JPH02275891A - 新規な複核白金錯体および該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
新規な複核白金錯体および該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤Info
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- JPH02275891A JPH02275891A JP1246570A JP24657089A JPH02275891A JP H02275891 A JPH02275891 A JP H02275891A JP 1246570 A JP1246570 A JP 1246570A JP 24657089 A JP24657089 A JP 24657089A JP H02275891 A JPH02275891 A JP H02275891A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤等の医薬品として
有用な新規な白金錯体に関するものである。
有用な新規な白金錯体に関するものである。
［従来の技術および課題］
白金錯体の中には、シスプラチン［シス−ジアンミンジ
クロロ白金（■）コに代表されるように、顕著な抗腫瘍
効果を持つものがあり、それらは悪性腫瘍の化学療法と
して多くの症例に対し適用されている。
クロロ白金（■）コに代表されるように、顕著な抗腫瘍
効果を持つものがあり、それらは悪性腫瘍の化学療法と
して多くの症例に対し適用されている。
しかし、シスプラチンは腎臓毒性等の毒性が極めて強く
、治療を行う上で大きな障害となっている。
、治療を行う上で大きな障害となっている。
また、シス−ジアンミン−１，１−シクロブタンジカル
ボキシレイト白金（ｎ）に代表される第２世代の白金錯
体が開発されたが、これらは腎臓毒性は弱いが、抗腫瘍
活性はシスプラチンに比べて低くなっている。
ボキシレイト白金（ｎ）に代表される第２世代の白金錯
体が開発されたが、これらは腎臓毒性は弱いが、抗腫瘍
活性はシスプラチンに比べて低くなっている。
そこで、従来の白金錯体よりも毒性が低く、より高い抗
腫瘍効果を持つ薬剤の開発が望まれていた。
腫瘍効果を持つ薬剤の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］
本発明者等は、上記の課題を解決すべく研究を行ってお
り、現在までに新規な亜セレン酸白金錯体および該錯体
を有効成分とする抗腫瘍剤について特許出願している（
特許願昭和６３年第１７６８２８号）。今回、さらに鋭
意検討を行った結果、腎臓毒性等の副作用が低く、高い
抗腫瘍効果を有する新規な複核白金錯体を見いだし、本
発明を完成するに至った。
り、現在までに新規な亜セレン酸白金錯体および該錯体
を有効成分とする抗腫瘍剤について特許出願している（
特許願昭和６３年第１７６８２８号）。今回、さらに鋭
意検討を行った結果、腎臓毒性等の副作用が低く、高い
抗腫瘍効果を有する新規な複核白金錯体を見いだし、本
発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、下記式Ｉ
下記式■
下記式■
■、
で表される新規な複核白金錯体およびジーμｍスルフォ
酢酸−ビス−［（シス−ジアミノシクロヘキサン）白金
（■）」ならびに上記錯体を有効成分とする抗腫瘍剤で
ある。
酢酸−ビス−［（シス−ジアミノシクロヘキサン）白金
（■）」ならびに上記錯体を有効成分とする抗腫瘍剤で
ある。
本発明の新規な複核白金錯体（以下、本発明の化合物と
いう。）は、例えば次のようにして得ることができる。
いう。）は、例えば次のようにして得ることができる。
１．２−ジアミノシクロヘキサンを担体配位子として有
するジニトラト白金錯体を原料とし、これをＯＨ−型陰
イオン交換樹脂に接触させて該錯体のニドラド基を水酸
基に変換し、次にスルフオ酢酸を作用させることにより
得ることができる。
するジニトラト白金錯体を原料とし、これをＯＨ−型陰
イオン交換樹脂に接触させて該錯体のニドラド基を水酸
基に変換し、次にスルフオ酢酸を作用させることにより
得ることができる。
ジニトラト白金錯体の具体例としては、ジニトラト（ジ
アミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）のほかにジニトラ
ト（ジアミノエタン）白金（■）、ジニトラトンアミン
白金（ＩＩ）等が挙げられる。
アミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）のほかにジニトラ
ト（ジアミノエタン）白金（■）、ジニトラトンアミン
白金（ＩＩ）等が挙げられる。
ＯＨ−型陰イオン交換樹脂の具体例としてはダイヤイオ
ン５ＡＩＯＡＯＨ（三菱化成社製）等を用いることがで
きる。
ン５ＡＩＯＡＯＨ（三菱化成社製）等を用いることがで
きる。
接触させる方法は、バッチ法、カラム法等、樹脂と白金
錯体が接触する方法であればいかなる方法を用いてもよ
く、効率面を考慮してカラム法によるのが好ましい。
錯体が接触する方法であればいかなる方法を用いてもよ
く、効率面を考慮してカラム法によるのが好ましい。
スルフォ酢酸を作用させるには、スルフォ酢酸を加えて
溶解し、３０分〜２時間程度放置するのが好ましい。反
応終了後は溶液を濃縮して結晶を沈澱させ、濾取し、乾
燥することにより得ることができる。
溶解し、３０分〜２時間程度放置するのが好ましい。反
応終了後は溶液を濃縮して結晶を沈澱させ、濾取し、乾
燥することにより得ることができる。
なお、本発明の化合物の原料であるジニトラト白金錯体
は、例えばジニトラト（ジアミノシクロヘキサン）白金
（ＩＩ）の場合、ジニトラト−（Ｉ Ｒ，２Ｒ）−ジア
ミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）およびジニトラト−（
Ｉｓ、２Ｓ）−ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）で
表されるトランス体ならびにジニトラトシスージアミノ
シクロヘキサン白金（ＩＩ）で表されるシス体が存在し
、さらにシス体の場合、コンフォーマ−１を含めた少な
くとも３種類の構造の存在が考えられる。
は、例えばジニトラト（ジアミノシクロヘキサン）白金
（ＩＩ）の場合、ジニトラト−（Ｉ Ｒ，２Ｒ）−ジア
ミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）およびジニトラト−（
Ｉｓ、２Ｓ）−ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）で
表されるトランス体ならびにジニトラトシスージアミノ
シクロヘキサン白金（ＩＩ）で表されるシス体が存在し
、さらにシス体の場合、コンフォーマ−１を含めた少な
くとも３種類の構造の存在が考えられる。
従って、本発明の化合物は、原料に対応して合成される
異性体すべてを含有する。
異性体すべてを含有する。
次→こ本発明の化合物の抗腫瘍効果について実験例を挙
げて説明する。
げて説明する。
実験例１
〈マウス白血病Ｌ１２１０細胞に対する抗腫瘍性試験〉
マウス白血病Ｌ１２１０細胞ｔｘｔｏ５個を６週令の雄
性ＣＤＦ、マウスの腹腔内に移植し、その翌日から４日
おきに３回、後記実施例で得た化合物を腹腔内に投与し
た。同様に生理食塩水のみを投与したものをコントロー
ル群とした。
マウス白血病Ｌ１２１０細胞ｔｘｔｏ５個を６週令の雄
性ＣＤＦ、マウスの腹腔内に移植し、その翌日から４日
おきに３回、後記実施例で得た化合物を腹腔内に投与し
た。同様に生理食塩水のみを投与したものをコントロー
ル群とした。
抗腫瘍作用の効果判定は次式で表されるように、後記実
施例で得た化合物投与群およびコントロール群の平均生
存日数から延命率（Ｔ／Ｃ値）を求めた。
施例で得た化合物投与群およびコントロール群の平均生
存日数から延命率（Ｔ／Ｃ値）を求めた。
各投与量におけるＴ／Ｃ値（％）を第１表に示す。
第１表
以上の結果より、本発明の化合物に浸れた抗腫瘍活性が
認められた。また、本実験において腎臓毒性等の副作用
は発現しなかった。
認められた。また、本実験において腎臓毒性等の副作用
は発現しなかった。
また、本発明の化合物の急性毒性試験をＩＣＲ系マウス
を用いて行ったところ、腹腔内投与の場合、実施例Ｉで
得た化合物のＬＤｓｏは３０．４ｍｇ／に９であった。
を用いて行ったところ、腹腔内投与の場合、実施例Ｉで
得た化合物のＬＤｓｏは３０．４ｍｇ／に９であった。
従って、本発明の化合物は優れた抗腫瘍作用を示し、安
全性の高い抗腫瘍剤として宵月であると考えられる。
全性の高い抗腫瘍剤として宵月であると考えられる。
次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。
明する。
本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
経口剤として所期の効果を発揮する・ためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重景としてｌＯ〜６００ Ｍ９を１日数
回に分けての服用が適当と思われる。
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重景としてｌＯ〜６００ Ｍ９を１日数
回に分けての服用が適当と思われる。
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。
［結合剤コ
デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。
［崩壊剤］
デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキンメチルセルロー
スカルシウム、カルボキンメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。
チルセルロースナトリウム、カルボキンメチルセルロー
スカルシウム、カルボキンメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。
［界面活性剤コ
ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート ８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、シヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
エステル、ポリソルベート ８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、シヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
［流動性促進剤］
軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日５〜２００１９までの静
注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日５〜２００１９までの静
注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えてもよい。
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えてもよい。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ゛
ζ製造される。
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ゛
ζ製造される。
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されるものではない。
本発明はこれによりなんら制限されるものではない。
実施例１
担体配位子として１．２−ジアミノシクロヘキサンを持
つジニトラトー（Ｉ Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキ
サン白金ＣＵ＞４．３０９を蒸留水１００ｄに加熱して
溶解し、ダイヤイオン５ＡＩＯＡＯＨを１６０ｔＩ１１
充填しなカラムに通し、さらに蒸留水により流出させた
。流出液に脱離酸としてスルフす酢酸（アルドリッチ社
製）１．４０９を加えて溶解させ、６０℃で１時間加温
後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。３０ｄにな
ったところで濃縮をやめ、沈澱した結晶をろ別し、得ら
れた固体を蒸留水でよく洗って風乾することにより淡黄
色固体を得た。
つジニトラトー（Ｉ Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキ
サン白金ＣＵ＞４．３０９を蒸留水１００ｄに加熱して
溶解し、ダイヤイオン５ＡＩＯＡＯＨを１６０ｔＩ１１
充填しなカラムに通し、さらに蒸留水により流出させた
。流出液に脱離酸としてスルフす酢酸（アルドリッチ社
製）１．４０９を加えて溶解させ、６０℃で１時間加温
後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。３０ｄにな
ったところで濃縮をやめ、沈澱した結晶をろ別し、得ら
れた固体を蒸留水でよく洗って風乾することにより淡黄
色固体を得た。
この淡黄色固体は下記の理化学的性質よりジ−８一スル
フオ酢酸〜ビス［（ＩＲ’、２Ｒ）−ジアミノシクロヘ
キサン白金（ＩＩ）］・三水和物（ｄｉ−μｓ ｕ ｌ
ｆｏａｃｅｔａｔｏ−ｂ ｉｓ ［（ＩＲ、２Ｒ）
−ｄ ｉａｍ １ｎｏｃｙｃ １ｏｈｅｘａｎｅｐｌａ
ｔｉｎｕｎ＋（ｆｆ ）］・ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅと決
定した。
フオ酢酸〜ビス［（ＩＲ’、２Ｒ）−ジアミノシクロヘ
キサン白金（ＩＩ）］・三水和物（ｄｉ−μｓ ｕ ｌ
ｆｏａｃｅｔａｔｏ−ｂ ｉｓ ［（ＩＲ、２Ｒ）
−ｄ ｉａｍ １ｎｏｃｙｃ １ｏｈｅｘａｎｅｐｌａ
ｔｉｎｕｎ＋（ｆｆ ）］・ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅと決
定した。
収 量 ３．２９（７２％）元素分析
計算値（％）；Ｃ：２０．２５．Ｈ：４．０４ 。
Ｎ：５．９１．Ｓ：６．７６
実測値（％）：Ｃ：２０．２５．Ｈ：３．９３゜Ｎ：５
．９９．Ｓ：６．７６ 単結晶Ｘ線構造解析 斜方晶系（ｏｒｔｈｏｒｈｏｍｂｉｃ）。
．９９．Ｓ：６．７６ 単結晶Ｘ線構造解析 斜方晶系（ｏｒｔｈｏｒｈｏｍｂｉｃ）。
分子量 Ｆｗ＝９４８．８０゜
空間群 Ｐ２．２１２１
単位格子 ａ＝ １９．１８６（４）人、ｂ＝１４．５
７７（２）人、 ｃ＝９．８７６（１）人 （単位格子あたり４個の分子を含む。）計算による密度
Ｄｘ＝ ２．２８９／ｃｒｙ−３実測値の密度 Ｄｎ
＋＝ ２．２５９／ｃ７／ｌ−”Ｒ値 ０．０３３（
ｗＲ＝０．０３１）Ｖ＝２７６２（１）人３ ２４５５個の独立反射を構造解析に用いた。
７７（２）人、 ｃ＝９．８７６（１）人 （単位格子あたり４個の分子を含む。）計算による密度
Ｄｘ＝ ２．２８９／ｃｒｙ−３実測値の密度 Ｄｎ
＋＝ ２．２５９／ｃ７／ｌ−”Ｒ値 ０．０３３（
ｗＲ＝０．０３１）Ｖ＝２７６２（１）人３ ２４５５個の独立反射を構造解析に用いた。
なお、この化合物の単結晶Ｘ線構造解析データに基づい
た分子図を第１図に示した。
た分子図を第１図に示した。
実施例２
担体配位子として１．２−ジアミノシクロヘキサンを持
つジニトラト−（ｉｓ、２Ｓ）−ジアミノシクロヘキサ
ン白金（ＩＩ）４．３０９を用いる以外は、実施例１と
同様な操作を行うことにより、淡黄色固体を得た。
つジニトラト−（ｉｓ、２Ｓ）−ジアミノシクロヘキサ
ン白金（ＩＩ）４．３０９を用いる以外は、実施例１と
同様な操作を行うことにより、淡黄色固体を得た。
この淡黄色固体は下記の理化学的性質よりジμｍスルフ
オ酢酸−ビス［（Ｉｓ、２Ｓ）−ジアミノシクロヘキサ
ン白金（■）］・三水和物（ｄｉ−μｓｕ Ｉ ｆｏａ
ｃｅｔ ａｔｏ−ｂ ｉｓ ［（Ｉｓ 、 ２Ｓ） −
ｄ ｉａｍ １ｎｏｃｙｃ ｌｏｈｅｘａｎｅｐｌａｔ
ｉｎｕｍ（ＩＩ ）コ・ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅと決定し
た。
オ酢酸−ビス［（Ｉｓ、２Ｓ）−ジアミノシクロヘキサ
ン白金（■）］・三水和物（ｄｉ−μｓｕ Ｉ ｆｏａ
ｃｅｔ ａｔｏ−ｂ ｉｓ ［（Ｉｓ 、 ２Ｓ） −
ｄ ｉａｍ １ｎｏｃｙｃ ｌｏｈｅｘａｎｅｐｌａｔ
ｉｎｕｍ（ＩＩ ）コ・ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅと決定し
た。
収 量 ３．２９（７２％）元素分析
計算値（％）：Ｃ：２０．２５．Ｈ：４．０４゜Ｎ：５
．９１．Ｓ：６．７６ 実測値（％）：Ｃ：２０．０４．Ｈ：４．０２゜Ｎ：５
．９７．Ｓ：６．５７ 実施例３ 担体配位子としてシス−ジアミノシクロヘキサンを持つ
ジニトラトーシスージアミノシクロヘキサン白金（Ｕ）
４．３０９用いる以外は、実施例１と同様な操作を行う
ことにより、淡黄色固体を得た。
．９１．Ｓ：６．７６ 実測値（％）：Ｃ：２０．０４．Ｈ：４．０２゜Ｎ：５
．９７．Ｓ：６．５７ 実施例３ 担体配位子としてシス−ジアミノシクロヘキサンを持つ
ジニトラトーシスージアミノシクロヘキサン白金（Ｕ）
４．３０９用いる以外は、実施例１と同様な操作を行う
ことにより、淡黄色固体を得た。
この淡黄色固体は下記の理化学的性質よりジμｍスルフ
ォ酢酸−ビス［（シス−ジアミノシクロヘキサン）白金
（ＩＩ）コ・三水和物（ｄｉ−μｍ５ｕｌｒｏａｃｅｔ
ａｔ。
ォ酢酸−ビス［（シス−ジアミノシクロヘキサン）白金
（ＩＩ）コ・三水和物（ｄｉ−μｍ５ｕｌｒｏａｃｅｔ
ａｔ。
−ｂｉｓ［ｃｉｓ−ｄｉａｍｉｎｏｅｙｃｌｏｈｅｘａ
ｎｅ ｐｌａｔｉｎｕｍ（Ｉ［）コ・ｔｒｉｈｙｄｒ
ａｔｅと決定した。
ｎｅ ｐｌａｔｉｎｕｍ（Ｉ［）コ・ｔｒｉｈｙｄｒ
ａｔｅと決定した。
収 量 ３．２９（７２％）元素分析
計算値（％）；Ｃ：２０．２５．Ｈ：４．０４ 。
Ｎ：５．９１．Ｓ：６．７６
実測値（％）：Ｃ：２０．４２．Ｈ：３．９４゜Ｎ：５
．８４．Ｓ：６，７６ 実施例４ ■コーンスターチ ５２９ ■結晶セルロース ４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム ０．５９■実施例１で得た化合物
２ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００１１９の錠剤を得た。
．８４．Ｓ：６，７６ 実施例４ ■コーンスターチ ５２９ ■結晶セルロース ４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム ０．５９■実施例１で得た化合物
２ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００１１９の錠剤を得た。
この錠剤−錠ζ４は、実施例！で得た化合物４１１９が
含有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服
用する。
含有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服
用する。
実施例５
■結晶セルロース ９２．５９■ステアリン酸
マグネシウム ０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ 計 １００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２ Ｑ Ｏ！１
９の錠剤を得た。
マグネシウム ０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ 計 １００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２ Ｑ Ｏ！１
９の錠剤を得た。
この錠剤−錠には、実施例２で得た化合物４ ｐｇが含
有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用
する。
有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用
する。
実施例６
■結晶セルロース ４２．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ■実施例３で得
た化合物 ２ｇ 計 ｔｏｏｇ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００■の錠剤を得た。
キシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ■実施例３で得
た化合物 ２ｇ 計 ｔｏｏｇ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００■の錠剤を得た。
この錠剤−錠には、実施例３で得た化合物４１！９が含
有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用
する。
有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用
する。
実施例７
■コーンスターチ ９３９■ステアリン酸
マグネシウム ０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■軽質無水ケイ酸 ０．５１Ｆ■実施例■で
得た化合物 １９ 計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
マグネシウム ０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■軽質無水ケイ酸 ０．５１Ｆ■実施例■で
得た化合物 １９ 計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
この顆粒剤Ｉ９には、実施例１で得た化合物１０ｊ！９
が含有されており、成人１日１〜２０ｇを数回にわけて
服用する。
が含有されており、成人１日１〜２０ｇを数回にわけて
服用する。
実施例８
■結晶ヤルロース ６９９
■！０郊ヒドロキシプロピル
セルロースエタノール溶液、３０ｇ
計 １００９
上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。
この顆粒剤■９には、実施例２で得た化合物１０１ｇが
含有されており、成人１日１〜２０９を数回にわけて服
用する。
含有されており、成人１日１〜２０９を数回にわけて服
用する。
実施例９
■コーンスターチ ９７．５９■軽質無水ケイ
酸 ０．５９計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００１９
を２号カプセルに充填した。
酸 ０．５９計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００１９
を２号カプセルに充填した。
このカプセル剤！カプセルには、実施例３で得た化合物
４ Ｍｇが含有されており、成人１日３−５０カプセル
を数回にわけて服用する。
４ Ｍｇが含有されており、成人１日３−５０カプセル
を数回にわけて服用する。
実施例１Ｏ
■注射用蒸留水 適量
■ブドウ糖 ２００ Ｒ９■実施例Ｉ
で得た化合物 １００ ｊ１９全量
５．１ｄ 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５−のアン
プルに注入し、＋ ２１ ’Ｃで１５分間加圧滅菌を行
って注射剤を得た。
で得た化合物 １００ ｊ１９全量
５．１ｄ 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５−のアン
プルに注入し、＋ ２１ ’Ｃで１５分間加圧滅菌を行
って注射剤を得た。
第１図は本発明の化合物のうち、実施例１で得た化合物
、すなわち、ジ−μｍスルフ中酢酸−ビス［（Ｉ Ｒ，
２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン白金（■）］の単結晶
ｘｉ構造解析のデータをもとに作成した分子図である。
、すなわち、ジ−μｍスルフ中酢酸−ビス［（Ｉ Ｒ，
２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン白金（■）］の単結晶
ｘｉ構造解析のデータをもとに作成した分子図である。
Claims (8)
- （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表される新規な複核白金錯体。
- （２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表される新規な複核白金錯体。
- （３）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表される新規な複核白金錯体。
- （４）ジ−μ−スルフォ酢酸−ビス−［（シス−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（II）］。 - （５）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表される新規な複核白金錯体を有効成分とする抗腫瘍
剤。 - （６）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表される新規な複核白金錯体を有効成分とする抗腫瘍
剤。 - （７）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表される新規な複核白金錯体を有効成分とする抗腫瘍
剤。 - （８）ジ−μ−スルフォ酢酸−ビス−［（シス−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（II）］を有効成分とする抗腫
瘍剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1246570A JPH02275891A (ja) | 1988-12-29 | 1989-09-25 | 新規な複核白金錯体および該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
| EP19900901031 EP0407603A4 (en) | 1988-12-29 | 1989-12-28 | New binuclear platinum complex and antineoplastic agent containing same as active ingredient |
| PCT/JP1989/001327 WO1990007514A1 (fr) | 1988-12-29 | 1989-12-28 | Nouveau complexe de platine binucleaire et agent antineoplastique contenant un tel complexe comme ingredient actif |
| KR1019900701840A KR920701220A (ko) | 1988-12-29 | 1989-12-28 | 신규의 복핵 백금 착체 및 이를 유효성분으로하는 항종양제 |
| US07/555,485 US5041580A (en) | 1988-12-29 | 1989-12-28 | Novel binuclear platinum complex and antitumor agent comprising this complex as active ingredient |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33530688 | 1988-12-29 | ||
| JP63-335306 | 1988-12-29 | ||
| JP1246570A JPH02275891A (ja) | 1988-12-29 | 1989-09-25 | 新規な複核白金錯体および該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02275891A true JPH02275891A (ja) | 1990-11-09 |
Family
ID=26537797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1246570A Pending JPH02275891A (ja) | 1988-12-29 | 1989-09-25 | 新規な複核白金錯体および該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041580A (ja) |
| EP (1) | EP0407603A4 (ja) |
| JP (1) | JPH02275891A (ja) |
| KR (1) | KR920701220A (ja) |
| WO (1) | WO1990007514A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008120690A1 (ja) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Osaka University | 光学活性有機酸架橋二核白金（ｉｉ）錯体 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5487008A (en) * | 1990-04-20 | 1996-01-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Method and system for detecting the misfire of a reciprocating internal combustion engine in frequency domain |
| DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
| EP0897389B1 (fr) * | 1996-03-11 | 2002-07-03 | Yoshinori Kidani | Complexes de platine dinucleaires, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| RU2008106419A (ru) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Закрытое акционерное общество "Ива фарм" (RU) | Лекарственные средства на основе олигоядерных координационных соединений d-металлов, способ терапевтического воздействия на организм пациента и способ повышения терапевтической эффективности фармакологически активного вещества |
| RU2417999C2 (ru) | 2009-07-13 | 2011-05-10 | Закрытое Акционерное Общество "Ива Фарм" | БИЯДЕРНЫЕ КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ d-ЭЛЕМЕНТОВ С АЛИФАТИЧЕСКИМИ ТИОЛАМИ КАК СРЕДСТВА ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ |
| KR101317809B1 (ko) * | 2011-06-07 | 2013-10-16 | 한미약품 주식회사 | 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 |
| KR20140096571A (ko) | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 한미약품 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법 |
| CN103467397B (zh) * | 2013-08-29 | 2015-01-28 | 山西大学 | 一种双核铂(ii)配合物及其制备方法和应用 |
| CN114621291B (zh) * | 2020-12-14 | 2024-04-16 | 广东阿格蕾雅光电材料有限公司 | 双核金属铂配合物及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4560782A (en) * | 1982-11-19 | 1985-12-24 | Research Corporation | Anti-tumor diplatinum coordination compounds |
| US4533502A (en) * | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
| US4565884A (en) * | 1983-05-10 | 1986-01-21 | Andrulis Research Corporation | Bis-platinum complexes as antitumor agents |
| DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
| US4797393A (en) * | 1986-07-25 | 1989-01-10 | University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
-
1989
- 1989-09-25 JP JP1246570A patent/JPH02275891A/ja active Pending
- 1989-12-28 WO PCT/JP1989/001327 patent/WO1990007514A1/ja not_active Ceased
- 1989-12-28 EP EP19900901031 patent/EP0407603A4/en not_active Withdrawn
- 1989-12-28 US US07/555,485 patent/US5041580A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-28 KR KR1019900701840A patent/KR920701220A/ko not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008120690A1 (ja) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Osaka University | 光学活性有機酸架橋二核白金（ｉｉ）錯体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1990007514A1 (fr) | 1990-07-12 |
| EP0407603A4 (en) | 1992-11-04 |
| EP0407603A1 (en) | 1991-01-16 |
| KR920701220A (ko) | 1992-08-11 |
| US5041580A (en) | 1991-08-20 |
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