ES2377647T3 - Aplicador auto-actuado para ordenamiento de microproyecciones - Google Patents

Abstract

Un dispositivo (10) para hacer impactar un miembro de microproyección (64) contra el estrato córneo de un paciente, que comprende: un alojamiento (12) que tiene un primer y segundo extremo, en el que dicho primer extremo de dicho alojamiento se adapta para recibir dicho miembro de microproyecciones; una copa (10) que se adapta para moverse desde una posición principal hasta una posición de ajuste previo respecto a dicho alojamiento; un pistón (30) dispuesto de forma deslizable dentro de dicho alojamiento (12) para impactar dicho miembro de microproyección (64) contra el estrato córneo, estando dicho pistón (30) adaptado para moverse desde dicha posición de ajuste previo hasta una posición activada; un resorte de impacto (40) en comunicación con dicha copa (20) y dicho pistón (30), estando dicho resorte de impacto (40) adaptado para proporcionar una fuerza de impacto a dicho pistón (30), y desviar dicho pistón (30) fuera de dicho primer extremo de dicho alojamiento (12) hacia una posición activada próxima al estrato córneo, en el que dicho resorte de impacto (40) es estimulado cuando dicha copa (20) y dicho pistón (30) están en dicha posición de ajuste previo caracterizada porque dicho dispositivo (10) comprende un resorte de ajuste previo (42) en comunicación con dicha copa (20) y dicho alojamiento (12), estando dicho resorte de ajuste previo (42) adaptado para proporcionar una fuerza de ajuste previo a dicha copa (20) y derivar dicha copa (20) desde dicha posición de ajuste previo a dicha posición primaria, en la que dicho resorte de ajuste previo (42) es estimulado cuando dicho pistón (30) está en dicha posición activada; un primer conjunto de enganche (36) en comunicación con dicha copa (20) y dicho pistón (30), estando dicho primer conjunto de enganche (36) adaptado para colaborar con dicha copa (20) y dicho resorte de ajuste previo (42) para devolver dicho pistón (30) a dicha posición principal cuando dicha copa (20) es movida desde dicha posición de ajuste previo a dicha posición principal; un segundo conjunto de enganche (38) en comunicación con dicho alojamiento (12) y dicho pistón (30) para colocar dicho pistón en dicha posición de ajuste previo; y un miembro de liberación en comunicación con dicha copa (20), estando dicho miembro de liberación adaptado para comunicar con dicho segundo conjunto de enganche (38) cuando dicha copa (20) es movida desde dicha posición principal a dicha posición de ajuste previo, en la que dicho resorte de impacto (40) es estimulado y dicho segundo conjunto de enganche (38) se desengrana, por lo que dicho pistón ( (30) se mueve desde dicha posición de ajuste previo hasta dicha posición activada y fuerza a dicho miembro de microproyecciones (64) a entrar en el estrato córneo.

Description

Aplicador auto-actuado para ordenamiento de microproyecciones

Campo de la presente invención

La presente invención se refiere a un aparato para aplicar un miembro penetrador de la piel por impacto y, más particularmente, la invención se refiere a un dispositivo de impacto de autoajuste y de autodesencandenamiento para penetrar de forma reproducible el estrato córneo con un miembro penetrador, tal como un ordenamiento de microprotrusiones, para la distribución o toma de muestras transdérmica de un agente.

Antecedentes de la invención

Los agentes activos (o fármacos) se administran más convencionalmente de forma oral o mediante inyección. Desafortunadamente, muchos agentes o son completamente ineficaces o tienen una eficacia esencialmente reducida cuando se administran oralmente ya que o no son absorbidos o se ven afectados desfavorablemente antes de entrar en la corriente sanguínea y, por ello, no poseen la actividad deseada. Además, los agentes administrados de forma oral no hacen, típicamente, efecto tan rápidamente como los agentes inyectados. Por otra parte, la inyección directa del agente en la corriente sanguínea, aunque se asegura la no modificación del agente durante la administración, es un difícil, inconveniente, doloroso e incómodo procedimiento que a veces da como resultado un deficiente cumplimiento terapéutico del paciente.

Por consiguiente, en principio, la distribución transdérmica proporciona un método de administrar los agentes activos que, de otro modo, necesitarían ser distribuidos por medio de inyección hipodérmica o por infusión intravenosa. La distribución transdérmica del agente ofrece mejoras en ambas de estas áreas. La distribución transdérmica, cuando se compara con la distribución oral, evita el entorno rugoso del tubo digestivo, desvía el metabolismo gastrointestinal del fármaco, reduce los efectos del primer paso y evita la posible desactivación por las enzimas digestivas y del hígado.

La palabra “transdérmica” usada en el presente documento se refiere a la distribución de un agente activo (por ejemplo, un agente terapéutico, como un fármaco, o un agente inmunológicamente activo, como una vacuna) a través de la piel hasta el tejido local o al sistema circulatorio sistémico sin un corte o penetración de importancia de la piel, tal como un corte con una cuchilla quirúrgica o perforando la piel con una guja hipodérmica.

Los sistemas de distribución transdérmica de agente se apoyan en la difusión pasiva para administrar el agente, mientras los sistemas de distribución transdérmica activa del agente se apoyan en una fuente de energía externa, que incluye electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y ultrasonidos (por ejemplo, fonoforesis) para distribuir el agente. Los sistemas de distribución transdérmica pasiva del agente, que son los más corrientes, incluyen típicamente un depósito del agente que contiene una alta concentración del agente. El depósito está adaptado para contactar con la piel, lo que permite que el agente se difunda a través de la piel y dentro de los tejidos corporales o del torrente sanguíneo de un paciente.

Como es bien conocido en la técnica, el flujo transdérmico de agente depende del estado de la piel, del tamaño y propiedades fisico-químicas de la molécula del agente, y del gradiente de la concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos agentes activos, la distribución transdérmica ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estrato córneo, la parte más externa de la piel, que está constituida por células muertas, planas, rellenas de fibras de queratina (es decir, queratinocitos) rodeados de bicapas lípidas. Esta estructura muy ordenada de bicapas lípidas confiere un carácter relativamente impermeable al estrato córneo.

Un método corriente de aumentar el flujo pasivo de agente difusional transdérmico supone el pretratamiento de la piel, o co-distribución con el fármaco, con un intensificador de la impregnación de la piel. Un intensificador de la impregnación, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la que se distribuye el agente, relaza el flujo del agente a su través. Sin embargo, la eficacia de estos métodos en intensificar el flujo transdérmico de las proteínas ha sido, en varios ejemplos, limitada.

Como se ha indicado, los sistemas activos de transporte emplean una fuente externa de energía para ayudar y, en muchos casos, para intensificar el flujo de agente a través de estrato córneo. Un incremento de este tipo de distribución transdérmica del agente se denomina “electrotransporte”. El electrotransporte emplea un potencial eléctrico, que da como resultado la aplicación de corriente eléctrica para ayudar en el transporte del agente a través de una superficie corporal, como la piel.

Ha habido también muchas técnicas y sistemas desarrollados para penetrar o alterar mecánicamente las capas más externas de la piel creando de ese modo vías de acceso en la piel para realzar la cantidad de agente que se distribuirá de forma transdérmica. Los dispositivos de vacunación inicial, conocidos como escarificadores, incluían generalmente una pluralidad de púas o agujas que se aplicaban a la piel y la arañaban o le hacían pequeños cortes en el área de aplicación. La vacuna se aplicaba bien tópicamente sobre la piel, como se describe en la patente de EE.UU. 5.487.726, o como un líquido humedecido aplicado a las púas del escarificador, como se describe en las patentes de EE.UU. nº 4.453.926, 4.109.655 y 3.136.314.

Hay, sin embargo, numerosas desventajas e inconvenientes asociados con los escarificadores. Una seria desventaja en el uso de un escarificador para distribuir un agente es la dificultad para determinar el flujo transdérmico del agente y la dosificación distribuida resultante. También, debido a la naturaleza elástica, de deformarse y resiliente de la piel para desviar y resistir el pinchazo, los minúsculos elementos perforantes no penetran a menudo de forma uniforme la piel y/o se limpian frotando exentos de un revestimiento líquido de un agente después de penetrar la piel.

Además, debido al proceso auto-cicatrizante de la piel, los pinchazos o grietas producidas en la piel tienden a cerrase después de retirar los elementos perforantes del estrato córneo. Así, la naturaleza elástica de la piel actúa eliminando el revestimiento líquido de agente activo que se ha aplicado por los minúsculos elementos perforantes después de que estos elementos penetren en la piel. Además, las minúsculas grietas formadas por los elementos perforantes cicatrizan rápidamente después de la retirada del dispositivo, limitando así el paso de la solución de agente líquido a través de los pasillos creados por los elementos perforantes y, alternativamente, limitando el flujo transdérmico de tales dispositivos.

Otros sistemas y aparatos que emplean minúsculos elementos perforantes de la piel para realzar la distribución transdérmica de fármaco se describen en la patente de EE.UU. nº 5.879.326, 3.814.097, 5.279.54, 5.250.023, 3.964.482, nueva concesión de patente nº 25.637, y publicaciones PCT nº WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 y WO 98/29365.

Los sistemas y aparatos descritos emplean elementos perforantes de varias formas, tamaños y ordenamientos para perforar la capa más externa (es decir, el estrato córneo) de la piel. Los elementos perforantes descritos en estas referencias se extienden generalmente de forma perpendicular desde un miembro plano, delgado, tal como un taco de papel o de una hoja. Los elementos perforantes en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, teniendo algunos una longitud de microproyecciones de sólo aproximadamente 25-400 micrómetros y un grosor de las microproyecciones de sólo aproximadamente 5-50 micrómetros. Estos minúsculos elementos de corte/perforantes producen microgrietas/microcortes correspondientemente pequeños en el estrato córneo para realzar la distribución transdérmica de agente a su través.

Los sistemas descritos incluyen típicamente un depósito para retener el agente activo y un sistema de distribución que se adapta para transferir el agente desde el depósito a través del estrato córneo, tal como mediante las púas huecas del propio dispositivo. Ilustrativo es el dispositivo descrito en la Pub. PCT WO 93/17754, que tiene un depósito de agente líquido.

Como se ha descrito en la solicitud de patente de EE.UU. nº 10/045.842, también es posible tener el agente activo que será distribuido revestido sobre las microproyecciones o sobre el ordenamiento de microproyecciones en lugar de que esté contenido en un depósito físico. Esto elimina la necesidad de un depósito físico separado y de desarrollar una formulación del agente o composición específicamente para el depósito.

Cuando se usan ordenamientos de microproyecciones para mejorar la distribución o toma de muestras de agente a través de la piel, se desea la penetración consistente, completa y repetible. La aplicación manual de un parche a la piel, con microproyecciones que sobresalen de su lado de contacto con la piel, a menudo da como resultado la variación significativa en la profundidad de la punción a través de la longitud y anchura del parche. Además, la aplicación manual da como resultado grandes variaciones en la profundidad de la punción entre aplicaciones debido a la manera en la que el usuario aplica el ordenamiento, un ordenamiento de microproyecciones, en el estrato córneo con un dispositivo automático, que proporciona de una manera consistente y repetible, perforando el estrato córneo no sólo sobre la longitud y anchura del ordenamiento de microprotrusiones, sino también desde la aplicación de un ordenamiento de microproyecciones al siguiente.

Algunos conocidos dispositivos aplicadores cargados con resorte para la distribución de lancetas para la toma de muestra de fluido corporal (por ejemplo, sangre) se describen en la publicación PCT nº WO 99/26539 y WO 97/42886. Sin embargo, estos dispositivos son difíciles de usar porque requieren el ajuste previo con las dos manos del dispositivo aplicador antes de la aplicación. En particular, los conocidos aplicadores de lanceta cargada con resorte bien dos secciones del dispositivo que se retirará aparte para el ajuste previo o requerir que una parte del dispositivo se retire para un ajuste previo o requiera una parte del dispositivo que se retorcerá con respecto a otra parte del dispositivo para el ajuste previo. En ambos de estos movimientos, se requiere una operación de ajuste previo con las dos manos. Muchos de los pacientes que usan estos dispositivos no poseen ni la resistencia, ni la destreza manual para preajustar estos conocidos dispositivos aplicadores.

En la solicitud de EE.UU. nº 09/976.763, se describe un aplicador adicional cargado con muelle, que está adaptado para aplicar un ordenamiento de microproyecciones. El aplicador indicado incluye un mecanismo de ajuste previo que permite el ajuste previo del aplicador con una sola mano.

El documento US-A-2002/0091357 forma la base de la forma de dos partes de la reivindicación 1 y describe un dispositivo para impactar un miembro de microproyecciones contra un estrato córneo de un paciente y comprende un alojamiento, una copa, un pistón, un resorte de impacto y un conjunto de enganche.

Un inconveniente del aplicador es por ello que el aplicador requiere todavía un paso separado de preajustar manualmente el dispositivo antes de su uso. Sería por ello deseable proporcionar un aplicador que elimine el paso de preajustar manualmente el aplicador antes de su uso.

Es, por tanto, un objeto de la presente invención proporcionar un aplicador para aplicar un miembro u ordenamiento de microproyecciones a un paciente que reduce o elimina de forma considerable los inconvenientes y las desventajas anteriormente mencionados asociados con los dispositivos aplicadores de la técnica anterior.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un aplicador de ajuste previo que elimina el paso de preajustar manualmente el aplicador antes de su uso.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un aplicador de ajuste previo automático y de autodesencadenamiento que está adaptado para aplicar un miembro u ordenamiento de microproyecciones a un paciente.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un aplicador automático de ajuste previo y de autodesencadenamiento que aplica ordenamientos de microproyecciones de una manera consistente y repetible.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un aplicador automático de ajuste previo y de autodesencadenamiento para aplicar un ordenamiento de microproyecciones que tiene un diseño compacto.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un aplicador de ajuste previo automático y de autodesencadenamiento para aplicar un ordenamiento de microproyecciones que requiere componentes mínimos y tiene una amplia vida útil.

Sumario de la invención

De acuerdo con los anteriores objetivos y los que se mencionarán y llegarán a ser evidentes más adelante, en la reivindicación 1se describe un dispositivo para hacer impactar un miembro de microproyecciones contra el estrato córneo.

Preferiblemente, el resorte de impacto tienen una energía de impacto (o energía almacenada) en el intervalo de aproximadamente 0,005–0,5 julios/cm2. Más preferiblemente, el resorte de impacto 40 tiene una energía almacenada en el intervalo de aproximadamente 0,01-0,3 julios/cm2.

En una realización de la invención, el resorte de impacto tiene una velocidad de impacto en el intervalo de aproximadamente 0,5-20 metros (m)/s, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1,0-10 m/s.

En una realización de la invención, el pistón tienen una superficie específica en el intervalo de aproximadamente 0,120 cm2, más preferiblemente en el intervalo de 1,0-10 cm2.

En una realización preferida de la invención, el miembro de microproyecciones incluye al menos un agente biológicamente activo.

De acuerdo todavía con otra realización de la invención, se ha descrito un sistema transdérmico de distribución para distribuir un agente biológicamente activo a un paciente que comprende (i) un sistema parche, incluyendo el sistema parche un paquete de gel que contiene una formulación de agente y un miembro de microproyecciones que tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyecciones y una pluralidad de microproyecciones que perforan el estrato córneo que se proyecta desde la superficie inferior del miembro de microproyecciones, estando el miembro de microproyección adaptado para recibir el paquete de gel por lo que la formulación del agente fluye a través de las aberturas del miembro de microproyecciones y un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el primer extremo del alojamiento está adaptado para recibir el miembro de microproyecciones.

Preferiblemente, el aplicador incluye un retenedor adaptado para engranar el alojamiento del aplicador próximo al segundo extremo, estando el retenedor adaptado además para recibir y colocar el miembro de microproyecciones.

En una realización preferida, la formulación del agente incluye al menos un agente biológicamente activo.

En una realización de la invención, el agente biológicamente activo se selecciona del grupo constituido por una hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, hormona paratifoidea (PTH), vasopresina, desamino-[Val4, D-Arg8]-arginina vasopresina, alfa-interferón, beta-interferón, gammainterferón, eritropoyetina (EPO), factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagón, hormona de liberación de la hormona del crecimiento (GHRH), factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreótida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-Lhistidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de desmopresina, etc.),

luteoides de folículos, aANF, factores de crecimiento tales como el factor liberador del factor de crecimiento (GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradicinina, somatotropina, factor de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparraginasa, sulfato de bleomicina, quimiopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagón, HCG, hirulog, hialuronidasa, interferón, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador plasminógeno del tejido, urocinasa, vasopresina, desmopresina, ANP, inhibidores de liberación de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormonas antidiuréticas, antagonistas de bradicinina, ceredasa, CSI,s, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores de péptidos IgE, IGF1, factores neurotróficos, factores estimulantes de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de la prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, alfa-1-timosina, trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de la vasopresina, alfa-1-antitripsina (recombinante), beta-TGF, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, desfibrótido, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos, tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, y mezclas de los mismos.

En una realización adicional de la invención, el agente biológicamente activo se selecciona del grupo constituido por antígenos en forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, virus debilitados o inactivos tales como citomegalovirus, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de la rubéola, y varicella zoster, bacterias debilitadas o inactivas tales como bordetella pertussis, clostridium tetan, corynebacterium diphtheriae, estreptococo del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitides, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae y sus mezclas.

En otra realización, la formulación del agente incluye al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado del grupo constituido por moduladores y vasoconstrictores de la permeabilidad de las vías de acceso.

Breve descripción de los dibujos

Características y ventajas adicionales llegarán a ser evidentes a partir de la descripción siguiente y de la más particular de las realizaciones preferidas de la invención, como se ilustra en los dibujos que se adjuntan, y en los que caracteres referenciados iguales se refieren, generalmente, a las mismas partes o elementos a lo largo de las vistas, y en las que:

La FIGURA 1 es una vista frontal en sección transversal de una realización del aplicador que ilustra una configuración inicial o posición principal con un retenedor del parche unido al aplicador, de acuerdo con la invención;

La FIGURA 2 es una vista frontal en sección transversal del retenedor que ilustra una posición de ajuste previo, de acuerdo con la invención;

La FIGURA 3 es una vista frontal en sección transversal del retenedor que ilustra una posición activada con el pistón próximo a un sitio de la piel, de acuerdo con la invención;

La FIGURA 4 es una vista lateral en sección transversal del aplicador en la posición principal mostrada en la FIGURA 1;

La FIGURA 5 es una vista lateral en sección transversal del aplicador en la posición de ajuste previo mostrada en la FIGURA 2;

La FIGURA 6 es una vista lateral en sección transversal del aplicador en la posición activada mostrada en la FIGURA 3;

La FIGURA 7 es una vista frontal en sección transversal de un retenedor del parche que está adaptado para colaborar con el aplicador mostrado en las FIGURAS 1 a la 6, de acuerdo con la invención;

La FIGURA 8 es una vista en perspectiva del retenedor del parche mostrado en la FIGURA 7; y

La FIGURA 9 es una vista parcial en perspectiva de una realización de un ordenamiento de microproyecciones.

Descripción detallada de la invención

Antes de describir la presente invención con mayor detalle debe comprenderse que esta invención no se limita a los materiales, procedimientos o estructuras particularmente ejemplificados, de por sí pueden, por supuesto, variar. Por eso, aunque en la práctica de la presente invención pueden usarse diversos materiales y métodos similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, los materiales y procedimientos preferidos son los descritos en el presente documento.

Debe comprenderse también que la terminología usada en el presente documento sólo tiene el propósito de describir realizaciones particulares de la invención, y no pretende ser limitante.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado comúnmente comprendido por el experto corriente en la técnica a quien pertenece la invención.

Por último, como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un, una, el y ella” incluyen los referentes en plural a menos que el contenido dicte claramente de otro modo. Así, por ejemplo, la referencia a “una microproyección” incluye dos o más microproyecciones de ese tipo y similares.

Definiciones

El término “transdérmico”, como se utiliza en el presente documento , significa la distribución de un agente dentro y/o a través de la piel para una terapia local o sistémica.

La expresión “flujo transdérmico”, como se utiliza en el presente documento, significa la velocidad de distribución transdérmica.

La expresión “agente biológicamente activo”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición de material o mezcla que contiene un fármaco que es farmacológicamente eficaz cuando se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Ejemplos de tales agentes activos incluyen, sin limitarlos, hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, desamino-[Val4, DArg8]-arginina vasopresina, alfa-interferón, beta-interferón, gamma-interferón, eritropoyetina (EPO), factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagón, factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreótida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-Lhistidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradicinina, somatotropina, factor de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimiopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagón, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador plasminógeno del tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de liberación de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormonas antidiuréticas, antagonistas de bradicinina, ceredasa, CSI,s, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores de péptidos IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de la prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, alfa-1-timosina, trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de la vasopresina, alfa-1antitripsina (recombinante), beta-TGF, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, desfibrótido, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos, tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, y mezclas de los mismos.

Los agentes biológicamente activos reseñados pueden estar también en varias formas, tales como bases y ácidos libres, moléculas cargadas y no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales no irritantes farmacológicamente aceptables. Además, pueden emplearse derivados sencillos de los agentes activos (tal como éteres, ésteres, amidas, etc.), que se hidrolizan fácilmente al pH corporal, enzimas, etc.

La expresión “agente biológicamente activo”, como se utiliza en el presente documento, se refiere también a una composición de material o mezcla que contiene una “vacuna” u otro agente inmunológicamente activo o un agente que es capaz de activar la producción de un agente inmunológicamente activo, y que es directa o indirectamente eficaz cuando se administra en una cantidad inmunológicamente eficaz.

El término “vacuna”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a vacunas convencional o comercialmente disponibles, que incluyen, pero sin limitarlas, las vacunas antigripales, la vacuna de la enfermedad de Lyme, la vacuna antirrábica, la vacuna contra el sarampión, la vacuna contra las paperas, la vacuna antivaricela, la vacuna antivariólica, la vacuna contra la hepatitis, la vacuna antitosferínica, y la vacuna antidiftérica, las vacunas recombinantes de proteínas, las vacunas de ADN y las vacunas terapéuticas contra el cáncer. El término “vacuna” incluye, por eso, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, virus debilitados o inactivos tales como citomegalovirus, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de la rubéola, y varicella zoster, bacterias debilitadas o inactivas tales como bordetella pertussis, chlostridium tetani, corynebacterium diphteriae, estreptococo del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitides, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae y mezclas de los mismos.

Debe comprenderse que puede incorporarse más de un agente biológicamente activo en una formulación de agente

o revestimiento de microproyecciones de, y que el uso de la expresión “agente activo” de ninguna manera excluye el uso de dos o más de tales agentes activos.

La expresión “cantidad biológicamente eficaz” o “proporción biológicamente eficaz” deberá usarse cuando el agente biológicamente activo sea un agente farmacéuticamente activo y se refiere a la cantidad o proporción de agente farmacológicamente activo necesario para producir el resultado terapéutico deseado, a menudo beneficioso.

La expresión “cantidad biológicamente eficaz” o “proporción biológicamente eficaz” deberá usarse también cuando el agente biológicamente activo sea un agente inmunológicamente activo y se refiera a la cantidad o proporción de agente inmunológicamente activo necesaria para estimular o iniciar el resultado inmunológico deseado, a menudo beneficioso.

El término “vasoconstrictor”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición de material o mezcla que estrecha la luz de los vasos sanguíneos y, como consecuencia, reduce la circulación de sangre periférica. Ejemplos de vasoconstrictores adecuados incluyen, sin limitación, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxipinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, orinpresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos.

Los términos “microproyecciones” y “microprotrusiones”, como se usan en el presente documento, se refieren a elementos perforantes que están adaptados para perforar o cortar a través del estrato córneo en la capa de epidermis subyacente, o en las capas de la epidermis y de la dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente un mamífero y más particularmente un ser humano.

En una realización de la invención, las microproyecciones tienen una longitud de la proyección menor que 1.000 micrómetros. En una realización adicional, las microproyecciones tienen una longitud de proyección de menos que 500 micrómetros, más preferiblemente, menos que 250 micrómetros. Las microproyecciones tienen, típicamente, una anchura y grosor de aproximadamente 5 a 50 micrómetros. Las microproyecciones pueden formarse en diferentes formas, tales como agujas, cuchillas, alfileres, sacabocados, y combinaciones de las mismas.

La expresión “ordenamiento de microproyecciones”, como se usa aquí, se refiere a una pluralidad de microproyecciones dispuestas en un ordenamiento para perforar el estrato córneo. El ordenamiento de microproyecciones puede formarse grabando o pinchando una pluralidad de microproyecciones desde una hoja delgada y doblando o curvando las microproyecciones fuera del plano de la hoja para formar una configuración, tal como la que se muestra en la Fig. 5. El ordenamiento de microproyecciones puede formarse también de otras maneras conocidas, tales como formando una o más tiras con microproyecciones a lo largo de un borde de cada tira

o de cada una de las tiras como se describe en la patente de EE.UU. nº 6.050.988.

Las referencias al área de la hoja o miembro y la referencia a alguna propiedad por área de la hoja o miembro se refieren al área limitada por la circunferencia exterior o reborde de la hoja.

Como se valorará por alguien que tenga una experiencia corriente en la técnica, el aplicador de la presente invención puede emplearse fácilmente para la aplicación de impacto repetible de un ordenamiento de microproyecciones con el estrato córneo junto con la distribución o toma de muestra del agente transdérmico terapéutico. Aunque el aplicador 10 se describe para su uso con un cierto tipo de ordenamiento de microproyecciones, debería comprenderse que el aplicador puede usarse también con otros tipos de miembros micropenetradores del estrato córneo.

Como se ha comentado más detalladamente en el presente documento , el aplicador de la invención es de ajuste previo automático y así elimina la etapa de preajustar manualmente el aplicador antes de su uso. El aplicador es también auto-activado. El aplicador puede así usarse fácilmente por pacientes que ni tienen fuerza, ni destreza manual para preajustar otros tipos de dispositivos aplicadores cargados por resortes.

El aplicador de la invención emplea adicionalmente un mecanismo de activación que es cargado fuera del diámetro del resorte de impacto que desvía el pistón lejos del dispositivo, permitiendo el uso de resortes de diámetro más pequeño fabricados a partir de alambre de diámetro más pequeño, que pueden almacenar la misma o mayor energía con el mismo recorrido mientras que con menor peso. La masa reducida del resorte de impacto permite también el uso de una menor fuerza para comprimir el resorte con el fin de lograr la mayor velocidad de impacto.

Además, el resorte de impacto y el resorte de ajuste previo tienen diferentes diámetros internos y externos, y sus posiciones en el aplicador impiden la posibilidad de colocar accidentalmente un resorte en la posición equivocada. El pistón, la copa interna y la copa externa pueden también acuñarse de manera que sólo puedan montarse en una orientación funcional.

El pistón, la copa interna y la copa externa se diseñan y se configuran para cerrarse con golpe entre sí para evitar la necesidad de etapas de montaje adicionales, tales como tornillos de inserción, soldadura ultrasónica, unión adhesiva

o unión por disolvente. Los cierres con golpe hacen también difícil el desmontaje del aplicador, desanimando a cualquiera de intentar forzar el mecanismo.

Con relación ahora a las Fig. 1-3, el aplicador 10 incluye generalmente un alojamiento 12, que tiene una copa interna 14, y un pistón 30 movible dentro del alojamiento 12. Como se ilustra en la Fig. 1, el alojamiento 12 incluye además una copa externa (o tapa) 20 para accionar el aplicador 10 para impactar en el estrato córneo con un parche 60 o un ordenamiento de microproyecciones 64.

El aplicador 10 incluye además un resorte de impacto 40 que está colocado dentro de la guía de resorte 22 que se extiende por dentro de la parte superior 23 de la copa externa 20. El resorte de impacto 40 está también asentado en el asiento del resorte del pistón o cajera 34. De acuerdo con la invención, el resorte de impacto 40 desvía el pistón 30 hacia abajo (en la dirección indicada por la flecha A) con respecto al alojamiento 12 del aplicador.

Como se ilustra en la Fig. 2, el pistón 30 tiene una superficie menor o cara 32 que, de acuerdo con la invención, puede ser sustancialmente plana, ligeramente convexa o configurada para una superficie corporal (es decir, un sitio específico de la piel). Como se ha comentado con mayor detalle en el presente documento, cuando el aplicador 10 se hace actuar, la superficie inferior 32 del pistón 30 causa un ordenamiento de microproyecciones o un parche transdérmico que contiene un ordenamiento de microproyecciones para impactar y perforar el estrato córneo.

De acuerdo con la invención, la cara 32 del pistón tiene, preferiblemente, una superficie específica en el intervalo de aproximadamente 0,1-20 cm2. Más preferiblemente, la cara del pistón 32 tiene una superficie específica en el intervalo de aproximadamente 1-10 cm2.

Con relación de nuevo a la Fig. 1, el aplicador 10 incluye adicionalmente un resorte de ajuste previo 42 que está colocado alrededor del resorte de impacto. El resorte de ajuste previo 42 está asentado también en el asiento de resorte 16 dispuesto próximo a la parte superior de la copa interna 14. Como se ha comentado con mayor detalle en el presente documento, el resorte de ajuste previo 42 desvía la copa exterior 20 hacia arriba (en la dirección indicada por la flecha B) con respecto a la copa interna 14 después de la actuación del aplicador 10.

Como se ilustra en la Fig. 1, la copa interna 14 incluye además un tope de pistón 18, con una superficie superior 19a e inferior 19b que mantiene el pistón 30 en una posición de ajuste previo y restringe el movimiento del pistón 30 más allá de allí en una dirección hacia arriba.

Con relación ahora a la Fig. 4 (que es una vista adicional en sección del aplicador 10 girado aproximadamente 90º con respecto a la vista mostrada en la Fig. 1) el pistón 30 incluye al menos uno, más preferiblemente al menos dos, miembros de bloqueo 36 (es decir, el primer conjunto de enganche) que están dispuestos próximos al extremo opuesto de la cara del pistón 32. De acuerdo con la invención, los miembros de bloqueo 36 están adaptados para contactar con la copa externa 20 que bloquea el asiento del miembro 24 después de la actuación del aplicador 10 (véase la Fig. 6) y elevar el pistón 30 a la posición de ajuste previo, como se ilustra en la Fig. 4.

Como se ilustra en la Fig. 1, el pistón 30 incluye además al menos uno, más preferiblemente al menos dos, pestillos de liberación flexibles 38 (es decir, el segundo conjunto de enganche). De acuerdo con la invención, los pestillos de liberación 38 están diseñados y adaptados para comunicar con (o estar colocados sobre) la parte superior 19a de la copa interna 14 del tope de pistón 18 (véanse las Fig. 1 y 2). Como se comentará con mayor detalle más adelante, los pestillos de liberación 38 están adaptados adicionalmente para flexionarse hacia el interior y, por consiguiente, desengancharse del tope 18 cuando la copa 20 y, por consiguiente, la guía del resorte 22 se mueve desde la posición principal a la posición de ajuste previo (véase la Fig. 2).

Las Fig. 1-6 ilustran adicionalmente un retenedor de parche 50 asegurado de forma operativa al aplicador 10. Con relación ahora a las Fig. 7 y 8, el retenedor 50 tiene, preferiblemente, una forma sustancialmente anular con un primer extremo 52 que está configurado para engranar el extremo delantero 15 de la copa interna 14. El extremo segundo o principal 54 del retenedor 50 proporciona una superficie que contacta con el estrato córneo.

Con relación ahora a la Fig. 7, el retenedor 50 incluye un asiento de parche 56 que está adaptado para recibir el parche 60. Aunque la manera en la que el parche 60 está montado en el retenedor 50 puede variar (por ejemplo, el parche 60 puede estar colocado próximo al extremo principal 54 del retenedor 50), se prefiere que el parche 60 esté montado distal del extremo principal 54, como se ilustra en la Fig. 8, para evitar el contacto involuntario de microproyecciones del parche con otros objetos (por ejemplo, los dedos del usuario).

De acuerdo con un ejemplo, el parche 60 está conectado mediante secciones frágiles de material base del parche a un anillo anular de material de parche 62, que está adherido al asiento del parche 56. El parche 60 está separado del asiento retenedor 56 por una fuerza hacia abajo del pistón 30. Alternativamente, el parche 60 puede unirse de forma liberable al pistón 30 o colocarse sobre la piel bajo el pistón 30.

Como se ha indicado, dos características significativas del aplicador 10 son las posiciones del resorte de impacto 40 y del resorte de ajuste previo 42, y el uso de un pequeño diámetro y, en consecuencia, un resorte de impacto de baja masa 40.

Como es bien conocido en la técnica, la masa (m) de un resorte es una función de la densidad del material de resorte (p), del diámetro del alambre (d) y de la longitud del alambre (L);

m = p1L d2/4

siendo la longitud del alambre (L) una función del diámetro medio del resorte (D), la longitud del resorte (s) y la

separación (P):

Como es bien conocido además en la técnica, la rigidez del resorte (k) es una función del módulo del material del resorte (E), del diámetro del alambre (d), del diámetro medio del resorte (D), de la longitud del resorte (s) y de la separación (P):

Para maximizar la relación entre la rigidez y el peso del resorte de impacto, el diámetro del alambre, d, debe ser maximizado y el diámetro medio del resorte debe ser minimizado.

Además, la energía almacenada en el resorte (PE) es una función de la rigidez del resorte (k) y de la cantidad de compresión en el resorte al principio (xo) y el final (x1) de su recorrido:

De acuerdo con la relación reseñada y una realización de la invención, el resorte de impacto 40 tiene una energía almacenada o de impacto en el intervalo de aproximadamente 0,005-0,5 julio/cm2, en donde el área (es decir, cm2) se refiere a la cara del pistón 32. Más preferiblemente, el resorte de impacto 40 tiene una energía almacenada en el intervalo de aproximadamente 0,01-0,3 julio/cm2.

De acuerdo con la invención, en la realización ilustrada, el resorte de impacto 40 tiene una velocidad de impacto en el intervalo de 0,5-20 m/s. Más preferiblemente, el resorte de impacto 40 tiene una velocidad en el intervalo de 1-10 m/s.

Con relación ahora a las figuras, el funcionamiento del aplicador 10 se describirá más detalladamente. Con relación primero a las Fig. 1 y 4, se ha mostrado el aplicador 10 en una posición principal o dispuesta para funcionar con el parche 60 colocado en el retenedor 50. Como se ilustra en la Fig. 1, en la posición principal, el pistón 30 está colocado contra el tope 18 del pistón y los pestillos flexibles de liberación 38 se asientan sobre la parte superior 19a del tope 18 del pistón.

Con relación ahora a la Fig. 2 y a la Fig. 4 (que es una vista adicional en sección transversal del aplicador 10 girado aproximadamente 90º con respecto a la vista mostrada en la Fig. 2), cuando un usuario sitúa el aplicador 10 contra un sitio de la piel 5 y ejerce una fuerza hacia abajo sobre la copa externa 20 (en una dirección indicada por la flecha B), los resortes de impacto 40 y de ajuste previo 42 comprimen (es decir, activan) hasta que la guía de resorte 22 contacta con los pestillos de liberación 38, flexionando los pestillos de liberación 38 hacia dentro (en la dirección indicada por las flechas R1 y R2) por lo que los pestillos de liberación 38 se desenganchan del tope 18 del pistón y el pistón 30 se mueve hacia abajo hasta una posición activada e impacta en el sitio de la piel 5 (es decir, el estrato córneo) con el parche 60 (véanse las Fig. 3 y 6).

De acuerdo con la invención, la fuerza ejercida sobre la tapa 20 y, en consecuencia, el sitio de la piel 5 (es decir, la fuerza de apriete) anterior a la activación reseñada es preferiblemente menor que 6,8 kg (15 lb), más preferiblemente, la fuerza de retenida está en el intervalo de aproximadamente 0,91-6,8 kg (2-15 lb). Incluso más preferiblemente, la fuerza de retenida está en el intervalo de aproximadamente 2,3-4,5 kg (5-10 lb), que sustancialmente reduce y, en muchos casos, elimina el retroceso del aplicador 10.

De acuerdo con la invención, la fuerza de retenida causa que el estrato córneo sea estirado por el extremo principal 54 del retenedor 50 de manera que el sitio de la piel 5 esté en tensión óptima en el momento en que el parche 60 impacta en el sitio 5 de la piel. En una realización de la invención imaginada adicional (no mostrada), el retenedor 50 incluye un anillo de desviación flexible que está dispuesto en el extremo principal 54 del retenedor 50 que estira además el estrato córneo cuando al aplicador 10 se aplica la fuerza de liberación .

Con relación ahora a las Fig. 3 y 6, cuando el pistón 30 está en posición activada (en la que el pistón 30 está próximo al extremo principal 54 del retenedor 50), el resorte de ajuste previo 42 está comprimido (o activado) y, por consiguiente, desvía la copa exterior 20 del aplicador en una dirección hacia arriba. La fuerza de desviación proporcionada por el resorte de ajuste previo 42 mueve la copa externa 20 y el pistón 30, que está en comunicación con el mismo (véase la Fig. 6), de vuelta a la posición principal ilustrada en las Fig. 1 y 6 cuando la fuerza hacia arriba es retirada de la copa externa 20.

En una realización imaginada adicional, no mostrada, los pestillos de liberación 38 tienen una cara inclinada que comunica con la parte superior 19a del tope 18 del pistón. De acuerdo con esta realización, cuando un usuario coloca el aplicador contra un sitio 5 de la piel y ejerce una fuerza hacia abajo, los resortes de impacto 40 y de ajuste previo 42 comprimen y activan hasta que se logra una fuerza de liberación, por lo que los pestillos de liberación 38 se desenganchan (es decir, no deslizan el tope 18 del pistón) y el pistón 30 se mueve hacia abajo hasta la posición activada mostrada en las Fig. 3 y 6.

El aplicador 10 de la invención puede usarse con un parche 60 que incluye generalmente un ordenamiento de microproyecciones 64, un depósito de agente, y un refuerzo. Sin embargo, el aplicador 10 puede usarse también con un ordenamiento de microproyecciones sin un depósito de agente. En este caso, el ordenamiento de microproyecciones se usa como un miembro de pretratamiento, que es seguido por la aplicación de un agente con un dispositivo separado de distribución o de toma de muestra transdérmica de agente , tal como el descrito en la solicitud de patente, en tramitación junto con la presente, de EE.UU. nº 60/514.387.

Alternativamente, el ordenamiento de microproyecciones puede incorporar el agente como un revestimiento sobre las microproyecciones, por ejemplo, para distribuir una vacuna de forma intradérmica, tal como la descrita en la solicitudes de EE.UU. nº 10/674.626 y 60/514.433.

El aplicador 10 puede usarse también para impactar otros elementos microperforadores del contra el estrato córneo, por ejemplo los descritos en la patente de EE.UU. nº 5.879.326 y la publicación PCT WO 99/29364.

Con relación ahora a la Fig. 9, se ha mostrado una realización de un ordenamiento de microproyecciones 64 que puede emplearse dentro del alcance de la presente invención. Como se ilustra en la Fig. 5, el ordenamiento de microproyecciones 64 incluye una pluralidad de microproyecciones 68 que se extiende hacia abajo desde una superficie de una hoja o placa 70. Las microproyecciones 68 se clasifican preferiblemente por tamaño y se conforman para penetrar el estrato córneo de la epidermis cuando se aplica presión al ordenamiento 64 (o al parche 60).

Las microproyecciones 68 se adaptan además para formar microgrietas en una superficie corporal para incrementar la administración de una sustancia (por ejemplo, una formulación de hidrogel) a través de la superficie corporal. La expresión “superficie corporal”, como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a la piel de un animal o de un ser humano.

Las microproyecciones 68 se forman generalmente a partir de una sola pieza de material de hoja y son suficientemente afiladas y largas para pinchar el estrato córneo de la piel.

En la realización ilustrada, la hoja 70 se forma con una abertura 69 entre las microproyecciones 68 para realzar el movimiento del agente activo a través de allí.

Detalles adicionales del ordenamiento de microproyecciones 64 descrito anteriormente y otros dispositivos de microproyecciones y ordenamiento que pueden emplearse dentro del alcance de la invención se describen en las patentes de EE.UU. nº 6.322.808, 6.230.051 B1 y la solicitud de patente, en tramitación junto con la presente, de EE.UU. nº 10/045.842.

Como se valorará por alguien que tenga una experiencia corriente en la técnica, el aplicador de la presente invención puede usarse junto con la distribución transdérmica de agente, toma de muestra transdérmica de analito (por ejemplo, glucosa), o ambos. Los dispositivos de distribución transdérmica para uso con la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ello, dispositivos pasivos, dispositivos accionados con presión negativa, dispositivos osmóticos, y dispositivos de electrotransporte inverso.

De la siguiente descripción, alguien con una experiencia corriente en la técnica puede establecer fácilmente que la presente invención, entre otras cosas, proporciona unos medios eficaces y eficientes para distribuir agentes biológicamente activos a un paciente.

Como se valorará por alguien con una experiencia corriente en la técnica, la presente invención proporciona muchas ventajas, tales como:

•

Autoajuste

•

Autodesencadenamiento

•

Menor fuerza de retención o de liberación comparado con aplicadores de la técnica anterior

•

Fácil montaje

•

Virtualmente resistente a las manipulaciones

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1.-Un dispositivo (10) para hacer impactar un miembro de microproyección (64) contra el estrato córneo de un paciente, que comprende:

   un alojamiento (12) que tiene un primer y segundo extremo, en el que dicho primer extremo de dicho alojamiento se adapta para recibir dicho miembro de microproyecciones;

   una copa (10) que se adapta para moverse desde una posición principal hasta una posición de ajuste previo respecto a dicho alojamiento;

   un pistón (30) dispuesto de forma deslizable dentro de dicho alojamiento (12) para impactar dicho miembro de microproyección (64) contra el estrato córneo, estando dicho pistón (30) adaptado para moverse desde dicha posición de ajuste previo hasta una posición activada;

   un resorte de impacto (40) en comunicación con dicha copa (20) y dicho pistón (30), estando dicho resorte de impacto (40) adaptado para proporcionar una fuerza de impacto a dicho pistón (30), y desviar dicho pistón (30) fuera de dicho primer extremo de dicho alojamiento (12) hacia una posición activada próxima al estrato córneo, en el que dicho resorte de impacto (40) es estimulado cuando dicha copa (20) y dicho pistón (30) están en dicha posición de ajuste previo caracterizada porque dicho dispositivo (10) comprende

   un resorte de ajuste previo (42) en comunicación con dicha copa (20) y dicho alojamiento (12), estando dicho resorte de ajuste previo (42) adaptado para proporcionar una fuerza de ajuste previo a dicha copa (20) y derivar dicha copa (20) desde dicha posición de ajuste previo a dicha posición primaria, en la que dicho resorte de ajuste previo (42) es estimulado cuando dicho pistón (30) está en dicha posición activada;

   un primer conjunto de enganche (36) en comunicación con dicha copa (20) y dicho pistón (30), estando dicho primer conjunto de enganche (36) adaptado para colaborar con dicha copa (20) y dicho resorte de ajuste previo (42) para devolver dicho pistón (30) a dicha posición principal cuando dicha copa (20) es movida desde dicha posición de ajuste previo a dicha posición principal;

   un segundo conjunto de enganche (38) en comunicación con dicho alojamiento (12) y dicho pistón (30) para colocar dicho pistón en dicha posición de ajuste previo; y

   un miembro de liberación en comunicación con dicha copa (20), estando dicho miembro de liberación adaptado para comunicar con dicho segundo conjunto de enganche (38) cuando dicha copa (20) es movida desde dicha posición principal a dicha posición de ajuste previo, en la que dicho resorte de impacto (40) es estimulado y dicho segundo conjunto de enganche (38) se desengrana, por lo que dicho pistón ((30) se mueve desde dicha posición de ajuste previo hasta dicha posición activada y fuerza a dicho miembro de microproyecciones (64) a entrar en el estrato córneo.

2. 2.

   El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho resorte de impacto (40) tiene una energía almacenada en el intervalo de aproximadamente 0,005-0,5 julios/cm2.

3. 3.

   El dispositivo (10) de la reivindicación 2, en el que dicho resorte de impacto (40) tiene una energía almacenada en el intervalo de aproximadamente 0,01-0,3 julios/cm2.

4. 4.

   El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho resorte de impacto (40) tiene una velocidad de impacto en el intervalo de aproximadamente 0,5-20 m/s..

5. 5.

   El dispositivo (10) de la reivindicación 4, en el que dicho resorte de impacto (40) tiene una velocidad de impacto en el intervalo de aproximadamente 1,0-10 m/s..

6. 6.

   El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho pistón (30) incluye una cara (32), teniendo dicha cara (32) una superficie específica en el intervalo de aproximadamente 0,1-20 cm2.

7. 7.

   El dispositivo (10) de la reivindicación 6, en el que dicha cara (32) tiene una superficie específica en el intervalo de aproximadamente 1,0-10 cm2.

8. 8.

   El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho miembro de microproyecciones (64) incluye una formulación de agente que tiene al menos un agente biológicamente activo.

9. 9.

   El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho segundo conjunto de enganche (38) está dispuesto en el exterior de dicho resorte de impacto (40).

10. 10.

    El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho resorte de ajuste previo (42) está dispuesto en el exterior de dicho resorte de impacto (40).

11. 11.

    El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende además: un retenedor (50) adaptado para engranar dicho alojamiento (12) próximo a dicho segundo extremo, estando dicho retenedor (50) adaptado además para recibir y colocar dicho miembro de microproyección (64).

12. 12.

    Un sistema de distribución transdérmico para distribuir un agente biológicamente activo a un paciente, que comprende:

    un sistema parche, incluyendo dicho sistema parche un paquete de gel que contiene una formulación de hidrogel y un miembro de microproyección (64) que tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través de dicho miembro de microproyecciones (64) y una pluralidad de microproyecciones (68) que perforan el estrato córneo que se proyectan desde dicha superficie inferior de dicho miembro de microproyección (64), estando dicho miembro de microproyección (64) adaptado para recibir dicho paquete de gel por lo que dicha formulación de hidrogel circula a través de aberturas de dicho miembro de microproyección (64); y

    un dispositivo (10) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho primer extremo de dicho alojamiento

    (12) está adaptado para recibir dicho miembro de microproyección (64).

13. 13.

    El sistema de distribución de la reivindicación 12, en el que dicha formulación de hidrogel incluye al menos un agente biológicamente activo.

14. 14.

    El sistema de distribución de la reivindicación 13, en el que dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo constituido por una hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH, calcitonina, hormona paratifoidea (PTH), vasopresina, desamino-[Val4, D-Arg8]-arginina vasopresina, alfa-interferón, beta-interferón, gamma-interferón, eritropoyetina (EPO), factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagón, hormona de liberación de la hormona del crecimiento (GHRH), factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreótida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas pituitarias, luteoides de folículos, ANF, factores de crecimiento, bMSH, GH, somatostatina, bradicinina, somatotropina, factor de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparraginasa, sulfato de bleomicina, quimiopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación de plaquetas), glucagón, HCG, hirulog, hialuronidasa, interferón, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador plasminógeno del tejido, urocinasa, vasopresina, desmopresina, ANP, inhibidores de liberación de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormonas antidiuréticas, antagonistas de bradicinina, ceredasa, CSI,s, péptido relacionado con gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores de péptidos IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de la prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, alfa-1-timosina, trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de la vasopresina, alfa-1-antitripsina (recombinante), beta-TGF, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, desfibrótido, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, y mezclas de los mismos.

15. 15.

    El sistema de distribución de la reivindicación 13, en el que dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo constituido por antígenos en la forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, virus debilitados o inactivos tales como citomegalovirus, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de la rubéola y varicella zoster, bacterias debilitadas o inactivas tales como bordetella pertussis, chlostridium tetani, corynobacterium diphteriae, estreptococo del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitides, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum y vibrio cholerae y mezclas de los mismos.

16. 16.

    El sistema de distribución de la reivindicación 12, en el que dicha formulación hidrogel incluye al menos un modulador de permeabilidad de las vías de acceso.

17. 17.

    El sistema de distribución de la reivindicación 12, en el que dicha formulación hidrogel incluye al menos un vasoconstrictor.