MX2012006366A - Compuesto de bis-organoazufre plaguicidas. - Google Patents

Compuesto de bis-organoazufre plaguicidas.

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Charles Q Meng
Ralph Paulini
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Sebastian Soergel
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de bis-organoazufre de las fórmulas (I) y (II) y composiciones que comprenden los compuestos que son efectivos contra plagas de animales, incluyendo parásitos. Los compuestos y composiciones se pueden utilizar para combatir parásitos dentro o sobre aves y mamíferos y para combatir plagas que dañan los cultivos, plantas y material de propagación de planta. La invención también proporciona un método mejorado para erradicar, controlar y prevenir la infestación de parásitos en aves y mamíferos.

Description

COMPUESTOS DE BIS-ORGANOAZUFRE PLAGUICIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a nuevos compuestos de bis-organoazufre con actividad insecticida y parasiticida y composiciones que comprenden los compuestos. La presente invención también proporciona métodos para erradicar, controlar y prevenir la infestación y/o infección de parásitos en aves, peces y mamíferos, y para tratar y prevenir plantas y material de propagación de planta del ataque o infestación por plagas. Los compuestos de la invención se pueden administrar a animales, particularmente mamíferos, peces y aves, para prevenir o tratar la infestación y/o infección parasítica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las plagas de animales tales como insectos y nemátodos parasíticos destruyen los cultivos en crecimiento y cosechados y atacan estructuras que contienen madera, causando pérdida económica significante a la propiedad y suministro de alimentos. Además, los animales, tales como mamíferos, peces y aves, son frecuentemente susceptibles a la infestación y/o infección de parásitos. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos y especies de ácaros y endoparásitos tales como filarías y otros gusanos. De esta manera, hay una necesidad actual para desarrollar compuestos plaguicidas y parasiticidas activos para proteger animales, cultivos, plantas, material de propagación de planta y la propiedad contra el ataque o infestación/infección por plagas.
Los animales domesticados, tales como gatos y perros, frecuentemente se infestan con ectoparásitos , que incluyen pulgas {CtenocephaLides felis spp. y los similares), garrapatas (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp. y los similares), ácaros (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. y los similares), piojos {Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. y los similares), mosquitos (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. y los similares) y moscas (fíaematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Coclyomia spp., Lucilia spp. y los similares) .
Las pulgas y garrapatas son un problema particular debido a que no solamente afectan adversamente la salud del animal o humano, sino también causan una gran cantidad de estrés psicológico y también son vectores de agentes patogénicos que causan enfermedad en tanto animales como humanos. Por ejemplo, las pulgas pueden transmitir lombriz solitaria de perro (Dipylidium caninum) , mientras que las garrapatas son el vector de agentes patogénicos que transmiten enfermedades tales como borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi) , babesiasis (o piroplasmosis causada por Babesia spp.), Erliquiosis (causada or Ehrlichia spp.) y rickettsiosis (también conocida como fiebre manchada de las Montañas Rocosas) .
De igual manera, los animales de granja también son susceptibles a infestaciones de parásitos. Por ejemplo, los ganados son afectados por un gran número de parásitos. Un parásito que es muy prevalente entre los animales de granja es la garrapata del género Boophilus, especialmente aquellas de las especies microplus (garrapata de ganado) , decoloratus y annulatus. Las garrapatas, tales como Boophilus microplus, son particularmente difíciles de controlar debido a que viven en la pastura donde los animales de granja pastan. Otros importantes parásitos del ganado y ovejas incluyen moscas que causan miiasis tal como Derjnatojbia hominis (conocida como Berne en Brasil) y Cochliomyia hominivorax (corónida verde) ; moscas que causan miiasis en las ovejas tal como Lucilia sericata y Lucilia cuprina (conocida como ataque de moscardón en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica) . Otros parásitos de mosca problemáticos incluyen Haematobia irritans (mosca del cuerno) y Stomoxys calcitrans (mosca de establo) .
Muchos plaguicidas existen la técnica para tratar parásitos y otras plagas de animales. Estos plaguicidas varían en su efectividad para un parásito particular así como su costo. Sin embargo los resultados del tratamiento con estos plaguicidas no son siempre satisfactorios debido a que, por ejemplo, el desarrollo de resistencia por el parásito al agente terapéutico, como es el caso, por ejemplo, con carbamatos, compuestos de organofósforo y piretroides. De esta manera, hay una necesidad en la técnica para agentes plaguicidas más efectivos para el tratamiento y protección de animales, por ejemplo mamíferos, peces y aves, y para proteger cultivos, plantas en crecimiento y estructuras que contienen madera de la infestación por plagas de animales.
Los compuestos de organoazufre sustituidos con grupos haloalquilo, particularmente con grupos fluoroalquilo, se han reportado que son activos contra artrópodos. Las solicitudes de patentes Japonesas Publicadas Nos. 2007-161617 y 2007-186494 por Sumitomo Chemical Company describen compuestos de organoazufre sustituidos con grupos fluoroalquilo que son activos contra artrópodos. Las Publicaciones Internacionales nos. WO 2008/143332, WO 2008/143333, WO 2008/143338, WO 209/005110, WO 2009/014268 y WO 209/025397, todas por Sumitomo Chemical Company, también describen una serie de compuestos de organoazufre sustituidos con grupos haloalquilo que son reportados que son activos contra artrópodos perjudiciales. El documento WO 2007/147888 por BASF Aktiengesellschaft describe compuestos de malono- nitrilo que pueden incluir un átomo de azufre que son activos contra plagas de animales.
Se observa expresamente que la cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no es una admisión de que tal documento esté disponible como la técnica previa a la presente invención. Cualquiera de las solicitudes anteriores y todos los documentos citados en las mismas o durante su procesamiento ("documentos citados en la solicitud") y todos los documentos citados o referenciados en los documentos citados en la solicitud y todos los documentos citados o referenciados en la presente ("documentos citados en la presente") y todos los documentos citados o referenciados en los documentos citados en la presente, junto con cualquiera de las instrucciones, descripciones, especificaciones del producto y hojas del producto del fabricante para cualquiera de los productos mencionados en la presente o en cualquier documento incorporado por referencia en la presente, son de esta manera incorporados en la presente por referencia y se pueden emplear en la práctica de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de bis- organoazufre novedosos con actividad parasiticida e insecticida y composiciones que comprenden los compuestos. La invención también proporciona métodos para el tratamiento y prevención de la infestación y/o infección parasítica de animales y para proteger cultivos, plantas, material de propagación de planta y propiedad que contiene madera de las plagas.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de bis-organoazufre de la fórmula (I) mostrada enseguida : o una sal veterinariamente o agricolamente aceptable de los mismos, en donde los significados de las variables R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m, p y q son como se describen enseguida. La invención también proporciona composiciones veterinarias y agrícolas que comprenden los compuestos inventivos o sales de los mismos, en combinación con un portador o diluyente veterinariamente o agricolamente aceptable.
Los compuestos inventivos y composiciones que comprenden los compuestos son altamente efectivos para el tratamiento o profilaxis de parásitos dentro o sobre mamíferos, peces y aves y en particular, gatos, perros, caballos, pollos, cerdos, ovejas y ganado vacuno con el objetivo de librar estos hospederos de todos los parásitos comúnmente encontrados por los mamíferos, peces y aves. La invención también proporciona defensa efectiva y de larga duración contra ectoparásitos, tales como pulgas, garrapatas, ácaros, por ejemplo ácaros de comezón, mosquitos, moscas y piojos y de endoparásitos, tales como filarías, lombrices intestinales, lombrices enrolladas y gusanos redondos del tracto digestivo de animales y humanos.
Los compuestos y composiciones de la invención también son activos contra plagas que dañan el material agrícola y se pueden utilizar efectivamente para tratar y proteger plantas, cultivos, material de propagación de planta, propiedad que contiene madera o derivados de la madera, de las plagas de animales perjudiciales.
Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para prevenir y tratar parásitos dentro o sobre los animales, que comprenden administrar una cantidad parasiticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, al animal. La invención también proporciona un método para combatir o controlar plagas de animales y para proteger cultivos, plantas en crecimiento, material de propagación de planta y material que contiene madera o material derivado de madera de la infestación por plagas, que comprende poner en contacto la plagas de animales, plantas, material de propagación de planta o el suelo o agua en la cual las plantas están creciendo o el material que contiene madera o material derivado de madera, con una cantidad plaguicidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II), o una sal agrícolamente aceptable del mismo.
Es un objetivo de la invención no abarcar dentro de la invención cualquier producto previamente conocido, proceso para hacer el producto o método para utilizar el producto tal que los Solicitantes se reservan el derecho a esta invención y por este medio divulgan una limitación de responsabilidad de cualquier producto, proceso o método previamente conocido.
Se observa que en esta descripción y particularmente en las reivindicaciones y/o párrafos, términos tales como "comprende", "comprendido", "que comprende" y los similares pueden tener el significado atribuido a éstos en la ley de Patentes Norteamericana; por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluido", "que incluye" y los similares; y que los términos tales como "que consiste esencialmente de" y "consiste esencialmente de" tienen el significado adscrito a éstos en la ley de Patentes Norteamericana; por ejemplo, permiten elementos no citados explícitamente, pero excluyen elementos que se encuentran en la técnica previa o que afectan una característica básica o novedosa de la invención.
Estas y otras modalidades son divulgadas o son obvias de y abarcadas por, la siguiente Descripción Detallada .
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona compuestos de bis-organoazufre novedosos con actividad insecticida y parasiticida o sales veterinariamente aceptables o agricolamente aceptables de los mismos y composiciones que comprenden los compuestos o sales para el tratamiento o prevención de infestaciones y/o infección parasítica en un animal o para la protección de cultivos, plantas, material de propagación de planta (por ejemplo semilla), o propiedad que contiene madera de las plagas. También se proporcionan métodos para el tratamiento o prevención de infestaciones y/o infección parasítica en animales, que comprenden administrar una cantidad efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo, al animal. También se proporcionan métodos para proteger cultivos, plantas, material de propagación de planta o material que contiene madera o derivado de la madera, de plagas per udiciales que comprenden aplicar una cantidad efectiva del compuesto de la invención a los cultivos, plantas, material de propagación de planta, al suelo o agua en la cual crecen, o al material que contiene madera o derivado de la madera. Un aspecto importante de la invención es proporcionar compuestos de bis-organoazufre con alta potencia contra plagas y seguridad mejorada al usuario y al ambiente.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) descritos en la presente y sus sales veterinariamente aceptables o agricolamente aceptables son particularmente efectivos para controlar plagas de artrópodos tales como arácnidos, miriápodos e insectos asi como endoparásitos . Los endoparásitos incluyen, pero no están limitados a, nemátodos (tales como gusanos redondos, lombrices intestinales, lombrices enrolladas y gusanos acorazonados) y cestodos (solitarias) y tremátodos (parásito aplanado) . Los ectoparásitos que son particularmente bien controlados por los compuestos de la invención incluyen varias especies de garrapatas y pulgas, ácaros, piojos y moscas. Las plagas de animales presentan un serio problema a la salud y bienestar de muchos animales y a cultivos, plantas, material de propagación de planta y propiedad que contiene madera o propiedad derivada de la madera, si se dejan sin controlar. Por lo tanto, los compuestos inventivos de las fórmulas (I) y (II), sales veterinariamente o agricolamente aceptables de los mismos y composiciones que comprenden los compuestos y sales, tienen utilidad sustancial en prevenir el daño a los cultivos, plantas, material de propagación de planta y propiedad que contiene madera y en controlar y prevenir la infestación y/o infección de animales por parásitos.
La invención incluye por lo menos las siguientes características : (a) En una modalidad, la invención proporciona compuestos novedosos de las fórmulas (I) y (II), o sales veterinariamente o agricolamente aceptables de los mismos, que son activos contra plagas de animales, incluyendo insectos y parásitos; (b) composiciones veterinarias y agrícolas para combatir y controlar plagas que comprenden una cantidad plaguicidamente o parasiticidamente efectiva de los compuestos de la fórmula (I) o (II), o sales veterinariamente o agrícolamente aceptables de los mismos, en combinación con un portador o diluyente veterinariamente o agrícolamente aceptable; (c) material de propagación de planta (por ejemplo semilla) , que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o (II), o sales agrícolamente aceptables del mismo . (d) composiciones veterinarias y agrícolas para combatir plagas que comprenden una cantidad plaguicidamente o parasiticidamente efectiva de los compuestos de la invención, o sales veterinariamente o agrícolamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más de otro agente activo y un portador o diluyente veterinariamente o agrícolamente aceptable; (e) se proporcionan métodos para tratar una infestación/infección parasítica dentro o sobre un animal, los métodos que comprenden administrar una cantidad parasiticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II), o sales veterinariamente aceptables del mismo, al animal en necesidad del mismo; (f) métodos para la prevención de una infestación/infección parasítica de un animal, que comprenden administrar una cantidad parasiticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II), o sales veterinariamente aceptables del mismo, al animal en necesidad del mismo; (g) métodos para combatir o controlar plagas que son per udiciales a los cultivos, plantas, material de propagación de planta o material que contiene madera o derivado de la madera, que comprenden poner en contacto el cultivo, plantas, material de propagación de planta o material que contiene madera o derivado de la madera, con una cantidad plaguicidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II) , o una sal agrícolamente aceptable del mismo o una composición que comprende los compuestos; (h) métodos para combatir o controlar plagas en un sitio, que comprenden administrar una cantidad plaguicidamente o parasiticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II), o sales veterinariamente o agrícolamente aceptables del mismo, al sitio; (i) uso de los compuestos de la fórmula (I) o (II), o sales veterinariamente o agrícolamente aceptables de los mismos, para controlar plagas, incluyendo parásitos, dentro o sobre un animal o en cultivos, plantas, material de propagación de planta o material que contiene madera o derivado de la madera; (j) uso de los compuestos de la fórmula (I) o (II), o sales veterinariamente aceptable de los mismos, en la manufactura de un medicamento veterinario para controlar plagas, incluyendo parásitos; y (k) procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) o (II) .
Definiciones Los términos utilizados en la presente tendrán sus significados usuales en la técnica a menos de que sean especificados. Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones de las variables de la fórmula (I) o (II) son similares al término halógeno - es decir, términos colectivos para listados individuales de los miembros del grupo individual. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados, rectos, ramificados, cíclicos, primarios, secundarios o terciarios, que incluyen aquellos que tienen de 1 a 12 átomos. En algunas modalidades, los grupos alquilo incluirán grupos alquilo de Ci-Cio, Ci-C8, Ci-C6 o Ci-C4. Ejemplos de alquilo de Ci-Ci0 incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1- metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo, pentilo, 1- metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2 , 2-dimetil- propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metil-pentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1,2-dimetil-butilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2,3-dimetil-butilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metil-propilo, l-etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etil-hexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. Alquilo de C1-C4 significa por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1, 1-dimetiletilo .
Los grupos alquilo cíclicos, que son abarcados por alquilos, se pueden referir como "cicloalquilo" e incluyen aquellos con 3 a 10 átomos de carbono que tienen solos o múltiples anillos fusionados. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, CiClOOCtilo y los similares.
Los grupos alquilo y cicloalquilo descritos en la presente pueden ser no sustituidos o sustituidos con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquil- o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéther, haluro de ácido, anhídrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biológica de los compuestos de la invención, ya sea desprotegidos o protegidos como sea necesario, como conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, y colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edición, 1999, incorporada por la presente por referencia.
El término "alquenilo" se refiere a cadenas de carbono tanto rectas como ramificadas que tienen por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. En algunas modalidades, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo de C2- C12. En otras modalidades, alquenilo incluye grupos alquenilo de C2-Cio, C2-C8, C2-C6 o C2-C4. En una modalidad de alquenilo, el número de enlaces dobles es 1-3; en otra modalidad de alquenilo, el número de enlaces dobles es uno. Otros intervalos de enlaces dobles de carbono-carbono y números de carbono también son contemplados dependiendo de la ubicación de la porción alquenilo en la molécula. Los grupos "alquenilo de C2-Cio" pueden incluir más de un enlace doble en la cadena. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1-butenilo, 2-bute- nilo, 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2- pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-l-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo , 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1, l-dimetil-2-prope-nilo, 1 , 2-dimetil-l-propenilo, 1 , 2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, l-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-l-pentenilo, 2-metil-l-pentenilo, 3-metil-l-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pente- nilo, 4-metil-2-pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3- pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil- 4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4- metil-4-pentenilo, 1, l-dimetil-2-butenilo, 1, l-dimetil-3- butenilo, 1, 2-dimetil-l-butenilo, 1, 2-dimetil-2-butenilof 1.2-dimetil-3-butenilo, 1 , 3-dimetil-l-butenilo, 1, 3-dimetil- 2-butenilo, 1 , 3-dimetil-3-butenilo , 2, 2-dimetil-3-butenilo, 2.3-dimetil-l-butenilo, 2, 3-dimetil-2-butenilo/ 2 , 3-dimetil- 3-butenilo, 3 , 3-dimetil-l-butenilo, 3, 3-dimetil-2-butenilo, l-etii-l-butenilo, l-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2- etil-l-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2- trimetil-2-propenilo, l-etil-l-metil-2-propenilo, l-etil-2- metil-l-propenilo y l-etil-2-metil-2-propenilo.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos monovalentes de 4 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 5 a 8 átomos de carbono, que tienen solos o múltiples anillos fusionados los anillos que se fusionan pueden o no pueden ser cicloalquenilo con la condición de que el punto de unión es a un átomo en el anillo de cicloalquenilo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, a manera de ejemplo, ciclopenten-4-ilo, cicloocten-5-ilo y los similares. Los grupos alquenilo y cicloalquenilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes como son descritos para el alquilo anterior.
"Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono tanto rectas como ramificadas que tienen por lo menos un enlace triple de carbono-carbono. En una modalidad de alquinilo, el número de enlaces triples es 1-3; en otra modalidad de alquinilo, el número de enlaces triples es uno. En algunas modalidades, los grupos alquinilo incluyen de 2 a 12 átomos de carbono. En otras modalidades, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo de C2-C10, C2-C8, C2-C6 o C2-C4. Otros intervalos de enlaces triples de carbono-carbono y números de carbono también son contemplados dependiendo de la ubicación de la porción alquenilo en la molécula. Por ejemplo, el término "alquinilo de C2-C10" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple, tal como etinilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, n-but-l-in-l-ilo, n-but-1- in-3-ilo, n-but-l-in-4-ilo, n-but-2-in-l-ilo, n-pent-l-in-1- ilo, n-pent-l-in-3-ilo, n-pent-l-in-4-ilo, n-pent-l-in-5-ilo, n-pent-2-in-l-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-l-in-3-ilo, 3-metilbut-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-l-ilo, n-hex-l-in-3-ilo, n-hex-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-5-ilo, n-hex-l-in-6-ilo, n-hex-2-in-l-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-l-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-l-in-l-ilo, 3-metilpent-l-in-3-ilo, 3-metilpent-l-in-4-ilo, 3-metilpent-l-in-5-ilo, 4-metilpent-l-in-l-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y los similares .
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, el cual es sustituido por uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo haloalquilo de CX-CÍ incluye, pero no está limitado a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, dicloro- fluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromo- etilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2- difluoroetilo, 2 , 2-dicloro-2-fluoroetilo, 2, 2, 2-tricloro- etilo, pentafluoroetilo y los similares.
El término "fluoroalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de flúor, por ejmeplo difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2- fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetil o pentafluoroetilo .
El término "haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente, el cual es sustituido por uno o más átomos de halógeno.
El término "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, como se define en la presente, el cual es sustituido por uno o más átomos de halógeno.
"Alcoxi" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo es como se define en lo anterior. De manera similar, los términos "alqueniloxi", "alquiniloxi", "haloalcoxi", "halo-alqueniloxi" , "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi" , "ciclo- alqueniloxi" , "halocicloalcoxi" y "halocicloalqueniloxi" se refieren a los grupos alquenil-O-, alquinil-O-, haloalquil-0-, haloalquenil-O-, haloalquinil-O-, cicloalquil-O-, ciclo- alquenil-O-, halocicloalquil-O- y halocicloalquenil-O-, respectivamente, en donde alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquilo y halocicloalquenilo son como se definen en lo anterior. Ejemplos de alcoxi de C1-C6 incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2 n- butoxi, 0CH(CH3) -C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetil- propoxi, 1, 2-dimetilpropoxi, 2, 2-dimetilpropoxi, 1-etil- propoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metil- pentoxi, 4-metilpentoxi, 1, 1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetil-butoxi, 1, 3-dimetilbutoxi, 2, 2-dimetilbutoxi, 2, 3-dimetil-butoxi, 3, 3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1 , 2 , 2-trimetilpropoxi , 1-etil-l-metil-propoxi, l-etil-2-metilpropoxi y los similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos fusionados. Los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, bifenilo y naftilo. En algunas modalidades arilo incluye tetrahidro- naftilo, fenilciclopropilo e indanilo. Los grupos arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos por una o más porciones seleccionadas de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halociclo- alqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halo- cicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinil- sulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, halo- alquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, haloalquenilsulfo- nilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di (alquil) amino, di (alquenil) -amino, di- (alquinil) amino o trialquilsililo .
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo que se enlaza al compuesto de origen a través de un puente de alquileno diradical, (-CH2-)rw donde n es 1-12 y donde "arilo" es como se define en lo anterior.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene uno o más heteroátomos de oxigeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, de preferencia de 1 a 4 heteroátomos o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos fusionados con la condición de que el punto de unión es a través de un átomo en el anillo de heteroarilo. Ejemplos de heteroarilos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzofuranilo y benzotiofenilo . Los anillos heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos por una o más porciones como son descritas para arilo en lo anterior.
"Heterociclilo", "heterociclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos, completamente saturados o insaturados, por ejemplo, de 3 a 7 miembros monociclicos , de 7 a 11 miembros biciclicos o de 10 a 15 miembros triciclicos de sistemas en el anillo, que tienen uno o más heteroátomos de oxigeno, azufre o nitrógeno en el anillo, de preferencia de 1 4 o 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados . El grupo heterociclico se puede unir a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo y puede ser insustituido o sustituido por una o más porciones como son descritas para los grupos arilo en lo anterior.
Los grupos heterociclicos monociclicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, pirro- lilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazo- lidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidro- furilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2- oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2- oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazi- nilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetra-hidropiranilo, morfo- linilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamor- folinilo sulfona, 1 , 3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxo- tienilo, triazolilo, triazinilo y los similares.
Los grupos heterociclicos biciclicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, indolilo, benzotiazo-lilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinucli-dinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquino-linilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnoli-nilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiri-dinilo (tal como furo [2, 3-c]piridinilo, furo [3, 2-b] piridi-nilo] o furo [2, 3-b] piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidro-quinazolinilo (tal como 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazoli-nilo) , tetrahidroquinolinilo y los similares.
El término "alquiltio" o "alquilsulfañilo" se refiere a alquil-S-, donde "alquilo" es como se define en lo anterior. En algunas modalidades, el componente alquilo del grupo alquiltio incluirá grupos alquilo de Ci-Cio, Ci-C8, C1-C6 o Ci-C4. Por ejemplo, alquiltio de C1-C4 incluye, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio o 1,1-dimetil- etiltio.
De manera similar, los términos "haloalquiltio", "cicloalquiltio", "halocicloalquiltio" se refieren a los grupos -S-haloalquilo, -S-cicloalquilo y -S-halocicloalquilo, respectivamente, donde los términos "haloalquilo", "cicloalquilo", y "halocicloalquilo" son como se definen en lo anterior.
El término "alquilsulfinilo" se refiere al grupo alquil-S (=0) -, donde "alquilo" es como se definen en lo anterior. En algunas modalidades, el componente alquilo en los grupos alquilsulfinilo incluirán grupos alquilo de C 1 -C 12 , C1 -C 10 , C i.-Cg , C i -C6 o C1. -C4 . Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -SO-CH3, -SO-C2H5, n-propilsulfinilo, 1-metil-etilsulfinilo, n-butilsulfinilo, 1-metilpropilsulfinilo, 2-metilpropilsulfinilo, 1, 1-dimetiletilsulfinilo, n-pentil-sulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 1, 1-dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetil-propilsulfinilo, 2, 2-dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropil-sulfmilo, n-hexilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metil-pentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsul- finilo, 1, 1-dimetilbutilsulfinilo, 1, 2-dimetilbutilsul- finilo, 1, 3-dimetilbutilsulfinilo, 2, 2-dimetilbutilsulfinilo, 2 , 3-dimetilbutilsulfinilo, 3, 3-dimetilbutilsulfinilo, 1- etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1, 1, 2-trimetil- propilsulfinilo, 1, 2, 2-trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-l- metilpropilsulfinilo o l-etil-2-metilpropilsulfinilo .
De manera similar, los términos "alquenil- fulfinilo", "alquinilsulfinilo", "haloalquilsulfinilo", "haloalquenilsulfinilo" y "haloalquinilsulfinilo" se refieren a los grupos alquenil-S (=0) -, alquinil-S (=0) - y haloalquil- S(=0)-, haloalquenil-S (=0) - y haloalquinil-S (=0) -, donde los términos "alquenilo", "alquinilo", "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalquinilo" son como se definen en lo anterior.
El término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo alquil-S (=0) 2-/ donde el término "alquilo" es como se define en lo anterior. En algunas modalidades, el componente alquilo en los grupos alquilsulfonilo incluirán grupos alquilo de Ci-C12, Ci-Cio, Ci-Ce, C1-C6 o Ci-C4. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -SO2-CH3, -SO2-C2H5, n-propilsulfonilo, -S02-CH (CH3) 2, n-butilsulfonilo, 1-metilpropilsulfonilo, 2-metilpropilsulfonilo, -S02-C (CH3) 3 n-pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutil-sulfonilo, 1, 1-dimetilpropilsulfonilo, 1, 2-dimetilpropilsul- fonilo, 2, 2-dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, n- hexilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo , 2-metilpentilsulfo- nilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1,1- dimetilbutilsulfonilo, 1, 2-dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dime- tilbutilsulfonilo, 2 , 2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetil- butilsulfonilo, 3, 3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfo- nilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1, 1, 2-trimetilpropilsulfonilo, 1,2, 2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-l-metilpropilsulfonilo o l-etil-2-metilpropilsulfonilo y los similares.
Los términos "alquenilfulfonilo", "alquinil- sulfonilo", "haloalquilsulfonilo", "haloalquenilsulfonilo" y "haloalquinilsulfonilo" se refieren a los grupos alquenil- S(=0)2-, alquinil-S (=0) 2- y haloalquil-S (=0) z-, haloalquenil- S(=0)2- y haloalquinil-S (=0) 2-, donde los términos "alquenilo", "alquinilo", "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalquinilo" son como se definen en lo anterior.
Los términos "alquilamino", "dialquilamino", "alquenilamino" , "alquinilamino" , "di (alquenil) amino" y "di (alquinil) amino" se refieren a los grupos -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2» -NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , - (alquenilo) 2 y - (alquinilo) 2, donde los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son como se definen en lo anterior. En algunas modalidades, el componente alquilo en los grupos alquilamino o dialquilamino incluirán grupos alquilo de C1-C10, Ci-Cs, Ci-C6 o C1-C4.
El término "trialquilsililo" se refiere al grupo - Si (alquilo) 3 , donde el grupo se enlaza al compuesto de origen en el átomo de silicio.
Compuestos de la Invención: Los compuestos de la invención son compuestos de bis-organoazufre que comprenden uno o más átomos de halógeno, de preferencia uno o más átomos de flúor, que tienen actividad potente contra plagas, incluyendo parásitos. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles en aplicaciones veterinarias, que incluyen controlar parásitos dentro o sobre un animal. En otras modalidades, los compuestos inventivos son útiles en aplicaciones agrícolas para combatir o controlar plagas de animales que dañan cultivos, plantas, material de propagación de planta o material que contiene madera o derivado de la madera.
En una modalidad la invención proporciona un compuesto de bis-organoazufre de la fórmula (I) o una sal veterinariamente o agricolamente aceptable del mismo: en donde n = 0, 1 o 2; m = 0 , 1 o 2 ; p = 1, 2 o 3; q = 0, 1, 2, 3 o 4; R1 es haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo; o arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo cada uno de los cuales es sustituido por uno o más átomos de halógeno; todos los cuales pueden ser además sustituidos por uno o más R10; R2 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo o -C=(G) -R9 R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo R4 es haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo o aralquilo, que es sustituido por uno o más átomos de halógeno; todos los cuales pueden ser además sustituidos por uno o más R10, o R4 es arilo o un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde arilo, el anillo heterocíclico o el anillo heteroaromático se puede fusionar a otro anillo arilo o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; y en donde el arilo, heteroarilo, anillos heterocíclicos o los sistemas de anillo fusionados respectivos pueden ser no sustituidos o sustituidos por cualquier combinación de 1 a 6 grupos R10; R5, R6, R7 y R8 son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R9 es alquilo, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, alquilamino o dialquilamino, los últimos cuatro opcionalmente sustituidos con halógeno; G es Oxígeno o Azufre; y R10 = halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciclo- alquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halo- cicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halociclo-alqueniloxi, alquiltio haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfi-nilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenil-sulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di (alquil) amino, di (alquenil) -amino, di (alquinil) amino o trialquilsililo; con la condición de que por lo menos un grupo de R2, R3, R4, R5 y R6 no sea hidrógeno, alquilo o haloalquilo.
La presente invención proporciona compuestos donde los átomos de azufre están en varias combinaciones de estados de oxidación. Por ejemplo, en una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde n es 0 y m es 0. En otra modalidad, n es 0 y m es 1. En aun otra modalidad de la fórmula (I), n es 0 y m es 2.
En otra modalidad de la fórmula (I), n es 1 y m es 0. En otra modalidad, n es 1 y m es 1. En aun otra modalidad de la fórmula (I), n es 1 y m es 2.
En todavía otra modalidad de la fórmula (I), n es 2 y m es 0. En otra modalidad, n es 2 y m es 1. En aun otra modalidad, n es 2 y m es 2.
En otra modalidad de la fórmula (I), n es 0, m es 2 y q es 1 o 2.
En una modalidad preferida de la fórmula (I), n es 0, m es 2 y q es 1.
En una modalidad preferida de la fórmula (I), R1 comprende uno o más átomos de flúor.
En otra modalidad preferida de la fórmula (I), R1 es haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo, cada uno de los cuales comprende uno o más átomos de flúor.
En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es arilo o aralquilo, cada uno de los cuales son sustituidos por uno o más átomos de flúor o grupos fluoroalquilo .
En aun otra modalidad de la fórmula (I), R1 es heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales son sustituidos por uno o más átomos de flúor o grupos fluoroalquilo .
En una modalidad de la fórmula (I), R2 es ciano o - C=(G)-R9.
En una modalidad de la fórmula (I), R2 e -C=(G)-R9, en donde G es oxigeno o azufre; y R9 es alcoxi de Ci-C6, amino, alquilamino de C1-C6 o dialquilamino de Ci-C6.
En otra modalidad de la fórmula (I) , R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6.
En todavía otra modalidad de la fórmula (I), R5 y R6 son independientemente hidrógeno o halógeno.
En otra modalidad de la fórmula (I), R4 es haloalquilo .
En aun otra modalidad, 4 es fluoroalquilo .
En otra modalidad R4 se selecciona de en donde r es 0, 1, 2 o 3, R11 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1.-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6, y R12 es halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6 halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de 2-C , halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi C2-C6, haloalcoxi de i-Ce, haloalqueniloxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, halo-cicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de C1-C6 haloalquiltio de C1-C6, cicloalquiltio de C3-C6, halocicloalquiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6 o halocicloalquilo de C3-C6.
En una modalidad de la fórmula (I), R1 es haloalquilo de Ci-C6 y R2 es ciano.
En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es haloalquilo de Ci-C6, R2 es ciano y R4 es haloalquilo.
En todavía otra modalidad de la fórmula (I), R1 es haloalquilo de Ci-C$f R2 es ciano y R4 es arilo no sustituido o sustituido.
En todavía otra modalidad de la fórmula (I), R1 es haloalquilo de i-C&; R2 es ciano y R4 es un anillo heterocíclico o anillo heteroarilo no sustituido o sustituido.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es haloalquilo de C1-C6 R2 es halógeno, ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C^; R4 es haloalquilo de Ci-C6, arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido; y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno .
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es haloalquilo de Ci-C6; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6," R4 es haloalquilo de C1-C6; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; y q es 1 o 2.
En aun otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 haloalquilo de C1-C6; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; R4 se selecciona de R11 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6, y R12 es halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de Ci-C6, halo-alqueniloxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, halocicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de Ci-C^, halo-alquiltio de Ci-C6, cicloalquiltio de C3-C6, halociclo-alquiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de i-Ce o halocicloalquilo de C3-C6; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; y q es 1 o 2.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es haloalquilo de C1-C6,' R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; R4 es haloalquenilo o haloalquinilo; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; y q es 1 o 2.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es haloalquilo de Ci-C6; R2 es haloalquilo, ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; R4 es haloalquilo de Ci-C6, arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; G es oxigeno o azufre; R1 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; R9 es alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de Ci-C6; m es 1 o 2; y q es 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es fluoroalquilo de Ci-C6; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; R4 es haloalquilo de Ci-C6; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; G es oxigeno; R7 y R8 son cada uno hidrógeno, halógeno o alquilo; R9 es alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de Ci-C6; m es 1 o 2 ; y q es 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es fluoroalquilo de Ci-C6; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de i-Ce; R4 es haloalquilo de Ci~C6; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; G es azufre; R7 y R8 son cada uno hidrógeno, halógeno o alquilo; R9 es alquilo de C!-C6, amino, alquilamino de C1-C6 o dialquilamino de C1-C6; m es 1 o 2; y q es 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es fluoroalquilo de Ci-C6; R2 es ciano o -0(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; R4 es arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; G es oxigeno o azufre; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; R9 es alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Cx-C6, amino, alquilamino de Ci-Ce o dialquilamino de Ci-C6; m es 1 o 2; y q es 1.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es haloalquilo de Ci-Ce! R2 es hidrógeno, haloalquilo, ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; R4 es haloalquilo de C 1.-C6, arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; G es oxígeno o azufre; R9 es amino, alquilamino de Ci-Ce o dialquilamino de Ci-C6; m es 1 o 2; y q es 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde: R1 es fluoroalquilo de C1-C6; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; R4 es haloalquilo de Ci- e! R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; G es oxigeno; R9 es amino, alquilamino de Ci-Ce o dialquilamino de C 1-C6 m es 1 o 2; y q es 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: Rl es fluoroalquilo de Ci-C6; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; R4 es haloalquilo de Ci-Ce; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R7 y Rs son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; G es azufre; R9 es amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de de Ci-C6; m es 1 o 2; y q es 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es fluoroalquilo de Ci-C6; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6 R4 es arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; G es oxigeno; R9 es amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de Ci-C6 ; m es l o 2; y q es 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es fluoroalquilo de Ci-C6 ; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6 ; R4 es arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; G es azufre; R9 es amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de Ci-C6 ; m es 1 o 2; y q es 1.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es fluoroalquilo de ??-?ß; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6,* R4 es fluoroalquilo de Ci-C6 fenilo no sustituido o sustituido; o heteroarilo no sustituido o sustituido; R5 y R6 son hidrógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; G es azufre; R9 es amino; m es 1 o 2; q es 1; y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es fluoroalquilo de Cx-Ce; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de ??-?ß R4 es fluoroalquilo de Ci-C6; Rs y R6 son hidrógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; G es azufre; R9 es amino; m es 1 o 2; q es 1; y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es fluoroalquilo de Ci-C6; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de ??-?ß; R4 es fenilo, que puede ser no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo o grupos haloalquilo; R5 y R6 son hidrógeno ; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; G es azufre; R9 es amino; m es 1 o 2; q es 1; y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es fluoroalquilo.de Ci-C6; R2 es ciano o -C=(G)-R9; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; R4 se selecciona de en donde. r es 1 o 2, R11 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6, y R12 es halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci- e, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-Ce, halocicloalquenilo de C3~C6, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, haloalquenil-oxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C5, halo-cicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de C1-C6, cicloalquiltio de C3-C6, halocicloalquiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-Cé, cicloalquilo de C3-C5, haloalquilo de C1-C6 o halocicloalquil de C3-C6 R5 y R6 son hidrógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; G es azufre; R9 es amino; m es 1 o 2; q es 1; y n es 0 o 1.
En una modalidad la invención proporciona un compuesto de bis-organoazufre de la fórmula (II), o una sal veterinariamente o agricolamente aceptable del mismo: (ii) en donde n = 0, 1 o 2; m = 0, 1 o 2; p = 1 o 2; 1' es haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6; o arilo, aralquilo, heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más átomos de halógeno; todos los cuales pueden ser además sustituidos por uno o más sustituyentes; R2' es ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 o -C=(G)-R7' R3' es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Ce o haloalquilo de Ci-C6 R4' es haloalquilo de C1-C6, haloalquenilo de C1-C6 o haloalquinilo de Ci-C6, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más átomos de halógeno y que pueden ser además sustituidos por uno o más de otros sustituyentes; o R4' es arilo o un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno o un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, en donde arilo, el anillo heterociclico o el anillo heteroaromático se puede fusionar a otro anillo arilo o un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre; y en donde el arilo, heteroarilo o anillos heterociclicos o los sistemas de anillo fusionados respectivos pueden ser no sustituidos o sustituidos por cualquier combinación de grupos R8' de 1 a 6; R5' y R6' son independientemente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci~Ce o haloalquilo de C1-C6; R7' es alquilo de Ci-C6, hidroxi, amino, alcoxi de C1-C6, alquilamino de Ci-Ce o dialquilamino de C1-C6, los últimos tres opcionalmente sustituidos con halógeno; G es Oxigeno o Azufre; y R8' = halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, halocicloalquilo de C3-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de Ci-Ce, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de ~ , haloalcoxi de Ci-Ce, haloalqueniloxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, halocicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6, cicloalquiltio de C3-C6, halocicloalquiltio de C3-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquenilsulfinilo de C2-C6, alquinilsulfinilo de C2-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquenilsulfinilo de C2-C6, haloalquinilsulfinilo de C2-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, alquenilsulfonilo de C2-C6, alquinilsulfonilo de C2-Ce, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquenilsulfonilo de C2-C6, haloalquinilsulfonilo de C2-C6, alquilamino de C1-C6, alquenilamino de C2-C6, alquinilamino de 2-C , di (alquil) - amino de Ci-C6, di(alquenil de C2-C6) -amino, di(alquinil de C2- C6) amino o tri-alquilsililo de (C1-C10) ; con la condición de que por lo menos un grupo de R2' , R3', R4', R5' y R6' no es hidrógeno, alquilo o haloalquilo.
Los átomos de azufre en el compuesto de la fórmula (II) pueden estar en varias combinaciones de estados de oxidación. Por ejemplo, en una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde n es 0 y m es 0. En otra modalidad, n es 0 y m es 1. En aun otra modalidad de la fórmula (II), n es 0 y m es 2.
En otra modalidad de la fórmula (II), n es 1 y m es 0. En otra modalidad, n es 1 y m es 1. En aun otra modalidad de la fórmula (II), n es 1 y m es 2.
En todavía otra modalidad de la fórmula (II), n es 2 y m es 0. En otra modalidad, n es 2 y m es 1. En aun otra modalidad, n es 2 y m es 2.
En otra modalidad de la fórmula (II), m es 2, n es 0 y p es 1.
En una modalidad preferida de la fórmula (II), R1' comprende uno o más átomos de flúor.
En otra modalidad preferida de la fórmula (II), R1' es haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo, cada uno de los cuales comprende uno o más átomos de flúor.
En una modalidad preferida de la fórmula (II), R1' es haloalquilo de Ci-Cg.
En una modalidad preferida de la fórmula (II), R1' es fluoroalquilo de Ci-C6.
En otra modalidad de la fórmula (II), R1' es arilo o aralquilo, que son sustituidos por uno o más átomos de halógeno o grupos haloalquilo.
En una modalidad preferida de la fórmula (II), R1' es arilo o aralquilo, que son sustituidos por uno o más átomos de flúor o grupos fluoroalquilo .
En aun otra modalidad de la fórmula (II), R1' es heteroarilo o heterociclilo, que son sustituidos por uno o más átomos de halógeno o grupos haloalquilo.
En aun otra modalidad de la fórmula (II), R1' es heteroarilo o heterociclilo, que son sustituidos por uno o más átomos de flúor o grupos fluoroalquilo .
En una modalidad de la fórmula (II), R2' es ciano o -C= (G) -R7' .
En una modalidad de la fórmula (II), R2' es -C=(G)- R7' , en donde G es oxigeno o azufre y R7' es alquilo de Ci-C6, amino, alquilamino de Ci-C& o dialquilamino de C1-C6.
En otra modalidad de la fórmula (II) , R3' es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6.
En todavía otra modalidad de la fórmula (II), R5' y R6' son independientemente hidrógeno o halógeno.
En otra modalidad de la fórmula (II) , R4' es haloalquilo.
En aun otra modalidad, R4' es fluoroalquilo.
En aun otra modalidad, R4' es fenilo, sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo o grupos haloalquilo.
En aun otra modalidad, R4' es fenilo, sustituido con uno o más átomos de flúor o grupos fluoroalquilo .
En aun otra modalidad, R4' se selecciona de en donde r es 0, 1, 2 o 3 R9' es hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6 y R10' es halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3~C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de Ci~ Ce, aloalqueniloxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6, halociclo-alcoxi de C3-C6, halocicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de Ci-Ce, haloalquiltio de i- e, cicloalquiltio de C3-C6, halocicloalquiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-Ce o halocicloalquil de C3-C6.
En aun otra modalidad, R4' se selecciona de en donde r es 1 o 2 R9' es hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6 y R10' halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci~ C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, haloalqueniloxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, halo- cicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de Ci~C6, haloalquiltio de C 1-C6/ C 6 cicloalquiltio de C3-C6, halocicloalquiltio de C3-Ce o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de de C 1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de i~C o halocicloalquil de C3-C6.
En una modalidad preferida, cuando R4' se selecciona de uno de los heteroarilos listados en lo anterior, R9' se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cé o haloalquilo de Ci~ Ce y R10' se selecciona de halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C 1-C6, alquenilo de C2-C6 o haloalquenilo de C2- c6 .
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde: R1' es fluoroalquilo de C 1-C6; R2' es ciano o -C=(G)-R7'; R3' es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; R4' es haloalquilo de C1-C6; fenilo no sustituido o sustituido; o heteroarilo no sustituido o sustituido; R5' y R6' son hidrógeno; G es oxigeno; R7' es alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Ce, amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de C 1-C6; y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde: R1' es fluoroalquilo de Ci-C6; R2' es ciano o -0(G)-R7'; R3' es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6 R4' es haloalquilo de C1-C6; fenilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido; R5' y R6' son hidrógeno; G es azufre; R7' es alquilo de Ci-C6, amino, alquilamino de C1-C6 o dialquilamino de C1-C6 y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde: R1' es fluoroalquilo de Ci-C6; R2' es ciano o -C=(G)-R7'; R3' es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C3; R4' es haloalquilo de Ci-C6; R5' y R6' son hidrógeno; G es oxigeno; R7' es alquilo de Ci-C6f alcoxi de Ci-C6, amino, alquilamino de Ci-Ce o dialquilamino de C -CQ; y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) , en donde: R1' es fluoroalquilo de Ci-C6; R2' es ciano o -C=(G)-R7'; 3' es hidrógeno, halógeno o alquilo de ??-?ß; R4' es haloalquilo de C1-C6 R5' y R6' son hidrógeno; G es azufre; R7' es alquilo de Ci-Ce, amino, alquilamino de C1-C6 o dialquilamino de Ci-C6; y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde: Rl' es fluoroalquilo de Ci-C6; R2' es ciano o -C=(G)-R7'; R3' es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-C6; R4' es fenilo, que puede ser no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo o grupos haloalquilo; R5' y R6' son hidrógeno; G es oxigeno; R7' es alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de Ci-C6; y n es 1 o 2.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde: R1' es fluoroalquilo de Ci-C6; R2' es ciano o -C=(G)-R7'; R3' es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; R4' es fenilo, que puede ser no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo o grupos haloalquilo; R5' y R6' son hidrógeno; G es azufre; R1' es alquilo de C1-C6, amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de Ci-C6; y n es 1 o 2.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde: R1' es fluoroalquilo de C1-C6; R2' es ciano o -C=(G)-R7'; R3' es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1.-C6; R4' se selecciona de en donde r es 0, 1, 2 o 3, R9' es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6 que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes y R10' halógeno, alquilo de C1-C6 , haloalquilo de Ci~ C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, halo-alqueniloxi de C2-Ce, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, halocicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de C1-C6, halo- alquiltio de C1-C6, cicloalquiltio de C3-C6, halocicloal- quiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci~C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6 o halocicloalquilo de C3-C6; R5' y R6' son hidrógeno; G es oxigeno; R7' es alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, amino, alquilamino de C1-C6 o dialquilamino de C1-C6; n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde: R1' es fluoroalquilo de Ci-Ce! R2' es ciano o -C= (G) -R7' ; R3' es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-Ce; R4' se selecciona de en donde r es 0, 1, 2 o 3, R9' es hidrógeno, alquilo de ??-?ß, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de 2-CQ, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6 que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes y Rl0' halógeno, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6/ cicloalquenilo de C3-C6/ haloalquenilo de C2-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de Ci-Ce, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de Ci-C6, halo-alqueniloxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de Cj-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, halocicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de C1-C6, haloalquil-tio de C1-C6, cicloalquiltio de C3-C6, halocicloalquiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sust ituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C^-Ce, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6 o halocicloalquilo de C3-C6; R5' y R6' son hidrógeno; G es azufre; R7' es alquilo de Cx-C6, amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de C1-C6 n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde: R1' es fluoroalquilo de i-Ce; R2' es ciano; R3' es hidrógeno, metilo o etilo; R4' es haloalquilo de Ci-C6; fenilo no sustituido o sustituido; o heteroarilo no sustituido o sustituido; 5' y R6' son hidrógeno; y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde: R1' es fluoroalquilo de C1-C6; R2' es ciano; R3' es hidrógeno, metilo o etilo; R4' es haloalquilo de Ci-C6; R5' y R6' son hidrógeno; y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde: R1' es fluoroalquilo de Ci-Ce," R2' es ciano; R3' es hidrógeno, metilo o etilo; R4' es fenilo, que puede ser no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo o grupos haloalquilo; R5' y R6' son hidrógeno; y n es 0 o 1.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II), en donde: R1' es fluoroalquilo de C1-C6; R2' es ciano; R3' es hidrógeno, metilo o etilo; R4' se selecciona de en donde r es 1 o 2, R9' es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6 que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes y Rl0' halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C\-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, halo-alqueniloxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de ^-Ce, halocicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de Ci-C6, halo-alquiltio de C1-C6, cicloalquiltio de C3-C6, halocicloal-quiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6 o halocicloalquilo de C3-C6; R5' y R6' son hidrógeno; y n es 0 o 1.
Las Tablas A, B, C, D, E y F enseguida proporcionan compuestos preferidos de la fórmula (II) de acuerdo con la presente invención. 1. Fórmula II-A Entre los compuestos de la fórmula (II), se da preferencia a los siguientes compuestos de la fórmula II-A: en donde las variables R1' , R2' , R3' y R tienen los significados dados enseguida en la Tabla A.
La definición de las variables en cada linea de la tabla representa un ejemplo de un compuesto de acuerdo con la presente invención (Compuestos II-A.l a II-A.675).
Tabla A: en donde # representa la unión en la molécula 2. Compuestos de la fórmula II-B Entre los compuestos de la fórmula (II), se da preferencia a los siguientes compuestos de la fórmula II-B: en donde las variables 1' , R2' , R3' y R4' tienen los significados dados enseguida en la Tabla B.
La definición de las variables en cada linea de la tabla representa un ejemplo de un compuesto de acuerdo con la presente invención (Compuestos II-B.l a II-B.675).
Tabla B: en donde # representa la unión en la molécula 3. Compuestos de la fórmula II-C Entre los compuestos de la fórmula II, también se da preferencia a los compuestos de la fórmula II-C: en donde las variables R1' , R2' , R3' y R4' tienen los significados como se dan en lo anterior en la tabla A (o tabla B) para los compuestos de la fórmula II-A, respectivamente de la fórmula II-B.
Tabla C: En analogía a los compuestos de la fórmula II-A y fórmula II-B como son descritos en lo anterior, la definición y combinación de las variables en cada línea de la tabla A (o tabla B) dadas en lo anterior representan también ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula II-C de acuerdo con la presente invención (Compuestos II-C.l a II-C.675). 4. Fórmula II-D Entre los compuestos de la fórmula II, también se da preferencia a los siguientes compuestos de la fórmula II- D: en donde las variables R1, R2, R3 y R4 tienen los significados dados en lo anterior en la tabla A (o tabla B) para los compuestos de la fórmula II-A, respectivamente de la fórmula II-B.
Tabla D: En analogía a los compuestos de la fórmula II-A y fórmula II-B como son descritos en lo anterior, la definición y combinación de las variables en cada línea de la tabla A (o tabla B) dadas en lo anterior representan también ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula II-D de acuerdo con la presente invención (Compuestos II-D.l a II-D.675). 5. Fórmula II-E Entre los compuestos de la fórmula II, también se da preferencia a los siguientes compuestos de la fórmula en donde las variables R1, R2, R3 y R4 tienen los significados dados en lo anterior en la tabla A (o tabla B) para los compuestos de la fórmula II-A, respectivamente de la fórmula II-B.
Tabla E: En analogía a los compuestos de la fórmula II-A y fórmula II-B como son descritos en lo anterior, la definición y combinación de las variables en cada línea de la tabla A (o tabla B) dadas en lo anterior representan también ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula II-E de acuerdo con la presente invención (Compuestos II-E.l a II-E.675). 6. Fórmula II-F Entre los compuestos de la fórmula (II), también se da preferencia a los siguientes compuestos de la fórmula en donde las variables R1, R2, R3 y R4 tienen los significados dados en lo anterior en la tabla A (o tabla B) para los compuestos de la fórmula II-A, respectivamente de la fórmula II-B.
Tabla F: En analogía a los compuestos de la fórmula II-A y fórmula II-B como son descritos en lo anterior, la definición y combinación de las variables en cada línea de la tabla A (o tabla B) dadas en lo anterior representan también ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula II-F de acuerdo con la presente invención (Compuestos II-F.l a II-F.675).
Estereoisómeros y formas polimórficas Será apreciado por aquellos de habilidad en la técnica que los compuestos de la invención pueden existir y ser aislados como formas ópticamente activas y racémicas. Los compuestos que tienen uno o más centros quirales, que incluyen aquellos en un átomo de azufre, se pueden presentar como enantiómeros individuales o diastereómeros o como mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, es bien conocido en la técnica que los compuestos de sulfóxido pueden ser ópticamente activos y pueden existir como enantiómeros individuales o mezclas racémicas. Además, los de la invención pueden incluir uno o más centros quirales, que dan por resultado un número teórico de isómeros ópticamente activos. Donde los compuestos de la invención incluyen n centros quirales, los compuestos pueden comprender hasta 2" isómeros ópticos. La presente invención abarca los enantiómeros o diastereómeros específicos de cada compuesto así como mezclas de diferentes enantiómeros y/o diastereómeros de los compuestos de la invención que poseen las propiedades útiles descritas en la presente. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante, por ejemplo, resolución de las formas racémicas mediante técnicas de cristalización selectivas, mediante síntesis de precursores ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral o mediante resolución enzimática.
Los compuestos de la presente invención también se pueden presentar en diferentes formas sólidas tales como diferentes formas cristalinas o en la forma de un sólido amorfo. La presente invención abarca diferentes formas cristalinas asi como formas amorfas de los compuestos inventivos .
Además, los compuestos de la invención pueden existir como hidratos o solvatos, en los cuales una cierta cantidad estequiométrica de agua o un solvente se asocia con la molécula en la forma cristalina. Los hidratos y solvatos de los compuestos de la fórmula (I) o (II) también son el objetivo de la invención.
Sales Además de los compuestos neutros de la fórmula (I) o (II), las formas de sal de los compuestos también son activas contra plagas de animales. Los términos "sal veterinariamente aceptable" y "sal agricolamente aceptable" se utilizan por toda la especificación para describir cualquiera de las sales de los compuestos que son aceptables para la administración por aplicaciones veterinarias y agrícolas y que proporcionan el compuesto activo en la administración.
En casos donde los compuestos son suficientemente básicos o acídicos para formar sales de ácido o base no tóxicas estables, los compuestos pueden estar en la forma de una sal veterinariamente o agricolamente aceptable. Las sales veterinariamente o agricolamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos veterinariamente o agricolamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas que comprenden metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio u bario. La sales que comprenden metales de transición que incluyen, pero no limitadas a, manganeso, cobre, zinc y hierro también son adecuadas. Además, las sales que comprenden cationes de amonio (NH4+) asi como cationes de amonio sustituidos, en los cuales uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por grupos alquilo o arilo están abarcados por la invención.
Las sales derivadas de ácidos inorgánicos que incluyen, pero no limitados a, ácidos de hidrohaluro (HC1, HBr, HF, . HI), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los similares son particularmente adecuadas. Las sales inorgánicas adecuadas también incluyen, pero no limitadas a, bicarbonato y sales de carbonato. En algunas modalidades, ejemplos de sales veterinariamente y agricolamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos orgánicos que incluyen, pero no limitados a, maleato, dimaleato, fumarato, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y -glicerofosfato. Por su puesto, se pueden utilizar otros ácidos orgánicos aceptables.
Las sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio) de los compuestos también se pueden hacer al hacer reaccionar un residuo suficientemente acidico en los compuestos con un hidróxido del metal alcalino o metal alcalinotérreo .
Las sales veterinariamente y agricolamente aceptables se puede obtener utilizando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un grupo funcional adecuadamente ácido presente en el compuesto o al hacer reaccionar un ácido adecuado con un grupo funcional adecuadamente básico en el compuesto de la invención.
Procesos para la Preparación de los Compuestos de las Fórmulas (I) y (II) : Los compuestos de la fórmula (I) o (II) se pueden preparar por procesos adaptados de aquellos descritos en los documentos WO 2008/14332 o O 2009/005110, ambos de los cuales son incorporados en la presente por referencia en su totalidad. En particular, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se pueden preparar por los procesos que son descritos enseguida. Será entendido por aquellos expertos en la técnica que ciertos grupos funcionales en los compuestos e intermediarios pueden ser desprotegidos o protegidos por grupos protectores adecuados, como se enseña por Greene y colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley y Sons, Inc., 3- edición 1999. Además, será evidente para aquellos expertos en la técnica que los compuestos e intermediarios se pueden aislar mediante condiciones de elaboración acuosa estándar y opcionalmente purificados. Por ejemplo, los compuestos o intermediario se pueden purificar mediante métodos cromatográficos o cristalizados para producir el producto deseado en la pureza adecuada.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) o (II) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de organoazufre de la fórmula (A) con un compuesto de la fórmula (B) como se muestra en el Esquema 1 enseguida, en donde las variables m, n, p, R1, Rz, R3, R4, R5 y R6 son como se describen en lo anterior para los compuestos de la fórmula (I) y X representa un grupo saliente.
Esquema 1 El grupo saliente X en el compuesto de la fórmula B no está limitado mientras que sea suficientemente reactivo para ser desplazado por un anión reactivo derivado del compuesto (A) . Los grupos salientes adecuados para la reacción son bien conocidos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, haluros tales como cloruro, bromuro, yoduro; sales de diazonio; sulfonatos de aril-, alquil- y haloalquilo tales como grupos tosilato, mesilato y triflato; alquil-sulfatos tales como metilsulfato; acetatos, trifluoroacetatos y los similares. La reacción se realiza típicamente en la presencia de una base adecuada, que es capaz de desprotonar el -protón del compuesto (A) para formar un ión reactivo. La base específica no se limita mientras que sea capaz de formar al anión del compuesto (A) . Las bases adecuadas incluyen bases no nucleofílicas fuertes tales como diisopropil amida de litio (LDA) , bis (trimetilsilil) amida de litio, t-butóxido de potasio y los similares. En algunas modalidades, donde R2 o R3 es un grupo que retira electrones, tal como un éster, amida o una porción ciano, bases débiles tales como carbonato de sodio o potasio son preferidas. En algunas modalidades, la reacción se puede conducir en un solvente, de preferencia, un solvente aprótico polar.
El compuesto (A) se puede preparar mediante oxidación de un precursor de tioéter adecuado (C) , como se muestra en el Esquema 2 enseguida. De esta manera, la alquilación de tioles (DI) o (E2) con agentes alquilantes (El) y (D2), respectivamente, producen intermediarios de sulfuro (C) , que se pueden oxidar para dar intermediarios de sulfóxido o sulfona (A) mediante el tratamiento con un agente oxidante tal como derivado de peróxido, perácido, hipoclorito, peryodato o permanganato adecuado. La alquilación de tioles es bien conocida en la técnica y varias condiciones se pueden utilizar (ver por ejemplo, J. Org.
Chem. USSR 1960, volumen 2, 16-21 y 24-29; J. Org. Chem. USSR 1960, volumen 3, 11-14; Peach, in Patai, "The Chemistry of the Thiol Group", pt . 2, páginas 721-735) . X representa un grupo saliente tal como un átomo halógeno, metano sulfonato, trifluorometano sulfonato o toluensulfonato o los similares. La reacción de alquilación de preferencia se lleva a cabo en la presente de una base en un solvente aprótico polar.
Los métodos preferidos para la conversión selectiva de sulfuros (C) a sulfóxidos (A), para los cuales m es 1, son el uso de peróxido de hidrógeno como el oxidante en la presencia de hexafluoroisopropanol como es descrito en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3141-3144, o el uso de ácido meta-cloroperbenzoico como el agente oxidante en la presencia o ausencia de una a base en un solvente aprótico tal como cloroformo o diclorometano a temperaturas por debajo de temperatura ambiente. Otros métodos para la oxidación de los compuestos de sulfuro a sulfóxidos y a productos de sulfona son bien conocidos en la técnica y cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica se puede utilizar (por ejemplo, para síntesis de sulfóxidos ver Varma y colaboradores, Org. Lett., 1999, 1, 189-191; Kim y colaboradores, Synthesis, 2002, 2484-2486; Qian y colaboradores, Synlett, 2006, 709-712; Matteucci y colaboradores, Org. Lett., 2003, 5, 235-237; Mba y colaboradores, Org. Lett., 2007, 9, 21-24; Karimi y colaboradores; Org. Lett., 2005, 7, 625-628; para preparación de sulfonas, ver Varma y colaboradores, Org. Lett, 1999, 1, 189-191; Jana y colaboradores, Org. Lett., 2003, 5, 3787-3790; Karimi y colaboradores, Org. Lett., 2005, 7, 625-628; Shaabania y colaboradores, Tetrahedron, 2004, 60, 11415-11420) .
Esquema 2 (D2) (E2) El Esquema 4 enseguida ilustra la preparación general de los agentes alquilantes (B) de precursores hidroxi-sustituidos (F) mediante activación del grupo funcional hidroxi como un grupo saliente X adecuado. La síntesis de los intermediarios de la fórmula (F) se describe en WO 2007/147888, la cual es incorporada en la presente por referencia. Como es descrito en lo anterior, no hay limitaciones en el grupo saliente X en los compuestos, mientras que impartan suficiente reactividad a los intermediarios para permitir la reacción con el nucleófilo de azufre deseado. Los grupos salientes X adecuados incluyen, pero no están limitados a, grupos haluros, mesilato, triflato o tosilato. En algunas modalidades, el grupo hidroxi se puede convertir a un grupo saliente de halógeno reactivo de acuerdo con los métodos conocidos (por ejemplo, ver Brown, in Patai, "The Chemistry of the Hydroxil Group", pt. 1, páginas. 595-622) . Los agentes de halogenacion adecuados incluyen pero no están limitados a, cloruro de tionilo (SOCI2, ver Pizey, "Synthetic Reagents", volumen 1, páginas 321-357, Wiley, Nueva York 1974), PC15, PC13, P0C13 y los similares. En otras modalidades, el haluro se puede formar mediante reacción del alcohol con un ácido de haluro de hidrógeno, opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como cloruro de zinc. Varios otros procesos conocidos en la técnica se pueden utilizar para preparar el precursor de haluro de alquilo deseado.
Esquema 4 (F) (B) Como es ilustrado en el Esquema 5 enseguida, los compuestos de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, m y p son como se definen previamente, también se pueden preparar mediante alquilación del intermediario (DI) con un agente alquilante (G) , en donde X representa un grupo saliente adecuado. Este método es preferido para los compuestos (I), para los cuales Esquema 5 Será entendido por aquellos de habilidad en la técnica que los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar mediante derivación de otros compuestos (I) o por modificaciones usuales de las rutas de síntesis descritas.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) o (II) contienen residuos adecuadamente acídicos o básicos que permiten la formación de sales veterinariamente o agrícolamente aceptables, los compuestos se pueden hacer reaccionar con ácido adecuados tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido bencen sulfónico, ácido p-toluen sulfónico, ácido dodecil- bencen sulfónico, bromuro de metilo, sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo y los similares, típicamente a un intervalo de temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente 150°C, de preferencia de aproximadamente 0 a aproximadamente 20 °C, en un solvente adecuado.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) o (II) que contienen residuos acídicos se pueden hacer reaccionar con bases adecuadas, que incluyen bases de amina orgánicas o bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinas o metales alcalinotérreos .
La formación de la sal se conduce usualmente en un agente disolvente o diluyente. Son adecuados por ejemplo hidrocarburos alifáticos como n-pentano, n-hexano o éter de petrol, hidrocarburos aromáticos, como tolueno o xilenos o éteres tal como éter dietilico, éter metil-ter-butilico, tetrahidrofurano o dioxano, cetonas adicionales, como acetona, metil-etil-cetona o metil-isopropil-cetona, asi como hidrocarburos halogenados como clorobenceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo o tetracloroetileno . También se pueden utilizar mezclas de aquellos solventes.
Para la preparación de sales de los compuestos de la fórmula (I) o (II) los compuestos y agentes formadores de sal se emplean usualmente en una relación estequiométrica . El exceso de uno o el otro componente puede ser útil.
Si los compuestos individuales no se pueden preparar por la vía de las rutas descritas en lo anterior, se pueden preparar mediante derivación de otros compuestos o mediante modificaciones usuales de las rutas de síntesis descritas .
Las mezclas de reacción se elaboran típicamente de una manera usual, por ejemplo al mezclar una mezcla de producto de reacción que contiene un solvente orgánico con agua, separar las fases, y, si es apropiado, purificar los productos crudos mediante cromatografía, por ejemplo sobre alúmina o gel de sílice. Si los intermediarios y los productos finales se obtienen como sólidos, se pueden purificar mediante recristalización o digestión.
Plagas Controladas: Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus sales son particularmente efectivos para controlar eficientemente plagas de artrópodos tales como arácnidos, miriapodos e insectos así como endoparásitos.
Las plagas controladas por los compuestos de las fórmulas (I) y (II) incluyen, por ejemplo: Insectos del orden de los lepidópteros (Lepidóptera) , por ejemplo Agrotis ypsilon, Agrotis segetum, Alabama argillacea, Anticarsia gemmatalis, Argyrestia conjugella, Autographa gamma, Bupalus piniarius, Cacoecia murinana , Capua reticulana , Cheimatobia brumata, Choristoneura fumiferana , Choristoneura occidentales, Cirphis unipuncta, Cydia pomonella , Dendrolimus pini, Diaphania nitidalis, Diatraea grandiosella , Earias insulana , Elasmopalpus lignosellus, Eupoecilia ambiguella, Evetria bouliana , Feltia subterránea , Gallería mellonella , Grapholitha funebrana, Grapholitha molesta, Heliothis armígera, Heliothis virescens, Heliothis zea, Hellula undalis, Hibernia defoliaria , Hyphantria cunea, Hyponomeuta malinellus , Keiferia lycopersicella , Lambdina fiscellaria , Lap ygma exigua, Leucoptera coffeella, Leucoptera scitella , Lithocolletis blancardella , Lobesia botrana, Loxostege sticticalis, Lymantria dispar, Lymantria monacha , Lyonetia clerkella , Malacosoma neustria , Mamestra brassicae, Orgyia pseudotsugata , Ostrinia nubilalis, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella , Peridroma saucia, Phalera bucephala , Phthorimaea operculella , Phyllocnistis citrella , Pieris brassicae , Plathypena scabra, Plutella xylostella , Pseudoplusia includens, Rhyacionia frustrana , Scrobipalpula absoluta, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera frugiperda , Spodoptera littoralis, Spodoptera litura, Thaumatopoea pityocampa , Tortrix viridana , Trichoplusia ni y Zeiraphera canadensis; escarabajos (Coleóptera), por ejemplo Agrilus sinuatus, Agriotes lineatus, Agriotes obscurus, Amphimallus solstitialis, Anisandrus dispar, Anthonomus grandis, Anthonomus pomorum, Aphthona euphoridae, Athous haemorrhoidalis , Atomaria linearis, Blastophagus piniperda , Blitophaga undata, Bruchus rufimanus, Bruchus pisorum, Bruchus lentis, Byctiscus betulae, Cassida nebulosa , Cerotoma trifurcata , Cetonia aurata, Ceuthorrhynchus assimilis, Ceuthorrhynchus napi, Chaetocnema tibialis, Conoderus vespertinus, Crioceris asparagi, Ctenicera ssp., Diabrotica longicornis, Diabrotica semipunctata , Diabrotica 12-punctata Diabrotica speciosa , Diabrotica virgifera , Epilachna varivestis , Epitrix hirtipennis , Eutinobothrus brasiliensis , Hylobius abietis, Hypera brunneipennis , Hypera postica, Ips typographus, Lema bilineata , Lema melanopus, Leptinotarsa dece lineata , Limonius califo nicus, Lissorhoptrus oryzophilus , Melanotus communis , Meligethes aeneus , Melolontha hippocastani , Melolontha melolontha , Oulema oryzae, Otiorrhynchus sulcatus , Otiorrhynchus ovatus, Phaedon cochleariae, Phyllobius piri, Phyllotreta chrysocephala , Phyllophaga spp. , Phyllopertha hortícola, Phyllotreta nemorum, Phyllotreta striolata , Popillia japónica , Sitona lineatus and Sitophilus granaría; moscas, mosquitos (Díptera) , por ejemplo Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes vexans, Anastrepha ludens, Anopheles maculipennis , Anopheles crucians, Anopheles albimanus, Anopheles gambiae, Anopheles freeborni , Anopheles leucosphyrus, Anopheles minimus, Anopheles quadrimaculatus, Calliphora vicina, Ceratitis capitata , Chrysomya bezziana , Chrysomya hominivorax, Chrysomya macellaria , Chrysops discalis, Chrysops silacea, Chrysops atlanticus, Cochliomyia hominivorax, Contarinia sorghicola Cordylobia anthropophaga , Culicoides furens, Culex pipiens, Culex nigripalpus, Culex quinq efasciatus, Culex tarsalis, Culiseta inornata, Culiseta melanura, Dacus cucurbitae, Dacus oleae, Dasineura brassicae, Delia antique, Delia coarctata , Delia platura, Delia radicum, Dermatobia hominis, Fannia canicularis , Geomyza Tripunctata , Gasterophilus intestinalis , Glossina morsitans, Glossina palpalis , Glossina fuscipes , Glossina tachinoides , Haematobia irritans, Haplodiplosis equestris, Hippelates spp. , Hylemyia platura, Hypoderma lineata, Leptoconops torrens, Liriomyza sativae, Liriomyza trifolii, Lucilia caprina, Lucilia cuprina, Lucilia sericata , Lycoria pectoralis, Mansonia titillanus, Mayetiola destructor, Musca autumnalis, Musca domestica , Muscina stabulans, Oestrus ovis, Opomyza florum, Oscinella frit, Pegomya hysocyami , Phorbia antigua, Phorbia brassicae, Phorbia coarctata, Phlebotomus argentipes, Psorophora columbiae, Psila rosae, Psorophora discolor, Prosimulium mixtum, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella , Sarcophaga haemorrhoidalis, Sarcophaga spp. , Simulium vittatum, Stomoxis calcitrans, Tabanus bovinus, Tabanus atratus, Tabanus lineóla y Tabanus similis, Típula olerácea y Típula paludosa; tisanóptaros (Tisanóptera) , por ejemplo Dichromothrips corbetti, Dichromothrips ssp., Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella tritici, Scirtothrips citri, Thrips oryzae, Thrips palmi and Thrips tabaci, termitas (Isóptera), por ejemplo Calotermes flavicollis, Leucotermes flavipes, Heteroterm.es aureus, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes virginicus, Reticulitermes lucifugus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes grassei. Termes natalensis, and Coptotermes formosanus; cucarachas (Blattaria - Blattodea) , por ejemplo Blattella germánica , Blattella asahinae, Periplaneta americana , Periplaneta japónica, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuligginosa , Periplaneta australasiae y Blatta orientalis; bichos, áfidos, saltamontes, moscas blancas, cochinillas, cigarras (Hemíptera) , por ejemplo Acrosternum hilare, Blissus leucopterus, Cyrtopeltis notatus, Dysdercus cingulatus, Dysdercus intermedius, Eurygaster integriceps, Euschistus impictiventris, Leptoglossus phyllopus, Lygus lineolaris, Lygus pratensis, Nezara viridula , Piesma quadrata, Solubea insularis , Thyanta perditor, Acyrthosiphon onobrychis, Adelges laricis, Aphidula nasturtii , Aphis fabae, Aphis forbesi, Aphis pomi, Aphis gossypii, Aphis grossulariae, Aphis schneideri , Aphis spiraecola , Aphis sambuci, Acyrthosiphon pisum, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii , Brachycaudus cardui, Brachycaudus helichrysi, Brachycaudus persicae, Brachycaudus prunicola, Brevicoryne brassicae, Capitophorus horni, Cerosipha gossypii, Chaetosiphon fragaefolii, Cryptomyzus ribis, Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Dysaphis radicóla , Dysaulacorthum pseudosolani , Dysaphis plantaginea , Dysap is piri, Empoasca fabae, Hyalopterus pruni, Hypero yzus lactucae, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphon rosae, Megoura viciae, Melanaphis pirarius , Metopolophium dirhodum, Myzus persicae, Myzus ascalonicus , Myzus cerasi, Myzus varians, Nasonovia ribis-nigri , Nilaparvata lugens, Pemphigus bursarius , Perkinsiella saccharicida, Phorodon humuli, Psylla mali, Psylla piri, Rhopalomyzus ascalonicus , Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Rhopalosiphum insertum, Sappaphis mala, Sappaphis mailo, Schizaphis graminum , Schizoneura lanuginosa , Sitobion avenae, Trialeurodes vaporariorum, Toxoptera aurantiiand, Viteus vitifolii, Cimex lectularius, Cimex hemipterus, Reduvius senilis, Triatoma spp. , and Arilus critatus; hormigas, abejas, avispas, moscas de sierra (Himenóptera) , por ejemplo Athalia rosae, Atta cephalotes, Atta capiguara, Atta cephalotes, Atta laevigata , Atta robusta, Atta sexdens, Atta texana, Crematogaster spp., Hoplocampa minuta, Hoplocampa testudínea , Lasius niger, Monomorium pharaonis, Solenopsis geminata , Solenopsis invicta, Solenopsis richteri, Solenopsis xyloni, Pogonomyrmex barbatus, Pogonomyrmex californicus, Pheidole megacephala , Dasymutilla occidentalis , Bombus spp., Vespula squamosa, Paravespula vulgaris, Paravespula pennsylvanica, Paravespula germánica , Dolichovespula macula ta , Vespa crabro, Polistes rubiginosa , Camponotus floridanus , and Linepithema humile; grillos, saltamontes, langostas (Ortóptera) , por ejemplo Acheta domestica , Gryllotalpa gryllotalpa , Locusta migratoria , Melanoplus bivittatus, Melanoplus femurrubrum, Melanoplus mexicanus , Melanoplus sanguinipes, Melanoplus spretus, Nomadacris septemfasciata , Schistocerca americana , Schistocerca gregaria, Dociostaurus maroccanus, Tachycines asynamorus, Oedaleus senegalensis , Zonozerus variegatus, Hieroglyphus daganensis , Kraussaria angulifera , Calliptamus italicus , Chortoicetes terminifera , and Locustana pardalina ; aracnoides, tales como arácnidos (Acariña) , por ejemplo de las familias Argasidae, Ixodidae y Sarcoptidae, tales como Amblyomma americanum , Amblyomma variegatum, Ambryomma maculatum, Argas persicus, Boophilus annulatus, Boophilus decoloratus, Boophilus microplus, Dermacentor silvarum, Dermacentor andersoni , Dermacentor variabilis, Hyalomma truncatum, Ixodes ricinus, Ixodes rubicundus, Ixodes scapularis, Ixodes holocyclus, Ixodes pacificus, Ornithodorus moubata, Ornithodorus hermsi, Ornithodorus turicata , Ornithonyssus bacoti, Otobius megnini , Dermanyssus gallinae, Psoroptes ovis, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus evertsi, Sarcoptes scabiei y Eriophyidae spp. tales como Aculus schlechtendali , Phyllocoptrata oleivora y Eriophyes sheldoni; Tarsonemidae spp. tales como Phytonemus pallidus y Polyphagotarsonemus latus; Tenuipalpidae spp. tales como Brevipalpus phoenicis; Tetranychidae spp. tales como Tetranychus cinnabarinus, Tetranychus kanzawai , Tetranychus pacificus, Tetranychus telarius , Tetranychus urticae, Panonychus ulmi, Panonychus citri y Oligonychus pratensis; Araneida, por ejemplo Latrodectus mactans y Loxosceles reclusa; pulgas (Sifonápteros) , por ejemplo Ctenocephalides feiis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Tunga penetrans y Nosopsyllus fasciatus, pecesillo de plata, insecto del fuego Thysanura) , por ejemplo Lepisma saccharina y Thermobia domestica, ciempiés (Chilopoda) , por ejemplo Scutigera coleoptrata, milpiés (Diplopoda) , por ejemplo Narceus spp., Tijerillas (Dermáptera) , por ejemplo forfícula auricularia, piojos ( Phthiraptera) , por ejemplo Pediculus hu anus capitis, Pediculus humanus corporis, Pthirus pubis, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Linognathus vituli, Bovicola bovis, Menopon gallinae, Menacanthus stramineus y Solenopotes capillatus.
Colémbolos (tisanuros) , por ejemplo Onychiurus ssp..
También son efectivos para controlar Nemátodos: nemátodos parasíticos de la planta tales como nemátodos del nudo de la raíz, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incógnita , Meloidogyne javanica y otras especies Meloidogyne ; nemátodos formadores de quistes, Globodera rostochiensis y otras especies Globodera; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii y otras especies Heterodera; Nemátodos de semilla biliar, especies Anguina; Nemátodos del tallo y follaje, especies Aphelenchoides; Nemátodos de picadura, Belonolaimus longicaudatus y otras especies Belonolaimus; Nemátodos del pino, Bursaphelenchus xylophilus y otras especies Bursaphelenchus; Nemátodos de anillo, especies Criconema, especies Criconemella, especies Criconemoides, especies Mesocriconema; Nemátodos del tallo y bulbo, Destructor ditylenchus, Ditylenchus dipsaci y otras especies Ditylenchus; Nemátodos punzón, especies Dolichodorus ; Nemátodos de espiral, Heliocotylenchus uí ticinctus y otras especies Helicotylenchus; Nemátodos de funda y sheathoid, especies Hemicycliophora y especies Hemicriconemoides; especies Hirshmanniella; Nemátodos de Lance, especies Hoploaimus; nemátodos del nudo de la raíz falsa, especies Nacobbus; Nemátodos de aguja, Longidorus elongatus y otras especies Longidorus; Nemátodos de lesión, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi y otras especies Pratylenchus; Nemátodos de madriguera, Radopholus similis y otras especies Radopholus; Nemátodos Reniformes, Rotylenchus robustus y otras especies Rotylenchus; especies Scutellonema; Nemátodos de raíz rechoncha, Trichodorus primitivus y otras especies Trichodorus, Especies paratrichodorus Nemátodos acrobáticos, Tylenchorhynchus claytoni , Tylenchorhynchus dubius y otras especies Tylenchorhynchus; Nemátodos cítricos, especies Tylenchulus; Nemátodos de daga, especies Xiphinema; y otras especies de nemátodo parasítico de la planta.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus sales también son útiles para controlar arácnidos (Arachnoidea) , tales como ácaros (Acariña) , por ejemplo de las familias Argasida , Ixodidae y Sarcoptidae, tales como Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Argas persicus, Boophilus annulatus, Boophil s decoloratus, Boophilus microplus, Chorioptes spp., Dermacentor silvaru , Hyalomma truncatum, Ixodes ricinus, Ixodes rubicundus, Ornithodorus moubata, Otobius megnini , Dermanyssus gallinae, Psoroptes ovis, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus evertsi, Sarcoptes scabiei y Eriophyidae spp. tales como Aculus schlechtendali, Phyllocoptrata oleivora y Eriophyes sheldoni; Tarsonemidae spp. tales como Phytonemus pallidus y Polyphagotarsonemus la tus; Tenuipalpidae spp. tal como Brevipalpus phoenicis; Tetranychidae spp. tales como Tetranychus cinnabarinus, Tetranychus kanzawai , Tetranychus pacificus, Tetranychus telarius y Tetranychus urticae, Panonychus ulmi, Panonychus citri y oligonychus pratensis.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son particularmente útiles para controlar insectos, de preferencia insectos de succión o perforación tales como insectos del género Tisanópteros, Díptera y Hemiptera, en particular las siguientes especies: Tisanópteros: Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis , Frankliniella tritici, Scirtothrips citri, Thrips oryzae, Thrips palmi y Thrips tabaci, Díptera, por ejemplo Aedes aegypti, Aedes albopictus , Aedes vexans, Anastrepha ludens, Anopheles maculipennis , Anopheles crucians, Anopheles albimanus, Anopheles gambiae, Anopheles freeborni , Anopheles leucosphyrus , Anopheles minimus, Anopheles quadrimaculatus, Calliphora vicina, Ceratitis capitata , Chrysomya bezziana , Chrysomya hominivorax, Chrysomya macellaria , Chrysops discalis, Chrysops silacea, Chrysops atlanticus, Cochliomyia hominivorax, Contarinia sorghicola Cordylobia anthropophaga , Culicoides furens, Culex pipiens, Culex nigripalpus, Culex quinquefasciatus, Culex tarsalis, Culiseta inornata , Culiseta melan ra , Dacus cucurbitae, Dacus oleae, Dasineura brassicae, Delia antique, Delia coarctata , Delia platura, Delia radicum, Dermatobia hominis, Fannia canicularis, Geomyza Tripunctata , Gasterophilus intestinalis, Glossina morsitans, Glossina palpalis, Glossina fuscipes, Glossina tachinoides, Haematobia irritans, Haplodiplosis equestris, Hippelates spp., Hyle yia platura, Hypoderma lineata, Leptoconops torrens, Liriomyza sativae, Liriomyza trifolii , Lucilia caprina, Lucilia cuprina, Lucilia sericata , Lycoria pectoralis, Mansonia titillanus , Mayetiola destructor, Musca autumnalis , Musca domestica , Muscina stabulans , Oestrus ovis , Opomyza florum, Oscinella frit, Pegomya hysocyami , Phorbia antiqua, Phorbia brassicae, Phorbia coarctata , Phlebotomus argentipes , Psorophora columbiae, Psila rosae, Psorophora discolor, Prosimulium mixtum, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella , Sarccphaga haemorrhoidalis , Sarcophaga spp. , Simulium vittatum, Stomoxis calcitrans , Tabanus bovinus, Tabanus atratus, Tabanus lineóla y Tabanus si ilis. Típula olerácea y Típula paludosa; Hemíptera, en particular áfidos: Acyrtho siphon onobrychis, Adelges laricis, Aphidula nasturtii , Aphis fabae, Aphis forbesi, Aphis pomi, Aphis gossypii , Aphis grossulariae, Aphis schneideri , Aphis spiraecola , Aphis sambuci, Acyrtho siphon pisum, Aulacorthum solani, Brachycaudus cardui, Brachycaudus helichrysi, Brachycaudus persica , Brachycaudus prunicola , Brevicoryne brassicae, Capitophorus horni, Cerosipha gossypii , Chaetosiphon fragaefolii, Cryptomyzus ribis, Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Dysaphis radicóla, Dysaulacorthum pseudosolani, Dysaphis plantaginea , Dysaphis piri, Empoasca fabae, Hyalopterus pruni, Hyperomyzus lactucae, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphon rosae, Megoura viciae, Melanaphis pirarius , Metopolophium dirhodum, Myzodes persicae, Myzus ascalonicus , Myzus cerasi, Myzus varians, Nasonovia ribis-nigri , Nilaparvata lugens, Pemphigus bursarius, Perkinsiella saccharicida , Phorodon humuli, Psylla mali, Psylla piri, Rhopalomyzus ascalonicus , Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Rhopalosiphum insertum, Sappaphis mala, Sappaphis mali, Schizaphis graminum, Schizoneura lanuginosa , Sitobion avenae, Trialeurodes vaporariorum, Toxoptera aurantiiand y Viteus vitifolii; Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) también son particularmente útiles para controlar insectos de los órdenes Hemiptera y Tisanópteros .
APLICACIONES DE SALUD PARA ANIMALES: Un aspecto importante de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) o (II) o composiciones que comprenden los compuestos para el tratamiento de infestación/infección de parásitos dentro o sobre los animales. Las composiciones de la invención comprenden una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o (II) en combinación con un portador o diluyente veterinariamente aceptable y opcionalmente otros excipientes no activos. Las composiciones pueden estar en una variedad de formas sólidas y liquidas que son adecuadas para varias formas de aplicación o administración a un animal. Por ejemplo, las composiciones veterinarias que comprenden los compuestos inventivos pueden estar en formulaciones adecuadas para la administración oral, administración inyectable, que incluyen administración subcutánea y parenteral, y administración tópica, vaciado determinado, dérmica o subdérmica. Las formulaciones se proponen para ser administradas a un animal que incluye, pero no está limitado a, mamíferos, aves y peces. Ejemplos de mamíferos incluyen pero no están limitados a humanos, ganado vacuno, ovejas, cabras, llamas, alpacas, cerdos, caballos, asnos, perros, gatos y otros mamíferos de ganado o domésticos. Ejemplos de aves incluyen pavos, pollos, avestruces y otras aves de ganado o domésticas.
I. Composiciones veterinarias: Como es discutido en lo anterior, las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,564,631, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad) , suplementos dietéticos, trociscos, pastillas, masticables, tabletas, cápsulas duras o suaves, bolos, emulsiones, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones acuosas o aceitosas, formulaciones de empapamiento oral, polvos o gránulos dispersables, premezclas, jarabes o elíxires, formulaciones entéricas o pastas. Las composiciones propuestas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes de conservación para proporcionar preparaciones farmacéutica-mente elegantes y apetecibles.
Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos que son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas se pueden no recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y para de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, un material de tiempo de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo se puede emplear. También se pueden recubrir por la técnica descrita en las Patente Norteamericana Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 (todas incorporadas en la presente por referencia en su totalidad) para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada.
Las formulaciones orales incluyen cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las capsulas también pueden ser cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o solventes miscibles tales como propilenglicol, PEGs y etanol, o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
En otra modalidad de la invención, la composición activa se puede administrar por la vía de un empapamiento y se puede administrar ya sea tópicamente u oralmente. Las formulaciones de empapamiento son aquellas en las cuales las composiciones que contienen líquido de la invención se administran a la boca o garganta del animal o vaciadas sobre la piel o pelo del animal.
Las composiciones de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua o agua en aceite. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados incluyen fosfatidas que ocurren naturalmente, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monoleato de sorbitán y producción de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes saborizantes y/o conservadores.
En una modalidad, la composición de la invención puede estar en la forma de una microemulsión . Las microemulsiones son bien adecuadas como el vehículo portador líguido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase aceitosa, un surfactante y un cosurfactante . Son líquidos translúcidos e isotrópicos.
Las microemulsiones están compuestas de dispersiones estables de microgotitas de la fase acuosa en la fase aceitosa o a la inversa de microgotitas de la fase aceitosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotitas puede ser menos de 200 nm (1000 a 100,000 nm para emulsiones) . La película interfacial puede estar compuesta de una alternancia de moléculas activas en la superficie (SA) y activas en la co-surperficie (Co-SA) las cuales, al disminuir la tensión interfacial, permite que la microemulsión sea formada espontáneamente.
En una modalidad de la fase aceitosa, la fase aceitosa se puede formar de aceites minerales o vegetales, de glicéridos poliglicosilados insaturados o de triglicéridos, o alternativamente de mezclas de tales compuestos. En una modalidad de la fase aceitosa, la fase aceitosa puede estar comprendida de triglicéridos; en otra modalidad de la fase aceitosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena media, por ejemplo triglicéridos caprilicos/cápricos de C8-Cío. En otra modalidad de la fase aceitosa puede representar un intervalo de % v/v de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%; de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%; y de aproximadamente 8 a aproximadamente 9% v/v de la microemulsión .
La fase acuosa puede incluir, por ejemplo agua o derivados de glicol, tales como propilenglicol, éteres glicólicos, polietilenglicoles o glicerol. En una modalidad, el glicol puede ser propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dipropilenglicol o mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representará una porción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4% v/v en la microemulsión.
Los surfactantes para la microemulsión pueden incluir éter monoetílico de dietilenglicol, éter monoetílico dipropilenglicol, glicéridos de Ce-Cio poliglicolizados o dioleato de poligliceril-6. Además de estos surfactantes, los cosurfactantes pueden incluir alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.
Algunos compuestos son comunes a los tres componentes discutidos en lo anterior, es decir, fase acuosa, surfactante y cosurfactante . Sin embargo, está bien dentro del nivel de habilidad del profesional usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulación. En una modalidad para la cantidad de surfactante/cosurfactante, la relación de cosurfactante a surfactante será de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. En otra modalidad para la cantidad de cosurfactante, será de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% v/v de surfactante y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% v/v de cosurfactante en la microemulsión.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartame, agentes amargantes y agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico u otros conservadores conocidos.
Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polvinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes incluyen fosfátida que ocurre naturalmente, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos dé condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno, con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo o n- propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes amargantes, tales como aquellos expuestos en lo anterior .
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua pueden proporcionar el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, amargantes, saborizantes y colorantes, también se pueden presentar.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, agente (s) saborizante (s) y/o agente (s) colorante (s) .
En otra modalidad de la invención, la composición puede estar en forma de pasta. Ejemplos de modalidades en una forma de pasta incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,787,342 y 7, 001, 889 (cada una de los cuales son incorporadas en la presente por referencia) . Además de los compuestos de la invención, la pasta puede contener adicionalmente sílice humeada; un modificador de viscosidad; un portador; opcionalmente, un absorbente; y opcionalmente, un colorante, estabilizador, surfactante o conservador.
En una modalidad de la formulación, la formulación puede ser una pasta que contiene los compuestos de la invención, sílice humeada, un modificador de viscosidad, un absorbente, un colorante; y un portador hidrofílico que es triacetina, un monoglicérido, un diglicérido o un tríglicérido.
La pasta también puede incluir un modificador de viscosidad. Los modificadores de viscosidad adecuados incluyen, pero no están limitados a, polietilenglicoles (PEG) que incluyen, pero no limitados a, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilen-glicol, polioxietileno (20) mono-oleato de sorbitan (polysorbate 80 o Tween 80), o polioxámeros (por ejemplo, Pluronic L 81); un absorbente tal como carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón y celulosa y sus derivados; y un colorante que incluye, pero no limitado a, dióxido de titanio y óxido de hierro o Laca de Aluminio FD&C Azul #1.
En algunas modalidades, las composiciones pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersante o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado en lo anterior. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Los cosolventes tales como etanol, propilenglicol, glicerol formal o polietilenglicoles también se pueden utilizar. Los conservadores, tales como fenol o alcohol bencílico, se pueden utilizar.
Además, aceites fijos, estériles se pueden emplear convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Las formulaciones tópicas, dérmicas y subdérmicas pueden incluir, a manera de ejemplo no limitante, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pastas, polvos, champús, formulaciones de vaciado, formulaciones listas para usar, soluciones de manchado determinado y suspensiones, gotas y rocíos. La aplicación tópica de un compuesto inventivo o de una composición que incluye por lo menos un compuesto inventivo entre el (los) agentes (s) activo (s) en el mismo, en la forma de una composición de manchado determinado, en rocío o de vaciado, puede permitir que la composición inventiva sea absorbida a través de la piel para lograr niveles sistémicos, distribuidos a través de las glándulas sebáceas en la superficie de la piel logrando niveles por toda la capa. Cuando el compuesto se distribuye a través de las glándulas sebáceas, puede actuar como un depósito, mediante lo cual puede ser un efecto de larga duración (hasta varios meses) .
Las formulaciones de manchado determinado se aplican típicamente en una región localizada la cual se refiere a un área diferente del animal entero. En una modalidad, la ubicación puede estar entre los hombros. En otra modalidad puede ser una franja, por ejemplo una franja de la cabeza a la cola del animal.
Las formulaciones de vaciado son descritas en la Patente Norteamericana No. 6,010,710, también incorporada en la presente por referencia. Las formulaciones de vaciado pueden ser ventajosamente aceitosas y generalmente comprenden un diluyente o vehículo y también un solvente (por ejemplo un solvente orgánico) para el ingrediente activo si el último no es soluble en el diluyente.
Los solventes orgánicos que se pueden utilizar en la invención incluyen, pero no están limitados a, citrato de acetiltributilo, ésteres de ácido graso tales como éster dimetílico, adipato de diisobutilo, acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, alcohol etílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, éter n-butílico de dipropilenglicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, monometilacetamida, éter monoetílico de dipropilenglicol, polioxietilen glicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona (por ejemplo N-metilpirro- lidona) , éter monoetílico de dietilenglicol, etilenglicol, triacetina, ásteres de C1-C10 de ácidos carboxilicos tales como acetato de butilo u octilo y ftalato de dietilo o una mezcla de por lo menos dos de estos solventes.
El solvente será utilizado en proporción con la concentración del compuesto de agente activo y su solubilidad en este solvente. Se intentará tener el volumen más bajo posible. El vehículo constituye la diferencia a 100%.
Un vehículo o diluyente para las formulaciones puede incluir sulfóxido de dimetilo (DMSO) , derivados de glicol tal como, por ejemplo, propilenglicol, ásteres glicólicos, polietilenglicoles o glicerol. Como vehículo o diluyente, la mención también se puede hacer de aceites de planta tales como, pero no limitados aceite de soja, aceite de cacahuate, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales tales como, pero no limitados a, petrolato, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tal como C8 a C12) .
En otra modalidad de la invención, un emoliente y/o esparcimiento y/o agente formador de película se puede adicionar. En una modalidad, el emoliente y/o dispersante y/o agentes formadores de película puede ser: (a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos , copolímcos de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ásteres de sorbitán polioxietilenados ; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorqanosiloxano (tales como aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo aquellos que contienen funcionalidades de silanol o un aceite 45V2, (b) surfactantes aniónicos tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio) ; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfo- succinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo aquellos derivados de aceite de coco) , (c) surfactantes catiónicos incluyen sales de amonio cuaternarias solubles en agua de la fórmula N+R'"R"'R"", Y" en las cuales los radicales R son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados y Y" es un anión de un ácido fuerte tales como los aniones de haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio está entre los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar, (d) sales de amina de la fórmula N+HR'R"R"' en las cuales los radicales R son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina está entre los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar, (e) surfactantes no iónicos tales como ésteres de sorbitan, que son opcionalmente polioxietilenados (por ejemplo polysorbate 80 ) , éteres alquilicos polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilados tales como éter de polioxipropilen-estirol ; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno, (f) surfactantes anfotéricos tales como los compuestos de laurilo sustituidos de betaina; o (g) una mezcla de por lo menos dos de estos agentes.
En una modalidad de la cantidad de emoliente, el emoliente utilizado puede estar en una proporción de aproximadamente 0 . 1 a 50% o 0 . 25 a 5% , en volumen. En otra modalidad, el emoliente utilizado puede estar en una proporción de aproximadamente 0 . 1% a aproximadamente 30 % , de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% , de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% o de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en volumen.
En otra modalidad de la invención, la composición puede estar en la forma de solución lista para usar como es descrita en la Patente Norteamericana No. 6 , 395 , 765 , incorporada en la presente por referencia. Además de los compuestos de la invención, la solución lista para usar puede contener un inhibidor de cristalización y un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos. En algunas modalidades, se puede incluir agua con el solvente orgánico.
En varias modalidades de la invención, las composiciones pueden incluir un inhibidor de cristalización en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% (p/v) o de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% (p/v) basado en el peso total de la formulación. En otras modalidades, la cantidad del inhibidor de cristalización en las formulaciones inventivas puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% (p/p) . El tipo de inhibidor de cristalización utilizado en las formulaciones inventivas no se limita mientras que funcione para inhibir la cristalización de los agentes activos o inactivos de la formulación. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la invención, un solvente o co-solvente de la formulación también puede funcionar como un inhibidor de cristalización si inhibe suficientemente la formación de cristales de la formación a través del tiempo cuando la formulación se administra.
Los inhibidores de cristalización que son útiles para la invención incluyen, pero no están limitados a: (a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinilicos, copolimeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, poli-etilenglicoles, alcohol bencílico, dimetilformamida, dimetil-acetamida, sulfóxido de dimetilo, 2-pirrolidona, N-metil-pirrolidona, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres polioxi-etilenados de sorbitan; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acrílicos, tales como acrilatos o metacrilatos o polímero o copolímeros de los mismos, polietilenglicoles (PEG) o polímeros que contienen polietilenglicoles, tales como glicofurol y los similares, y otros; (b) surfactantes aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo estearato de sodio, potasio o amonio) ; estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen pero no están limitados a lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo aceite de coco) ; (c) surfactantes catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de la fórmula N+R' R"R"' R""Y", en las cuales los radicales R son idénticos o diferentes radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados y Y es un anión de un ácido fuerte, tal como haluro, sulfato y aniones de sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar; (d) sales de amina de la fórmula N+HR'R"R"', en las cuales los radicales R son idénticos o diferentes radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina es uno de los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar; (e) surfactantes no iónicos, tales como ésteres polioxi-etilenados opcionalmente de sorbitan, por ejemplo Polysorbate 80 o éteres alquilicos polioxietilenados ; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grados polioxietilenados, ácidos grados polioxietilenados o copolimeros de óxido de etileno y de óxido de propileno; (f) surfactantes anfotéricos, tales como compuesto de laurilo sustituidos de betaina; (g) una mezcla de por lo menos dos de los compuestos listados en (a) -(f) en lo anterior; o (h) un solvente orgánico o mezcla de solventes que inhiben la formación de cristales o sólido amorfo después de que la formulación se administra.
En una modalidad del inhibidor de cristalización, un par de inhibidores de cristalización será utilizado. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formadores de película de tipo polimérico y de un agente activo en la superficie. Estos agentes serán seleccionados de los compuestos mencionados en lo anterior como inhibidor de cristalización.
En algunas modalidades, el solvente (s) orgánico (s) puede tener una constante dieléctrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35 o entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30. En otras modalidades, el solvente orgánico puede tener una constante dieléctrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 o entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30. El contenido de este solvente orgánico o mezcla de solventes en la composición completa no se limita y estará presente en una cantidad suficiente para disolver los componentes deseados a una concentración deseada. Como es discutido en lo anterior, el solvente orgánico también puede funcionar como un inhibidor de cristalización en la formulación.
En algunas modalidades, uno o más de los solvente (s) orgánico (s) pueden tener un punto de ebullición de por debajo de aproximadamente 100°C, o por debajo de aproximadamente 80°C. En otras modalidades, el solvente (s) orgánico (s) puede tener un punto de ebullición de por debajo de aproximadamente 300°C, por debajo de aproximadamente 250°C, por debajo de aproximadamente 230°C, por debajo de aproximadamente 210°C o por debajo de aproximadamente 200°C.
En algunas modalidades donde hay una mezcla de solventes, es decir un solvente y un co-solvente, los solventes pueden estar presentes en la composición en una relación de peso/peso (P/P) de aproximadamente 1/50 a aproximadamente 1/1. Típicamente los solventes estarán en una relación de aproximadamente 1/30 a aproximadamente 1/1, aproximadamente 1/20 a aproximadamente 1/1 o de aproximadamente 1/15 a aproximadamente 1/1 en peso. De preferencia, los dos solventes estarán presentes en una relación de peso/peso de aproximadamente 1/15 a aproximadamente 1/2. En algunas modalidades, por lo menos uno de los solventes presentes puede actuar para mejorar la solubilidad del agente activo o como un promotor de secado. En modalidades particulares, por lo menos uno de los solventes será miscible con agua.
La formulación también puede comprender un agente antioxidante propuesto para inhibir la oxidación en aire, este agente puede estar presente en una proporción de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 1% (p/v) , de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1% o de aproximada- mente 0.01 a aproximadamente 0.05%.
En una modalidad del agente formador de película, los agentes son del tipo polimérico que incluyen pero no están limitados a los varios grados de polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos y copolimeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.
En una modalidad de los agentes activos en la superficie, los agentes incluyen pero no están limitados a aquellos hechos de surfactantes no iónicos; en otra modalidad de los agentes activos en la superficie, el agente es un éster polioxietilenado de sorbitan y en todavía otra modalidad del agente activo en la superficie, los agentes incluyen los varios grados de polisorbato, por ejemplo Polysorbate 80.
En otra modalidad de la invención, el agente formador de película y el agente activo en la superficie se pueden incorporar en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales del inhibidor de cristalización mencionado en otra parte.
El inhibidor de cristalización inhibe la formación de cristales en la capa y mejora el mantenimiento de la apariencia cosmética de la piel o pelaje; es decir sin una tendencia hacia pegajosificante o hacia una apariencia pegajosa, a pesar de la alta concentración del material activo. Las sustancias diferentes a aquellas mencionadas en la presente se pueden utilizar como inhibidores de cristalización en la presente invención. En una modalidad, la efectividad del inhibidor de cristalización se puede demostrar por una prueba de acuerdo a la cual 0.3 mL de una solución que comprende 10% (p/v) del agente activo en un solvente apropiado como se define en lo anterior y 10% (p/v) del compuesto que actúa como un inhibidor de cristalización se colocan en una platina de vidrio a 20°C durante 24 horas, después de lo cual menos de 10 cristales, de preferencia 0 cristales se ven a simple vista sobre la platina de vidrio.
En una modalidad de los agentes antioxidantes, los agentes son aquellos convencionales en la técnica e incluyen pero no están limitados a hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de por lo menos dos compuestos con propiedades antioxidantes.
Los adyuvantes de la formulación discutidos en lo anterior son bien conocidos para el profesional en esta técnica y se pueden obtener comercialmente o a través de técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente el simple mezclado de los constituyentes como se definen en lo anterior; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el solvente principal y luego los otros ingredientes o adyuvantes se adicionan.
El volumen de la formulación aplicada dependerá del tipo de animal y el tamaño del animal asi como la concentración de la formulación y la potencia de los agentes activos. En una modalidad, una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mi de la formulación se puede aplicar al animal. En otra modalidad para el volumen, el volumen puede ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mi, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mi, de aproximadamente 0.5 mi a aproximadamente 10 mi o de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3 mi .
En otra modalidad de la invención, la aplicación de una formulación de manchado determinado de acuerdo con la presente invención también puede proporcionar eficacia de larga duración y amplio espectro cuando la solución se aplica al mamífero o ave. Las formulaciones de manchado determinado proporcionan administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para la aplicación intermitente a un manchado determinado al animal, generalmente entre los dos hombros (solución tipo manchado determinado) .
Para las formulaciones de manchado determinado, el portador puede ser un vehículo portador líquido como es descrito en la Patente Norteamericana No. 6,426,333 (incorporada en la presente por referencia), la cual en una modalidad de la formulación de manchado determinado puede comprender un solvente o mezcla de solventes que incluyen, pero no limitados a, acetona, un alcohol alifático tal como metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol, ciclopentanol, ciclo- hexanol, etilenglicol, propilenglicol y los similares; un alcohol aromático tal como fenol, cresol, naftol, alcohol bencílico y los similares; acetonitrilo, butil diglicol, una amida orgánica tal como dimetilacetamida, dimetilformamida, monometilacetamida, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, vinil- pirrolidona y los similares; sulfóxido de dimetilo (DMSO), un polímero de glicol o un éter del mismo, tal como polietilenglicol (PEG) de varios grados, polipropilenglicoles de varios grados, éter n-butilico de dipropilenglicol, éter monoetilico de etilenglicol, éter monoetilico de etilenglicol, éter monoetilico de dipropilenglicol, éter monoetilico de dietilenglicol, etilenglicol, ésteres de ácido graso de ftalato de dietilo, tales como éster dietilico o adipato de diisobutilo o una mezcla de por lo menos dos de estos solventes.
El vehículo portador líquido puede contener opcionalmente un inhibidor de cristalización que incluye, pero no limitado a, aquellos descritos en (a) a (h) en lo anterior, o un compuesto que puede actuar tanto como un solvente como un inhibidor de cristalización (como se define en lo anterior) o una mezcla de estos inhibidores de cristalización.
Las formulaciones de manchado determinado se preparan al disolver los ingredientes activos en el vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Alternativamente, la formulación de manchado determinado se puede preparar mediante encapsulación del ingrediente activo para dejar un residuo del agente terapéutico sobre la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de las especies del animal hospedero que es tratado, la severidad y tipo de infección y el peso del cuerpo del hospedero.
Las formas de dosificación puede contener típicamente de aproximadamente 0 . 1 mg a aproximadamente 5 g. En otras modalidades, la forma de dosificación puede contener de aproximadamente 0 . 5 mg a aproximadamente 5 g de un agente activo. En una modalidad de la forma de dosificación, la dosificación puede contener de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un agente activo, típicamente de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg o aproximadamente 1000 mg .
En una modalidad de la invención, el agente activo puede estar presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 0 . 05 a aproximadamente 10 % peso/volumen. En otra modalidad de la invención, el agente activo puede estar presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 0 . 1 a aproximadamente 2% peso/volumen. En todavía otra modalidad de la invención, el agente activo puede estar presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 0 . 25 a aproximadamente 1 . 5% peso/volumen. En aun otra modalidad de la invención, el agente activo puede estar presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 1% peso/volumen.
II. Métodos de Tratamiento: Como es discutido en lo anterior, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son efectivos contra ectoparásitos y endoparásitos y se pueden utilizar para tratar y prevenir infestaciones parasíticas dentro o sobre animales. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección ectoparasítica dentro o sobre un animal (por ejemplo un mamífero o ave) que comprende administrar una cantidad ectoparasíticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II) , o sales veterinariamente aceptables del mismo o una composición de la invención, al animal .
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección endoparasítica en un animal, que comprende administrar una cantidad endoparasíticamente de un compuesto de la fórmula (I) o (II), o sales veterinariamente aceptables del mismo o una composición que comprende los compuestos, al animal.
En aun otra modalidad de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de una infestación parasítica en un sitio, que comprende administrar o aplicar una cantidad parasiticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II), o sales veterinariamente aceptables del mismo, al sitio. Con respecto a aplicaciones de salud del animal, "sitio" se propone para dar a entender un hábitat, tierra de reproducción, área, material o ambiente en el cual un parásito está creciendo o puede crecer, incluyendo dentro o sobre un animal.
Los mamíferos que se pueden tratar incluyen pero no están limitados a humanos, gatos, perros, ganado vacuno, pollos, vacas, venados, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. En una modalidad de la invención, los mamíferos tratados son humanos, gatos o perros.
En una modalidad para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito es uno o más insectos o arácnidos que incluyen aquellos de los géneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma , Haemaphysalis, Hyalomma , Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia , Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes y Felicola.
En otra modalidad para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito es de los géneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes y/o Boophilus. Los ectoparásitos tratados incluyen pero no están limitados a pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, mosca azul y combinaciones de los mismos. Ejemplos específicos incluyen pero no están limitados a pulgas de gato y perro (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. y los similares), garrapatas (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp. y los similares) y ácaros {Demodex spp. , Sarcoptes spp. , Otodectes spp. y los similares), piojos (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp., y los similares), mosquitos (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., y los similares) y moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxis spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., y los similares). En todavía otra modalidad para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito es una pulga o y/o garrapata.
Ejemplos adicionales de ectoparásitos incluyen pero no están limitados al género de garrapata Boophilus, especialmente aquellas de las especies microplus (garrapata de ganado vacuno), decoloratus y annulatus; miasis tal como DermatoJbia hominis (conocido como Berne en Brasil) y Cochliomyia hominivorax (corónida verde); miasis de ovejas tales como Lucilia sericata , Lucilia cuprina (conocida como mordedura de mosca azul en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica) . Moscas adecuadas, específicamente aquellas cuyo adulto constituye el parásito, tal como Haematobia irritans (mosca del cuerno) ; piojos tales como Linognathus vitulorum, etc.; y ácaros tales como Sarcoptes scabici y Psoroptes ovis. La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparásitos son bien conocidos en la técnica que son perjudiciales a los animales y humanos. Estos incluyen, por ejemplo larvas de dípteros migrantes.
Cuando un agente antihelmíntico se adiciona a la composición de la invención, la composición también se puede utilizar para tratar contra endoparásitos tales como aquellos helmintos seleccionadas del grupo que consiste de Anaplocephala , Ancylosto a , Anecator, Ascaris, Capillaria , Cooperia , Dipylidium, DirofHaría , Echinococcus, Enterobius, Fasciola , Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia , Oxyuris spp. , Toxocara, Strongy hides, Strongylus spp., Toxascaris, Trichinella , Trichuris y Trichostrongylus .
En otra modalidad de la invención, los compuestos y composiciones de la invención son adecuados para controlar plagas tales como insectos seleccionados del grupo que consiste de Blatella germánica , Heliothis virescens, eptinotarsa decemlineata , Tetramorium caespitum y combinaciones de los mismos.
Los nemátodos fitoparasiticos incluyen, por ejemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.
Además, con o sin los otros agentes plaguicidas adicionados a la composición, la invención también se puede utilizar para tratar otras plagas que incluyen pero no están limitadas a plagas: (1) del orden de Isópoda, por ejemplo Oniscus asellus, Armadillidium vulgare y Porcellio scaber; (2) del orden de Diplopoda, por ejemplo Blaniulus guttulatus; (3) del orden de Chilopoda, por ejemplo Geophilus carpophagus y Scutigera spp.; (4) del orden de Symphyla, por ejemplo Scutigerella immacula ta ; (5) del orden de Thysanura, por ejemplo Lepisma saccharina; (6) del orden de Collembola, por ejemplo Onychiurus ar atus; (7) del orden de Blattaria, por ejemplo Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae y Blattella germánica ; (8) del orden de Himenópteros, por ejemplo Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis y Vespa spp. ; (9) del orden de Sifonápteros , por ejemplo Xenopsylla cheopis y Ceratophyllus spp.; (10) del orden de Anoplura (Ftirapteros ) , por ejemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.; (11) de la clase de Arácnida, por ejemplo, Acarus siró, Acería sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Anublyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus piri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., O nithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus Ja tus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio ¡naurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici . ; (12) de la clase de Bivalva, por ejemplo, Dreissena spp.; (13) del orden de Coleóptera, por ejemplo, Acanthoscelides obtectus , Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbiu psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguínea, Leptinotarsa decemlineata , Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus , Oryctes rhinoceros , Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japónica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala , Ptinus spp., Rhizobíus ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.; (14) del orden de Díptera, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala , Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga , Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxis spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.; (15) de la clase de Gastropoda, por ejemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.; (16) de la clase de helmintos, por ejemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Ancylostoma braziliensis , Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaría, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis , Echinococcus granulosus , Echinococcus multilocularis, Enterobius vermiculares, Facióla spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Zoa Zoa, Nematodirus spp., Oesopha-gostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Strongyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Nuchereria bancrofti . (17) del orden de Heteróptera, por ejemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma lívida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Hordas nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Míridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.; (18) del orden de Homoptera, por ejemplo, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostig a piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii , Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata , Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanígera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlozita onukii, Chromap is juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata , Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari , Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria piriformis, Pseudaulacaspis pentágona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vapor ariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.; (19) del orden de Isóptera, por ejemplo, Reticuli termes spp., Odontotermes spp.; (20) del orden de Lepidoptera, por ejemplo, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella , Bupalus piniarius, Cacoecia podaría, Capua reticulana , Carpocapsa pomonella , Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea , Euxoa spp., Feltia spp., Gallería mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella , Homona magnánima , Hyponomeuta padella , Laphygma spp., LithocoUetis blancardella , Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria , Mamestra brassicae, Mods repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis , Tinea pellionella , Tineola bisselliella , Tortrix viridana, Trichoplusia spp.; (21) del orden de Ortóptera, por ejemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germánica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.; (22) del orden de Tisanópteros, por ejemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.; (23) de la clase de Protozoarios, por ejemplo, Eimeria spp.
En cada aspecto de la invención, los compuestos y composiciones de la invención se pueden aplicar contra una sola plaga o combinaciones de las mismas.
Los ingredientes farmacéuticos, plaguicidas o veterinariamente activos adicionales, que incluyen, pero no están limitados a, parasiticidas que incluyen acaricidas, antihelmínticos, endectocidas e insecticidas, también se pueden adicionar a las composiciones de la invención. Los agentes anti-parasiticos pueden incluir tanto agentes ectoparasiticidas como endoparasiticidas . Los agentes farmacéuticos veterinarios son bien conocidos en la técnica (ver por ejemplo Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5 Edición, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9- Edición, (Enero del 2005) ) e incluyen pero no están limitados a acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofen, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanilo, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amikacina, ácido aminocaproico, hidrógeno sulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato potásico, desoxicolato de anfotericina B, basado de lipido de anfotericina B, ampicilina, amprolio, antiácidos (oral), antivenina, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspiring, atenolol, atipamezol, besilato de atracurio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofen, barbituatos, benazeprilo, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfan, tartrato de butorfanol, cabergolina, salmón calcitonina, calcitrol, sales de calcio, captoprilo, carbenicilin indanil sódico, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofen, carvedilol, cefadroxilo, cefazolin sódico, cefixima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetan disódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxone sódico, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbón vegetal (activado) , clorambucilo, cloramfenicol, clordiazepóxido, bromuro de clinidio +/- de clordiazepóxido, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetra-ciclina, gonadotropina coriónica (HCG) , cromo, cimetidina, ciprofloxacin, cisaprida, cisplatina, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotásico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeina, colcicina, corticotropina (ACTH) , cosintropina, ciclofosfamida, ciclospor.ina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparin sódico, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral) , diclorfenamida, diclorvos, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilstilbestrol (DES) , difloxacina, digoxina, dihidro- taquisterol ( DHT) , diltiazem, dimenhidrinato, dimerca-prol/BAL, sulfóxido de dimetilo, dinoprost trometamina, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato-calcio disódico, EDTA de calcio, cloruro de edrofonio, enalapril/enalaprilat, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoyetina/ eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrinico/etacrinato sódico, etanol (alcohol) , etidronato sódico, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia w/pentobarbital, famotidina, ácidos grasos (esencial/omega) , felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilo, fiorfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, flunixin meglumina, fluorouracilo (5-FU) , fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glucocorticoides , glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral) , glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (oxiglobin®) , heparina, hetaalmidón, hialuronato sódico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferon alfa-2a ( recombinante humana), yodo (sodio/potasio), ipecac (jarabe), ipodato sódico, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caolin/pectina, cetaraina, cetoconazola, cetoprofen, cetorolac trometamina, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaina, lincomicina, liotironina sódica, lisinoprilo, lomustina (CCNU) , lufenuron, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenámico, medetomidina, triglicéridos de cadena media, acetato de medroxi- progesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalan, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformin, metadona, metazolamida, mandelato/ hippurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, metileno azul, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, midazolam milbemicin oxima, aceite mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, tartrato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas narcóticos (opiato) , sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprusida sódica, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprazol, ondansetrona, antidiarreicos de opiato, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disódico, pancreplipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas que incluyen penicilina G y penicilina V potásica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosan polisulfato sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, feilbutazona, fenilefrina, fenipropanol- amina, fenitoina sódica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina -l, pimobendan, piperazina, pirli- micina, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazurilo, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección propionibacterium acnés, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoephedrina, muciloide hidrofilico de psilio, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampin, s-adenosil- metionina (SAMe) , laxativo salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina/l-deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, cardo de silimarin/leche, bicarbonato de sodio, poliestireno sulfonato de sodio, estibogluconato de sodio, sulfato de sodio, tiosulfato de sodio, somatotropina, sotalol, especti-nomicina, espironolactona, estanozolol, estrepto-quinasa, estreptozocina, succimero, clururo de succinil-colina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfaclor-piridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfameto-xazol/ trimethoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina disódica, tiletamina/zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenámico, topiramato, tramadol, acetonida de trimcinolona, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina w/prednisolona, tripelennamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sódica, xilazina, yohimbina, zafhiukast, zidovudina (AZT) , acetato de zinc/sulfato de zinc, zonisamida y mezclas de los mismos.
En una modalidad de la invención, los compuestos de arilpirazol se pueden adicionar a las composiciones de la invención. Los arilpirazoles pueden incluir pero no están limitados a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 y 6,998,131, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad, cada una cedida a Merial, Ltd., Duluth, GA) . Un compuesto de arilpirazol particularmente preferido que se puede combinar con los compuestos de la invención es fipronilo (5-amino-l- [2, 6-dicloro-4- (trifluorometil) fenil] -4- (trifluorometilsulfinil) pirazol-3-carbonitrilo, CAS No. 120068-37-3) .
En otra modalidad de la invención, el ácido nodulispórico y sus derivados (una clase de agentes acaricidas, antihelmínticos, anti-parasíticos y insecticidas conocidos) se pueden adicionar a las composiciones de la invención. Estos compuestos se utilizan para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales y son descritos, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 y 6,399,786, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. Las composiciones pueden incluir uno o más de los derivados de ácido nodulispóricos conocidos en la técnica, incluyendo todos los estereoisómeros, tales como aquellos descritos en la literatura citada en lo anterior.
En otra modalidad, los compuestos antihelmínticos de la clase amino acetonitrilo (AAD) de los compuestos tal como monepantel (ZOLVIX) y los similares se pueden adicionar a las composiciones de la invención. Estos compuestos son descritos, por ejemplo, en el documento WO 2004/024704; Sager y colaboradores, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky y colaboradores, Nature volumen 452, 13 de Marzo del 2008, 176-181.
Las composiciones de la invención también se pueden combinar con compuestos de paraherquamida y derivados de estos compuestos, que incluyen derquantel (ver Ostlind y colaboradores, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260- 61; y Ostlind y colaboradores, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408) . La familia de paraherquamida de los compuestos son de clase conocida de los compuestos que incluyen un núcleo de espirodioxepino indol con actividad contra ciertos parásitos (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380 y J. Antibiotics 1991, 44, 492). Además, la familia de marcfortina estructuralmente relacionada de los compuestos, tales como marcfortinas A-C, también son conocidos y se pueden combinar con las formulaciones de la invención (ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 y Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Las referencias adicionales a los derivados de paraherquamida se pueden encontrar, por ejemplo, en WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente Norteamericana 5,703,078 y Patente Norteamericana 5,750,695, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.
En otra modalidad, las composiciones de la invención se pueden combinar con compuestos antihelmínticos de ciclo-depsipéptido que incluyen emodépsido (ver Willson y colaboradores, Parasitology, Enero del 2003, 126(Pt 1):79-86) .
En otra modalidad de la invención, la clase de acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores de crecimiento de insectos (IGRs) también se pueden adicionar a las composiciones de la invención. Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos por el profesional y representan una amplia gama de diferentes clases químicas. Todos estos compuestos actúan al interferir con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insecto. Los reguladores de crecimiento de insecto son descritos, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 3,748,356; Patente Norteamericana No. 3,818,047; Patente Norteamericana No. 4,225,598; Patente Norteamericana No. 4,798,837; Patente Norteamericana No. 4,751,225, EP 0 179 022 o GB 2 140 010 así como las Patentes Norteamericanas Nos. 6,096,329 y 6,685,954, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. Ejemplos de IGRs adecuados para el uso pueden incluir pero no están limitados a metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciroma-zinae, fluazurono, lufenuron, novaluron, piretroides, forma-midinas y 1- (2, 6-difluorobenzoil) -3- (2-fluoro-4- (trifluoro-metil) fenilurea.
Un agente antihelmíntico que se puede combinar con las composiciones de la invención puede ser un compuesto de bencenodisulfonamida, que incluye pero no está limitado a clorsulon; o un agente cestodal, que incluye pero no está limitado a praziquantel , pirantel o morantel.
En algunas modalidades, un agente parasiticida que se puede combinar con las composiciones de la invención puede ser un péptido o proteína biológicamente activo que incluye, pero no limitado a, depsipéptidos, que actúan en la juntura neuromuscular al estimular los receptor presinápticos que pertenecen a la familia del receptor de secretina que dan por resultado la parálisis y muerte de parásitos. En una modalidad del depsipéptido, el depsipéptido puede ser emodépsido.
En otras modalidades, un agente insecticida que se puede combinar con las composiciones de la invención puede ser una espinosina (por ejemplo spinosad) o un compuesto derivado de piridilmetilo sustituido tal como imidacloprid. Los agentes de esta clase son descritos en lo anterior y por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,742,060 o en el documento EP 0 892 060, ambos de los cuales son incorporados en la presente por referencia en su totalidad.
Para endoparásitos, los parasiticidas que se pueden combinar incluyen pero no están limitados a pirantel, morantel, los bencimidazoles (que incluyen albendazol, cambendazol, tiabendazol, fenbendazol, febantel, oxfendazol, oxibendazol, triclabendazol, mebendazol y netobimina) , levamisol, closantel, rafoxanida, nitroxinilo, disofenol y paraherquamida . Para ectoparásitos , los insecticidas que se pueden combinar también incluyen pero no están limitados a piretroides, organofosfatos y neonicotinoides tales como imidacloprid, asi como compuestos tales como metaflumizona, amitraz y antagonistas del receptor de rianodina.
Las composiciones de la invención también pueden comprender un compuesto de lactona antiparasitico macro- ciclico en combinación con el compuesto activo de la invención. Las Iactonas macrociclicas incluyen, pero no están limitadas a, avermectinas, tales como abamectina, dimadec- tina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1,694,554 y milbemicinas , tales como milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También incluidos están los derivados de 5-oxo y 5-oxima de las avermectinas y milbemicinas. Ejemplos de composiciones que comprenden Iactonas macrociclicas incluyen pero no están limitados a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 y 6,998,131, todas de las cuales son incorporadas por referencia en su totalidad; -cada una cedida a Merial, Ltd., Duluth, GA.
Los compuestos de lactona macrociclica son conocidos en la técnica y pueden ser fácilmente obtenidos comercialmente o a través de técnicas de síntesis conocidas en la técnica. La referencia se hace a la literatura técnica y comercial ampliamente disponible. Para avermectinas, ivermectina y abamectina, la referencia se puede hacer, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, publicada por Springer Verlag., o Albers-Schonberg y colaboradores, (1981), "Avermectins Structure Determination" , J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. Fara doramectina, "Veterinary Parasitology", volumen 49, No. 1, Julio del 1993, 5-15 se pueden consultar. Para milbemicinas, la referencia se puede hacer, Inter alia, a Davies H.G. y colaboradores, 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. ep., 3, 87-121, Mrozik: H. y colaboradores, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente Norteamericana No. 4,134,973 y EP 0 677 054.
Las lactonas macrocíclicas son ya sea productos naturales o son derivados semi-sintéticos de los mismos. La estructura de las avermectinas y milbemicinas son estrechamente relacionadas, por ejemplo, al compartir un anillo de lactona macrociclica de 16 miembros complejo. Las avermectinas de producto natural se divulgan en la Patente Norteamericana No. 4,310,519 y ls compuestos de 22 , 23-dihidro avermectina se divulgan en la Patente Norteamericana No. 4, 199,569, cada una de los cuales es incorporada en la presente por referencia. La mención también se hace de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,468,390, 5,824,653, EP 0 007 812 Al, Especificación de Patente U.K. 1 390 336, EP 0 002 916 y Patente de Nueva Zelanda No. 237 086, ínter alia, todas de las cuales son incorporadas por referencia en su totalidad. Las milbemicinas que ocurren naturalmente son descritas en la Patente Norteamericana No. 3,950,360 asi como en las varias referencias citas en "The Merck Index" 12- edición, S. Budavari, Ed. , Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) . La latidectina se describe en la "International Nonproprietary Ñames for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, volumen 17, no. 4, páginas 263-286, (2003) . Los derivados semisintéticos de estas clases son bien conocidos en la técnica y son descritos, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 y EP 0 667 054, todas de las cuales son incorporadas por referencia en su totalidad.
En todavía otra modalidad de la invención, también se pueden adicionar insecticidas adulticidas y acaricidas a la composición de la invención. Estos incluyen piretrinas (que incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y mezclas de los mismos) y piretroides, organofosfato (que incluyen pero no están limitados a clorfenvinfos , crotoxifos, diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, naled, TEPP, tetraclorvinfos ) y carbamatos (que incluyen pero no están limitados a benomilo, carbanolato, carbarilo, carbofuran, metiocarb, metolcarb, promacilo, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamilo, tiocarboxima y tiofanox) .
Además de los otros agentes activos mencionados en lo anterior, las combinaciones de dos o más agentes activos se pueden utilizar con los compuestos de la invención en una composición para tratar un espectro deseado de plagas y parásitos. Estaría bien dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuesto individual se puede utilizar en la formulación inventiva para tratar una infección particular de un insecto.
APLICACIONES AGRÍCOLAS Para el uso en un método para combatir plagas que dañan las plantas, material de propagación de planta y cultivos o material derivado de la madera, de acuerdo con la presente invención, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se pueden convertir en las formulaciones usuales, por ejemplo soluciones, emulsiones, suspensiones, polvos finos, polvos, pastas, gránulos y soluciones directamente rociables. La forma de uso depende del propósito particular y método de aplicación. Las formulaciones y métodos de aplicación se seleccionan para asegurar en cada caso una distribución fina y uniforme del compuesto de la fórmula (I) o (II) de acuerdo con la presente invención.
I. Composiciones Agrícolas Las formulaciones se preparan en una manera conocida (ver por ejemplo para revisión US 3,060,084, EP-A 707 445 (para concentrados líquidos), Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de Deciembre de 1967, 147-48, Perry' s Chemical Engineer' s Handbook, 4- Edición, McGraw-Hill, Nueva York, 1963, páginas 8-57 y et seq. O 91/13546, US 4,172,714, US 4,144,050, US 3,920,442, US 5,180,587, US 5,232,701, US 5,208,030, GB 2,095,558, US 3,299,566, Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, 1961, Hance y colaboradores, Weed Control Handbook, 8- Ediciónm Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 and Mollet, H., Grubemann, A., Fórmulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Alemania), 2001, 2. D. A. Knowles, Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad) , por ejemplo al extender el compuesto activo con auxiliares adecuados para la formulación de agroquímicos, tales como solventes y/o portadores, si es deseado emulsificadores, surfactantes y dispersantes, conservadores, agentes antiespumantes , agentes anti-congelación, para la formulación de tratamiento de semilla también opcionalmente colorantes y/o aglutinantes y/o agentes gelificantes.
Los siguientes solventes/portadores son adecuados para las composiciones de la invención: solventes tales como agua, solventes aromáticos (por ejemplo productos Solvesso, xileno y los similares) , parafinas (por ejemplo fracciones minerales) , alcoholes (por ejemplo metanol, butanol, pentanol, alcohol bencílico) , cetonas (por ejemplo ciclohexanona, ganuna- butirolactona) , pirrolidonas (N-metilpirrolidona (NMP) , N-octilpirrolidona NOP) , acetatos (diacetato de glicol), lactatos de alquilo, lactonas tales como g- butirolactona, glicoles, dimetilamidas de ácido graso, ácidos grasos y ésteres de ácido graso, triglicéridos, aceites de origen vegetal o animal y aceites modificados tales como aceites de planta alquilados. En principio, también se pueden utilizar mezclas de solvente. portadores tales como minerales naturales molidos y minerales sintéticos molidos, tales como geles de sílice, ácido silícico finamente dividido, silicatos, talco, caolín, arcilla atta, piedra caliza, cal, tiza, fuste, loes, arcilla, dolomita, tierra diatomácea, sulfato de calcio y sulfato de magnesio, óxido de magnesio, materiales sintéticos molidos, fertilizantes, tales como, por ejemplo, sulfato de amonio, fosfato de amonio, nitrato de amonio, ureas y productos de origen vegetal, tales como harina de cereal, harina de corteza de árbol, aserrín y harina de cáscara de nuez, polvos de celulosa y otros portadores sólidos.
Los emulsificadores adecuados incluyen emulsi-ficadores iónicos y aniónicos (por ejemplo éteres de alcohol graso de polioxietileno, alquilsulfonatos y arilsulfonatos) .
Ejemplos de dispersantes adecuados incluyen licores residuales de lignina-sulfito y metilcelulosa.
Los surfactantes adecuados incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo y de amonio de ácido ligno-sulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido fenolsulfónico, ácido dibutilnaftalensulfónico, alquilarilsulfonatos , alquil sulfates, alquilsulfonates, sulfatos de alcohol graso, ácidos grasos y éteres glicólicos de alcohol graso sulfatados, además condensados de naftaleno sulfonado y derivados de naftaleno con formaldehido, condensados de naftaleno o de ácido naftalensulfónico con fenol y formaldehido, éter octil-fenílico de polioxietileno, isooctilfenol etoxilado, octil-fenol, nonilfenol, éteres poliglicólicos de alquilfenilo, éter poliglicólico de tributilfenilo, poliglicólico de tristearilfenilo, alcoholes de poliéter de alquilarilo, alcohol y alcohol graso/condensados de óxido de etileno, aceite de ricino etoxilado, éter alquilicos de polioxi-etileno, polioxipropileno etoxilado, acetal éter poligli-cólico de alcohol laurílico, ésteres de sorbitol.
En algunas modalidades, los agentes anticongelación tales como glicerina, etilenglicol, propilenglicol y bactericidas se pueden adicionar a la formulación.
En otras modalidades, los agentes antiespumantes se pueden incluir en las formulaciones. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen agentes antiespumantes basados en silicio o estearato de magnesio.
Las formulaciones de la invención pueden comprender conservadores. Los conservadores adecuados incluyen, por ejemplo, diclorofenilo y alcohol bencílico hemiformal.
En otras modalidades, las formulaciones de la invención pueden incluir espesantes conocidos en la técnica. Los espesantes adecuados incluyen compuestos que confieren un comportamiento de flujo pseudoplástico a la formulación, es decir alta viscosidad al resto y baja viscosidad en la etapa agitada. Estos espesantes incluyen, por ejemplo, de espesantes comerciales basados en polisacáridos, tales como Xanthan Gum® (Kelzan® de Kelco) , Rhodopol®23 (Rhone Poulenc) o Veegum® (de R.T. Vanderbilt), o filosilicatos orgánicos, tales como Attaclay® (de Engelhardt) . Agentes antiespuma adecuados para las dispersiones de acuerdo con la invención son, por ejemplo, emulsiones de silicona (tales como, por ejemplo, Silikon® SRE, Wacker or Rhodorsil® de Rhodia) , alcoholes de cadena larga, ácidos grasos, compuestos de órgano flúor y mezclas de los mismos. Se pueden adicionar biocidas para estabilizar las composiciones de acuerdo con la invención contra el ataque por microorganismos. Los biocidas adecuados son, por ejemplo, basados en isotiazolonas tales como los compuestos comercializados bajo las marcas comerciales Proxel® de Avecia (o Arch) o Acticide® RS de Thor Chemie and Kathon® M de Rohm & Haas. Los agentes anticongelantes adecuados son polioles orgánicos, por ejemplo etilenglicol, propilenglicol o glicerol. Estos son usualmente empleados en cantidades de no más de 10% en peso, basado en el peso total de la composición del compuesto activo. Si es apropiado, las composiciones del compuesto activo de acuerdo con la invención pueden comprender de 1 a 5% en peso de solución reguladora, basada en la cantidad total de la formulación preparada, para regular el pH, la cantidad y tipo de la solución reguladora utilizada dependiendo de las propiedades químicas del compuesto activo o los compuestos activos. Ejemplos de soluciones reguladores son sales de metal alcalino de ácidos inorgánicos u orgánicos débiles, tales como, por ejemplo, ácido fosfórico, ácido borónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico y ácido succinico.
Las sustancias que son adecuadas para la preparación de soluciones directamente rociables, emulsiones, pastas o dispersiones de aceite son fracciones de aceite mineral de medio a alto punto de ebullición, tales como queroseno o aceite diesel, además de aceites de alquitrán de hulla y aceites de origen vegetal o animal, hidrocarburos alifáticos, cíclicos y aromáticos, por ejemplo tolueno, xileno, parafina, tetrahidronaftaleno, naftalenos alquilados o sus derivados, metanol, etanol, propanol, butanol, ciclohexanol, ciclohexanona, isoforona, solventes fuertemente polares, por ejemplo sulfóxido de dimetilo, N-metil- pirrolidona y agua.
Los polvos, materiales para dispersión y polvos finos se pueden preparar al mezclar o moler concomitantemente las sustancias activas con un portador sólido.
Los gránulos, por ejemplo gránulos recubiertos, gránulos impregnados y gránulos homogéneos, se pueden preparar al unir los ingredientes activos a portadores sólidos. Ejemplos de portadores sólidos son tierras minerales tales como geles de sílice, silicatos, talco, caolín, arcillas, piedra caliza, cal, tiza, fuste, loes, arcilla, dolomita, tierra diatomácea, sulfato de calcio, sulfato de magnesio, óxido de magnesio, materiales sintéticos molidos, fertilizantes, tales como, por ejemplo, sulfato de amonio, fosfato de amonio, nitrato de amonio, ureas y productos de origen vegetal, tales como harina de cereal, harina de corteza de árbol, aserrín y harina de cáscara de nuez, polvos de celulosa y otros portadores sólidos.
En general, las formulaciones comprenden típicamente de 0.01 a 95% en peso, de preferencia de 0.1 a 90% en peso, del ingrediente activo. Los ingredientes activos se emplean típicamente teniendo una pureza de aproximadamente 90% a aproximadamente 100%, de preferencia de aproximadamente 95% a aproximadamente 100% (de acuerdo con el espectro de NMR) .
Para los propósitos de tratamiento de semilla, las formulaciones respectivas se pueden diluir de 2 a 10 veces conduciendo a las concentraciones en las preparaciones listas para usar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 60% en peso del compuesto activo, de preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 40% en peso.
El compuesto de la fórmula (I) o (II) se puede utilizar como tal, en la forma de sus formulaciones o las formas de uso preparadas de las mismas, por ejemplo en la forma de soluciones directamente rociables, polvos, suspensiones o dispersiones, emulsiones, dispersiones de aceite, pastas, producto espolvoreables , materiales para esparcimiento o gránulos, por medios de rociado, atomización, espolvoreamiento, esparcimiento o vaciado. Las formas de uso dependen completamente de los propósitos propuestos; se proponen para asegurar en cada caso la distribución posible fina de los compuestos activos de acuerdo con la invención.
Los siguientes son ejemplos de formulaciones: 1. Productos para dilución con agua para aplicaciones foliares. Para propósitos de tratamiento de semilla, tales productos se pueden aplicar a la semilla diluidos o no diluidos .
A) Concentrados solubles en agua (SL, LS) 10 partes en peso del compuesto (s) activo (s) se disuelven en 90 partes en peso de agua o un solvente soluble en agua. Como una alternativa, los agentes humectantes u otros auxiliares se adicionan. El compuesto activo se disuelve en dilución con agua, mediante lo cual se obtiene una formulación con 10% (p/p) del compuesto activo.
B) Concentrados dispersables (DC) 20 partes en peso del compuesto activo se disuelven en 70 partes en peso de ciclohexanona con adición de 10 partes en peso de un dispersante, por ejemplo polivinilpirrolidona . La dilución con agua da una dispersión, mediante la cual se obtiene una formulación con 20% (p/p) del compuesto activo.
C) Concentrados emulsificables (EC) 15 partes en peso del compuesto activo se disuelven en 7 partes en peso de xileno con adición de dodecilbenceno- sulfonato de calcio y etoxilato de aceite de ricino (en cada caso 5 partes en peso) . La dilución con agua da una emulsión, mediante la cual se obtiene una formulación con 15% (p/p) del compuesto activo.
D) Emulsiones (EW, EO, ES) 25 partes en peso del compuesto activo se disuelven en 35 partes en peso de xileno con adición de dodecilbenceno-sulfonato de calcio y etoxilato de aceite de ricino (en cada caso 5 partes en peso) . Esta mezcla se introduce en 30 partes en peso de agua por medio de una máquina emulsificadora (por ejemplo Ultraturrax) y se hace en una emulsión homogénea. La dilución de agua da una emulsión, mediante lo cual se obtiene una formulación con 25% (p/p) del compuesto activo.
E) Suspensiones (SC, OD, FS) En un molino de bolas agitado, 20 partes en peso del compuesto activo se trituran con adición de 10 partes en peso de dispersantes, agentes humectantes y 70 partes en peso de agua o de un solvente orgánico para dar una suspensión del compuesto activo fino. La dilución con agua da una suspensión estable del compuesto activo, mediante lo cual se obtiene una formulación con 20% (p/p) del compuesto activo.
F) Gránulos dispersables en agua y gránulos solubles en agua (WG, SG) 50 partes en peso del compuesto activo se muelen finamente con adición de 50 partes en peso de dispersantes y agentes humectantes y se hacen como gránulos dispersables en agua o solubles en agua por medio de aparatos técnicos (por ejemplo extrusión, torreo de roció, lecho fluidizado) . La dilución con agua da una dispersión o solución estable del compuesto activo, mediante lo cual se obtiene una formulación con 50% (p/p) del compuesto activo.
G) Polvos dispersables en agua y polvos solubles en agua (WP, SP, SS, WS) 75 partes en peso del compuesto activo se muelen en un molino de rotor-estator con adición de 25 partes en peso de dispersantes, agentes humectantes y gel de sílice. La dilución de agua da una dispersión o solución estable del compuesto activo, mediante lo cual se obtiene una formulación con 75% (p/p) del compuesto activo.
H) Formulación de gel (GF) En un molino de bolas agitado, 20 partes en peso del compuesto activo se trituran con adición de 10 partes en peso de dispersantes, 1 parte en peso de un agente gelificante, agentes humectantes y 70 partes en peso de agua o de un solvente orgánico para dar una suspensión del compuesto activo fino. La dilución de agua da una suspensión estable del compuesto activo, mediante lo cual se obtiene una formulación con 20% (p/p) del compuesto activo. 2. Productos que se aplican sin diluir para aplicaciones foliares. Para propósitos de tratamiento de semilla, tales productos se pueden aplicar a la semilla diluidos o no diluidos.
I) Polvos espolvoreables (DP, DS) 5 partes en peso del compuesto activo se muelen finamente y se mezclan íntimamente con 95 partes en peso de caolín finamente dividido. Esto da un producto espolvoreable que tiene 5% (p/p) del compuesto activo.
J) Gránulos (GR, FG, GG, MG) 0.5 partes en peso del compuesto activo se muele finamente y se asocia con 95.5 partes en peso de portadores, mediante lo cual se obtiene una formulación con 0.5% (p/p) del compuesto activo. Los métodos actuales son extrusión, secado por rocío o el lecho fluidizado. Esto da gránulos que son aplicados sin diluir para el uso foliar.
K) soluciones ULV (UL) 10 partes en peso del compuesto activo se disuelven en 90 partes en peso de un solvente orgánico, por ejemplo xileno. Esto da un producto que tiene 10% (p/p) del compuesto activo, que se aplica sin diluir para el uso foliar.
Las formas de uso acuoso se pueden preparar de concentrados de emulsión, pastas o polvos humectables (polvos rociables, dispersiones de aceite) al adicionar agua. Para preparar emulsiones, pastas o dispersiones de aceite, las sustancias, como tales o disueltas en un aceite o solvente, se pueden homogenizar en agua por medios de un humectante, pegajosificante, dispersante o emulsificante . Alternativa-mente, es posible preparar concentrados compuestos de sustancia activa, humectante, pegajosificante, dispersante o emulsificante y, si es apropiado, solvente o aceite y tales concentrados son adecuados para dilución con agua.
Las concentraciones del ingrediente activo en los productos listos para usar pueden ser variadas dentro de intervalos relativamente amplios. En general, son de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 10%, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1%.
Los ingredientes activos también se pueden utilizar exitosamente en el proceso de ultra-bajo-volumen (ULV) , siendo posible aplicar formulaciones que comprenden por arriba de 95% en peso del ingrediente activo, o aun aplicar el ingrediente activo sin aditivos.
II. Mezclas En el método de esta invención los compuestos de la fórmula (I) o (II) se pueden aplicar con otros ingredientes activos, por ejemplo con otros plaguicidas, insecticidas, herbicidas, fertilizantes tales como nitrato de amonio, urea, potasa y superfosfato, fitotoxicantes y reguladores de crecimiento de planta, protectores y nematicidas. Estos ingredientes adicionales se pueden utilizar secuencialmente o en combinación con las composiciones descritas en lo anterior, si es apropiado también adicionar solo inmediatamente antes del uso (mezclado en tanque) . Por ejemplo, la(s) planta (s) se puede rociar con una composición de esta invención ya sea antes o después de ser tratada con otros ingredientes activos.
La siguiente lista M de plaguicidas junto con los cuales los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar y con los cuales los efectos sinergisticos potenciales podrían ser producidos, se propone para ilustrar las combinaciones posibles, pero no imponer cualquier limitación: M.l. Compuestos de órgano (tio) fosfato: acefato, azametifos, azinfos-etilo, azinfos-metilo, cloretoxifos , clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos, clorpirifos-metilo, coumafos, cianofos, demeton-S-metilo, diazinona, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fention, flupirazofos, fostiazato, heptenofos, isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos , naled, ometoato, oxidemeton-metilo, paration, paration- metilo, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifos-metilo, profenofos, propetafos, protiofos, piraclofos, piridafention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon, vamidotion; M.2. Compuestos de carbamato: aldicarb, alanicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butoxicarboxim, carbarilo, carbofuran, carbosulfan, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, raetomilo, metolcarb, oxamilo, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, trimetacarb, XMC, xililcarb, triazamato; M.3. Compuestos piretroides: acrinatrina, aletrina, d-cis-trans aletrina, d-trans aletrina, bifentrina, bioaletrina, bioaletrina S-cilclopentenilo, bioresmetrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, gamma-cihalotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, beta- cipermetrina, teta-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifeno- trina, deltametrina, empentrina, esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flu-metrina, tau- fluvalinato, halfenprox, imiprotrina, metoflutrina, permetrina, fenotrina, praletrina, proflutrina, piretrina (piretro) , resmetrina, silafluofen, teflutrina, tetrametrina, tralometrina, transflutrina; M.4. Miméticos de hormona juvenil: hidropreno, quinopreno, metopreno, fenoxicarb, piriproxifen; M.5. Compuestos agonistas/antagonistas del receptor nicotinico: acetamiprid, bensultap, cartap hidrocloruro, clotianidin, dinotefuran, imidacloprid, tiamethoxam, nitenpiram, nicotina, espinosad (agonista alostérico) , espinetoram (agonista alostérico) , tiacloprid, tiociclam, tiosultap-sodio y AKD1022.
M.6. Compuestos antagonistas del canal de cloruro confinados a GABA: clordano, endosulfan, gamma-HCH (lindano); etiprol, fipronilo, pirafluprole piriprol M.7. Activadores del canal de cloruro: abamectina, benzoato de emamectina, milbemectina, lepimectina; M.8. Compuestos METI I: fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifen, piridabeno, tebufenpirad, tolfenpirad, flufenerim, rotenona; M.9. Compuestos METI II y III: acequinocilo, fluaciprim, hidrametilnon; M.10. Desacopladores de fosforilación oxidativa: clorfenapir, DNOC; M.ll. Inhibidores de fosforilación oxidativa: azociclotin, cihexatina, diafenthiuron, óxido de fenbutatina, propargita, tetradifon; M.12. Disruptores de muda: ciromazina, cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida, tebufenozida; M.13. Sinergistas: butóxido de piperonilo, tribufos; M.14. Compuestos bloqueadores del canal de sodio: indoxacarb, metaflumizona; M.15. Fumigantes: bromuro de metilo, fluoruro de cloropicrin sulfurilo; M.16. Bloqueadores de alimentación selectivos: crilotie, pimetrozina, flonicamid; M.17. Inhibidores del crecimiento de ácaros: clofentezina, hexitiazox, etoxazol; M.18. Inhibidores de síntesis de quitina: buprofezin, bistrifluron, chlorfluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, teflubenzuron, triflumuron; M.19. Inhibidores de biosíntesis de lípido: espirodiclofen, espiromesifen, espirotetramat ; M.20. Agonistas de octapaminérgicos : amitraz; M.21. Moduladores del receptor de rianodina: flubendiamida, (R) (S) -3-Clor-Nl-{2-metil-4- [1,2, 2, 2-tetrafluor-1- (tri- fluormetil) etil] fenil } -N2- ( l-metil-2-metilsulfoniletil ) - ftalamida ( 21.1) M.22. Compuestos de isoxazolina: 4- [5- (3, 5-Dicloro-fenil ) -5- trifluorometil- , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-N-piridin- 2-ilmetil-benzamida (M22.1), 4- [5- (3, 5-Dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxa- zol-3-il] -2-metil-N- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -benzamida (M22.2) , 4- [5- (3, 5-Dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidroisoxa- zol-3-il] -2-metil-N- [ (2, 2 , 2-trifluoro-etil-carbamoil ) -metil] - benzamida (M22.3), [ (2, 2, 2-trifluoroetil-carbamoil) -metil] - amida de ácido 4- [5- (3, 5-Dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4, 5- dihidro-isoxazol-3-il] -naftalen-l-carboxílico (M22.4) y 4- [5- (3, 5-Diclorofenil) -5-trifluoro-metil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3- il] -N- [ (metoxiimino) -metil] -2-metilbenzamida (M22.5), 4- [5- (3-Cloro-5-trifluorometil-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihi- dro-isoxazol-3-il] -2-metil-N- [ (2, 2, 2-trifluoro-etilcarba- moil) -metil] -benzamida (M22.6); [ (2, 2, 2-trifluoro-etil-carbamoil) -metiL] -amida de ácido 4- [5- (3-Cloro-5-trifluoro-metil-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-di-hidro-isoxazol-3-il] -naftalen-1-carboxílico (M22.7) y 5- [5- (3, 5-Dicloro-4-fluoro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -2- [1, 2, 4] triazol-l-il-benzonitrilo (M22.8) ; M.23. Compuestos de antranilamida : clorantraniliprol, ciantraniliprol, [4-Ciano-2- (1-ciclopropil-etilcarbamoil) -6-metil-fenil] -amida de ácido 5-bromo-2- ( 3-cloro-piridin-2-il ) -2H-pirazol-3- carboxilico (M23.1), [2-cloro-4-ciano-6- ( 1-ciclopropil-etilcarbamoil) -fenil] -amida de ácido 5-bromo-2- ( 3-cloro-piridin~2-il) -2H-pirazole-3- carboxilico (M23.2), [2-bromo-4-ciano-6- ( 1-ciclopropil-etilcarbamoil ) -fenil] -amida de ácido 5-bromo-2- ( 3-cloro-piridin-2-il ) -2H-pirazol-3- carboxilico (M23.3), [2-bromo-4-cloro-6- ( 1-ciclopropil-etilcarbamoil) -fenil] -amida de ácido 5-bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3- carboxilico (M23.4), [2, 4-Dicloro-6- ( 1-ciclopropil-etilcarbamoil) -fenil] -amida de ácido 5-bromo-2- ( 3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazol-3-carbo- xilico (M23.5), [4-cloro-2- (1-ciclopropil-etilcarbamoil) -6-metil-fenil] -amida de ácido 5-bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazol-3-carboxílico (M23.6), Ester metílico de ácido N' - (2-{ [5-bromo-2- (3-cloro-piridin-2 il) -2H-pirazol-3-carbo-nil] -amino} -5-cloro-3-metil-benzoil ) -hidrazina-carboxílico (M23.7), Ester metílico de ácido N' - (2- { [ 5-bromo-2- ( 3-cloro-piridin-2 il) -2H-pirazo1-3-carbonil] -amino } -5-cloro-3-metil-benzoil) -N' -metil-hidrazinacarboxílico ( 23.8 ) , Ester metílico de ácido N' - (2-{ [5-bromo-2- (3-cloro-piridin-2 il) -2H-pirazol-3-carbonil] -amino}-5-cloro-3-metil-benzoil) -N, N' -dimetil-hidrazinacarboxílico (M23.9), Ester metílico de ácido N' - ( 3, 5-dibromo-2- { [ 5-bromo-2- ( 3 cloro-piridin-2-il ) -2H-pirazol-3-carbonil ] -amino } -benzoil ) - hidrazinacarboxílico (M23.10), Ester metílico de ácido N' - (3, 5-dibromo-2-{ [5-bromo-2- (3 cloro-piridin-2-il) -2H-pirazol-3-carbonil] -amino} -benzoil) - N' -metil-hidrazinacarboxílico (M23.ll) y Éster metílico de ácido N' - (3, 5-dibromo-2-{ [5-bromo-2- (3 cloro-piridin-2-il) -2H-pirazol-3-carbonil] -amino} -benzoil) - ?,?' -dimetil-hidrazinacarboxílico (M23.12) ; M.24. Compuestos de malononitrilo: 2- (2, 2, 3, 3, , , 5, 5-octa fluoropentil) -2- (3,3, 3-trifluoro-propil) malononitrilo (CF2H CF2-CF2-CF2-CH2-C(CN)2-CH2-CH2-CF3) (M24.1) y 2- ( 2, 2 , 3 , 3, , 4 , 5 5-octafluoropentil) -2- (3,3,4, 4 , 4-pentafluoro-butil ) -malono- dinitrilo (CF2H-CF2-CF2-CF2-CH2-C (CN) 2-CH2-CH2-CF2-CF3) (M24.2) ; M.25. Disruptores microbianos: Bacillus thuringiensis subsp Israelensi, Bacillus sphaericus, Bacillus thuringiensis subsp. Aizawai, Bacillus thuringiensis subsp. Kurstaki, Bacillus thuringiensis subsp. Tenebrionis; M.26. Compuestos de aminofuranona : 4-{ [ ( 6-Bromopirid-3-il) metil] (2-fluoroetil) amino} furan-2 (5H) -ona ( 26.1), 4-{ [ (6-Fluoropirid-3-il) metil] (2 , 2-difluoroetil) amino } furan-2(5H)-ona (M26.2), 4-{ [ (2-Cloro-l, 3-tiazolo-5-il) metil] (2-fluoroetil) amino}- furan-2 (5H) -ona (M26.3), 4-{ [ (6-Cloropirid-3-il)metil] (2-fluoroetil) amino} furan-2 (5H) - ona (M26.4), 4-{ [ (6-Cloropirid-3-il)metil] (2, 2-difluoroetil) amino}furan- 2(5H)-ona (M26.5), 4-{ [ (6-Cloro-5-fluoropirid-3-il)metil] (metil ) amino } furan- 2(5H)-ona (M26.6), 4-{ [ (5, 6-Dicloropirid-3-il) metil] (2-fluoroetil) amino} furan- 2(5H)-on (M26.7), 4-{ [ ( 6-Cloro-5-fluoropirid-3-il) metil] (ciclopropil) amino } - furan-2 (5H) -ona (M26.8), 4-{ [ (6-Cloropirid-3-il)metil] (ciclopropil) amino } furan-2 (5H) - ona (M26.9) y 4-{ [ ( 6-Cloropirid-3-il) metil] (metil) amino } furan-2 (5H) -ona (M26.10); M.27. Compuestos Varios: fosfuro de aluminio, amidoflumet , benclotiaz, benzoximato, bifenazato, bórax, bromopropilato, cianuro, cienopirafen, ciflumetofen, quinometionato, di-cofol, fluoroacetato, fosfina, piridalilo, pirifluquinazon, azufre, compuestos de azufre orgánicos, eméticos de tártaro, sulfoxaflor, N-R' -2, 2-dihalo-l-R"ciclo-propanocarboxamida-2- (2 , 6-dicloro-a, , -trifluoro-p-tolil) hidrazona o N-R'-2,2-di (R"' ) propionamida-2- (2, 6-dicloro-a, , -trifluoro-p-tolil) -hidrazona, en donde R' es metilo o etilo, halo es cloro o bromo, R" es hidrógeno o metilo y R'" es metilo o etilo, 4- But-2-iniloxi-6- (3, 5-dimetil-piperidin-l-il) -2-fluoro-pirimi- dina (M27.1), Ácido ciclopropanoacético, éter 1,1'- [ (3S, R, 4aR, 6S, 6aS, 12R, 12aS, 12bS) -4- [ [ (2-ciclopropilacetil) - oxi] metil] -1, 3 , , 4a, 5, 6, 6a, 12, 12a, 12b-decahidro-12-hidroxi- , 6a, 12b-trimetil-ll-oxo-9- (3-piridinil) -2H, HH-nafto [2 , 1-b] - pirano [3, 4-e]piran-3, 6-diilico] (M27.2) y 8- (2-ciclopropil- metoxi-4-trifluorometil-fenoxi) -3- ( 6-trifluorometil-pirida- zin-3-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano (M27.3) .
Los compuestos comercialmente disponibles del grupo se pueden encontrar en The Pesticide Manual, 13- Edición, British Crop Protection Council (2003) entre otras publicaciones .
Paraoxon y su preparación se ha descrito en Farm Chemicals Handbook, Volumen 88, Meister Publishing Company, 2001. Flupirazofos se han descrito en Pesticide Science 54, 1988, páginas 237-243 y e US 4822779. AKD 1022 y su preparación se ha descrito en US 6300348. Las antranilamidas M23.1 a M23.6 se han descrito en WO 2008/72743 y WO 200872783, aquellas M23.7 a M23.12 en WO2007 /043677. La ftalamida M21.1 se conoce de WO 2007/101540. El compuesto éter alquinilico M27.1 es descrito por ejemplo en JP 2006131529. Los compuestos de azufre orgánicos se han descrito en WO 2007060839. Los compuestos de isoxazolina M22.1 a M22.8 se han descrito en por ejemplo WO2005/085216, WO 2007/079162, WO 2007/026965, WO 2009/126668 y WO2009/051956. Los compuestos de aminofuranona M26.1 a M26.10 se han descrito por ejemplo en WO 2007/115644. El derivado de piripiropeno 27.2 se ha descrito en WO 2008/66153 y WO 2008/108491. El compuesto de piridazina M27.3 se ha descrito en JP 2008/115155. Los compuestos de malononitrilo como aquellos (M24.1) y (M24.2) se han descrito en WO 02/089579, WO 02/090320, WO 02/090321, WO 04/006677, WO 05/068423, WO 05/068432 y WO 05/063694. Todos de los documentos referidos en lo anterior son incorporados en la presente por referencia en su totalidad.
Los fungicidas que se pueden mezclar con los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a, acilalaninas tales como benalaxilo, metalaxilo, ofurace, oxadixilo; derivados de amina tales como s aldimorf, dodina, dodemorf, fenpropimorf, fenpropidina, guazatina, iminoc- tadina, espiroxamina, tridemorf; anilinopirimidinas tales como pirimetanilo, mepanipirima o cirodinilo; antibióticos tales como cicloheximid, griseofulvin, casugamicina, natamicina, polioxina o estreptomicina; azoles tales como bitertanol, bromoconazol, ciproconazol, difenoconazol, diniconazol, epoxiconazol, fenbuconazol, fluquiconazol, flusilazol, hexaconazol, imazalilo, metconazol, miclobuta-nilo, penconazol, propiconazol , procloraz, protioconazol, tebuconazol, triadimefon, triadimenol, triflumizol, triticonazole, flutriafol; dicarboximidas tales como iprodiona, miclozolina, procimidon, vinclozolin; ditiocarbamatos tales como ferbam, nabam, maneb, mancozeb, metam, metiram, propineb, policarbamato, tiram, ziram, zineb compuestos heterociclicos tales como anilazina, benomilo, boscalid, carbendazim, carboxina, oxicarboxina, ciazofamida, dazomet, ditianon, famoxadon, fenamidon, fenarimol, fuberidazol, flutolanilo, furametpir, isoprotiolano, mepro- nilo, nuarimol, probenazol, proquinazid, pirifenox, piro- quilona, quinoxifen, siltiofam, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metilo, tiadinilo, triciclazol, triforina; fungicidas de cobre tales como mezcla de Bordeaux, acetato de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre básico; derivados de nitrofenilo tales como binapacrilo, dinocap, dinobuton, nitroftalisopropilo; fenilpirroles tales como fenpiclonil o fludioxonilo, Azufre; otros fungicidas tales como acibenzolar-S-metilo, bentiavalicarb, carpropamid, clorotalonilo, ciflufenamid, cimoxanilo, diclomezin, diclocimet, dietofencarb, edifenfos, etaboxam, fenhexamid, acetato de fentina, fenoxanilo, ferimzona, fluazinam, fosetilo, fosetilo-aluminio, iprovalicarb, hexaclorobenceno, metrafenon, pencicuron, propamocarb, ftalida, toloclofos-metilo, quintoceno, zoxamid; estrobilurinas tales como azoxistrobina, dimoxistrobina, fluoxastrobina, kresoxim-metilo, me-tominostrobina, orisas- trobina, picoxistrobina o trifloxistrobina; derivados de ácido sulfénico tales como captafol, captan, diclofluanid, folpet, tolilfluanid; cinemamidas y análogos tales como dimetomorf, flumetover o flumorf.
III. Usos y Métodos Debido a su excelente actividad, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se pueden utilizar para controlar plagas de animal. Por consiguiente, la presente invención también proporciona un método para controlar plagas de animal, el método que comprende tratar las plagas, su suministro de alimento, su hábitat o su tierra de reproducción o una planta cultivada, materiales de propagación de planta (tal como semilla) , suelo, área, material o ambiente en el cual las plagas están creciendo o puede crecer o los materiales, plantas cultivadas, materiales de propagación de planta (tal como semilla), suelos, superficies o espacios que son protegidos del ataque o infestación de plaga con una cantidad plaguicidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II), o una sal del mismo, o una composición como se define en lo anterior.
En una modalidad, el método de la invención sirve para proteger material de propagación de planta (tal como semilla) y la planta que crece del mismo del ataque o infestación de plagas de animal y comprende tratar los materiales de propagación de planta (tal como semilla) con una cantidad plaguicidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o una sal agricolamente aceptable del mismo como se define en lo anterior o con una cantidad plaguicidamente efectiva de una composición agrícola como se define en lo anterior y enseguida. El método de la invención no se limita a la protección del "sustrato" (planta, materiales de propagación de planta, material de suelo etc.) que se han tratado de acuerdo con la invención, pero también tienen un efecto preventivo, de esta manera, por ejemplo, de acuerdo con la protección a una planta que crece de un material de propagación de planta tratado (tal como semilla) , la planta misma no se ha tratado.
En una modalidad de la presente invención relacionada a las aplicaciones agrícolas, "plagas de animales" se seleccionan de preferencia de artrópodos y nemátodos, más de preferencia de insectos perjudiciales, arácnidos y nemátodos y aun más de preferencia de insectos, ácaros y nemátodos.
La invención además proporciona una composición agrícola para combatir tales plagas de animales, que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o (II) o por lo menos una sal agrícolamente útil del mismo y por lo menos un portador agrícolamente aceptable líquido y/o sólido inerte que tiene una acción plaguicida y, si es deseado, por lo menos un surfactante. Tal composición puede contener un solo compuesto activo de la fórmula (I) o (II), o una sal del mismo o una mezcla de varios compuestos activos de la fórmula (I) o (II), o sus sales, de acuerdo con la presente invención. La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender un isómero individual o mezclas de isómeros así como tautómeros individuales o mezclas de tautómeros.
La plaga de animales, es decir los insectos, arácnidos y nemátodos, la planta, suelo o agua en la cual la planta está creciendo se puede poner en contacto con los presentes compuestos de la fórmula (I) o (II) o composiciones que los contienen por cualquier método de aplicación conocido en la técnica. Como tal, "poner en contacto" incluye tanto contacto directo (aplicar los compuestos/composiciones directamente sobre la plaga de animales o planta típicamente al follaje, tallo o raíces de la planta) como contacto indirecto (aplicar los compuestos/composiciones al sitio de la plaga de animales o planta) .
Los compuestos de la fórmula (I) o (II) o las composiciones plaguicidas que los comprenden se pueden utilizar para proteger plantas en crecimiento y cultivos del ataque o infestación por plagas de animales, especialmente insectos, acáridos o arácnidos al poner en contacto la planta/cultivo con una cantidad plaguicidamente efectiva de los compuestos de la fórmula I. El término "cultivo" se refiere a tanto los cultivos en crecimiento como cosechados.
Los compuestos de la presente invención y las composiciones- que los comprenden son particularmente importante en el control de una multitud de insectos en varias plantas cultivadas, tales como cereal, cultivos de raíz, cultivos de aceite, vegetales, especias, ornamentales, por ejemplo semilla de trigo duro y otros trigo, cebada, avena, arroz, maíz (maíz forrajero y maíz de azúcar/dulce y maíz de campo) , soja, cultivos de aceite, cruciferas, algodón, girasoles, plátanos, arroz, colza oleaginosa, colza de nabo, remolacha azucarera, remolacha forrajera, berenjenas, papas, hierba, pasto, césped, hierba forrajera, tomates, puerros, zapallo/calabacín, repollo, lechuga iceberg, pimiento, pepino, melones, especies Brassica, melones, habas, guisantes, ajo, cebolla, zanahorias, plantas tuberosas tales como papas, caña de azúcar, tabaco, uvas, petunias, geranio/pelargonios, violetas y nomeolvides.
Los compuestos de la presente invención se emplean como tales o en forma de composiciones al tratar los insectos o las plantas, materiales de propagación de planta, tales como semillas, suelo, superficies, materiales o viviendas que son protegidas del ataque insecticida con una cantidad insecticidamente efectiva de los compuestos activos. La aplicación se puede llevar a cabo tanto antes como después de la infección de las plantas, materiales de propagación de planta, tales como semillas, suelo, superficies, materiales o viviendas por los insectos.
La presente invención también incluye un método para combatir plagas de animales que comprende poner en contacto las plagas de animales, su hábitat, tierra de reproducción, suministro de alimento, plantas cultivadas, semilla, suelo, área, material o ambiente en el cual las plagas de animales están creciendo o pueden crecer, o los materiales, plantas, semillas, suelos, superficies o espacios que son protegidos del ataque o infestación animal con una cantidad plaguicidamente efectiva de una mezcla de por lo menos un compuesto activo de la fórmula (I) o (II) . Además, las plagas de animales se pueden controlar al poner en contacto la plaga objetivo, su suministro de alimento, hábitat, tierra de reproducción o su sitio con una cantidad plaguicidamente efectiva de los compuestos de la fórmula I. Como tal, la aplicación se puede llevar a cabo antes o después de la infección del sitio, cultivos en crecimiento o cultivos cosechados por la plaga.
En una modalidad, los compuestos de la invención también se pueden aplicar preventivamente a los lugares en los cuales se espera la ocurrencia de las plagas.
Los compuestos de la fórmula (I) o (II) también se pueden utilizar para proteger plantas en crecimiento del ataque o infestación por plagas al poner en contacto la planta con una cantidad plaguicidamente efectiva de los compuestos de la fórmula (I) o (II) . Como tal, "poner en contacto" incluye tanto el contacto directo (aplicar los compuestos/composiciones directamente sobre la plaga y/o planta - típicamente al follaje, tallo o raíces de la planta) como el contacto indirecto (aplicar los compuestos/ composiciones al sitio de la plaga y/o planta) .
"Sitio" significa un hábitat, tierra de reproducción, planta, semilla, suelo, área, material o ambiente en el cual una plaga o parásito está creciendo o puede crecer.
El término "material de propagación de planta" se refiere a cualquiera de las partes de una planta que son propagables. En general, un material de propagación de planta incluye el producto del óvulo maduro de plantas gimnosperma y angiosperma que ocurre después de la fertilización y algún crecimiento dentro de la planta madre e incluye semilla, frutos, frutos espurios, infrutescencias y también rizomas (portainj ertos ) , cormos, tubérculos, bulbos y vástagos.
El término "material de propagación de planta" se va a entender que representa todas las partes generativas de la planta tal como semilla y material de planta vegetativo tales como esquejes y tubérculos (por ejemplo papas), que se pueden utilizar para la multiplicación de la planta. Esto incluye semillas, raices, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas, tallos, retoños y otros partes de plantas. Las plántulas y plantas jóvenes, que van a ser trasplantadas después de la germinación o después de la emergencia del suelo, también se pueden incluir. Estos materiales de propagación de planta se pueden tratar profilácticamente con un compuesto de protección de planta ya sea en o antes de la plantación o transplante.
El término "plantas cultivadas" se va a entender como que incluye plantas que se han modificado mediante reproducción, mutagénesis o ingeniería genética. Las plantas genéticamente modificadas son plantas, que el material genético se ha así modificado por el uso de técnicas de DNA recombinantes que bajo circunstancias naturales no se pueden obtener fácilmente mediante reproducción cruzada, mutaciones o recombinación natural. Típicamente, uno o más genes se han integrado en el material genético de una planta genéticamente modificada para mejorar ciertas propiedades de la planta.
Tales modificaciones genéticas también incluyen pero no están limitadas a modificación post-transicional dirigida de proteína (s) (oligo- o polipéptidos) poli por ejemplo mediante glicosilación o adiciones poliméricas tales como porciones preniladas, acetiladas o farnesiladas o porciones de PEG (por ejemplo como se describe en Biotechnol Prog. Julio-Agosto del 2001; 17 (4) : 720-8. , Protein Eng Des Sel. Enero del 2004; 17(1): 57-66, Nat Protoc. 2007;2(5): 1225-35., Curr Opin Chem Biol. Octubre del 2006; 10 ( 5) : 87-91. Epub Agosto del 2006 28., Biomaterials. Marzo del 2001; 22 (5) : 405-17, Bioconjug Chem. Enero-Febrero del 2005; 16 (1) : 113-21) .
El término "plantas cultivadas" se va a entender también que incluye plantas que se han hecho tolerantes a las aplicaciones de clases especificas de herbicidas, tales como inhibidores de hidroxi-fenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) ; inhibidores de acetolactato sintasa (ALS) , tales como sulfonil ureas (ver por ejemplo US 6,222,100, WO 01/82685, WO 00/26390, WO 97/41218, WO 98/02526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05/20673, WO 03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073) o imidazolinonas (ver por ejemplo US 6,222,100, WO 01/82685, WO 00/26390, WO 97/41218, WO 98/02526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05/20673, WO 03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073); inhibidores de enolpiruvilsiqiimato-3-fosfato sintasa (EPSPS) , tales como glifosato (ver por ejemplo WO 92/00377); inhibidores de glutamina sintetasa (GS) , tales como glufosinato (ver por ejemplo EP-A-0242236, EP-A-242246) o herbicidas de oxinilo (ver por ejemplo US 5,559,024) como resultado de métodos convencionales de reproducción o ingeniería genética. Varias plantas cultivadas se han hecho tolerante a herbicidas por métodos convencionales de reproducción (mutagénesis) , por ejemplo colza de verano Clearfield® (Cañóla) que es tolerante a imidazolinonas, por ejemplo imazamox. Los métodos de ingeniería genética se han utilizado para hacerlas plantas cultivadas, tales como soja, algodón, maíz, remolacha y colza, tolerantes a herbicidas, tales como glifosato y glufosinato, algunos de los cuales son comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales RoundupReady® (glifosato) y LibertyLink® (glufosinato) .
El término "plantas cultivadas" se va a entender también que incluye plantas que son por el uso de técnicas de DNA recombinantes capaces de sintetizar una o más proteínas insecticidas, especialmente aquellas conocidas del género bacteriano Bacillus, particularmente de Bacillus thuringiensis, tales como á-endotoxinas, por ejemplo CrylA(b), CrylA(c), CryIF, CryIF(a2), CrylIA(b), CryIIIA, CrylIIB(bl) o Cry9c; proteínas insecticidas vegetativas (VIP), por ejemplo VIP1, VIP2, VIP3 o VIP3A; proteínas insecticidas de nemátodos que colonizan bacterias, por ejemplo Photorhabdus spp. o Xenorhabdus spp.; toxinas producidas por animales, tales como toxinas de escorpión, toxinas de arácnido, toxinas de avispas u otras neurotoxinas especificas de insecto; toxinas producidas por hongos, tal como toxinas de Estreptomicetes, lectinas de planta, tales como lectinas de guisante o cebada; aglutininas; inhibidores de proteinasa, tales como inhibidores de tripsina, inhibidores de serina proteasa, inhibidores de patatina, cistatina o papaina; proteínas que inactivan ribosoma (RIP) , tales como ricina, maíz-RIP, abrina, lufina, saporina o briodina; enzimas del metabolismo esteroide, tales como 3- hidroxi esteroide oxidasa, ecdisteroid-IDP-glicosil- transferasa, colesterol oxidasas, inhibidores de ecdisona o HMG-CoA-reductasa; bloqueadores del canal iónico, tales como bloqueadores de sodio o canales de calcio; esterasa de hormona juvenil; receptores de hormona diurética (receptores de helicoquinina) ; estilbeno sintasa, bibencil sintasa, quitinasas o glucanasas. En el contexto de la presente invención estas proteínas o toxinas de insecticidas van a ser entendidas expresamente también como pre-toxinas, proteínas híbridas, proteínas truncadas o de otra manera modificadas. Las proteínas híbridas se caracterizan por una nueva combinación de dominios de proteína, (ver, por ejemplo WO 02/015701) . Ejemplos adicionales de tales toxinas o plantas genéticamente modificadas capaces de sintetizar tales toxinas se divulgan, por ejemplo, en EP-A 374 753, WO 93/007278, WO 95/34656, EP-A 427 529, EP-A 451 878, WO 03/018810 y WO 03/052073. Los métodos para producir tales plantas genéticamente modificadas son generalmente conocidos por la persona experta en la técnica y son descritos, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas en lo anterior. Estas proteínas de insecticidas contenidas en las plantas genéticamente modificadas imparten a las plantas que producen estas proteínas protección de plagas perjudiciales de ciertos grupos taxonómicos de artrópodos, particularmente a escarabajos (Coleóptera), moscas (Díptera) y mariposa y polillas (Lepidóptera) y a nemátodos parasíticos de la planta (Nemátoda) .
El término "plantas cultivadas" se va a entender también que incluye plantas que son por el uso de técnicas de DNA recombinantes capaces de sintetizar una o más proteínas para incrementar la resistencia o tolerancia de aquellas plantas a patógenos bacterianos, virales o fúngales. Ejemplos de tales proteínas son las "proteínas relacionadas con la patogénesis" así llamada (proteínas PR p, ver, por ejemplo EP-A 0 392 225), genes de resistencia a la enfermedad de la planta (por ejemplo cultivares de papa, que expresan genes de resistencia que actúan contra Phytophthora infestans derivadas de la papa silvestre mexicana Solanum bulbocastanum) o T4-lisoziyma (por ejemplo cultivares de papa capaces de sintetizar estas proteínas cón resistencia incrementada contra bacterias tales como Erwinia amylvora) . Los métodos para producir tales plantas genéticamente modificadas se conocen generalmente por la persona experta en la técnica y son descritos, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas en lo anterior.
El término "plantas cultivadas" se va a entender también que incluye plantas que son por el uso de técnicas de DNA recombinantes capaces de sintetizar una o más proteínas para incrementar la productividad (por ejemplo producción de bio masa, grano producido, contenido de almidón, contenido de aceite o contenido de proteína) , tolerancia a la sequía, salinidad u otros factores ambientales que limitan el crecimiento o tolerancia a las plagas y patógenos fúngales, bacterianos o virales de aquellas plantas.
El término "plantas cultivadas" se va a entender también que incluye plantas que contienen por el uso de técnicas de DNA recombinantes una cantidad modificada de sustancias de contenido o nuevas sustancias de contenido, específicamente para mejorar la nutrición humana o animal, por ejemplo cultivos oleaginosos que producen ácidos grados omega-3 de cadena larga que promueven la salud o ácidos grasos omega-9 insaturados (por ejemplo colza Nexera®) .
El término "plantas cultivadas" se va a entender también que incluye plantas que contienen por el uso de las técnicas de DNA recombinantes una cantidad modificada de sustancias de contenido o nuevas sustancias de contenido, específicamente para mejorar la producción de materias primas, por ejemplo papas que producen cantidades incrementadas de amilopectina (por ejemplo papa Amflora®) .
En general, la "cantidad plaguicidamente efectiva" significa la cantidad del ingrediente activo necesario para lograr un efecto observable en el crecimiento, que incluye los efectos de necrosis, muerte, retardo, prevención y remoción, destrucción o de manera disminuir la ocurrencia y actividad del organismo objetivo. La cantidad plaguicidamente efectiva puede variar para los varios compuestos/ composiciones utilizadas en la invención. Una cantidad plaguicidamente efectiva de las composiciones también variará de acuerdo con las condiciones prevalentes tales como efecto y duración del plaguicida deseado y duración, clima, especies objetivo, sitio, modo de aplicación y los similares.
En el caso del tratamiento del suelo o de aplicación al lugar o nido de vivienda de las plagas, la cantidad de ingrediente activo varía de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 500 g por 100 m2, de preferencia de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 20 g por 100 m2.
Las proporciones de aplicación habituales en la protección de los materiales son, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 1000 g del compuesto activo por m2 de material tratado, deseablemente de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 50 g por m2.
Las composiciones insecticidas para el uso en la impregnación de materiales típicamente contienen de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 95% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 45% en peso y más de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 25% en peso de por lo menos un repelente y/o insecticida .
Para el uso en el tratamiento de plantas de cultivo, la proporción de aplicación de los ingredientes activos de esta invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 4000 g por hectárea, deseablemente de aproximadamente 25 g a aproximadamente 600 g por hectárea, más deseablemente de aproximadamente 50 g a aproximadamente 500 g por hectárea.
Los compuestos de la fórmula (I) o (II) son efectivos a través de tanto el contacto (por la vía del suelo, vidrio, pared, mosquiteros, alfombra, partes de planta o partes de animales) e ingestión (cebo, o parte de planta) .
Los compuestos de la invención también se pueden aplicar contra plagas de insectos no de cultivo, tales como hormigas, termitas, avispas, moscas, mosquitos, grillos o cucarachas. Para el uso contra las plagas no de cultivo, los compuestos de la fórmula (I) o (II) de preferencia se utilizan en una composición de cebo. El cebo puede ser un liquido, un sólido o una preparación semisólida (por ejemplo un gel) . Los cebos sólidos se pueden formar en varias formas y formas adecuadas a la aplicación respectiva por ejemplo gránulos, bloques, palos, discos. Los cebos líquidos se pueden rellenar en varios dispositivos para asegurar la aplicación apropiada, por ejemplo contenedores abiertos, dispositivos de rocío, fuentes de goteo o fuentes de evaporación. Los geles pueden estar basados en matrices acuosas o aceitosas y se pueden formular para necesidades particulares en términos de pegajosidad, retención de humedad o características de envejecimiento.
El cebo empleado en la composición es un producto, que es suficientemente atractivo para incitar a los insectos tales como hormigas, termitas, avispas, moscas, mosquitos, grillos etc. o cucarachas a comerlo. La atractividad se puede manipular al utilizar estimulantes de alimentación o feromonas sexuales. Los estimulantes alimenticios se eligen, por ejemplo, pero no exclusivamente, de proteínas de animal y/o planta (harina de carne, pescado o sangre, partes de insectos, yemas) , de grasas y aceites de origen animal y/o planta, o mono-, oligo- o poliorganosacáridos, especialmente de sacarosa, lactosa, fructosa, dextrosa, glucosa, almidón, pectina o aun melazas o miel. Las partes frescas o en decadencia de los frutos, cultivos, plantas, animales, insectos o partes específicas de las mismas también pueden servir como un estimulante de alimentación. Las feromonas sexuales son conocidas que son más específicas de insectos. Las feromonas específicas son descritas en la literatura y se conocen por aquellos expertos en la técnica.
Para el uso en composiciones de cebo, el contenido típico del ingrediente activo es de aproximadamente 0.001% en peso a aproximadamente 15% en peso, deseablemente de aproximadamente 0.001% en peso a aproximadamente 5% en peso del compuesto activo.
Las formulaciones de los compuesto de la fórmula (I) o (II) como aerosoles (por ejemplo en latas de aerosol), aerosoles de aceite o aerosoles de bomba son altamente adecuados para el usuario no profesional para controlar plagas tales como moscas, pulgas, garrapatas, mosquitos o cucarachas. Las recetas de aerosol son de preferencia compuestas del compuesto activo, solventes tales como alcoholes inferiores (por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol) , cetonas (por ejemplo acetona, metil etil cetona) , hidrocarburos de parafina (por ejemplo querosenos) que tienen ebullición que varía de aproximadamente 50 a 250°C, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, agua, auxiliares adicionales tales como emulsificadores tales como monooleato de sorbitol, etoxilato de oleilo que tiene 3-7 mol de óxido de etileno, etoxilato de alcohol grado, aceites de perfume tales como aceites etéreos, ásteres de ácidos grasos medios con alcoholes inferiores, compuestos de carbonilo aromáticos, si es apropiado estabilizadores tales como benzoato de sodio, surfactantes anfotéricos, epóxidos inferiores, orto formiato de trietilo y, si se requiere, propelentes tales como propano, butano, nitrógeno, aire comprimido, éter dimetilico, dióxido de carbono, óxido nitroso o mezclas de estos gases.
Las formulaciones de roció de aceite difieren de las recetas de aerosol en que ninguno de los propelentes se utilizan. Para el uso en composiciones de rocío, el contenido del ingrediente activo es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50% en peso y mucho más de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 15% en peso.
Los compuestos de la fórmula (I) o (II) y sus composiciones respectivas también se pueden utilizar en mosquitos y bobinas de fumigación, cartuchos de humo, placas vaporizadoras o vaporizadores a largo plazo y también en papeles de polilla, almohadillas de polilla u otros sistemas de vaporizador independientes de calor.
Los métodos para controlar enfermedades infecciosas transmitidas por los insectos (por ejemplo malaria, dengue y fiebre amarilla, filariasis linfática y leishmaniasis) con compuestos de la fórmula (I) o (II) y sus composiciones respectivas también comprender tratar superficies de cabañas y casas, roció por aire e impregnación de cortinas, tiendas de campaña, prendas de vestir, mosquiteros, trampa de mosca tsetsé o los similares. Las composiciones insecticidas para aplicaciones a fibras, tela, artículos tejidos, no tejidos, material de red o láminas y lonas impermeables de preferencia comprenden una mezcla que incluye el insecticida, opcionalmente un repelente y por lo menos un aglutinante. Los repelentes adecuados por ejemplo son N, -Dietil-meta- toluamida (DEET) , N, N-dietilfenilacetamida (DEPA) , l-(3- ciclohexan-l-il-carbonil) -2-metilpiperina, lactona de ácido (2-hidroximetil-ciclohexil) acético, 2-etil-l, 3-hexandiol, indalona, etilenodecanamida (MNDA) , un piretroide no utilizado para el control de insectos tales como {(+/-) -3- alil-2-metil-4-oxociclopent-2- (+) -enil- (+) -trans-crisantemato (Esbiotrina) , un repelente derivado de o idéntico con extractos de planta similar a limoneno, eugenol, (+)- Eucamalol (1), (-) -1-epi-eucamalol o extractos de planta crudos de plantas similares a Eucalyptus maculata, Vitex rotundifolia, Cymbopogan martinii, Cymbopogan citratus (hierba de limón) , Cymopogan nartdus (citronela) . Los aglutinantes adecuados se seleccionan por ejemplo de polímeros y copolímeros de ésteres vinílicos de ácidos alifáticos (tales como acetato de vinilo y versatato de vinilo) , ásteres acrílicos y metacrílicos de alcoholes, tales como acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de metilo, hidrocarburos mono- y di-etilénicamente insaturados, tales como estireno y dienos alifáticos, tal como butadieno. La impregnación de cortinas y mosquiteros se hace en general al sumergir el material textil en las emulsiones o dispersiones del insecticida o rociarlos en las redes .
Los compuestos de la fórmula (I) o (II) y sus composiciones se pueden utilizar para proteger materiales de madera tales como árboles, cercas de mesa, durmientes, etc. y construcciones tales como casas, cobertizos, fabricas, pero también materiales de construcción, muebles, cueros, fibras, artículos de vinilo, cables eléctricos y cables etc. de hormigas y/o termitas y para controlar hormigas y termitas de hacer daño a los cultivos o ser humano (por ejemplo cuando la peste invade en las casas e instalaciones públicas) . Los compuestos de la fórmula (I) o (II) se aplican no solamente a la superficie del suelo circundante o en el suelo bajo el piso para proteger los materiales de madera pero también se puede aplicar a artículos pesadamente tales como superficies del concreto bajo el piso, postes de alcoba, vigas, contrachapados, muebles, etc., artículos de madera tales como tableros de partícula, tableros de media, etc. y artículos de vinilo tales como cables eléctricos recubiertos, láminas de vinilo, material aislante de calor tal como espumas de estireno, etc. En caso de que la aplicación contra las hormigas que hacen daño a los cultivos o seres humanos, el controlador de la hormiga de la presente invención se aplica a los cultivos o el suelo circundante, o se aplica directamente al nido de las hormigas o los similares .
IV. Tratamiento de semilla En algunas modalidades de la invención, los compuestos de la fórmula (I) o (II) también son adecuados para el tratamiento de semillas para proteger la semilla de la plaga de insectos, en particular de plagas de insectos que viven en el suelo y las raices y brotes de la planta resultantes contra las plagas del suelo e insectos foliares.
Los compuestos de la fórmula (I) o (II) son útiles particularmente para la protección de la semilla de las plagas del suelo y las raices y brotes de la planta resultante contra las plagas del suelo e insectos foliares. La protección de las raices y brotes de la planta resultantes es preferido. Más preferido es la protección de los brotes de la planta resultante de insectos de perforación y succión, en donde la protección de áfidos es más preferida.
La presente invención por lo tanto comprende un método para la protección de semillas de los insectos, en particular de insectos del suelo y de las raices y brotes de las plántulas de insectos, en particular de insectos del suelo y foliares, el método que comprende poner en contacto las semillas después de la siembra y/o después de la pre-germinación con un compuesto de la fórmula general (I) o (II) o una sal del mismo. Particularmente preferido es un método, en donde las raices y brotes de la planta se protegen, mucho más de preferencia un método, en donde los brotes de las plantas se protegen de los insectos de perforación y succión, mucho más de preferencia un método en donde los brotes de las plantas se protegen de áfidos.
El término semilla abarca semillas y propágulos de planta de todas las clases que incluyen pero no limitados a semillas verdaderas, piezas de semilla, retoños, cormos, bulbos, fruta, tubérculos, granos, recortes, cortar brotes y los similares y significa en una modalidad preferida semillas verdaderas .
El término tratamiento de semilla comprende todas las técnicas de tratamiento de semilla adecuadas conocidas en la técnica, tal como revestimiento de semilla, recubrimiento de semilla, polvo de semilla, semilla remojada y semilla formada en pelotilla. La presente invención también comprende semillas recubiertas con o que contienen el compuesto activo.
El término "recubierto con y/o poner en contacto" generalmente significa que el ingrediente activo es para la mayor parte de la superficie del producto de propagación en el tiempo de aplicación, aunque una parte mayor o menor del ingrediente puede penetrar en el producto de propagación, dependiendo del método de aplicación. Cuando el producto de propagación se (re) planta, puede absorber el ingrediente activo .
La semilla adecuada incluye, pero no está limitada a, semilla de cereales, cultivos de raíz, cultivos oleaginosos, vegetales, especias, ornamentales, por ejemplo semilla de trigo duro y otros, cebada, avenas, arroz, maíz (maíz forrajero y azúcar de maiz/maiz dulce y de campo) , soja, cultivos oleaginosos, cruciferas, algodón, girasoles, plátanos, arroz, colza oleaginosa, nabo en torta, remolacha azucarera, remolacha forrajera, berenjenas, papas, hierba, césped, pasto, hierba de forraje, tomates, puerros, calabaza/zapallo, repollo, lechuga iceberg, pimienta, pepinos, melones, especies Brassica, melones, habas, guisantes, ajo, cebollas, zanahorias, plantas tuberosas tales como papas, caña de azúcar, tabaco, uvas, petunias, geranio/pelargonios, violetas y nomeolvides.
Además, los compuestos activos también se pueden utilizar para el tratamiento de semillas de las plantas, que toleran la acción de los herbicidas o fungicidas o insecticidas debido a la reproducción, incluyendo métodos de ingeniería genética. Por ejemplo, el compuesto activo se puede emplear en el tratamiento de semillas de las plantas, que son resistentes a herbicidas del grupo que consiste de sulfonilureas, imidazolinonas, glufosinato-amonio o glifosato-isopropilamonio y sustancias activas de análogos (ver por ejemplo, EP-A-0242236, EP-A-242246) ( WO 92/00377) (EP-A-0257993, Patente Norteamericana No. 5,013,659) o en plantas de cultivo transgénico, por ejemplo algodón, con la capacidad de producir toxinas de Bacillus thuringiensis (toxinas Bt) que hacen las plantas resistentes a ciertas plagas (EP-A-0142924 , EP-A-0193259) .
Además, los compuestos activos se pueden utilizar también para el tratamiento de semillas de las plantas, que tienen características modificadas en comparación con las plantas existentes, que se pueden generar por ejemplo mediante métodos de reproducción tradicionales y/o la generación de mutantes, o por procedimientos recombinantes) . Por ejemplo, un número de casos se ha descrito de modificaciones recombinantes de plantas de cultivo para el propósito de modificar el almidón sintetizado en las plantas (por ejemplo WO 92/11376, WO 92/14827, WO 91/19806) o de plantas de cultivo transgénico que tienen una composición de ácido graso modificada ( WO 91/13972) .
La aplicación del tratamiento de semilla del compuesto activo típicamente se lleva a cabo al rociar o al espolvorear las semillas antes de la siembra de las plantas y antes de la emergencia de las plantas.
Las composiciones que son útiles especialmente para el tratamiento de semilla incluyen: A Concentrados solubles (SL, LS) D Emulsiones (EW, EO, ES) E Suspensiones (SC, OD, FS) F Gránulos dispersables en agua y gránulos solubles en agua (WG, SG) G Polvos dispersables en agua y polvos solubles en agua (WP, SP, WS) H Formulaciones en Gel (GF) I Polvos espolvoreables (DP, DS) Las formulaciones de tratamiento de semilla convencionales incluyen por ejemplo concentrados fluibles FS, soluciones LS, polvos para el tratamiento seco DS, polvos dispersables en agua para el tratamiento de suspensión WS, polvos solubles en agua SS y emulsión ES y EC y formulación en gel GF. Estas formulaciones se pueden aplicar a la semilla diluidos o no diluidos. La aplicación a las semillas se lleva a cabo antes de la siembra, ya sea directamente en las semillas o después de haber pre-germinado más tarde.
En una modalidad preferida una formulación FS se utiliza para el tratamiento de semilla. Típicamente, una formulación FS puede comprender aproximadamente 1-800 g/1 de ingrediente activo, aproximadamente 1-200 g/1 de surfactante, aproximadamente 0 a 200 g/1 de agente anticongelante, aproximadamente 0 a 400 g/1 de aglutinante, aproximadamente 0 a 200 g/1 de un pigmento y hasta aproximadamente 1 litro de un solvente, de preferencia agua.
Las formulaciones FS especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula I para el tratamiento de semilla usualmente comprende de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 80% en peso (1 a 800 g/1) del ingrediente activo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso (1 a 200 g/1) de por lo menos un surfactante, por ejemplo aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5% en peso de un humectante y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso de un agente dispersante, hasta aproximadamente 20% en peso, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% de un agente anti-congelante, de aproximadamente 0 a aproximadamente 15% en peso, por ejemplo aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso de un pigmento y/o un tinte, de aproximadamente 0 a aproximadamente 40% en peso, por ejemplo aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso de un aglutinante (agente de adhesivo/adhesión) , opcionalmente hasta aproximadamente 5% en peso, por ejemplo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de un espesante, opcionalmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2% de un agente anti-espuma y opcionalmente un conservados tal como un biocida, antioxidante o los similares, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1% en peso y un rellenador/vehiculo hasta 100% en peso.
Las formulaciones de Tratamiento de Semilla también pueden comprender adicionalmente aglutinantes y opcionalmente colorantes. Los aglutinantes se pueden adicionar para mejorar la adhesión de los materiales activos en las semillas después del tratamiento. Los aglutinantes adecuados son homo- y copolimeros de óxidos de alquileno similares a óxido de etileno u óxido de propileno, acetato de polivinilo, alcoholes polivinilicos, polivinilpirrolidonas y copolómeros de los mismos, copolimeros de etileno-acetato de vinilo, homo- y copolimeros acrilicos, polietilenaminas, polietilen- amidas y polietileniminas, polisacáridos similares a celulosas, tilosa y almidón,- homo- y copolimeros de poliolefina similares a copolimeros de olefina/anhidrido maleico, poliuretanos, poliésteres, homo- y copolimeros de poliestireno.
Opcionalmente, también se pueden incluir colorantes en la formulación. Los colorantes o tintes adecuados para las formulaciones de tratamiento de semilla son Rodamina B, C.I. Pigmento Rojo 112, C.I. Solvente Rojo 1, pigmento azul 15:4, pigmento azul 15:3, pigmento azul 15:2, pigmento azul 15:1, pigmento azul 80, pigmento amarillo 1, pigmento amarillo 13, pigmento rojo 112, pigmento rojo 48:2, pigmento rojo 48:1, pigmento rojo 57:1, pigmento rojo 53:1, pigmento anaranjado 43, pigmento anaranjado 34, pigmento anaranjado 5, pigmento verde 36, pigmento verde 7, pigmento blanco 6, pigmento café 25, violeta básico 10, violeta básico 49, ácido rojo 51, ácido rojo 52, ácido rojo 14, ácido azul 9, ácido amarillo 23, rojo básico 10, rojo básico 108.
Un agente gelificante también se puede utilizar en algunas formulaciones de la invención. Un ejemplo no limitante de un agente gelificante es carragenina (Satiagel®) .
En el tratamiento de semilla, las proporciones de aplicación de los compuestos de la fórmula (I) o (II) son generalmente de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 10 kg por 100 kg de semilla, de preferencia de aproximadamente 1 g a aproximadamente 5 kg por 100 kg de semilla, más de preferencia de aproximadamente 1 g a aproximadamente 1000 g por 100 kg de semilla y en particular de aproximadamente 1 g a aproximadamente 200 g por 100 kg de semilla.
La invención por lo tanto también se relaciona a la semilla que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (II) , o una sal agricolamente útil del mismo, como se define en la presente. La cantidad del compuesto de la fórmula (I) o (II) o la sal agricolamente útil del mismo, en general variará de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 10 kg por 100 kg de semilla, de preferencia de aproximadamente 1 g a aproximadamente 5 kg por 100 kg de semilla, en particular de aproximadamente 1 g a aproximadamente 1000 g por 100 kg de semilla. La proporción de aplicación variará dependiendo del cultivo especifico, como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Para cultivos específicos tales como la lechuga la proporción puede ser más alta que la especificada en lo anterior.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas modalidades de la invención y no se van a considerar de ninguna manera como limitantes del alcance de la invención.
Síntesis de Compuestos Representativos Los compuestos descritos en la Tabla 1 enseguida se prepararon de acuerdo con los procesos sintéticos generales descritos. Será evidentes para aquellos expertos en la técnica que otros compuestos de las fórmulas ( I ) y ( I I ) se pueden preparar utilizando métodos similares al adaptar los reactivos y condiciones para lograr los productos deseados .
Tabla 1 Los procedimientos descritos en los ejemplos de síntesis enseguida se pueden utilizar para preparar compuestos adicionales de la fórmula (I) mediante modificación apropiada de los materiales de partida e intermediarios.
Ejemplo A 2- (3 , 3 , , , 4-Pentafl oro-butano-l-aulfonil) -4-trifluoro-metilaulfanil-butironitrilo (Compuesto II-l) Una mezcla de (3, 3, 4, 4, 4-pentafluoro-butano-1- sulfonil) -acetonitrilo (WO2007/060839) (0.50 g, 1.99 mmol) , éster 2-trifluorometilsulfanil-etílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (WO 2007/147888) (0.55 g, 1.99 mmol) y 2C03 (0.82 g, 5.97 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (20 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (Si02, hexanos/EtOAc 19:1) para proporcionar el compuesto II-l (0.28 g, 37%) como un sólido blanco.
Mp 95-97°C; LH NMR (300 MHz, CDC13) d 4.23 (dd, J = 5.7 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) 2.65 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13) 5 -40.9, -85.6, -117.9 ppm; tR = 8.16 min.
Ejemplo B 2-Me il-2- (3,3,4,4, 4-pentafluoro-butano-l-sulfonil) -4-tri-fluorometil-sulfanil-butironitrilo (Compuesto II-2) Una mezcla del compuesto II-l (0.35 g, 0.92 mmol), yodometano (0.26 g, 1.84 mmol) y carbonato de potasio (0-38 g, 2.76 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (10 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución NaCl saturada (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (Si02, hexanos/EtOAc 49:1) para producir el compuesto II-2 (0.26 g, 71%) como un sólido blanquecino. p 47-49°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3.53 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H), 2.73 (m, 3H) , 2.34 (m, 1H) 1.84 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -41.4, -85.6, -118.0 ppm; tR = 8.22 min.
Ejemplo C 2- (3 , 3 , 4 , , 4-Pentafluoro-butano-l-sulfonil) -4-trifluorometil- sulfanil-butirato de etilo (Compuesto II-3) Una mezcla de ( 3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluoro-butano-l- sulfonil) -acetato de etilo (J. Fluorine Chem. 1985, 28(4), 425-440) (2.00 g, 6.70 mmol), éster 2-trifluorometilsulfanil- etílico de ácido trifluorometanosulfónico (1.50 g, 5.36 mmol) y carbonato de potasio (2.77 g, 5.36 mmol) en 1, 2-dimetoxi- etano (100 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (Si02, hexanos/CH2Cl2 1:1) para proporcionar el compuesto II-3 (0.28 g, 37%) como un sólido blanco .
Mp 32-34°C; XH NMR (300 MHz , CDCI3) d 4.35 (m, 2H) , 4.09 (dd, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.50 (m, 2H) , 3.16 (m, 1H) 2.99 (m, 1H) ; 2.64 (m, 2H) , 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -41.3, -85.7, -118.2 ppm; tR = 8.97 min.
Ejemplo D 2-Metil-2- (3,3,4,4, 4-pentafluoro-butaño-1-sulfonil) -4-tri- fluorometilsulfanil-butirato de metilo (Compuesto II-4) Una mezcla del compuesto II-3 (0.85 g, 1.99 mmol) , yodometano (0.56 g, 3.98 mmol) y carbonato de potasio (0.82 g, 5.98 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (16 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (Si02, hexanos/CHCl3 7:3) para proporcionar el compuesto II-4 (0.26 g, 71%) como un líquido incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 4.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.49 (m, 2H), 3.06 (m, 1H) , 2.94 (m, 1H) 2.66 (m, 3H) , 2.41 (m, 1H), 1.70 (s, 3H) ; 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -41.6, -85.7, -118.2 ppm; tR = 9.24 min. Ejemplo E 2- (3-Trifluorometil-fenilmetanosulfonil) -4-trifluorometil- sulfanil-butironitrilo (Compuesto II-5) El compuesto II-5 se preparó de ( 3-trifluorometil- fenilmetanosulfonil ) -acetonitrilo y éster 2-trifluorometil- sulfanil-etílico de ácido trifluoro-methanesulfónico como es descrito para el compuesto II-l.
Sólido blanco. Mp 100-102°C; :H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.64 (m, 4H), 4.63 (dd, J= 14.1 Hz, 2H) , 3.94 (dd, J = 5.9 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.47 (m, 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -41.2, -62.3 ppm; tR = 11.2 min.
Ejemplo F 2-Metil-2- (3-trifluorometil-fenilmetanosulfonil) -4-trifluoro- metilsulfanil-butironitrilo (Compuesto II-6) El compuesto II-6 se preparó del compuesto II-5 como es descrito para el compuesto II-2. Sólido blanco. Mp 92-94°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.69 (m, 4H) , 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) , 1.79 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 Hz, CDC13) d -41.4, -63.2 ppm.
Ejemplo G 2- (6-Cloro-piridin-3-ilmetanosulfonil) -4-trifluorometil-sulfanil-butironitrilo (Compuesto II-7) El compuesto II-7 se preparó de ( 6-cloro-piridin-3-ilmetanosulfonil) -acetonitrilo y éster 2-trifluorometil-sulfanil-etilico de ácido trifluoro-metanosulfónico como es descrito para el compuesto II-l.
Sólido blanquecino. Mp 122-124°C; lH NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.44 (s, 1H) , 7.86 (dd, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H) , 4.48 (dd, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H), 2.47 (m, 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -36.9 ppm; tR = 4.74 min.
Ejemplo H 2- (6-Cloro-piridin-3-ilmetanosulfonil) -2-metil-4-trifluoro- metilsulfanil-butironitrilo (Compuesto II-8) El compuesto II-8 se preparó del compuesto II-7 como es descrito para el compuesto II-2. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.45 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.16 Hz, 1H) , 4.48 (dd, J= 3.45 Hz, 2H) , 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -41.4 ppm.
Ejemplo I 2- (6-Trifluorometil-piridin-3-ilmetanosulfonil) -4-trifluoro- metilsulfanil-butizonitrilo (Compuesto II-9) El compuesto II-9 se preparó de ( 6-trifluorometil-piridin-3-ilmetanosulfonil ) -acetonitrilo éster 2-trifluoro-metilsulfanil-etilico de ácido trifluoro-metanosulfónico como es descrito para el compuesto Il-l.
Mp 129-130°C; XH NMR (300 MHz , acetona-d6) d 8.90 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.97 (m, 1H), 3.34 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, acetone-de) d -135.09, -108.46 ppm.
Ejemplo J 2-Metil-2- (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetanosulfonil) -4- trifluorometilsulfanil-butironitrilo (Compuesto 11-10) El compuesto 11-10 se preparó del compuesto II-9 como es descrito para el compuesto II-2. Mp 109-110°C; H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.78 (s, 1H) , 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.59 (qd, J = 13.2, 5.4 Hz, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.63 (m, 1H) , 2.36 (m, 1H) , 1.85 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -68.57, -41.43 ppm.
Ejemplo K 2- (4-Trifluorometil-fenilmetanosulfonil) -4-trifluorometil- sulfanil-butironitrilo (Compuesto 11-11) El compuesto 11-11 se preparó de (4-trifluorometil- fenilmetanosulfonil) -acetonitrilo y éster 2-trifluorometilsulfanil-etilico de ácido trifluoro-metanosulfónico como es descrito para el compuesto II-l.
Mp 153-155°C; :H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.61 (qd, J = 23.1, 14.0 Hz, 2H) , 3.92 (dd, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.02 (m, J.H) , 2.47 (m, 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -41.3, -63.4 ppm. Ejemplo L 2-Metil-2- (4-trifluorometil-fenilmetanosulfonil) -4-trifluoro-metilsulfanil-butironitrilo (Compuesto 11-12) El compuesto 11-12 se preparó del compuesto 11-11 como es descrito para el compuesto II-2. p 102-104°C; 1R NMR (300 MHz, CDC13) d 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (qd, J = 23.1, 14.0 Hz, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 2.36 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 1.78 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -41.4, -63.4 ppm.
Ejemplo M 2- (3-Trifluorometil-pirazol-l-ilmetanosul onil) -4-trifluoro- metilsulfanil-butironitrilo (Compuesto 11-13) A una solución agitada de (3-trifluorometil- pirazol-l-ilmetanosulfonil) -acetonitrilo (0.804 g, 3.17 mmol) en THF anhidro (5 mL) a -30°C bajo nitrógeno se adicionó LDA (1.58 mL, 3.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante 30 min, seguido por la adición lenta de una solución de éster 2-trifluorometilsulfanil-etilico de ácido trifluoro- metanosulfónico (883 mg, 3.17 mmol) en THF anhidro (5 mL) a -30°C. La mezcla se dejó calentar a 20°C y la agitación se continúo durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución NH4C1 acuosa saturada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución NaCl saturada acuosa (2 x 10 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (SÍO2, gradiente de hexanos/EtOAc, 1:13:7) y luego se recristalizó de éter dietílico/hexanos para proporcionar el compuesto 11-13 (0.35 g, 28%) como un sólido amarillo.
Mp 65-67°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 5.83 (br d, J= 15.0 Hz, 1H) , 5.39 (br d, J= 15.0 Hz, 1H) , 4.54 (q, J= 6.15 Hz, 1H) , 3.33 (m, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 2.53 (m, 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -41.19, -63.08 ppm.
Ejemplo N 2-Metil-2- (3-trifluorometil-pirazol-l-ilmetanosulfonil) -4- trifluoroxnetilsulfanil-butironitxilo (Compuesto 11-14) El compuesto 11-14 se preparó del compuesto 11-13 como es descrito para el compuesto II-2. Sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.79 (dd, J = 0.45, 2.5 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 0.45, 2.5 Hz, 1H) , 5.68 (br d, J= 3.0 Hz, 2H) , 3.17 (m, 2H), 2.68 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 1.80 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d -41.52, -63.08 ppm.
Ejemplo O 2- (3 ,3 , 4 , , 4-Pentafluoro-buti sulfañil) -4-trifluorornetil- sulfanil-butironitrilo (Compuesto 11-15) A una solución agitada de (3, 3, 4, 4, 4-pentafluoro-butilsulfanil) -acetonitrilo (3.4 g, 15.5 mmol) en THF anhidro (20 mL) a -78°C se adicionó LDA (8.5 mL, 17.1 mmol) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 min, seguido por la adición gota a gota de éster 2-trifluorometilsulfanil-etilico de ácido trifluoro-metano-sulfónico (5.4 g, 15.5 mmol) en THF anhidro (20 mL) a -78°C. La temperatura se dejó elevar lentamente a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 h. En enfriamiento rápidamente con solución NH4C1 acuosa saturada (100 mL) y extracción con EtOAc (2 x 70 mL) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S0 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (Si02, gradiente de hexanos/EtOAc 10:0 ?8:2) para proporcionar el compuesto 11-15 (0.92 g, 17%) como un aceite amarillo.
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.20-2.93 (m, 4H), 2.57-2.15 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -118.60, -85.76, -41.18 ppm.
Ejemplo P 2- (3 , 3 , 4 , 4 , 4-Pentafluoro-butano-l-sulfinil) -4-trifluorometilsulfani -butironitrilo (Compuesto 11-16) A una solución agitada del compuesto 11-15 (110 mg, 0.32 mmol) en una mezcla de acetona/H20 (3:2, 2.5 mL) se adicionó solución H202 acuosa (30%, 36 mg, 0.32 mmol) y Mo02Cl2 (1 mg, 0.005 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 h, luego se adicionó solución Na2S205 saturada acuosa (30 mL) y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (Si02, gradiente de hexanos/EtOAc 10:0 —> 8:2) para proporcionar el compuesto 11-16 (84 mg, 73%) como un sólido blanquecino. Mp 41-43°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3.87-3.73 (m, 1H) , 3.41-2.93 (m, 4H), 2.77-2.15 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13) d -117.77, -85.64, -40.96 ppm.
Ejemplo Q 2-Etil-2- (3,3,4,4, 4-pentafluoro-butano-l-sulfonil) -4-tri- fluorometilsulfanil-butironitrilo (Compuesto 11-17) El compuesto 11-17 se preparó del compuesto II-l y yorudo de etilo como es descrito para el compuesto II-2. lñ NMR (300 MHz, CDC13) d 3.55 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.52 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo R 2- (3 , 3 , 4 , 4 , -Pentafluoro-butano-l-sulfonil) -2- (2-trifluoro- metilsulfanil-etil) -pentanenitrilo (Compuesto 11-18) El compuesto 11-18 se preparó del compuesto II-l y yoduro de propilo como es descrito para el compuesto II-2. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3.55 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo S Ácido 2-metil-2- (3,3,4,4, -pentafluoro-butano-l-sulfonil) -4-trifluorometilsulfanil-butirico (Compuesto 11-19) Se adicionaron ácido acético (4 mL) y H2S04 concentrado (4 mL) a una solución del compuesto II-2 (400 mg, 1.02 mmol) en H20 (4 mL) a 0°C. La solución se agitó a reflujo durante 3 d, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació en agua helada. La solución resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución HC1 acuosa al 3%, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, gradiente de EtOAc/ciclohexano) para proporcionar el compuesto 11-19 (90 mg, 21%) .
LH N R (500 MHz, CDCI3) d 3.53 (m, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 2.67 (m, 3H), 2.44 (ddd, J = 13.9, 11.5, 4.8 Hz, 1H) , 1.75 (s, 3H) ppm.
Ejemplo T 2-Metil-2- (3,3,4 , 4, 4-pentafluoro-butano-l-sulfonil) -4-tri- fluorometilsulfañil-butiramida (Compuesto 11-20) Se adicionó cloruro de oxalilo (44 mg, 0.35 mmol) a una solución del compuesto 11-19 (95 mg, 0.23 mmol) en CH2C12 a 0°C. La solución se agitó durante 2 h a 20°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en THF (10 mL) y se adicionó gota a gota a una solución saturada de NH3 en THF (30 mL) a 0°C. La solución se agitó 1.5 h a 20°C, luego se dividió entre solución NaHC03 acuosa saturada y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y solución NaCl saturada acuosa, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, gradiente de EtOAc/ciclohexano con MeOH al 1%) para proporcionar el compuesto 11-20 (50 mg, 53%) .
XH NMR (500 MHz , CDC13) d 6.60 (bs, 1 H) , 5.74 (bs, 1H) , 3.39 (m, 1H), 3.25 (m, 1H) , 2.96 (m, 2H) , 2.64 (m, 3H) , 2.39 (ddd, J= 13.7, 11.7, 5.3 Hz, 1H) , 1.71 (s, 3H) ppm.
Ejemplo U 2 ,N-Dimetil-2- (3,3,4,4, 4-pentafluoro-butano-l-sulfonil) -4- trifluorometilsulfanil-butiramida (Compuesto 11-21) El compuesto 11-21 se preparó del compuesto 11-19 y metilamina como es descrito para el compuesto 11-20. 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 3.37 (m, 1 H) , 3.20 (m, 1H) , 2.96 (ddd, J = 13.7, 11.9, 5.0 Hz, 1H) , 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 3H) , 2.86 (ddd, J = 13.7, 11.9, 5.0 Hz, 1 H) , 2.61 (m, 3H) , 2.36 (ddd, J= 13.7, 11.9, 5.0 Hz, 1H) , 1.70 (s, 3H) ppm.
Ejemplo V 2 ,N,N-Trimetil-2- (3,3,4 , 4, 4-pentafluoro-butano-l-sulfonil) -4-trifluorometilsulfanil-butiramida (Compuesto 11-22) El compuesto 11-22 se preparó del compuesto 11-19 y dimetil amina como es descrito para el compuesto 11-20.
XH NMR (400 MHz, CDC13) d 3.40 (ddf J = 10.3, 6.6 Hz, 2H) , 3.16 (bs, 6H) , 2.92 (m, 4H) , 2.61 (m, 2H) , 2.25 (m, 1H) , 1.85 (s, 3H) ppm.
Ejemplo W 2-Metil-2- (3,3,4,4, 4-pentafluoro-butano-l-sulfonil) -4-tri- fluorometilsulfanil-tiobutiramida (Compuesto 11-23) Se adicionó reactivo de Lawesson (71 mg, 0.18 mmol) a una solución del compuesto 11-20 (60 mg, 0.15 mmol) en tolueno (5 mL) . La solución se calentó a reflujo durante 4 h, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (S1O2, gradiente de EtOAc/ciclohexano) para proporcionar el compuesto 11-23 (24 mg, 39%) .
XH NMR (500 MHz, CDC13) d 8.03 (bs, 1H) , 7.83 (bs, 1H) , 3.41 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 2.96 (m, 2H) , 2.68 (m, 3H) , 2.50 (m, 1H) , 1.88 (s, 3H) ppm.
Ejemplo X 2- (3,3, , , 5, 5, 5-Hepta£luoro-pentano-l-sulfonil) -4-trifluoro- metilsulfanil-butironitrilo (Compuesto 11-24) El compuesto 11-24 se preparó de (3,3,4,4,5,5,5- heptafluoro-pentano-l-sulfonil) -acetonitrilo y éster 2-tri- fluorometilsulfanil-etílico de ácido trifluorometanosulfónico como es descrito para el compuesto II-l. lH NMR (500 MHz , CDC13) d 4.25 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H) , 3.62 (ddd, J = 13.7, 10.8, 5.8 Hz, 1H) , 3.53 (ddd, J = 13.7, 10.8, 5.8 Hz, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H) , 3.09 (quinteto, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.78 (m, 2H) , 2.63 (m, 1H) , 2.56 (m, 1H) .
Ejemplo Y 2- (3, 3, 4, , 5,5, 5-Heptafluoro-pentano-l-sulfonil) -2-matil-4- trifluorometilsulfanil-butironitrilo (Compuesto 11-25) El compuesto 11-25 se preparó del compuesto 11-24 y yoduro de metilo como es descrito para el compuesto II-2. 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 3.55 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.16 (m, 2H), 2.78 (m, 2H) , 2.65 (ddd, J= 14.4, 11.8, 5.0 Hz, 1H) , 2.35 (ddd, J= 14.4, 11.8, 5.0 Hz, 1H) , 1.85 (s, 3H) ppm. Ejemplo Z 2-Metil-4-trifluorometilsulfanil-2- (2-trifluorometilsulfanil- etanosulfonil) -butironitrilo (Compuesto 11-26) Una mezcla de (2-trifluorometilsulfanil-etano- sulfonil) -acetonitrilo (190 mg, 0.81 mmol) , éster 2-tri- fluorometilsulfanil-etilico de ácido trifluorometanosulfónico (340 mg, 1.22 mmol) y 2C03 (340 mg, 2.44 mmol) en 1,2- dimetoxietano (10 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución NaCl saturada acuosa, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (S1O2, gradiente de EtOAc/ciclohexano) para proporcionar el compuesto 11-26 (20 mg, 7%) . 19F NMR (282 MHz, acetone-d6) 519F NMR (282 MHz, acetone-d6) d?? NMR (500 MHz , CDC13) d 3.68 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 3.15 (m, 3H) , 2.62 (ddd, J= 14.2, 11.6, 5.3 Hz, 1H) , 2.33 (ddd, J= 14.2, 11.6, 5.3 Hz, 1H) , 1.82 (s, 3H) ppm. Ejemplo AA Ester etílico de ácido 2-[2-(2-metil-[l,3]dioxolan-2-il)- etanosulfonil] -4-trifluoro-metilsulfanil-butirico (Compuesto 11-27) El compuesto 11-27 se preparó de éster etílico de ácido [2- (2-metil- [1,3] dioxolan-2-il ) -etanosulfonil] -acético y éster 2-trifluorometilsulfanil-etílico de ácido trifluoro- metanosulfónico como es descrito para el compuesto II-l.
H NMR (500 MHz, CDC13) d 4.32 (m, 2H) , 4.05 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 4H) , 3.36 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H), 2.98 (m, 1H) , 2.52 (m, 2H) , 2.23 (m, 2H) , 1.37 (s, 3H) , 1.35 (t, J= 7.3 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo AB 4-Trifluorometilsulfanil-2- (3,3, 3-trifluoro-2-metil-2-tri- fluorometil-propano-l-sulfonil) -butironitrilo (Compuesto II- 28) El compuesto 11-28 se preparó de (3, 3, 3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometil-propano-l-sulfonil ) -acetonitrilo y éster 2-trifluorometilsulfanil-etilico de ácido trifluoro-metanosulfónico como es descrito para el compuesto II-l.
XH N R (500 MHz, CDC13) d 4.27 (dd, J= 9.2, 5.5 Hz, 1H) , 3.72 (s, 2H), 3.37 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 3.58 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) ppm.
Actividad Contra Insectos Áfido del Melocotón Verde (Myzus persicae) Para evaluar el control del áfido de melocotón verde (Myzus persicae) la unidad de prueba consistió de placas de microtitulo de 96 cavidades que contienen dieta artificial liquida bajo una membrana artificial.
Los compuestos se formularon utilizando una solución que contiene 75% v/v de agua y 25% v/v de DMSO. Diferentes concentraciones de los compuestos formulados se pipetearon en la dieta del áfido, utilizando un pipeteador hecho a la medida, en dos replicaciones .
Después de la aplicación, 5 - 8 áfidos adultos se colocaron en la membrana artificial dentro de las cavidades de la placa de microtitulo. Los áfidos luego se dejaron succionar en la dieta del áfido tratada y se incubaron a aproximadamente 23 ± 1°C y aproximadamente 50 ± 5% de humedad relativa durante 3 días. La mortalidad y fecundidad del áfido luego se estimó visualmente.
En esta prueba, los compuestos II-l, II-3, II-4, 11-15, 11-16, 11-17, 11-22, 11-24 y 11-25 a 2500 ppm mostraron arriba de 90% de mortalidad en comparación con los controles no tratados. Áfido Vetch (Megoura viciae) Para evaluar el control del áfido vetch (Megoura viciae) a través del contracto o medios sistémicos la unidad de prueba consistió de placas de microtítulo de 24 cavidades que contienen amplios discos de hoja de frijol.
Los compuestos se formularon utilizando una solución que contiene 75% v/v de agua y 25% v/v de DMSO. Diferentes concentraciones de los compuestos formulados se rociaron sobre los discos de hoja a 2.5 µ?, utilizando un microatomizador hecho a la medida, en dos replicaciones .
Después de la aplicación, los discos de hoja se secaron con airé y 5 - 8 áfidos adultos se colocaron en los discos de hoja dentro de las cavidades de placa de microtítulo. Los áfidos luego se dejaron succionar en los discos de hoja tratados y se incubaron a aproximadamente 23 ± 1°C y aproximadamente 50 ± 5% de humedad relativa durante 5 días. La mortalidad y fecundidad del áfido luego se estimó visualmente .
En esta prueba, los compuestos II-l, II-3, II-4, 11-15, 11-16, 11-19, 11-22, 11-24 y 11-25 a 2500 ppm mostraron arriba de 90% de mortalidad en comparación con los controles no tratados .
Mosca de fruta mediterránea {Ceratitis capitata) Para evaluar el control de la mosca de fruta Mediterránea {Ceratitis capitata) la unidad de prueba consistió de placas de microtitulo que contienen una dieta de insecto y 50-80 huevos de C. capitata.
Los compuestos se formularon utilizando una solución que contiene 75% v/v de agua y 25% v/v de DMSO. Diferentes concentraciones de los compuestos formulados se rociaron sobre la dieta de insecto a 5 µ?, utilizando un microatomizador hecho a la medida, en dos replicaciones .
Después de la aplicación, las placas de microtitulo se incubaron a aproximadamente 28 ± 1°C y aproximadamente 80 ± 5% de humedad relativa durante 5 días. La mortalidad del huevo y larvas luego se estimó visualmente.
En esta prueba, los compuestos II-l, II-3, II-4, 11-14, 11-15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-20, 11-21, 11-22, 11-23 y 11-25 a 2500 ppm mostraron arriba de 90% de mortalidad en comparación con los controles no tratados.
Gorgojo algodonero (Anthonomus granáis) Para evaluar el control del gorgojo algodonero (Anthonomus granáis) la unidad de prueba consistió de placas de microtitulo de 24 cavidades que contiene una dieta de insecto y 20-30 huevos de A. granáis.
Los compuestos se formularon utilizando una solución que contiene 75% v/v de agua y 25% v/v de DMSO.
Diferentes concentraciones de los compuestos formulados se rociaron en la dieta de insecto a 20 µ?, utilizando un microatomizador hecho a la medida, en dos replicaciones .
Después de la aplicación, las placas de microtitulo se incubaron a aproximadamente 23 ± 1°C y aproximadamente 50 ± 5% de humedad relativa durante 5 días. La mortalidad del huevo y larvas luego se estimó visualmente.
En esta prueba, los compuestos II-l, II-3, II-4, 11-14, 11-15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-19, 11-20, 11-21, II- 22, 11-23, 11-24, 11-25 y 11-26 a 2500 ppm mostraron arriba de 90% de mortalidad en comparación con los controles no tratados .
Oruga del tabaco (Heliothis virescens) Para evaluar el control de la oruga del tabaco {Heliothis virescens) la unidad de prueba consistió de placas de microtitulo de 96 cavidades que contienen una dieta de insecto y 15-25 huevos de H. virescens.
Los compuestos se formularon utilizando una solución que contiene 75% v/v de agua y 25% v/v de DMSO. Diferentes concentraciones de los compuestos formulados se rociaron en la dieta de insecto a 10 µ?, utilizando un microatomizador hecho a la medida, en dos replicaciones.
Después de la aplicación, las placas de microtitulo se incubaron a aproximadamente 28 ± 1°C y aproximadamente 80 ± 5% de humedad relativa durante 5 días. La mortalidad del huevo y larvas luego se estimó visualmente.
En esta prueba, los compuestos II-l, II-2, 11-15, 11-17, 11-23 y 11-25 a 2500 ppm mostraron arriba de 90% de mortalidad en comparación con los controles no tratados.
Polilla de dorso de diamante ( Plutella xylostella) El compuesto activo se disuelve en la concentración deseada en una mezcla de agua destilada : acetona 1:1 (volivol). La solución de prueba se prepara en el día del uso .
Veneno del estómago: Las hojas de col china se sumergen en la solución de prueba y se secan con aire. Las hojas tratadas se colocan en cajas petri revestidas con papel de filtro húmedo. La mortalidad' se registra 24, 72 y 120 horas después del tratamiento.
En esta prueba, los compuestos II-l y II-2 a 500 ppm mostraron arriba de 90% de mortalidad en comparación con los controles no tratados.
Ejemplos biológicos comparativos La actividad biológica mostrada en las tablas bajo CB.l y CB.2 se evaluó en el intervalo de escala de 0% como que no muestra actividad biológica al 100% como que tiene control total. Las pruebas biológicas se condujeron como son descritas en lo anterior.
Los compuestos de la presente invención mostraron sorprendentemente una actividad biológica más alta inesperada en comparación a por ejemplo, los ejemplos comparativos CE.l y CE.2 divulgados en el documento O 2008/143332.
Tabla CB.1.1 Actividad de los compuestos comparativos CE.l.
Organismo Concentración ejemplo del compuestoII-l ejemplo comparativo CE.l en Ippm] actividad en [%] actividad en |%1 Heliothis 800 100 0 virescens Tabla CB.l. 2 Actividad de los compuestos comparativos CE.2 Organismo Concentraejemplo del compuestoII-2 ejemplo comparativo CE.2 ción en (ppm) actividad en [%] actividad en {%] Pl teila 10 100 0 xvlostella Actividad Biológica Contra Parásitos de Animales Actividad contra Caenorhabditis elegans Los compuestos formulados en DMSO al 100% se prueban en placas de microtitulo que contienen 50 µ? de medio de crecimiento de nemátodos, E. coli al 1% y 20 Ll de C. elegans. La eficacia de un compuesto se determina basado en la motilidad de las larvas como es comparado a la mortalidad promedio de las cavidades de control que contienen DMSO solamente. Un ensayo de respuesta de dosis se conduce con compuestos con > 80% de reducción en motilidad en el ensayo primario para determinar un valor EC50. Los compuestos seleccionados se prueban adicionalmente contra tres cepas de C. elegans resistentes a las clases de parasiticidas conocidas: avermectinas, bencimidazoles y levamisol para determinar cualquier potencial de resistencia cruzada.
Actividad contra Haemonchus contortus Los compuestos formulados en DMSO al 100% se prueban en placas de microtítulo que contienen 50 µ? de medio de nemátodos, suspensión fecal al 7% y 20 Ll de H. contortus . La eficacia de un compuesto se determina basado en la motilidad de las larvas como es comparado con la motilidad promedio de las cavidades de control que contienen DMSO solamente. Un valor MIC90 se calcula al determinar la dosis más baja a la cual hubo una reducción al 90% en la motilidad como es comparado con las cavidades de control.
Actividad contra Aedes aegypti Los compuestos formulados en DMSO al 100% se prueban en placas de microtítulo que contienen 180 ul IX de medio de Caldo Luria y 10 larvas neonatas A. aegypti. La eficacia de un compuesto se determina basado en la motilidad de las larvas como es comparado con la motilidad promedio de las cavidades de control que contienen DMSO solamente. Un ensayo de respuesta de dosis se conduce con los compuestos con > 80% de reducción en la motilidad en el ensayo primario para determinar un valor ECso- Los compuestos seleccionados se avanzan a ensayos secundarios de insecticidas. En este ensayo, los compuestos II-l, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, 11-15, 11-17, 11-18 y 11-22 se encontraron que tienen valores EC50 de menos de 5 ppm.
Ensayos secundarios insecticidas a. Ensayo de Contacto de Ctenocephalides felis Los compuestos se formulan en acetona al 100% a concentraciones del compuesto de prueba final de 400, 100, 25, 6.25, 1.56 y 0.039 ppm. Un sustrato se coloca en el fondo de un frasquito de centelleo de vidrio y se trata con el compuesto y se deja secar durante 3-4 horas. Cada frasquito se infesta con 10 C. felis adultas. La eficacia de un compuesto se determina basado en la mortalidad de C. felis hasta 72 horas de post tratamiento. Una concentración efectiva sintomática (SEC) también se calcula para los compuestos de prueba. Este valor se genera basado en la habilidad de un compuesto para afectar el movimiento de la pulga; es decir contracción, calda de lado o incapacidad para pararse. En este ensayo, los compuestos II-l, II-2 y 11-16 se encontraron que tienen valores EC50 de menos de 20 ppm. b. Ensayo de Contacto de Rhipicephalus sanguineus Los compuestos formulados en DMSO al 100% se diluyen en acetona al 100% a concentraciones del compuesto de prueba final de 50, 12.5, 3.125, 0.78 y 0.195 ppm. Los frasquitos de vidrio se tratan con compuestos formulados y se dejan secar. Los papeles de filtro colocados en el fondo y la tapa del frasquito de vidrio se tratan con el compuesto y se dejan secar durante 3-4 horas. Cada frasquito se infesta con 10 R. sanguineus adultas. La eficacia de un compuesto se determina basado en la mortalidad de R. sanguineus a 24 y 48 horas de post tratamiento. Una concentración efectiva sintomática (SEC) también se calcula para los compuestos de prueba. Este valor se genera basado en la habilidad de un compuesto para afectar el movimiento de la garrapata; es decir contracción, hiperactividad o movimiento alterado. En este ensayo, los compuestos II-l, II-2 y 11-16 se encontraron que tienen valores EC50 de menos de 10 ppm. c. Ensayo de Ingestión de Ctenocephalides felis Los compuestos formulados en DMSO al 100% se diluyen con sangre de vaca fresca a concentraciones de la prueba final de 50, 12.5, 3.125, 0.78 y 0.195 ppm. Diez C. felis adultas se cargan en jaulas de prueba y se exponen a la sangre que contiene el compuesto de prueba por hasta 72 horas. La sangre se cambia en intervalos de 24 horas hasta que la prueba se completa y se mantiene a 37 °C para la duración de la prueba. La eficacia de un compuesto se determina basado en la mortalidad de C. felis a 72 horas de post tratamiento. En este ensayo, los compuestos II-l, II-2 y 11-16 se encontraron que tienen valores EC50 de menos de 10 pm. d. Ensayo de Contacto de Stomoxis calcitrans Los compuestos formulados en DMSO al 100% se diluyen en mezcla de acetona/agua/Triton a concentraciones del compuesto de prueba final de 5.2, 1.3, 0.33, 0.08, 0.02 µ?/cm2. Diez S. calcitrans adultas se cargan en cajas Petri que contienen papeles de filtro tratados con el compuesto de prueba y mantenidos durante 24 horas. La eficacia de un compuesto se determina basado en la mortalidad de S. calcitrans a l, 6 y 24 horas de post tratamiento. Una concentración efectiva sintomática (SEC) también se calcula para los compuestos de prueba. Este valor se generó basado en la habilidad de un compuesto para afectar el movimiento de las moscas, es decir contracción o movimiento alterado. En este ensayo, los compuestos II-l, 11-16 y 11-17 se encontraron que tienen valores EC50 de menos de 1 ppm.
Actividad en modelo ectoparasiticida de Rata (pulgas) Las ratas se infestaron con 50 pulgas Ctenocephalides felis. Aproximadamente veinte cuatro horas más tarde las ratas (3 por grupo) se trataron tópicamente con los compuestos de prueba. Los grupos de placebo y control positivo se incluyeron en cada estudio. Cuarenta y ocho horas de post tratamiento, las pulgas se recolectaron de cada rata utilizando un peine de pulgas. El por ciento de eficacia por grupo de tratamiento se calculó utilizando la siguiente fórmula : % de eficacia = 100 x(C - T) /C donde C es la media geométrica de las pulgas vivas recuperadas en el grupo de placebo y G es la media geométrica de pulgas vivas recuperadas en el grupo de tratamiento respectivo. Los resultados en la Tabla 2 enseguida son medios determinados de dos experimentos separados.
Tabla 2 * * * Habiéndose descrito de esta manera en detalle las modalidades preferidas de la presente invención, se va a entender que la invención definida por los párrafos anteriores no va a ser limitada a los detalles particulares expuestos en la descripción anterior ya que muchas variaciones evidentes de la misma son posibles sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de bis-organoazufre de la fórmula o una sal veterinariamente o agricolamente aceptable del mismo, caracterizado porque: m = 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2; p = 1, 2 3; q = 0, 1, 2, 3 o 4; R1 es haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo; o arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo cada uno de los cuales es sustituido por uno o más átomos de halógeno; todos de los cuales pueden ser además sustituidos por uno o más R10; R2 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo o -C=(G) -R9 R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo R4 es haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo o aralquilo, que es sustituido por uno o más átomos de halógeno; todos de los cuales pueden ser además sustituidos por uno o más R10, o R4 es arilo o un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno o un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, en donde arilo, el anillo heterociclico o el anillo heteroaromático se puede fusionar a otro anillo arilo o un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre; y en donde el arilo, heteroarilo o anillos heterociclicos o los sistemas de anillo fusionados respectivos pueden ser no sustituidos o sustituidos por cualquier combinación de 1 a 6 grupos R10; R5, R6, R1 y R8 son independientemente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R9 es alquilo, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, alquilamino o dialquilamino, los últimos cuatro opcionalmente sustituidos con halógeno; G es Oxigeno o Azufre; y R10 = halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, halo- alquinilo, halocicloalquilq, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi , haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halo- cicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, halo- alquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquil- sulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, halo- alquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinil- sulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinil- sulfonilo, haloalquilsulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di (alquil) amino, di (alquenil) -amino, di- (alquinil) amino o trialquilsililo; con la condición de que por lo menos un grupo de R2, R3, R4, R5 y R6 no sea hidrógeno, alquilo o haloalquilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0, m es 2 y q es 1. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo; R4 es haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo; y p y q son independientemente 1 o 2. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo; R se selecciona de en donde r es 0, 1, 2 o 3, R11 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6, halo-alquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6 y R12 es halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci- e, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6 halo- alquenilo de C2-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-Cfi, haloalcoxi de Ci-C6, haloalqueniloxi de C2-C6, halo- alquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, ciclo- alqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6 halo- cicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de C1-C6, halo- alquiltio de C3-C6, cicloalquiltio de C3-C6 halociclo- alquiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6 o halocicloalquilo de C3-C6 y p y q son independientemente 1 o 2. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es haloalquilo de Ci-C6; R4 es haloalquilo; R2 es ciano o -C=(G)-R9; m es 1 o 2; n es 0; G es oxigeno o azufre; y R9' es alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de Ci-Ce y p y q son independientemente 1 o 2. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (II) : caracterizado porque m = 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2; p = 1 o 2; R1' es haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6; o arilo, aralquilo, heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más átomos de halógeno; todos de los cuales pueden ser además sustituidos por uno o más sustituyentes; R2' es ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C3 o -C=(G)-R7' R3' es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Ce o haloalquilo de Ci-C6 R4' es haloalquilo de C\-Ce, haloalquenilo de Ci-C6 o haloalquinilo de Ci-Ce, cada uno de los cuales es parcialmente o completamente halogenado y que puede ser además sustituido por uno o más de otros sustituyentes; o R4' es arilo o un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno o un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, en donde arilo, el anillo heterociclico o el anillo heteroaromático se puede fusionar a otro anillo arilo o un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre; arilo, heteroarilo o los sistemas de anillo fusionados respectivos pueden ser no sustituidos o sustituidos por cualquier combinación de 1 a 6 grupos R8' ; R5' y R6' son independientemente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de Ci-C6; R7' es alquilo de C1-C6, hidroxi, amino, alcoxi de C1-C6, alquilamino de C1-C6 o dialquilamino de C1-C6, los últimos tres opcionalmente sustituidos con halógeno; G es Oxígeno o Azufre; y R8' = halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, haloalquilo de x-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, halocicloalquilo de C3-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, haloalqueniloxi de 2- e, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, halocicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de i~ 6, haloalquiltio de Cx-C6, cicloalquiltio de C3-C6, halocicloalquiltio de C3-C6, alquilsulfinilo de C1-C6, alquenilsulfinilo de C2-C6, alquinilsulfinilo de C2-C6, haloalquilsulfinilo de C1-C6 haloalquenilsulfinilo de C2-C6, haloalquinilsulfinilo de C2-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquenilsulfonilo de C2- C6, alquinilsulfonilo de C2-C6, haloalquilsulfonilo de C1-C6 haloalquenilsulfonilo de C2-C6, haloalquinil- sulfonilo de C2-C6, alquilamino de C1-C6 alquenilamino de C2-C6, alquinilamino de C2-C6 di (alquil) -amino de Ci~ e, di(alquenil de C2-C6) -amino, di(alquinil de C2- C6) amino o tri-alquilsililo de (C1-C10) . 7. El compuesto de conformidad con la ivindicación 6, caracterizado porque: R1' es haloalquilo de C1-C6; R2' es ciano o -C=(G)-R7'; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6; R4' es haloalquilo de Ci-Ce; G es oxigeno o azufre; y R7' es alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, amino, alquilamino de CL-C6 o dialquilamino de C1-C6. 8. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 6, caracterizado porque: R1' es haloalquilo de C\-C6; R2' es ciano o -C=(G)-R7'; R3' es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C^; R4' es fenilo, que puede ser sustituido con uno más átomos de halógeno, grupos alquilo o grupos haloalquilo; G es oxigeno o azufre; y R7' es alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, amino alquilamino de C1-C6 o dialquilamino de C1-C6. 9. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 6, caracterizado porque: R1' es haloalquilo de C1-C6/' R2' es ciano o -C=(G)-R7'; R3' es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6; se selecciona de en donde r es O, 1 ? 2 ? 3 R9' es hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6/ halo-alquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3-C6 y R10' es halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6/ alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C3-C6 halo-alquenilo de C2-C6, halocicloalquenilo de C3-C6 alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de Ci-Ce, haloalqueniloxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, cicloalqueniloxi de C3-C6 halocicloalcoxi de C3-C6 halocicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de Ci- e, haloalquiltio de Ci-C6, cicloalquiltio de C3-C6, halocicloalquiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6 o halocicloalquilo de C3- c6; G es oxigeno o azufre; y R7' es alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci- 6, amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de C1-C6. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: R1' es haloalquilo de C1-C6; R2' es ciano; R3' es hidrógeno o alquilo de C1-C6; R4' es haloalquilo de Cx-C^; y R5 y R6 son hidrógeno. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: R1' es haloalquilo de C1-C6; R2' es ciano; R3' es hidrógeno o alquilo de C1-C6; R4' es fenilo, que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo o grupos haloalquilo; y R5 y R6 son hidrógeno. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: R1' es haloalquilo de Ci-C6; R2' es ciano; R3' es hidrógeno o alquilo de i- ^; R4' se selecciona de -O^" -Qt,^ •^-,, 1 en donde r es 1 o 2 R9' es hidrógeno, alquilo de C1-C6, ^ haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-Ce, cicloalquenilo de C3-C6, halo-alquenilo de C2-C6 o halocicloalquenilo de C3~C6; y R10' halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de 2- ^, cicloalquenilo de C3-C6, halo-alquenilo de C2-C6, halocicloalquenilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de Ci-C6, haloalqueniloxi de C2-C6, haloalquiniloxi de C2-C6, cicloalcoxi de C3-C6, ciclo-alqueniloxi de C3-C6, halocicloalcoxi de C3-C6, halo-cicloalqueniloxi de C3-C6, alquiltio de Ci-C6, haloalquiltio de C1-C6 cicloalquiltio de C3-C6, halocicloalquiltio de C3-C6 o trialquilsililo que pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de de Ci-C6, ciclo- alquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6 o halocicloalquilo de C3-C6 R5 y R6 son hidrógeno. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: R1' es fluoroalquilo de Ci-Ce; R2' es ciano; R3' es hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R4' es haloalquilo de Ci-Cs y R5' y R6' son hidrógeno. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: R1' es fluoroalquilo de Ci-C6#* R2' es -C=(G)-R7'; R3' es hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R4' es haloalquilo de Ci-C6; G es oxigeno o azufre; y R7' es alquilo de C1-C6, alcoxi de X-CQ, amino, alquilamino de Ci-C6 o dialquilamino de ??-?ß- 15. Una composición agrícola o veterinaria, caracterizada porque comprende una cantidad plaguicidamente efectiva o una cantidad parasiticidamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1, o una sal veterinariamente o agrícolamente aceptable del mismo, en combinación con un portador o diluyente veterinariamente o agrícolamente aceptable . 16. La composición veterinaria de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la composición es adecuada para la administración oral, inyectable o tópica. 17. La composición veterinaria de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la composición es una composición de manchado determinado o de vaciado. 18. Un método para prevenir o controlar una infestación parasítica dentro o sobre un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad parasiticidamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el parásito es un endoparásito. 20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el parásito es un ectoparásito . 21. Un método para prevenir o controlar la infestación de plagas de animales en un sitio, caracterizado porque comprende administrar una cantidad plaguicidamente efectiva o una cantidad parasiticidamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 al sitio. 22. Un método para combatir o controlar plagas de animales, caracterizado porque comprende poner en contacto las plagas de animales con una cantidad plaguicidamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 23. Un método para proteger cultivos y plantas en crecimiento del ataque o infestación por plagas de animales, caracterizado porque comprende poner en contacto una planta, o suelo o agua en la cual la planta está creciendo, con un compuesto de la reivindicación 1. 24. Un método para proteger el material de propagación de planta del ataque o infestación por plagas de animales, caracterizado porque comprende poner en contacto una planta, o suelo o agua en la cual la planta está creciendo, con un compuesto de la reivindicación 1. 25. Una semilla, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 y/o 6 o una sal agricolamente útil del mismo. 26. La semilla de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el compuesto de la reivindicación 1 y/o 6 o la sal agricolamente útil del mismo está presente en una cantidad de 0.1 g a 10 kg por 100 kg de semilla.
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