100% solvente A a 100% solvente B en 240 mi después ¡socrático para 300 mi) para dar el compuesto del título (0.15g, 0.29 mmoles, 49% de rendimiento). 1H N R (500 MHz, PIRIDINA-d5) d ppm 1.18 (s, 9 H), 1.47 - 1.62 (m, 3 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.92 -2.03 (m, 1 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.72 - 2.82 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.06 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.17 - 4.27 (m, 2 H), 4.36 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 523.3 (M + H)\ Anal. cale, para C27H37F3N4O3«0.3 H20: C, 61.38; H, 7.18; N, 10.60. Encontrado: C, 61,44; H, 7.38; H, 10.34.
Ejemplo 11 N-f(3E)-5-ter-butii-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-il¡den)-2-f(1 -metilazetidin-3-il)metoxi1-5- (trifluorometinbenzamida Ejemplo 11 A 3-fr2-(((3Ci-5-fer-butil-1-metil-2-r(2R¾-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡n- 1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)carbamoil)-4- (trifluorometiDfenoxilmetillazetidin-l -carboxiiato de fer-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 substituyendo 3-(hidroximetil)azetidin-l -carboxiiato de fer-butilo por (S)- (tetrahidrofuran-2-il)metanol. (75 mg, 0.13 mmoles, 54% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.42 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.66 - 1.82 (m, 2 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.11 (m, 1 H), 2.92 - 3.13 (m, 1 H), 3.65 - 3.82 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 4.04 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.26 -4.38 (m, 1 H), 4.42 - 4.57 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 595.3 (M + H) + .
Ejemplo 11B N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R>-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-r(1-metilazetidin-3-il)metoxn-5- (trifluorometil)benzamida Al Ejemplo 11A (0.12g, 0.2 mmoles) se agregaron 3 ml de formaldehído acuoso al 37% y 6 ml de ácido fórmico al 88%. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con 2N NaOH, agua, y salmuera. Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04 y el residuo se cromatografió (S¡02, solvente A- hexano: EtOAc: Et3N (10:30:1); solvente B- hexano: EtOAc: MeOH : Et3N (10:30:10:1); 100% solvente A a 100% solvente B sobre 300 ml después ¡socrático para 300 ml) para dar el compuesto del título (20 mg, 0.04 mmoles, 20% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, PIRIDINA-d5) d ppm 1.18 (s, 9 H), 1.52 - 1.62 (m, 2 H), 1.63 - 1.73 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.34 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.20 - 4.25 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.37 (dd, J = 15.3, 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 509.3 (M + H) + .
Ejemplo 12 N-f(3E)-5-ter-butil-1 -metii-2-r(2R)-tetrahidrof uran-2-ilmetilM .2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-f r(2S)-5-oxop¡rrolidin-2-¡nmetox¡)- 5-(triffuorometil)benzamida Se agregó hidruro de sodio (56 mg, 1.4 mmoles) a (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (85 mg, 0.74 mmoles) disuelta en 0.5 mi dimetilformamida y se agitó durante 15 minutos. El Ejemplo 1E (0.15 g, 0.35 mmoles) en 0.2 mi de dimetilformamida se agregó y la mezcla resultante se agitó a 45°C durante 20 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con 2N NaOH, agua y salmuera. Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con EtOAc; las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatograf ió (Si02, solvente A -hexano:EtOAc:Et3N (5:15:1); solvente B - hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (4:12:4:1); 100 % solvente A a 100% solvente B sobre 450 mi) para dar el compuesto del título (0.12g, 0.23 mmoles, 65% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.44 (s, 9 H), 1.59 -1.79 (m, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 1 H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.28 (m, 1 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 3.63 - 3.84 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.04 - 4.21 (m, 2 H), 4.25 - 4.41 (m, 2 H), 4.53'(dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H) , 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 523.3 (M + H20: C, 58.43; H, 6.47; N, 10.48. Encontrado: C, 58.49; H, 6.63; N, 10.23.
Ejemplo 13 N-fí3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(r(2R)-5-oxopirrolidin-2-iHmetoxi>- 5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 substituyendo (R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona por (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona. (0.07g, 0.14 mmoles, 24% de rendimiento). 1H N MR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.44 (s, 9 H), 1.67 - 1.79 (m, 3 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 2.13 - 2.29 (m, 1 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 3.63 - 3.84 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.22 (m, 2 H), 4.25 - 4.41 (m, 2 H), 4.45 - 4.59 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.85 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 523.3 (M + H) + .
Ejemplo 14 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-r2-(2.5-dioxopirrolidin-1 - ihetox¡1-5- (trifluorometil)benzamida Se agregó hidruro de sodio (0.05 g, 1.2 mmoles) a 1-(2- hidroxietil)pirrolidin-2,5-diona (0.19 g, 1.2 mmoles) en 0.3 ml de dimetilf ormam ¡da y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El Ejemplo 1E (0.25g, 0.59 mmoles) en 1.0 ml de dimetilformamida se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI acuoso, agua, salmuera, se secó con gS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, solvente A- hexano:EtOAc:Et3N (10:30:1); solvente B- hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1); 100% solvente A a 100% solvente B sobre 300 ml después ¡socrático para 300 ml) para dar el compuesto del titulo (25mg, 0.05 mmoles, 8% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.44 (s, 9 H), 1.71 -1.82 (m, 2 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 2.74 (s, 4 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.91 - 3.97 (m, 2 H), 4.15 -4.23 (m, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 3 H), 4.44 - 4.54 (m. 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 551.3 (M + H) + .
Ejemplo 15 N-((3E)-5-ter-butil- -metil-2-f(2R)-tetrahidrofnran-2-ilmetill-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-r2-(2-oxopirrolidin-1 -inetoxil-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 substituyendo 1-(2-hidroxietil)p¡rrolidin-2-ona por (S)-(tetrahidrof uran-2-¡l)metanol y se cromatografió (Si02, solvente A- hexano: EtOAc: Et3N (10:30:1); solvente B- hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1); 100% solvente A a 100% solvente B sobre 450 mi después ¡socrático para 300 mi) para dar el compuesto del título. (0.13g, 0.24 mmoles, 41% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H), 1.69 -1.83 (m, 2 H), 1.84 - 1.98 (m, 3 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.32 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.62 - 3.67 (m, 2 H), 3.67 - 3.72 (m, 2 H), 3.72 - 3.82 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H),. 4.12 - 4.33 (m, 4 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 537.3 (M + H)\ Anal. cale. para C27H35F3N404: C, 60.44; H, 6.57; N, 10.44. Encontrado: C, 60.28; H, 6.49; N, 10.38.
Ejemplo 16 N-{f3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-K2R)-tetrahidrof uran-2-ilmetm-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(r(4R)-2,2-d¡metil-1,3-dioxolan-4- il1metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 substituyendo (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol por (S)~(tetrahidrofuran-2-il)metanol y se cromatografio para dar el compuesto del título. (Si02, solvente A- hexano:EtOAc:Et3N (10:30:1); solvente B- hexano: EtOAc: MeOH : Et3N (10:30:10:1); 100% solvente A a 100% solvente B sobre 450 mi después ¡socrático para 300 mi). (0.13g, 0.24 mmoles, 41% de rendimiento)'. 1H NMR (500 MHz, PIRIDINA-d5) d ppm 1.18 (s, 9 H), 1.35 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H) , 3.55 - 3.61 (m, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.19 - 4.28 (m, 4 H), 4.34 - 4.40 (m, 2 H), 4.58 -4.67 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 540.3 (M + H)\ Anal. cale, para CzyHseFsNaOs» 0.2 H20: C, 59.72; H, 6.75; N , 7.74. Encontrado: C, 59.72; H, 6.82; N, 7.75.
Ejemplo 17 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R -tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- dihidro-3H-pirazo[-3-il¡den>-2-(2-r(4S)-2,2-dimetil-1.3-dioxolan-4- il1etoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 substituyendo (S)-2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etanol por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol y se cromatografió para dar el compuesto del titulo. (Si02, solvente A-hexano:EtOAc:Et3N (10:30:1); solvente B- hexano: EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1); 100% solvente A a 100% solvente B sobre 450 mi después ¡socrático para 300 mi). (0.13g, 0.24 mmoles, 40% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, PIRIDINA-d5) d ppm 1.18 (s, 9 H), 1.36 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.79 (td, J = 13.3, 7.0 Hz, 1 H), 2.10 - 2.15 (m, 2 H), 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.70 - 3.78 (m, 2 H), 3.78 - 3.80 (m, 3 H), 4.20 - 4.29 (m, 4 H), 4.36 - 4.41 (m, 1 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.56 - 4.61 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 554.3 (M + H) + . Anal. cale, para C28H38F3N305* 0.4 H20: C, 60.02; H, 6.97; N, 7.50 Encontrado: C, 60.04; H, 7.24; , 7.53.
Ejemplo 18 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-f r(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4- ¡nmetoxi -5-(tr¡fluoromet¡l)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 substituyendo (S)-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metanol por (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol y se cromatografió (Si02, solvente A- hexano: EtOAc: E,t3N (10:30:1); solvente B- hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (10:30:10:1); 100% solvente A a 100% solvente B sobre 450 ml después ¡socrático para 300 ml) para dar el compuesto del título (0.13g, 0.24 mmoles, 41% de rendimiento). 1H N R (500 MHz, PIRIDINA-d5) d ppm 1.18 (s, 9 H), 1.35 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.54 - 1.61 (m, 2 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.76 - 1.83 (m, 1 H), 3.55 - 3.61 (m, 1. H), 3.70 - 3.75 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.20 - 4.28 (m, 4 H), 4.34 - 4.42 (m, 2 H), 4.59 (dd, J = 15.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.62 - 4.67 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H). 7.63 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 554.3 (M + H) + . Anal. cale, para C27H36F3N305» 0.4 H20: C, 59.36; H, 6.78; N, 7.69. Encontrado: C, 59.38; H, 6.94; N, 7.60.
Ejemplo 19 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metíl-2-r(2R¾-tetrahidrofuran-2-¡lmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-r(3-metiloxetan-3-il)metoxiT-5- (trifluorometil)benzamida Se agregó t-butóxido de potasio (1.2 mi, 1 M en THF) gota a gota a una solución de (3-metiloxetan-3-il)metanol (0.13 g, 1.2 mmoles) en 0.5 mi de THF pre-enfriado a -40°C y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó el Ejemplo 1E (0.25g, 0.59 mmoles) en 1.0 mi de THF, el baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (10mL), se filtró, y se cromatografió (Si02, solvente A- hexano: EtOAc: Et3N (10:30:1), solvente B-hexano:EtOAc:MeOH:Et3N, (10:30:10:1); 100% solvente A a 100% solvente B sobre 450 mi después ¡socrático para 300 mi) para dar el compuesto del título (85mg, 0.17 mmoles, 29% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, PIRIDINA-d5) Ó ppm 1.14 (s, 9 H), 1.46 (s, 3 H), .1.54 - 1.60 (m, 2 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H), 3.55 - 3.60 (m, 1 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.20 - 4.25 (m, 3 H), 4.33 - 4.40 (m, 3 H), 4.59 (dd, J = 15.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 510.3(M + H) + . Anal. cale, para C26H34F3N3O4: C, 61.28; H, 6.73; N, 8.25. Encontrado: C, 61.24; H, 6.89; N, 8.21.
Ejemplo 20 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5- (trifluorometil)benzamida A 3-metilbutano-1 ,3-diol (0.1g, 0.98 mmoles) se agregó t-butóxido de potasio (0.94 mi, 1M en THF) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó el Ejemplo 1E (0.2g, 0.47 mmoles) en 1.2 mi de THF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano, se agregaron 20 µ?_ de ácido acético glacial y la mezcla resultante se filtró, se cargó sobre sílice y se cromatografió. (0 - 20% MeOH en diclorometano (0.1% NH OH) sobre 900 mi) para dar el compuesto del título (70 mg, 0.14 mmoles, 29% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.30 (s, 6 H), 1.41 (s, 9 H), 1.67 - 1.92 (m, 3 H), 1.94 - 2.09 (m, 3 H), 3.60 - 3.81 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 4.23 - 4.33 (m, 3 H), 4.54 (dd, J = 15.1, 2.9 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 512.3 (M + H)\ Anal. cale, para C26H36F3N304- 0.2 H20: C, 60.56; H, 7.13; N, 8.15. Encontrado: C, 60.57; H, 7.25; N, 8.12.
Ejemplo 21 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(r(2S)-tetrahidrofuran-2- ilmet¡namino>-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 1E (100 mg, 0.234 mmoles), (S)- (tetrahidrofuran-2-il)metanamina (71 mg, 0.702 mmoles) y Et3N (71 mg, 0.702 mmoles) en THF (1 mi) se calentó a 120°C en un microondas (Explore, CEM) durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de preparación de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm 8) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo:0.1 % acuoso ácido trifluoroacético durante 8 minutos (10 minutos tiempo de operación) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos) para dar 49 mg (41 %) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.50 (s, 9 H) 1.57 - 1.76 (m, 2 H) 1.91 - 2.16 (m, 5 H) 2.26 - 2.41 (m, 1 H) 3.29 (dd, J=12.58, 9.51 Hz, 1 H) 3.40 (dd, J=13.20, 7.06 Hz, 1 H) 3.79 - 4.06 (m, 5 H) 4.16 (s, 3 H) 4.16 - 4.22 (m, 1 H) 4.23 - 4.31 (m, 1 H) 4.33 - 4.45 (m, 1 H) 5.03 - 5.14 (m, 1 H) 6.85 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=8.90, 1.84 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 509 (M + H) + .
Ejemplo 22 ( E)-N-(5-ter-butii-1-met¡l-2-(((R)-tetrah id rotura n-2-»l)metil)-1 H- pirazol-3(2H)-iMden)-2-(((2R.3S)-3-metoxitetrahidrofuran-2- il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 22A (2R,3S)-pentan-1 ,2,3,5-tetraol Se agregaron agua (50 mi) y Ra-Ni, agua-húmedo (5.03 g, 38.6 mmoles) a (3S,4R)-3,4,5-trihidroxipentanal (25.19 g, 188 mmoles) en un reactor de acero inoxidable de 300 mi. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a 70°C bajo 56.24 kg/cm2 (literatura 40.071 kg/cm2) de hidrógeno. La caída de presión de 18.981 kg/cm2 fue consistente con conversión total, y la DCI-MS mostró solo iones para el producto esperado. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon, el reactor se enjuagó con agua, y el filtrado se concentró y proveyó 25.8 g del compuesto del título. 1H MR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.66 - 1.77 (m. 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.33 (dd' J=11.66, 6.14 Hz, 1 H) 3.38 - 3.59 (m, 4 H) 4.25 - 4.33 (m, 3 H) 4.40 (d, J=5.22 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 137 (M + H) + .
Ejemplo 22B (2R.3S)-2-(hidroximetintetrahidrof uran-3-ol Una mezcla del producto del Ejemplo 22A (25.8 g, 190 mmoles) y monohidrato de ácido 4-metilbencensulfónico (710 mg, 3.73 mmoles) se llevó a reflujo y el agua se removió como una mezcla azeotrópica con tolueno utilizando un aparato de Dean-Stark. Después de 4 horas de reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y se trató con NaHC03 sólido (3.9 mmoles) para neutralizar el catalizador de ácido seguido por la remoción del material sólido a través de filtración. El filtrado se destiló y recogió la fracción a 95-98°C bajo una presión de 0.6 Torr como un aceite incoloro (15.3 g, 68 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 - 1.74 (m, 1 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.57 (t, =5.52 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=3.99 Hz, 1 H).
Ejemplo 22C (2R,3S)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)tetrahidrofuran- 3-ol El Ejemplo 22B (1.6 g, 13.54 mmoles) en piridina (20 ml) se trató con 4,4'-cloro(fenil)metilenbismetoxibenceno (5.05 g, 14.9 mmoles) durante 12 horas a rt. El solvente se removió a través de vacío. El residuo se diluyó con CH2CI2, y se lavó con NaHC03 saturado, y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® Intelliflash280 ™ (Si02l 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar 4.25 g (75 %) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.73 (d, =3.99 Hz, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 3.08 (dd, J=9.51, 6.14 Hz, 1 H) 3.25 (dd, J=9.51, 4.60 Hz, 1 H) 3.78 (s, 6 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 3.97 (dd, J=8.29, 5.52 Hz, 2 H) 4.26 - 4.32 (m, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 4 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 6 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H).
Ejemplo 22D (2R.3S)-2-((bis(4-metoxifenil)(feninmetoxi)metil)-3- metoxitetrahidrofuran El producto del Ejemplo 22C (620 mg, 1.47 mmoles) en DMF (5 mi) se trató con NaH (60%) (88 mg, 2.2 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos a rt. A la mezcla se agregó gota a gota yodometano (251 mg, 1.57 mmoles). La reacción se agitó a rt durante 12 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I n te 11 i f t a s h 280 ™ (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar 574 mg (90 %) del compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 3.09 (dd, J=9.82, 5.52 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=9.82, 4.91 Hz, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.78 (s, 6 H) 3.81 - 3.93 (m, 2 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 6.77 - 6.87 (m, 4 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 6 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H).
Ejemplo 22E ((2R,3S)-3-metoxitetrahidrofuran-2-il)metanol El producto del Ejemplo 22D (2.6 g, 6 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) y MeOH (10 mi) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencensulfónico (570 mg, 3 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con un exceso de Et3N. El solvente se removió y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I ntellif Iash280 ™ (Si02l 0-50 % MeOH en acetato de etilo) para dar 580 mg (73 %) del compuesto del título. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.85 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.82 (dd, =8.29, 4.30 Hz, 1 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H).
Ejemplo 22F (E)-N-(5-ter-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-¡nmetil)-1 H- pirazol-3(2H)-¾iiden -2-(((2R,3S)-3-metoxitetrahidrofuran-2- il)metoxi)-5-(trifluorometil¾benzamida El producto del Ejemplo 1E y Ejemplo 22E se procesaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 1F para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.42 (s, 9 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 1.92 (m, 4 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.67 - 3.80 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 3.93 - 4.03 (m, 2 H) 4.07 -4.13 (m, 1 H) 4.13 - 4.25 (m, 3 H) 4.30 (dd, J=15.34, 5.52 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J=15.34, 3.07 Hz, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.59, 2.45 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.15 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 540 (M+H)\ Ejemplo 23 N-((3E>-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazoí-3-iliden)-2-(r(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmet¡Hamino)-5-(trifluoromet¡l)benzamida El producto del Ejemplo 1E y (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina se procesaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 21 para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.42 (s, 9 H) 1.65 - 1.80 (m, 4 H) 1.79 - 1.98 (m, 3 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 3.33 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.67 - 3.82 (m, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.91 (dd, J=13.S0, 6.44 Hz, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 2 H) 4.3,6' (dd, J=15.04, 5.22 Hz, 1 H) 4.55 (dd, J=15.65, 3.07 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.96 - 6.98 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=8.90, 2.15 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 509 (M + H)\ Ejemplo 24 (E)-N-(5-ter-butil-1-metM-2-(((R)-tetrahidrofurán-2-il met¡l¾-1 H- pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R.3R)-3-fluorotetrahidrofuran-2- il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 24A (E)-N-(5-ter-butil-1-metil-2-(((Rl-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H- pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3R)-3-fluorotetrahidrofuran-2- il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El producto del Ejemplo 22C (1.1 g, 2.62 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se trató gota a gota con trifluoruro de dietílaminoazufre (DAST) (508 mg, 3.14 mmoles) a -78 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se extinguió con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I n t e M i f I a s h 280™ (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.05 - 2.27 (m, 2 H) 3.32 (dd, J=9.21, 6.14 Hz, 1 H) 3.35 - 3.43 (m, 1 H) 3.79 (s, 6 H) 3.84 - 3.95 (m, 2 H) 4.03 (dd, J=15.96, 8.59 Hz, 1 H) 5.20 (d, =55.54 Hz, 1 H).6.77 -6.86 (m, 4 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 4 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) .
Ejemplo 24B ((2R.3R)-3-fluorotetrahidrof uran-2-il)metanol El producto del Ejemplo 24A se procesó utilizando el método descrito en el Ejemplo 22E para dar el compuesto del título y (S)-(2,5-dihidrofuran-2-il)metanol como un sub-producto que no se separó. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.02 - 2.42 (m, 2 H) 3.51 -3.79 (m, 1 H) 3.81 - 3.94 (m, 3 H) 4.03 - 4.15 (m, 1 H) 5.24 (d, J=59.84 Hz, 1 H).
Ejemplo 24C (E -N-(5-ter-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-inmetin-1 H- pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3R)-3-fluorotetrahidrofuran-2- il)metoxi)-5-(trif luorometiDbenzamida El producto del Ejemplo 1E y Ejemplo 24B se procesaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 1F para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.48 (s, 9 H) 1.83 - 1.96 (m, 2 H) 2.08 - 2.42 (m, 3 H) 3.70 (dd, J=14.12, 7.06 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J=13.50, 6.75 Hz, 1 H) 3.97 - 4.15 (m, 4 H) 4.20 (s, 3 H) 4.34 -4.46 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m, 1 H) 4.59 - 4.77 (m, 2 H) 5.13 (d, J=21.79 Hz, 1 H) 5.35 (d, J=54.62 Hz, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 8.26 - 8.34 (m, 1 H); MS (DCI/NHa) m/z 528 (M + 1) + .
Ejemplo 25 N-((3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-r(2R)-tetrahidrof uran-2-ilmetin-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-r(2S)-2.5-dihidrofuran-2-ilmetoxi1-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se obtuvo como un producto separado en la formación del Ejemplo 24C. 1H NMR (400 M Hz, CDCI3) d ppm 1.49 (s, 9 H) 1.53 - 1.65 (m, 1 H) 1.82 - 1.96 (m, 2 H) 2.10 - 2.29 (m, 1 H) 3.64 - 3.85 (m, 2 H) 4.18 (m, 2 H) 4.20 (s, 3 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 4.64 - 4.71 (m, 2 H) 4.66 - 4.81 (m, 1 H) 5.22 (d, J=15.34 Hz, 1 H) 5.29 - 5.37 (m, 1 H) 5.86 (d, J=7.36 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=6.14 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.36 Hz, 2 H) 8.19 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 508 (M + 1) + .
Ejemplo 26 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-¡liden)-2-f metiir(2S)-tetrahidrof uran-2- ilmetil1amino)-5-(trifluoromet¡l)benzamida El producto del Ejemplo 21 (100 mg, 0.2 mmoles) en DMF (5 mi) se trató con NaH (60%)(15.7 mg, 0.4 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a rt. A la mezcla se agregó gota a gota yodometano (31 mg, 0.22 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró, se concentró y purificó mediante HPLC en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??) utilizando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo:acetato de amonio (10 mM) durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/min para proporcionar el producto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H) 1.67 - 1.97 (m, 8 H) 3.04 (s, 3 H) 3.31 (dd, .7=13.20, 6.75 Hz, 1 H) 3.45 (dd, J=14.42, 4.30 Hz, 1 H) 3.64 - 3.85 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 4.04 - 4.21 (m, 2 H) 4.38 (dd, J=15.34, 5.83 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J=15.65, 4.30 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.40 (dd, J=8.90, 2.15 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.84 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 523 (M + 1)\ Ejemplo 27 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1 -metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-r(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi1-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 27A 1 -(ciclopropilmetil)hidrazin-l ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo A una mezcla de ciclopropilmetanol (7.15 mi, 90 mmoles),hidrazin-1 ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (6.30 g, 27.1 mmoles) y trifenilfosfina (28.5 g, 109 mmoles) en THF (100 mi) se agregó diazen-1 ,2-dicarboxilato de (E)-di-ter-butílo (25 g, 109 mmoles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se dejó reposar durante la noche. El sólido blanco (PPh30) precipitado se filtró y el filtrado se purificó a-través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, EtOAc en Hexano en 5-25% gradiente) para producir 27.5 g (96%) del compuesto del título.
Ejemplo 27B diclorhidrato de(ciclo ropilmet¡l)hidrazina Una mezcla del Ejemplo 27A (27.5 g, 96 mmoles) y 4M HCI en dioxano (80 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido blanco precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó para producir 15.3 g del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,22 - 0.34 (m, 2 H), 0.46 - 0.58 (m, 2 H), 0.91 - 1.06 (m, 1 H), 2.79 (d, J=7.12 Hz, 2 H), 5.91 (s, 5 H); MS (DCI) m/z 87 [M + H] + .
Ejemplo 27C Clorhidrato de 3 -te r- bu ti 1-1 -(ciclopropilmetil)-l H-pirazoi-5-amina Una mezcla del Ejemplo 27B (13.5 g, 85 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (11.69 g, 93 mmoles) en etanol (50 mi) se llevó a reflujo a 90°C durante 6 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo (20 mi) al residuo. El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó para producir 17.5 g (90 %) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.42 - 0.54 (m, 4 H), 1.16 - 1.27 (m, 1 H), 1.28 (s, 9 H) , 4.02 (d, J=7.12 Hz, 2 H), 5.53 (s, 1 H) , 6.91 (s, 2 H), 14.05 (s, 1 H); MS (DCI) m/z 294 [M + H] + .
Ejemplo 27D N-(3-ter-butil-1-(ciclopropilmetil)-1 H -pi razo I -5 -il) -2,2.2 - trif luoroa ceta mida A una mezcla del Ejemplo 27C (13 g, 56.6 mmoles) y piridína (18.31 mi, 226 mmoles) en CH2CI2 (150 mi) se agregó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (15.73 mi, 113 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se agregaron agua (20 mi) y CH2CI2 (20 mi). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, acuoso, salmuera y se concentró. La purificación a través de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexano en 10-60% gradiente) proveyó 4.35 g (88 %) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.21 - 0.33 (m, 2 H), 0.38 - 0.49 (m, 2 H), 1.04 - 1.16 (m, 1 H), 1.23 (s, 9 H), 3.82 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 289 [M + H]\ 287 [M-H].
Ejemplo 27E (E)-N-(5-ter-butil-2-(ciclopropilmetin-1-metil-1H-pirazol-3(2H)- il¡den)-2,2.2-trifluoroacetamida Una mezcla del Ejemplo 27D (11.6 g, 40 mmoles) y sulfato de dimetilo (20.2 g, 160 mmoles) en tolueno (10 mi) se calentó en un microondas a 150°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, MeOH/Et3N (10:1)/EtOAc en 10-60% gradiente) para producir 6.6 g (54.4%) del compuesto del titulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 0.41 - 0.53 (m, 4 H), 1.15 - 1.27 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 3.98 (s, 3 H), 4.20 (d, = 7.12 Hz, 2 H), 6.70 (s, 1 H); S (ESI) m/z 304 [M + H] + , 302 [M-H].
Ejemplo 27F 5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-imina Una mezcla del Ejemplo 27E (6.37 g, 21 mmoles) y 6N NaOH acuoso (20 mi) en MeOH (100 mi) se agitó a 50°C durante la noche, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo mediante CH2CI2 (30 mi x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron para producir 3.8 g (87 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ? NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.37 - 0.44 (m, 2 H), 0.47 - 0.54 (m, 2 H), 1.07 -1.20 (m, 1 H), 1.29 - 1.36 (m, 9 H), 3.78 (s, 3 H), 4.10 (d, J=6.74 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H); MS ( + DCI) m/z 208 [M + H] + .
Ejemplo 27G A/-r(3E¾-5-fer-butil-2-(ciclopropilmetin-1-metil-1,2.dihidro-3H- pirazol-3-¡lidenT-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida Al Ejemplo 27F (3.52 g, 17 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) se agregó trietilamina (7.1 mi, 51 mmoles), después cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoílo (3.85 g, 17 mmoles) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron agua (20 mi) y CH2CI2 (20 mi), y la capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, MeOH/Et3N (10:1) en EtOAc en 5-40% gradiente) proveyó 6.3g (93 % de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.42 -0.56 (m, 4 H), 1.15 - 1.29 (m, 1 H), 1.36 - 1.45 (m, 9 H), 3.95 (s, 3 H), 4.24 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 1 H), 8.12 (dd, J=6.74, 2.38 Hz, 1 H); MS ( + DCI) m/z 398 [? + ?G.
Ejemplo 27H N -rf3E)-S-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1 -metí 1-1.2-d¡ hidro-3H- p¡razol-3-ilidenT-2-r(2S)-tetrahidrofuran-2-ílmetoxi1-5- (trifluorometil)benzamida A (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (102 mg, 1.0 mmoles) en THF (8 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (112 mg, 1.0 mmoles), después el Ejemplo 27G (199 mg, 0.501 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a. temperatura' ambiente durante 2 horas, se extinguió con NH4CI saturado acuoso y se extrajo mediante EtOAc (3x10 mi). La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, MeOH/Et3N (10:1)/EtOAc en 10-60% gradiente) produjo 156 mg (65%) del compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.41 - 0.51 (m, 4 H), 1.11 - 1.25 (m, 1 ?,) 1.37 - 1.44 (m, 9 ?), 1.65 - 1.99 (m, 4 ?), 3.58 - 3.67 (m, 1 ?), 3.70 - 3.82 (m, 1 ?), 3.90 (s, 3 ?), 3.98 - 4.03 (m, 2 ?), 4.09 - 4.20 (m, 3 ?), 6.79 (s, 1 ?), 7.15 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.53, 2.58 Hz, 1 H ) , 7.63 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 480 [M + H] + , 478 [M-H] .
Ejemplo 28 N-((3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-r(2R¾-tetrahidrof uran-2-ilmetill-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-3-cloro-2-f(2S)-tetrahidrofuran-2- ilmetoxi1-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 28A /V-((3£)-5-rer-butil-1-metíl-2-r(2/? -tetrahidrofuran-2-¡lmetin-1.2- dihidro-3/V-pirazol-3-iliden)-3-cloro-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E, substituyendo cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo con cloruro de 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.65 - 1.98 (m, 4 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 4.30 - 4.47 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.99 - 8.16 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 462 [M + H] + , 460[M-H].
Ejemplo 28B N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dih id ro-3H-pirazol-3-iliden)-3-cloro-2-r(2S)-tetrah id rotura n-2- ilmetoxi1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se hizo a partir de (S)-(tetrahidrofuran- 2-il)metanol y el Ejemplo 28A en 58.8 % de rendimiento de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 27H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.39 (s, 9 H), 1.61 - 1.98 (m, 8 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.95 - 4.05 (m, 1 H), 4.04 -4.20 (m, 3 H), 4.31 - 4.39 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.73 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=2.38 Hz, 1 H); S (ESI) m/z 544 [M + H] + , 542[M-H].
Ejemplo 29 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-ilidenT-2-U(2S>-1- metilpirrolidin-2-inmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida A una solución de (S)-(1 -metílpirrolidin-2-il)metanol (0.177 mi, 1.5 mmoles) en THF (5 mi) se agregó NaH al 60% (62 mg, 1.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó el producto del Ejemplo 7B y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se extinguió con NH CI acuoso, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO^ y el solvente se removió. El residuo se purificó utilizando Analogix® I nt e 11 if I a s h 280™ (0-10% MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título (190 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.49 - 1.71 (m, 3 H), 1.73 - 1.87 (m, 2 H), 1.87 -2.00 (m, 1 H), 2.17 (q, J=8.6 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 2.82 - 3.02 (m, 1 H), 3.89 - 4.17 (m, 2 H), 4.34 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2A Hz, 1 H). MS (ESI/NH3) m/z 499 ( + H)\ Anal, caled para C24H33F3N402S: C, 57.81; H, 6.67; N.11.24 . Encontrado: C, 57.70; H, 6.71 ; N, 11.19.
Ejemplo 30 N -r(3E)-5-ter-butil-2-(4-fluorobenc¡n-1 -metí 1-1, 2-dihidro-3H - pirazol-3-ilidenl-2-r(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxiT-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 30A 3-ter-butil-1 -(4-fluorobencil)-1H- irazol-5-amina A una solución de diclorhidrato de (4-fluorobencil)hidrazina (1.0 g, 4.7 mmoles, atrix) en alcohol etílico (2 mi) se agregó 4,4-dimetíl-3-oxopentanonitrilo (0.6 g, 4.7 mmoles, Aldrich). Después de agitar a 85°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se diluyó con acetato de etilo (10 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (10 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener 1.3 g (99%) del compuesto del título. MS (EST) m/z 248 (M + H)\ Ejemplo 30B N-(3-ter-butil-1 -(4-f luorobencih-l H-pirazot-5-il)-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 30A (0.7 g, 2.6 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregaron cloruro de . 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0.46 mi, 3.1 mmoles, Aldrich) y piridina (0.62 mi, 7.6 mmoles). Después de agitar a 60°C durante 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se extinguió con NaHC03 saturado (20 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® Intelliflash280 ™ (Si02, 0-25% acetato de etilo en cloruro de metileno) para dar 0.75 g (67%) del compuesto del título. MS (ESI*) m/z 438 (M + H) + .
Ejemplo 30C /V-rí3£)-5-fer-butil-2-(4-fluorobencil)-1-metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-ilidenl-2-fluoro-5-(trifluorometíhbenzamida El Ejemplo 30B y sulfato de dimetilo se procesaron como se describe para el Ejemplo 1E para obtener el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 452 (M + H) + .
Ejemplo 30D N-r(3E)-5-ter-butil-2-(4-fluorobencin-1-metil-1.2-dihidro-3H- p¡razol-3-il i den1-2-f(2S i-tetra h id rof uran-2-ilmetoxi1-5- (trifluorometil)benzamida El Ejemplo 30C, (S)-(tetrahidrof uran-2-i l)metanol (soluciones quirales de Julich) y t-butóxido de sodio se procesaron como se describe para el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35 (s, 9 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.75 - 1.96 (m, 2 H), 3.55 - 3.63 (m. 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.97 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.07.- 7.39 (m, 5 H), 7.55 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.5 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 534 (M + H) + .
Ejemplo 31 N-f(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-r(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metill-1 ,2-dih id ro-3H-pirazol -3-iliden>-2-f (2S)-tetrahid rotura n-2- ilmetoxil-5-(trifluorometinbenzamida Ejemplo 31 A 1 -alil-3-ter-butil-1 H-pirazol-5-amina Se procesaron alilhidrazina (70% en agua, Wako) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (Aldrich) como se describe para el Ejemplo 30A para obtener el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 180 (M + H)\ Ejemplo 31 B N-(1-alil-3-ter-butil-1H-pirazol-5-¡l)-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida El Ejemplo 31A y cloruro de 2-fluoro-5-(trifluoromet¡l)benzoilo se procesaron como se describe para el Ejemplo 30B para obtener el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 370 (M + H)\ Ejemplo 31C /V-r(3E)-2-alil-5-¿er-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1-2- fluoro-5-(trifluorometil)benzamida El Ejemplo 31B y sulfato de dimetilo se procesaron como se describe para el Ejemplo 1E para obtener el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 384 (M + H) + .
Ejemplo 31 D /V-r(3£)-5-fer-butil-1 -metil-2-prop-2-en-1 - i 1-1 ,2-dihidro-3 -pirazol- 3-iliden1-2-f(2S)-tetrahidrofuran-2-¡lmetox¡1-5-(trifluorometil)- benzamida El Ejemplo 31C, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (soluciones quirales de Julich) y t-butóxido de sodio se procesaron como se describe para el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 466 (M + H) + .
Ejemplo 31 E N-f(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-r(3-metil-4.5-dihidroisoxazol-5-¡l)met¡n-1.2-d¡hidro-3H-pirazol-3-il¡den)-2-r(2S)-tetrahid rofuran-2- ilmetoxi1-5-(trifluorometil)benzamida A una solución de oxima de (E)-acetaldeh ido (28 mg, 0.47 mmoles, Aldrich) ¾ en cloroformo (6 mi) se agregaron N-clorosuccinimida (101 mg, 0.76 mmoles, Aldrich) y piridina (5 µ?_). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se agregaron el Ejemplo 31D (44 mg, 0.1 mmoles) y trietilamina (48 mg, 0.47 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se extinguió con agua (5 mi). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo después se purificó mediante cromatografía de columna utilizando Analogix® I nte U if I a s h 280 ™ (Si02. 5-100% de solvente A en solvente B en donde el solvente A es trietilamina/MeOH/EtOAc (0.1/1/10) y solvente B es hexano). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.37 (s, 9 H), 1.67 - 1.78 (m, 2 H), 1.80 (s, 3 H), 1.82 - 2.01 (m, 2 H), 2.82 - 3.10 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.73 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.93 - 4.04 (m, 2 H), 4.05 -4.16 (m, 1 H), 4.34 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.1 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 523 (M + H) + .
Ejemplo 32 N-r(2Z -5-ter-buti l-3-r(2R)-tetrah id rotura n-2-ilmetin-1.3-oxazol- 2(3H)-i lidenl-2-fr(2S -metí Ipirrol ¡din -2-iMmetoxil-5- (trifluorometinbenzamida Ejemplo 32A (R)-N-((tetrahidrofuran-2-inmetihcianamida A una mezcla agitada de bromuro de cianógeno (2.2 g, 20.8 mmoles) y Na2C03 anhidro (4.2 g, 39.6 mmoles) en éter seco (30 mi) enfriada entre -20 y -10°C se agregó (R)-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamina (Aldrich) (2.0 g, 19.8 mmoles) durante 10 minutos. La agitación se continuó durante 1.5 horas más de -20 a -10°C. Después la mezcla se filtró y se concentró para proporcionar 2.21 g del producto del título. S (ESI) m/z 127 (M + H) + .
Ejemplo 32B (R)-5-ter-butil-3-((tetrahidrof uran-2-il)metil)oxazoi-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 32A (2.35 g, 18.63 mmoles), 1-bromo-3,3-dimetílbutan-2-ona (2.52 mi, 18.63 mmoles) y carbonato de potasio (2.57 g, 18.63 mmoles) en 2-butanona(75 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo. MS (ESI) m/z 225 (M + H) + .
Ejemplo 32C M-r(2Z)-5-fer-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1 ,3-oxazol- 2(3 - )-ilidenT-2-fluoro-5-(trifluorometinbenzamida Una mezcla del Ejemplo 32B (2 g, 8.92 mmoles), hidrato de 1H-benzo[d][1 , 2 , 3]t r i azo I - 1 -ol (1.37 g, 8.92 mmoles), clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (1.71 g, 8.92 mmoles), ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico (1.86 g, 8.92 mmoles), y trietilamina (1.86 mi, 13.37 mmoles) en 30 mi de THF se calentó a 80°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en Si02, (Hexanos: EtOAc, 0 a 50%) para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 415 ( + H) + .
Ejemplo 32D N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.3-oxazol- 2(3 H)-iliden1-2-U(2S)-1 -metí I irrolid in-2-¡nmetoxi -5- (trifluorometil)benzamida A una solución de (S)-(1 -metilpirrolidin-2-il)metanol (Aldrich) (0.860 mi, 7.24 mmoles) en 15 mi de THF se agregó ter-butóx'ido de sodio (0.696 g, 7.24 mmoles). La reacción se agitó a 22°C durante 20 minutos. La reacción se enfrió a 5°C y se agregó una solución del Ejemplo 32C (1.5 g, 3.62 mmoles) en 5 mi de THF. La reacción se agitó a 5°C durante 2 horas, después a 22°C durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió con cloruro de metileno, se lavó con NaHC03, se secó sobre Na2SC>4 y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en Si02 utilizando Analogix® Intelliflash 280 ™ (solvente A = CH2CI2; solvente B = 3 N NH3/MeOH:CH2CI2 (1:9); eluyendo con A: B (100:0) cambiando a A: B (0:100) durante el tiempo de operación de aproximadamente 30 minutos) para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.17 (s, 9 H), 1.53 - 1.98 (m, 8 H), 1.97 - 2.15 (m, 2 H), 2.19 - 2.35 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.62 - 2.81 (m, 1 H), 3.07 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=14.1, 7.6 Hz, 1 H), 3.72 - 3.94 (m, 2 H), 4.01 - 4.21 (m, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 511 (M + H) + .
Ejemplo 33 N-f(2Z)-5,5-dimetil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetiM-1.3- tiazoMdin-2-iliden}-2-f f(2S)-1 -metilpirrolidin-2-inmetoxi}-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 33A (S)-2-((1-metil pirro l¡din-2-il)metoxi)-5-(trifluoromet¡nbenzonitrilo A una solución de (S)-(1 -metilpirrolidin-2-il)metanol (5.2 g, 45.1 mmoles) en 25 mi de THF se agregó hidruro de sodio (1.970 g, 49.3 mmoles). La reacción se agitó a 22°C durante 20 minutos y se agregó 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonítrilo (Aldrich) (8.54 g, 45.1 mmoles) en 5 mi de THF. La reacción se agitó a 22°C durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en éter, se lavó con salmuera, agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 285 (M + H) + .
Ejemplo 33B Acido (S)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometin benzoico El Ejemplo 33A (11.66 g, 41 mmoles) se disolvió en etanol y se agregaron 15 mi de agua. La reacción se calentó a 40°C, después se agregó hidróxido de sodio (7.58 mi, 144 mmoles) seguido por peróxido de hidrógeno (7.09 mi, 123 mmoles), el se agregó en 4 porciones, cada porción con una hora de separación. La reacción se calentó a 40°C durante 4 horas más. La reacción se verificó a través de LC/MS y después de casi todo el nitrilo se convirtió a la amida, se agregó hidróxido de sodio (6.49 mi, 123 mmoles) seguido por 10 mi de agua. La reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas. El etanol se evaporó y se agregaron 100 mi de agua. La solución se lavó (25 mi X 2) con éter. La solución acuosa se neutralizó un pH 7 con 6 N HCI y el agua se evaporó. El precipitado se suspendió en etanol (150 mi), la solución se calentó a 60°C y se filtró. La solución se concentró; se agregó tolueno y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto del titulo; MS (ESI) m/z 304 (M + H) + .
Ejemplo 33C (R)-5,5-dimetil-3-((tetrahidrofuran-2-ll)metit)tiazolidin-2-imina Una mezcla de 2,2-dimetiltiirano (689 mg, 7.82 mmoles), Ejemplo 32A (986 mg, 7.82 mmoles) y carbonato de potasio (1.08 g, 7.82 mmoles) en 2-butanona (15 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 215 (M + H)\ Ejemplo 33D N-((2Z)-5,5-dimetil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1.3- tiazolidin-2-il¡den>-2-(r(2S)-1 -metilpirrolidin-2-iHmetoxi)-5- (trifluorometiMbenzamida Una mezcla del Ejemplo 33C (700 mg, 3.27 mmoles), hidrato de 1 H-benzo[d][1 ,2,3]tria?ol-1-ol (500 mg, 3.27 mmoles), clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3, N3-dimetilpropan-1,3-diamina (626 mg, 3.27 mmoles), Ejemplo 33B (991 mg, 3.27 mmoles) y trietilamina (683 µ?, 4.90 mmoles) en 16 mi de THF se calentó a 80°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCC^, se secó sobre MgS04 y se concentró.
El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en Si02 utilizando Analogix® Intelliflash280 ™ (solvente A = CH2CI2; solvente B = 3 N NH3/MeOH:CH2CI2 (1:9); eluyendo con A:B (100:0) cambiando a A:B (0:100) durante el tiempo de operación de aproximadamente 25 minutos) para dar el compuesto del titulo; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.51 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.56 - 2.16 (m, 8 H), 2.23 - 2.37 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.71 - 2.89 (m, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 3.47 - 3.61 (m, 2 H). 3.67 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 3.82 - 4.30 (m, 5 H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 500 (M + H) + .
Ejemplo 34 2-T(fer-buti lamín o)oxn-/V-f(2Z)-3-butil-5-ter-buti 1-1, 3.4-tiadiazol- 2(3½)-ilidenl-5-(trifluorometil)benzamida A una solución de N-ter-butilhidroxilamina (preparada a partir de acetato de N-ter-butilhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) neutralizando con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la base libre con éter dietílico) (1.79 g, 20 mmoles) y Ejemplo 7B (4.1 g, 10 mmoles) en THF anhidro (50 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (1N solución en THF) (15 mi, 15 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 20 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con hexano:éter dietílico (17:3) para proporcionar 3.5 g del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.12 (s, 9 H), 1.25 - 1.42 (m, 11 H), 1.72 - 1.94 (m, 2 H), 4.36 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.69 - 7.87 (m, 2 H), 8.12 (d, =2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 473 (M + H)\ Anal, calculado para C22H3i F3N402S: C, 55.92 H, 6.61 N, 11.86. Encontrado: C, 55.91 H, 6.54 N, 11.84.
Ejemplo 35 A/-r(2Z)-3-butil-5-fer-butil-1.3¦4-tiadiazol-2(3H)-iliden^-2-f(2Z¾-2- r(6-metil iridin-2-il)metilen1hidrazino>-5-(tr¡fluorometil)- benzamida A una mezcla del isómero (Z) del Ejemplo 205A (238 mg, 1.01 mmoles) y Ejemplo 7B (240 mg, 0.6 mmoles) en DMSO anhidro (15 mi) se agregó ter-butóxido de potasio sólido (100 mg, 0.89 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con 2 : 1 hexanos-Et20 para dar 25 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.09 - 1.27 (m, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 9 H), 1.54 - 1.76 (m, 5 H), 4.18 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.28 (m, 3 H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H); .MS (ESI + ) m/z 519 (M + H) + .
Ejemplo 36 N-f(3E)-5-ter-buti 1-1 -metí l-2-r(2R¾-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(r(5R)-5-metiltetrahidrofuran-2- il1metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 36A ((5R)-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metanol A una solución de (R)-hex-5-en-2-ol (5.0 g, 50 mmoles, Aldrich) en cloroformo (100 mi) se agregaron metiltrioxorenio (VII) (0.37 g, 1.5 mmoles, Aldrich) y peróxido de hidrógeno (5.7 g, 50 mmoles, 30% en agua, Aldrich). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se extinguió con carbonato de potasio, y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 7.7 g (75%) del compuesto del título. MS (DCI + ) m/z 134 (M + NH4) + .
Ejemplo 36B N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-f r(5R -5-metiltetrahidrofuran-2- ¡nmetoxi}-5-(trifluorometil)benzamida El Ejemplo 1E, Ejemplo 36A y ter-butóxido de sodio se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c6) d ppm 1.05 -1.15 (m, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.64 - 2.09 (m, 8 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.90 - 4.06 (m, 3 H), 4.08 -4.20 (m, 1 H), 4.21 - 4.28 (m, 1 H), 4.30 - 4.36 (m, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=2.5 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 524 (M + H) + .
Ejemplo 37 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-(r(5S)-5-metiltetrahidrofuran-2- inmetoxi>-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 37A ((5S)-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metanol (S)-hex-5-en-2-ol (Aldrich) comercialmente disponible, metiltrioxorenio(VI I) (Aldrich) y peróxido de hidrógeno (Aldrich) se procesaron como se describe en el Ejemplo 36A para proporcionar el compuesto del título MS (DCI + ) m/z 34 (M + NH4) + .
Ejemplo 37B c N-((3E -5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(r(5S)-5-metiltetrahidrofuran-2- il1metoxi>-5-(trifluorometil)benzamida El Ejemplo 1E, Ejemplo 37A y ter-butóxido de sodio se procesaron como se describe en el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.03 -1.16 (m, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.64 - 2.10 (m, 8 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H) , 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 4.06 -4.29 (m, 3 H), 4.28 - 4.37 (m, 2 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H); MS (ESI + ) m/z 524 (M + H) + . Anal, calculado para C27H36F3N304: C, 61.94; H , 6.93; N, 8.03; Encontrado: C, 61.56; H , 6.88; N, 7.91.
Ejemplo 38 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5- (trifluorometil)benzamida Una solución de t-butóxido de potasio (0.94 mi, 1 M en THF) se agregó a una solución de piridin-2-ilmetanol (0.11 g, 0.98 mmoles) en THF (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Una solución del Ejemplo 1E (0.2 g, 0.47 mmoles) en THF (0.8 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 mi) y se agregó ácido acético glacial (50 µ?). La solución resultante se concentró y el residuo purificó mediante cromatografía (Si02, solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.1), solvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0.1), 100% solvente A a 75% solvente B/solvente A gradiente sobre 450 mi después ¡socrático para 180 mi) para dar el compuesto del título (0.15 g, 0.29 mmoles, 62% de rendimiento). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.60 - 1.75 (m, 3 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.08 - 4.17 (m, 1 H), 4.24 - 4.38 (m, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 517.2 (M + H) + .
Ejemplo 39 N-f(3E)-5-ter-butil-2-r<2R)-tetrahidrof uran-2-ilmetinisoxazol- 3(2H)-iliden1-2-(r(2S)-1-metilpirrolidin-2-inmetoxi)-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 39A 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo A una solución de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (1.0 g, 9.8 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) y piridina (3 mi) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 4-metilbencen-1 -sulfonilo (2.0 g, 10.3 mmoles) en porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente después se extinguió a través de la adición de HCI acuoso al 5% (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 75% hexanos en EtOAc) para dar el compuesto del titulo (1.7 g, 6.8 mmoles, 69% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 257 (M + H)+ y 274 (M + NH4) +.
Ejemplo 39B (R)-5-ter-butil-2-((tetrahidrofuran-2-il)metil)isoxazol-3(2H)-imina Una mezcla de 5-ter-butilisoxazol-3-amina (1 g, 7.1 mmoles) y una solución del Ejemplo 39A (1.7 g, 6.8 mmoles) en 1.5 mi DMF se calentó a 85°C y se dejó agitar durante 70 horas a 85°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (S¡02, 50% hexanos en EtOAc después 10% CH3OH en EtOAc) para dar el compuesto del título (0.48 g, 1.2 mmoles, 17% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 225 (M + H) + .
Ejemplo 39C Acido (S)-2-((1 -metí I pirro lid i n-2-il)metox i)-5-(trifl uorometil)- benzoíco A una solución de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (3.49 mi, 29.4 mmoles) en THF (50 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (39.2 mi, 39.2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos después se agregó una solución de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (4.35 g, 19.6 mmoles, Widdowson, D. A.; Wilhelm, R. Chem. Cqmmun., 2003, 578 - 579) en THF (10 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas después se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡02, 50% hex/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc/MeOH/Et3N) proveyó un aproximado de 1:1:1 mezcla de 2-(( 1 -metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de (S)-metilo 2-(((S)-1 -metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de (1-metilpirrolidin-2-il)metilo: 2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de(S)-ter-butilo.
Está mezcla se disolvió en EtOH (50 mi) y se agregó una solución de KOH acuoso al 30% (10 mi). La mezcla se calentó a 45°C y se agitó durante 2 horas después se enfrió a · temperatura ambiente y parcialmente se concentró bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con Et20 y las capas se separaron. La fase acuosa se acidificó a un ~pH 5, se extrajo con una mezcla de 4:1 CH2CI2 e isopropanol, y el extracto orgánico se concentró para obtener el compuesto del título (2.8 g, 47% de rendimiento a partir de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoato de metilo) . MS (DCI/NH3) m/z 304 (M + H) + .
Ejemplo 39D N -? 3 E)-5-ter-butil -2-? 2 R) -tetra h id rotura ?-2-il metí llisoxazol - 3(2H)-il>denT-2-(r(2S)-1-metilpirrolidin-2-inmetoxi -5- (trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 39C (0.33 g, 1.1 mmoles) y cloruro de tionilo (10 mi) se calentó a reflujo (90°C) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró ( bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (10 mi) y después se concentró bajo presión reducida (3X) para dar el cloruro ácido deseado. A una solución del Ejemplo 39B (0.25 g, 1.1 mmoles) en THF (20 mi) se agregó Et3N (0.47 mi, 3.3 mmoles) seguido por el cloruro ácido. La mezcla se calentó a 50°C y se dejó agitar durante 2 horas después se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se extinguió con NH4CI saturado acuoso (10 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 7 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 60% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (0.17 g, 0.33 mmoles, 30% de rendimiento). ? NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (s, 9 H) 1.70 - 1.84 (m, 4 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.72 - 2.83 (m, 1 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.74 - 3.97 (m, 3 H) 4.08 -4.25 (m, 2 H) 4.27 - 4.38 (m, 2 H) 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.54 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 510 (M + H) + ; Anal, calculado para C26H34F3N304: Cale: C, 61.28; H, 6.73; N, 8.25; Encontrado: C, 60.97; H, 6.94; N, 7.99.
Ejemplo 40 N-((3E>-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(pirazin-2-ilmetoxi)-5- (trifluorometil)benzamida compuesto del título se preparó como se describe Ejemplo 38, substituyendo pirazin-2-ilmetanol por piridin-2-ilmetanol (0.07 g, 0.13 mmoles, 27% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.63 - 1.74 (m, 3 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.08 -4.18 (m, 1 H), 4.24 - 4.39 (m, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.60 - 8.62 (m, 1 H), 8.65 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 518.3 (M + H)*. Anal, calculado para CseHaoFaNsOa: C, 60.34; H, 5.84; N, 13.53. Encontrado: C, 60.35; H, 5.90; N, 13.34.
Ejemplo 41 2-f2-r(((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin- 1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden>amino)carbonil1-4-(trifluorometil)- fenoxiletilcarbamato de ter-butilo A una solución de 2-hidroxietilcarbamato de ter-butilo (0.63 mi, 4.Í mmoles) en THF (15 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.76 g, 6.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se agregó una solución del Ejemplo 1E (0.58 g, 1.4 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se extrajo con EtOAc (4 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 100% EtOAc a 10% MeOH en EtOAc) proveyó el compuesto del título (0.64 g, 1.1 mmoles, 83% de rendimiento). 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d ppm 1.41 (s, 9 H) 1.43 (s, 9 H) 1.69 - 1.92 (m, 4 H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H) 3.46 - 3.55 (m, 2 H) 3.68 - 3.82 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.15 - 4.30 (m, 2 H) 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J = 15.1, 2.8 Hz, 1 H) 6.90 -6.96 (m, 1 H) 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H) 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 569 (M + H) + .
Ejemplo 42 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5- (trifluorometil)benzamida > Una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0.19 g, 4.7 mmoles) se agregó a una solución a -40°C de 4-(hidroximetil)-l ,3-d¡oxolan-2-ona (0.56 g, 4.7 mmoles) en dimetilformamida (1.0 mi) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregó una solución del Ejemplo 1E (0.2 g, 0.47 mmoles) en dimetilformamida (1.0 mi) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se dividió entre NH4CI saturado acuoso (5 mi) y éter dietílico (50 mi) y las fases se separaron. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, solvente A - hexanos: EtOAc: Et3N (1:3:0.1), solvente B- hexano:EtOAc:MeOH: Et3N (1:3:1:0.1) 100% solvente A a 75% solvente B/25% solvente A sobre 450 mi después ¡socrático para 180 mi) para dar el compuesto del título (0.03 g, 0.06 mmoles, 13% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina-c5) d ppm 1.15 (s, 9 H), 1.54 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H), 3.52 -3.59 (m, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.17 - 4.25 (m, 3 H), 4.38 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1 H), 4.52 - 4.58 (m, 1 H), 4.58 - 4.65 (m, 2 H), 4.78 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 500.3 (M + H) + .
Ejemplo 43 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- dih>dro-3H-pirazol-3-iliden -2-(piridin-3-ilmetoxn-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 38, substituyendo piridin-3-ilmetanol por piridin-2-ilmetanol (0.17 g, 0.33 mmoles, 70%. de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.59 - 1.72 (m, 3 H), 1.72 - 1.84 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.06 -4.14 (m, 1 H), 4.22 - 4.36 (m, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 ?), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.97 (m, 1 H), 8.52 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 517.3 (M + H)\ Anal, calculado para C27H3i F3N403: C, 62.78; H, 6.05; N, 10.85. Encontrado: C, 62.66; H, 6.16; N, 10.75.
Ejemplo 44 N-f(3E¾-5-ter-butii-1-metil-2-r(2R -tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(((5S)-2-oxo-3-ni R)-1-feniletill-1.3- oxazolidin-5-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 38, substituyendo (S)-5-(hidroximetil)-3-((R)-1 -feniletil)oxazolidin-2-ona por piridin-2-ilmetanol (0.3 g, 0.48 mmoles, 82% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina- /5) d ppm 1.18 (s, 9 H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H), 3.46 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1 H), 3.57 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.24 (m, 1 H), 4.29 -4.38 (m, 2 H), 4.46 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1 H), 5.02 - 5.08 (m, 1 H), 5.29 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 629.4 (M + H) + .
Ejemplo 45 N-(f3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-¡liden)-2-{ 2-r(metilsulfonil)amino1etoxi>-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 45A 2-(2-aminoetoxi)-<V-((3E -5-fer-butil-1-metil-2-rí2R)- tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden)-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 41 (0.63 g, 1.1 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) a temperatura ambiente se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mi, 26.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% EtOAc/Hex a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N después 9:1:0.1 CH2CI2:MeOH:NH4OH) proveyó el compuesto del título (0.50 g, 1.0 mmoles, 96% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 469 (M + H) + .
Ejemplo 45B N-(í3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(2-r(metilsulfonil)aminoletoxi)-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 45A (0.20 g, 0.43 mmoles) en THF (7 mi) se agregó Et3N (0.13 mi, 0.94 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (50 pL, 0.65 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se extrajo con EtOAc (4 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (60 mg, 0.11 mmoles, 26% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.44 (s, 9 H) 1.67 - 1.91 (m, 3 H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3.46 (dd, J=4.8 Hz, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 1 H) 4.31 - 4.36 (m, 3 H) 4.54 (dd, J = 15.3, 3.0 Hz, 1 H) 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.54 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 547 (M + H) + . Anal, calculado para C24H33F3N4O5S: Cale: C, 52.74; H, 6.09; N, 10.25; Encontrado: C: 52.49; H, 6.23; N, 10.18.
Ejemplo 46 N-rí3E)-5-ter-butil-2-íciclopropilmetil)-1-metíl-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1-2-(pirazin-2-¡lmetoxi)-5-(trifluorometihbenzamida A una solución de pirazin-2-ilmetanol (55 mg, 0.5 mmoles) en THF (4mL) se agregó ter-butóxido de potasio (110 mg, 1.0 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, el Ejemplo 27G (100mg, 0.25 mmoles) se agregó a la mezcla de reacción en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se extinguió con NH4CI saturado acuoso y se extrajo mediante EtOAc (3x10 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, MeOH/Et3N (10:1) en CH2CI2 en 0-30% gradiente) proveyó 61 mg (47%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 0.34 - 0.49 (m, 4 H), 1.08 - 1.24 (m, 1 H), 1.33 - 1.44 (m, 9 H), 3.90 (s, 3 H), 4.15 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.56 - 8.70 (m, 2 H), 8.93 (d, J=1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 488 (M + H) + .
Ejemplo 47 N-f(3E>-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-r2-/2-etoxietoxi)etoxiT-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 38, substituyendo 2-(2-etoxietoxi)etanol por piridin-2-¡Imetanol (0.13 g, 0.24 mmoles, 51% de rendimiento). 1H NMR (500 Hz, Piridina-rfs) d ppm 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.19 (s, 9 H), 1.54 -1.62 (m, 2 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 3.42 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.54 - 3.56 (m, 2 H), 3.57 - 3.61 (m, 1 H), 3.70 - 3.75 (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.91 - 3.94 (m, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 4.34 -4.37 (m, 2 H), 4.37 - 4.41 (m, 1 H), 4.60 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 542.3 (M + H) + . Anal calculado para C27H3eF3 305: C, 59.88; H, 7.07; N, 7.76. Encontrado: C, 59.78; H, 7.12; N, 7.66.
Ejemplo 48 N-((3E¾-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetill-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-r2-(2-oxoimidazolidin-1 - il)etox¡1-5- (trifluorometil)benzamida Se agregó diclorometano a 1 -(2-hidroxietil)imidazolidin-2-ona (75% en agua), las fases se separaron y el extracto orgánico se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (10 mi) y se concentró bajo presión reducida (3X) y después se usó como se describió. A una suspensión de 1 -(2-hidroxietil)imidazolidin-2-ona (0.15 g, 1.2 mmoles) en THF (1.5 mi) a -20°C se agregó hidruro de sodio (0.09 g, 2.3 mmoles, de una dispersión al 60% en aceite mineral). Después de 20 minutos se agregó una solución del Ejemplo 1E (0.2 g, 0.47 mmoles) en THF (0.8 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se dividió entre NH CI saturado acuoso (3 mi) y acetato de etilo (50 mi) y las fases se separaron. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, solvente A - hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.1), solvente B - hexano:EtOAc: eOH: Et3N (1:3:1:0.1) 100% solvente A a 100% solvente B sobre 450 mi después ¡socrático para 180 mi.) para dar el compuesto del título (0.12 g, 0.22 mol, 48% de rendimiento). 1H NMR (300 Hz, DMSO-c/6) d ppm 1.37 (s, 9 H), 1.66 - 1.78 (m, 3 H), 1.79 - 1.92 (m, 1 H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.09 - 4.19 (m, 3 H), 4.28 - 4.34 (m, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 538.3 (M+H)\ Ejemplo 49 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazoí-3-iliden)-2-(2-r(ciclopropilsulfonin- amino1etoxi}-5-(trifluorometihbenzamida Se agregó cloruro de ciclopropansulfonilo (Matrix Scientific, 0.045 g, 0.32 mmoles), a una solución del Ejemplo 45A (0.15 g, 0.32 mmoles) en de THF (5 mi) seguido por Et3N (0.13 mi, 0.96 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se diluyó con diclorometano (15 mi) y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó con gS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.1), solvente B = hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (1:3:1:0.1); 100% solvente A a 100% solvente B sobre 300 mi después ¡socrático para 180 mi) para dar el compuesto del título (0.07 g, 0.12 mmoles, 38% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d ppm 0.84 - 0.91 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H), 1.33 - 1.39 (m, 2 H), 1.55 - 1.62 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 1 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.18 - 4.26 (m, 1 H), 4.39 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.46 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 573.3 (M + H) + .
Ejemplo 50 N-f(3E -5-ter-buti 1-1 -metí l-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(2-f(etilsulfonil)amino1etoxi)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 49, substituyendo cloruro de etansulfonilo por cloruro de ciclopropansulfonilo (0.07 g, 0.13 mmoles, 39% de rendimiento). ?? NMR (500 MHz, p i r i d i n a - of5 ) d ppm 1.22 (s, 9 H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.55 - 1.62 (m, 2 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 3.30 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.70 -3.75 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.18 - 4.25 (m, 1 H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.39 - 4.44 (m, 2 H), 4.62 (dd, J = 15.1 , 3.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 561.3 (M + H)\ Ejemplo 51 N-r(3E)-5-ter-but¡l-2-(ciclopropilmet¡n-1 -metil-1.2-dihidro-3H- pi razo! -3-ilide ni -2-(3-h id roxi-3-meti Ib utoxi)-5-(trifl u orometi ?- benzamida El compuesto del , título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 46, substituyendo 3-metilbutano-1 ,3-diol por pirazin-2-ilmetanol (72% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.34 - 0.55 (m, 4 H), 1.14 (s, 6 H), 1.17 - 1.22 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 1.83 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.11 - 4.24 (m, 4 H), 4.61 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.59 (dd, =8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/IMH3) m/z 482 (M + H)\ Ejemplo 52 N-f(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-r(2R)-tetrahid rof uran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(r(2S)-5,5-dimetiltetrahidrof uran-2- il1metox¡)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 52A (5S)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona A una solución de (S)-5-(hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona (1.0 g, 8.6 mmoles, Acros) en diclorometano (10 mi) se agregaron 3,4-dihidro-2H-piran (0.94 mi, 10.3 mmoles, Aldrich) y p-toluensulfonato de piridinio (0.22 g, 0.86 mmoles, Aldrich). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 mi). El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-100% acetato de etilo en hexanos) para obtener 1.6 g (93%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 218 (M + NH4) + .
Ejemplo 52B (2S)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexano-2.5-diol A una solución del Ejemplo 52A (1.6 g, 8.0 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C se agregó una solución de bromuro de metil magnesio en éter dietílico (5.3 mi, 16.0 mmoles, Aldrich), gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con NH CI saturado acuoso (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron para obtener 1.8 g (97%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 233 (M + H) + .
Ejemplo 52C (S)-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-¡l)metanol A una solución del Ejemplo 52B (1.8 g, 7.8 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) se agregó p-toluensulfonato de piridinio (1.95 g, 7.8 mmoles, Aldrich). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 mi). La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I n t e I ! if I a s h 280™ (S¡02, 0-100% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0.3 g (30%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 149 (M + NH4) + .
Ejemplo 52D N-((3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-r(2R)-tetrahidrof uran-2-ilmet¡n-1 ,2- dihidro-3H-p¡razol-3-íl¡den)-2-(r(2S)-5.5-dimetiltetrahidrofuran-2- il1metoxi)-5-(trifluorometil)benzam¡da El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1F, substituyendo el Ejemplo 52C por (R)-(tetrahidrof uran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.13 (s, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 1.59 - 1.78 (m, 5 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.92 -4.04 (m, 2 H), 4.09 - 4.23 (m, 2 H), 4.25 - 4.36 (m, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 538 (M + H) + .
Ejemplo 53 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihídro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(2-ciclopent-1-en-1-iletoxi)-5- (trifluorometinbenzamida Ejemplo 53A 1-(2-hidroxietil)ciclopentanol Una solución de 1 ,4-dibromobutane (10 g, 46 mmoles) en THF (100 mi) se trató con magnesio (2.81 g, 116 mmoles) y l2 (100 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó gota a gota una solución de oxetan-2-ona (3.34 g, 46.3 mmoles) en THF (25 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas después se extinguió con NH4CI saturado acuoso y se extrajo con isopropanol/CH2CI2 (1:3) (2X100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de destilación (95-100 °C a 0.6 Torr) para proporcionar 1.1 g (18 %) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 148 (M + NH4)\ Ejemplo 53B N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-ciclopent-1 -en-1 -iletoxi)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1F, substituyendo el Ejemplo 53A por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.41 (s, 9 H) 1.68 - 1.91 (m, 5 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.21 - 2.33 (m, 4 H) 2.61 (t, J=8.0, 7.1 Hz, 2 H) 3.64 - 3.80 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.18 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 4.31 (dd, J=15.3, 5.8 Hz, 1 H) 4.49 (dd, J=15.3, 3.4 Hz, 1 H) 5.42 (brs, 1 H) 6.96 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 520 (M + H) + .
Ejemplo 54 N-((3E)-5-ter-butií-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-{M -(metilsulfonil)azetidin-3- inmetoxi}-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 54A 3-fr2-r(((3E)-5-fer-butil-1-metil-2-r(2ff)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n- 1.2-dihidro-3W-pirazol-3-»liden)amino)carbonin-4- (trifluorometil)fenoxilmetil)azetidine-1-carboxilato de fer-butilo Una solución de ter-butóxído de potasio (0.94 mi, 1 M en THF) se agregó a 3-(hidroximetil)azet¡din-1 -carboxilato de íer-butilo (0.18 g, 0.98 mmoles) en THF (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Una solución del Ejemplo 1E (0.2 g, 0.5 mmoles) en THF (0.8 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02i solvente A - hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.2), solvente B - hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (1:3:1:0.2) 100% Solvente A a 75% solvente B/25%' solvente A sobre 300 mi después ¡socrático para 180 mi) para dar el compuesto del título (0.25 g, 0.42 mmoles, 90% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 1.19 (s, 9 H), 1.48 - 1.51 (m, 9 H), 1.55 - 1.63 (m, 2 H), 1.64 - 1.71 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.70 - 3.75 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.97 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 4.20 - 4.25 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.37 (dd, J = 15.3, 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J = 15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 595.3 (M + H) + .
Ejemplo 54B 2-(azet¡din-3-¡lmetoxi)-/V-f(3C)-5-fer-butil-1-metil-2-r(2ff)- tetrahidrof uran-2-ilmetill-l .2-dihidro-3 -/-pirazol-3-iliden)-5- (trifluorometil)benzamida Se agregó ácido trif luoroacético (0.65 mi, 8.4 mmoles) a una solución del Ejemplo 54A (0.25g, 0.42 mmoles) en diclorometano (2.0 mi) y la solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se concentró bajo presión reducida dos veces. El residuo se diluyó con EtOAc, se secó sobre K2C03 anhidro, se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.21 g, 0.42 mmoles, 100% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, piridina-cís) d ppm 1.23 (s, 9 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 1.71 -1.79 (m, 1 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.74 - 3.81 (m, 1 H), 3.87 - 3.91 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.25 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 4.31 (qd, J= 6.9, 3.2 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 1 H), 4.63 - 4.75 (m, 3 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 495.2 [M + H] + .
Ejemplo 54C N-f(3E¾-5-ter-butil-1 -metil-2-r(2R)-tetrahidrof uran-2-ilmet¡n-1 ,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-f G1 -(metilsulfonit)azetidin-3- ¡Hmetoxi)-5-(trif luorometiDbenzamida Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.05 g, 0.4 mmoles) a una solución del Ejemplo 54B (0.21 g, 0.4 mmoles) en THF (5.0 mi) seguido por trietilamina (0.17 mi, 1.2 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, solvente A - hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.2), solvente B - hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (1:3:1:0.2) 100% solvente A a 100% solvente B sobre 450 mi después ¡socrático para 180 mi) para dar el compuesto del título (0.12 g, 0.21 mmoles, 49% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d ppm 1.21 (s, 9 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.64 -1.71 (m, 1 H), 1.75 - 1.85 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.09 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 4.36 -4.46 (m, 3 H), 4.62 (dd, J = 15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 573.2 [M + H] + .
Ejemplo 55 2-r2-(benciloxi)-2-metilpropox¡1-N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)- tetrahidrofuran-2-iimetin-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-¡l»den>-5- (trifluorometil)benzamida A una solución de 2-(benciloxi)-2-metilpropan-1 -ol (1.0 g, 5.3 mmoles) en THF (10 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.98 g, 8.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se agregó una solución del Ejemplo 1E (0.75 g, 1.8 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas después se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se extrajo con EtOAc (4 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.92 g, 1.6 mmoles, 89% de rendimiento). ? NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.40 (s, 9 H) 1.41 (s, 6 H) 1.57 - 1.87 (m, 3 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 3.61 -3.75 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.07 - 4.15 (m, 1 H) 4.18 -4.28 (m, 1 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.16 - 7.31 (m, 5 H) 7.47 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) miz 588 (M + H) + . Anal, calculado para C32H40F3N3O4: Cale: C, 65.40; H, 6.86; N, 7.15; Encontrado: C, 65.38; H, 7.23; N, 7.25.
Ejemplo 56 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-r2-(metilsulfonil)etoxil-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 57 (0.16 g, 0.32 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (0.22 g, 0.96 mmoles) en porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos después se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se extrajo con EtOAc (4 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hex/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) proveyó el compuesto del título (0.10 g, 0.19 mmoles, 59% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H) 1.63 - 1.94 (m, 3 H) 1.98 - 2.09 (m, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 3.49 (t, J = 5.4 Hz, 2 H) 3.69 - 3.81 (m,'2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.14 - 4.30 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1 H) 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 532 (M + H) + . Anal, calculado para C24H32F3 305S-0.1H2O: Cale: C, 54.04; H, 6.08; N, 7.88; Encontrado: C, 53.75; H, 6.11; N, 8.10.
Ejemplo 57 N-f(3E)-5-ter-but¡»-1-metil-2-f(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetiM-1.2- d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(metiltio)etoxi1-5- (trif lu orometi I) be nza mi da A una solución de 2-(metiltio)etanol (0.24 mi, 2.8 mmoles) en THF (10 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.42 g, 3.7 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se agregó el Ejemplo 1E (0.40 g, 0.94 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se extrajo con EtOAc (4 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH: Et3N) proveyó el compuesto del título (0.45 g, 0.90 mmoles, 96% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H) 1.68 - 1.91 (m, 3 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2 H) 3.70 - 3.80 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 4.24 - 4.35 (m, 3 H) 4.50 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1 H) 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.49 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 500 (M + H) + ; Anal, calculado para C24H32F3N3O3S-O.2H2O: Cale: C, 57.29; H, 6.49; N, 8.35; Encontrado: C, 57.06; H, 6.53; N, 8.22.
Ejemplo 58 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1.2- dihidro-3H-p¡razol-3-iliden)-2-í3-(metiltio)propoxiT-5- (trifluorometil)benzamida A una solución de 3-(metiltio)propan-1 -ol (0.25 mi, 2.5 mmoles) en THF (5 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.37 g, 3.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se agregó una solución del Ejemplo 1E (0.35 g, 0.82 mmoles) en THF (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se extrajo con EtOAc (4 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.28 g, 0.55 mmoles, 67% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H) 1.68 - 1.91 (m, 3 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.09 - 2.15 (m, 2 H) 2.68 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.69 - 3.79 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 3 H) 4.26 - 4.35 (m, 1 H) 4.49 (dd, J = 15.1, 2.8 Hz, 1 H) 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 514 (M + H) + ; Anal, calculado para C25H34F3N3O3S) Cale: C, 58.46; H, 6.67; N, 8.18; Encontrado: C, 58.26; H, 6.74; N, 8.04.
Ejemplo 59 N-r(2E)-5-ter-butil-1-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetillpiridin-2(1 H)- ¡lidenl-2-f T(2S -metí I pirro lid i ?-2-iMmetox ¡>-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 59A 5-ter-butilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo A una mezcla de CuCN anhidro (2.7 g, 30.4 mmoles) en 100 mi de THF se agregó una solución de cloruro de ter-butilmagnesio (30.4 mi, 60.2 mmoles, 2M solución en THF) bajo 2 a -78°C. Después de 20 minutos, se agregó 5-bromopiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (2.1 g, 7.6 mmoles, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78°C y después a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se extinguió con NH4OH saturado acuoso y se basificó a un pH 7 con NaOH acuoso al 20%. El sólido se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se extrajo con éter y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02l: 0-15% hexanos/acetato de etilo gradiente) proveyó 0.4 g del compuesto del título. MS (EST) m/z 251 (M + H)\ Ejemplo 59B 5-ter-butilpiridin-2-amina A una solución a 0°C del Ejemplo 59A (1.0 g, 40 mmoles) en diclorometano (3 mi) se agregó ácido trifluoroacético (3. mi, 40 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (EST) m/z 151 (M + H) + .
Ejemplo 59C ( R)-5-ter-buti 1-1 -((tetra hidrofu ra n -2 -i I) metí I) piridin-2(1 H) -i mi na Una mezcla del Ejemplo 59B (0.5 g, 3.3 mmoles), 4-metílbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo (0.9 g, 3.6 mmoles), yoduro de tetraetilamonio (0.4 g, 1.6 mmoles) en N,N-dimetilformamída (1.0 mi) se calentó a 95°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con NaHC03 saturado (10 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. LCMS (APCT) m/z 235 (M + H) + .
Ejemplo 59D N-r(2E)-5-ter-butil-1-F(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡npiridin-2(1 H)- Miden1-2-q(2S)-1-metilp¡rrolidin-2-¡nmetoxi)-5- (trifluorometinbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33D, substituyendo el Ejemplo 59C por Ejemplo 33C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 (s, 9 H), 1.55 - 1.69 (m, 4 H), 1.75 - 1.95 (m, 4 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 4.18 - 4.26 (m, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 1 H), 4.51 (dd, J= 12.4, 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, =8.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1 H); MS (ESI*) m/z 520 (M + H) + .
Ejemplo 60 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahídrofuran-2-ilmetin-1,2- dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden>-2-f3-(metilsulfonil)propoxn-5- (trifluorometil)benzamida A.una solución del Ejemplo 58 (0.25 g, 0.49 mmoles) en CH2CI2 (7 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (0.33 g, 1.5 mmoles) en porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos después se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se diluyó con CH2CI2 (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hex/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1 :0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) proveyó el compuesto del título (0.14 g, 0.26 mmoles, 53% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3)D5 ppm 1.44 (s, 9 H) 1.64 - 1.94 (m, 3 H) 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.09 - 4.24 (m, 3 H) 4.25 - 4.35 (m, 1 H) 4.50 (dd, J = 15.1 , 2.8 Hz, 1 H) 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.50 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); S (DCI/NH3) miz 546 (M + H) + . Anal, calculado para C25H34F3N3O5S: Cale: C, 55.03; H, 6.28; N, 7.70; Encontrado: C, 54.65; H, 6.43; N, 7.53.
Ejemplo 61 N-((3E¾-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden -2-(f(2S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-2- mmetoxi}-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 54C, substituyendo el Ejemplo 62B por Ejemplo 54B (0.08 g, 0.14 mmoles, 39% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.63 - 1.90 (m, 5 H), 1.92 - 2.03 (m, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H) , 3.94 - 4.01 (m, 2 H). 4.06 - 4.19 (m, 2 H), 4.29 - 4.35 (m, 2 H) , 6.78 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 587.3 [M + H] + .
Ejemplo 62 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R -tetrahid roturan -2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-r(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxn-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 62A ( 2S)-2-fr2-r(f(3E)-5-fer-buti 1-1 -meti l-2-f(2R)-tetra hidrofu ran-2- ilmetin-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)amino)carbonin-4- (trif lu prometí l)f enoxilmetiDpirrol ¡di n-1 -carboxilato de fer-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 54A, substituyendo 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo por 3-(hidroximetil)azetidin-1 -carboxilato de rer-butilo (0.2 g, 0.33 mmoles, 56% de rendimiento); MS (ESI + ) m/z 609.4 [M + H] + .
Ejemplo 62B N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-r(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxil-5- (trifluorometiMbenzamida El compuesto del título se preparó a través del procedimiento descrito en el Ejemplo 54B, substituyendo el Ejemplo 62A por Ejemplo 54A (0.18 g, 0.35 mmoles, 108% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d ppm 1.28 (s, 9 H), 1.58 - 1.71 (m, 4 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 3 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.57 - 3.64 (m, 2 H), 3.73 - 3.81 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 4.25 - 4.33 (m, 1 H), 4.33 - 4.41 (m, 1 H), 4.43 - 4.50 (m, 2 H), 4.50 -4.61 (m, 1 H), 4.83 - 4.93 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H); MS (EST) m/z 509.2 [M + H] + .
Ejemplo 63 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetin-1 -metil-1.2 -din idro-3H- pirazol-3-iliden1-2-(r(2S)-1 -(metilsulfoninazetidirt-2-il1metoxi>-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 63A (2S)-2-U2-((r(3E)-5-fer-butil-2-(ciclopropilmetin-1 -metil-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-ilidenTamino)carbonil)-4- (trifluoromet¡nfenoxi1metil}azetidin-1 -carboxilato de ter- butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 46, substituyendo 2-(hidroximetil)azetidin-1 -carboxilato de por pirazin-2-ilmetanol (S)-ter-butilo (89% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.47 - 0.63 (m, 4 H), 1.01 - 1.16 (m, J=7.93 Hz, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 2.21 - 2.34 (m, 1 H), 2.34 -2.48 (m, 1 H), 3.74 - 3.87 (m, 5 H), 4.08 - 4.30 (m, 3 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 4.50 (d, J=5.55 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.04 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.53, 2.18 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (DCI/NHa) m/z 565 (M + H)\ Ejemplo 63B 2-f(2S)-azetid i n-2-ilmetoxn- V-r(3E)-5-fer-buti Inicíelo pro pilmetih-l -metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-ilidenT-5- (trifluorometil)benzamida Una solución del Ejemplo 63A (500 mg, 0.886 mmoles) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (0.682 mi, 8.86 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió en porciones entre CH2CI2 (30 mi) y NaHC03 saturado acuoso (30 mi). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x20mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS0 , se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, MeOH/Et3N (9:1) en CH2CI2 en 0-30% gradiente) proveyó 300 mg (73%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.34 -0.58 (m, 4 H), 1.05 - 1.26 (m, 1 H), 1.37 - 1.42 (m, 9 H), 2.00 - 2.16 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 1 H), 3.23 - 3.39 (m, 1 H), 3.39 - 3.54 (m, 1 H), 3.63 - 3.78 (m, 1 H), 3.88 - 3.91 (m, 3 H), 4.00 - 4.22 (m, 5 H), 6.78 - 6.80 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.65, 1.86 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 465 (M + H)+ , 463 [M-H] .
Ejemplo 63C N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1 -metí 1-1.2-dih idro-3H- irazol-3-il¡denl-2-(r(2S)-1 -(meti[sulfonil)azetidin-2-iHmetox¡}-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 63B (220 mg, 0.474 mmoles) y trietilamina (0.132 mi, 0.947 mmoles) en CH2CI2 (6 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.055 mi, 0.710 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se dividió en porciones entre CH2CI2 y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró. La purificación a través de cromatografía (gel de sílice, MeOH/Et3N (9:1) en CH2CI2 en 0-30% gradiente) proveyó 160 mg (62% de rendimiento) del compuesto del título. H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.41 - 0.68 (m, 4 H), 1.01 -1.18 (m, 1 H), 1.41 - 1.49 (m, 9 H), 2.25 - 2.45 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 - 4.07 (m, 1 H), 4.14 -4.33 (m, 4 H), 4.59 - 4.80 (m, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.82, 1.70 Hz, 1 H)t 7.92 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 543 (M + H) + .
Ejemplo 64 N-f(3E)-5-ter-butil-1-met8l-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-r2-metil-2-(met¡ltio)propoxi1-5- (trifluorometil)benzarnída A una solución de 2-metil-2-(metiltio)propan-1 -ol (0.20 g, 1.7 mmoles) en THF (5 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.38 g, 3.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se agregó una solución del Ejemplo 1E (0.36 g, 0.84 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y se extrajo con EtOAc ( X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.28 g, 0.53 mmoles, 63% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.42 (s, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 1.66 - 1.90 (m, 3 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 3.66 - 3.82 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.00 (s, 2 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 4.27 (dd, J = 15.1, 5.6 Hz, 1 H) 4.49 (dd, J = 15.1, 2.8 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.94 (d, J = 9.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 528 (M + H)*; Anal, calculado para C26H36F3N3O3S: Cale: C, 59.18; H, 6.88; N, 7.96; Encontrado: C, 59.18; H, 6.79; N, 7.82.
Ejemplo 65 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R -tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-r2-metil-2-(metilsulfonil)propoxi1-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 64 (0.17 g, 0.32 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (0.22 g, 0.97 mmoles) en porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos después se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se extrajo con EtOAc (4 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaS04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hex/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) proveyó el compuesto del título (0.145 g, 0.26 mmoles, 80% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H) 1.56 (s, 6 H) 1.63 - 1.94 (m, 3 H) 1.96 -2.06 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.68 - 3.83 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.07 -4.19 (m, 1 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 4.49 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz„ 1 H) 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 560 (M + H)\ Anal, calculado para C^HaeFs aOsS: Cale: C, 55.80; H, 6.48; N, 7.51; Encontrado: C, 55.69; H, 6.42; N, 7.40.
Ejemplo 66 2-r(2S)-azetidin-2-ilmetoxi1-N-f<2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetill-1,3-oxazol-2(3H)-iliden1-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 66A (2S)-2-fr2-r (2Z)-5-fer-butil-3-r(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.3- oxazol-2(3/7Hliden1amino)carbonin-4-(trifluoromet¡nfenox¡1- met¡l)azet¡dine-1 -carboxilato de fer-butilo El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 32D, substituyendo 2-(hidroximetil)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo por (S)-(1 -metilpirrolidin-2-il)metanol para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 582 (M + H) + .
Ejemplo 66B 2-r(2S)-azetidin-2-ilmetoxiT-N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-r(2R¾- tetr hidrof uran-2-ilmet¡n-1 ,3-oxazol-2(3H)-¡ltden1-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 4B, substituyendo el Ejemplo 66A por el Ejemplo 4A. 1H NMR (400 MHz, clorof ormo-d) d ppm 1.33 (s, 9 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.02 - 2.15 (m, 1 H) 2.55 - 2.75 (m, 2 H) 3.71 - 3.85 (m, 2 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 4.05 (s, 1 H) 4.11 - 4.31 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=14.27, 2.30 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J=10.59, 6.29 Hz, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.07 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.15 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/.z 482 (M + H) + .
Ejemplo 67 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetiH-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-(f(2S)-1 -(metilsulfonihazetidín-2- iHmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 67A (2S -2-(r2-r(((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2ff)-tetrahidrofuran-2- ilmetill-l ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)amino)carbonin-4- (trifluorometil)fenox¡1metil)azetidin-1 -carboxilato de fer-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 54A, substituyendo 2-(h¡droximet¡l)azet¡din-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo por 3-(hidroximetil)azetidin-1 -carboxilato de fer-butilo (0.21 g, 0.35 mmoles, 43% de rendimiento). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.32 (s, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 1.63 - 1.79 (m, 3 H), 1.79 - 1.94 (m, 1 H), 2.23 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.54 - 3.80 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 4.05 - 4.23 (m, 2 H), 4.32 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.34 - 4.46 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 595.2 (M+H)\ Ejemplo 67B 2-r(2S)-azetidin-2-ilmetoxn-A-f(3C)-5-fer-but¡l-1-metil-2-r(2A?)- tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-Miden>-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 54B, substituyendo el Ejemplo 67A por el Ejemplo 54A (0.2 g, 0.4 mmoles, 100% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) d ppm 1.44 (s, 9 H), 1.49 - 1.67 (m, 1 H), 1.73 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.12 (m, 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.52 - 2.62 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.82 - 3.98 (m, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 4.42 - 4.58 (m, 2 H), 4.60 - 4.76 (m, 2 H), 6.93 ' (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 11.22 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 495.2 (M + H) + .
Ejemplo 67C N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R -tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-U(2S)-1 -(metilsulfoninazetidin-2- inmetoxi>-5-(trif luorometiDbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 54C, substituyendo el producto del Ejemplo 67B por el producto del Ejemplo 54B (0 11 g, 0.19 mmoles, 63% de rendimiento). 1H NMR (500 Hz, piridina-ds) d ppm 1.19 (s, 9 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H), 2.13 -2.21 (m, 1 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.58 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 3.98 -4.04 (m, 1 H), 4.24 (qd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 15.1 , 3.2 Hz, 1 H), 4.79 - 4.85 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 573.1 (M + H) + .
Ejemplo 68 2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-N-((3E)-1 -metí I-5-H -metí IciclopropiH- 2-f(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡n-1.2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden>- 5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 68A 3-(1-metilcicloprop¡n-3-oxopropanenitrilo A una solución de diisopropilamina (7.43 mi, 52.6 mmoles) en 60 mi de THF a -78 °C se agregó una solución de n-BuLi en hexanos (2.5M, 21.0 mi, 52.6 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos después se agregó acetononitrilo (2.76 mi, 52.6 mmoles). Después de 30 minutos, se agregó 1 -metilciclopropanecarboxilato de metilo (3.0 g, 52.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con 6N HCI acuoso a un pH 2-3 y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título 2.89 g (89 %). MS (DCI/NH3) m/z 124 (M + H) + .
Ejemplo 68B (FQ-3-H -metilo iclopropil)-1 -(( tetra h id rof uran-2-inmetil)-1 H- pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1C, substituyendo el Ejemplo 68A por 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M + H)\ Ejemplo 68C (R)-2-fluoro-N-(3-(1 -metí leí cío propiD-1 -(( tetra h id rof uran-2- il)metil)-1 H -p i razol-5-il)-5-(triflu prometí Mbenza mida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1D substituyendo el Ejemplo 68B por el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H) + .
Ejemplo 68D (R,E)-2-fluoro-N-(1 -metil-5-(1 -metilciclo ropil)-2- ((tetrahidrofuran-2-il)metin-1 H-pirazol-3(2H)-iltden)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1E substituyendo el Ejemplo 68C por el Ejemplo 1D. MS (DCI/NH3) m/z 426 (M + H) + .
Ejemplo 68E 2-(3-hidroxi-3-metilbuto i)-N-{ (3E)-1 -metí I-5-M -metí I cid opropi ?- 2-f(2R>-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden>- 5-(trifluorometi¡)benzamida Una mezcla del Ejemplo 68D (600 mg, 1.41 mmoles), 3-metilbutano-1 ,3-diol (294 mg, 2.82 mmoles) y 2-metilpropan-2-olato de sodio (271 mg, 2.82 mmoles) en THF (30 mi) se calentó a 40°C durante 12 horas. La mezcla de reacción mixture se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH: Et3N) para dar 391 mg (54 %) del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.76 - 0.83 (m, 2 H) 0.89 -0.98 (m, 2 H) 1.31 (s, 6 H) 1.34 (s, 3 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.96 - 2.11 (m, 3 H) 3.66 - 3.80 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.15 - 4.32 (m, 4 H) 4.52 (dd, J=14.49, 2.59 Hz, 1 H) 5.62 (s. 1 H) 6.98 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 510 (M + H)\ Ejemplo 69 N-ri2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.3,4- tiadiazol-2(3H)-ilidenT-2-(r(2S)-1-metilpirrolidin-2-inmetoxi)-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 69A 5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato de ter-butilo A una mezcla de 5-te r-but i I - 1 ,3,4-tiadiazol-2-am¡na (20.0 g, 127 mmoles, Aldrich) y N1 lN1,N2,N2-tetrametíletan-1 ,2-diamina (0.19 mi, 1.27 mmoles) en diclorometano se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (30.5 g, 140 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0 a 15% Hex: EtOAc gradiente) proveyó el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 258 (M + H) + Ejemplo 69B (2Z)-5-fer-butil-3-r(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1 ,3.4-tiadiazol- 2(ZH )-¡lidencarbamato de fer-butilo A una mezcla del Ejemplo 69A (20.0 g, 78.0 mmoles) y el Ejemplo 39A (21.9 g, 85.0 mmoles) en THF/DMF (4/1) se agregó 2-metilpropan-2-olato de potasio (13.1 g, 117 mmoles). La mezcla se calentó a 75°C durante 16 horas después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter y se lavó con NaHC03 acuoso. El extracto orgánico se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en Si02 utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Hexanos: EtOAc, 0 a 50% gradiente) para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 342 (M + H) + .
Ejemplo 69C ( R)-5-ter-butil-3-t (tetra h id rof ura ?-2-i I )meti M-1 ,3.4-t¡adiazol-2(3H)- imina Una mezcla del Ejemplo 69B (7.50 g, 22.0 mmoles) y 2,2,2-trifluoroacético ácido (13.5 mi, 176 mmoles) se agitó a 22°C durante 8 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado acuoso. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 242 (M + H) + .
Ejemplo 69D N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,3,4- tiadiazol-2(3H)-iliden1-2-fr(2S¾-1-metilpirrolidin-2-inmetox¡>-5- (trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 69C (200 mg, 0.83 mmoles), hidrato de 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -ol (127 mg, 0.83 mmoles), clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamína (159 mg, 0.83 mmoles), Ejemplo 33B (251 mg, 0.83 mmoles), y trietilamina (173 µ?, 1.24 mmoles) en THF (8 mi) se agitó a 60°C durante 4 horas después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de1, etilo, se lavó con NaHC03 acuoso y el extracto orgánico se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea en Si02 utilizando Analogix® I ntel lif Iash280™ (Hexanos-EtOAc, 0 a 65% gradiente) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.42 (s, 9 H), 1.65 - 1.89 (m, 4 H), 1.88 - 2.13 (m, 4 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 2 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.44 - 4.60 (m, 1 H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.0 Hz, 1· H); MS (ESI + ) m/z 527 (M + H)\ Ejemplo 70 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-((3E)-1 -metil-5-? -metilciclopropih- 2-r(2Rl-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}- 5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en iel Ejemplo 68E substituyendo el Ejemplo 81D por 3-metilbutano-1 ,3-diol. ? NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.75 - 0.87 (m, 2 H) 0.89 - 1.01 (m, 2 H) 1.21 - 1.33 (m, 6 H) 1.37 (s, 3 H) 1.62 - 1.81 (m, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 1.97 - 2.13 (m, 1 H) 3.67 - 3.80 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 4.13 - 4.31 (m, 2 H) 4.52 (dd, J=14.95, 2.75 Hz, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 496 (M + H) + .
Ejemplo 71 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetin-1 -metí 1-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometin- benzamida Ejemplo 71A (E)-2-(2-(benciloxi)-2-met¡l ropoxi)-N-(5-ter-butil-2- (c¡clopropilmetil)-1-met¡l-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 46, substituyendo 2-(benciloxi)-2-metilpropan-1 -ol por pirazin-2-ilmetanol (90% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.32 - 0.50 (m, 4 H), 1.06 - 1.20 (m, 1 H), 1.26 - 1.30 (m, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 3.87 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.13 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.12 - 7.26 (m, 6 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H); MS (ESP) m/z 558 (M+H)\ 556 (M-H)'.
Ejemplo 71 B N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmet¡n-1 -metil-1.2-d i h idro-3H- pirazol-3-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(tr¡fluoromet¡n- benzamida Una mezcla del Ejemplo 71A (1.0 g, 1.8 mmoles), hidróxido de paladio cobre carbón (Catalizador de Pearlman, 20 %/p) en MeOH (20 mi) en una botella de presión de 50 mi se agitó bajo 2.109 kg/cm2de hidrógeno a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla después se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, solvente A = 90:10:1 CH2CI2/MeOH/Et3N, se eluyó con CH2CI2 a 30% Solvente A/CH2CI2 gradiente) proveyó el compuesto del título (210 mg, 25 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.34 - 0.58 (m, 4 H), 1.15 (s, 6 H), 1.17 - 1.25 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 3.88 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.19 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.19 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.72, 1.98 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 468 (M + H) + , 466 (M-H)\ Ejem lo 72 N-f(2Z)-5,5-dimetil-3-rf2R -tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.3- oxazolid>n-2-iliden)-2-(r(2S)-1-metilpirrolidin-2-inmetoxi>-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 72A (R)-5,5-dimetií-3-((tetrah¡drofuran-2-il)metil)oxazolidin-2-imina Una mezcla del Ejemplo 32A (0.6 g, 4.9 mmoles), carbonato de cesio (1.6 g, 4.9 mmoles) y 2,2-dimetiloxirano (0.35 g, 4.9 mmoles, Alfa-aesar) en 1 , 2-dimetoxietan (20 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. LCMS (APCT) m/z 198 (M + H)\ Ejemplo 72B N-{(2Z)-5.5-dimetil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.3- oxazolidin-2-iliden}-2-(r(2S)-1-metilpirrolidin-2-inmetoxi>-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33D, substituyendo el Ejemplo 72A por el Ejemplo 33C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.48 -1.75 (m, 4 H), 1.76, - 2.03 (m, 4 H), 2.18 (q, J=8.6 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.52 - 2.62 (m, 1 H), 2.93 (d, 1 H), 3.25 - 3.37 (m, 1 H), 3.41 -3.46 (m, 1 H), 3.47 - 3.57 (m, 2 H), 3.66 (d, 1 H), 3.77 (d, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 4.05 (d, 2 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.76 (m, 2 H); MS (EST) m/z 484 (M + H)\ Ejemplo 73 N-(í2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,3- oxazol¡din-2-iliden -2-(r(2S)-1-metilpirrolidin-2-inmetoxi)-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 73A 5-ter-butil-3-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metii)oxazolidin-2-imina El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 72A, substituyendo 2-ter-butiloxirano (Aldrich) por 2,2-dimetiloxirano. LCMS (APCT) m/z 226 (M + H) + .
Ejemplo 73B N-f(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetra idrofuran-2-¡lmetin-1.3- oxazolidin-2-iliden -2-(r(2S)-1 -metMpirrolidin-2-inmetoxi)-5- (tnfluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33D, substituyendo el Ejemplo 73A por el Ejemplo 33C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.70 (s, 9 H), 1.48 - 1.75 (m, 4 H), 1.76 - 2.06 (m. 4 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.40 - 3.60 (m, 2 H), 3.59 - 3.94 (m, 4 H), 3.95 - 4.15 (m, 3 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.62 - 7.71 (m, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H); S (EST) m/z 512 (M + H)\ Ejemplo 74 N-rí2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetin-1.3-oxazol- 2(3H)-ilidenT-2-fr(2S)-1-metilazet¡din-2-¡nmetoxi>-5- (trif luorometiDbenzamída Una mezcla del Ejemplo 2B (80 mg, 0.17 mmoles), formaldehído (54 mg, 0.67 mmoles) y triacetoxihidroborato de sodio (141 mg, 0.665 mmoles) en MeOH (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se extinguió con NaHC03 saturado acuoso, y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea proveyó 65 mg (79 %) del compuesto del título.. 1H NMR (400 MHz, cioroformo-d) d ppm 1.18 (s, 9 H) 1.59 - 1.70 (m, J=7.67 Hz, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, J=9.21 Hz, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 3 H) 2.28 - 2.41 (m, 3 H) 2.80 (s, 1 H) 3.41 (s, 2 H) 3.63 (dd, J=14.12, 7.36 Hz, 1 H) 3.76 -3.83 (m, 1 H) 3.81 - 3.93 (m, 1 H) 3.97 - 4.11 (m, 3 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 6.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.46 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.15 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 496 (M + H) + .
Ejemplo 75 -r(2Z)-5-ter-butil-3-(ciclob útil metí .3-oxazol-2(3H)-iliden1-2- (f(2S)-1-metilpirrolidin-2-¡nmetoxi>-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 75A 5-ter-butil-3-(ciclobutilmetil)oxazol-2(3H)-imina A una mezcla de bromuro ciánico (2.7 g, 25.8 mmoles) y carbonato de sodio anhidro (7.5 g, 70.5 mmoles) en diclorometano (20 mi) enfriada entre -20 a -10°C se agregó una solución de ciclobutilmetanamina en diclorometano (30 mi) gota a gota. La agitación se continuó durante 1.5 horas adicionales a -20 a -10°C. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar 0.4 g de N- (ciclobutilmetil)cianamida.
Una mezcla de N-(ciclobutilmetil)c¡anamida (0.40 g, 3.6 mmoles), carbonato de cesio (2.4 g, 7.3 mmoles) y 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (0.50 mi, 3.6 mmoles, Aldrich) en 1,2-dimetoxietan (20 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.6 g). LCMS (APCT) m/z 209 (M + H) + .
Ejemplo 75B N-f(2Z¾-5-ter-butn-3-(ciclobutilmet¡l)-1.3-oxazol-2(3H)-iliden1-2- (f(2S)-1-tnetilpirrolidin-2-inmetoxiV-5-(trifluorometii)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33D, substituyendo el Ejemplo 75A por el Ejemplo 33C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (s, 9 H), 1.10 (s, 2 H), 1.53 -1.89 (m, 4 H), 1.91 (s, 3 H), 1.93 - 2.08 (m, 2 H), 2.23 - 2.47 (m, 2 H), 2.65 - 2.82 (m, 1 H), 2.89 - 3.11 (m, 1 H), 3.74 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 3.88 - 4.20 (m, 4 H), 7.10 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 -7.77 (m, 2 H); MS (EST) m/z 494 (M + H)\ Ejemplo 76 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-oxazol-2(3H -ilidenl-2-(r(2S)-1- metilpirrolidin-2-il1metoxi)-5-(trifluorometM)benzamida Ejemplo 76A 5-ter-butil-3-but¡loxazol-2(3H)-imina El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 75A, substituyendo butan-1 -amina por ciclobutilmetanamina. LCMS (APCI + ) m/z 197 (M + H) + .
Ejemplo 76B N-r(2Z)-3-butii-5-ter-butil-1.3-oxazol-2(3H^-ilidenT-2-(r(2S)-1- met¡lpirrolidin-2-inmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33D, substituyendo el Ejemplo 76A por el Ejemplo 33C. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.09 (s, 9 H), 1.19 - 1.37 (m, 2 H), 1.43 - 1.76 (m, 5 H), 1.78 - 1.94 (m, 1 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 3.69 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 7.1.3 (s, 1 H), 7.22 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.59 - 7.71 (m, 2 H); MS (ESI*) m/z 482 (M + H) + . ¦ Ejemplo 77 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1 ,3-oxazol- 2(3H)-iliden1-2-(2-pirrol¡din-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 32D, substituyendo ter-butil 2-(pirrolidin-1-il)etanol por (S)-( -metilpirrolidin-2-il)metanol. 1H NMR (400 MHz, clorof ormo-d) d ppm 1.18 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 1 H) 1.72 - 1.81 (m, 4 H) 1.82 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.19 (m, 1 H) 2.53 - 2.70 (m, 4 H) 2.90 (t, =6.44 Hz, 2 H) 3.64 (dd, J=14.27, 7.52 Hz, 1 H) 3.73 - 3.92 (m, 2 H) 4.06 (dd, J=14.12, 2.76 Hz, 1 H) 4.11 - 4.25 (m,'3 H) 6.52 (s, 1 H) 6.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.59, 2.45 Hz, 1 H) 7.96 (d, ,7=2.15 Hz, 1 H); MS (ESP) m/z 510 (M + H)\ Ejemplo 78 2-r2-(acetilamino)etoxn-N- 3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)- tetrahidrof uran-2-ilmetil1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1F substituyendo N-(2-hidroxietil)acetamida por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.44 (s, 9 H) 1.72 - 1.83 (m, 1 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 3.43 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 3.63 (q, J=4.88 Hz, 2 H) 3.74 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.79 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.14 - 4.41 (m, 4 H) 4.56 (dd, =15.26, 2.75 Hz, 1 H) 6.96 - 7.12 (m, 2 H) 7.54 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.96 - 9.12 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 511 (M + H) + .
Ejemplo 79 N-f(3E¾-5-ter-but¡l-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- dihidro-3H-pirazoí-3-iliden -2-(((2E)-2-r(tetrahidro-2H-piran-2- ¡loxi)iminoT ropil)oxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 79A Q-tetrahidro-2H-piran-2-¡loxima de (2E)-1 -hidroxiacetona A una solución de 1 -hidroxipropan-2-ona (1 g, 13.5 mmoles) y 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (1.9 g, 16.2 mmoles) en piridina (7 mi) y metanol (20 mi) se agregó ácido acético (0.23 mi, 4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla después se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (EtOAc-Hexanos 2:1) para dar' 1.8 g del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 174 (M + H)+.
Ejemplo 79B N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetill-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-(((2E)-2-r(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)imino1prop¡l)oxi)-5-(trifluorometil)benzamida El Ejemplo 79A (186 mg, 2 mmoles), N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 1E, 230 mg, 1 mmoles) y una solución de 1N ter-butóxido de potasio en THF (1.5 mi, 1.5 mmoles) se combinaron en THF (15 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas. La mezcla después se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (CH2CI2- eOH 9:1) para dar 300 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.40 (s, 9 H), 1.47 - 1.90 (m, 10 H), 1.99 (s, 3 H), 3.55 - 3.80 (m, 4 H), ,3.85 - 3.95 (m, J=6.3 Hz, 3 H), 4.27 - 4.41 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 5.12 -5.23 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.24 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 581 (M + H) + .
Ejemplo 80 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iíiden>-2-(tetrahidro-2H-tiop¡ran-4-ilmetoxi)- 5-(trifluorometil)benzamida Una solución de ter-butóxido de potasio (2.3 mi, 1 M en THF) se agregó a una solución de (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol (0.33 g, 2.5 mmoles) en THF (0.5 mi) y se agitó durante 10 minutos. Una solución del Ejemplo 1E (0.5 g, 1.2 mmoles) en THF (2.0 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mi) y saturado NaHC03 (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, solvente A = hexanos, solvente B = hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.2), gradiente de 100% solvente A a 100% solvente B sobre 600 mi después isocrático para 180 mi) para dar el compuesto del título (0.45 g, 0.83 mmoles, 71% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.24 - 1.45 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.64 - 1.74 (m, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 3 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 2.53 -2.69 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H) , 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.84 - 3.91 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.08 - 4.20 (m, 1 H), 4.32 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 540.3 (M + H)+.
Ejemplo 81 N-f(3E¾-2-butil-5-ter-butil-1-metii-1.2-dthidro-3H- irazol-3-ilidenT- 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 81 A 3-ter-butil-1-butil-1H-pirazol-5-amina Una mezcla de oxalato de butilhidrazina (10 g, 56.1 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanon¡trilo (7.0 g, 56.1 mmoles) en etanol (100 mi) se calentó a 85°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2CI2 (100 mi) y NaHC03 saturado acuoso (100 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO„, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (10 g, 51.2 mmoles, 91% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 196 (M + H)+.
Ejemplo 81 B A/-(1-butil-3-fer-butil-1 -pira2ol-5-il)-2-fluoro-5- (trifluorometinbenzamida A una solución del Ejemplo 81A (30.3 g, 155 mmoles) y Et3N (64.9 mi, 465 mmoles) en THF (500 mi) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (23.5 mi, 155 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a través de una bomba de jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se diluyó con saturado NaHC03 acuoso (100 mi) y se extrajo con EtOAc (200 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación del residuo a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc) proveyó el compuesto del título (50.3 g, 130 mmoles, 84% de rendimiento). MS (ESI + ) m/z 386 (M + H) + .
Ejemplo 81 C /V-f(3E)-2-buti l-5-fer-butil-1 -metí 1-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-ilidenT- 2-fluoro-5-(trifluoromet¡l)benzamida A' una solución del Ejemplo 81B (50.2 g, 130 mmoles) en tolueno (500 mi) se agregó trifluorometansulfonato de metilo (21.4 mi, 195 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se diluyó con agua (200 mi) y acetona (500 mi). Esta solución se agitó durante 30 minutos después se concentró y se agregó NH OH (100 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos, después parcialmente se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (300 mi) y salmuera (100 mi), las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 80% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 10% MeOH en EtOAc) y las fracciones se recogieron y se concentraron. El material después se disolvió en EtOAc (150 mi) y se lavó con 10% NaOH (100 mi). Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar (46.3 g, 116 mmoles, 89% de rendimiento) el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 400 (M + H) + .
Ejemplo 81 D 2-metilpropane-1,2-diol A una mezcla de 2-benciloxi-2-metil-1 -propanol (Manchester Organics, 15 g, 83 mmoles) en MeOH (200 mi) se agregó Pd(OH)2-Caal 20%, se humedeció (3.0 g, 21.4 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 500 mi. La mezcla se agitó durante 70 minutos a temperatura ambiente bajo 2.109 kg/cm2 de H2. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon, se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con Et20. Este material se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (7.4 g, 82 mmoles, 99% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 108 (M + NH4) + .
Ejemplo 81 E N-r(3El-2-butil-5-ter-butil-1 -metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-ilidenT- 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzam¡da A una solución del Ejemplo 81D (7.6 g, 84 mmoles) en THF (300 mi) a 0°C se agregó ter-butóxido de potasio (18.9 g, 168 mmoles). El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó durante 45 min después se agregó una solución del Ejemplo 81C (22.4 g, 56.1 mmoles) en THF (100 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (100 mi) y EtOAc (100 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: eOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (15 g, 31.9 mmoles, 57% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 1.28 (s, 6 H) 1.32 - 1.42 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.61 - 1.72 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.27 (dd, J = 7.8 Hz, 2 H) 6.16 (s, 1 H) 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.51 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1- H); MS (DCI/NH3) m/z 470 (M + H) + ; Anal\ calculado para C24H34F3N3O3: Cale H, 7.30; N, 8.95; Encontrado: C, 61.33; H, 7.38; N , 8.91.
Ejemplo 82 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-í(2R)-tetrahicirofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-r4-(metiltio)butoxn-5- (trifluorometinbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 80, substituyendo 4-(metiltio)butan-1 -ol por (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol (0.18 g, 0.34 mmoles, 73% de rendimiento). 1H N R (500 MHz, Piridina-d5) d ppm 1.18 (s, 9 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 4 H), 2.01 (s, 3 H), 2.49 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.55 - 3.61 (m, 1 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.24 (qd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 15.1 , 6.6 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J = 15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 528.3 (M + H) + .
Ejemplo 83 N- (3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-f4-(metilsulfonil)butoxn-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 82 (0.15 g, 0.28 mmoles) en diclorometano (5 mi) se agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (0.16 g, 77% hidrato, 0.7 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos después se dividió entre EtOAc (50 mi) y Na2S203 al 1% (10 mi). El extracto orgánico se lavó con NaHC03 acuoso al 10%y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02. solvente A = hexanos: EtOAc: Et3N (1:3:0.2), solvente B = hexanos: EtOAc: MeOH: Et3N (1:3:1:0.2), gradiente de 100% solvente A a 100% solvente B sobre 600 mi después ¡socrático para 180 mi) para dar el compuesto del título (0.1 g, 0.18 mmoles, 63% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina-d5) d ppm 1.23 (s, 9 H), 1.53 - 1.60 (m, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.85 -1.91 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.55 - 3.61 (m, 3 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.23 (qd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J = 15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 560.3 (M + H) + ; Anal, calculado para CaeHseFaNaOsS: C, 55.80; H, 6.48; N, 7.51. Encontrado: C, 55.74; H, 6.46; N, 7.39.
Ejemplo 84 N -r(2Z)-3-butil-5-ter-buti 1-1.3.4-tiadiazol-2(3 H)-»liden1 -2-(2- hidroxi-2-metilpro oxi)-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 81D (114 mg, 1.26 mmoles) en 3 mi de THF se agregó hidruro de sodio (44.6 mg, 1.12 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y después se enfrió 5°C. el Ejemplo 7B (300 mg, 0.74 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 20 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía en Si02 utilizando Analogix® I ntellif Iash280™ (Hexanos-EtOAc, 0-30% gradiente) proveyó el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.35 (s, 6 H), 1.38 - 1.45 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.82 - 1.96 (m, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.40 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 474 (M + H)\ Ejemplo 85 N-r(2Z>-5-ter-butil-3-(3-cianopropi»M.3,4-tiadiazol-2(3H)-ilidenT-2- (3-cianopropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 7A (400 mg, 1.15 mmoles), carbonato de potasio (318 mg, 2.30 mmoles) y 4-bromobutanonitrilo (170 mg, 1.15 mmoles) en tolueno (8 mi) y dioxano 2 mi se trató con sulfato ácido de tetrabutilamonio (2.74 mg, 8.06 µ????), yoduro de tetrabutilamonio (2.98 mg, 8.06 µ?t???) yoduro de tetraetilamonio (296 mg, 1.15 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en Si02 utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Hexanos-EtOAc, 0-30% gradiente) para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.44 (s, 9 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.32 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 2.48 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 480 (M + H) + .
Ejemplo 86 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(c¡clobutilmetih-1-metil-1,2-d¡h¡dro-3H- pirazol-3-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(tr¡fluorometil) benzamida Ejemplo 86A 4-metilbencensulfonato de ciclobutilmetilo A una solución de ciclobutilmetanol (25 g, 290 mmoles) en CH2CI2 (200 mi) y piridina (100 mi) se agregó 4-(dimetilamino)piridina (1.8 g, 14.5 mmoles) seguido por cloruro de p-toluensulfonilo (55.3 g, 290 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 horas después se extinguió con HCI acuoso al 5% (30 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 75% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (50.8 g, 211 mmoles, 73% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 258 (M + NH«)\ Ejemplo 86B 3-ter-butil-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-5-amina A una solución del Ejemplo 86A (50.8 g, 211 mmoles) en EtOH (300 mi) se agregó hidrato de hidrazina (15.4 mi, 317 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo (85°C) y se dejó agitar durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se agregó 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (39.6 g, 317 mmoles) y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo (85°C) y se dejó agitar durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se dividió en porciones entre CH2CI2 (100 mi) y NaHC03 saturado acuoso (100 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 20% hexanos/EtOAc) proveyó el compuesto del titulo (21.2 g, 102 mmoles, 49% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M + H) + .
Ejemplo 86C /V-r3-fer-butil-1 -(ciclobutilmetih-1 W-p¡razol-5-¡n-2Tfluoro-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 86B (0.82 g, 3.9 mmoles) y Et3N (1.6 mi, 11.8 mmoles) en THF (10 mi) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2-f I uo ro-5-(trif !uorometil)benzoílo (0.60 mi, 3.9 mmoles) gota a gota durante 1 minuto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02l .60% hexanos/EtOAc) proveyó el compuesto del título (1.15 g, 2.9 mmoles, 74% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 86D /V-r(3E)-5-fer-but¡»-2-(ciclobut¡lmet¡n-1-metil-1.2-dihidro-3 /- pirazol-3-ilidenl-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 86C (1.1 g, 2.9 mmoles) y sulfato de dimetilo (0.82 mi, 8.6 mmoles) en tolueno (4 mi) se calentó a 90°C y se agitó durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) para dar el compuesto del título (0.80 g, 1.9 mmoles, 68% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H)\ Ejemplo 86E N-f(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometih- benzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.10 g, 1.1 mmoles) en THF (5 mi) a temperatura ambiente se agregó ter-butóxido de potasio (0.25 g, 2.2 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente después se agregó una solución del Ejemplo 86D (0.30 g, 0.73 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (20 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: MeOH: Et3N) proveyó el compuesto del título (0.19 g, 0.40 mmoles, 54% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.29 (s, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.81 - 1.96 (m, 4 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.58 - 2.72 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.34 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.52 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H) 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 482 ( + H) + ; Anal, calculado para C25H34F3N303: Cale: C, 62.35; H, 7.12; N, 8.73; Encontrado: C, 62.39; H, 7.12; N, 8.59.
Ejemplo 87 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(3,3.3-trifluoropropin-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)- benzamida Ejemplo 87A 4-metilbencensulfonato de 3.3.3-trif luoropropilo A una solución de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (5.0 g, 43.8 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) y piridina (25 mi) se agregó 4-(dimetilamino)piridina (0.27 g, 2.2 mmoles) seguido por cloruro de p-toluensulfonilo (8.4 g, 43.8 mmoles). La mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 horas después se extinguió con HCI acuoso al 5% (20 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 7 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 75% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (8.0 g, 29.8 mmoles, 68% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 286 (M + NH4) + .
Ejemplo 87B 3-ter-butil-1-(3.3.3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-amina A una solución del Ejemplo 87A (8.0 g, 29.8 mmoles) en EtOH (75 mi) se agregó hidrato de hidrazina (3.92 mi, 81 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo (85 °C) y se agitó durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se agregó 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (10.1 g, 81 mmoles) y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo (85 °C) y se agitó durante 4 horas adicionales. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (30 mi) y se agregó lentamente NaHC03 saturado acuoso (20 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (7.01 g, 29.8 mmoles, 100% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 236 (M + H) + .
Ejemplo 87C /V-r3-fer-butil-1 -(3.3.3-trifluoropropil)-1 H-pirazol-5-in-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 87B (7.01 g, 29.8 mmoles) y Et3N (12.5 mi, 89 mmoles) en THF (30 mi) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (4.5 mi, 29.8 mmoles) gota a gota durante 1 minuto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, sé filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 70% hexanos/EtOAc) proveyó el compuesto del título (6.2 g, 14.5 mmoles, 49% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 426 (M + H) + .
Ejemplo 87D A/-r(3E)-5-fer-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1.2-dih¡dro-3^- pirazol-3-iliden1-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 87C (6.2 g, 14.5 mmoles) y sulfato de dimetilo (4.14 mi, 43.4 mmoles) en tolueno (20 mi) se calentó a 90°C durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) para dar el compuesto del título (3.5 g, 7.9 mmoles, 54% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 440 (M + H) + .
Ejemplo 87E N-r(3E)-5-ter-butn-1-metil-2-(3,3,3-tr¡fluoro ropil)-1.2-dihidro-3H- p¡razol-3-ilidenT-2-(2-hidroxi-2-metil ropoxi)-5-(trifluorometih- benzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.21 g, 2.3 mmoles) y el Ejemplo 87D (0.51 g, 1.2 mmoles) en THF (10 mi) a temperatura ambiente se agregó ter-butóxido de potasio (0.39 g, 3.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y EtOAc (5 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.080 g, 0.16 mmoles, 14% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.29 (s, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 2.53 - 2.71 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.54 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NHs) m/z 510 (M + H) + ; Anal, calculado para C23H29F6 303: Cale: C, 54.22; H, 5.74; N, 8.25; Encontrado: C, 54.02; H, 5.52; N, 8.33.
Ejemplo 88 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-r(2S)-piperidin-2-iímetoxn-5- (trif luorometiDbenzamida Una solución de ter-butóxido de potasio (0.94 mi, 1 M en THF) se agregó a una solución de 2-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo (0.2 g, 0.98 mmoles) en THF (0.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos después una solución del Ejemplo 1E (0.2 g, 0.47 mmoles) en THF (1.0 mi). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró y el residuo purificó mediante cromatografía (Si02, solvente A= hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.2), solvente B = hexano: EtOAc: eOH: Et3N (1:3:2:0.2), gradiente de 100% solvente A a 100% solvente B sobre 300 mi después ¡socrático para 300 mi). Las fracciones con m/z = 523 se combinaron y se concentraron y el residuo purificó<=mediante cromatografía de fase inversa (agua/ácido trif luoroacético (0.1%) y acetonitrilo) para dar el compuesto del título como la sal de bis-trifluoroacetato (35 mg, 0.067 mmoles, 14% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, P i r i d i n a-d5) d ppm 1.19 (s, 9 H), 1.21 - 1.29 (m, 1 H), 1.29 - 1.39 (m, 1 H), 1.41 - 1.55 (m, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 3 H), 1.63 -1.71 (m, 2 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.19 - 4.25 (m, 2 H), 4.37 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 523.3 (M + H) + Ejemplo 89 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-5-cloro-2-(2-hidrox¡-2- metilpropoxi)benzamida Ejemplo 89A 1-((tetrahidrofuran-2-¡l)metil)hidrazin-1.2-dicarbox¡lato de (R)-di- ter-butilo A una mezcla de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (Fluka, 4.0 g, 39.2 mmoles) y hidrazin-1 ,2-dicarboxilato de di-íer-butilo (9.1 g, 39.2 mmoles) en THF (50 mi) se agregó trífenilf osf ina (14.4 g, 54.8 mmoles) seguido por diazen-1 ,2-dicarboxilato de (E)-di-ter-butilo (12.6 g, 54.8 mmoles) en porciones. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas después se concentró bajo presión reducida y purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 1-25% EtOAc/hexanos gradiente) para dar el compuesto del título (11.8 g, 37.3 mmoles, 95 % de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 89B (R)-((tetrahidrofuran-2-il)metil)hidrazina Una mezcla del Ejemplo 89A (11.8 g, 37.3 mmoles) y HCI (solución 4 M en dioxano, 46.6 ml, 186 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólidos se recogieron a través de filtración (lavado con Et20) y se secaron para dar la sal de diclorhidrato del compuesto del título (6.4 g, 33.8 mmoles, 91 % de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 117 (M + H) + . > Ejemplo 89C (R)-3-ter-butií-1 -((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1 H-pirazol-5-amina Una mezcla del Ejemplo 89B (6.5 g, 34.4 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (4.3 g, 34.4 mmoles) en etanol (40 ml) se calentó a 85°C y se agitó durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2CI2 (10 ml) y NaHC03 saturado acuoso (10 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (7.8 g, 35.0 mmoles, 100% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 224 (M + Hf.
Ejemplo 89D V-(3-fer-butil-1-r(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1 H-pirazol-5-ill- 2.2,2-trif luoroacetamida A una solución del Ejemplo 89C (4.15 g, 18.6 mmoles) y trietilamina (7.8 mi, 55.8 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) a 0°C se agregó anhídrido 2.2,2-trifluoroacétíco (2.6 mi, 18.6 mmoles) gota a gota a través de una bomba de jeringa durante 20 minutos. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 40% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo (5.3 g, 16.6 mmoles, 89% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M + H)\ Ejemplo 89E <V-((3E¾-5-fer-butil-1-metil-2-r(2/?)-tetrahidrofuran-2->lmetin-1.2- dihidro-3W-pirazol-3-iliden)-2,2,2-tr¡fluoroacetamida Una mezcla del Ejemplo 89D (5.3 g, 16.6 mmoles) y sulfato de dimetilo (4.8 mi, 49.8 mmoles) en tolueno (7 mi) se calentó a 90°C durante 72 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró bajo presión reducida. Y el residuo purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH: Et3N) para dar el compuesto del título (2.8 g, 8.4 mmoles, 51% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 334 (M + H) + .
Ejemplo 89F 5-fer-butil-1-metil-2-r(2ff)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2-dihidro- 3H-pirazol-3-imina A una solución del Ejemplo 89E (2.3 g, 6.8 mmoles) en MeOH (12 mi) se agregó hidróxido de sodio (1.4 g, 34.0 mmoles) en agua (2.5 mi). Esta mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 16 horas después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 10 mi de CH2CI2 y 5 mi de H20. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La recristalización a partir de metanol y acetato de etilo proveyó el compuesto del título (.1.6 g, 6.7 mmoles, 99% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 238 (M + H) + .
Ejemplo 89G /V-( 3E¾-5-fer-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-5-ctoro-2-fluorobenzamida Se agregó trietilamina (1.2 mi, 8.8 mmoles) a una solución de cloruro de 5-cloro-2-fluorobenzoilo (0.57 g, 2.95 mmoles) y el Ejemplo 89F (0.7 g, 2.95 mmoles) en THF (6 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas después se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.2), solvente B = hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (1:3:1:0.2), 0 a 20% solvente B/solvente A gradiente sobre 300 mi después ¡socrático para 180 mi) para dar el compuesto del título (0.6 g, 1.5 mmoies, 52% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO- /6) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 4.32 - 4.46 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 7.42 (ddd, J = 8.5, 3.6, 3.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 394.2 (M + H)\ Ejemplo 89H N-f(3E)-5-ter-butM-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-p¡razol-3-iliden)-5-cloro-2-(2-hidrox¡-2- metilpropoxi)benzamida Una solución de ter-butóxido de potasio (1.5 mi, 1 M en THF) se agregó al Ejemplo 81D (0.14 g, 1.6 mmoies). Después de 10 minutos, se agregó una solución del Ejemplo 89G (0.3 g, 0.76 mmoies) en THF (1.5 mi) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.2), solvente B = hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (1:3:1:0.2), solvente A para 450 mi después 5% solvente B/solvente A para 300 mi) para dar el compuesto del título (0.09 g, 0.19 mmoles, 26% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina-c5) d ppm 1.12 (s, 9 H), 1.46 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 4.15 - 4.19 (m, 1 H), 4.36 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 464.3 (M + H) + . Anal, calculado para: C24H34CIN304 C, 62.12; H, 7.39; N, 9.06. Encontrado: C, 62.23; H, 7.54; N, 9.02.
Ejemplo 90 N-((3E)-5-ter-butil-1 -metH-2-r( 2 R I-tetra h id rof uran-2-ilmetil1-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-5-ciano-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)benzamida Ejemplo 90A A/-f(3E)-5-fer-butil-1-metil-2-r(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-5-ciano-2-f luorobenzamida Una solución de cloruro de oxalilo (5.1 mi, 2 M en CH2CI2) se agregó a una solución del Ejemplo 102B (0.56 g, 3.4 mmoles) en CH2CI2 (2 mi), seguido por dimetilformamida catalítica (10 µ?_). La solución se agitó durante 1 hora después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (5 mi) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en THF (5 mi) se agregó el Ejemplo 89F (0.8 g, 3.4 mmoles) seguido por trietilamina (2.8 mi, 20.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con gS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (hexanos: EtOAc: Et3N (1:3:0.2)) para dar el compuesto del título (0.6 g, 1.6 mmoles, 46% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 4.32 - 4.47 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 4.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 385.3 (M + H) + .
Ejemplo 90B N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-í(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden>-5-ciano-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)benzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.18 g, 2.0 mmoles) en THF (2.0 mi) se agregó t-butóxido de sodio (0.38 g, 3.9 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó una solución del Ejemplo 90A (0.25 g, 0.65 mmoles) en THF (0.8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.2), solvente B = hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (1:3:1:0.2), 0 a 20% solvente B/solvente A gradiente sobre 600 mi) para dar el compuesto del título (0.15 g, 0.33 mmoles, 51% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina- 5) d ppm 1.13 (s, 9 H), 1.47 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.72 - 1.79 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.66 -3.72 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.17 (s, 2 H), 4.18 - 4.21 (m, 1 H), 4.37 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 455.4 (M + H) + . Anal, calculado para: C25H34N4O4: C, 66.06; H, 7.54; N, 12.33. Encontrado: C, 66.13; H, 7.64; N , 12.14.
Ejemplo 91 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{r(2R)-2-h¡droxiprop¡Hoxi)-5- (trifluorometiDbenzamida v El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1F, substituyendo (f?)-propano-1 ,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. ? NMR (500 MHz, clorof ormo-d) d ppm 1.17 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 9 H) 1.66 - 1.81 (m, J=6.71 Hz, 2 H) 1.83 - 1.90 (m, 1 H) 1.98 - 2.07 (m, 1 H) 3.64 - 3.87 (m, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 4.25 - 4.42 (m, 2 H) 4.53 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.97 - 7.12 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M + H) + .
Ejemplo 92 N-f(2E)-1-butil-4-ter-butilpiridin-2(1H)-Hiden1-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 92A 4-ter-butil-1-butilpiridin-2(1H)-imina Una mezcla de 4-ter-butilp¡ridin-2-amina (500 mg, 3.33 mmoles) y 1-yodobutano (500 µ?) se calentó a 85°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se aisló a través de filtración (lavado con hexano) y se secó para dar 515 mg (64 %) de la sal de clorhidrato del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M + H) + .
Ejemplo 92B V-r(2£)-1-butil-4-fer-butilp»rid¡n-2(1 y)-iliden1-2-fluoro-5- (trif luorometiDbenzamida Una mezcla del Ejemplo 92A (315 mg, 1.3 mmoles), ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico (324 mg, 1.56 mmoles), Et3N (543 µ?, 3.89 mmoles) y anhídrido propilfosfónico (927 µ?_, 1.56 mmoles) en THF (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
La mezcla de reacción mixture se extinguió con NaHC03 y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 10-100% EtOAc/hexanos gradiente) para dar 228 mg (44 %) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + .
Ejemplo 92C N-r(2E)-1-butil-4-ter-butilpiridin-2(1H)-iMden1-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 81D (154 mg, 1.71 mmoles) en 5 mi de THF se agregó hidruro de sodio (68.4 mg, 1.71 mmoles de una dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó a 22°C durante 20 minutos se agregó después una solución del Ejemplo 92B (226 mg, 0.57 mmoles) en THF (3 mi). Después de 2 horas, los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en éter, se lavó con salmuera y agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 10 a 100% EtOAc/hexanos gradiente) para dar 157 mg (59%) del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-c/) d ppm 0.96 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.30 (s, 9 H) 1.32 (s, 6 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.77 - 1.97 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 5.56 (s, 1 H) 6.65 (dd, =7.02, 2.14 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.56 (dd, .7=8.54', 2.14 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.32 (d, =2.14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 467 (M + H) + .
Ejemplo 93 N-r(2Z)-3-butii-5-ter-butii-1.3-oxazol-2(3H)-iiidenT-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)-5-(trif luorometiDbenzamida Ejemplo 93A N-butilcianamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 32A substituyendo butan-1 -amina por ((R)-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamina. MS (DCI/NH3) m/z 99 (M + H) + .
Ejemplo 93B 5-ter-butil-3-butiloxazol-2(3H)-tmina El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 32B substituyendo el Ejemplo 93A por el Ejemplo 32A. MS (DCI/NH3) m/z 197 (M + H) + .
Ejemplo 93C 1 -(2-bromo-4-(trif luorometil)fenoxi)-2-metil ropan-2-ol El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 68E substituyendo 2-bromo-1 -fluoro-4- (trifluorometil)benceno por el Ejemplo 68D y Ejemplo 81D por 3-metilbutano-1 ,3-diol. MS (DCI/NH3) m/z 312 (M) + .
Ejemplo 93D 2-(2-hidroxi-2-metil ro oxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo A una solución del Ejemplo 93C (2.77 g, 8.85 mmoles) y trietilamina (3.70 mi, 26.5 mmoles) en metanol (30 mi) en una botella de presión de 50 mi bajo argón se agregaron Pd(dppf) (0.324 g, 0.442 mmoles, Heraeus). La mezcla se presurizó con monóxido de carbono (3.515 kg/cm2), y se agitó a 100°C durante 6 horas. Se agregó otro 2.5% molar de Pd(dppf), y la mezcla se carboniló durante otras 12 horas a 100°C. la filtración de la mezcla y la concentración del filtrado bajo presión reducida proveyó el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 293 (M + 1) + Ejemplo 93E Acido 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometinbenzoico Una solución del Ejemplo 93D (1.12 g, 3.83 mmoles) y hidrato de hidróxido de litio (482 mg, 11.5 mmoles) en THF (20 mi) y agua (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El pH se ajustó a 3-4 a través de la adición de HCI acuoso al 10% y la mezcla se extrajo dos veces con isopropanol/CH2CI2 (1:3). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d ppm 1.23 (s, 6 H) 3.87 (s, 2 H) 7.31 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.14 Hz, 1 H).
Ejemplo 93F N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-oxazol-2(3H)-ilidenT-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 93B (400 mg, 2.03 mmoles), el Ejemplo 93E (300 mg, 1.08 mmoles), EDCI (782 mg, 4.08 mmoles), HOBt (624 mg, 4.08 mmoles) y 4-(dimetilamino)pir¡dina (50 mg) en piridina (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción mixture se concentró, y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 20% a 100% EtOAc/hexanos gradiente) proveyó 213 mg (23 %) del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.96 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.26 (s, 9 H) 1.31 (s, 6 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H) 1.72 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 3.78 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 3.99 (s, 2 H) 4.82 - 5.02 (m, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.14 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 457 (M + H) + .
Ejemplo 94 N-í(2Z)-3-butil-5.5-dimetil-1.3-tiazolidin-2-iliden1-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 94A 3-butil-5,5-dimetiltiazol¡din-2-imina Una mezcla de 2,2-dimetil-tiirano (TCI, 1.5 g, 17 mmoles), N-butil-cianamida (1.7 g, 17 mmoles) (preparada como se describe en Ross J. Med. Chem. 1979, 22; 412) y carbonato de potasio (2.4 g, 17 mmoles) en 2-butanona (15 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se vació en agua, y, se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar 2.11 g del compuesto del título.
Ejemplo 94B (Z)-N-(3-butil-5,5-dimetiltiazolidin-2-iliden)-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30B substituyendo el Ejemplo 94A por el Ejemplo 30A. MS (ESI + ) m/z 377 (M + H)\ Ejemplo 94C N-r(2Z).3-butil-5.5-dimetil-1,3-tiazolidin-2-ilidenT-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 92C substituyendo el Ejemplo 94B por el Ejemplo 92B. 1H NMR (500 Hz, cloroformo-d) d ppm 0.97 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.33 (s, 6 H) 1.37 - 1.42 (m, 2 H) 1.52 (s, 6 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 3.71 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 7.00 (d, =8.54 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.44 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 447 (M + H)\ Ejemplo 95 N-r(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-píran-4-ilmet¡n-1,2- d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 95A 4-metilbencensulfonato de de (tetrahidro-2H-piran-4-il)mettlo A una solución de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (5.0 g, 43.0 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) y piridina (30 mi) se agregó 4-(dimetilamino)piridina (0.26 g, 2.2 mmoles) seguido por cloruro de p-toluensulfonilo (8.2 g, 43.0 mmoles). La mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas después se extinguió con HCI acuoso al 5% (15 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02l 75% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (9.1 g, 33.7 mmoles, 78% de rendimiento). MS (DCI/NH3) miz 288 (M + NH4) + .
Ejemplo 95B 3-ter-butil-1 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1 H-pirazol-5-amina A una solución del Ejemplo 95A (9.1 g, 33.7 mmoles) en EtOH (50 mi) se agregó hidrato de hidrazina (3.3 mi, 67.3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo (85°C) y se dejó agitar durante 20 horas.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se agregó 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (8.4 g, 67.3 mimóles) y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo (85 °C) y se dejó agitar durante 6 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (30 mi) y se agregó lentamente NaHC03 saturado acuoso (20 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (5.2 g, 21.9 mmoles, 65% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 238 (M + H) + .
Ejemplo 95C /V-r3-fer-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirazol-5-in- 2,2,2-trif luoroacetamida A una solución del Ejemplo 95B (5.2 g, 22.1 mmoles) y Et3N (9.2 mi, 66.2 mmoles) en CH2CI2 (60 mi) a 0°C se agregó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (3.1 mi, 22.1 mmoles) gota a gota a través de una bomba de jeringa durante 20 minutos. El baño de hielo se removió después de que la adición se completó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (7.2 g, 21.6 mmoles, 98% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)\ Ejemplo 95D A/-r(3E)-5-fer-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2fí-piran-4-ilmetin-1.2- dihidro-3½-pirazol-3-ilidenT-2,2,2-trifluoroacetamida Una mezcla del Ejemplo 95C (7.2 g, 21.6 mmoles) y sulfato de dimetilo (6.2 mi, 64.8 mmoles) en Tolueno (20 mi) se calentó a 90°C durante 72 horas después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH: Et3N) para dar el compuesto del título (4.2 g, 12.1 mmoles, 56% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M + H) + .
Ejemplo 95E 5-fer-butil-1 -met¡l-2-(tetrahidro-2 -piran-4-ilmetil)-1 ,2-dihidro-3H- pirazol-3-imina A una solución del Ejemplo 95D (4.2 g, 12.1 mmoles) en MeOH (25 mi) se agregó hidróxido de sodio (2.4 g, 61 mmoles) en agua (5 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 4 horas después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CH2CI2 (20 mi) y H20 (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo (3.2 g, 12.7 mmoles, 105% de rendimiento), el cual se llevó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 252 (M + H) + .
Ejemplo 95F A/-r(3E)-5-fer-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden1-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 95E (0.53 g, 2.1 mmoles) y Et3N (0.88 mi, 6.3 mmoles) en THF (10 mi) se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0.320 mi, 2.108 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas después se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (0.48 g, 1.1 mmoles, 52% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 442 (M + H)\ Ejemplo 95G ?-G( 3 E)-5-ter-b útil -1 -metí l-2-( tetra h id ro-2H -piran -4-il metí n-1.2- dihidro-3H-p¡razol-3-ilidenT-2-(2-hidroxi-2-metil ropoxi)-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.17 g, 1.9 mmoles) en THF (5 mi) a temperatura ambiente se agregó ter-butóxido de potasio (0.37 g, 3.3 mmoles). La mezcla y se dejó agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente después se agregó una solución del Ejemplo 95F (0.48 g, 1.1 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (20 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) para dar el compuesto del título (0.40 g, 0.78 mmoles, 72% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.29 (s, 6 H) 1.41 - 1.53 (m, 4 H) 1.42 (s, 9 H) 2.03 -2.21 (m, 1 H) 3.33 (dt, J = 11.3, 2.8 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.15 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.52 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 512 (M + H) + ; Anal, calculado para C26H36F3N304: Cale: C, 61.04; H, 7.09; N, 8.21; Encontrado: C, 60.97; H, 7.17; N, 8.16.
Ejemplo 96 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(oxetan-2-ilmetin-1,3,4-tiadiazot-2(3H)- iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 96A A (2Z)-5-ier-butil-3-(oxetan-2-ilmet¡n-1 ,3.4-tiadiazol-2(3 )- ilidenl-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7B, substituyendo 4-metilbencensulfonato de 1-oxetan-2-¡Imetilo por 1 -yodobutano. MS (DCI/NH3) m/z 418 (M + H) + Ejemplo 96B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(oxetan-2-Mmetin-1 ,3.4-tiadia2ol-2(3H)- ilidenl-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El Ejemplo 96A y Ejemplo 81D se procesaron como se describe en el Ejemplo 92C para dar el compuesto del título. H NMR (500 MHz, cloroformo-cf) d ppm 1.34 (d, J=2.14 Hz, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 - 2.89 (m, 1 H) 4.01 (s, 2 H) 4.53 - 4.65 (m, 2 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H) 4.81 (dd, J=13.88, 6.26 Hz, 1 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 5.22 - 5.39 (m, 1 H) 7.05 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.14 Hz, 1 H)MS (DCI/NH3) m/z 488 (M + H) + .
Ejemplo 97 N-r(2Z¾-5-ter-butil-3-r(3-met¡loxetan-3-¡nmet¡n-1.3.4-tiadiazol- 2(3H)-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metil ropoxi)-5-(trifluorometil)- benzamida Ejemplo 97A A/-r(2Z)-5-fer-butil-3-r(3-metiloxetan-3-il)metin-1.3.4-tiadiazol- 2(3HHlidenT-2-fluoro-5-(tr¡fluorometil)benzamida compuesto del título se preparó de acuerdo con los descrito en el Ejemplo 7B, substituyendo 3-(clorometil)-3-met¡loxetano (Aldrich) por 1 -yodobutano. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M + H) + Ejemplo 97B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(3-metiloxetan-3-»l)metin-1 ,3.4-tladiazol- 2(3H)-MidenT-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometin- benzamida El Ejemplo 97A y Ejemplo 81D se procesaron como se describe en el Ejemplo 92C para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 M Hz, cloroformo-c/) d ppm 1.32 (s, 3 H) 1.35 (s, 6 H) 1.40 (s, 9 H) 4.02 (s, 2 H) 4.42 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 4.84 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 4.88 (s, 1 H) 7.05 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.44 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 502 (M + H)+.
Ejemplo 98 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-rí2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-¡liden>-2-{r(2S)-2-hidroxi ro inoxi>-5- (trifluorometil)benzamída El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1F, substituyendo (S)-propano-l ,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.17 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 1.37 - 1.48 (m, 9 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 3.85 (t, J=9.76 Hz, 1 H) 3.86 - 3.94 (m, 3 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 4.24 -4.43 (m, '2 H) 4.54 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.04 - 8.14 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 484 ( + H)*.
Ejemplo 99 N-r(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-pentil-1 ,2-dihidro-3H- irazol-3- iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometinbenzamida Ejemplo 99A 4-metilbencensulfonato de pentilo A una solución de pentan-1-ol (9.2 mi, 85 mmoles) en CH2CI2 (70 mi) y piridina (50 mi) se agregó 4-(dimet¡lamino)piridina (0.52 g, 4.3 mmoles) seguido por cloruro de p-toluensulfonilo (16.2 g, 85 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas después se extinguió con HCI acuoso al 5% (10 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 75% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (13.1 g, 53.9 mmoles, 63% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 260 (M + NH4) + .
Ejemplo 99B 3 -te r- bu ti 1-1 -pentil-1 H-pirazol-5-amina A una solución del Ejemplo 99A (10.0 g, 41.3 mmoles) en EtOH (85 mi) se agregó hidrato de hidrazina (3.02 mi, 61.9 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo (85 °C) y se dejó agitar durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se agregó 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (7.78 g, 61.9 mmoles) y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo (85°C) y se dejó agitar durante 4 horas después la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (100 mi) y se agregó lentamente NaHC03 saturado acuoso (50 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron' sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc) proveyó el compuesto del título (7.6 g, 36.3 mmoles, 88% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 210 ( + H) + .
Ejemplo 99C N-(3-ter-butil-1 -pentil-1 H-pirazol-5-il)-2,2,2-trif luoroacetamida A una solución del Ejemplo 99B (7.6 g, 36.3 mmoles) y Et3N (15.2 mi, 109 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C se agregó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (5.1 mi, 36.3 mmoles) gota a gota a través de una bomba de jeringa durante 20 minutos. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 40% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (7.8 g, 25.6 mmoles, 71% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 306 (M + H) + .
Ejemplo 99D /V-r(3E)-5-fer-butil-1 -met»l-2-pentil-1.2-dihidro-3M-pirazol-3- iliden1-2,2,2-trifluoroacetamida Una mezcla del Ejemplo 99C (7.8 g, 25.6 mmoles) y sulfato de dimetilo (7.4 mi, 77 mmoles) en tolueno (10 mi) se calentó a 90°C durante 48 horas después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) para dar el compuesto del título (4.5 g, 14.1 mmoles, 55% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M + H) + .
Ejemplo 99E 5-ter-butil-1-metil-2-pentil-1H-pirazol-3(2H)-imina A una solución del Ejemplo 99D (4.5 g, 14.1 mmoles) en MeOH (25 mi) se agregó hidróxido de sodio (2.8 g, 70.5 mmoles) en agua (5 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 4 horas después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y H20 (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo (3.5 g, 15.5 mmoles, 110% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 224 (M + H) + .
Ejemplo 99F A/-r(3£)-5-fer-butil-1 -metí l-2-penti 1-1 ^-dihidro-SH-pirazol-S- iliden1-2-fluoro-5-(tr¡fluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 99E (0.53 g, 2.4 mmoles) y Et3N (1.0 mi, 7.1 mmoles) en THF (10 mi) se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0.36 mi, 2.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 7 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (0.68 g, 1.6 mmoles, 69% de rendimiento). S (DCI/NH3) m/z 414 (M + H) + .
Ejemplo 99G N-r(3E)-5-ter-butil-1 -metí l-2-penti 1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3- iliden1-2-(2-hidrox¡-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometinbenzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.26 g, 2.9 mmoles) en THF (10 mi) a temperatura ambiente se agregó ter-butóxido de potasio (0.55 g, 4.9 mmoles). Después de 15 minutos, se agregó una solución del Ejemplo 99F (0.68 g, 1.6 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 7 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.60 g, 1.2 mmoles, 75% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.84 - 0.92 (m, 3 H) 1.28 (s, 6 H) 1.30 - 1.49 (m, 4 H) 1.42 (s, 9 H) 1.62 -1.76 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.26 (dd, J = 7.5 Hz, 2 H) 6.18 (s, 1 H) 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.51 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M + H) + ¡ Anal, calculado para CzsHseFsNaOs: Cale: C, 62.09; H, 7.50; N, 8.69; Encontrado: C, 62.34; H, 7.53; N, 8.72.
Ejemplo 100 N-r(3E)-2-but¡l-5-ter-butil¡soxazol-3(2H)-ilidenl-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 100A 5-ter-butil-2-butilisoxazol-3(2H)-imina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 92A substituyendo 5-ter-butilisoxazol-3-amina por ter-butilpiridin-2-amina. MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+H)\ Ejemplo 100B N-r(3E)-2-butil-5-ter-butilisoxazol-3(2Hl-ilidenT-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)-5-(tr¡fluorometil)bertzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 93F substituyendo el Ejemplo 100A por el Ejemplo 93B. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.95 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.33 - 1.36 (m, 6 H) 1.35 - 1.41 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 4.75 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 457 (M + H) + .
Ejemplo 101 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-r(2-hidroxibut-3-eninoxi1-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1F substituyendo but-3-en-1 ,2-diol por (f?)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.38 - 1.47 (m, 9 H) 1.63 - 1.79 (m, 2 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 2.04 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 3.64 - 3.81 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.89 -4.00 (m, 1 H) 4.16 (s, 1 H) 4.31 (dd, 1 H) 4.42 (dd, J=10.22, 2.59 Hz, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 5.20 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 5.42 (d, J=18.00 Hz, 1 H) 5.84 (dd, J=10.83, 5.64 Hz, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 488 (M + H)\ Ejemplo 102 N-r(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-¡lidenT-5-ciano-2-(2-hidroxi-2- metiipropoxpbenzamida Ejemplo 102A 5-ciano-2-fluorobenzoato de metilo Una solución de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (25 g, 125 mmoles) en MeOH (200 mi) se agregó a Pd(dppf) (Heraeus, 1.83 g, 2.5 mmoles) y Li2C03 (18.7 g, 250 mmoles) en una botella de presión de 500 mi de acero inoxidable. La mezcla se presurizó con CO (4.218 kg/cm2), y se agitó a 80°C durante 7 horas. La mezcla se filtró a través de Celite (lavado con EtOAc) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 60% hexanos/EtOAc) proveyó el compuesto del título (17.8 g, 99 mmoles, 79% de rendimiento). MS (DCI/NH3) miz 197 (M + NH4) + .
Ejemplo 102B Acido 5-ciano-2-f luorobenzoico A una solución del Ejemplo 102A (3.0 g, 16.8 mmoles) en etanol (50 mi) se agregó una solución de KOH (40% acuoso, 15 mi). La mezcla se calentó a 45°C y se dejó agitar durante 2 horas hasta que todos los sólidos se disolvieron. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y parcialmente se concentró bajo presión reducida. El material se diluyó con EtOAc y se acidificó con HCL acuoso al 10%. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.0 g, 16.4 mmoles, 98% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 183 (M + NH4)\ Ejemplo 102C V-r(3£)-5-fer-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetin-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-ilidenT-5-ciano-2-f luorobenzamida Una mezcla del Ejemplo 102B (0.37 g, 2.0 mmoles) y cloruro de tionilo (5 mi) se calentó a reflujo (90°C) durante 2 horas después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (10 mi) y se concentró bajo presión reducida (3X) para dar el cloruro ácido. A una solución del Ejemplo 95E (0.50 g, 2.0 mmoles) y Et3N (0.83 mi, 6.0 mmoles) en THF (10 mi) se agregó el cloruro ácido recientemente preparado. Después de 4 horas la mezcla se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (0.22 g, 0.55 mmoles, 28% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 399 (M + H) + .
Ejemplo 102D N-f(3E)-5-ter-butil-1 -metí l-2-(tetrah id ro-2H -piran -4-il metí ?-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden1-5-ciano-2-(2-hidrox¡-2- metilpropoxi)benzamida A una solución del Ejemplo 81D (87 mg, 0.97 mmoles) en THF (5 mi) a temperatura ambiente se agregó ter-butóxido de potasio (0.19 g, 1.7 mmoles). Después de 20 minutos, una solución del Ejemplo 102C (0.22 g, 0.55 mmoles) en THF (3 mi) se agregó a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (7 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.19 g, 0.40 mmoles, 72% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.28 (s, 6 H) 1.38 - 1.51 (m, 4 H) 1.42 (s, 9 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 3.32 (dt, J = 10.9, 3.6 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.16 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 5.94 (s, 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 2 H) 7.57 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 469 (M + H) + ; Anal, calculado para C26H36N404: Cale: C, 66.64; H, 7.74; N, 11.96; Encontrado: C, 66.96; H, 7.81; N, 11.95.
Ejemplo 103 N-((3E¾-5-ter-but¡ 1-1 -metí l-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-fr(1S.2S)-2-hidroxi-1- metilpropil1oxi)-5-(trtfluorometinbenzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1F substituyendo (2S,3S)-butano-2,3-diol por (R)-(tetrahidrof uran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.17 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 1.34 - 1.52 (m, 9 H) 1.61 (s, 3 H) 1.71 - 1.79 (m, 2 H) 1.80 - 1.89 (m, 1 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 3.60 - 3.79 (m, 2 H) 3.82 - 3.94 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.99 -4.08 (m, 1 H) 4.09 - 4.21 (m, 1 H) 4.35 (dd, J=15.41 , 5.65 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 6.95 - 7.14 (m, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 104 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1,2- d¡hidro-3H- irazol-3-iliden)-2-(f(1 R,2R)-2-hidroxi-1 - metí lprop¡noxi>-5-(tr¡fluorometil)benzam ida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1F substituyendo (2R,3R)-butano-2,3-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-c0 d ppm 1.17 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.45 (s, 3 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 3.67 - 3.82 (m, 2 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.83 - 3.95 (m, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.16 - 4.26 (m, 2 H) 4.59 (d, J= 12.21 Hz, 1 H) 6.93 - 7.11 (m, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 498 (M + H)\ Ejemplo 105 2-(rí2S)-3-(ter-butilamino)-2-hidroxipropinoxi>-N-N3E)-5-ter-butil-1 -metii-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3- iliden)-5-(trifluorometihbenzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1F substituyendo (S)-3-(ter-butilamino)propano-1 ,2-diol por (f?)-(tetrahidrof uran-2-il)metanol. H NMR (500 MHz, cloroformo-cf) d ppm 1.37 - 1.46 (m, 9 H) 1.50 (s, 9 H) 1.54 - 1.65 (m, 1 H) 1.75 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.17 (m, 1 H) 3.09 (s, 1 H) 3.24 (s, 1 H) 3.63 - 3.79 (m, 2 H) 3.99 (s, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.08 - 4.19 (m, 3 H) 4.35 - 4.54 (m, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 4.89 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 555 (M + H) + .
Ejemplo 106 N-í(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopentilmet¡n-1 -metí 1-1.2-dihidro-3H- pirazoi-3-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)- benzamida Ejemplo 106A A/-r3-fer-butil-1 -(ciclopentilmetíh-l tf-pirazol-5-iH-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 127B (8.5 g, 38.4 mmoles) y trieti lamina (16.1 mi, 115 mmoles) en THF (75 mi) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (5.82 mi, 38.4 mmoles) gota a gota durante 1 minuto. Después de 2 horas, la mezcla se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, 70% hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (12 g, 29.2 mmoles, 76 % de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 412.3 (M + H) + .
Ejemplo 106B iV-r(3£)-5-fer-butil-2-(ciclopentilmetil)-1-metii-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-ilidenT-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 106A (12 g, 29.2 mmoles) y sulfato de dimetilo (8.36 mi, 87 mmoles) en tolueno (20 mi) se calentó a 90°C 48 horas después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo purificó mediante cromatografía (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH:Et3N) para dar el compuesto del título (7.83 g, 18.40 mmoles, 63.1 % de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 426.3 (M + H) + .
Ejemplo 106C N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopentilmetin-1-metil-1,2-dihidro-3H- p¡razol-3-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trif luorometil)- benzamida Una solución de ter-butóxido de potasio (2.8 mi, 1 M en THF) se agregó al Ejemplo 81D (0.13 g, 1.5 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó una solución del Ejemplo 106B (0.3g, 0.7 mmoles) en THF (0.5 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas después se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado acuoso. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (2:2:0.2), Solvente B = hexano: EtOAc: eOH: Et3N (2:2:1:0.2), 0-50% solvente B/solvente A gradiente sobre 500 mi) para dar el compuesto del título (0.2 g, 0.4 mmoles, 57% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina-d5) d ppm 1.17 (s, 9 H), 1.34 - 1.43 (m, 4 H), 1.47 - 1.54 (m, 9 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 4.33 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 496.4 (M + H) + . Anal, calculado para C26H36F3N303: C, 63.01; H, 7.32; N, 8.48. Encontrado: C, 63.09; H, 7.49; N, 8.30.
Ejemplo 107 N-»3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(r(2S)-2-hidroxibut-3-eninoxi>-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1F substituyendo (S)-but-3-en- 1 ,2-diol por (K)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.43 (s, 9 H) 1.62 - 1.81 (m, 2 H) 1.80 - 1.93 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=12.36, 5.03 Hz, 1 H) 3.63 - 3.81 (m, 2 H) 3.85 - 3.95 (m, 3 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 4.17 (s, 1 H) 4.26 - 4.36 (m, 1 H) 4.42 (dd, J=10.22, 2.59 Hz, 1 H) 4.47 - 4.65 (m, 2 H) 5.20 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 5.42 (d, J=17.39 Hz, 1 H) 5.77 - 5.95 (m, 1 H) 6.98 - 7.15 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 496 (M + H) + .
Ejemplo 108 N-r(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1- 5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida Ejemplo 108A ?/-(1 - butil-3-fer-butil-1 H-pirazol-5-ih-2.2.2-trif luoro aceta mida A una solución del Ejemplo 81A (10 g, 51.2 mmoles) y Et3N (21.4 mi, 154 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C se agregó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (7.1 mi, 51.2 mmoles) gota a gota a través de una bomba de jeringa durante 20 minutos. El baño de hielo se removió después de que la adición se completó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía (Si02, 40% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (13.5 g, 46.3 mmoles, 91% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 292 (M + H) + .
Ejemplo 108B A/-f(3E)-2-butil-5-fer-butil-1 -metí 1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡l¡denT- 2, 2,2-triff luoroacetamida Una mezcla del Ejemplo 108A (13.5 g, 46.3 mmoles) y sulfato de dimetilo (13.3 mi, 139 mmoles) en tolueno (40 mi) se calentó a 90°C y se agitó durante 72 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) para dar el compuesto del título (7.3 g, 23.7 mmoles, 51% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 306 (M + H) + .
Ejemplo 108C 2-butil-5-fer-butil-1 -metí 1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡mina A una solución del Ejemplo 108B (7.3 g, 23.7 mmoles) en MeOH (35 mi) se agregó hidróxido de sodio (4.8 g, 119 mmoles) en agua (7mL). La mezcla se calentó a 50°C durante 6 horas después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y H20 (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.9 g, 23.4 mmoles, 99% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 210 (M + H) + .
Ejemplo 108D Una mezcla del Ejemplo 102B (0.53 g, 2.9 mmoles) y cloruro de tionilo (8.4 mi, 115 mmoles) se calentó a reflujo (90°C) durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (10 mi) y se concentró bajo presión reducida (3X) para proporcionar el cloruro ácido. A una solución del Ejemplo 108C (0.60 g, 2.9 mmoles) y Et3N (1.2 mi, 8.6 mmoles) en THF (10 mi) se agregó el cloruro ácido recientemente preparado. La mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto dej título (0.70 g, 2.0 mmoles, 69% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 357 (M + H)+.
Ejemplo 108E N-fí3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1- 5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.21 g, 2.4 mmoles) en THF (5 mi) a temperatura ambiente se agregó ter-butóxido de potasio (0.45 g, 4.0 mmoles). La mezcla y se dejó agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente después una solución del Ejemplo 108D (0.48 g, 1.3 mmoles) en THF (5 mi) se agregó a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después la mezcla se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del titulo (0.50 g, 1.2 mmoles, 87% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 1.28 (s, 6 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.61 - 1.73 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2 H) 6.01 (s, 1 H) 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.55 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 427 (M + H) + ; Anal, calculado para C24H34 403: Cale: C, 67.58; H, 8.03; N, 13.13; Encontrado: C, 67.41; H, 7.80; N, 13.07.
Ejemplo 109 N- /3E)-5-ter-butil-1-metil-2-ff2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-(f(2S)-2-hidrox¡butinoxi -5- (trifluorometil)benzamida Una suspensión del Ejemplo 107 (40 mg, 0.081 mmoles) y Pd/C al 10% (20 mg) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) para dar 27 mg (67 %) del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-c/) d ppm 1.00 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 1.60 (s, 3 H) 1.65 - 1.80 (m, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.97 -2.08 (m, 1 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 3.85 - 3.92 (m, 3 H) 3.87 - 3.97 (m, 1 H) 4.17 (s, 1 H) 4.31 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.95 - 7.16 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 110 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R -tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iiiden -2-(2-hidroxi-2-metilbutoxi)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1F substituyendo 2-metilbutano-1 ,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.90 - 0.96 (m, 3 H) 1.21 (s, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 1.58 - 1.66 (m, 2 H) 1.69 - 1.72 (m, 1 H) 1.72 - 1.79 (m, 1 H) 1.79 -1.90 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.93 - 4.04 (m, 1 H) 4.04 - 4.15 (m, 1 H) 4.17 (dd, J=6.10, 2.44 Hz, 1 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H) 4.45 - 4.63 (m, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 6.87 - 7.10 (m, 2 H) 7.40 - 7.63 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 512 (M + H) + .
Ejemplo 111 N-f(3E¾-5-ter-but¡l-1 -met¡l-2-r(2R>-tetrahidrof uran-2-¡lmetiM-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(r(2S)-2-hidroxí-3-metilbut¡noxi -5- (trifluorometil)benzamida ^ El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1F substituyendo (S)-3-metilbutano-1,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. ? NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.98 (dd, J=23.50, 6.71 Hz, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.66 - 1.79 (m, 3 H) 1.78 - 1.92 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 3.66 -3.73 (m, 2 H) 3.74 - 3.80 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 (t, J=9.92 Hz, 1 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 4.29 (dd, J=15.26, 5.80 Hz, 1 H) 4.39 - 4.50 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=15.10, 2.29 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 512 (M + H) + .
Ejemplo 112 N- 3E -5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-(r(2S)-2-hidroxi-3.3-dimetilbutin- oxi)-5-(tr¡fluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1F substituyendo (S)-3,3-dimetilbutano-1 ,2-diol por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.96 (s, 9 H) 1.24 - 1.31 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.85 (dd, J=12.82, 6.41 Hz, 1 H) 1.98 - 2.07 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.67 - 3.73 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 4.17 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 4.28 (dd, J=15.26, 5.80 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.97 - 7.12 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H); MS (DCI/NHs) m/z 526 (M + H) + .
Ejemplo 113 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetilM-metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida Ejemplo 113A N-(3-ter-but¡l-1-íciclobutilmetin-1H-pirazol-5-in-2,2.2- trifluoroacetamida A una solución del Ejemplo 86B (12.3 g, 59.5 mmoles) y Et3N (24.9 mi, 179 mmoles) en CH2CI2 (150 mi) a 0 °C se agregó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (8.3 mi, 59.5 mmoles) gota a gota a través de una bomba de jeringa durante 20 minutos. El baño de hielo se removió después de que la adición se completó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 40% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (16.2 g, 53.4 mmoles, 90% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)\ Ejemplo 113B ^-r(3E)-5-fer-buti»-2-(ciclobutiimetin-1-metil-1.2-dihidro-3^- pirazol-3-iliden1-2,2,2-trif luoroacetamida A una solución del Ejemplo 113A (16.2 g, 53.4 mmoles) en tolueno (100 mi) se agregó trifluorometansulfonato de metilo (10.1 g, 61.4 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se diluyó con agua (20 mi) y se agregó acetona (~200 mi) hasta que la solución se hizo homogénea. Esta solución se dejó agitar durante 1 hora después se agregó NH4OH concentrado (30 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos después la mezcla se concentró parcialmente bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y salmuera (15 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hex/EtOAc a 100% EtOAc a 10% MeOH en EtOAc) proveyó el compuesto del título (9.8 g, 31 mmoles, 58% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 318 (M + H) + .
Ejemplo 113C 5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-imina A una solución del Ejemplo 113B (9.8 g, 31 mmoles) en MeOH (50 mi) se agregó hidróxido de sodio (6.1 g, 154 mmoles) en agua (10 mi). La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 4 horas después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y H20 (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo (7.8 g, 35.2 mmoles, 115% de rendimiento), el cual se llevó sin purificación adicional. MS Ejemplo 113D A/-r(3C)-5-fer-but¡l-2-(ciclobut¡lmet¡n-1-metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iltdenl-5-ciano-2-fluorobenzamida Una mezcla del Ejemplo 102B (0.65 g, 3.5 mmoles) y cloruro de tionilo (10.3 mi, 141 mmoles) se calentó a reflujo (90°C) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Este material crudo se diluyó con tolueno (10 mi) y se concentró bajo presión reducida (3X) para proporcionar el cloruro ácido. A una solución del Ejemplo 113C (0.78 g, 3.52 mmoles) y Et3N (1.5 mi, 10.6 mmoles) en THF (10 mi) se agregó el cloruro ácido. La mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas después se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH: Et3N) proveyó el compuesto del título (1.1 g, 3.0 mmoles, 84% de rendimiento). MS (ESI*) m/z 369 (M + H) + .
Ejemplo 113E N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-ilidenl-5-ciano-2-(2-hidroxi -2 -metilo ropoxpbenzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.26 g, 2.9 mmoles) en THF (10 mi) a temperatura ambiente se agregó ter-butóxido de potasio (0.55 g, 4.9 mmoles). La mezcla y se dejó agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente después se agregó una solución del Ejemplo 113D (0.60 g, 1.6 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después la mezcla se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después . 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) para dar el compuesto del título (0.43 g, 0.98 mmoles, 60% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.29 (s, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.80 - 1.92 (m, 4 H).1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.53 -2.73 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 6,04 (s, 1 H) 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.56 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H) 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)¡ MS (ESI+) m/z 439 (M + H) + ; Anal, calculado para C25H34N4O3: Cale: C, 68.47; H, 7.81; N, 12.78; Encontrado: C, 68.27; H, 7.47; N, 12.68. 3.08 Ejemplo 114 N-r(3E)-2-(ciclopentilmetin-5-isopropil-1-metil-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil¾- benzamida Ejemplo 114A 4-metilbencensulfonato de ciclopentilmetilo Una mezcla de ciclopentilmetanol (2.5 g, 25 mmoles), cloruro de 4-metilbencen-1 -sulfonilo (5.23 g, 27.5 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) a 0°C se trató con trietilamina (4.17 mi, 30 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla después se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 6.5 g el compuesto del título. MS (DCI/NH3).m/z 272 (M+ NH4) + .
Ejemplo 114B (E)-N'-(3-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N,N-dimetilformimidamida Una mezcla de 3-isopropil- 1 H-pirazol-5-amina (1.25 g, 10 mmoles) y 1 , 1 -dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (12 g, 100 mmoles) en dioxano (30 mi) se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía (CH2CI2-MeOH 9:1) para dar 1.75 g del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 181 (M + H) + .
Ejemplo 114C (E)-N'-(1-(ciclopentilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N.N- dimetilformimidamida Una mezcla del Ejemplo 114A (6.3 g, 25 mmoles), Ejemplo 114B (3.61 g, 20 mmoles), carbonato de potasio (5.53 g, 40 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (30 mg, 0.08 mmoles), sulfato ácido de tetrabutilamonio (30 mg, 0.09 mmoles) en tolueno (75 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (CH2CI2-MeOH 9:1) para dar 2 g del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M + H) + .
Ejemplo 114D 1-(ciclopentilmetil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-amina Una mezcla del Ejemplo 114C (1.88 g, 7.16 mmoles), hidrato de hidrazina (0.28 g, 8.6 mmoles) y ácido acético (0.41 ml, 7.16 mmoles) en dioxano (20 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla después se concentró bajo presión reducida, el residuo se trató con una solución de NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc para dar 1.3 g del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 208 (M + H) + .
Ejemplo 114E Af-r(3E)-2-(ciclopentilmetil)-5-iso ropil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3- iiiden1-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 114D (1.5 g, 7.24 mmoles) y NaHC03 (0.91 g, 10.9 mmoles) en acetato de etilo (20 mi) y agua (15 mi) se agregó gota a gota una solución de cloruro de 2-fluoro-(5-trifluorometil)benzoilo (1.8 g, 8 mmoles) en EtOAc (5 mi) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente con agitación vigorosa. La capa de acetato se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Hexano-EtOAc 2:1) para dar 2.5 g del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 - 1.30 (m, 7 H), 1.37 - 1.71 (m, 7 H), 2.25 - 2.38 (m, 1 H), 2.71 - 2.95 (m, 1 H), 3.90 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.93 - 8.09 (m, 2 H), 10.49 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 114F /V-r(3E)-2-(ciclo entilmetin-5-iso ropil-1 -metí 1-1 ,2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzam¡da Una mezcla neta del Ejemplo 114E (2 g, 5.03 mmoles) y tetrafluoroborato de difenil-metilsulfonio (2.9 g, 10.07 mmoles) se calentó a 80°C durante 33 horas. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con una solución de NaHC03 saturado, salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía (EtOAc-MeOH 9:1) dio 1.4 g del compuesto del título. MS (DCI/NHj) m/z 412 (M + H) + .
Ejemplo 114G N-r(3E)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1-metil-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-ilidenT-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)- benzamida A una mezcla del Ejemplo 114F (206 mg, 0.50 mmoles) y Ejemplo 81D (90 mg, 1.0 mmoles) en THF (15 mi) se agregó una solución de 1N THF ter-butóxido de potasio (1.3 mi, 0.65 mmoles) y la mezcla se calentó a 45°C durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa de acetato se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (CH2CI2-MeOH 9:1) para dar 70 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.22 - 1.42 (m, 14 H), 1.49 -1.81 (m, 6 H), 2.21 - 2.37 (m, 1 H), 2.78 - 2.97 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.21 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 6.92 - 7.06 (m, 2 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.7 Hz, 1 H); MS (ESI*) m/z 482 (M + H) + .
Ejemplo 115 N-r(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-pentil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3- ilidenl-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metil ropoxi)benzarnida Ejemplo 115A /V-rf3E)-5-fer-butil-1-metil-2-pentii-1.2-dihidro-3H-p¡razol-3- iliden1-5-ciano-2-fluorobenzamida Una mezcla del Ejemplo 102B (0.66 g, 3.6 mmoles) y cloruro de tionilo (10.5 mi, 143 mmoles) se calentó a reflujo (90°C) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Este material crudo se diluyó con tolueno (10 mi) y se concentró bajo presión reducida (3X) para proporcionar el cloruro ácido crudo. A una solución del Ejemplo 99E (0.80 g, 3.6 mmoles) y Et3N (1.5 mi, 10.8 mmoles) en THF (10 mi) se agregó el cloruro ácido. La mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) proveyó el compuesto del título (0.72 g, 1.9 mmoles, 54% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H) + .
Ejemplo 115B N-r(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-pentil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3- ilídenl-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.19 g, 2.1 mmoles) en THF (10 mi) a temperatura ambiente se agregó ter-butóxido de potasio (0.41 g, 3.6 mmoles). La mezcla y se dejó agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente después se agregó una solución del Ejemplo 115A (0.45 g, 1.2 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después la mezcla se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02) 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) para proporcionar el compuesto del título (0.45 g, 1.0 mmoles, 84% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.26 - 1.44 (m, 4 H) 1.28 (s, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 1.61 - 1.77 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.20 - 4.32 (m, 2 H) 6.04 (s, 1 H) 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.55 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 441 (M + H) + ; Anal, calculado para C25H36 4O3: Cale: C, 68.15; H, 8.24; N, 12.72; Encontrado: C, 68.33; H, 8.41; N, 12.64.
Ejem lo 116 N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R -tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(3-hidroxi-2.2-dimetilpropoxi)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1F, substituyendo 2,2-dimetilpropano-1 ,3-diol por (R)-(tetrahídrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.03 (d, J=2.44 Hz, 6 H) 1.36 - 1.46 (m, 9 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 3.67 - 3.83 (m, 2 H) 3.85 (s, 1 H) 3.84 - 3.91 (m, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 1 H) 4.29 (dd, J=15.26, 5.80 Hz, 1 H) 4.54 (dd, =15.41, 2.90 Hz, 1. H) 5.29 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 6.86 - 7.11 (m, 2 H) 7.52 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 512 (M + H)\ Ejemplo 117 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metii-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(2-etil-2-hidroxibutoxt)-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 117A 2-etilbutane-1 ,2-diol Una solución de ácido 2-etil-2-hidroxibutanoico (1 g, 7.57 mmoles) en THF (30 mi) se trató con hidruro de litio-aluminio (431 mg, 11.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas después se extinguió con NaOH acuoso al 15%, seguido por agua. La mezcla se filtró a través de Celite. La fase acuosa se extrajo con isopropanol/CH2CI2 (1:3) (2 X 100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgS0 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía para dar 297 mg, (34%) del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.35 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 3.08 - 3.21 (m, 2 H) 3.91 (s, 1 H) 4.41 (t, J=5.65 Hz, 1 H).
Ejemplo 117B N-f(3E)-5-ter-but¡l-1-met¡ -2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-»lmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-etil-2-hidroxibutoxi)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1F, substituyendo el Ejemplo 117A por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (500 MHz, clorof ormo-d) d ppm 0.89 (t, J=7.32 Hz, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 1.55 - 1.65 (m, 4 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.78 -1.92 (m, 1 H) 1.92 - 2.09 (m, 1 H) 3.64 - 3.83 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) 4.17 (dd, J=6.26, 2.59 Hz, 1 H) 4.28 (dd, J=15.26, 5.80 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=15.26, 2.75 Hz, 1 H) 5.84 (s, 1 H) 6.87 - 7.09 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=1.83 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 526 (M + H) + .
Ejemplo 118 3-r2-r(f(3E)-5-ter-butH-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n- 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)amino)carboniH-4- (trif luorometiDf enoxi1-2.2-dimetilpropanoato de metilo A una solución de 3-hidroxí-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0.291 g, 2.199 mmoles) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se agregó hidruro de sodio (0.064 g, 2.53 mmoles). La mezcla y se dejó agitar durante 5 minutos antes de agregar el Ejemplo 1D (0.47 g,. 1.1 mmoles) en una porción. La mezcla se extinguió con una solución de NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, se concentraron. El residuo se purificó a través de HPLC de preparación en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo: 10 mM acetato de amonio durante 8 min (tiempo de operación 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para obtener el compuesto del título (210 mg, 0.39 mmoles, 34 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.31 (s, 6 H) 1.44 (s, 9 H) 1.67 - 1.86 (m, 3 H) 1.97 - 2.05 (m, 1H) 3.65 (s, 3 H) 3.67 -3.81 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.09 (s, 2 H) 4.14 - 4.17 (m, 1 H) 4.27 -4.34 (m, 1 H) 4.56 - 4.62 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.86 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 540 (M + H) + .
Ejemplo 119 N-((3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden>-2-(3-hidroxi-2,2,3-trimetilbutoxi)-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 118 (320mg, 0.593 mmoles) en THF (5 mi) a 0°C se agregó bromuro de metil-magnesio (2.118 mi, 2.97 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente después se extinguió con una solución de NH CI saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron, y purificaron mediante cromatografía de columna utilizando Analogix® I nteliif Iash280™ (Si02, 15-100 % gradiente de hexano en solvente B, solvente B = 5% trietílamina, 10 % MeOH en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (129 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.07 (s, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.69 - 1.85 (m, 3 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H) 3.67 - 3.80 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 4.15 - 4.18 (m, 1 H) 4.23 - 4.31 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=15.27, 2.97 Hz, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.52 (dd, J=8.53, 2.18 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=1.98 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 540 (M + H)\ Ejemplo 120 N-r(3E)-5-ter-butil-2-fciclobutilmetil)-1-metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-( r(2S)-5-oxopirrolidin-2-¡Hmetoxi)-5- (trifluorometil)benzamida A una solución de (S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (0.25 g, 2.2 mmoles) en THF (10 mi) a temperatura ambiente se agregó NaH (0.23 g, 5.8 mmoles). La mezcla y se dejó agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente después se agregó una solución del Ejemplo 86D (0.60 g, 1.5 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas después y se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregaron un equivalente adicional de la (S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona y dos equivalentes de NaH. La mezcla y se dejó agitar a 50°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) para dar el compuesto del título (0.62 g, 1.2 mmoles, 84% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H) 1.64 - 1.79 (m, 1 H) 1.83 - 1.95 (m, 4 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.12 - 2.30 (m, 1 H) 2.32 - 2.40 (m, 2 H) 2.57 -2.72 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.80 (t, J = 9.7 Hz, 1 H) 4.06 - 4.20 (m, 1 H) 4.31 - 4.40 (m, 3 H) 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.51 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 507 (M + H) + ; Anal, calculado para C26H33F3N4O3: Cale: C, 61.65; H, 6.57; N, 11.06; Encontrado: C, 61.26; H, 6.68; N, 11.01.
Ejemplo 121 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet»l1-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-( 2-hidroxi-2-mettl propoxi)-5- nitrobenzamida Eíemplo 121A /V-f(3E)-5-fer-butil-1-metil-2-r(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetiiM,2- dihidro-3f/-pirazol-3-¡liden)-2-fluoro-5-nitrobenzamida Una solución del Ejemplo 89F (0.3 g, 1.096 mmoles) en THF (5 mi) se agregó ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (0.426 g, 2.301 mmoles), trietilamina (0.765 mi, 5.48 mmoles), y una solución de anhídrido propilfosfónico (1.631 mi, 2.74 mmoles) se agitó durante la noche. La solución de reacción se lavó con NaHC03 saturado, se secó, se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando Analogix® I n te M if I a s h 280™ (Si02, 15-100 % solvente B en hexano, solvente B = 5% trietilamina, 10 % MeOH en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.41 g, 1.014 mmoles, 93 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDC ) d ppm 1.44 (s, 9 H) 1.76 - 1.90 (m, 3 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H) 3.70 - 3.82 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.22 - 4.26 (m, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.55 -4.62 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 (t, J=9.32 Hz, 1 H) 8.19 (ddd, J=8.72, 3.97, 3.57 Hz, 1 H) 8.95 (dd, J=6.35, 3.17 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 121B 3-r2-r(((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin- 1 ,2-dih id ro-3H-pirazol-3-Hiden>amino)carboniH-4-(trif iuorometil )- fenoxH-2,2-dimetilpropanoato de metilo El compuesto del título se preparó y aisló en un rendimiento del 60% como se describe en el Ejemplo 1F, substituyendo el Ejemplo 121A por el Ejemplo 1E, y substituyendo el Ejemplo 81D por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. ? NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.30 (s, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 1.71 - 1.87 (m, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 3.69 -3.79 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.07 (s, 2 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 4.26 -4.35 (m, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 2 H) 8.17 (dd, J=8.92, 2.97 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.78 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 475 (M+H)\ Ejemplo 122 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(3-metox¡propil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-(2-hidrox¡-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil) benzamida Ejemplo 122A 4-metilbencensulfonato de3-metoxipropilo A una solución de 3-metoxipropan-1 -ol (15.9 mi, 166 mmoles) en CH2CI2 (75 mi) y piridina (50 mi) se agregó 4-(dimetilamino)piridina (1.0 g, 8.3 mmoles) seguido por cloruro de p-toluensulfonilo (31.7 g, 166 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 horas después se extinguió con HCI acuoso al 5% (20 mi), se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 75% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (31 g, 127 mmoles, 76% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 262 (M + NH4) + .
Ejemplo 122B 3-ter-butil-1-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-5-amina A una solución del Ejemplo 122A (31 g, 127 mmoles) en EtOH (150 mi) se agregó hidrato de hidrazina (8.0 mi, 165 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo (85C) y se dejó agitar durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se agregó 4,4- dimetil-3-oxopentanonitrilo (20.7g, 165 mmoles) y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo (85°C) y se dejó agitar durante 6 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (100 mi) y se agregó NaHC03 saturado acuoso (50 mi) lentamente. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (11.4 g, 54.0 mmoles, 42.5% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 212 (M + H) + .
Ejemplo 122C N-(3-ter-butil-1 -(3-metoxipropil)-1 H-pirazol-5-in-2.2.2- trifluoroacetamida A una solución del Ejemplo 122B (11.4 g, 54.0 mmoles) y Et3N (22.6 mi, 162 mmoles) en CH2CI2 (130 mi) a 0°C se agregó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (8.3 mi, 59.3 mmoles) gota a gota a través de una bomba de jeringa durante 20 minutos. El baño de hielo se removió después de que la adición se completó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (Si02, 40% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo (16.2 g, 52.7 mmoles, 98% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 308 (M + H)\ Ejemplo 122D W-r(3E}-5-fer-but¡l-2-(3-metoxi ro il -metii-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-ilidenl-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución del Ejemplo 122C (16.2 g, 52.7 mmoles) en tolueno (100 mi) se agregó trifluorometansulfonato de metilo (8.7 mi, 79 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C y se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se diluyó con agua (30 mi) y se agregó acetona (-150 mi) hasta que la solución. se hizo homogénea. Esta solución y se dejó agitar durante 30 minutos después se agregó NH4OH concentrado (30 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos después parcialmente se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc (30 mi) y salmuera (15 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hex/EtOAc a 100% EtOAc a 10% MeOH en EtOAc) proveyó el compuesto del título (13.1 g, 40.7 mmoles, 77% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 322 (M + H)+.
Ejemplo 122E 5-fer-butil-2-(3-metoxipropil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3- imina A una solución del Ejemplo 122D (13.1 g, 40.7 mmoles) en MeOH (60 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (8.1 g, 204 mmoles) en agua (15 mi). La mezcla se calentó a 50 °C y se dejó agitar durante 4 horas después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y H20 (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (8.6 g, 38.0 mmoles, 93% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 226 (M + H) + .
Ejemplo 122F /V-r(3E)-5-fer-butil-2-(3-metoxipropin-1 -metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-f luoro-5-(trif luorometiDbenzamida A una solución del Ejemplo 122E (1.3 g, 5.9 mmoles) y Et3N (2.5 mi, 17.7 mmoles) en THF (15 mi) se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0.89 mi, 5.9 mmoles). La mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas después se dividió entre saturado NaHC03 acuoso (15 mi) y EtOAc (15 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (1.3 g, 3.2 mmoles, 54% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 416 (M + H) + .
Ejemplo 122G N-r(3E)-5-ter-butil-2-(3-metoxi ropil)-1 -metí 1-1 ,2-dihid ro-3H- pirazol-3-iíiden1-2-(2-hidroxi-2-metiípropoxi)-5-(trifluorometil)- benzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.20 g, 2.166 mmoles) en THF (10 mi) a temperatura ambiente se agregó ter-butóxido de potasio (0.49 g, 4.3 mmoles). La mezcla y se dejó agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente después se agregó una solución del Ejemplo 122F (0.60 g, 1.4 mmoles) en THF (5 mi) a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después la mezcla se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc :MeOH:Et3N) para dar el compuesto del título (0.42 g, 0.87 mmoles, 60% de rendimiento). H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.28 (s, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.35 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) 6.17 (s, 1 H) 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H) 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 486 (M + H) + ; Anal, calculado para C24H34F3N304: Cale: C, 59.37; H, 7.06; N, 8.65; Encontrado: C, 59.47; H, 7.09; N, 8.60.
Ejemplo 123 N-f(3E)-5-ter-but¡l-1 -metí l-2- ropi 1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3- iliden1-5-ciano-2-(2-hidrox¡-2-metilpropoxi)benzamida Ejemplo 123A 3-ter-butil-1 - propil-1 H- irazol-5-amina Una mezcla de oxalato de propilhidrazina (5.0 g, 30.5 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (3.8 g, 30.5 mmoles) en 60 mi de etanol absoluto se calentó a 85°C y se agitó durante 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2CI2 y 2 N NaOH acuoso. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mi). Los .extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.4 g, 30 mmoles, 98% de rendimiento). MS (ESI + ) m/z 182 [M + H] + .
Ejemplo 123B N-(3-ter-butil-1 - ropil-1 H-pira20l-5-tn-2,2.2-trifluoroacetamida Se agregó anhídrido trifluoroacético (1.9 mi, 13.2 mmoles) a una solución de Et3N (5.5 mi, 39.7 mmoles) y Ejemplo 123A (2.4g, 13.2 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) a 0°C. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía (solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (3: 1: 0.2), solvente B = hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (2: 2: 1: 0.2) gradiente de 100% solvente A a 100% solvente B sobre 300 mi después ¡socrático para 1000 mi) para dar el compuesto del título (2.9 g, 10.5 mmoles, 79% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 278.2 (M + H)\ Ejemplo 123C /V-r(3E)-5-fer-butM-1 -metil-2-propH-1.2-dihidro-3H-pirazol-3- iliden1-2.2,2-trifluoroacetamida Una mezcla del Ejemplo 123B (2.9 g, 10.5 mmoles) y sulfato de dimetilo (3.0 mi, 31.4 mmoles) en tolueno (10 mi) se calentó a 90°C y se agitó durante 72 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía (solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (1:1:0.2), solvente B = hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (2: 2: 1: 0.2), gradiente de 100% solvente A a 100% solvente B sobre 600 mi, ¡socrático para 600 mi) para dar el compuesto del titulo (1.5 g, 5.2 mmoles, 42% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 292.3 (M + H) + .
Ejemplo 123D 5-ter-butil-1 -metí l-2-propi 1-1 H-pirazol-3(2H)-imina A una solución del Ejemplo 123C (1.0 g, 3.4 mmoles) en MeOH (5 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.7 g, 17.2 mmoles) en agua (1 mi) y la solución se calentó a 50°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH2CI2 y agua. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS0 , se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó a partir de MeOH y para dar el compuesto del título. (0.5 g, 2.6 mmoles, 75 rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 196.1 (M + H) + .
Ejemplo 123E /V-f(3£)-5-fer-butil-1-metil-2-propil-1 ,2-d¾hidro-3H-pirazol-3- ilidenl-5-ciano-2-fluorobenzamida Una solución de cloruro de oxalilo (3.8 mi, 2 M en CH2CI2) se agregó a una solución del Ejemplo 102B (0.42 g, 2.6 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) seguido por dimetilformamida (10 pL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida (2X) para dar el cloruro ácido. Una solución del Ejemplo 123D (0.5g, 2.6 mmoles) en THF (5.0 mi) se agregó al cloruro ácido seguido por Et3N (2.1 mi, 15.4 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03, agua, salmuera, se secó con MgS04 y el solvente se removió. El residuos se purificó a través de cromatografía (Solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (2: 2: 0.2), Solvente B = hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (2: 2: 1: 0.2), 100% solvente A para 300 mi después 10% solvente B/solvente A para 600 mi) para dar el compuesto del título. (0.6g, 1.6 mmoles, 46% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 385.3 (M + H)\ Ejemplo 123F N-f(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-propil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3- iliden1-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida Se agregó t-butóxido de potasio (1.2 mi, 1 M en THF) a una solución del Ejemplo 81D (55 mg, 0.6 mmoles) en THF (0.1 mi). Después de 10 minutos, se agregó una solución del Ejemplo 123E (0.1 g, 0.29 mmoles) en THF (0.1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mi) y saturado NaHC03 (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (100% CH2CI2 a 20% MeOH/CH2CI2 sobre 900 mi) para dar el compuesto del título (30 mg, 0.07 mmoles, 25% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) d ppm 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.28 (s, 6 H), 1/47 (s, 9 H), 1.70 - 1.87 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.34 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 413.2 (M + H) + .
Ejemplo 124 Acido 3-r2-r(((3£)-5-ter-buti 1-1 -metí l-2-r(2f?)-tetrahidrofuran-2- ilmetin-1.2-dihidro-3H- irazol-3-iliden}amino)carbonil1-4- (trifluorometil)fenoxil-2,2-d¡metilpropanoico A una solución del Ejemplo 118 (230 mg, 0.426 mmoles) en MeOH (2 mi) a temperatura ambiente se agregó hidróxido de sodio (68.2 mg, 1.705 mmoles) en H20 (0.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con 2N HCI acuoso. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC de preparación en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ?t?) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo:0.1 % ácido trif luoroacético acuoso durante 8 minutos (tiempo de operación 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para producir el compuesto del título como la sal de TFA (61 mg, 22%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J=1.59 Hz, 6 H) 1.44 (s, 9 H) 1.50 - 1.65 (m, 1 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 2 H) 3.71 - 3.83 (m, 2 H) 4.11 (s, 3 H) 4.16 (s, 2 H) 4.53 - 4.65 (m, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.83 -7.97 (m, 2 H) 11.13 (b, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 526 (M + H)\ Ejemplo 125 N-fí3E)-5-ter-butil-1 -metí l-2-propi 1-1.2-dihidro-3H-pirazol-3- ¡lidenl-2-(2-hidrox¡-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 125A A (3El-5-fer-buti -1-metil-2-propil-1.2-dihidro-3fí-pirazol-3- iiidenl-2-f luoro-5-( trif lu prometí Dbenzam ida Se agregó trietilamina (0.32 mi, 2.3 mmoles) a una solución del Ejemplo 123D (0.15 g, 0.77 mmoles) y cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0.12 mi, 0.77 mmoles) en THF (2.0 mi). Después de 4 horas la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 ml) y NaHC03 saturado (1 ml). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (hexanos:EtOAc:MeOH:Et3N (4:4:1:0.2) para dar el compuesto del título (0.27 g, 0.70 mmoles, 91% de rendimiento). LC S (APCI) m/z 396.3 [M + H]*.
Ejemplo 125B N-r(3E)-5-ter-butil-1 -metí l-2-propi 1-1.2-dihidro-3H-pirazol-3- ilidenl-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trif I ? prometí I) be nza mida Se agregó t-butóxido de sodio (0.15 g, 1.6 mmoles) a una solución del Ejemplo 81D (70 mg, 0.78 mmoles) en THF (1 ml). Después de 10 minutos, se agregó una solución del Ejemplo 125A (0.15 g, 0.4 mmoles) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La reacción se dividió entre diclorometano con y NaHC03 saturado. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (8:8:1:0.2)) después se recristalizó a partir de EtOAc y hexanos para dar el compuesto del título (0.1 g, 0.22 mmoles, 56% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) d ppm 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.27 (s, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H), 3.96 (s, 5 H), 4.26 - 4.33 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 456.1 (M + H) + .
Ejemplo 126 N-f(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-propil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3- i lidenl -2-f r(2S)-5-oxo irrolidin-2-il1metoxi)-5- (trifluorometil)benzamida Se agregó hidruro de sodio (50 mg, dispersión al 60%en aceite mineral, 1.25 mmoles) a una solución de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona ^ (72 mg, 0.62 mmoles) en dimetilformamida (0.5 mi). Después de 10 minutos se agregó una solución del Ejemplo 125A (0.12 g, 0.31 mmoles) en dimetilformamida (1.0 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (hexanos:EtOAc:MeOH:Et3N (4:4:1:0.2) para dar el compuesto del título (50 mg, 0.10 mmoles, 33% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina-d5) d ppm 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.16 (s, 9 H), 1.57 - 1.64 (m, 2 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 2.27 (ddd, J = 16.9, 9.7, 7.3 Hz, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.88 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.38 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H); S (EST) m/z 481.2 [M + H]\ Anal, calculado para C24H31 F3N403: C, 59.99; H, 6.50; N, 11.66. Encontrado: C, 59.81; H, 6.45; N, 11.52.
Ejemplo 127 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopentiimetiH-1-metil-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-ilidenl-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida Ejemplo 127A 4-metilbencensulfonato de ciclopentilmetilo A una mezcla de ciclopentilmetanol (8.7 g, 87 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0.5 g, 4.3 mmoles) en diclorometano (30 mi) y piridina (30 mi) se agregó cloruro de 4-metilbencen-1 -sulfonilo (16.6 g, 87 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas después se diluyó con 2 N HCI acuoso y se extrajo con diclorometano (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con NaS04, se concentraron y se filtraron a través de un tapón de sílice utilizando hexanos:EtOAc (3:1) para dar el compuesto del titulo (16.5 g, 64.9 mmoles, 76% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H), 1.47 - 1.61 (m, 4 H), 1.64 -1.78 (m, 2 H), 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 2 H), 7.76 - 7.81 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 272.1 (M + NH4) + .
Ejemplo 127B 3-fer-butil-1 -(ciclo entilmetil)-l H- irazol-5-amina Se agregó hidrato de hidrazina (4.3 mi, 88 mmoles) a una solución del Ejemplo 127A (15.0 g, 59.0 mmoles) en EtOH absoluto (60 mi). La mezcla se calentó a 85°C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (11.1 g, 88 mmoles) y la mezcla se calentó a 85°C durante 4 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se dividió entre diclorometano (50 mi) y NaHC03 saturado acuoso. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, 25% EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (5.5 g, 24.9 mmoles, 42% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) d ppm 1.22 (s, 9 H), 1.25 - 1.38 (m, 2 H), 1.47 - 1.73 (m, 6 H), 2.28 - 2.48 (m, 1 H), 3.79 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.32 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 222.2 (M + H) + .
Ejemplo 127C W-r3-ter-buti 1-1 -(ciclopentil metí 1 -1 H-p¡ razo l-5-ill -2.2.2- trifluoroacetamida Se agregó anhídrido trifluoroacético (3.2 mi, 22.6 mmoles) a una solución a 0°C del Ejemplo 127B (5.0 g, 22.6 mmoles) y trietílamina (9.5 mi, 67.8 mmoles) en diclorometano (15 mi). El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se concentró bajo presión reducida. El residuo purificó medíante cromatografía (S¡02, 10% EtOAc / hexanos) para dar el compuesto del título (4.5 g, 14.2 mmoles, 63% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, Metanol-c/4) d ppm 1.16 - 1.28 (m, 3 H), 1.28 (s, 9 H), 1.53 - 1.68 (m, 6 H), 2.27 - 2.41 (m, 1 H), 3.89 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.15 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 318.1 (M + H)+.
Ejemplo 127D A-r(3E)-5-fer-butil-2-(ciclopentilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-ilidenT-2,2,2-trifluoroacetamida Se agregó dimetilsulfato (4.1 ml, 42.5 mmoles) a una solución del Ejemplo 127C (4.5 g, 14.2 mmoles) en tojueno (15 ml) a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a 90°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, hexanos: EtOAc: MeOH: Et3N (4:4:1:0.2)) para dar el compuesto del título (2.8 g, 8.3 mmoles, 59% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, Metanol-cf4) d ppm 1.27 - 1.41 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.51 - 1.68 (m, 4 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 2.28 - 2.43 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.31 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.74 (s, 1 H); LCMS (APCI) 332.1 m/z [M + H]\ Ejemplo 127E 5-fer-butil-2-(ciclopentilmetil)-1 -metí 1-1.2-t.ihid.ro-3/f-pirazol-3- imina Una solución de hidróxido de sodio (1.7 g, 41.5 mmoles) en agua (2 ml) se agregó a una solución del Ejemplo 127D (2.75 g, 8.3 mmoles) en MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se cristalizó a partir de MeOH y EtOAc para dar el compuesto del título (1.9 g, 8.1 mmoles, 97% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, Metanol- /4) d ppm 1.23 - 1.37 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 ¦ H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 1.64 - 1.78 (m, 4 H), 2.17 - 2.44 (m, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.12 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.75 (s, 1 H); MS (ESI*) m/z 236 [ + H] + .
Ejemplo 127-E N-\l 3 £}-5-fer-butil-2-( ciclope n ti I metí h-1 -metí 1-1.2-d i h id ro-3 H- pirazol-3-iliden1-5-ciano-2-fluorobenzamida Una solución de cloruro de oxalilo (2.4 mi, 2 M en CH2CI2) se agregó a una solución del Ejemplo 102B (0.26 g, 1.6 mmoles) en CH2CI2 (1.0 mi) seguido por dimetilformamida (10 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió dos veces y se concentró a partir de tolueno (5 mi) para dar el cloruro ácido, se. agregó Una solución del Ejemplo 127E (0.37 g, 1.6 mmoles) en THF (3 mi) al cloruro ácido seguido por trietilamina (1.3 mi, 9.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas después se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, Solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (2:2:0.2), Solvente B = hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (2:2:1:0.2), 100% solvente A para 150 mi después 25% solvente B/75% solvente A para 300 mi.) para dar el compuesto del título (0.25 g, 0.65 mmoles, 42% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina- 5) d ppm 1.17 (s, 9 H), 1.34 - 1.43 (m, 4 H), 1.47 - 1.54 (m, 9 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 4.33 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2:4 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 383.1 [M + H]\ Ejemplo 127G N-r(3E -5-ter-butil-2-(ciclopentilmetin-1-metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida Se agregó t-butóxido de sodio (0.25 g, 2.6 mmoles) a una solución del Ejemplo 81D (0.12 g, 1.4 mmoles) en THF (2.0 mi). Después de 10 minutos, se agregó el Ejemplo 127F (0.25 g, 0.65 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mi) NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, Solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (2:2:0.2), Solvente B = hexano: EtOAc: MeOH: Et3N (2:2:1:0.2), 100% solvente A a 50% solvente B/solvente A gradiente sobre 600 mi) después se recrístalizo a partir de EtOAc y hexanos para dar el compuesto del título (0.17 g, 0.38 mmoles, 58% de rendimiento).. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) d ppm 1.27 (s, 6 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.57 - 1.72 (m, 6 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 453.1 [M + H]\ Anal, calculado para C26H36N4O3: C, 69.00; H, 8.02; N, 12.38. Encontrado: C, 69.10; H, 7.96 N, 12.24.
Ejemplo 128 5-bromo-N-f(3E)-5-ter-but8l-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2- MmetiH-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)benzamida Ejemplo 128A 5-bromo-A/-f(3£)-5-fer-butil-1-metil-2-í(2ff)-tetrahidrofuran-2- ilmetiH-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡den}-2-f luorobenzamida El compuesto del título se preparó y aisló en 64% de rendimiento utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 121A, substituyendo ácido 2-fluoro-5-bromobenzoico por ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico. H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.42 (s, 9 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 1.83 - 1.89 (m, 1H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 3.68 - 3.81 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.18 - 2.24 (m, 1 H) 4.30 -4.39 (m, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=10.17, 8.82 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.38 (ddd, J=8.65, 4.24, 2.71 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=6.44, 2.71 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H)\ Ejemplo 128B 5-bromo-N-í(3E)-5-ter-butil-1 -metí 1-2-H2R I-tetra h id rof uran-2- ilmet¡l1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden -2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)benzamida El compuesto del título se preparó y aisló en 38% de rendimiento como se describe en el Ejemplo 1F, substituyendo el Ejemplo 128A por el Ejemplo 1E, y Ejemplo 81 D por (R)-(tetrahidrofuran-2-N)metanol. ?? NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.26 (s, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.96 -2.07 (m, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.09 -4.20 (m, 1 H) 4.23 - 4.35 (m, 1 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 6.81 - 6.84 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.33 - 7.36 (m, 1 H) 7.90 - 7.91 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 509 (M + H) + . Anal. Caled para C24H34BrN3O4«0.8 H20: C, 55.13; H, 6.86; N, 8.04; Encontrado: C, 55.12; H, 6.76; N, 7.98.
Ejemplo 129 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmet¡n-1-metil- .2-dihidro-3H- pirazol-3-ilidenT-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-metilbenzamida Ejemplo 129A /V-r(3E)-5-fer-butil-2-(ciclobutilmetih-1-metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-ilidenl-2-fluoro-5-metilbenzamida A una solución del Ejemplo 113C (0.30 g, 1.4 mmoles) y Et3N (0.56 mi, 4.1 mmoles) en THF (10 mi) se agregó cloruro de 2-fluoro-5-metilbenzoilo (0.23 g, 1.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH: Et3N) proveyó el compuesto del título (0.24 g, 0.67 mmoles, 50% de rendimiento). MS (ESI + ) m/z 358 (M+H)\ Ejemplo 129B N-r(3E>-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-íliden1-2-(2-hidroxi-2-metilpropox¡)-5-metilbenzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.091 g, 1.0 mmoles) en THF (10 mi) a 0°C se agregó ter-butóxido de potasio (0.23 g, 2.0 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, después se agregó Ejemplo 129A (0.24 g, 0.67 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas después se calentó a 55°C y se agitó durante 96 horas. La mezcla se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) proveyó el compuesto del título (20 mg, 0.047 mmoles, 7% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.25 (s, 6 H) 1.45 (s, 9 H) 1.83 - 1.93 (m, 4 H) 1.97 - 2.06 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.67 - 2.81 (m, 1 H) 3.88 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 428 (M + H) + .
Ejemplo 130 2-r2-(acetilamino)etoxi1-N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1 - metí 1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ilidenT-5-(trifluorometil)benzamida A una solución de N-acetiletanolamina (0.18 mi, 1.9 mmoles) en THF (7 mi) a 0°C se agregó ter-butóxido de potasio (0.22 g, 1.9 mmoles). El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó durante 45 minutos después se agregó una solución del Ejemplo 86D (0.40 g, 0.97 mmoles) en THF (100 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) proveyó el compuesto del título (0.27 g, 0.55 mmoles, 56% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.46 (s, 9 H) 1.88 - 1.98 (m, 4 H) 1.95 (s, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 2 H) 2.69 - 2.85 (m, 1 H) 3.58 (t, J = 5.1 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2 H) 4.43 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 495 (M + H) + ; Anal, calculado para C25H33F3N4O3: Cale: C, 60.72; H, 6.73; N, 11.33; Encontrado: C, 60.75; H, 6.84; , 11.42.
Ejemplo 131 5-(am¡nosulfonil)-N-f(3E)-5-ter-butil-2-(clclobutilmetil)-1 -metil - 1,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden1-2-(2-h¡droxi-2-metilpropox¡)- benzamida Ejemplo 131A 5-(am¡nosulfonil)-/V-f(3E)-5-fer-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-met¡l- 1 ,2-di hidro-3H-pirazol-3-ilidenT-2-f luorobenzamida A una solución del Ejemplo 113C (0.43 g, 1.9 mmoles) y ácido 2-fluoro-5-sulfamoilbenzoico (Enamina, 0.47 g, 2.1 mmoles) en THF (10 mi) se agregó Et3N (0.68 mi, 4.9 mmoles) seguido por cianofosfato de dietilo (0.44 mi, 2.9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.26 g, 0.62 mmoles, 32% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 131 B 5-(aminosulfonil)-N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil- 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡denl-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)- benzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.083 g, 0.92 mmoles) en THF (10 mi) a 0°C se agregó ter-butóxido de potasio (0.21 g, 1.8 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos después se agregó el Ejemplo 131A (0.26 g, 0.62 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.20 g, 0.41 mmoles, 66% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.28 (s, 6 H) 1.46 (s, 9 H) 1.81 - 1.95 (m, 4 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.66 - 2.83 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.41 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 493 (M + H) + ; Anal, calculado para C24H36 4O5S-0.3 H20: Cale: C, 58.88; H, 7.41; N, 11.25; Encontrado: C, 57.81; H, 7.47; N, 11.12.
Ejemplo 132 3-r(((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetiM-1,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>amino)carbonill-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)benzoato de metilo En una botella de presión de 50 mi, una solución de 128B (180 mg, 0.354 mmoles) en MeOH (5 mi) se agregó a PdCI2(dppf)»2CH2CI2 (13 mg, 0.018 mmoles) y trietilamina (0.099 mi, 0.71 mmoles). La mezcla se presurizó con monóxido de carbono (4.218 kg/cm2), y se agitó durante 4 horas a 100°C. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo purificó mediante cromatografía de columna utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 15-100 % solvente B en hexano, solvente B = 5% trietilamina, 10 % MeOH en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (58 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.28 (s, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 1.71 - 1.87 (m, 3 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 3.87 (s, 6 H) 4.04 (s, 2 H) 4.13 - 4.22 (m, 1 H) 4.27 - 4.39 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 488 (M + H) + .
Ejemplo 133 N-r(3E -5-ter-butil-2-(ciclobutilmetin-1-metil-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-r3-(metiltio)propoxi1-5-(trifluorometiD- benzamida A una solución de metionol (0.19 mi, 1.8 mmoles) en THF (7 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.41 g, 3.7 mrnoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se agregó una solución del Ejemplo 86D (0.50 g, 1.2 mrnoles) en THF (5 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.55 g, 1.1 mrnoles, 91% de rendimiento). H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.42 (s, 9 H) 1.85 - 1.95 (m, 4 H) 1.99 - 2.19 (m, 5 H) 2.08 (s, 3 H) 2.68 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 2 H) 4.32 (d, J = 6.1 Hz, 2 H) 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (ESI*) m/z 498 (M + H) + ¡ Anal, calculado para C25H34F3 3O2S: Cale: C, 60.34; H, 6.89; N, 8.44; Encontrado: C, 60.43; H, 6.91; N, 8.42.
Ejemplo 134 N-rí3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-2-r3-(metilsulfoninpropoxn-5-(trif luorometih- benzamida A una solución del Ejemplo 133 (0.43 g, 0.86 mrnoles) en CH2CI2 (7 mi) se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (0.58 g, 2.6 mmoles) en porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos después la mezcla se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (5 mi) y se extrajo con CH2CI2 (10 mi). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: MeOH: Et3N) proveyó el compuesto del título (0.33 g, 0.62 mmoles, 72% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9 H) 1.83 - 1.95 (m, 4 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 2.57 - 2.72 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) 4.33 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.51 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (ESI*) m/z 530 (M + H) + ; Anal, calculado para C25H34F3N304S: Cale: C56.70; H, 6.47; N, 7.93; Encontrado: C, 56.78; H, 6.43; N, 8.01.
Ejemplo 135 N-r(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(4.4.4-tr¡fluorobutin-1,2-dihidro-3H- pi razol-3-ilide ni -2-(2-h id roxi-2-metil pro poxi)-5-(trif luorometil )- benzamida Ejemplo 135A 4-metilbencensulfonato de 4,4.4-trif luorobutilo A una solución de 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (5.0 g, 39.0 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) y piridina (20 mi) se agregó 4-(dimetilamino)piridina (0.24 g, 2.0 mmoles) seguido por cloruro de p-toluensulfonilo (7.4 g, 39.0 mmoles). La mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 horas después se extinguió con HCI acuoso al 5% (20 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 75% hexanos en EtOAc) proveyó el compuesto del título (5.0 g, 17.7 mmoles, 45% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.06 - 2.24 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 4.09 (t, J = 5.9 Hz, 2 H) 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 13SB 3-ter-butil-1-(4t4.4-trifluorobutiM-1H-pirazol-5-amina A una solución del Ejemplo 135A (5 g, 17.7 mmoles) en EtOH (50 mi) se agregó hidrato de hidrazina (1.1 ml, 23.0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo (85°C) y se dejó agitar durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se agregó 4,4-dímetil-3-oxopentanonitrilo (2.9 g, 23.0 mmoles) y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo (85 °C) y se agitó durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (100 ml) y se agregó lentamente NaHC03 saturado acuoso (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos en EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc: eOH : Et3N) proveyó el compuesto del título (2.0 g, 8.1 mmoles, 46% de rendimiento). MS (ESI + ) m/z 250 (M + H) + .
' Ejemplo 135C M-r3-fer-butil-1-(4.4,4-trífluorobutin-1 H-pirazol-5-in-2-f luoro-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 135B (2.0 g, 8.1 mmoles) y Et3N (3.4 mi, 24.3 mmoles) en THF (40 mi) se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (1.2 mi, 8.1 mmoles). La mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (2.9 g, 6.5 mmoles, 80% de rendimiento). MS (ESI + ) m/z 440 (M + H)\ Ejemplo 135D A/-r(3£)-5-fer-butil-1-metil-2-(4.4.4-trifluorobutil)-1,2-dihidro-3^- pirazol-3-íliden1-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 135C (1.7 g, 3.9 mmoles) en tolueno (15 mi) se agregó trifluorometansulfonato de metilo (0.64 mi, 5.8 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mi) y acetona (50 mi). Esta solución se dejó agitar durante 30 minutos después se agregó NH4OH concentrado (10 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos después parcialmente se concentró bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y salmuera (10 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 80% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 10% MeOH en EtOAc) proveyó el compuesto del título (1.3 g, 2.9 mmoles, 74% de rendimiento). MS (EST) m/z 454 (M + H)\ Ejemplo 135E N-r(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(4,4,4-trifluorobutin-1.2-dih¡dro-3H- pirazol-3-ilidenl-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trif luorometil)- benzamida A una solución del Ejemplo 81D (0.15 g, 1.7 mmoles) en THF (10 mi) a 0°C se agregó ter-butóxido de potasio (0.37 g, 3.3 mmoles).
El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó durante 45 minutos después se agregó el Ejemplo 135D (0.50 g, 1.1 inmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.45 g, 0.86 mmoles, 78% de rendimiento). H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.28 (s, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 2.09 -2.33 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2 H) 5.99 (s, 1 H) 7.00 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.53 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 524 (M + H) + ; Anal. calculado para C24H31 F6N303: Cale: C, 55.06; H, 5.97; N, 8.03; Encontrado: C, 55.00; H, 6.02; N, 8.01.
Ejemplo 136 N-r(3E¾-2-butil-5-ter-butil-1 -metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-ilidenT- 2-r(2-hidroxi ropil)tiol-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 81C (400 mg, 1 mmoles), 1-mercaptopropan-2-ol (277 mg, 3 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en DMF (10 mi) se calentó a 50°C durante 16 horas. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con salmuera, se secó con MgS04, I. 350 se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía proveyó 320 mg del compuesto del titulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.15 - 1.24 (m, 3 H), 1.27 - 1.44 (m, 11 H), 1.54 - 1.79 (m, 2 H), 2.68 - 3.07 (m, 2 H), 3.76 - 3.94 (m, 4 H), 4.27 - 4.45 (m, 2 H), 4.94 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 8.24 (d, J=1.6 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 472 (M + H) + . Anal, calculado para C23H32F3N302S: C, 58.58 H, 6.84 N, 8.91. Encontrado: C, 58.57 H, 6.96 N, 8.77.
Ejemplo 137 N-r(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1- 2-r(2-hidroxi-2-metil ropil)tiol-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 137A Etantioato de S-2-hidroxi-2-met¡lpropi¡ A una mezcla de 1 -cloro-2-metilpropan-2-ol (2.2 g, 20,26 mmoles) y etantioato de potasio (6.94 g, 60.8 mmoles) en DMF (20 mi) se agregaron 100 mg de bromuro de sodio y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 18 horas. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3.4 g del compuesto del título.
Ejemplo 137B 1-mercapto-2-metilpropan-2-ol Una mezcla del Ejemplo 137A (2.9 g, 19.57 mmoles) y 1 N hidróxido de potasio acuoso (41 mi, 41 mmoles) en MeOH (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El metanol se removió bajo presión reducida y el residuo se acidificó a pH 4 y después se llevó a un pH 8 a través de la adición de NaHC03 acuoso. La solución se extrajo con EtOAc para dar 2.15 g del compuesto del título.
Ejemplo 137C N-r(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1- 2-f(2-hidrox¡-2-met¡l ropil)tiol-5-(trifluorometil)benzam¡da Una mezcla del Ejemplo 81C (400 mg, 1 mmoles), 1-mercapto-2-metilpropan-2-ol (213 mg, 2 mmoles) y ter-butóxido de potasio (225 mg, 2 mmoles) en dimetilacetamida (10 mi) se calentó a 100°C durante 12 horas. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con salmuera, se secó con MgSÓ4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía (Si02, eluyente: EtOAc-MeOH 9:1) proveyó 125 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.25 (s, 6 H), 1.31 - 1.42 (m, 11 H), 1.58 - 1.81 (m, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.30 -4.43 (m, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.40 - 7.65 (m, 2 H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (EST) m/z 486 (M + H)\ Anal, calculado para C24H34F3N3O2S: C, 59.36 H, 7.06 N, 8.65. Encontrado 6.74 N, 8.40.
Ejemplo 138 N-r(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1.2-dihidro-3H-pirazo -3-ilidenT- 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-nitrobenzamida Ejemplo 138A (E)-N-(5-ter-butil-2-butil-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-iliden¾-2-fluoro- 5-nitrobenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 27G substituyendo el Ejemplo 108C por el Ejemplo 27F y cloruro de 2-fluoro-5-nitrobenzoilo por cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, =7.34 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.37 - 1.49 (m, 2H), 1.66 - 1.78 (m, 2 H), 4.29 - 4.38 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.17 (t, J=9.32 Hz, 1 H), 8.19 (dt, =9.02, 3.42 Hz, 1 H), 8.97 (dd, J=6.54, 2.97 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 138B N-í(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1- 2-(2-hidrox¡-2-metilpropoxi)-5-nitrobenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 81E substituyendo el Ejemplo 138A por el Ejemplo 81C. H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.23 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 1.58 (s, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 2 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 4.25 - 4.33 (m, 2 H), 6.99 (t, J=4.36 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J=8.92, 2.97 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=3.17 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 447 (M + H) + , 445 (M-H)\ Ejemplo 139 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetih-1 -metil-1.2-dihidro-3H- irazol-3-ilidenl-5-ciano-2-(2-hidro i-2-metilpropoxi)benzamida Ejemplo 139A A (3E)-5-fer-butil-2-(c»clopropilmetil¾-1 -metil-1 , 2-d i h id ro-3H- pirazol-3-iliden1-5-ciano-2-fluorobenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 27G en un 83% de rendimiento, substituyendo cloruro de 5-ciano-2-fluorobenzoilo por cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.40 -0.57 (m, 4 H), 1.12 - 1.28 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 4.24 (d, J=7.12 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.38 (dd, J=10.17, 8.48 Hz, 1 H), 7.82 - 7.91 (m, 1 H), 8.15 (dd, J=6.95, 2.20 Hz, 1 H); MS (ESI*) m/z 355 (M + H) + , 353 (M-H)\ Ejemplo 139B N-r(3E¾-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1 -metil-1.2-dih idro-3H- pirazol-3-iliden1-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metil ropoxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 81E substituyendo el Ejemplo 139A por el Ejemplo 81C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.37 - 0.56 (m, 4 H), 1.14 (s, 6 H), 1.15 - 1.25 (m, J=7.12, 7.12 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 3.88 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.20 (d, J=7.12 Hz, 2 H), 5.28 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.48, 2.37 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 425 (M + H) + , 423 (M-H)\ Ejemplo 140 2-r(2-amino-2-oxoetint¡oT-N-r(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1.2- d¡hidro-3H-p¡razol-3-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 81C (400 mg, 1 mmoles), 2-mercaptoacetamida (183 mg, 2 mmoles) y carbonato de potasio (277 mg, 2 mmoles) en DMA (10 mi) se calentó a 50°C durante 14 horas. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía (Si02, EtOAc-MeOH : 9:1) proveyó 235 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81 -1.02 (m, 3 H), 1.27 - 1.44 (m, 11 H), 1.56 - 1.78 (m, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.27 - 4.50 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.41 - 7.73 (m, 3 H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (ESI + ) m/z 471 (M + H) + . Anal, calculado para C22H29F3N4O2S*0.25H2O: C, 55.62 H, 6.26 N, 11.79. Encontrado: C, 55.46 H, 6.32 N, 11.50.
Ejemplo 141 2-({\(2Z )-3-butil-5-te r-bu ti 1-1.3.4-tiadiazol-2(3 H)-iliden1 - amino)carbonil)-4-(trifluoromet¡hfenoxicarbamato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 7B (121 mg, 0.3 mmoles), hidroxicarbamato de ter-butilo (44 mg, 0.33 mmoles) y una solución de 1N ter-butóxido de potasio en THF (0.3 mi, 0.3 mmoles) se combinaron en THF (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó ácido acético para ajustar la acidez a un pH 5 y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, hexano-EtOAc: 2:1) para dar 100 mg del compuesto del título. H NM (300 MHz, DMSO-d6) ? ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.25 - 1.53 (m, 20 H), 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 4.38 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 11.03 (s, 1 H). S (ESI + ) m/z 517 (M + H)+.
Ejemplo 142 2-raer-butilamino)oxiT-N-n3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetin-1 ,2-dihSdro-3H- irazol-3-iliden}-5- (trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 1E (170 mg, 0.4 mmoles) y clorhidrato de N-ter-butilriidroxilamina (Aldrich, 100 mg, 0.8 mmoles) en THF (25 mi) se agregó gota a gota 1N ter-butóxido de potasio en THF (0.6 mi, 0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla después se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con MgS0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, EtOAc-MeOH: 12:1) para dar 150 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (s, 9 H), 1.39 (s, 9 H), 1.55 - 2.02 (m, 4 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 4.36 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.45 - 7.81 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 497 (M + H)\ Anal. calculado para C25H35F3N403O.5H20: C, 59.39 H, 7.18 N, 11.08. Encontrado: C, 59.35 H, 7.28 N, 10.55.
Ejemplo 143 A/-r(2Z)-3-butil-5-fer-but¡l-1.3.4-tiad»azol-2(3tf¾-iliden1-2-r2-(4- fiuorobenzoil¾hidrazinol-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 191, substituyendo isonicotinohidrazida con 4-fluorobenzohidrazida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c6) d ppm 0.93 (t, 3 H), 1.29 - 1.48 (m, 11 H), 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 4.43 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.69 (dd, =9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.95 - 8.08 (m, 2 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H); MS (ESI*) m/z 538 (M + H)\ Ejemplo 144 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-t¡adia2ol-2(3H)-Miden1-2- r(isopropilamino)oxiT-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 7B (807 mg, 2 mmoles) y N-isopropilhidroxilamina (300 mg, 4 mmoles) en THF (20 mi) a 0°C se agregó 1N ter-butóxido de potasio (2.5 mi, 2.5 mmoles) y la mezcla resultante se agitó de 0 a 5°C durante 1 hora. Después se agregó ácido acético para ajustar la acidez a un pH 5, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se trató con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (hexanos-CH2CI2 2:1) para dar 120 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 1.23 - 1.43 (m, 11 H), 1.69 - 1.92 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 1 H), 4.36 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 2 H), 8.12 (s, 1 H); MS (DCI/NHa) m/z 459 (M + H) + . Anal, calculado para C21H29F3N402S: C, 55.01 H, 6.37 N, 12.22. Encontrado: C, 55.17 H, 6.37 N, 11.87.
Ejemplo 145 2-f(ter-butilamino)oxi1-N-r(2Z)-3-but¡l-5-(1-metilcicloprop¡n-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida 2-fluoro-N-(5-M-metilciclopropil)-1.3,4-tiadiazol-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7A substituyendo 5-(1-metilciclopropil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (WO2009048936) por 5-te r-buti I- 1 ,3,4-tiad¡azol-2-amina. MS (DCI/NH3) m/z 346 (M + H) + .
Ejemplo 145B (Z)-N-(3-butil-5-(1-metilcicloprop¡n-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden)-2- fluoro-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7B substituyendo el Ejemplo 145A por el Ejemplo 7A. MS Ejemplo 145C 2-f(ter-butilamíno)oxil-N-r(2Z -3-butil-5-(1 -metilciclopropil)-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-ilidenT-5-(trifluoromet¡nbenzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 34 substituyendo el Ejemplo 145B por el Ejemplo 7B. H NMR (500 MHz, clorof ormo-d) d ppm 0.94 -1.02 (m, 4 H) 1.20 (s, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.57 (s, 3 H) 1.79 - 1.99 (m, 2 H) 4.37 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 5.71 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=1.83 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 471 (M + H) + .
Ejemplo 146 2-r(ter-butilam¡no)ox¡1-N-r(3E)-5-ter-but¡l-2-(ciclopropilmetiD-1 - metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-ilidenT-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 46 en un 90% de rendimiento, substituyendo N-ter-butilhidroxiamina (preparada a partir de acetato de t-butilhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) agregando una solución saturada de bicarbonato de sodio y extrayendo la base libre con éter etílico) para pirazin-2-ilmetanol. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.36 - 0.52 (m, 4 H), 1.09 (s, 9 H), 1.13 - 1.25 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 3.90 (s, 3 H), 4.18 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 467 (M + H) + , 465 (M-H)\ 2-r(ter-butilamino)oxi1-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-2- ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-¡l¡den1-5-(tr¡fluorometil)benzamida Ejemplo 147A 4-metilbencensulfonato de(tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 114A, substituyendo ciclopentilmetanol con (tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol.
Ejemplo 147B A/-r(2Z -5-fef-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetin-1.3.4-tiadiazol- 2(3H)-iliden1-2-fluoro-5-(trifluoromet¡nbenzamida Una mezcla del Ejemplo 7A (1.5 g, 4.32 mmoles), Ejemplo 147A (2,34 g, 8.64 mmoles), carbonato de potasio (1.19 g, 8.64 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (20 mg, 06 mmoles), sulfato ácido de tetrabutilamonio (20 mg, 0.05 mmoles) yoduro de tetraetilamonio (20 mg, 0.08 mmoles) en tolueno (50 mi) se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía para dar 480 mg del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 446 (M + H)\ Ejemplo 147C 2-? te r-bu tila mino >???-?-G( 2Z)-5-ter-but¡ 1-3 -(tetra hidro-2H-p ira n-2- ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometinbenzamida Una mezcla del Ejemplo 147B (445 mg, 1 mmoles), N-ter-butilhidroxilamina (preparada a partir de acetato de N-ter-butilhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) agregando una solución saturada de bicarbonato de sodio y extrayendo la base libre con éter etílico, 178 mg, 2 mmoles) y 1N ter-butóxido de potasio en THF (1.5 mi, 1.5 mmoles) en THF (15 mi) se agitó a 40°C durante 30 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, Hexanos-Et20: 4:1) para dar 75 mg del compuesto del título. ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 -1.17 (m, 9 H), 1.29 - 1.51 (m, 14 H), 1.62 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 1.79 (s, 1 H), 3.78 - 3.91 (m, 2 H), 4.22 (dd, J=13.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J=13.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.72 - 7.86 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 515 (M + H)+. Anal, calculado para C24H33F3N4O3S: C, 56.02 H, 6.46 N, 10.89. Encontrado: C, 56.11 H, 6.64 N, 10.94.
Ejemplo 148 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-2-r(E)-ter- butildiazenin-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 7B (807 mg, 2 mmoles), clorhidrato de ter-butilhidrazina (374 mg, 3 mmoles) y carbonato de potasio (550 mg, 4 mmoles) en DMF (30 mi) se calentó a reflujo a 50°C durante 14 horas. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, hexano-Et20: 9:1) para dar 340 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.82 -0.99 (m, 3 H), 1.21 - 1.47 (m, 20 H), 1.72 - 1.91 (m, 2 H), 4.33 (t, .7=7.1 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 470 (M + H)\ Anal, calculado para C22H30F3N5OS: C, 56.27 H, 6.44 N, 14.91. Encontrado: C, 56.49 H, 6.59 N, 14.57.
Ejemplo 149 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(3E)-2-butil-5-ter-butil-1 -metií-1.2- dihidro-3H-pi razo l-3-ilide ni -5-(trifluo rom etihbenza mida A una solución del Ejemplo 81C (0.45 g, 1.1 mmoles) y clorhidrato de N-(ter-butil)hidroxilamina (0.28 g, 2.3 mmoles) en THF (20 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.19 g, 1.7 mmoles). La mezcla se calentó a 40°C y se agitó durante 18 horas después se agregó ter-butóxido de potasio adicional (0.40 g). La mezcla se agitó durante 1 hora adicional después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.41 g, 0.88 mmoles, 78% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 1.20 (s, 9 H) 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.64 - 1.72 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.27 (dd, J = 7.5 Hz, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.46 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 469 (M + Hf; Anal, calculado para C24H35F3N4O2: Cale: C, 61.52; H, 7.53; N, 11.96; Encontrado: C, 61.18; H, 7.26; N, 11.92.
Ejemplo 150 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-5- (trifluoromet»l)-2-({r(1E)-1.2,2-trimetilpropiliden1amino>- oxpbenzamida Una mezcla del Ejemplo 7B (680 mg, 1.69 mmoles), oxima de (E)-3.3-d¡met¡lbutan-2-ona (388 mg, 3.37 mmoles) y una solución de 1N ter-butóxido de potasio (2.5 mi, 2.5 mmoles) en THF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla después se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, hexano-Et20: 9:1) para dar 700 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.16 - 1.21 (m, 9 H), 1.24 -1.44 (m, 11 H), 1.74 - 1.88 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 4.36 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 499 (M + Hf.
Ejemplo 151 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(3-cianopropin-1.3.4- tiad¡azol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 151 A (Z)-N-(5-ter-butil-3-(3-cianopropil)-1.3,4-tiadiazol-2(3H)-illden)-2- fluoro-5-(trifluorometH)benzamida Una mezcla del Ejemplo 7A (400 mg, 1.15 mmoles), carbonato de potasio (318 mg, 2.30 mmoles) y 4-bromobutanonitrilo (170 mg, 1.15 mmoles) en tolueno (8 mi) y dioxano (2 mi) se trató con sulfato ácido de tetrabutilamonio (2.74 mg, 8.06 pmol), yoduro de tetrabutilamonio (2.98 mg, 8.06 pmol), yoduro de tetraetilamonio (296 mg, 1.152 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
Ejemplo 151B 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-(3-cianoprop¡n-1.3,4- tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(tr¡fluorometinbenzamida A una solución de N-ter-butilhidroxilamina (133 mg, 1.50 mmoles) (preparada a partir de acetato de N-ter-butilhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) agregando una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la base libre con éter etílico) en THF anhidro (10 mi) se agregó hidruro de sodio (53.9 mg, 1.35 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. Una solución del Ejemplo 151A (310 mg, 0.75 mmoles) en THF (4 mi) se agregó y la mezcla se agitó a 22°C durante 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en Si02 utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Hexanos-EtOAc: 0-50% gradiente) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.22 (s, 9 H), 1.42 (s, 9 H), 2.23 - 2.37 (m, 2 H), 2.48 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.54 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 484 (M + H) + .
Ejemplo 152 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1,3,4- tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 152A (Z>-N-(5-ter-butil-3-isobutil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden)-2-fluoro- 5-(trifluorometinbenzamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 151A, substituyendo 1 -bromo-2-metilpropano por 4-bromobutanonitrilo. LC/MS m/z 404 (M + H) + .
Ejemplo 152B 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-ilidenT-5-(trifluorometihbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 151B, substituyendo el Ejemplo 152A por el Ejemplo 151A. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.22 (s, 9. H), 1.42 (s, 9 H), 2.30 - 2.46 (m, 1 H), 4.22 (d, J=l A Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 473 (M + H) + .
Ejemplo 153 2-r(ter-butilamino)oxiT-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet)l1-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-¡lidenl-5-(trifluorometil)benzamida Ejem lo 153A A/-r(2Z)-5-fer-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1,3.4- t¡adiazol-2(3H)-il¡den1-2-fluoro-5-(trifluorometinbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1D, substituyendo el Ejemplo 69C por el Ejemplo 1C. LC/MS m/z 432 (M + H) + .
Ejemplo 153B 2-r(ter-butilamino)oxiT-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetm-1 ,3.4-t¡adiazol-2(3H)-¡liden1-5-(trifluoromet¡l)benzamida A una solución de N-ter-butilhidroxilamina (145 mg, 1.62 mmoles) (preparada a partir de acetato de N-ter-butilhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) agregando solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la base libre con éter etílico) en THF anhidro (10 mi) se agregó hidruro de sodio (58.4 mg, 1.46 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. Se agregó una solución del Ejemplo 153A (350 mg, 0.81 mmoles) en THF (4 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en S¡02 utilizando Analogix® Intelliflash280™ (Hexanos-EtOAc: 0-50% gradiente) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.22 (s, 9 H), 1.42 (s, 9 H), 1.74 - 1.89 (m, 1 H), 1.88 - 2.08 (m, 3 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 4.29 (dd, J=12.0, 4.7 Hz, 1 H), 4.45 -4.63 (m, 2 H), 5.73 (s. 1 H), 7.59 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 501 (M + H) + .
Ejemplo 154 2-nacetilamino)oxi1-N-r(2Z)-3-butit-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol- 2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida A una solución de N-hidroxiacetamida (130 mg, 1.74 mmoles) en THF anhidro (10 mi) se agregó hidruro de sodio (55.5 mg, 1.39 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Se agregó una solución del Ejemplo 7B (280 mg, 0.70 mmoles) en THF (4 mi) a la mezcla de reacción y la reacción se agitó a 30°C durante 8 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en Si02 utilizando Analogix® I ntell if iash 280™ (Hexanos-EtOAc: 0-50% gradiente) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.24 - 1.37 (m, 2 H), 1.37 -1.43 (m, 9 H), 1.75 - 1.89 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 4.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H) , 11.90 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 459 (M + H) + .
Ejemplo 155 2-r(ter-butilamino)oxi1-N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetih-1- metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1-5-(trifluorometil)benzamidla A una solución del Ejemplo 86D (0.52 g, 1.3 mmoles) y clorhidrato de N-(ter-butil)hidroxílamina (Aldrich, 0.32 g, 2.5 mmoles) en THF (10 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.57 g, 5.1 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: Me OH : Et3N) proveyó el compuesto del título (0.10 g, 0.21 mmoles, 16% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.20 (s, 9 H) 1.41 (s, ? H) 1.84 - 1.99 (m, 4 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.58 -2.76 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.46 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 481 (M + H) + . Anal, calculado para C25H35F3lM402: Cale: C, 62.48; H, 7.34; N, 11.66; Encontrado: C, 62.19; H, 7.12; N, 11.48.
Ejemplo 156 2-r(ter-butilamino)oxiT-N-r(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-(3,3.3- trifluoro ro in-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡lidenT-5- (trifluorometil)benzamida A una solución de clorhidrato de N-(ter-butil)hidroxilamina (Aldrich, 0.29 g, 2.3 mmoles) y una solución del Ejemplo 87D (0.51 g, 1.2 mmoles) en THF (10 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.65 g, 5.8 mmoles). La mezcla se calentó a 40°C durante 16 horas después se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc: MeOH : Et3N) proveyó el compuesto del título (0.32 g, 0.63 mmoles, 54% de rendimiento). 1H N R (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.19 (s, 9 H) 1.42 (s, 9 H) 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.46 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 5.70 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.49 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 509 (M + H) + . Anal, calculado para C23H3oF6 402: Cale: C, 54.33; H, 5.95; N, 11.02; Encontrado: C, 54.39; H, 5.79; N, 11.01.
Ejemplo 157 2-r(ter-butilamino)oxi1-N-r(2E)-1-butil-4-ter-butilpiridin-2(1H)- ilidenl-5-(tr¡fluorometil)benzamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 92C substituyendo N-ter-butil idroxilamina (preparada a partir de N-Acetato de N-ter-butilhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) agregando una solución saturada de bicarbonato de sodio y extrayendo la base libre con éter etílico) por el Ejemplo 81D. ? NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.96 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.19 (s, 9 H) 1.30 (s, 9 H) 1.36 - 1.44 (m, 2 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 4.12 - 4.30 (m, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 6.58 (dd, J=7.02, 2.14 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.23 (d, =2.14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 466 (M + H) + .
Ejemplo 158 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(2Z¾-5-ter-butil-3-(2-metoxietil)-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometinbenzamida Ejemplo 158A /V-r(2Z)-5-fer-butil-3-(2-metoxiet¡n-1.3,4-tiadiazol-2(3W>-ilidenT-2- fluoro-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7B substituyendo 1 -bromo-2-metoxietan por 1-yodobutano.
Ejemplo 158B 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(2Z¾-5-ter-butil-3-(2-metoxietin-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 34 substituyendo el Ejemplo 158A por el Ejemplo 7B. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07 - 1.16 (m, 9 H), 1.39 (s, 9 H), 3.22 - 3.29 (m, 3 H), 3.80 (t, =5.4 Hz, 2 H), 4.53 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.67 - 7.89 (m, 2 H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI) m/z 475 (M + H) + . Anal, calculado para C2i H29F3N4O3S C, 53.15; H, 6.16; N, 11.81. Encontrado C, 52.97 H, 6.12 N, 11.53.
Ejemplo 159 N-f(3E)-2-butil-5-ter-butil-1 -metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1- 2-f(isopropilamino)oxi1-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del Ejemplo 81C (0.51 g, 1.3 mmoles) y clorhidrato de N-isopropilhidroxilamina (0.29 g, 2.6 mmoles) en THF (20 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (0.43 g, 3.8 mmoles). La mezcla se calentó a 40°C durante 18 horas después se concentró bajo presión reducida. La purificación a través de cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc después 100% EtOAc después 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) proveyó el compuesto del título (0.11 g, 0.24 mmoles, 19% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) 1.33 - 1.49 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 3.43 - 3.59 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.28 (dd, J = 7.1 Hz, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 455 (M + H) + . Anal, calculado para Cale: C, 60.78; H, 7.32; N.12.33; Encontrado: C, 60.87; H, 7.37; N, 12.16.
Ejemplo 160 2-r(ter-butilamino)ox¡1-N-r(2E)-1 -butil-5-ter-butilpiridin-2(1 H)- iliden1-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 160A 5-ter-butil-1-butilpiridin-2(1H)-imina El compuesto del !titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 92A substituyendo 5-ter-but¡lpiridin-2-am ¡na por 4-ter-butilpiridin-2-amina. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M + H)\ Ejemplo 160B /V-f(2.= )-1-butil-5-fer-butilpir¡din-2( H)-iliden1-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 92B substituyendo el Ejemplo 160A por el Ejemplo 92A. MS Ejemplo 160C 2-r(ter-butilamino)oxi1-N-r<2E)-1-butil-5-ter-butilpiridin-2(1 H)- iliden1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 92C substituyendo el Ejemplo 160B por el Ejemplo 92B. 'H NMR (500 MHz, clorof ormo-d) d ppm 0.97 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.20 (s, 9 H) 1.29 (s, 9 H) 1.35 - 1.48 (m, 2 H) 1.75 - 1.94 (m, 2 H) 4.16 -4.30 (m, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 7.37 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.57 - 7.75 (m, 2 H) 8.14 (d, =2.44 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.46 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 466 (M + H) + .
Ejemplo 161 2-r(ter-butilamino)oxiT-N-((3E)-5-ter-butH-1-metil-2-r(2R¾- tetrahidrof uran-2-ilmetin-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-5- cianobenzamida Una mezcla de N-fer-butilhidroxilamina (preparada a partir de clorhidrato de N-ter-butílhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) agregando solución saturada de bicarbonato de sodio y extrayendo la base libre con éter etílico) (0.2g, 1.6 mmoles) y ter-butóxido de sodio (0.46g, 4.7 mmoles) en THF (2 mi) se agitó durante 10 minutos. Se agregó una solución del Ejemplo 90A (0.2g, 0.5 mmoles) en THF (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, hexano: EtOAc: Et3N (1:3:0.2) isocrático para 600 mi.) después se recristalizó a partir de EtOAc y hexanos para dar el compuesto del título (0.12 g, 0.27 mmoles, 51% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina-d5) d ppm 1.16 (s, 9 H), 1.31 (s, 9 H), 1.50 - 1.59 (m, 2 H), 1.60 - 1.68 (m, 1 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.21 (qd, J = 6.7, 3.1 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 15.1 , 6.6 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 454.4 (M + H)\ Anal, calculado para C25H35N503 : C, 66.20; H , 7.78; N , 15.44. Encontrado : C, 66.06; H, 7.78; N, 15.52.
Ejemplo 162 2-r(ter-butilamino)oxi1-N-r(2Z)-3-buti[-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol- 2(3H)-iliden1-5-clorobenzamida Ejemplo 162A (E)-N'-(5-ter-butil-1,3.4-tiadiazol-2-in-N,N-dimetilformimidamida Una mezcla de 5-ter-buti I- 1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (Aldrich) (10.0 g, 63.6 mmoles) y 1 ,1 -dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (26.3 ml, 197 mmoles) en 200 mi de tolueno se calentó a 100°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó hexano. El sólido se recogió mediante filtración (lavado con hexano) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 162B Bromuro de(E)-5-ter-butil-3-butil-2-((dimetilamino)metileneamino)- 1 ,3,4-tiadiazol-3-io A una suspensión del Ejemplo 162A (1.00 g, 4.71 mmoles) en tolueno (10 ml) se agregó 1 -bromobutano (0.56 ml, 5.18 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 12 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con hexanos. El sólido se recogió mediante filtración (lavado con hexano) para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.23 - 1.36 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.70 - 1.84 (m, 2 H), 3.22 (s, 6 H), 4.29 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 8.54 (s, 1 H).
Ejemplo 162C 5-ter-butil-3-butil-1 ,3.4-tiadiazol-2(3H l-imina Una solución del Ejemplo 162B (4 g, 11.45 mmoles) en 1N HCI (12.6 mi) se calentó a 65 °C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter (2 X 20 mi). La fase acuosa se neutralizó pH 7 con amoniaco concentrado y se extrajo con éter (2 X 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en Si02 utilizando Analogix® I n te 11 i f I a s h 280™ ( Hexanos-EtOAc: 0-80%) para dar el compuesto del título. LC/MS m/z 214 (M + H) + .
Ejemplo 162D (Z)-N-(5-ter-butil-3-butil-1.3.4-tiad¡azol-2(3H)-iMden)-5-cloro-2- f luorobenzamida A una mezcla del Ejemplo 162C (250 mg, 1.17 mmoles), hidrato de 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -ol (179 mg, 1.17 mmoles), clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (225 mg, 1.17 mmoles), ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico (205 mg, 1.17 mmoles) en 8 mi de THF se agregó trietilamina (163 pL, 1.17 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante 12 horas después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y NaHC03 acuoso. El extracto orgánico se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía en Si02 utilizando Analogix® Intel Iiflash280™ (Hex-EtOAc, 0 a 30% gradiente) para dar el compuesto del título. LC/MS m/z 369 (M + H) + .
Ejemplo 162E 2-í(ter-butilamino)ox¡1-N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol- 2(3H)-ilidenT-5-clorobenzam¡da El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 34, substituyendo el Ejemplo 162D por el Ejemplo 7B. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm d ppm 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.20 (s, 9 H), 1.33 - 1.40 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H), 4.39 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.73 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 440 (M + H) + Ejemplo 163 2-f(ter-butilamino)oxil-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(ciclopropilmetil)- 1.3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzam¡da Ejemplo 163A AM(2Z)-5-fer-butil-3-(ciclopropilmetM)-1.3.4-tiadiazol-2(3W- ilidenl-2-f luoro-5-(trif lu prometí hbenzam i da El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 151A, substituyendo bromometil)ciclopropano por 4- bromobutanonitrilo. LC/ S m/z 402 (M + H) Ejemplo 163B 2-r(ter-butilamino)oxM-N-f(2Z)-5-ter-butil-3-(ciciopropilmetin- 1,3.4-tiadiazol-2(3H)-ilidenT-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 151B, substituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 151A. 1H N MR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.45 - 0.53 (m, 2 H), 0.53 - 0.62 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H), 1.33 - 1.41 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 4.26 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (ESI) rrr/z 471 (M + H) + .
Ejemplo 164 2-r(ter-butilamino)oxi1-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(4.4.4-trifluorobut¡n- 1.3.4-tiadiazol-2(3H)-¡ndenl-5-(trifluorometiMbenzamida Ejemplo 164A W-r(2Z>-5-fer-butil-3-(4.4.4-trifluorobutil¾-1.3.4-tiadiazol-2(3H>- iliden1-2-fluoro-5-(trifluorometinbenzamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 151A substituyendo 4-bromo-1 , 1 , 1 -trifluorobutano por 4-bromobutanonitrilo. LC/MS m/z 458 (M + H) + .
Ejemplo 164B 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(2Z)-5-ter-butii-3-(4.4.4-trifluorobutil)- 1.3.4-tiadiazol-2(3H)-ilidenl-5-(trifluorometihbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 151B, substituyendo el Ejemplo 164A por el Ejemplo 151A. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.22 (s, 9 H), 1.42 (s, 9 H), 2.13 -2.27 (m, 4 H), 4.42 - 4.52 (m, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 527 (M + H)\ Ejemplo 165 2-r(ter-butilamino¾oxn-N-r(2Z -5-ter-butil-3-(ciclobutilmet¡l)-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 165A /V-r(2Z)-5-fer-butil-3-(ciclobut»lmetil -1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1- 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamlda El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 151A substituyendo (bromometil)ciclobutano por 4-bromobutanonitrilo LC/MS m/z 416 (M + H)\ Ejemplo 165B 2-f(ter-butilamino)oxil-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(ciclobutilmetin- .3,4- tiadiazol-2(3H)-ilidenl-5-(trifluorometií)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 151B, substituyendo el Ejemplo 165A por el Ejemplo 151A. ? NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.22 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.85 -1.98 (m, 4 H), 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.84 - 3.01 (m, 1 H), 4.42 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 485 (M + H) + .
Ejemplo 166 2-((ri-amino-2,2-dimetilpropiiidenTamino>oxi)-N-r(2Z)-3-butil-5- ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 7B (202 mg, 0.5 mmoles), (E)-N'-hidroxipivalimidamida (58.2 mg, 0.5 mmoles) y carbonato de potasio (69.2 mg, 0.5 mmoles) en DMSO (30 mi) se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, hexano-Et20: 1:1) para dar 160 mg del compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.19 - 1.27 (m, 9 H), 1.30 - 1.47 (m, 11 H), 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 4.39 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.33 (s, 2 H), 7.66 -7.91 (m, 2 H), 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 500 (M + H) + . Anal, calculado para C23H32F3N502S: C, 55.29 H, 6.46 N, 14.02. Encontrado: C, 55.66 H, 6.25 N, 13.77.
Ejemplo 167 N -f(2Z)-3-but¡l-5-ter-buti 1-1,3.4-tiadiazol-2( 3H)-il¡den1-2-{ G? - metiletiliden)aminoloxi>-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se aisló como un producto lateral del procedimiento descrito en el Ejemplo 144. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.28 - 1.45 (m, 11 H), 1.73 - 1.89 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 4.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 537 (M + H) + .
Ejemplo 168 2-í(ter-buti lamín o)ox¡1-N-{(3E>-5-ter-buti 1-1 -meti l-2-f(2 >- tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden)-5- chlorobenzamida Una mezcla de N-rer-butilhidroxilamína (preparada a partir de clorhidrato de N-ter-butilhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) agregando solución saturada de bicarbonato de sodio y extrayendo la base libre con éter etílico) (0.29 g, 2.3 mmoles) y ter-butóxido de sodio (0.66 g, 6.9 mmoles) en THF (1.5 mi) se agitó durante 10 minutos. Se agregó una solución del Ejemplo 89G (0.3 g, 0.76 mmoles) en THF (1.5 mi) y la mezcla se agitó durante 20 horas a 35°C. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 saturado (1 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, CH2CI2: EtOAc Et3N (1:1:0.05)) y después se recristalizó a partir de EtOAc y hexanos para dar el compuesto del título (0.19 g, 0.41 mmoles, 54% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, Piridina-ds) d ppm 1.15 (s, 9 H), 1.31 (s, 9 H), 1.50 - 1.59 (m, 2 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.72 - 1.79 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 4.20 (qd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 463.3 (M + H)\ Anal, calculado para C24H35CI 403: C, 62.26; H, 7.62; N, 12.10. Encontrado: C, 62.33; H, 7.87; , 12.20.
Ejemplo 169 N-r(2Zl-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-2-fr(2.2- dimetilpropanoil)amino1oxi>-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 34 substituyendo N-hidroxipivalamida por N-ter-butilhidroxilamina. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) S ppm 1.00 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.28 (s, 9 H) 1.36 - 1.44 (m, 2 H) 1.43 (s, 9 H) 1.83 -2.00 (m, 2 H) 4.43 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 7.70 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 8.47 (s, 1 H) 10.79 (s, 1 H)MS (DCI/NH3) m/z 501 (M + H)*.
Ejemplo 170 2-r(ter-butilamino)oxi1-N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol- 2(3H¾-iliden1-4-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 170A (Z)-N-(5-ter-butil-3-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden)-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 162D substituyendo ácido 2-fluoro-4-(trif luorometil)benzoico por ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico. MS (DCI/NH3) m/z 404 (M + H)\ Ejemplo 170B 2-f(ter-but» lamí no)oxi1-N-r(2Z -3-butil-5-ter-buti 1-1 ,3.4-tiadiazol- 2(3H)-ilidenT-4-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 34, substituyendo el Ejemplo 170A por el Ejemplo 7B. 1H NMR H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.97 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.23 (s, 9 H) 1.33 - 1.41 (m, 2 H) 1.43 (s, 9 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 4.39 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.04 (d, J=7.93 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 473 (M + H) + .
Ejemplo 171 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-2- r(dimet¡lamino)ox¡1-5-(trifluorometil)benzamida A una solución de Ejemplo 7B (403 mg, 1 mmoles) y N,N-dimetilhidroxilamina (122 mg, 2 mmoles) en THF (15 mi) a temperatura ambiente se agregó 1N ter-butóxido de potasio (1.5 mi, 1.5 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se agregó ácido acético a un pH 5, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se trató con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, Hexanos-Et20: 3:1) para dar 150 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (t, J=7.Z Hz, 3 H), 1.17 - 1.33 (m, 2 H), 1.33 - 1.43 (m, 9 H), 1.76 - 1.90 (m, 2 H), 2.78 (s, 6 H), 4.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.62 - 7.74 (m, 1 H), 7.74 - 7.92 (m, 1 H), 8.13 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 445 ( + H)*. Anal, calculado para C20H27F3N4O2S: C, 54.04 H, 6.12 N, 12.60. Encontrado: C, 54.24 H, 6.27 N, 12.42.
Ejemplo 172 N -r(2Z -3-butil-5-ter-buti 1-1.3.4-tiadiazol-2(3 H)-il idenT-5- (trifluoromet¡n-2-(U2.2.2-tr¡fluoro-1 - metiletilidenlamino)oxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 34 substituyendo oxima de (E)-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-ona por N-ter-butilhidroxiamina. H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.33-1.40 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.90 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 4.40 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 511 (M+H)\ 509 (M-H)\ Ejemplo 173 N-r(2Z>-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-ilidenT-2-(2-ter- butilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida Una solución del Ejemplo 7B (432 mg, 1.07 mmoles) y ter-butilhidrazina (283 mg, 3.2 mmoles) en tolueno (15 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (Hexano-CH2CI2: 3:1) para dar 115 mg del compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 3 H), 1.08 (s, 9 H), 1.32 - 1.47 (m, 11 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 2 H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 472 (M + H) + ; Anal, calculado para C22H32F3 5OS: C, 56.03 H, 6.84 N, 14.85. Encontrado: C, 56.13 H, 6.76 N, 14.76.
Ejemplo 174 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(4-fluorobutin-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 174A (Z)-N-(5-ter-butil-3-(4-fluorobutil)-1.3.4-tiadiazol-2(3Hi-iliden)-2- fluoro-5-(trif luorometihbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7B substituyendo 1 -bromo-4-f luorobutano por 1-yodobutano.
MS (DCI/NH3) m/z 422 (M + H) + .
Ejemplo 174B 2-r(ter-butilamino)oxn-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(4-fluorobut¡n-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-ilidenl-5-(trifluorometil)benzamida A una solución de N-ter-butilhidroxilamina (preparada a partir de acetato de N-ter-butilhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) agregando solución saturada de bicarbonato de sodio y extrayendo la base libre con éter etílico) (85 mg, 0.95 mmoles) en THF anhidro (5 mi) se agregó una solución de 1N ter-butóxido de potasio en THF (712 µ?_, 0.71 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se enfrió a 0°C y se agregó el Ejemplo 174A (200 mg, 0.475 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (hexano: éter dietílico = 17:3) para proporcionar 27 mg del compuesto del título (12 %). 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.22 (s, 9 H) 1.42 (s, 9 H) 1.68 - 1.85 (m, 2 H) 2.01 - 2.11 (m, 2 H) 4.39 - 4.50 (m, 3 H) 4.56 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.44 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 491 (M+H)\ Ejemplo 175 2-({| -amino-2-metHpropilidenTamino)oxi)-N-r(2Z)-3-butil-5-ter- butil-1.3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166, reemplazando (E)-N'-hidroxip¡valim¡damida con (E)-N'-hidroxüsobutirimidamida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 0.88 -0.99 (m, 3 H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 1.25 - 1.43 (m, 11 H), 1.75 -1.92 (m, 2 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 4.38 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.32 (s, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1 H)¡ MS (DCI/NHa) m/z 486 (M + H) + . Anal, calculado para C22H3oF3N502S: C, 54.42 H, 6.23 N, 14.42. Encontrado: C, 54.44 H, 5.91 , 13.38.
Ejemplo 176 amino(r2-(U(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3,4-tiadiazol-2(3H)- ilidenTam¡no>carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxnimino acetato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166, reemplazando (E)-N'-hidroxipivalim'idamida con 2-amino-2-(hidroxümino)acetato de (E)-etilo, excepto que la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 horas. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 3 H), 1.25 - 1.36 (m, 5 H), 1.41 (s, 9 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 4.22 - 4.49 (m, 4 H), 6.80 (d, 2 H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 516 (M + H) + . Anal, calculado para C22H2aF3N504S: C, 51.25 H, 5.47 , 13.58. Encontrado: C, 51.40 H, 5.32 N, 13.25.
Ejemplo 177 2-r(ter-butilamino)oxi1-N-f(2Z)-5-ter-butii-3-(oxetan-2-ilmetiM- 1,3.4-tiadiazol-2(3H)-MidenT-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 34, substituyendo el Ejemplo 96A por el Ejemplo 7B. H NMR (500 MHz, cloroformo- ) d ppm 1.18 - 1.26 (m, 9 H) 1.38 - 1.46 (m, 9 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 2.73 - 2.85 (m, 1 H) 4.55 - 4.65 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 4.80 (dd, J=13.73, 6.10 Hz, 1 H) 5.19 - 5.43 (m, 1 H) 7.60 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 487 (M+H)\ Ejemplo 178 N-f(3E)-S-ter-butil-1-met¡l-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden>-5-(trifluorometil)-2-(fr(1E)-2.2.2- trifluoro-1-metiletilidenlamino}oxi)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el EjemplolE, substituyendo oxima de (E)-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-ona por (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (s, 9 H) 1.60 - 2.14 (m, 4 H) 3.66 (q, J=7.40 Hz, 1 H) 3.75 - 3.85 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 4.17 - 4.30 (m, 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.64 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 17.65 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 535 (M + Hf, 533 (M-H)'.
Ejemplo 179 N-r(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopro ilmet¡n-1 -metí 1-1.2-dihidro-3H- pirazol-3-iliden1-5-ítrifluorometin-2-((r(1E)-2.2.2-trifluoro-1- metiletiliden1amino)oxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 46, substituyendo oxima de (E)-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-ona por pirazin-2-ilmetanol. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 0.32 -0.68 (m, 4 H) 1.42 (s, 1 H) 1.42 (s, 9 H) 4.04 (s, 3 H) 4.30 (d, ,7=7.12. Hz, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.66 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 17.67 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M + H) + , 503 (M-H)\ Ejemplo 180 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-2-(fr(1E)-1- metil-2-oxopropilidenTamino)oxi)-5-(trif luoro me ti liben za mida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7C, substituyendo (E)-3-(hidroxiimino)butan-2-ona por (1-metilpiperidin-2-il)metanol. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.92 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.23 - 1.36 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 4.37 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 7.82 - 7.99 (m, 2 H) 8.31 (d, J=1.98 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 485 (M + H) + .
Ejemplo 181 2-r2-((r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-t¡adiazol-2(3H)- iliden1amino)carbonil)-4-(trifluorometil)fenMlhidrazincarboxilato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 7B (404 mg, 1 mmoles) y hidrazincarboxilato de ter-butilo (411 mg, 2 mmoles) en piridina (15 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04l se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con CH2CI2 para dar 200 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d ppm 0.85 - 1.00 (m, 3 H), 1.26 - 1.49 (m, 20 H), 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 516 (M + H) + . Anal, calculado para C23H32F3 503S: C, 53.58 H, 6.26 N, 13.58. Encontrado: C, 53.68 H, 6.24 N, 13.52.
Ejemplo 182 2-((ramino(4-fluorofenil)metilenlamino>oxn-N-r(2Z)-3-butil-5-ter- but¡l-1.3,4-tiad¡a2ol-2(3H)-iliden1-5-(triffuorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166 reemplazando (E)-N' hidroxipivalimidamida con (E)-4-fluoro-N'-hidroxibenzimidamida, y con la excepción de que la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 0.5 horas. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.31 - 1.38 (m, J=7.1 Hz, 2 H), 1.38 - 1.43 (m, 9 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 4.40 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 7.35 (t, J=8.7 Hz, 2'H), 7.79 - 7.94 (m, 4 H), 8.42 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 538 (M + H)\ Anal, calculado para C25H27F4N5O2S: C, 55.86 H, 5.06 N, 13.03. Encontrado 4.82 N, 12.89.
Ejemplo 183 N-f(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-2-(2-piridin- 2-ilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 181, reemplazando hidrazincarboxilato de ter-butilo con 2-hidrazinilpiridina. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.27 - 1.35 (m, 2 H), 1.36 - 1.43 (m, 9 H), 1.73 - 1.90 (m, 2 H), 4.39 (t, =7.3 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=6.8, 5.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), .8.08 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 493 (M + H) + .
Ejemplo 184 2-r2-(U(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)- il¡den1amino)carbon¡n-4-(tr¡fluoromet¡l)fenill-1,2- dimetílhidrazincarboxilato de ter-butilo A una mezcla del Ejemplo 181 (118 mg, 0.23 mmoles) y yodometano (130 mg, 0.92 mmoles) en THF (20 mi) se agregó una solución de 1N ter-butóxido de potasio en THF (0.46 mi, 0.46 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con 4:1 hexanos-Et20 para dar 75 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 0.84 - 0.97 (m, 3 H), 1.10 - 1.32 (m, 11 H), 1.37 - 1.46 (m, 9 H), 1.70 - 1.85 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 4.26 (s, 2 H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 544 (M + H) + .
Ejemplo 185 2-((ri-aminoetilidenlamino)oxi)-N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3,4- tiadiazol-2(3H¾-ilidenl-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166 reemplazando (E)-N'-hidroxipívalimidam¡da con (E)-N'-hidroxiacetímídamida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (q, J=7.8 Hz, 3 H), 1.25 - 1.48 (m, 11 H), 1.74 - 1.93 (m, 5 H), 4.38 (t, =7.1 Hz, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.64 - 7.88. (m, 2 H), 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 458 (M + H) + . Anal, calculado para C2oH26F3N502S: C, 52.50 H, 5.73 N, 15.31. Encontrado: C, 52.57 H, 5.72 N, 15.19.
Ejemplo 186 2-(f n-aminoprop}liden1amino>oxi)-N-r(2Z)-3-but¡l-5-ter-butil-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trif luorometiDbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166 reemplazando (E)-N'-hidroxipivalimidamida con (E)-N'-hidroxipropionimidamida. "? NMR (300 MHz, DMSO- d6) d ppm 0.94 (t, =7.3 Hz, 3 H), 1.10 - 1.21 (m, 3 H), 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 1.36 -1.44 (m, 9 H), 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 2 21 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.38 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.00 - 6.73 (m, 2 H), 7.63 - 7.93 (m, 2 H), 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 472 (M + H) + . Anal, calculado para C21H28F3N502S: C, 53.49 H, 5.99 N, 14.95. Encontrado: C, 53.49 H, 5.99 N, 14.57.
Ejemplo 187 -f(2Z)-3-butil-5-ter-buti 1-1.3.4-tiadiazol-2( 3H)-il idenl-2-r2-(1 - metiletiliden)hidrazinol-5-(trifluorometil)benzam¡da El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 148 reemplazando clorhidrato de ter-butil hidrazina con clorhidrato de isopropilhidrazina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.27 - 1.50 (m, 11 H), 1.76 - 1.92 (m, 2 H), 2.03 (d, J=15.9 Hz, 6 H), 4.42 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 456 (M + H) + . Anal, calculado para C2iH28F3N5OS: C, 55.37 H, 6.20 N, 15.37. Encontrado: C, 55.48 H, 6.03 N, 14.80.
Ejemplo 188 2-(nam¡no(ciclopropil)met¡len1amino)oxi)-N-H2Z)-3-butil-5-ter- butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166 reemplazando (E)-N'-hidroxip¡val¡midamida con (E)-N'-hidroxiciclopropancarboximidamida. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.87 (m, 4 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.26 - 1.44 (m, 11 H), 1.50 - 1.63 (m, 1 H), 1.74 - 1.91 (m, 2 H), 4.38 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.31 (s, 2 H), 7.64 - 7.75 (m, 1 H), 7.76 - 7.87 (m, 1 H), 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M + H)\ Anal, calculado para C22H28F3 5O2S: C, 54.65 H, 5.84 N, 14.48. Encontrado: C, 54.59 H, 5.74 N, 14.20.
Ejemplo 189 2-(razepan-2-ilidenaminoloxi)-N-rí2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3.4- tiadiazol-2(3H)-ilidenT-5-(trif luorometihbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166 reemplazando (E)-N'-hidroxipivalimidamida con oxima de (E)-azepan-2-ona. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.28 - 1.46 (m, 11 H), 1.51 - 1.72 (m, 8 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 4.38 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.75 (t, 1 H), 7.63 - 7.87 (m, 2 H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 512 (M+H)\ Ejemplo 190 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-buti 1-1,3.4-tiadiazol-2( 3? )-iliden1-2- r(ciclopentilidenamino oxi1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7C, substituyendo oxima de ciclopentanona por (1- metilpiperidin-2-M)metanol. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.32 - 1.48 (m, 11 H) 1.74 - 1.95 (m, 6 H) 2.46 - 2.58 (m, 2 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 4.33 - 4.45 (m, 2 H) 7.56 - 7.71 (m, 2 H) 8.38 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 483 (M + H) + , 481 (M-H)\ Ejemplo 191 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3.4-tiadia2ol-2(3H)-indenT-2-(2- isonicotinoilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida Una solución del Ejemplo 7B (360 mg, 0.89 mmoles) y isonicotinohidrazida (245 mg, 1.79 mmoles) y bicarbonato de sodio (150 mg, 1.79 mmoles) en DMA (10 mi) se calentó a reflujo a 100°C durante 15 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con EtOAc para dar 350 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (t, 3 H), 1.26 - 1.47 (m, 11 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 4.44 (t, ,7=7.1 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.83 -7.91 (m, 2 H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.73 - 8.85 (m, 2 H), 10.47 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 521 (M + H) + . Anal, calculado para-C24H27F3Ne02S: C, 55.37 H, 5.23 N, 16.14. Encontrado: C, 55.41 H, 5.21 N, 15.91.
Ejemplo 192 2-r2-({r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-ilidenlamino)- carbonil)-4-(trifluorometil)feniHhidrazincarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 181 reemplazando hidrazincarboxilato de ter-butilo con hidrazincarboxilato de metilo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, 3 H), 1.24 - 1.46 (m, 11 H), 1.75 - 1.93 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.54 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 474 ( + H) + .
Ejemplo 193 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡den1-2-r2-(2.2- dimetilpropanoil)hidrazino1-5-ítrifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 181 reemplazando hidrazincarboxilato de ter-butilo con pivalohidrazida. ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.21 (s, 9 H), 1.34 - 1.46 (m, 11 H), 1.75 - 1.92 (m, 2 H), 4.41 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 500 (M + H)\ Ejem lo 194 N-r(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-ilidenT- 5-(trifluoromet¡n-2-((r(1 E)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletilidenlamino)- oxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 81E substituyendo oxima de (E)-1 , 1 , 1 -trif luoropropan-2-ona por el Ejemplo 81D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.32 - 1.39 (m, 2 H) 1.41 (s, 9 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 4.33 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 5.77 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.66 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 17.75 (s, 1 H); . MS (ESI) m/z 507 (M + H) + , 505 (M-H)\ Ejemplo 195 2-r(fer-butilamino)oxi1-/V-r(3£)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1 - me ti 1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1-5-(trifluorometiMbenzamida A una mezcla del Ejemplo 114F (206 mg, 0.5 mmoles) y N-ter-butilhidroxilamina (preparada a partir de acetato de N-ter-butilhidroxilamina comercialmente disponible (Aldrich) agregando solución saturada de bicarbonato de sodio y extrayendo la base libre con éter etílico) (67 mg, 0.75 mmoles) en THF anhidro (15 mi) se agregó 1N ter-butóxido de potasio en THF (1.35 mi, 1.35 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se agregó ácido acético (pH 5). La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó con gS04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con 9:1 EtOAc-MeOH para dar 100 mg del compuesto del título. H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 1.09 (s, 9 H), 1.24 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 1.31 - 1.72 (m, 8 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 3.00 - 3.15 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.18 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 481 (M + H)\ Anal, calculado para C25H35F3N4O2«0.5H2O: C, 61.33 H, 7.41 N , 11.44. Encontrado: C, 61.35 H, 7.48 N, 11.04.
Ejemplo 196 2-({ramino(pirid¡n-2-il)metilen1amino}oxi)-N-r(2Z)-3-butil-5-ter- butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trif luorometiHbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166 reemplazando (E)-N'-hídroxipivalim¡damida con (E)-N'-hidroxipicolinimidamida. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, 3 H), 1.23 - 1.46 (m, 11 H), 1.80 - 1.93 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 1 H), 7.83 - 8.02 (m, 3 H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 521 (M + H) + . Anal, calculado para C24H27F3 602S: C, 55.37 H, 5.23 N, 16.14. Encontrado: C, 55.51 H, 5.13 N, 15.97.
Ejemplo 197 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡denT-2-r2- (pir»din-3-ilcarbonil)hidrazino1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 191 reemplazando isonicotinohidrazida con nicotinohidrazida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, 3 H), 1.30 - 1.37 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 4.44 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=7.9, 5.2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.23 - 8.35 (m, 1 H), 8.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.79 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 9.12 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 521 (M + H) + . Anal, calculado para C24H27F3N602S: C, 55.37 H, 5.23 N, 16.14. Encontrado: C, 55.46 H, 5.00 N, 15.77.
Ejemplo 198 N-n3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1- 2-G2-( 2, 2-dimetilpropanoil)hidrazino1-5-(triflu prometí Dbenzamida A un frasco de 20 mi se agregaron el Ejemplo 81C (240 mg, 0.600 mmoles), carbonato de potasio sólido (Aldrich, 166 mg, 1.20 mmoles), y piridina (6 mi). Se agregó pivalohidrazida sólida (Acros, 139 mg, 2.00 mmoles) y la lechada resultante se agitó a 60-80°C durante 5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a través de un evaporador giratorio para dar un aceite café. La cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 1-5% metanol en diclorometano) proveyó 59.2 mg (20%) de un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.1 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (EST) m/z 496 (M + H) + .
Ejemplo 199 N-r(3E¾-2-butil-5-ter-butil-1-metM-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden1- 2-r2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazinol-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 198 substituyendo nicotinohidrazida por pivaiohidrazida. 1H NMR (DMSO-c/6) d 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.59-1.70 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.03 (d, j = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 8.41 (d, j = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.85 (s, 1H), 11.59 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 517 (M + H) + . Anal, caled, para C26H31F3N602: C, 60.45; H, 6.05; N, 16.27. Encontrado: C, 59.63; H, 6.04; N, 15.89.
Ejemplo 200 N -r(3E)-2-buti l-5-ter-buti 1-1 -metí 1-1.2-dihidro-3H-pi razol-3-ilidenl - 2-(2-¡sonicot¡noilhidrazino)-5-(tr¡f luorometihbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 198 substituyendo isonicotinodrazida por pivaiohidrazida. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.59-1.69 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 10.96 (s, 1H), 11.62 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 517 (M + H) + . Anal. caled, para C26H31 F3N602: C, 60.45; H, 6.05; N, 16.27. Encontrado: C, 60.50; H, 6.11; N, 16.79.
Ejemplo 201 2-r2-((n2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1amino)carbonil)-4-(trifluorometil)fenil1hidrazincarboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 191 reemplazando isonicotinohidrazida · con hidrazincarboxamida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.26 - 1.45 (m, 11 H), 1.77 - 1.90 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.12 (s, 2 H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 459 (M + H)\ Ejemplo 202 2-( 2-bencilhidrazi no)-N-r(2Z)-3-butil-5-ter-but¡ 1-1.3.4-tiadiazol - 2(3H)-ilidenl-5-(trif I u prometí!) be nzam ida Una mezcla del Ejemplo 7B (404 mg, 1 mmoles), clorhidrato de bencilhidrazina (317 mg, 2 mmoles) y bicarbonato de sodio (336 mg, 4 mmoles) en DMSO (15 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla resultante se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó con gS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con 2:1 hexano-Et20 para dar 50 mg del producto. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.24 - 1.50 (m, 11 H), 1.74 -1.90 (m, 2 H), 3.92 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 7.23 - 7.43 (m, 5 H), 7.49 - 7,64 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 506 (M + H) + .
Ejemplo 203 2-((famino(piridin-4-inmetilenTamino>oxi)-N-r(2Z)-3-butil-5-ter- butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzam¡da El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166 reemplazando (E)-N'-hidroxipivalimidamida con (E)-N'-hidroxiisonicotinimidamida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c6) d ppm 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.27 - 1.47 (m, 11 H), 1.74 - 1.93 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.04 (s, 2 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H), 7.87 (s, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.65 - 8.78 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 521 (M + H) + .
Ejemplo 204 2-((ramino(piridin-3-il)metilenTamino>oxi)-N-f(2Z)-3-butil-5-ter- butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden1-5-(trif luorometihbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 166 reemplazando (E)-N'-hidroxipivalimidamida con (E)-N'-hidroxinicotinimidamida. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (t, =7.3 Hz, 3 H), 1.28 - 1.48 (m, 11 H), 1.78 - 1.96 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.87 - 7.14 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.78 - 7.93 (m, 2 H), 8.12 - 8.26 (m, 1 H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1 H), 9.00 (d, J=1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 521 (M + H) + .
Ejemplo 205 (2E)-1-r2-(g(2Z)-3-butil-5-fer-but>l-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1amino)carbonil)-4-(trifluorometil)fenin-2-[(6-metilpiridin-2- ¡Dmetilenlhidrazincarboxilato de fer-butilo Ejemplo 205A 2-((6-metilpiridin-2-il)metilen)hidrazincarboxilato de (E)-ter-butilo y 2-((6-metilpiridin-2-inmetilen hidrazincarboxilato de (Z)-ter- butilo Una mezcla de 6-metilpicolinaldehído (1.21 g, 10 mmoles), hídrazincarboxilato de ter-butilo (1.32 g, 10 mmoles) y ácido acético (0.57 mi, 10 mmoles) en dioxano (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla después se concentró bajo presión reducida, se trató con NaHC03 saturado acuoso a un pH 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con 2:1 CH2CI2-EtOAc para dar 2 g del isómero (E)-y 260 mg del isómero (Z)- del compuesto del título. Los datos para el isómero (E)-: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.48 (s, 9 H), 2.46 (s, 3 H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.55 - 7.79 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 236 (M + H) + . Los datos para el isómero (Z)-: ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48 (s, 9 H), 2.55 (s¡ 3 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 13.97 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 236 (M + H) + .
Ejemplo 205B (2£)-1-r2-((r(2Z)-3-butil-5-fer-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden1amino>carbonil)-4-(trifluorometil)fenin-2-r(6-metilpiridin-2- ¡Dmetilenlhidrazincarboxilato de fer-butilo A una mezcla del isómero (E)- del Ejemplo 205A (196 mg, 0.83 mmoles) y Ejemplo 7B (280 mg, 0.69 mmoles) en DMSO anhidro (15 mi) se agregó ter-butóxido de potasio sólido (90 mg, 0.8 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 14 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con 1:1 hexanos-Et20 para dar 140 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.65 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.97 - 1.10 (m, 2 H), 1.22 - 1.28 (m, 9 H), 1.34 (s, 9 H), 1.47 - 1.58 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 4.19 - 4.35 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.23 (dd, J=6.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 2 H), 8.09 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (ESI + ) m/z 619 (M + H) + .
Ejemplo 206 A/-r(2Z)-3-buti»-5-fer-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-il¡denT-2-f(2E)-2- f(6-metilpiridin-2-inmetilenelhidraz¡no)-5-(trifluorometil)- benzamida Una solución del Ejemplo 205B (120 mg, 0.19 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se trató con ácido trifluoroacético (0.15 mi, 1.9 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla después se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO„ anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice y se eluyó con 1:1 hexanos-Et20 para dar 60 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.29 - 1.48 (m, 11 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H), 2.43 - 2.56 (m, 3 H), 4.46 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.65 - 8.00 (m, 4 H), 8.15 (s, 1 H), 8.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 12.29 (s, 1 H); MS (ESI*) m/z 519 (M + H)\ Se debe entender que la descripción detallada anterior y los ejemplos anexos son meramente ilustrativos y no deben ser tomados como limitaciones del alcance de la invención, el cual se define solamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes a aquellos expertos en la técnica. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados con las estructuras químicas, substituyentes , derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (62)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal, solvato, profármaco, sal de profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos: 1 en donde: X4 es O, S, S(O), S(0)2, o N(R x); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(0)0(alquilo), cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, -(CRl9R1h)q2-A4, -N(R )C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(R )C(0).N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq); o X4 y A1 juntos son N = N(RCX); A2 es -C(0)Ra, -S(0)2Rd, -SRd, -C(0)ORa, -C(0)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(0)2N(Rb)(Rc), -C( = NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C(0)Ra, -N(Rc)C(0)ORd, -N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)C(0)N(R )(Rc), -N(Rc)S(0)2N(Rb)(Rc), -ORm, o -N(R )(Rn); A3 es C(0)Rh, -S(0)2Re, -C(0)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(0)2N(R )2, -C( = NORh)R\ -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, -N(Rh)S(0)2Re, -N(Rh)C(0)N(Rh)2, -N(Rh)S(0)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o -N(Rh)2; A4 es cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, o N(R1m)2 en donde cada ocurrencia de R1m es independientemente hidrógeno o alquilo; cada ocurrencia de Ra y Rc, son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1 )q3-A3, G,d, o -(CR1aR1 )q3-G1d; Rb, en cada ocurrencia, es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada ocurrencia, es cada uno independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1 )q3-A3, G1d, o -(CR1aR )q3-G1d; Rcx es alquilo, haloalquilo, -(CR1 aR ' )q3-A3, G1d, o -(CR aR b)q3-G1d; Rm es hidrógeno, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR aR1b)q3-G1d; Rn es haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rp es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(0)ORd, -C(0)Rd, G1d, o -(CR1aR1 )q3-G1d; Rq es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -N(R )(Rc), -(CR1aR, )q3-A3, G, ; o -(CR1aR1b)q3-G1d; o Rp y Rq, junto al átomo de carbono al cual están unidos, forman a anillo monocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros, opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, haloalquilo, y halógeno; A5 representa formula (a), (b), (c), (d), o (e) G1a y G1b son independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; G1c es cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; el anillo según representado por G a está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, =N-ORf, -CN, oxo, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(R,)C(0)R,! -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)G(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR lcR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1 )q3-C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)p3-C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2l -(CR'°R1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; los anillos están presentados por G1b, Glc, y el cicloalquilo de A4 cada uno está opcionalmente substituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -= N-CN, =N-ORf, -CN, oxo, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(O) N (Rf)2 , -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-G d, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)N(R,)2, -(CR1cR1d)p3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1 )q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1cR1d)q3-N(Rt)C(0)N(R,)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; G1d, en cada ocurrencia, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monociclico, o un cicloalquenilo monocíclico; en donde G1d está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ' o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -N(R )2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y OH; Re, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C-i-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rf, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo de C^-C4, haloalquilo de C1-C4, -(CR1cR1d)q3-ORh, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rh, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo de C†-C4, haloalquilo de d-C,,,- cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); R21, R22, R23, R24, y R25 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR2aR2b)q4-0-alquilo, -(CR aR2b)q4-0-haloalquilo, -(CR2aR )q4-0-G a, -(CR2aR2b)q4-0-(CR cR2d)q3-G2a, -(CR aR2 )q5-C(0)-Ra, -(CR aR2b)q5-C( = N-ORf)Ra,_-(CR2aR b)q5-S02-Rd, -(CR2aR2b)q5-G2b, -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc), o -(CR2aR2b)q5-CN; cada ocurrencia de G2a es independientemente cicloalquilo, heterociclo, arílo, o heteroarilo; G2b es un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, tienilo, fenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y heterociclo; en donde el heterociclo contiene cero o un doble enlace, uno o dos oxígenos, y cero o un nitrógeno como átomos de anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo heterociclo ring pueden estar opcionalmente enlazados a través de un puente alqueniieno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazado a través de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono; cada anillo G2b está opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de benzo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo; cada ocurrencia de G2a y G2b están independientemente no substituidos o substituidos con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; X1 es O, o S; X2 es O, S, o N(R10) en donde R10 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, o haloalquilo; X3 es O, o S; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11 , y R12 son independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinílo, -N02, -CN, halógeno, -ORh, -N(Rh)2, -C(0)Rh, -C(0)0(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, -(CR3aR3b)q6-C(0)Rh, o -(CR3aR3b)q6-C(0)0(Rh); R13 y R 4 son independientemente G3, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o -(CR3aR3 )q6-ORh; o R13 y R 4 tomados juntos al átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo heterociclo monocíclico o un anillo cicloalquilo monocíclico, cada uno de los cuales está independientemente no substituido o substituido con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, y oxo; R15 y R16 son independientemente G3, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o -(CR3aR3b)q6-ORh; o R15 y R16 tomados junto al átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo monocíclico o un anillo heterociclo monocíclico; cada uno de los cuales está independientemente no substituido o substituido con 1, 2, 3, o 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, y oxo; G3, en cada ocurrencia, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo, en donde cada G3 está independientemente no substituido o substituido con 1, 2, 3 o 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C,-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, halógeno, haloalquilo de 0,-04, =N-CN, =N-ORh, -CN, oxo, -0Rh, -OC(0)Rh, -OC(0)N(Rh)2. -S(0)2Re, -S(0)2N(Rh)2, -C(0)Rh, -C(0)ORh, -C(0)N(R )2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(R )S(0)2Re, -N(Rh)C(0)0(Re), y -N(Rh)C(0)N(Rh)2; R1a, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4, o haloalquilo de Ci-C4; R1b, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, haloalquilo de C-|-C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, o -N(Rh)S(0)2Re; R1g, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C,-C4, haloalquilo de C^C.,,. -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(R )C(0)ORe, o -N(Rh)S(0)2Re; siempre que al menos una ocurrencia de R19 sea halógeno, C1-C4 haloalquilo, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, o -N(Rh)S(0)2Re; R1h, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4, o haloalquilo de ?,-?^ R1C, R d, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a y R3b, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4, o haloalquilo de C-i-C4; R en cada ocurrencia, es cada uno independientemente G1d, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, halógeno, C^-d haloalquilo, N02, -CN, -ORf, -OC(0)R\ -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2l -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR d)q3-OC(0)Rf,-(CR1cR d)q3-OC(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR,cR1d)p3-S(0)2N(Rf)2, -(CR cR1d)q3-C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)p3-C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1 )q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR1d)p3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, o -(CR1cR1 )q3-CN; q1, en cada ocurrencia, es independientemente 1, 2, 3, o 4; q2 y q4, en cada ocurrencia, son independientemente 2, 3, 4, o 5; q3, en cada ocurrencia, es 1, 2, ó 3; q5 y q6, en cada ocurrencia, son independientemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; z es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y el cicloalquilo monocíclico y el heterociclo monociclico, como un substituyente o como parte de un substituyente, de R x, Rb, Re, Rf, y Rh, están independientemente no substituidos y están substituidos con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de C^-C*, halógeno, OH, alcoxi de C -C4, haloalcoxi de CT-CA, y haloalquilo de C i - C 4 ; siempre que cuando X4 sea N(Rb ); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, o alcoxialquilo; y R21, R22, R23, o R24 son independientemente alquilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR aR2b)q4-0-alquilo, -(C R2aR b)q4-OH , -(CR2aR2 )q5-C(0)-(heterociclo monociclico), -(CR2aR2 )q5-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR2aR2b)q5-CN, o -(CR2aR2 )q5-G2b en donde G2 es cicloalquilo monocíclico o fenilo; entonces A1 no es -(CR1aR b)q1-OH; y siempre que además cuando X4 sea S(0)2l y R21, R22, R23, o R24 son independientemente alquilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2ü)q4-0-alquilo, -(C R2aR2b)q4-OH , -(CR2aR2b)q5-C(0)-(heter'ociclo monocíclico), -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR2aR2b)q5-CN, o -(CR2aR2 )q5-G2 en donde G2b es cicloalquilo monocíclico o fenilo; entonces A1 no es N(H)2, N(H)(alquilo), o N(alquilo)2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, S(O), S(0)2, o N(Rb ); en donde Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(0)0(alquilo) , cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1 d)c,3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -G1a-G1 , -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1 )q1-A2, o -(CRl9R h)q2-A4; siempre que cuando X4 es N(Rbx); en donde R x es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; y R21, R22, R23, o R24 son cada uno independientemente alquilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-alquilo, -(CR2aR b)q4-OH, -(CR2aR2b)q5-C(0)-( eterociclo monociclico), -(CR2aR2 )q5-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR2aR )p5-CN, o -(CR2aR2b)q5-G2 en donde G2 es cicloalquilo monociclico o fenilo; entonces A1 no es -(CR1aR1 )q1-OH.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(Rbx); y Rb es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo).
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde R2 , R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-alquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-G b, o -(CR aR )q5-CN.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde A1 es -(CR1aR1b)p1-G1c.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde A1 es -(CR1aR1b)q1-A2.
7. El compuesto de acuerdo' con la reivindicación 6, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde A1 e -ORm.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la fórmula (la) o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, 1 (la) en donde R3, R21, X1, X4, A1, R\ y z son como se estableció en la reivindicación 1.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(Rb ); y - R es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo).
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: R21 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-alquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalquilo, -(CR2aR2 )q5-G b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde A1 es -(CR1aR b)q1-G1c.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde A1 es -(CR aR1 )q1-A2.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde A1 e -ORm.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la fórmula (Ib) o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, (Ib) en donde R4, R5, R22, X2, X4, A1, Rx, y z son como se estableció en la reivindicación 1.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(R x); y Rbx es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo).
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: R22 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR28R b)q4-0-alquilo, -(CR2aR b)q4-0-haloalqu¡lo, -(CR2aR2 )q5-G b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde A1 es -(CR1aR1b)q1-A2.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde A1 es -ORm.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la fórmula (le) o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, (Ic) en donde Ra, R7, R8, R9, R23, X4, A1 , Rx, y z son como se estableció en la reivindicación 1.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(Rbx); y R * es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo); y R23 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2 )q4-0-alquilo, -(CR2aR2 )q4-0-haloalalquilo, -(CR aR b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2¡ y A2 es -ORm.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la fórmula (Id) o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, A1 (Id) en donde R11, R12, R24, X4, A1, Rx, y z son como se estableció en la reivindicación 1.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(R x); Rbx es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo); y R24 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-alquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalalquílo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR aR2 )q5-CN.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2; y A2 es -ORm.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la fórmula (le) o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, (le) en donde R13, R14, R15, R16, R25, X3, X4, A1. Rx, y z son como se estableció en la reivindicación 1.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(Rbx); y Rb es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo); y R24 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR aR2 )q4-0-alqu¡lo, -(CR2aR2 )q4-0-haloalalquilo, -(CR aR )q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: A1 es -(CR aR1b)q1-G1c o -(CR1aR b)q1-A2; y A2 es -ORm.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde X4 es O, S, S(O), S(0)2, o N(Rb ); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(0)0(alquilo), cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1 d)q3-(c¡cloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc), -N(R )(Rc), o -N = C(Rp)(Rq); o X4 y A1 juntos son N = N(RCX); siempre que cuando X4 sea S(0)2; y R21, R22, R23, o R24 cada uno sean independientemente alquilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2 )q4-0-alquilo, -(CR2aR2b)q4-OH, -(CR aR2 )q5-C(0)-(heteroc¡clo monocíclico), -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR2aR )q5-CN, o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde G2b es cicloalquilo monocíclico o fenilo; entonces A1 no es N(H)2, N(H)(alquilo), o N(alquilo)2.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(Rb*); y Rb* es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo).
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmapéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde R21, R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR b)q4-0-alquilo, -(CR2aR b)q4-0-haloalquilo, -(CR aR2b)q5-G2 , o -(CR2aR )q5-CN.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, p una combinación de los mismos, en donde, A1 es -N(R )(Rc).
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde, A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(R )C(0)N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq).
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde, X4 y A1 en conjunto son N = N(RCX); y R21 , R22, R23, R24, y R25 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR )q4-0-alquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalquilo, -(CR2aR2 jq5-G2b, o -(CR2aR b)p5-CN.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, que tiene la fórmula (la) o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, A1 (la) en donde R3, R21, X1, X4, A1, R , y z son como se estableció en la reivindicación 1.
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(Rbx); y Rb* es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo).
37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: R21 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2 )q4-0-alquilo, -(CR aR )q4-0-haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR )q5-CN.
38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: A1 es -N(Rb)(Rc).
39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(R )C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq).
40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, que tiene la fórmula (Ib) o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, (Ib) en donde R4, R5, R22, X2, X4, A1, R\ y z son como se estableció en la reivindicación 1.
41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(Rb ); y Rbx es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo).
42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde R22 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q -0-alquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalqu¡lo, -(CR2aR2 )q5-G2b, o -(CR2aR2 )q5-CN.
43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde, A1 es -N(R )(Rc).
44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde, A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(R )C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq).
45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, que tiene la fórmula (le) o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, (Ic) en donde R6, R7, R8, R9, R23, X4, A1, Rx, y z son como se estableció en la reivindicación 1.
46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: X4 es O, S, o N(Rbx); y R es hidrógeno, alquilo, o -C(0)0(alquilo).
47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde: R23 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2 )q4-0-alquilo, -(CR2aR2 )p4-0-haloalalquilo, -(CR2aR2b)q5-G2b, o -(CR2aR2b)q5-CN.
48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde, A1 es N(R )(Rc).
49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde, A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq).
50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula (If) o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, (tf) en donde, alquilenilo1 es -C(H)2-C(RU)(RV)-, -C(H)2-C(H)(RV)-, -C(H)(RU)-C(H)(RV)-, -C(H)2-C(H)2-C(RU)(RV)-, o -C(H)2-C(RU)(RV)-C(RU)(RV)-; y Ru y Rv son iguales o diferentes, y cada uno es alquilo de Ci- C4.
51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, solvato, profármaco, sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, seleccionado del grupo que consiste de: N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-il¡den}-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(2S)-azetidin-2-¡lmetoxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-met¡l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-{[(2S)-1-metilazet¡d¡n-2-il]metox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-but¡l-1 -metí l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]- 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-[( 1,1 - dioxido te trahidrotien-3-il)-metoxi]-5-(trifluorometil)benzarriida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(1-metilpiper¡din-2-ii)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetr hidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(tetrahiclro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iiiden}-2-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-M]nnetoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-di idro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(4R)-2,2-dimetii-1 ,3-dioxolan-4-il]-metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{2-[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]- etoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]-metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-5-(trifluorometil)benzamida; (E)-N-(5-ter-butil-1-metil-2-(((R)- etrahidrofuran-2-il)metil)-1 H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3S)-3-metoxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-5-(trifluorometil)benzamida; (E)-N-(5-ter-butil-1-metil-2-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3(2H)-iliden)-2-(((2R,3R)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-2,5-dihidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butit-1 -meti!-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetii]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{metil[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trif luorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-3-cloro-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)- 1 - metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(4-fluorobenzil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometii)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(2Z)-5,5-dimetil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1 - metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trif luorometil) benzamida; 2-[(fer-butilamino)oxi]-W-[(2Z)-3-butil-5-fer-fe-vf/7-1 ,3,4-tiadiazol-2 (3H)-iliden]-5-(trif luorometil) benzamida; A/-[(22)-3-butil-5-íer-)üf/7-1 ,3,4-tiadiazol-2(3W)-iliclen]-2-{(2Z)-2-[(6-metilp¡ridin-2-il)metilene]h¡drazino}-5-(tG¡fluoromet¡l)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(5R)-5-metiltetrahidrofuran-2-il]-metoxi}-5-(tr¡fluoromet¡l)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(5S)-5-metiltetrahidrofuran-2-il]-metoxi}-5-(trifluorornetil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]isoxazol-3(2H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(p¡razin-2-¡lmetoxi)-5-(tr¡fluoromet¡l)-benzamida; 2-[2-[({(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4-(trifluorometil)-fenoxijetilcarbamato de ter-butilo; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah'idrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(trif!uorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(piridin-3-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)- benzamida; N-{(3E)-5-ter-but¡l-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡den}-2-({(5S)-2-oxo-3-[(1 R)-1 -feniletil]-1 ,3-oxazolid¡n-5-¡l}metoxi)-5-(trifluoromet¡l)benzam¡da; N-{(3E)-5-ter-butil-1-met¡l-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-{2-[(metilsulfonil)amino]etoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(cicloprop¡lmet¡l)-1 -metí 1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(piraz¡n-2-iimetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-[2-(2-oxo¡m¡dazolid¡n-1-¡l)etoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-met¡l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-p¡razol-3-¡liden}-2-{2-[(c¡clopropilsulfonil)am¡no]etoxi}-5-(trifluorometil) benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{2-[(etilsulfon¡l)amino]etoxi}-5-(trifluorometíl)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(cicloprop¡lmetil)-1 -metí 1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2- dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-5,5-dimetiltetraftidrofuran-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-ciclopent-1-en-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-(benziloxi)-2-metilpropoxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-Mmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(metilsulfonil)etoxi]-5-(trifluorometil) benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-(metiltio)etoxi]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[3-(metiltio)propoxi]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(2E)-5-ter-butil-1-[{2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]piridin-2(1 H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil) benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[3-(metilsulfonil)propoxi]-5- (trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-(metilsulfonil)pirro!idin-2-il]-metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(2S)-1-(metilsulfonil)azetidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-metil-2-(metiltio)propoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[2-metil-2-(metilsulfonil)propoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-oxazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-1-(metilsulfonil)azetidin-2-il]-metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-N-{(3E)-1-metil-5-(1-metilciclopropil)-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-1 ,3,4-t¡adiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilp¡rrolid¡n-2-il]metox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-(2-hidroxí-2-met¡lpropoxi)-N-{(3E)-1 -metil-5-(1 -metilciclopropi!)-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-¡liden}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1 -metil-1 >2-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-h¡droxi-2-metilpropoxi)-5-(tr¡fluoGometil)-benzamida; N-{(2Z)-5,5-d¡metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-1 ,3-oxazolidin-2-iliden}-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetil]-1 ,3-oxazolidin-2-¡liden}-2-{[(2S)-1-metilp¡rrolidin-2-il]metoxí}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1 ,3-oxazol-2(3H)-¡liden]-2-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)-benzarriida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(ciclobut¡lmet¡l)-1 ,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metox¡}- 5- (trifluorometil) benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilp¡rrolidin-2-¡l]metoxi}-5-(tr¡fluoromet¡l) benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-oxazol-2(3H)-iliden]-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-(acetilamino)etoxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡l¡den}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-({(2E)-2-[(tetrahidro-2H-p¡ran-2-iloxi)¡mino]propil}ox¡)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-¡liden}-2-(tetrah¡dro-2H-t¡opiran-4-ilmetox¡)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-¡l¡den]-2-(2-hidroxi-2-met¡lpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetil]-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[4-(metiltio)butoxi]-5-(trifluoromet¡l)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[4-(metilsu!fonil)butoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-but¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzam¡da; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(3-cianopropil)-1 (3,4-tiad¡azol·2(3H)-¡Mden]-2-(3-cianopropoxi)-5-(tr¡fluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(c¡clobut¡lmet¡l)-1-met¡l-1 ,2-dih¡dro-3H-p¡razol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropo ¡)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡den]-2-(2-hidroxi-2-met¡lpropoxi)-5-(trifluorometil)- benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 - metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2S)-piperidin-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-p¡razol-3-¡liden}-5-cloro-2-(2-h¡droxi-2-metilpropox¡)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-¡liden}-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-met¡lpropoxi)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2E)-1-butii-4-ter-butilpiridin-2(1H)-itiden]-2-(2-hidroxi-2-m et i I pro poxi)-5-(trifluorometil) benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 , 3-oxazol-2(3H)-il¡den]-2-(2-hidroxi-2-metilpropo i)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-2-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil) benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-1 ,3,4-tiadiazol- 2(3H)-¡liden]-2-(2-h¡droxi-2-met¡lpropox¡)-5-(trifluorometi!)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1 - metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-díhidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-h¡drox¡prop¡l]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1 - met¡l-2-pent¡l-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-h¡droxi-2-met¡lpropox¡)-5-(trifluoromet¡l)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil¡soxazol-3(2H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(tr¡fluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-[(2-hidroxibut-3-enil)ox¡]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1.2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-met¡lpropoxi)-benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetil]-1 ,2-d¡hidro-3H-p¡razol-3-il¡den}-2-{[(1S,2S)-2-hidrox¡-1-metilpropil]ox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetil]-1,2-d¡hidro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-{[(1 R,2R)-2-hidroxi-1 -metilprop¡l]ox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-{[(2S)-3-(ter-butílamino)-2-hidroxipropil]oxi}-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡l]-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-¡liden}-5-(trifluorometil)benzam¡da; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopentiimet¡l)-1-met¡l-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡den]-2-(2-hidroxi-2-metilpropox¡)-5-(trifluoromet¡l)- benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxibut-3-enil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metiipropoxi)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxibutil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-metilbutil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutil]oxi}-5-(trifluorometil) benzamida; N-[(3E)-5-ter-buti[-2-(ciclobutilmetii)-1-metil-1,2-dihidro-3H-p¡razol-3-¡liden]-5-c¡ano-2-(2-hidroxí-2-metil ropoxi) benzamida; N-[(3E)-2-(ciclopentnmetil)-5-isopropil-1-metil-1,2-clihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1 -meti l-2-penti 1-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi) benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-etil-2-hidrox¡butoxi)-5-(trifluorometil) benzamida; 3-[2-[({(3E)-5-ter-butil-1-met¡l-2-t(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbon¡l]-4-(tr¡fluorometil)-fenoxi]-2,2-dimetilpropanoato de metilo; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-1,2-dih¡dro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-(3-hidrox¡-2,2,3-trimetilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-but¡l-2-(ciclobutilmetil)-1-met¡l-1,2-dihidro-3H-p¡razol-3-il¡den]-2-{[(2S)-5-oxopirrol¡din-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil) benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden}-2-(2-htdroxi-2-metilpropox¡)-5-nitrobenzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(3-metoxipropil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil) benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1 -m et i I -2 - p r o p i I - 1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡liden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi) benzamida; ácido 3-[2-[({(3E)-5-íer-fauí/7-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4- (trifluorometil)fenoxi]-2,2-dimet¡lpropano¡co; N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-propil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡den]-2-(2-hidroxi-2-metilpropox¡)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1 - metil-2-prop¡l-1 ,2-idihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluoromet¡l)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(c¡c!opent¡lmetil)-1 -metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡den]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida; 5-bromo-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dih¡dro-3H-p¡razol-3-iliden}-2-(2-hidroxi-2-metilpropox¡)-benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobut¡lmet¡l)-1 -metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-met¡lbenzamida; 2- [2-(acetilamino)etox¡]-N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmet¡l)-1 metil-1, 2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzam¡da; 5-(am¡nosulfonil)-N-[(3E)-5-ter-but¡l-2-(c¡clobutilmet¡l)-1-metil-1,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxi)-benzamida; 3- [({(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-iliden}amino)carbonil]-4-(2-hidrox¡-2-metilpropoxi)benzoato de metilo; N-[(3E)-5-ter-butii-2-(ciclobutilmetil)-1-metit-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[3-(metiltio)propoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1 -metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[3-(metilsulfonil)propoxi]-5-(trifluorometil)- benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-1 -metil-2-(4,4,4-trif luorobutil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-2-buti!-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2-hidroxipropil)tio]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)tio]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-nitrobenzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-ciano-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzamida; 2-[(2-amino-2-oxoetil)tio]-N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-d i hidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil) benzamida; 2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-am¡no}carbonil)-4-(trifluoromet¡l)fenoxicarbamato de ter- butilo; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida; A/-[(2Z)-3-butil-5-fer-6ivi/7-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(4-fluorobenzoil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(isopropilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-(1 -metilciclopropil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmet¡l)-1-met¡l-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-il¡den]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-but¡l-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3,4-t¡adiazol-2(3H)-iliden]-5-(tr¡fluoromet¡l)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(E)-ter-butildiazen¡l]-5-(trifluorometii)benzamida; 2-[(ter-but¡lamino)ox¡]-N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-¡liden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-buti 1-1,3, 4-t¡adiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[(1E)-1,2,2-trimetilpropil¡den]amino}oxi)-benzamida; 2-[(ter-butilamino)ox¡]-N-[(2Z)-5-ter-but¡l-3-(3-c¡anopropM)-1 ,3,4-tiad¡azol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilam¡no)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-¡liden]-5-(tr¡fluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]-1 ,3,4-t¡adiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(acetilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-but¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡den]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclobutilmetil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluoromet¡l)benzamida; 2-[(ter-but¡lamino)oxi]-N-[(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1 ,2-d¡hídro-3H-p¡razol-3-iliden]-5-(trifluorometil)-benzamida; 2-[(ter-butüamino)oxi3-N-[(2E)-1 -but i l-4-ter-buti I pi r id i n-2 ( 1 H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxiet¡l)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometíl)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[(¡sopropilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-but¡lamino)oxi]-N-[(2E)-1-butil-5-ter-butilpiridin-2(1H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-buti lamino)oxi]-N-{(3E)-5-ter-but¡ 1-1 -metí l-2-[(2R)-tetrahid rotura n-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-cianobenzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5- cloro be nzamida; 2-[(ter-butilam¡no)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(cíclopropilmetil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilam¡no)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡den]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(ciclobutilmetil)-1,3, -tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil) be nzamida; 2-({[1-amino-2,2-dimetilpropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3, 4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil) be nzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(1 -metiletiliden)amino]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilam ino)oxi]-N-{(3E)-5-ter-buti 1-1 -metí l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5- clorobenzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2,2-dimetilpropanoil)amino]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; < 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-4-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(dimetilamino)oxi]-5-(tnfluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butit-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[2,2,2-trifluoro-1 -metiletiliden]amino}oxi)-benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-ter-butilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(4-fluorobutil)-1 ,3,4-t iad i azo 1-2(3 H)-iliden]-5-(trifluorometil) benzamida; 2-({[1 -amino-2-metilpropilidene]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol -2(3 H)-ilide n]-5-(triflu oro met i I) benzamida ; amino{[2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-íliden] amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxi]imino}acetato de etilo; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metii-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)-2-({[(1 E)-2,2,2-tr¡fluoro-1-metiletiliden]amino}oxi)benzamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-(ciclopropilmetil)-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometit)-2-({[(1 E)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletiliden]amino}ox¡)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-({[(1 E)-1-metil-2-oxopropilidene]am¡no}oxi)-5-(tr¡fluorometil)benzamida; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 , 3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-amino}carbonil)-4-(tr¡f luorometil)fenil]h¡drazinecarbox¡lato de ter-butilo; 2-({[amino(4-fluorofenil)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-t¡adiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡den]-2-(2-p¡ridin-2-ilhidrazino)-5-(trifluoromet¡l)benzam¡da; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-¡liden]-amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]-1 ,2-dimetilhidrazincarboxilato de ter-butilo; 2-({[1-aminoetil¡den]am¡no}ox¡)-N-[(2Z)-3-but¡l-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-il¡den]-5-(trifluoromet¡l)benzamida; 2-({[1 - aminopropiliden]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-t¡ad¡azol-2(3H)-il¡den]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-but¡l-5-ter-but¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(1 -met¡let¡liden)h¡drazino]-5-(trifluoromet¡l)benzamida; 2-({[amino(ciclopropil)met¡lene]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iiiden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-{[azepan-2-il¡denam¡no]oxi}-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3.4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[(ciclopentilidenamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzam¡da; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butit-1>3,4-tiadiazot-2(3H)-iliden]-2-(2-¡sonicotinoilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-({[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-am¡no}carbon¡l)-4-(trifluoromet¡l)fenil]h¡draz¡ncarboxilato de metilo; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[(1 E)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil¡den]-am¡no}ox¡)benzamida; 2-[(ier-butilamino)oxi]-A/-[(3E)-2-(ciclopentilmetil)-5-isopropil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[amino(-piridin-2-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-i;2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-(trifluorometil)-benzamida; N-[(3E)-2-butil-5-ter-butil-1-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-(2-isonicotinoilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-{{[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-itiden]-amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]hidrazincarboxamida; 2-(2-bencilhidrazino)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[amino(piridin-4-il)metilene]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-({[amino(piridin-3-il)metilen]amino}oxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter- . butil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluprometil)benzamida; (2F)-1-[2-({[(2Z)-3-butil-5-fer- >uf/7-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometii)fenil]-2-[(6-metilpiridin-2-¡l)metilen]hidrazincarboxilato de fer-butilo; W-[(2Z)-3-butil-5-fer-fcuf/7-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]-2-{(2E)- 2-[(6-metilpiridin-2-il)metMene]hidrazino}-5-(trifluorometil)benzamida; y 2-[(2 S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-{(3E)-5-ter-but¡ 1-1 - meti l-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden}-5-(trifluorometil)benzamida.
52. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. \
53. Un método para tratar dolor en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. Un método para tratar trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, trastornos neurológicos, canceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, o trastornos cardiovasculares en una mamífero con la necesidad del mismo, dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
55. Un método para proporcionar neuroprotección en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto tiene una biodisponibilidad oral mayor que o igual a aproximadamente 30%.
57. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto tiene una vida media (t1/2) igual a o mayor que aproximadamente 2 horas.
58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto tiene una eliminación del plasma (CLp) a una velocidad igual a o mayor que aproximadamente 1 L/hr/kg.
59. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto tiene: a. una biodisponibilidad oral mayor que o igual a aproximadamente 30%; b. una vida media (t /2) igual a o mayor que aproximadamente 2 hora; y c. una eliminación del plasma (CLp) a una velocidad igual a o menor que aproximadamente 1 L/hr/kg.
60. El compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56, 57, 58, y 59, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A5 es la fórmula (b); A1 es -(alquilenilo1)-OH; alquilenilo1 es -C(H)2-C(RU)(RV)-, -C(H)2-C(H)(RV)-, -C(H)(RU)-C(H)(RV)-, -C(H)2-C(H)2-C(RU)(RV)-, o -C(H)2-C(RU)(RV)-C(RU)(RV)-, y Ru y Rv son iguales o diferentes, y cada uno es alquilo de CV C4.
61. El compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 60, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X4 es O.
62. El compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 60, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde; X4 es O, X2 es N(CH3); , R22 es alquilo, haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b; R4 es alquilo de (- -C4 o un cicloalquilo monocíclico opcionalmente substituido; R5 es hidrógeno; R2a y R2b son cac|a uno independientemente hidrógeno o alquilo de ?,-??; y G b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o tetrahidrofuranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido.
MX2011002811A 2008-09-16 2009-09-16 Compuestos novedosos como ligandos del receptor canabinoide. MX2011002811A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9737808P 2008-09-16 2008-09-16
US22420009P 2009-07-09 2009-07-09
PCT/US2009/057088 WO2010033543A2 (en) 2008-09-16 2009-09-16 Novel compounds as cannabinoid receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011002811A true MX2011002811A (es) 2011-04-12

Family

ID=41210849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011002811A MX2011002811A (es) 2008-09-16 2009-09-16 Compuestos novedosos como ligandos del receptor canabinoide.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8859596B2 (es)
EP (3) EP2334646A2 (es)
JP (1) JP2012502917A (es)
KR (1) KR20110061619A (es)
CN (1) CN102216277A (es)
AR (2) AR073599A1 (es)
AU (1) AU2009293319A1 (es)
BR (1) BRPI0919135A2 (es)
CA (1) CA2737199A1 (es)
CL (1) CL2011000544A1 (es)
CO (1) CO6361998A2 (es)
DO (1) DOP2011000081A (es)
EC (1) ECSP11010974A (es)
ES (1) ES2556752T3 (es)
IL (1) IL211406A0 (es)
MX (1) MX2011002811A (es)
PA (1) PA8842501A1 (es)
PE (1) PE20110804A1 (es)
RU (1) RU2011115087A (es)
TW (1) TW201016692A (es)
UY (1) UY32125A (es)
WO (1) WO2010033543A2 (es)
ZA (1) ZA201101590B (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2024349B1 (en) * 2006-05-31 2017-08-02 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0712720A2 (pt) * 2006-05-31 2012-11-20 Abbott Lab compostos tiazàis como ligantes do receptor canabinàide e usos dos mesmos
JP2010522760A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008144360A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2011513495A (ja) 2008-03-11 2011-04-28 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2737199A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
US8236822B2 (en) 2009-03-27 2012-08-07 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8586596B2 (en) 2010-06-15 2013-11-19 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CN103396376B (zh) * 2013-07-31 2016-08-10 杨文茂 一种抗菌抗癌活性化合物
WO2015177063A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Syngenta Participations Ag Insecticidally active amide derivatives with sulfur-substituted phenyl or pyridine groups
KR20170072876A (ko) 2014-10-27 2017-06-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 방사성 표지된 카나비노이드 수용체 2 리간드
CN106749078B (zh) * 2015-11-23 2019-01-04 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-亚胺基恶唑的合成方法

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1522361A1 (de) 1966-03-08 1969-07-24 Agfa Gevaert Ag Sensibilisierung lichtempfindlicher Polymerer
US3557142A (en) 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
DE1772867A1 (de) 1968-07-15 1971-06-16 Agfa Gevaert Ag Sensibilisierung von Schichten aus lichtvernetzbaren Polymeren
JPS5089367A (es) 1973-12-14 1975-07-17
JPS57171986A (en) 1981-04-14 1982-10-22 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Heterocylic ring compound containing sulfur
DE3333450A1 (de) 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt
US4978664A (en) 1984-08-06 1990-12-18 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole pharmaceutical compositions
US4885295A (en) 1984-08-06 1989-12-05 Sterling Drug Inc. Method of use of 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
DE3533331A1 (de) 1985-09-18 1987-03-26 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3807381A1 (de) 1988-03-07 1989-09-21 Hoechst Ag 4,6-bis-trichlormethyl-s-triazin-2-ylgruppen enthaltende heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindung enthaelt
TW205041B (es) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE4021439A1 (de) 1989-12-14 1991-06-20 Bayer Ag 2-iminopyridin-derivate
US6559186B1 (en) 1990-02-26 2003-05-06 Arc 1, Inc. Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
EP0639569A4 (en) 1991-03-11 1995-09-20 Nippon Soda Co NEW HETEROCYCLIC COMPOUND.
EP0629623B1 (en) 1992-03-03 1999-05-19 Idemitsu Kosan Company Limited Pyrazole derivative
EP0568096B1 (en) 1992-04-30 1998-07-29 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Benzothiazole derivative and agricultural and horticultural fingicide composition containing the same
US5654322A (en) * 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
US5530019A (en) 1993-04-05 1996-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives useful as testosterone 5α-reductase inhibitors
US5395836A (en) 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
JPH06345736A (ja) 1993-06-14 1994-12-20 Tokuyama Soda Co Ltd ウレタン化合物を製造する方法
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
JPH10503171A (ja) 1994-05-17 1998-03-24 ダウエランコ Ｎ−（５−イソチアゾリル）アミド有害生物防除剤
DE69529338T3 (de) 1994-07-08 2007-05-31 Ev3 Inc., Plymouth Intravaskuläre Filtereinrichtung
FR2735774B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6277985B1 (en) 1995-09-15 2001-08-21 Pharmacia & Upjohn Company Aminoaryl oxazolidinone N-oxides
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US6358992B1 (en) 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US7112553B1 (en) 1999-04-20 2006-09-26 Syngenta Limited Pesticidal indazole or benzotriazole derivatives
DE19928033A1 (de) 1999-06-18 2000-12-21 Basf Ag Verwendung von cyclischen Enaminen als Lichtschutzmittel
FR2796643B1 (fr) 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
ATE267830T1 (de) 1999-08-27 2004-06-15 Abbott Lab Als cox-hemmer verwendbare sulfonylphenylpyrazol- verbindungen
EP1219612B1 (en) 1999-09-14 2008-04-23 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
CA2387138A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
GB0002034D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0006289D0 (en) 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0010437D0 (en) 2000-04-28 2000-06-14 Darwin Discovery Ltd Process
EP1300401B1 (en) 2000-06-30 2009-12-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Thiazole derivatives for use as antiinflammatories
US6369052B1 (en) 2000-08-07 2002-04-09 Georgetown University Combination of huperzine and nicotinic compounds as a neuroprotective agent
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002060447A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
US20030008807A1 (en) 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
US7949668B2 (en) 2001-08-20 2011-05-24 Pardalis, Inc. Common point authoring system for the complex sharing of hierarchically authored data objects in a distribution chain
EP1437344A4 (en) 2001-09-28 2006-09-20 Takeda Pharmaceutical BENZENE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF
AU2002363174B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
US6727247B2 (en) 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
ATE334967T1 (de) 2002-05-16 2006-08-15 Bayer Cropscience Gmbh Pestizide pyridincarbonsäureamidderivate
JP3902523B2 (ja) 2002-08-05 2007-04-11 富士フイルム株式会社 光情報記録媒体および情報記録方法
US20040077617A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Fused cycloalkyl amides and acids and their therapeutic applications
FR2847899B1 (fr) 2002-11-29 2006-04-28 Sanofi Synthelabo Derives d'indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US7390670B2 (en) 2003-02-20 2008-06-24 Lumigen, Inc. Signalling compounds and methods for detecting hydrogen peroxide
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1640369A4 (en) 2003-06-27 2007-10-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co THIAZOLIMINE COMPOUND AND OXAZOLIMINE COMPOUND
US6964237B2 (en) 2003-06-30 2005-11-15 Mark P. Hepp Grate block for a refuse incineration grate
EP1670804A2 (en) 2003-09-10 2006-06-21 GPC Biotech AG Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
CA2547804A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivatives
GB0402357D0 (en) 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2294494T3 (es) 2004-04-19 2008-04-01 Symed Labs Limited Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados.
SE0401342D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
SE0401345D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
EP1768967B1 (en) 2004-07-20 2009-04-22 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
EP1820504A1 (en) 2004-11-15 2007-08-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Imine compound
JP4922946B2 (ja) 2004-12-21 2012-04-25 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての３−シクロアルキルカルボニルインドール類
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
TW200700387A (en) 2005-03-21 2007-01-01 Akzo Nobel Nv 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
EP1951678A1 (en) * 2005-10-21 2008-08-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity
TW200804338A (en) 2005-11-24 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
KR100778673B1 (ko) 2005-12-26 2007-11-22 주식회사 포스코 용철 제조 장치
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2024349B1 (en) * 2006-05-31 2017-08-02 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0712720A2 (pt) 2006-05-31 2012-11-20 Abbott Lab compostos tiazàis como ligantes do receptor canabinàide e usos dos mesmos
CA2659762A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Abbott Laboratories Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use
EP2054393A1 (en) 2006-07-28 2009-05-06 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
WO2008028094A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
WO2008028093A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
US8481574B2 (en) 2006-10-12 2013-07-09 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
US7793912B2 (en) * 2006-11-08 2010-09-14 Denso Corporation Fluid pressure actuated poppet valve
US9763894B2 (en) 2006-12-05 2017-09-19 Virginia Commonwealth University Inflammation therapy
TW200831092A (en) 2006-12-21 2008-08-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US8158663B2 (en) 2006-12-22 2012-04-17 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
JP2010522760A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7528131B2 (en) 2007-04-19 2009-05-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted morpholinyl compounds
WO2008144360A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US8338623B2 (en) 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2212298B1 (en) 2007-10-18 2013-03-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US8044071B2 (en) 2007-10-18 2011-10-25 Abbott Laboratories Method for reducing side effects of CB2 receptor agonist therapy using a combination of a selective CB2 receptor agonist and a selective CB1 receptor antagonist
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
WO2009055006A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
CN101925300A (zh) 2007-11-21 2010-12-22 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的新化合物和其用途
JP2011513495A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
CN102123993A (zh) 2008-08-15 2011-07-13 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的亚胺衍生物
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2737199A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2012508176A (ja) 2008-11-04 2012-04-05 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，２−チアゾリル誘導体
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
WO2010111573A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2756178A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8236822B2 (en) 2009-03-27 2012-08-07 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8586596B2 (en) 2010-06-15 2013-11-19 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
CO6361998A2 (es) 2012-01-20
EP2428507A3 (en) 2012-06-13
UY32125A (es) 2010-04-30
JP2012502917A (ja) 2012-02-02
KR20110061619A (ko) 2011-06-09
ZA201101590B (en) 2012-08-29
US20100069349A1 (en) 2010-03-18
RU2011115087A (ru) 2012-10-27
US8859596B2 (en) 2014-10-14
WO2010033543A2 (en) 2010-03-25
CN102216277A (zh) 2011-10-12
US20100069348A1 (en) 2010-03-18
US8188135B2 (en) 2012-05-29
CA2737199A1 (en) 2010-03-25
EP2334646A2 (en) 2011-06-22
BRPI0919135A2 (pt) 2015-12-08
DOP2011000081A (es) 2011-07-15
EP2896615A1 (en) 2015-07-22
ECSP11010974A (es) 2011-05-31
ES2556752T3 (es) 2016-01-20
IL211406A0 (en) 2011-05-31
EP2428507B1 (en) 2015-10-21
TW201016692A (en) 2010-05-01
AU2009293319A1 (en) 2010-03-25
PE20110804A1 (es) 2011-11-30
PA8842501A1 (es) 2010-04-21
CL2011000544A1 (es) 2011-06-17
EP2428507A2 (en) 2012-03-14
AR077664A2 (es) 2011-09-14
WO2010033543A3 (en) 2010-11-18
AR073599A1 (es) 2010-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8859596B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands
ES2545655T3 (es) Ligandos de receptores cannabinoides
EP2376462B1 (en) Thiazoles as cannabinoid receptor ligands
US8492371B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2011004749A (es) Nuevos compuestos como ligandos del receptor de canabinoide.
CA2700049A1 (en) Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2019191327A1 (en) Ox2r compounds
CA2681586A1 (en) 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal