MX2013013997A - Composicion farmaceutica que comprende un derivado de amina que inhibe el crecimiento de celulas con cancer y lubricante de sal no metalico. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende un derivado de amina que inhibe el crecimiento de celulas con cancer y lubricante de sal no metalico.

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Abstract

Se divulga una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un lubricante de sal no metálica, que puede usarse como inhibidor efectivo del crecimiento de células cancerosas debido a su potenciada estabilidad durante el almacenamiento sin cambios en la calidad con el paso del tiempo.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE AMIDA QUE INHIBE EL CRECIMIENTO DE CÉLULAS CON CÁNCER Y LUBRICANTE DE SAL NO METÁLICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico que inhibe el crecimiento de células con cáncer y un lubricante de sal no metálica .
FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se conoce por tener cuatro sub-tipos de receptor, es decir, EGFR/ErbBl , Her-2/ErbB2, Her-3/ErbB3, y Her-4/ErbB4. Normalmente, éstos se sobre-expresan en la mayoría de las células de tumores sólidos. Además, la activación del receptor de parte de los ligandos conduce a la activación de la vía de señalización celular, lo que da lugar al crecimiento, diferenciación, angiogénesis , metástasis, y resistencia de células de tumor (A. Wells, Int. J. Biochem. Cell Biol . , 1999, 31, 637-643) . Por lo tanto, se espera que el bloqueo de la vía de señalización de células con tumor mediado por el receptor del factor de crecimiento epidérmico produzca efectos contra el tumor. De este modo, Hemos hecho muchos esfuerzos de investigación, para desarrollar medicamentos contra el cáncer orientados al receptor del factor de crecimiento epidérmico .
Dichos medicamentos contra el cáncer que se dirigen al receptor del factor de crecimiento epidérmico se categorizan en dos grupos: anticuerpos monoclonales que se dirigen a un dominio extracelular y fármacos de molécula pequeña que se dirigen a la quinasa de tirosina intracelular . Los anticuerpos monoclonales tienen una ventaja de una buena eficacia farmacéutica con un grado menor de efectos colaterales debido a su selectiva unión sobre los receptores del factor de crecimiento epidérmico. Sin embargo, los anticuerpos monoclonales tienen las desventajas de que son bastante costosos y deben administrarse por inyección. Mientras tanto, los medicamentos de molécula pequeña que se orientan a la quinasa de tirosina son relativamente de bajo costo y susceptibles de administrarse por vía oral, y también tienen una buena eficacia farmacéutica a través de la reacción con los sub-tipos de receptor (por ej . , EGFR, Her-2, Her-3 y Her-4) en forma selectiva o simultánea.
Algunos ejemplos de los medicamentos de molécula pequeña ® incluyen inhibidores selectivos de EGFR tales como Iressa (Gefitinib, AstraZenaca) y Tarceva" (Erlotinib, Roche) , e inhibidores duales que bloquean en forma simultánea EGFR y Her-2 tales como Tykerb° (Lapatinib, GlaxoSmithKline) . Estos fármacos se utilizan actualmente para el tratamiento del cáncer de pulmón y cáncer de mama con Her-2 positivo en estado avanzado, respectivamente. Por lo tanto, también se conducen actualmente estudios clínicos para aumentar la eficacia contra otros tumores sólidos.
Un estudio reciente ha informado que una segunda mutación -- es decir, una sustitución de treonina a metionina en la posición del aminoácido 790 en los sitios de unión al trifosfato de adenosina (ATP) a un dominio de quinasa de tirosina EGF -- puede reducir la capacidad de unión del medicamento, lo que produce un aumento drástico en el índice de respuesta al medicamento (C.H. Gow, et al., PLoS Med. , 2005, 2(9), e269) . De este modo, se requiere el desarrollo de un fármaco que tenga actividades de inhibición potenciadas contra las células cancerosas resistentes al EGFR.
La Publicación de Patente Corea aún abierta No. 2008-0107294 divulga un compuesto de fórmula (I) , que inhibe en forma selectiva y efectiva el crecimiento de células con cáncer y el desarrollo de resistencia al medicamento inducida por EGFR y sus mutantes sin efectos colaterales. Sin embargo, se ha encontrado que la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como principio activo y sus aditivos aceptables desde el punto de vista farmacéutico facilita la formación de un compuesto de fórmula (II) (de aquí en adelante, denominado compuesto relacionado IV) en ciertas condiciones de almacenamiento, reduciendo de este modo la cantidad del compuesto de fórmula (I) .
La pureza de un principio activo es un factor importante para la preparación de una composición farmacéutica segura y efectiva debido a que ciertas impurezas incluidas en una sustancia farmacológica pueden producir efectos colaterales durante el tratamiento. Algunas de las impurezas pueden eliminares durante la preparación del medicamento. Pero ciertos materiales producidos por degradación del fármaco debido a cambios en varias condiciones tales como temperatura, humedad y luz pueden permanecer como impurezas .
Los presentes inventores se han comprometido a estudiar los factores que promueven la formación del compuesto relacionado IV durante el almacenamiento de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y han encontrado que los aditivos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en particular las sales de metales incluidas en los lubricantes, producen expedición de la formación del compuesto relacionado IV. De este modo, los presentes inventores han desarrollado una composición farmacéutica que tiene la estabilidad mejorada a través del empleo de un lubricante de sal no metálica, que no contiene un componente de sal de metal.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica con una estabilidad mejorada, que comprende un derivado de amida o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que inhibe de manera efectiva el crecimiento de células cancerosas.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y un lubricante de sal no metálica : BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las características y los objetivos anteriores, y otros, de la presente invención se tornarán obvios a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toma en conjunción con las figuras anexas, las cuales respectivamente muestran : Fig. 1: los resultados del análisis de estabilidad que muestran la cantidad del compuesto relacionado IV producido después de calentar las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 1 hasta 8 y Ejemplo Comparativo 1 a 60°C; Fig. 2: los resultados del análisis de estabilidad que muestran la cantidad del compuesto relacionado IV producido después de calentar las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos Comparativos 1 hasta 4 y Ejemplo 1 a 60°C; Fig. 3: los resultados del análisis de estabilidad acelerada que muestran la cantidad del compuesto relacionado IV producido después de la exposición de las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 1 y 2 y Ejemplo Comparativos 1 y 3 en condiciones aceleradas (40°C y 75% RH) ; y Fig. 4: los resultados del análisis de estabilidad acelerada en un frasco de HDPE que muestran la cantidad del compuesto relacionado IV producido después de la exposición de las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 1 y 2 y Ejemplo Comparativos 1 y 3 en condiciones aceleradas (40°C y 75% RH) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y un lubricante de sal no metálica: Cada ingrediente de la composición farmacéutica de la invención se describe en detalle de la siguiente manera, (a) Principio activo farmacéutico La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico as a principio activo farmacéutico.
El compuesto de fórmula (I) (de aquí en adelante denominado como nombre en código "HM781-36B" ) , se divulga en la Publicación de Patente Coreana Abierta No. 2008-0107294, puede inhibir, en forma selectiva y efectiva, el crecimiento de células con cáncer y el desarrollo de resistencia al medicamento inducida por EGFR y sus mutantes, mientras que no produce efectos colaterales adversos.
La sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del compuesto de fórmula (I) incluye, aunque no se limita a, una sal de adición con ácido de un ácido orgánico o inorgánico Algunos ejemplos de sales de adición con ácido inorgánico puede incluir las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido disulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, o ácido brómico,- algunos ejemplos de la sal de adición con ácido orgánico pueden incluir sales de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido gestísico, ácido fumárico, ácido lactobiónico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido camsílico, ácido besílico o ácido acetilsalicílico (aspirina) . La sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico también puede incluir sales de metal derivadas de metales alcalinos tales como calcio, sodio, magnesio, estroncio, potasio, y similares.
En la presente invención, el compuesto de fórmula (I) puede emplearse en una cantidad que varía desde 0,1 hasta 50% en peso, con preferencia 0,5 hasta 10% en peso, en base al peso total de la composición. El compuesto puede incluirse en la composición en una cantidad que varía desde 0,1 mg hasta 100 mg, con preferencia 0,5 hasta 50 mg, por 1 dosis individual de la composición. (b) Lubricante de sal no metálica Los lubricantes son ingredientes agregados para mejorar el proceso de compresión de los gránulos, y se consideran un excipiente crítico, que cumple funciones importantes en la fabricación de las composiciones comprimidas sólidas. Las ventajas del empleo de lubricantes incluyen una mejorada fluidez del polvo o los materiales granulados, lo que les permite colocarse más fácilmente en un molde; una reducida fricción del polvo o los materiales granulados así como entre el polvo y los materiales granulados, y la matriz o el molde; y potenciada capacidad de compresión y descarga de los comprimidos. Los lubricantes pueden categorizarse como se muestra en la Tabla 1. •cTabla 1> La composición farmacéutica de la presente invención que comprende un compuesto de fórmula (I) se caracteriza por el uso de un lubricante de sal no metálica con el fin de evitar la formación del compuesto relacionado IV, el cual puede formarse de otro modo debido a una sal metálica si se contiene en la composición.
El término "lubricante de sal no metálica" de acuerdo con la presente invención se refiere a un lubricante que no contiene materiales metálicos, por ej . , sales metálicas tales como estearato de calcio, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, estearato de zinc, y similares. Algunos ejemplos del lubricante de sal no metálica de acuerdo con la presente invención pueden incluir esteres de ácidos grasos, ácidos grasos, alcoholes grasos, aceites, ácido fumárico, polietilenglicoles (PEGs) , politetrafluoroetilenos , almidón, talco, y similares. La potenciada estabilidad al almacenamiento de la composición farmacéutica de la invención puede lograrse mediante el empleo de dichos lubricantes de sal no metálica.
Específicamente, algunos ejemplos del lubricante de sal no metálica, que pueden usarse en la presente invención, pueden incluir, aunque sin limitarse a, esteres de ácidos grasos (por ej . , behenato de glicerilo, palmito estearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, triestearato de glicerilo, éster del ácido graso de sacarosa, y similares) ,- ácidos grasos y alcoholes grasos (por ej . , ácido palmítico, alcohol palmitoílico, ácido esteárico, alcohol estearílico, y similares); aceites (por ej., aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral, aceite vegetal hidrogenado, y similares); ácido fumárico; polietilenglicol (por ej., PEG 4000 o PEG 6000); politetrafluoroetileno ,- almidón; y talco. Los lubricantes de sal no metálica pueden usarse solos o como una mezcla de los mismos.
Con preferencia, los lubricantes de sal no metálica ejemplificativos de acuerdo con la presente invención pueden incluir éster del ácido graso de sacarosa, aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, behenato de glicerilo, palmito estearato de glicerilo, talco, almidón, y PEG 6000, con mayor preferencia éster del ácido graso de sacarosa y aceite vegetal hidrogenado .
En la presente invención, el lubricante de sal no metálica puede emplearse en una cantidad que varía desde 0,1 hasta 100 partes en peso, con preferencia 0,1 hasta 50 partes en peso, con mayor preferencia 0,25 hasta 10 partes en peso, en base a 1 parte en peso del compuesto de fórmula (I) .
Si la cantidad del lubricante de sal no metálica empleado es menor que 0,1 partes en peso, un comprimido formado no se liberaría fácilmente del molde o puede pegarse al molde durante la formación del comprimido. Por otro lado, si la cantidad es mayor que 100 partes en peso, un comprimido podría sufrir problemas como la separación de capas o láminas. Más aún, dado que los lubricantes son, en general, hidrofóbicos , si se emplean en una gran cantidad, pueden producir problemas no buscados como desintegración demorada y un bajo índice de disolución. (c) Aditivos aceptables desde el punto de vista farmacéutico La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además aditivos aceptables desde el punto de vista farmacéutico puede formularse en una variedad de formas, con preferencia una forma de administración oral. Algunos ejemplos representativos de la formulación para administración oral pueden incluir polvo, comprimido, pildora, cápsula, líquido, suspensión, emulsión, jarabe, y gránulo, con preferencia comprimido y cápsula, aunque no se limitan a los anteriores .
En la presente invención, los aditivos - aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden incluir un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, y similares.
Algunos ejemplos del diluyente pueden incluir celulosa microcristalina, lactosa, manitol, fosfato de calcio, y similares; algunos ejemplos del aglutinante pueden incluir povidona, hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , alcohol polivinílico (PVA) , carboximetil celulosa de sodio, y similares; y algunos ejemplos del desintegrante pueden incluir crospovidona , croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, y similares.
El diluyente puede usarse en una cantidad que varía desde 20 hasta 95% en peso, el aglutinante puede usarse en una cantidad que varía desde 1 hasta 10% en peso, y el desintegrante puede usarse en una cantidad que varía desde 1 hasta 30% en peso, en base al peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la presente invención puede recubrirse con un sustrato de recubrimiento para evitar que la composición entre en contacto directo con la mano o la piel de un usuario.
El sustrato de recubrimiento que puede usarse en la presente invención puede incluir un sustrato de recubrimiento de liberación rápida, un sustrato de recubrimiento entérico, o un sustrato de recubrimiento de liberación prolongada. El sustrato de recubrimiento de liberación rápida puede seleccionarse del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, alcohol polivinílico, polímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol (Kollocoat IR", BASF), y una mezcla de los anteriores. El sustrato de recubrimiento entérico puede seleccionarse del grupo que consiste en copolímero de (met) acrilato (Eudragit , EVONIK) , ftalato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, y una mezcla de los anteriores. El sustrato de recubrimiento de liberación prolongada puede seleccionarse del grupo que consiste en acetato de celulosa, etil celulosa, acetato de polivinilo, y una mezcla de los anteriores.
El sustrato de recubrimiento puede recubrirse sobre la superficie de la composición en una cantidad que varía desde 1 hasta 50 partes en peso, con preferencia 1 hasta 30 partes en peso, basado en 100 partes en peso del núcleo sin recubrir.
La presente invención provee, además, un método para preparar la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un lubricante de sal no metálica .
Una formulación de la composición farmacéutica que comprende los componentes mencionados con anterioridad puede prepararse por el siguiente método, que comprende los pasos de: (1) mezclar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico con dicho aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico como diluyente y un aglutinante, y granular la mezcla para obtener gránulos; (2) mezclar los gránulos preparados en el paso (1) con dicho aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico como diluyente y un desintegrante, y agregar un lubricante de sal no metálica a lo anterior para obtener gránulos mezclados; y (3) someter los gránulos mezclados preparados en el paso (2) a una etapa de formulación.
En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica de la invención puede prepararse mezclando un compuesto de fórmula (I) y manitol en una solución de povidona en agua purificada, sometiendo la mezcla preparada a granulación húmeda, y luego secando los gránulos resultantes. Los gránulos preparados pueden formarse en un comprimido mediante la mezcla de los gránulos preparados con manitol y Crospovidona, agregar un lubricante de sal no metálica a lo anterior, y luego comprimir los gránulos mezclados con el uso de una máquina de fabricación de comprimidos .
Los varios pasos relacionados con la formulación de la composición farmacéutica de la presente invención pueden conducirse de acuerdo con técnicas convencionales conocidas en el arte. Además, el método de la presente invención puede comprender, además, el paso de recubrir la formulación preparada en el paso (3) con los sustratos de recubrimiento mencionados con anterioridad para almacenamiento conveniente y facilidad de uso.
La composición farmacéutica de la presente invención puede inhibir en forma efectiva el crecimiento de células cancerosas al comprender el compuesto de fórmula (I), que inhibe en forma selectiva y efectiva el crecimiento de células con cáncer y el desarrollo de resistencia al medicamento inducida por EGFR y sus mutantes. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede inhibir la formación de impurezas (es decir, los compuestos relacionados IV) hasta menos de 0,5% en peso en condiciones extremas (por ej . , mantenida en un envase de HDPE hermético a 60°C durante 4 semanas) , y en condiciones aceleradas (por ej . , mantenida en un envase de HDPE hermético a 40°C/75% de HR durante 6 meses) al comprender el lubricante de sal no metálica. Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención puede potenciar la eficacia y mejorar la estabilidad del compuesto de fórmula (I) .
Por lo tanto, la presente invención provee un método para estabilizar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que comprende agregar el lubricante de sal no metálica a la composición farmacéutica.
Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar en forma adicional la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplos Ejemplos 1 hasta 8: Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden lubricantes de sal no metálica Las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 1 hasta 3 se prepararon con el empleo de un compuesto de fórmula (I) (de aquí en adelante, denominado "HM781-36B," Dongwoo Syntech Co., Ltd., Korea) ,· manitol (Roquette) ; Povidona"5 (BASF); ® Crospovidona (BASF) ; y éster del ácido graso de sacarosa (Daiichi Kogyo Seiyaku, Japón) , aceite vegetal hidrogenado (Lubritab'", JRS Pharma) , o ácido esteárico (Emery Oleochemicals . ) , como un lubricante de sal no metálica, de acuerdo con la composición y la cantidad (unidad: mg) como se describe en la Tabla 2.
Específicamente, se mezclaron HM781-36B y manitol y la mezcla se sometió a un proceso de granulación en húmedo por un método convencional con el empleo de una solución aglutinante de Povidona disuelta en agua purificada. Los gránulos húmedos de este modo obtenidos, se secaron de este modo, se mezclaron con manitol y Crospovidona, y posteriormente se les agregó un lubricante, que se tamizó previamente a través de una malla 30, para preparar una mezcla final. La mezcla final preparada de este modo se formó en un comprimido que tiene una dureza de aproximadamente 5 hasta 10 kp con el uso de una máquina para fabricar comprimidos (Sejong, Corea) de acuerdo con un método convencional . <Tabla 2> Las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 4 a 8 se prepararon por el mismo método que antes con el empleo de un compuesto de fórmula (I) (HM781-36B, Dongwoo Syntech Co . , Ltd., Korea) ; manitol (Roquette) ; Povidona*5 (BASF) ; Crospovidona8 (BASF) ; y behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO , Gattefosse) , palmito estearato de glicerilo (Compritol HDS®, Gatefosse) , talco (Nippon Talco Corp., Japón), almidón (Roquette) , o PEG 6000 (Sanyo Chemical, Japón), como un lubricante de sal no metálica, de acuerdo con la composición y la cantidad (unidad: mg) como se describe en la Tabla 3. <Tabla 3> Las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 9 a 15 se prepararon por el mismo método que antes con el empleo de un compuesto de fórmula (I) (HM781-36B, Dongwoo Syntech Co., Ltd., Korea) ; manitol (Roquette) ; Povidona® (BASF) ; Crospovidona® (BASF) ; y monoestearato de glicerilo (Capmul GMS-50) , alcohol palmitoílico (Landz International Company Ltd., China), alcohol estearílico (Lubrizol Advanced Materials, U.S.), aceite de ricino hidrogenado (BASF), aceite mineral (Alfa Aesar, U.S.), ácido fumárico (Merck) , o dióxido de silicio (Grace Davison, U.S.), as un lubricante de sal no metálica, de acuerdo con la composición y la cantidad (unidad: mg) como se describe en la Tabla 4. <Tabla 4> Ejemplo Comparativos 1 hasta 4: Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden lubricantes de sal de metal Los procedimientos de los Ejemplos anteriores se repitieron con el empleo de la composición y la cantidad (unidad: mg) como se describe en la Tabla 5, para preparar composiciones farmacéuticas de los Ejemplos Comparativos 1 hasta 4 que comprenden lubricantes de sal de metal . <Tabla 5> Ejemplo de prueba: Medición del compuesto relacionado formado Con el fin de evaluar la estabilidad durante el almacenamiento de las composiciones farmacéuticas preparadas en los Ejemplos 1 hasta 8 y Ejemplo Comparativos 1 hasta 4, las composiciones farmacéuticas se envasaron, cada una, con 1 g de gel- de sílice en un frasco de HDPE y se almacenaron en una cámara (60°C) . Después de 2 y 4 semanas, respectivamente, el compuesto relacionado IV, un producto de degradación principal de HM781-36B, se extrajo por 60% acetonitrilo como solvente y luego se realizan los análisis por HPLC. Los resultados de los Ejemplos 1 hasta 8 se muestran en la Tabla 6 y Fig. 1, y los de los Ejemplos Comparativos 1 hasta 4 se muestran en la Tabla 7 y Fig. 2. <Tabla 6> <Tabla 7> Con el fin de observar los cambios de estabilidad de las composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con Ejemplos 1 y 2 y Ejemplos Comparativos 1 y 3 contra temperatura y humedad, las composiciones farmacéuticas se expusieron a 40°C y 75% RH. Después de 1 y 2 semanas, respectivamente, el compuesto relacionado IV, un producto de degradación principal de HM7B1-36B, se extrajo por 60% acetonitrilo como solvente, y luego se realizaron los análisis por HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 8 y Fig. 3. <Tabla 8> Con el fin de observar los cambios de estabilidad de las composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con Ejemplos 1 y 2 y Ejemplos Comparativos 1 y 3 contra temperatura y humedad en condiciones aceleradas, las composiciones se expusieron a 40°C y 75% de HR en envases de HDPE sellados durante 1, 3 y 6 meses. El compuesto relacionado IV de cada composición se extrajo por acetonitrilo al 60% como solvente, y a continuación se realizaron los análisis por HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 9 y Fig. 4. <Tabla 9> Como se muestra en la Tablas 6 a 9 y Figs. 1 hasta 4, la formación del compuesto relacionado IV se redujo hasta alrededor de 4 a 10 veces o más en las composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los lubricantes de sal no metálica cuando se compara con las composiciones farmacéuticas que comprenden los lubricantes de sal de metal . De este modo, la estabilidad durante el almacenamiento de las composiciones farmacéuticas que contienen HM781-36B como principio activo puede potenciarse significativamente mediante el agregado de cualquiera de los lubricantes de sal no metálica a las composiciones farmacéuticas.
De acuerdo con los lineamientos de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requerimientos Técnicos para Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) , los límites de impurezas conocidas o desconocidas se prescribieron como 0,2% y 0,5%, respectivamente. Las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 1 y 2 de acuerdo con la presente invención mostraron resultados satisfactorios de menos de 0,5% a 40 °C en un análisis de estabilidad acelerada como se describe en el lineamiento de la ICH. En contraste, las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos Comparativos 1 y 3 que comprenden lubricantes de sal de metal convencionales excedieron los límites predeterminados del lineamiento de ICH.
Mientras que la invención se ha descrito con respecto a las realizaciones específicas, debe reconocerse que pueden realizarse varias modificaciones y varios cambios a la invención en manos de aquellas personas con experiencia en el arte, que también caen dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES :
1. una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un lubricante de sal no metálica:
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho lubricante de sal no metálica se selecciona del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos, ácidos grasos, alcoholes grasos, aceites, ácido fumárico, polietilenglicoles (PEGs) , politetrafluoroetilenos , talco, y una mezcla de los anteriores .
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde dicho lubricante de sal no metálica se selecciona del grupo que consiste en behenato de glicerilo, palmito estearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, triestearato de glicerilo, éster del ácido graso de sacarosa, ácido palmítico, alcohol palmitoílico , ácido esteárico, alcohol estearílico, aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral, aceite vegetal hidrogenado, ácido fumárico, PEG 4000, PEG 6000, politetrafluoroetileno, almidón, talco, y una mezcla de los anteriores.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde dicho lubricante de sal no metálica es éster del ácido graso de sacarosa o aceite vegetal hidrogenado.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de fórmula (I) se incluye en una cantidad que varía desde 0,1 mg hasta 100 mg por 1 dosis individual de la composición .
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho lubricante de sal no metálica se incluye en una cantidad que varía desde 0,1 hasta 100 partes en peso en base a 1 parte en peso del compuesto de fórmula (I) .
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende, además, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, y una mezcla de los anteriores.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde dicho diluyente se incluye en una cantidad que varía desde 20% a 95% en peso en base al peso total de la composición.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde dicho aglutinante se incluye en una cantidad que varía desde l% a 10% en peso en base al peso total de la composición.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde dicho desintegrante se incluye en una cantidad que varía desde 1% hasta 30% en peso en base al peso total de la composición .
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que está recubierta con un sustrato de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en a sustrato de recubrimiento de liberación rápida, un sustrato de recubrimiento entérico, y a sustrato de recubrimiento de liberación prolongada.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde dicho sustrato de recubrimiento se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, alcohol polivinílico, copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol , copolímero de ácido (met) acrílico, hidroxipropil metil celulosa de ácido itálico, acetato de celulosa de ácido ftálico, acetato de celulosa, etil celulosa, acetato de polivinilo, y una mezcla de los anteriores.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (II) de menos de 0,5% en peso en condiciones extremas mantenido en un envase de HDPE hermético a 60°C durante 4 semanas, o en condiciones aceleradas mantenido en un envase de HDPE hermético a 40°C y 75% de H durante 6 meses :
14. Un método para preparar una formulación de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende los pasos de: (1) mezclar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico con un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y granular la mezcla para obtener gránulos ,- (2) mezclar los gránulos preparados en el paso (1) con un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y agregar un lubricante de sal no metálica a lo anterior para obtener gránulos mezclados; y (3) someter los gránulos mezclados preparados en el paso (2) a una etapa de formulación.
15. El método de la reivindicación 14, que comprende, además, el paso de recubrir la formulación preparados en el paso (3) con un sustrato de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en a sustrato de recubrimiento de liberación rápida, un sustrato de recubrimiento entérico, y a sustrato de recubrimiento de liberación prolongada.
16. Un método para estabilizar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que comprenden agregar un lubricante de sal no metálica a la composición farmacéutica : (I) · RESUMEN Se divulga una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un lubricante de sal no metálica, que puede usarse como inhibidor efectivo del crecimiento de células cancerosas debido a su potenciada estabilidad durante el almacenamiento sin cambios en la calidad con el paso del tiempo.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
KR20140096571A (ko) * 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
EP2878453A1 (de) 2013-11-28 2015-06-03 Authentic Vision GmbH Objektmarkierung zur optischen Authentifizierung und Verfahren zu deren Herstellung
GB201400034D0 (en) 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
KR101669240B1 (ko) * 2015-03-12 2016-10-25 아주대학교산학협력단 테노포비어 디소프록실 유리염기를 포함하는 정제 및 이의 제조방법
WO2017115746A1 (ja) * 2015-12-28 2017-07-06 沢井製薬株式会社 ゲフィチニブ含有錠剤
CN108057036B (zh) * 2016-11-07 2023-06-13 正大天晴药业集团股份有限公司 一种egfr抑制剂的固体药物组合物
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
SG11202009498RA (en) * 2018-03-27 2020-10-29 Univ Texas Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing her2 exon 19 mutations
US12012461B2 (en) * 2018-05-16 2024-06-18 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of T cell redirecting therapeutics
BR112021004527A2 (pt) * 2018-09-14 2021-06-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. kits e métodos para tratamento contra câncer
JP7700043B2 (ja) * 2019-03-29 2025-06-30 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｈｅｒ２エクソン２１挿入を有するがん細胞に対する抗腫瘍活性を有する化合物
KR102254307B1 (ko) * 2019-04-03 2021-05-21 위더스제약주식회사 보관 안정성이 향상된 에페리손 약제학적 조성물
KR102812658B1 (ko) * 2019-10-24 2025-05-26 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체를 포함하는 약제학적 제제 및 이를 포함하는 약제학적 제품
CN114502144A (zh) * 2019-10-24 2022-05-13 韩美药品株式会社 包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物的药物制剂以及包含其的药物产品

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02275891A (ja) * 1988-12-29 1990-11-09 Tsumura & Co 新規な複核白金錯体および該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤
AU699224B2 (en) 1994-08-23 1998-11-26 Smithkline Beecham Plc Improved pharmaceutical formulations containing ibuprofen and codeine
KR980008219A (ko) 1996-07-16 1998-04-30 김상응 안정화된 주사제용 약제학적 조성물
KR980008219U (ko) 1996-07-31 1998-04-30 배순훈 세탁기의 구동모터 냉각팬
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3687025B2 (ja) 1998-06-04 2005-08-24 東和薬品株式会社 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤
US7709479B1 (en) 1999-09-21 2010-05-04 Astrazeneca Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042061A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2476008C (en) 2002-03-30 2011-12-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
CN1882570B (zh) 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR20060100388A (ko) 2003-09-25 2006-09-20 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
DE10345875A1 (de) 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1734040A4 (en) 2004-03-23 2007-11-28 Banyu Pharma Co Ltd SUBSTITUTED CHINAZOLINE OR PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVE
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
CA2619037A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles medicaments comprising said compounds use and method for production thereof
BRPI0619603A2 (pt) 2005-12-12 2011-10-11 Boehringer Ingelheim Int heterociclos bicìclicos, sais fisiologicamante compatìveis, medicamentos que contêm esses compostos, bem como uso e processos para produção dos heterociclos bicìclicos
US8937181B2 (en) 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
ATE464881T1 (de) 2006-04-13 2010-05-15 Riemser Specialty Production Gmbh Partialglyceride als schmiermittel für pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend thienoä3,2-cüpyridin-derivate
TWI377944B (en) 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
EP2178512B1 (en) 2007-06-22 2011-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
MY144136A (en) 2009-04-20 2011-08-10 Univ Sains Malaysia Throttle and brake lock
AU2010273319B2 (en) * 2009-07-15 2015-01-22 Nestec S.A. Drug selection for gastric cancer therapy using antibody-based arrays
CN102822676B (zh) * 2010-01-12 2015-02-18 雀巢产品技术援助有限公司 用于预测三阴性乳腺癌对疗法的应答的方法
KR101217526B1 (ko) * 2010-06-11 2013-01-02 한미사이언스 주식회사 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
KR101272613B1 (ko) 2011-10-05 2013-06-10 한미사이언스 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체

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