MX2012013014A - Regimenes terapeuticos. - Google Patents
Regimenes terapeuticos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a regímenes terapéuticos clínicamente útiles que consisten en la administración de (R)-6-(2-(etil (4-(2-(etilamino) etil) bencil) amino)-4-metoxifenil) -5, 6 ,7 ,8-tetrahidronaftaleno-2-ol.
Description
REGIMENES TERAPEUTICOS
Antecedentes de la Invención
El compuesto de fórmula I ( (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil)bencil) mino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol) y sus sales se describen y reivindican en la Patente de Estados Unidos no. 7.612.114 B2 , cuyo contenido completo se incorpora a la presente a modo de referencia .
El uso del compuesto de fórmula I para el tratamiento de síntomas vasomotores se describe en WO2008/002490 y también se incorpora a la presente en su totalidad a modo de referencia. Si bien se ha descrito la efectividad del compuesto 1 y sus sales en el tratamiento de síntomas vasomotores, los regímenes de dosificaciones mejoradas beneficiarían a aquellos que padecen síntomas vasomotores.
Sumario de la Invención
La presente invención se refiere a regímenes ificación terapéutica clínicamente útiles para
Ref.: 236987 compuesto de fórmula I ( (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil ) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol) o sus sales.
La presente invención también incluye formas de dosificación unitaria que contienen el compuesto de fórmula I ( (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftaleno-2-ol) o sus sales.
En ciertas modalidades, esta invención incluye una forma de dosificación unitaria adecuada para su administración a un ser humano que comprende 10 mg del compuesto de fórmula I como una sal .
En una modalidad específica, los 10 mg del compuesto de formula 1 están presentes como su sal diclorhidrato.
En otra modalidad específica, los 10 mg del compuesto de fórmula I están presentes como una sal de adición de ácido.
En otra modalidad específica adicional, los 10 mg del compuesto de formula 1 están presentes como su sal de cloruro de hidrógeno.
En ciertas modalidades, esta invención incluye una forma de dosificación unitaria adecuada para su administración a un ser humano que comprende 5 mg del compuesto de fórmula I como una sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En ciertas modalidades, esta invención incluye una forma de dosificación unitaria adecuada para su administración a un ser humano que comprende 2.5 mg del compuesto de fórmula I como una sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En ciertas modalidades, esta invención incluye una forma de dosificación unitaria adecuada para su administración a un ser humano que comprende 1 mg del compuesto de fórmula I como una sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria que comprende el compuesto de fórmula I contiene 1 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg como una sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria que comprende el compuesto de fórmula I contiene 1 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg como una sal clorhidrato.
En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria que comprende el compuesto de fórmula I contiene 1 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg como una sal diclorhidrato.
En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria que comprende el compuesto de fórmula I contiene 1 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg como una sal, en donde la sal es una sal de cloruro de hidrógeno y en donde el cloruro de hidrógeno está presente en una estequiometría de al menos una molécula de cloruro de hidrógeno, pero no en más de 2.1 moléculas de cloruro de hidrógeno por cada molécula de fórmula I .
En un aspecto, la forma de dosificación unitaria es para administración una vez al día. En otro aspecto, la forma de dosificación unitaria es para administración oral. En un aspecto adicional, la forma de dosificación unitaria es adecuada para administración oral una vez al día.
En algunos casos, la forma de dosificación unitaria también comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
En ciertas modalidades, la forma de dosificación unitaria es un comprimido o cápsula adecuado para administración oral.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación unitaria, después de su administración, básicamente se disuelve en el estómago antes de liberarse en el intestino delgado .
En algunos casos, la forma de dosificación unitaria no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos.
En ciertas modalidades, el ser humano previsto es una mujer.
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer perimenopáusica o posmenopáusica que los necesita y consisten en administrar a la mujer una forma de dosificación unitaria que contiene 10 mg del compuesto de fórmula I ( (R) -6- (2- (etil (4- (2-(etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol) como una sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer perimenopáusica o posmenopáusica que los necesitan y consisten en administrar a la mujer una forma de dosificación unitaria que contiene 10 mg del compuesto de fórmula I ( (R) -6- (2- (etil (4- (2-(etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol) como su sal diclorhidrato.
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer posmenopáusica que los necesita y consisten en administrar a la mujer una forma de dosificación unitaria que contiene 10 mg de (R)-6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil)bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol como una sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer posmenopáusica que los necesitan y consisten en administrar a la mujer una forma de dosificación unitaria que contiene 10 mg de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftaleno-2-ol como su sal diclorhidrato .
En algunos casos, los métodos de esta invención comprenden la administración oral una vez al día de 10 mg de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftaleno-2-ol como su sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En algunos casos, los métodos de esta invención comprenden la administración oral una vez al día de 10 mg de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftaleno-2-ol como su sal diclorhidrato .
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer perimenopáusica o posmenopáusica que los necesita y consisten en administrar a la mujer una forma de dosificación unitaria que contiene 1 mg, 2.5 mg o 5 mg del compuesto de fórmula I ((R)-6-(2-(etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol) como una sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer perimenopáusica o posmenopáusica que los necesita y consisten en administrar a la mujer una forma de dosificación unitaria que contiene 1 mg, 2,5 mg o 5 mg del compuesto de fórmula I ((R)-6-(2-(etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol) como su sal diclorhidrato.
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer posmenopáusica que los necesita y consisten en administrar a la mujer una forma de dosificación unitaria que contiene 1 mg, 2.5 mg o 5 mg de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol como su sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer posmenopáusica que los necesita y consisten en administrar a la mujer una forma de dosificación unitaria que contiene 1 mg, 2.5 mg o 5 mg de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol como su sal diclorhidrato.
En algunos casos, los métodos de esta invención comprenden la administración oral una vez al día de 1 mg, 2.5 mg o 5 mg de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol como su sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En algunos casos, los métodos de esta invención comprenden la administración oral una vez al día de 1 mg, 2.5 mg o 5 mg de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno- 2 -ol como su sal diclorhidrato.
En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria es un comprimido o cápsula adecuado para administración oral.
En algunas modalidades, los métodos de la presente invención administran una forma de dosificación unitaria que, después de su administración, básicamente se disuelve en el estómago antes de liberarse en el intestino delgado.
En algunos casos, los métodos de la presente invención administran una forma de dosificación unitaria que no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos.
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer perimenopáusica o posmenopáusica que consisten en administrar a la mujer un compuesto de fórmula I ( (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2 -ol) o una sal de el compuesto, en donde la administración resulta en una concentración máxima (CmáX) en plasma en estado estacionario de 0.40 ng/mL a 1.44, tal como de 0.40 ng/mL a 1.43 ng/mL. En ciertas modalidades relacionadas, la administración resulta en una concentración máxima (CmáX) en estado estacionario de 0.22 ng/mL a 1.61 ng/mL. En un aspecto, el compuesto de fórmula I se presenta en la forma de una sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En otro aspecto, el compuesto de fórmula se administra oralmente una vez al día. En otro aspecto adicional, el compuesto que se administra oralmente una vez al día se presenta en forma de dosificación unitaria. En otro aspecto, la forma de dosificación unitaria es un comprimido o cápsula.
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer posmenopáusica que consisten en administrar a la mujer un compuesto de fórmula I ( (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol) , en donde la administración resulta en una concentración máxima (Cmáx) en plasma en estado estacionario de 0.40 ng/mL a 1.44 ng/mL, tal como de 0.40 ng/mL a 1.43 ng/mL. En ciertas modalidades relacionadas, la administración resulta en una concentración
máxima (Cm¾x) en estado estacionario de 0.22 ng/mL a 1.61 ng/mL. En un aspecto, el compuesto se administra una vez al día. En otro aspecto, el compuesto se administra oralmente una vez al día.
En algunas modalidades, (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol se administra como su sal diclorhidrato .
La presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer perimenopáusica o posmenopáusica que consisten en administrar (R)-6-(2-(etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil ) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol, en donde la administración diaria resulta en un nivel mínimo en estado estacionario de 0.11 ng/mL a 0.79 ng/mL o de 0.12 ng/mL a 0.86 ng/mL. En algunas modalidades, (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil ) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol se administra como su sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En algunos aspectos, la presente invención también incluye métodos para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer posmenopáusica que comprenden la administración diaria de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol, en donde la
administración resulta en una concentración máxima (Cmsx) en plasma en estado estacionario de 0.40 ng/mL a 1.43 ng/mL o de una concentración máxima (Cmax) en plasma en estado estacionario de 0.22 ng/mL a 1.61 ng/mL y un nivel mínimo en plasma en estado estacionario de 0.11 ng/mL a 0.79 ng/mL o de 0.12 ng/mL a 0.86 ng/mL. En algunas modalidades, (R)-6-(2-(etil (4- (2- (etilamino) etil) encil) amino) -4 -metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftaleno-2 -ol se administra como su sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En ciertas modalidades de esta invención, el o los parámetros farmacocinéticos delineados se logran mediante la administración de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2 -ol como una administración oral una vez al día de una forma de dosificación unitaria. En algunos casos, la forma de dosificación unitaria es un comprimido o cápsula. En ciertas modalidades, el comprimido o cápsula básicamente se disuelve en el estómago antes de liberarse en el intestino delgado. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos.
En ciertas modalidades de esta invención, el o los parámetros farmacocinéticos delineados se logran mediante la administración de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (e ilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol como una administración oral una vez al día de una forma de dosificación unitaria que comprende 10 mg del compuesto como su sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En algunos casos, la forma de dosificación unitaria es un comprimido o cápsula. En ciertas modalidades, el comprimido o cápsula básicamente se disuelve en el estómago antes de liberarse en el intestino delgado. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos.
En ciertas modalidades de esta invención, el o los parámetros farmacocinéticos delineados se logran mediante la administración de (R) -6- (2- (etil (4- (2-(etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol como una administración oral una vez al día de una forma de dosificación unitaria que comprende 1 mg, 2.5 mg o 5 mg del compuesto como su sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) .
En algunos casos, la forma de dosificación unitaria es un comprimido o cápsula. En ciertas modalidades, el comprimido o cápsula básicamente se disuelve en el estómago antes de liberarse en el intestino delgado. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos .
Breve descripción de las Figuras
La FIG. 1 es un gráfico que muestra la reducción en la frecuencia semanal media de sofocos moderados e intensos (población de seguridad/por intención de tratar, ITT) .
La FIG. 2 es un gráfico que muestra la reducción en la frecuencia semanal media de todos los sofocos (ITT) .
La FIG. 3 es un gráfico que muestra la reducción en la intensidad media de todos los sofocos (ITT) .
La FIG. 4 es un gráfico que muestra la reducción de las clasificaciones compuestas semanales.
Descripción detallada de la Invención
Durante el período inmediatamente anterior a la menopausia y, generalmente, durante un período posterior de un año o más, muchas mujeres experimentan diversas alteraciones del sistema nervioso central (SNC) asociadas a un aumento y/o fluctuación los niveles hormonales (esto es, estrógenos y progestinas) como resultado del cese de la función de los ovarios. Los efectos secundarios se describen de maneras muy variadas, pero, principalmente, incluyen un calentamiento incómodo de la piel, por lo general en la parte superior del cuerpo y, más a menudo, en la cara y el cuello. Las sensaciones son temporales por naturaleza y, típicamente, tienen una duración inferior a 30 minutos. La sensación de calor puede estar acompañada de sudor, aceleración de la frecuencia cardíaca y una gran incomodidad física. Normalmente, estas sensaciones se denominan sofocos y pueden ocurrir no solo durante el día, sino también de noche. Además de los sofocos asociados a la menopausia, las mujeres también pueden experimentar alteraciones adicionales del SNC. Por ejemplo, algunas mujeres sufren depresión, irritabilidad, cambios de humor y otros trastornos emocionales y del humor como consecuencia de la disminución y/o la fluctuación de los niveles hormonales que se asocian al período menopáusico. Durante un tiempo se ha sabido que si las mujeres complementan la disminución y/o la fluctuación de los niveles hormonales con estrógenos y/o progestinas, estos efectos segundarios pueden eliminarse en gran medida o, incluso, por completo. No obstante, en función de la modalidad de tratamiento en particular que se utilice, el uso de estas hormonas en mujeres posmenopáusicas puede asociarse a determinados efectos secundarios, incluidos un posible riesgo más elevado de cáncer de mama, sangrado uterino, cáncer de útero, ataque cerebral, coágulos sanguíneos e, incluso, cardiopatías . Por estos motivos, durante algún tiempo los investigadores han intentado encontrar terapias que traten los efectos del SNC asociados a las hormonas del período menopáusico y, al mismo tiempo, evitar algunos y preferentemente todos los efectos secundarios.
En el presente documento se informan los resultados de un estudio clínico de fase 2a en el que se evalúan los efectos del modulador selectivo de receptores de estrogenos (MSRE, por sus siglas en inglés) (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) encil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol en mujeres que sufren sofocos. Los datos preclínicos de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil ) bencil) amino) -4 -metoxifenil ) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol indican que no estimula la proliferación estrógeno-dependiente de células de carcinoma de mama (MCF-7) de la misma manera que los agonistas de estrogenos prototípicos (por ejemplo, estradiol) y, de hecho, es un antagonista potente de estimulación de estradiol en estas células, lo que sugiere que este compuesto no aumentará el riego de cáncer de mama en mu eres que toman el fármaco y, posiblemente, pueda incluso disminuir el riesgo. Asimismo, en modelos de ratas preclínicos que miden los efectos agonistas estrogénicos en el endometrio, el diclorhidrato de (R)-6-(2-(etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil ) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol demuestra efectos insignificantes de estimulación agonista de estrogenos. Esto indica que es poco probable que el diclorhidrato de (R)-6-(2-(etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol cause estimulación uterina inaceptable en mujeres posmenopáusicas .
A los efectos de la presente invención, una sal diclorhidrato significa que el compuesto base (R)-6-(2-(etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol tiene de 1.6 a 2 HCl asociados a la molécula. En algunas modalidades, una sal diclorhidrato se refiere al compuesto base (R) -6- (2- (etil (4-(2- (etilamino) etil) bencil) mino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol, en donde el compuesto base tiene de 1.8 a 2 HCl asociados a él. En ciertas modalidades, el término diclorhidrato se refiere al compuesto base con aproximadamente 2 HCl asociados a él.
A los efectos de la presente invención, una "forma de dosificación unitaria" es una forma de dosificación que es una formulación de dosificación específica, lo que significa que todo el contenido del fármaco que se administrará en una sola vez se incluye en una forma de dosificación unitaria única. Por ejemplo, las pildoras, los comprimidos, las grageas y las cápsulas son todas unidades de dosificación unitaria a los efectos de la presente invención. Asimismo, el alcance de esta definición incluye la posibilidad de que el fármaco o algún componente de la formulación del fármaco no sea una forma de dosificación única, sino que la dosis que se administrará en su conjunto es una unidad específica. Esto significa que una cápsula puede contener gránulos del fármaco, pero debe administrarse una sola cápsula. Del mismo modo, una gragea puede contener sustancia farmacológica disuelta en una matriz, pero la forma del fármaco es la gragea en sí y, por lo tanto, es una formulación de dosificación unitaria.
La "forma de dosificación unitaria" puede administrarse a un paciente o, preferentemente, la paciente puede autoadministrársela en una forma que sea generalmente aceptable en el ámbito farmacéutico. En otras palabras, la forma de dosificación unitaria es farmacéuticamente útil. A modo de ejemplo no taxativo, las formas de dosificación farmacéuticamente útiles son adecuadas para administración oral e incluyen pildoras, comprimidos, comprimidos bucales, comprimidos desintegrables oralmente, películas finas, comprimidos masticables, grageas, comprimidos o pildoras sublinguales, soluciones líquidas, suspensiones, jarabes, polvos o granulos adecuados para dispersarse en cápsulas de alimentos o bebidas, alimentos o dulces con el fármaco adentro .
Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos excipientes que, generalmente, se consideran seguros para su administración a humanos. Los excipientes especialmente adecuados para formulaciones aptas para administración orla incluyen diluyentes (monosacáridos , disacáridos y alcoholes polihídricos , incluidos almidón, manitol, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, maltodextriná, sorbitol, xilitol, fructosa y similares) , aglutinantes (almidón, gelatina, azúcares naturales, gomas, ceras y similares) , desintegrantes (ácido algínico, carboximetilcelulosa (calcio o sodio) , celulosa, crocarmelosa, crospovidona, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, agar y similares) , agentes amortiguadores ácidos o básicos (citratos, fosfatos, gluconatos, acetatos, carbonatos, bicarbonatos y similares) , agentes quelantes (ácido edético, edetato de calcio, edetato de disodio y similares) , conservantes (ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, benzonato de potasio, sorbato de potasio, ácido sórbico, benzonato de sodio y similares) , deslizantes y lubricantes (estearato de calcio, aceites, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, fumarato de sodio, sílice coloidal, estearato de zinc, oleato de sodio, ácido esteárico y similares) , antioxidantes y/o conservantes ( tocoferóles , ascorbatos, fenoles y similares) y agentes acidificantes (ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico y similares), así como agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes saborizantes , agentes de suspensión, desecantes, humectantes y otros excipientes que conocen bien los expertos en la técnica.
Las formulaciones de dosificación unitaria o formas de dosificación unitaria de la presente invención pueden prepararse de diferentes maneras, incluidos los comprimidos y cápsulas más comunes . Los comprimidos pueden formularse mediante una amplia variedad de métodos conocidos por cualquier experto en la técnica, incluida, por ejemplo, la preparación de una mezcla de polvo seco de la sustancia del fármaco en combinación con uno o más excipientes, granulando la mezcla y presionándola en un comprimido, con revestimiento opcional de un recubrimiento entérico o no entérico. El recubrimiento final, normalmente, incluye un pigmento protector contra la luz, como óxido de titanio, y una goma laca o cera para mantener el comprimido seco y estable. Sin intención de limitarse mediante teoría o ejemplos, en algunos casos puede preferirse la preparación de los comprimidos mediante granulación húmeda del fármaco con uno o más de los excipientes y, a continuación, extrusión del material granulado.
Las formulaciones de dosificación unitaria o formas de dosificación unitaria de la presente invención también incluyen cápsulas, en donde el fármaco se encierra dentro de la cápsula ya sea como polvo junto con excipientes opcionales o como gránulos que contienen, generalmente, uno o más excipientes junto con el fármaco y en donde, de manera opcional, el gránulo a su vez puede recubrirse, por ejemplo, de manera entérica o no entérica.
Las formulaciones de la presente invención pueden ser sólidos, y cuando se presentan como sólidos pueden ser de un tamaño de partícula definido. En ciertos casos puede ser preferible administrar el compuesto con un tamaño de partícula determinado, esto es, un tamaño de partícula con un intervalo preferido, donde el diámetro promedio de tamaño de partícula es inferior a 100 micrones, 75 micrones, 50 micrones, 35 micrones, 10 micrones o 5 micrones.
A los efectos de la presente invención, una descripción de dosis de 10 mg al referirse a diclorhidrato de (R)-6-(2-(etil (4- (2- (etilamino) etil) encil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol significa aproximadamente 10 mg del peso total del compuesto como su sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) , tal como su sal diclorhidrato. La descripción de 10 mg de la presente invención puede incluir pequeñas variaciones de 10 mg. Por ejemplo, en caso de diferencias en peso, humedad, pequeñas impurezas de la síntesis, etc., un intervalo de dosis de 9 mg a 11 mg se considerará igual a 10 mg a los efectos de la descripción de esta invención.
A los efectos de la presente invención, una descripción de dosis de 1 mg, 2.5 mg o 5 mg al referirse a diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol significa aproximadamente 1 mg, 2.5 mg o 5 mg del peso total del compuesto como su sal (por ejemplo, una sal de adición de ácido, sal diclorhidrato o sal de cloruro de hidrógeno) , tal
como su sal diclorhidrato. La descripción de peso de 1 mg, 2.5 mg o 5 mg de la presente invención puede incluir pequeñas variaciones. Por ejemplo, en caso de diferencias en peso, humedad, pequeñas impurezas de la síntesis, etc., un intervalo de dosis de 0.9 mg a 1.1 mg se considerará igual a 1 mg, 2.2 mg a 2.8 mg se considerará igual a 2.5 mg o 4.4 mg a 5.6 mg se considerará igual a 5 mg a los efectos de la descripción en la presente invención.
A los efectos de la presente invención, el diclorhidrato del compuesto (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol puede variar en cierta medida con respecto a la cantidad de (S) -enantiómero que puede estar presente en el fármaco. Por ejemplo, cuando se hace referencia al diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2-(etilamino) etil) encil) amino) -4-metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol, debe comprenderse que, generalmente, contendrá al menos un 95% del R-enantiómero y hasta un 5% del S-enantiómero . A fin de calcular la cantidad deseada de dosificación, el S-enantiómero se incluirá en el peso total del fármaco, siempre y cuando no supere el límite preferido del 5% establecido en esta definición. No obstante, si la sustancia farmacológica que se dosifica tiene >5% del S-enantiómero, el S-enantiómero se restará del peso total de la sustancia farmacológica para realizar los cálculos de dosificación.
A los efectos de la presente invención, la frase "básicamente se disuelve en el estómago" significa que después de la administración oral de una forma de dosificación de esta invención o un método de esta invención, el compuesto (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil ) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol se disuelve más de un 50% en el estómago antes de liberarse en el duodeno. En ciertas modalidades de la presente invención, la frase "básicamente se disuelve en el estómago" significa que después de la administración oral de una forma de dosificación de esta invención o un método de esta invención, el compuesto (R)-6-(2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftaleno-2-ol se disuelve más de un 70% en el estómago antes de liberarse en el duodeno. En ciertas modalidades de la presente invención, la frase "básicamente se disuelve en el estómago" significa que después de la administración oral de una forma de dosificación de esta invención o un método de esta invención, el compuesto (R)-6-(2- (etil (4- (2- (etilamino) etil)bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol se disuelve más de un 90% en el estómago antes de liberarse en el duodeno. La disolución de (R)-6-(2-(etil(4-(2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftaleno-2-ol en el estómago puede verse afectada por diferentes parámetros, en particular, aquellos relacionados con los excipientes con los que se formuló conjuntamente el compuesto y, especialmente, en caso de que la formulación de dosificación esté recubierta con un material que previene la disolución del material de recubrimiento en el entorno ácido del estómago. En algunas modalidades de la presente invención, debe tenerse en cuenta que la forma de dosificación no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos. A los efectos de la presente invención, un recubrimiento resistente a ácidos se refiere a un recubrimiento en un comprimido, gránulo, cápsula o cualquier otra partícula que contiene (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol adentro. Un material resistente a ácidos significa que el recubrimiento es resistente a pH de hasta aproximadamente 5.5. Los materiales de recubrimiento resistente a ácidos son bien conocidos para los expertos en la técnica e incluyen materiales como ácidos poliméricos, polímeros de ácido metacrílico y similares. Los materiales resistentes a ácidos también incluyen ceras, goma laca, ácidos grasos, ácidos poliméricos, fibras de plantas y similares .
En algunas modalidades de esta invención, puede ser preferible proporcionar el fármaco de una forma que evite o evite en gran medida la exposición de la sustancia a farmacológica en el estómago de la persona tratada. Por ejemplo, un paciente que sufre de gastritis o alguna otra forma de irritación en el estómago puede preferir tomar una formulación de dosificación que evite en gran medida o completamente la exposición directa del fármaco al revestimiento del estómago. A este respecto, puede agregarse un recubrimiento a la forma de dosificación del fármaco, tal como un recubrimiento entérico que sea estable en el pH ácido del estómago, pero que se disuelva más rápidamente en el entorno menos ácido del intestino delgado. Los materiales resistentes a ácidos también incluyen ceras, goma laca, ácidos grasos, ácidos poliméricos, fibras de plantas y similares .
A los efectos de la presente invención, la expresión "alteraciones vasomotoras" se refiere a la constelación de alteraciones del sistema nervioso central asociadas al período perimenopáusico y posmenopáusico . En particular, las alteraciones vasomotoras incluyen sofocos que son intensos, moderados o leves. Las alteraciones vasomotoras también pueden incluir sudor inadecuado y/o sudor durante la noche. Algunas veces, las alteraciones vasomotoras se conocen como "síntomas vasomotores" asociados a los períodos perimenopáusico y posmenopáusico.
A los efectos de la presente invención, una "mujer perimenopáusica" es una mujer que está en transición a la menopausia. El período perimenopausico no se define de manera estricta, sino que según los expertos en la técnica médica incluye a mujeres cuyos niveles de estrógeno han comenzado a fluctuar de manera desigual y, a menudo, llevan a ciclos menstruales irregulares. Típicamente, el período perimenopáusico comienza varios años de la menopausia real y se extiende hasta un año después del período menstrual final de la mujer. Desde una perspectiva funcional con respecto al tratamiento de una mujer perimenopáusica con las composiciones y los métodos de esta invención, el período perimenopáusico se identifica con más facilidad mediante los síntomas asociados a este. Si una mujer aún tiene sus períodos menstruales o ha tenido un período menstrual en un año, pero tiene 30 años de edad y, más probablemente, al menos 40 años de edad y experimenta sofocos, sudores nocturnos, ansiedad inusual, depresión y/o cambios de humor, puede considerarse como una mujer perimenopáusica para quien esta invención puede ser valiosa.
A los efectos de la descripción de la siguiente invención, la expresión "mujer posmenopáusica" se refiere a cualquier mujer que tenga al menos 40 años y presente naturalmente amenorrea durante un período de al menos un año o tenga niveles elevados de FSH (>25 mlU en algunas modalidades, >30 mlU en algunas modalidades y >50 mlU en otras modalidades) . En algunas modalidades de la presente invención, la expresión "mujer posmenopáusica" se refiere a mujeres que presentan amenorrea como resultado de extirpación quirúrgica de los ovarios . En otros aspectos de la presente invención, la expresión "mujer posmenopáusica" se refiere a mujeres que presentan amenorrea debido a un tratamiento con un agente que causa supresión de la función de los ovarios, tales como agonistas de la hormona luteinizante (por ejemplo, leuprolida) , antagonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (por ejemplo, ganirelix) .
EJEMPLO
Se llevó a cabo un estudio de fase 2a para evaluar el efecto del diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2-(etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol (denominado "fármaco" en las tablas siguientes) para aliviar los sofocos en mujeres posmenopáusicas . El diseño y los objetivos del estudio se detallan a continuación.
Objetivos del estudio:
Los objetivos generales del estudio consistieron en evaluar la seguridad y la eficacia clínica del diclorhidrato de (R)-6-(2-(etil(4-(2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftaleno-2-ol en mujeres posmenopáusicas con síntomas vasomotores frecuentes de moderados a intensos. Se evaluaron los cambios en la frecuencia y la intensidad de los síntomas. Se evaluaron los datos para analizar el efecto del aumento de las dosis de diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno- 2 -ol en la eficacia general.
Los objetivos específicos de este estudio son:
• Controlar los efectos de un tratamiento de 28 días con diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2-(etilamino) etil ) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol sobre la frecuencia y la intensidad de los sofocos en mujeres posmenopáusicas con síntomas vasomotores frecuentes de moderados a intensos .
• Controlar la seguridad y la tolerabilidad de 28 días de dosificación con diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4-(2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno- 2 -ol en mujeres posmenopáusicas con síntomas vasomotores frecuentes de moderados a intensos.
Población del estudio:
Criterios de inclusión planificados:
Las mujeres posmenopáusicas de 40 a 75 años de edad, inclusive, que cumplan con los criterios de ingreso al estudio y hayan proporcionado consentimiento informado por escrito reunirán los requisitos para participar en el estudio. Se establecerá la posmenopausia de las mujeres en función del historial menstrual (un año de amenorrea) y/o los niveles de FSH en suero. Las mujeres con menopausia quirúrgica documentada que cumplan con los criterios de ingreso al estudio también reunirán los requisitos para participar 6 meses después de la cirugía. El criterio de ingreso principal es un historial documentado de sofocos moderados a intensos con una frecuencia diaria de 7 o una frecuencia semanal de 50. Todas las pacientes deben tener un buen estado de salud general según la historia clínica, un examen físico (incluido un examen de la pelvis y Papanicolaou) y pruebas clínicas de laboratorio. La ecografía de la pelvis también debe demostrar que no existen anormalidades significativas desde un punto de vista clínico. La salud mamaria también debe confirmarse mediante mamografía en los últimos 6 meses o al momento de la selección. El índice de masa corporal (IMC) debe ser de 18 - 30 kg/rrí2 (inclusive) . Los ECG en reposo de 12 derivaciones obtenidos durante la selección no deben presentar ninguna anormalidad significativa desde un punto de vista clínico y el intervalo QT corregido (QTc) (corrección de Bazett) debe ser de = 450 mseg.
Criterios de exclusión planificados:
Las pacientes que informen uso reciente (plazo de 6 meses desde la participación) de estrógenos, MSRE u otras preparaciones de estrógenos podrán excluirse, así como también aquellas que recientemente hayan utilizado (plazo de 3 meses desde la participación) de cualquier medicamento conocido para reducir o mejorar los síntomas vasomotores. Podrán excluirse mujeres con historial de trombosis o trastornos de coagulación de la sangre, enfermedades médicas o psiquiátricas crónicas o cáncer de mama, de útero y de otro tipo. También podrán excluirse pacientes con problemas de abuso de sustancias conocidas, así como pacientes que hayan recibido un medicamento en fase de investigación en los últimos 12 meses .
Las pacientes deben haber comprendido y aceptado cumplir todos los requisitos del estudio y haber firmado el formulario de consentimiento informado (FCI) .
Diseño y metodología del estudio:
Cantidad de pacientes:
Se planifica la participación de un total de 100 pacientes en el estudio.
Diseño:
Se trata de un estudio aleatorio, controlado con placebo, doble ciego en grupo paralelo, de fase 2, multicéntrico y de determinación de dosis para evaluar los efectos del diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil)bencil) amino) -4-metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol en el tratamiento de síntomas vasomotores en mujeres posmenopáusicas .
Se elegirá de forma aleatoria un total de 100 pacientes aptas para recibir uno de los 5 regímenes de tratamiento ciego. Se administrará diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2-(etilamino) etil)bencil) mino) -4-metoxifenil) -5,6,7,8-
tetrahidronaf taleno-2-ol en dosis de 0, 10, 25, 50 o 100 mg durante 28 días. Las dosificaciones de los medicamentos del estudio y la cantidad de pacientes aleatorias para cada régimen de tratamiento se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Visitas del estudio:
Los períodos del estudio y la cantidad de visitas clínicas se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2
Procedimientos y evaluaciones planificados:
Eficacia :
Las pacientes documentarán en tiempo real la frecuencia y la intensidad de los sofocos de acuerdo con una escala predeterminada en el diario de estudio electrónico o físico proporcionado. La frecuencia y la intensidad de los sofocos y los síntomas asociados que se ingresen en el diario de estudio se revisarán en cada visita del estudio. Los marcadores en suero del efecto del estrógeno se medirán en visitas de estudio específico durante la etapa de tratamiento.
Seguridad:
Las evaluaciones de seguridad incluyen exámenes físicos, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas clínicas de laboratorio y acontecimientos adversos . Se han incluido algoritmos específicos de estudio para el manejo de sangrado vaginal y sensibilidad mamaria significativa desde un punto de vista clínico.
Se realizarán evaluaciones de seguridad de laboratorio en visitas de estudio específicas durante el período de tratamiento y en la visita final. Se controlará la seguridad cardíaca (evaluación de intervalo QTc) en visitas de estudio específicas de todas las pacientes mediante un ECG de 12 derivaciones estandarizado .
Criterios de valoración y análisis de datos:
Los criterios de valoración de eficacia evaluados son: • cambio en la frecuencia de los sofocos con el transcurso del tiempo,
• cambio en la intensidad de los sofocos con el transcurso del tiempo,
• cambio en la clasificación compuesta de los sofocos con el transcurso del tiempo (frecuencia x intensidad) .
Los datos de seguridad incluyen la incidencia y la gravedad de acontecimientos adversos por dosis y dosis acumulativa, así como los cambios patológicos en datos de hematología, química y análisis de orina. Los cambios en los exámenes físicos, los signos vitales, el ECG y las pruebas clínicas de laboratorio se resumirán mediante estadísticas descriptivas. Las frecuencias de cambios se resumirán para las pruebas clínicas de laboratorio.
Se evaluará la uniformidad de los grupos de tratamiento de según la referencia (características de referencia, historia clínica, examen físico, signos vitales y ECG) .
Tratamientos administrados:
Se administró diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2-( etilamino) etil ) bencil ) amino) -4 -metoxifenil ) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol mediante patrocinador en forma de cápsula para administración oral. Todas las dosis (0, 10, 25, 50 y 100 mg) se proporcionaron en presentaciones idénticas. Cada paciente recibió 2 recipientes de 28 cápsulas cada uno al comienzo del tratamiento y tomó una cápsula de cada recipiente cada día durante 28 días. El placebo contenía los mismos excipientes que el medicamento activo, pero sin diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil ) bencil ) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol . Se indicó a las pacientes que tomaran las cápsulas por vía oral en ayunas (en la mañana) .
Formulaciones de las cápsulas
Las cápsulas con diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) - -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol se prepararon con concentraciones de dosis de 0 mg, 10 mg, 25 mg y 50 mg. La composición de las cápsulas se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3
?Celulosa microcristalina silicificada, como una combinación de un 98% de celulosa microcristalina (MCC) y un 2% de dióxido de silicio coloidal (CSD) . SMCC 50 (JRS Pharma; Holzmühle 1 D-73494 Rosenberg (Alemania) ; 2981 Route 22, Suite 1 Patterson, NY 12563-2359 (Estados Unidos) .
**Las cápsulas utilizadas eran Capsugel (100 Route 206 North/Pfizer Way, Peapack, NJ 07977, Estados Unidos), cápsulas de gelatina Coni-Snap®, tamaño 4, blancas opacas.
Se empleó un leve exceso de diclorhidrato de (R)-6-(2- (etil (4- (2- (etilamino) etil) bencil) amino) -4-metoxifenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftaleno-2-ol a fin de compensar impurezas residuales y humedad en el fármaco. Cada paciente se autoadministró dos cápsulas respecto a las cuales no conocía el contenido. El grupo del placebo recibió dos cápsulas de 0 mg; el grupo de 10 mg recibió una cápsula de 10 mg y una cápsula de 0 mg; el grupo de 25 mg recibió una cápsula de 25 mg y una cápsula de 0 mg; el grupo de 50 mg recibió una cápsula de 50 mg y una cápsula de 0 mg y el grupo de 100 mg recibió dos cápsulas de 50 mg.
Las cápsulas que contienen 1, 2.5 y 5 mg del fármaco pueden prepararse de manera similar.
Duración planificada de la participación de pacientes:
La duración máxima de la participación en el estudio para una paciente individual es de aproximadamente 10 semanas (72 días) desde la visita inicial de selección hasta la finalización de las evaluaciones finales del estudio. Las pacientes completarán los procedimientos de selección durante el período de selección 14 días antes de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio. Tras finalizar el período de selección, las pacientes se elegirán de forma aleatoria si cumplen con los criterios de ingreso y recibirán la primera dosis del medicamento del estudio en el día 1 del período de tratamiento. El período de tratamiento tendrá una duración de 28 días e implicará la autoadministración oral diaria de diclorhidrato de (R) -6- (2- (etil (4- (2- (etilamino) etil ) bencil) amino) -4 -metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2 -ol o su placebo, así como la documentación de sofocos/síntomas en un diario de estudio. Una vez finalizados los 28 días de dosificación, las pacientes volverán a la clínica para la visita de fin de tratamiento (día 29} e ingresarán en el período de seguimiento de 30 días. El final de la participación de las pacientes será en la visita de fin del estudio, programada para el final del período de seguimiento.
Resultados del estudio
Analizadas: Se analizó un total de 136 pacientes, de las cuales 36 (26.5%) fueron fallos de selección; por lo tanto, 100 pacientes participaron de manera aleatoria en el estudio. De las 100 pacientes participantes, 100 se incluyeron en la población de seguridad/por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) y 81 se incluyeron en la población por protocolo (PP) .
Duración del tratamiento:
La duración del período del tratamiento fue de 4 semanas. La duración máxima de la participación en el estudio para una paciente individual fue de aproximadamente 10 semanas (72 días) desde la visita inicial de selección hasta la finalización de las evaluaciones finales del estudio.
Eficacia:
La eficacia se evaluó mediante un análisis de los cambios, incluidos los valores de referencia y los cambios porcentuales respecto a los valores de referencia para los siguientes criterios de valoración principales:
• frecuencia de los sofocos
• intensidad de los sofocos
• clasificación compuesta de los sofocos con el transcurso del tiempo (frecuencia x intensidad)
• niveles de fármaco.
MÉTODOS ESTADÍSTICOS:
En este estudio se analizaron las siguientes poblaciones de análisis: la población de seguridad ( seguridad/por intención de tratar, ITT) , definida como todas las pacientes que recibieron una o más dosis del fármaco del estudio, y la población por protocolo (PP) , definida como todas las pacientes de la población ITT que cumplieron con todos los criterios de ingreso o presentaron una exención de criterio no cumplido, no utilizaron ningún medicamento concomitante prohibido, alcanzaron un cumplimiento del 90% con el fármaco del estudio, proporcionaron información de diario completa de manera aceptable (25 días de datos completos) y cumplieron con los requisitos de evaluación y visitas en las visitas de referencia y de fin de tratamiento. Se analizaron todos los criterios de valoración de eficacia para las poblaciones ITT y PP, con excepción de los niveles de fármacos (analizados únicamente para la población ITT) . Se analizaron los criterios de valoración de seguridad para la población de seguridad/ITT .
Los resúmenes de variables cuantitativas o continuas incluyeron la cantidad de pacientes (N) (con valores no faltantes) , media, desviación estándar, valores medios, mínimos y máximos y un intervalo de confianza del 95%. Los resúmenos de variables cualitativas o categóricas incluyeron la frecuencia y el porcentaje de pacientes de una categoría específica. En general, el denominador para el cálculo del porcentaje se basó en la cantidad total de pacientes en la población del estudio para los grupos de tratamiento en puntos temporales específicos, salvo que se haya indicado lo contrario. Los resúmenes descriptivos se presentaron respecto a la cantidad y el porcentaje de pacientes en cada población del estudio (en general y por centro) , la disposición de las pacientes (incluida la cantidad de pacientes seleccionadas, pacientes que fueron fallos de selección, pacientes aleatorizadas , que completaron el estudio y se retiraron) y los retiros del estudio por razón de retiro. Los resúmenes demográficos y de características de referencia incluyeron la siguiente información: edad, raza, altura, peso, IMC, historia clínica (período desde el último menstruo y cantidad de meses con historial de sofocos) , historial de sofocos (moderados, intensos, y moderados e intensos) , medicamentos concomitantes al inicio del estudio, examen físico de referencia (anormal y normal) , signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia del pulso, temperatura, frecuencia respiratoria) y ECG de 12 derivaciones (anormal y normal) . Se proporcionaron resúmenes de acontecimientos adversos, investigaciones clínicas de laboratorio (químicas, de hematología, coagulación, estradiol en suero y análisis de orina) , signos vitales (presión arterial, frecuencia del pulso y respiratoria, y temperatura corporal) , exámenes físicos, investigaciones de ECG y ecografía de pelvis. Los acontecimientos adversos de sangrado vaginal y sensibilidad mamaria (y eventos mamarios relacionados) se mostraron en tablas separadas.
Los cambios en los criterios de valoración de eficacia respecto a frecuencia, intensidad y clasificación compuesta de sofocos con el transcurso del tiempo, los síntomas asociados a los sofocos (palpitaciones, insomnio, dolores en las articulaciones y dolores de cabeza) , los marcadores PD del efecto del estrógeno (FSH, LH y perfil de lípidos) , niveles de fármaco y MRS se resumieron mediante estadísticas descriptivas. La frecuencia, la intensidad y la clasificación compuesta de los sofocos con el transcurso del tiempo se analizaron mediante análisis de varianza (A OVA) con mediciones repetidas con factores para tratamiento (grupos de tratamiento) , tiempo (día de estudio) y su interacción. Una prueba de tendencia lineal para los grupos de tratamiento (placebo y dosis de 10, 25, 50 y 100 mg del fármaco) y para los días de estudio, así como cualquier interacción potencial entre ambos, se incluyó como parte de los análisis mediante la inclusión de la dosis y el tiempo como variables continuas en el modelo de ANOVA. Se realizaron pruebas de comparaciones en pares de cambios respecto a los valores de referencia entre el grupo de placebo y cada grupo de dosis del fármaco para cada punto temporal; se presentó la diferencia media junto con un intervalo de confianza del 95% de la diferencia con respecto al placebo en comparación con cada grupo de tratamiento activo. Se presentaron valores p nominales en la semana 4. Asimismo, se incluyeron presentaciones gráficas de la media (+ error estándar de la media) y los porcentajes de las respuestas de los grupos con el transcurso del tiempo junto con ANOVA con mediciones repetidas para evaluar la tendencia potencial en respuestas con el transcurso del tiempo en cada grupo de dosis. Con respecto a los síntomas vasomotores asociados (palpitaciones, insomnio, dolores en las articulaciones y dolores de cabeza recopilados en los diarios de las pacientes) , se resumieron las frecuencias de las pacientes y los eventos por semana de tratamiento y grupo de tratamiento.
Se realizaron análisis adicionales exploratorios posfc hoc según fue necesario para complementar la comprensión general de los resultados del estudio.
Se presentaron resúmenes descriptivos de valores reales (absolutos) y cambios respecto a los valores de referencia por visita de estudio sobre hematología, química, coagulación, estradiol en suero y análisis de orina por tratamiento para la población de seguridad. Asimismo, para cada parámetro de laboratorio, se presentaron los cambios en las evaluaciones con respecto a los valores de referencia y la visita de fin del tratamiento y la visita de fin del estudio (tablas de cambios) . Resultados :
Evaluación farmacocinética
Tabla 4
Nivel mínimo medio del fármaco (ng/mL) (ITT)
desviación estándar en ng/mL
Tabla 5
Nivel máximo del fármaco (ng/mL) (ITT)
DE = desviación estándar en ng/mL
Los valores para los intervalos de niveles mínimos en estado estacionario y la concentración máxima (Crasx) en estado estacionario se obtienen de las Tablas 4 y 5. Los valores de estado estacionario son los valores enumerados para los días 8 y 15. Los intervalos derivaron del número medio indicado en la tabla más o menos una desviación estándar (el número entre paréntesis después de cada valor medio) . Por ejemplo, un nivel mínimo en estado estacionario en un intervalo de 0.11 ng/mL a 0.79 ng/mL se obtiene de la Tabla 4 tomando el nivel mínimo para 10 mg, 0.45 ng/mL, agregando 0.34 para obtener el valor superior de 0.79 y restando 0.34 para obtener el valor inferior de 0.11. Otros intervalos para niveles mínimos en estado estacionario y intervalos para concentración máxima (Cm¿x) pueden obtenerse de manera similar a partir de los datos en las Tablas 4 y 5.
Frecuencia de sofocos
Frecuencia de sofocos moderados e intensos
La cantidad total de sofocos clasificados como moderados e intensos se informó como una media semanal para cada grupo de tratamiento. Como se muestra en la Tabla 6, el grupo de tratamiento de 10 mg mostró el mejor efecto del tratamiento.
Tabla 6
Frecuencia semanal media de cantidad de sofocos moderados e intensos (ITT)
5
15 Abreviaturas: (DE) = desviación estándar
La representación gráfica de los datos de la Tabla 6 se muestra en la FIG. 1. El grupo de 10 mg mostró la mayor reducción de sofocos en cada punto temporal semanal.
Frecuencia total de sofocos
La cantidad total de sofocos clasificados como leves, moderados e intensos (todos los sofocos) se informó como una media semanal para cada grupo de tratamiento. Como se muestra en la Tabla 7, el grupo de tratamiento de 10 mg mostró la mayor reducción de sofocos en cada punto temporal semanal y nuevamente muestra el mejor efecto del tratamiento.
Tabla 7
Frecuencia semanal media de cantidad de sofocos leves, moderados e intensos (ITT)
5
15 Abreviaturas: (DE) = desviación estándar
La representación gráfica de los datos de la Tabla 7 se muestra en la FIG. 2.
Intensidad de los sofocos
Los sofocos también se clasificaron en función de su intensidad con "1" para los sofocos leves, "2" para los sofocos moderados y "3" para los sofocos intensos. Puede obtenerse una media de la intensidad de los sofocos al tomar la suma del total obtenido multiplicando la frecuencia total de sofocos en cada grupo (leves, moderados o intensos) por la intensidad asignada a ese tipo de sofoco (1, 2 y 3, respectivamente) y, a continuación, dividiendo el total entre la frecuencia de todos los sofocos. Esto da una intensidad media que se promedia durante una semana y se indica en la Tabla 8. Un gráfico de los datos de la Tabla 8 se muestra en la FIG. 3. La dosis de 10 mg tuvo la mayor reducción en la intensidad de los sofocos en todos los puntos temporales.
Tabla 8
Clasificaciones de intensidad media por semana (ITT)
5
10
Abreviaturas: (DE) = desviación estándar
Clasificación compuesta de sofocos
Se calculó una clasificación compuesta que toma en cuenta tanto la frecuencia total como la intensidad media multiplicando la intensidad media semanal de esa paciente por la frecuencia total de sofocos de esa paciente. El índice compuesto es una medición útil del alivio general de la carga de sofocos. La Tabla 9 indica las clasificaciones compuestas de los grupos de tratamiento. La FIG. 4 es una representación gráfica de los datos de la Tabla 9. La clasificación compuesta indica que el grupo de 10 mg tuvo la mayor reducción de clasificación compuesta en cada punto temporal semanal .
Tabla 9
Clasificaciones compuestas por semana (ITT)
Abreviaturas: (DE) = desviación estándar
En su conjunto, los datos presentados en este documento demuestran una reducción inesperada y sorprendentemente consistente de la incidencia y la intensidad de los sofocos en la dosis más baja probada (10 mg) en comparación con el placebo y las tres dosis más altas. Este descubrimiento no solo es inesperado y sorprendente, sino también potencialmente beneficioso. En general, la capacidad para utilizar una dosis más baja sugiere un costo inferior, así como menos probabilidad de efectos secundarios o efectos inesperados que tienden a aumentar a medida que se aumenta la dosificación de cualquier fármaco.
Cuando el efecto del compuesto de fórmula I en 10 mg se analiza según la concentración de fármaco en plasma y se compara con su eficacia, se observa que la cohorte de concentración inferior experimentó una eficacia similar a la cohorte de concentración superior. Por ejemplo, en un análisis, una cohorte con un intervalo de concentración en plasma a las 2 horas post dosis de entre 0.43 ng/mL a 0.53 ng/mL del compuesto de fórmula I tuvo una eficacia similar en la reducción de la frecuencia de sofocos (-75%) que la cohorte de concentración superior con un intervalo de 0.66 ng/mL a 1.34 ng/mL (-77%) . Esto indica que dosificaciones inferiores del compuesto de fórmula I, tales como 5 mg, 2.5 mg o 1 mg, pueden ser efectivas.
Las descripciones de todas las patentes, las solicitudes publicadas y las referencias citadas en la presente se incorporan a modo de referencia en su totalidad.
Si bien esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a modalidades ilustrativas, los expertos en la técnica comprenderán que podrán realizarse distintos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención comprendido por las reivindicaciones adjuntas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (27)
1. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende 10 mg del compuesto de fórmula I como su sal diclorhidrato .
2. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria es un comprimido o cápsula adecuado para administración oral.
4. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la siguiente forma de dosificación unitaria de administración oral se disuelve más del 50% en el estómago antes de liberarse en el intestino delgado.
5. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos.
6. Un método para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer perimenopáusica o posmenopáusica que lo necesita, caracterizado porque consiste en administrar a la mujer la forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 1.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria se administra oralmente una vez al día.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria es un comprimido o cápsula adecuado para administración oral.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria se disuelve más del 50% en el estómago antes de liberarse en el intestino delgado.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos.
11. Un método para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer perimenopáusica o posmenopáusica que lo necesita y que consiste en administrar a la mujer un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, caracterizado porque la administración resulta en una Cmax en estado estacionario de 0.40 ng/mL a 1.43 ng/mL.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se logra un nivel mínimo en estado estacionario del compuesto de fórmula I de 0.11 ng/mL a 0.79 ng/mL o de 0.12 ng/mL a 0.86 ng/mL.
13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula I se encuentra en la forma de una sal diclorhidrato.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto de fórmula I o una sal del mismo se administra oralmente una vez al día.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto es una forma de dosificación unitaria.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria es una cápsula o un comprimido.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el comprimido o cápsula se disuelve más del 50% en el estómago antes de liberarse en el intestino delgado .
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos.
19. Un método para tratar alteraciones vasomotoras en una mujer perimenopáusica o posmenopáusica que lo necesita y que consiste en administrar a la mujer un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, I caracterizado porque la administración resulta en una Cmax en estado estacionario de 0.22 ng/mL a 1.61 ng/mL.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de fórmula I se encuentra en su forma de sal diclorhidrato.
21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se logra un nivel mínimo en estado estacionario del compuesto de fórmula I de 0.11 ng/mL a 0.79 ng/mL o de 0.12 ng/mL a 0.86 ng/mL.
22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de fórmula I se encuentra en la forma de una sal diclorhidrato.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de fórmula I o una sal del mismo se administra oralmente una vez al día.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto es una forma de dosificación unitaria.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la formulación de dosificación unitaria es una cápsula o un comprimido.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el comprimido o cápsula se disuelve más del 50% en el estómago antes de liberarse en el intestino delgado .
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria no está recubierta con un recubrimiento resistente a ácidos.
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