MX2014005376A - Metodo para preparar derivados de ciclopropano. - Google Patents
Metodo para preparar derivados de ciclopropano.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a la preparación de derivados de ciclopropano, en particular 2-amino-9- [[(1S,2R)-1,2- bis(hidroximetil)ciclopropil]metil] -4,8-dihidro-1H-purin-6-ona, especialmente mediante el compuesto intermedio de [(1S,7R) -4-fenil-3,5-dioxabiciclo[5.1.0]octan- 1-il]metanol.
Description
METODO PARA PREPARAR DERIVADOS DE CICLOPROPANO
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a la preparación de derivados de ciclopropano, y a compuestos intermedios obtenidos en la preparación.
Antecedentes de la Invención
Se conoce que los derivados de ciclopropano, tal como 2-amino-9- [ [ (1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropil] metil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona tienen una potente actividad antiviral.
En la patente EP0502690 se describe un primer método para la preparación de 2-amino-9- [ [ { 1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropil ] metil ] -1, 9-dihidro-6H~purin-6-ona. La secuencia de reacción descrita en estos documentos comprende la preparación de ( 1S, 5R) -2-oxo-3-oxabiciclo [ 3.1.0 ] hexano-l-carboxilato de etilo de R-(-)-epiclorhidrina y malonato de dietilo con alta pureza óptica. La transformación subsiguiente a p-toluenosulfonato de ( 1S, 2R) -1 , 2-bis (benzoiloximetil ) ciclopropilmetilo requiere 8 pasos adicionales, que incluyen varios pasos de protección y desprotección. El p-toluenosulfonato de (1S,2R)-1,2-bis (benzoiloximetil ) ciclopropilmetilo entonces se acopla con 2-amino-6-benciloxi-purina . Finalmente, la remoción de todos los grupos protectores de hidroxilo da por resultado la
REF. : 247681
formación del producto deseado. En uno de los pasos, se usa una función de dimetil-cetal como el grupo protector de diol en tanto que se transforma la función de éster a hidroxilo. Sin embargo, debido a su baja estabilidad, este grupo protector tiene que ser reemplazado para transformación adicional del hidroxilo a un grupo saliente.
En la síntesis de análogos de 2-amino-9- [ [ (1S, 2R) -1 , 2 -bis (hidroximetil) ciclopropil] metil] -1 , 9-dihidro-6H-purin-6-ona descrita en la patente EP0649840, adicionalmente se demuestra que el uso de la función difenil-cetal más fuerte elimina la necesidad del reemplazo del grupo protector de diol durante la síntesis. Sin embargo, el establecimiento de ese grupo protector requiere el uso de 2 , 3 -dicloro-5 , 6-dicianobenzoquinona (DDQ) altamente tóxica y el difenildiazometano potencialmente explosivo.
En la patente EP0675123 se describe otro método para la preparación de 2-amino-9- [ [ (1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropil] metil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona. La secuencia de reacción descrita en estos documentos es similar al método descrito anteriormente en la presente. Específicamente, se prepara (1S, 5R) etil-2 -oxo-3 -oxabiciclo- [3.1.0] hexano-l-carboxilato de etilo a partir de R-(-)-epiclorhidrina y malonato de dietilo con alta pureza óptica. La función éster entonces se reduce selectivamente a hidroxilo, en tanto que la porción de lactona se abre y se
vuelve a cerrar. Entonces, el grupo hidroxilo se transforma adicionalmente a un grupo saliente y el compuesto se acopla con 2-amino-6-cloropurina. Finalmente, la hidrólisis de la porción base en la guanina y la reducción subsiguiente del anillo de lactona a diol da por resultado la formación del producto deseado.
La síntesis formal de 2-amino-9- [ [ (1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropil] metil] -1 , 9-dihidro-6H-purin-6-ona, que comprende la ciclopropanación intramolecular de un compuesto diazo insaturado derivado de D-ribosa como paso clave, se describe por Gallos et al. en Tetr. Lett. 2001, 42, 7489.
Los métodos descritos anteriormente padecen de ciertas desventajas: las rutas de síntesis comprenden varios pasos de protección y desprotección, que consumen tiempo, requiere el uso de productos peligrosos, y/o comprende el uso de compuestos intermedios con baja estabilidad. Por consiguiente, existe la necesidad de métodos de síntesis para derivados de ciclopropano, tal como 2-amino-9- [ [ (1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil ) ciclopropil] metil] -1 , 9-dihidro-6H-purin-6-ona, que mitiguen al menos uno de los problemas señalados anteriormente .
Breve Descripción de la Invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo método mejorado para la producción de 2-amino-9-
[ [ (1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropil]metil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona y compuestos relacionados. Un objeto adicional de la invención es proporcionar un método que emplea materiales de inicio fácilmente disponibles y usa condiciones de reacción que se pueden lograr fácilmente a una escala industrial. Un objeto adicional de la invención es proporcionar nuevos y útiles compuestos intermedios, en particular derivados de (4-fenil-3, 5-dioxabiciclo [5.1.0] -octan-l-il) metanol y/o (4-fenil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] -octan-l-il) metanamina, que se representan por el compuesto de fórmula (5) , o un tautómero, racemato o estereoisómero de los mismos,
en donde n es un número entero de 0 a 5 y X se selecciona de Ci-6-alquilo, Ci-6-haloalquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, halógeno, hidroxilo, Ci-e-alcoxi o amino; y R11 es hidroxilo o amino.
Los inventores han encontrado que al usar una función de fenilacetal como un grupo protector de diol, no hay necesidad de reemplazar el grupo protector de diol durante la síntesis, por ejemplo, de 2-amino-9- [ [ (1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropil] metil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-
ona. Adicionalmente, los inventores han encontrado que el establecimiento de ese grupo protector probó ser un proceso estereoselectivo donde el estereoisómero principal se puede aislar fácilmente por cristalización. En realidad, el [ {lS, 7R) -4-fenil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] octan- 1- il] metanol y derivados del mismo probaron ser compuestos intermedios de síntesis muy útiles que se pueden aislar fácilmente y almacenar debido a su propiedad altamente cristalina.
De manera importante, los compuestos de fórmula (5) se pueden usar como un precursor en la síntesis de varios análogos de 2-amino-9- [ [ (1S, 2R) -1,2-bis (hidroxi-metil) ciclopropil]metil] -1,9-dihidro-6H-purin-6-ona. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (5a') o (5b' ) se pueden usar como un precursor en la síntesis de varios análogos de 2-amino-9- [ [ (1S, 2R) ] -1, 2-bis (hidroximetil) -ciclopropiljmetil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-uno de la fórmula (A' ) :
(5b') (A1)
en donde B se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o análogo aza o desaza de los mismos, o-NR1R2;
cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, C1-6-alquilo, amino-Ci-6-alquilo, nitro, formamido, -NHR18, o OR7; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar una C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4-alquilo, C6-io-aril-Ci-6-alquileno o Q-io-arilo, R18 se selecciona de Q-i0-aril-Ci-6-alquileno, Ci-6-alquilcarbonilo, halo-Ci-6-ealquilcarbonilo, C1-6-alquiloxicarbonilo, 9-f luorenilmetiloxicarconilo, o C6-io-aril-C1-6-alquiloxicarbonilo; y
R1 se selecciona de hidrógeno, C6-io-arilo, C6-io-aril-Cx-6-alquileno, Ci-4-alquilo, C6-io-haloarilo, Ci_ -haloalquilo o C6-10-haloaril-Ci-6-alquileno;
R2 se selecciona entre C6-io-arilo, C6-i0-aril-Ci-6-alquileno, Ci-4-alquilo, C6-10-haloarilo, Ci-4-haloalquilo o C6_ io-haloaril-Ci-6-alquileno .
Adicionalmente , los compuestos de la fórmula (5a") o (5b") se pueden usar en la síntesis de varios otros análogos de 2-amino-9- [ [ (1S,2R) -1,2- bis (hidroximetil) -ciclopropil]metil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona de la fórmula (A") :
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (5) como se describe anteriormente en la presente, o un tautómero, racemato o estereoisómero del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (5) o un tautómero, racemato o estereoisómero del mismo,
en donde n, X y R tienen el mismo significado como aquel definido en la presente,
que comprende el paso de transformar la porción -COR12 de un compuesto de la fórmula (4);
en donde R12 es -0R3 o amino y R3 se selecciona del C1-6- alquilo, C6-io-arilo, C6-io-aril- Ci-6-alquileno, C6 -io-haloarilo, C1-6-haloalquilo o C6 -i0-haloaril - Ci-6-alquileno .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del derivado de ciclopropano de la fórmula (5) para la preparación de un derivado de ciclopropano de la fórmula (A)
en donde B se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o análogo de aza o desaza de los mismos, o -NR1R2 cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, Ci-6-alquilo, amino-C1-6-alquilo, nitro, formamido, -NHR18 , o OR7 ; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar un C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4-alquilo, C6-10-aril- Ci-6-alquileno o C6-i0-arilo, R18 se selecciona de C6-i0-aril- Ci-6-alquileno, Ci- 6-alquilcarbonilo, halo-C1-6-alquilcarbonilo, C1-6- alquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o C6-io _ alquiloxicarbonilo; y
R1 se selecciona de hidrógeno, C6 -i0-arilo, C6-io _ aril- C1-6-alquileno, Ci-4-alquilo, Cs -i0-haloarilo, Ci- - haloalquil o C6 -i0-haloaril - Ci_6-alquileno; y
R2 se selecciona de C6-i0-arilo, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, Cx-4-alquilo, C6-io-haloarilo, C^-aloalquilo o C6-i0-haloaril-Ci-6-alquileno .
La presente invención también abarca métodos para la preparación de un compuesto de la fórmula (A) .
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención se describirá con respecto a modalidades particulares, pero la invención no se limita a esto sino solo por las reivindicaciones. Cualquier signo de referencia en las reivindicaciones no se debe considerar como que limite el alcance de las mismas.
Como se usa en la presente, las formas singulares "un" , "uno" y "el" incluyen referentes tanto singulares como plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
Los términos "que comprende" , "comprende" y "comprendido de" como se usan en la presente son sinónimos con "que incluye", "incluye" o "que contiene", "contiene", y son incluyentes o abiertos y no excluyen miembros, elementos o pasos de método adicionales, no citados. Los términos "que comprende" , "comprende" y "comprendido de" también incluyen el término "que consiste de" .
Adicionalmente , los términos primero, segundo, tercero y similares en la descripción y en las reivindicaciones, se usas para distinguir entre elementos
similares y no necesariamente para describir un orden secuencial o cronológico, a menos que se especifique. Se va a entender que los términos usados de este modo son intercambiables bajo circunstancias apropiadas y que las modalidades de la invención descritas en la presente son capaces de operación en otras secuencias que las descritas o ilustradas en la presente.
El término "aproximadamente" como se usa en la presente cuando se refiere a un medible tal como un parámetro, una cantidad, una duración temporal, y similares, se propone que abarque variaciones de +/-10% o menos, de manera preferente +/-5% o menos, de manera más preferente +/-1% o menos, y de manera aun más preferente +/-0.1% o menos de y del valor especificado, en cuanto a estas variaciones son apropiadas para realizarse en la invención descrita. Se va a entender que el valor al cual se refiere el modificador "aproximadamente" es por sí también descrito de manera específica, y de manera preferente.
La cita de intervalos numéricos por puntos terminales incluye todos los números y fracciones abarcadas dentro de los intervalos respectivos, así como los puntos finales citados.
A menos que señale expresamente de otro modo, cada uno de los siguientes términos tiene el significado indicado:
El término "acilo" se refiere a un radical formado por remoción del hidroxi de un ácido carboxílico (es decir, RC(=0)-). Los grupos acilo preferidos incluyen acetilo, formilo, y propionilo, con acetilo que es más preferido.
El término "carbonilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere al grupo -C(=0)-.
El término "Ci_6-alquilo" , como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a un radical de hidrocarbilo de fórmula CnH2n+i en donde n es un número que varia de 1 a 6. En general, los grupos alquilo comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en la presente. Cuando se usa un subíndice en la presente después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo nombrado. De esta manera, por ejemplo, Ci-4-alquilo significa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo y sus isómeros de cadena, hexilo y sus isómeros de cadena .
El término ,,C2-6-alquenilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal, o ramificado, que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono . Los
grupos alquenilo preferidos comprenden de esta manera entre 2 y 6 átomos de carbono, de manera preferente entre 2 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos C2-6-alquenilo incluyen etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y sus isómeros de cadena, 2-hexenilo y sus isómeros de cadena, 2 , 4-pentadienilo y similares.
El término "C2-6-alquinilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a un grupo de hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal, o ramificado, que comprende uno o más triples enlaces carbono-carbono . Los grupos alquinilo preferidos comprenden de esta manera entre 2 y 6 átomos de carbono, de manera preferente entre 2 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos C2-6-alquinilo incluyen etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y sus isómeros de cadena, 2-hexinilo y sus isómeros de cadena y similares.
Como se usa en la presente, el término "C3-8-cicloalquil" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de C3-8-cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se usa en la presente, el término "C6-io-arilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se
refiere a un grupo hidrocarbilo aromático, poliinsaturado, que tiene un anillo individual (es decir, fenilo) o múltiples anillos aromáticos fusionados conjuntamente (por ejemplo, naftaleno) , o enlazados covalentemente, que contiene típicamente de 6 a 10 átomos; en donde al menos un anillo es aromático. Los anillos de arilo pueden ser insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El arilo puede estar sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariloxi, alcoxi, heteroalquiloxi , carbamilo, haloalquilo, metilenodioxi , heteroariloxi , o cualquier combinación de estos. Los ejemplos de C6-io_aril incluyen fenilo, naftilo, indanilo, o 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftilo. Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo después de otro término, como en "hidroxialquilo" , esto se propone que se refiera a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o dos sustituyentes (de manera preferente uno) seleccionados del otro grupo específicamente nombrado, también como se define en la presente. El término "hidroxialquilo", se refiere por lo tanto a un grupo -Ra-0H en donde Ra es alquileno como se define en la presente. El término "C1-6-alcoxi" o "Ci-6-alquiloxi" como se usa en la presente, se refiere a un radical que tiene la fórmula -ORd en donde Rd
es Ci-6-alquilo . Los ejemplos no limitantes de alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi , isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi .
Como se usa en la presente, el término "Ci-6-alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente , se refiere a grupos C1-6-alqulo que son divalentes, es decir, con dos enlaces individuales para la unión a dos grupos diferentes. Los grupos alquileno pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en la presente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), metilmetileno (-CH(CH3)-), 1-metil-etileno ( -CH (CH3) -CH2- ) , n-propileno (-CH2-CH2-CH2-) , 2-metilpropileno (-CH2-CH (CH3) -CH2-) , 3-metilpropileno ( -CH2-CH2-CH (CH3) - ) , n-butileno ( -CH2-CH2-CH2-CH2-), 2-metilbutileno ( -CH2-CH (CH3) -CH2-CH2- ) , 4-metilbutileno ( -CH2-CH2-CH2-CH (CH3) - ) , pentileno y sus isómeros de cadena, hexilenglicol y sus isómeros de cadena.
El término "C6-io_aril-Ci-6-alquileno" , como un grupo o parte de un grupo, significa un C1-6-alquil como se define en la presente, en donde se reemplaza un átomo de hidrógeno por un C6-io-arilo como se define en la presente. Los ejemplos de radicales C6-i0-aril-Ci-6-alquilo incluyen bencilo, fenetilo, dibencilmetio, metilfenilmetilo, 3 - (2-naftil) -butilo, y similares.
Como se usa en la presente, el término "Ci-6-alquil-
C6-io-arileno" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo C6-io_arilo como se define en la presente, en donde se reemplaza un átomo de hidrógeno por un Cx-6-alquilo como se define en la presente. Como se usa en la presente, el término "C3_6-cicloalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un birradical de hidrocarbilo homocíclico saturado de la fórmula CnH2n-2 · Los ejemplos no limitantes de cicloalquileno incluyen 1,2-ciclopropileno, 1 , 1-ciclopropileno, 1 , 1-ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno, 1 , 3-ciclopentileno, 1 , 1-ciclopentileno, o ciclohexileno .
El término "amino-Ci-6-alquilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere al grupo -R^- ^R1 en donde R] es Ci-6-alquileno, Rk es hidrógeno o Ci-6-alquilo como se define en la presente, y R1 es hidrógeno o Ci-6-alquilo como se define en la presente.
El término "Ci-6-alquil-éter" también referido como "Ci-6-alcoxi -Ci-6-alquilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo C1-6-alquilo sustituido con uno a dos Rb, donde Rb es Ci-6-alcoxi como se define más adelante .
El término "C2-6-alquenil-éter" también referido como "Ci-6-alqueniloxi-Ci-6-alquilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo C1-6- alquenilo sustituido con uno a dos Re, en donde Re es C1-6-alqueniloxi .
"Halo" o "halógeno" es fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "Ci-6-alquilsulfinilo" , "C6-io-arilsulfinilo" o "C6-i0-aril-Ci-6-alquilenosulfinilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo -S(0)Rx, donde Rx es Ci-6-alquilo, C6-i0-arilo o C6-10-aril-C1-6-alquileno, respectivamente. Un ejemplo de Ci-6-alquilsulfinilo es metilsulfinilo .
El término "Ci-6-alquilsulfonilo" , "C6-io-arilsulfinilo" o "C6-i0-aril-Ci-6-alquilenosulfonilo" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere al grupo -S(=0)2Ry/ en donde RY es C1-6-alquilo, C6-i0-arilo o C6.10- aril-Ci-6-alquileno, respectivamente. Un ejemplo de Ci-6-alquilsulfonilo es metilsulfonilo .
El término "Ci-6-alquiltio" , "C6-i0-ariltio" o "C6-i0-aril-C1-6-alquilentio" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere al grupo -SRW, en donde Rw es Ci-6-alquilo, C6-i0-arilo o C6-10-aril-Ci-6-alquileno, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de C1-6-alquiltio adecuado incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropil tio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio y hexiltio.
El término "Ci-6-alquilsulfonato" , "C6-io-arilsulfonato" o "halo-Ci-4-alquilsulfonato" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere al grupo -S(=0)2-0-Rv, en donde Rv es Ci-6-alquilo , C6_10-arilo o halo- Ci-3-
alquilo, respectivamente. Un ejemplo de Ci-6-alquilsulfonato es metilsulfonato . Los ejemplos de halo-Ci-4-alquilsulfonato son nonafluorobutanosulfonato (nonaflato) y trifluorometanosulfonato (triflato) .
El término "C1-5-alquilfosfonato" o MC6_i0-arilfosfonato" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere al grupo -0P(=0) (ORfc) (0RU) , en donde Rfc y Ru son Ci-6-alquilo o C6-10-arilo, respectivamente. De mañerea preferente, Rb y Ru son idénticos. Un ejemplo de Ci_6-alquilfosfonato es dietilfosfonato .
El término "formamido" como se usa en la presente se refiere a un grupo -NH-C (=0) -H .
El término "amino" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a -NH2.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" o
"sales veterinarias aceptables" como se usa en la presente significa las formas de sal de adición no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula son capaces de formar y que se pueden obtener convenientemente al tratar la forma de base de estos compuestos con una base o ácido apropiado. Las sales de adición de base y ácido farmacéuticamente aceptables como se menciona anteriormente en la presente o posteriormente en la presente se propone que comprendan las formas de sales de adición de base y ácido, no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de la
fórmula (A) son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de manera conveniente al tratar la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tal como ácidos hidroálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tal como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico) , malónico, succínico (es decir ácido butanodioico) , maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Por el contrario, estas formas de sal se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de la fórmula (A) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos , por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticias y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tal como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los
cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tal como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir por tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
Adicionalmente, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sea o no derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
El término "isómeros", como se usa en la presente significa todas las formas isoméricas posibles, incluyendo formas tautoméricas , que pueden poseer los compuestos de la fórmula (A) , (A' ) , (A") , (1) a (8) . A menos que se señale de otro modo, la designación química normal se refiere a todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, incluyendo todos los diastereómeros y enantiómeros (puesto que los compuestos descritos en la presente pueden tener al menos un centro quiral) de la estructura molecular básica. De manera más particular, a menos que se señale de otro modo,
los centros estereogénicos pueden tener ya sea la configuración R o S, y los sustituyentes pueden tener ya sea la configuración cis o trans .
Las formas isoméricas puras de estos compuestos se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica. En particular, el término
"estereoisoméricamente puros" o "quiralmente puros" se refiere a compuestos que tienen un exceso estereoisomérico de al menos aproximadamente 80% (es decir, al menos 90% de un isómero y a lo mucho 10% de otros isómeros posibles) , de manera preferente al menos 90%, de manera más preferente al menos 94% y de manera mucho más preferente al menos 97%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" se deben entender de una manera similar, habiendo considerado el exceso enantiomérico, respectivamente, el exceso diastereomérico, de la mezcla en cuestión. En consecuencia, si una mezcla de enantiómeros se obtiene durante cualquiera de los siguientes métodos de preparación, se pueden separar por cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral adecuada. Las fases estacionarias quirales adecuadas son, por ejemplo, polisacáridos , en particular derivados de celulosa o amilosa. Las fases estacionarias quirales basadas en polisacárido, comercialmente disponible son ChiralCelMR CA, OA, OB, OC, OD,
DE, OG, DO y OK, y ChiralpakMR AD, AS, OP(+) y OT(+). Los eluyentes o fases móviles apropiadas para el uso en combinación con las fases estacionarias quirales de polisacáridos son hexano y similares, modificados con un alcohol tal como etanol, isopropanol y similares. Los términos cis y trans se usan en la presente de acuerdo con nomenclatura de Chemical Abstracts y se refieren a la posición de los sustituyentes en una porción de anillo. La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de la fórmula se puede determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica en tanto que se usan métodos bien conocidos tal como, por ejemplo, difracción de rayos X.
Aquellos expertos en la técnica también reconocerán que los compuestos de la invención pueden existir en muchos estados diferentes de protonación, dependiendo de, entre otras cosas, el pH de su ambiente. En tanto que las fórmulas estructurales proporcionadas en la presente representan el compuesto en solo uno de varios estados posibles de protonación, se entenderá que estas estructuras son solo ilustrativas, y que la invención no se limita a ningún estado particular de protonación, cualquiera y todas las formas protonadas de los compuestos se propone que caigan dentro del alcance de la invención.
Todos los documentos citados en la presente especificación se incorporan de este modo como referencia en su totalidad.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos usados en la descripción de la invención, incluyendo términos técnicos y científicos, tienen el significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la cual corresponde esta invención. Por medio de guía adicional, se incluyen definiciones para los términos usados en la descripción para apreciar mejor la enseñanza de la presente invención. Los términos o definiciones usados en la presente se proporcionan solo para ayudar en entendimiento de la invención.
Referencia a todo largo de esta especificación a "una modalidad" o "una modalidad" significa que un característica, estructura o rasgo particular descrito en unión con la modalidad se incluye en al menos una modalidad de la presente invención. De esta manera, las apariciones de las frases "en una modalidad" o "en una modalidad" en varios lugares a todo lo largo de esta especificación no se refieren necesariamente todas a la misma modalidad, pero pueden variar. Adicionalmente , las características, estructuras o rasgos particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada, como será evidente para un experto en la técnica a partir de esta descripción, en una o más modalidades. Adicionalmente, aunque algunas modalidades descritas en la presente incluyen algunas pero no otras características
incluidas en otras modalidades, las combinaciones de características de diferentes modalidades se propone que estén dentro del alcance de la invención, y formen diferentes modalidades, como se entenderá por aquellos en la técnica. Por ejemplo, en las siguientes reivindicaciones, cualquiera de las modalidades reivindicadas se puede usar en cualquier combinación.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (5) :
o un tautómero, racemato o estereoisómero del mismo,
en donde n es un número entero de 0 a 5 y X se selecciona de
Ci-6- alquilo, Ci-6-haloalquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, halógeno, hidroxilo, Ci-6-alcoxi o amino; y R11 es hidroxilo o amino.
En modalidades particulares, n es O, 1, 2, 3, 4 o 5. En modalidades preferidas, n es 0, 1 o 2, de manera preferente 0 o 1. En algunas modalidades, n es 0, 1 o 2, y X se selecciona de Ci-6-alquilo,
C1-6-haloalquilo, halógeno, hidroxilo, Ci-6-alcoxi o amino. En ciertas modalidades, n es 0.
En la fórmula (5), "*" indica un centro estereogénico . Los estereoisómeros específicos (configuración R o S) de los compuestos de fórmula (A) se refieren a
enantiomeros resueltos de los compuestos para uno o más de estos centros estereogénicos particulares. Por consiguiente, el término "estereoisoméricamente puro" cuando se usa para referirse a los compuestos de fórmula (5) , significa que los compuestos de fórmula (5) son estereoquímicamente puros en uno o más de los centros estereogénicos marcados con "*" . Si el grupo X contiene un centro estereogénico, este puede ser de estereoquímica R, S o RS, a menos que se señale de otro modo .
En modalidades particulares, los compuestos de la fórmula (5) de acuerdo a la presente invención son estereoisoméricamente puros. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (5) es el compuesto de la fórmula (5' ) o (5") :
En la fórmula (5') y (5"), "*" indica un centro estereogénico, que puede ser de estereoquímica R, S o RS .
En un aspecto adicional, la presente invención, también abarca un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (5) o un tautómero, racemato o estereoisómero del mismo, que comprende el paso de transformar la porción -COR12 de un compuesto de la fórmula (4) obteniendo de este
modo el compuesto de la
en donde R12 es -0R3 o amino y R3 se selecciona del Ci-6- alquilo, C6-i0-arilo, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, C6-io-haloarilo, C1-6-haloalquilo o C6-i0-haloaril-Ci-6-alquileno .
En algunas modalidades, la preparación de este compuesto de la fórmula (4) comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula
obteniendo de este modo un compuesto (4a)
en donde R es OR y R se selecciona de Ci-6-alquilo, C6_i0- arilo, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C6-i0-haloarilo, C1-6- haloalquilo o C6-io-haloaril-Ci-6-alquileno, y R4 y R5 se
seleccionan cada uno independientemente de Ci_6-alquilo, C6-io_ aril-Ci-6-alquileno o C6-io-arilo .
En una modalidad adicional, el método comprende además el paso de transformar la porción de éster del compuesto (4a) en una porción de amida, obteniendo de este modo un compuesto de la fórmula (4b)
en donde X y n tienen el mismo significado como aquel definido anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (5), (5') o (5") son particularmente útiles como un precursor en la síntesis de los compuestos de la fórmula (A), (A' ) o (A") como se describe más adelante en la presente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (A) :
o un tautómero, un racemato, un estereoisómero, una sal
farmacéuticamente aceptable, un hidrato, o un solvato del mismo,
en donde B se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o análogo de aza o desaza de los mismos, o -NR1!^2; cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, Ci-6-alquilo, amino-Ci-6-alquilo, nitro, formamido, -NHR18, o OR7; y en donde un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo se puede oxidar para formar una C=0, en donde R7 se selecciona de C1-4-alquilo, C3-10-aril-Ci-6-alquileno o Ci-6-arilo, R18 se selecciona de C6-io-aril-Ci-6- alquileno, Ci-6-alquilcarbonilo, halo-Ci-6-alquilcarbonilo, Ci_6-ealquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, o C6-io_ aril-Ci-6-alquiloxicarbonilo; y
R1 se selecciona de hidrógeno, C6-io-arilo, C6-io_ aril-Ci-6-alquileno, Ci-4-alquilo, C6-ia-haloarilo, Ci-4-haloalquilo o C6-io-haloaril-Ci-6-alquileno;
R2 se selecciona del C6-io-arilo, C6-i0-aril-Ci-6-alquileno, Ci-4-alquilo, C6-io-haloarilo, Ci-4-haloalquilo o C6- 10-haloaril-Ci_6-alquileno.
En modalidades particulares, R18 se selecciona de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilcarbonilo, bencilo y trifenilmetilo .
En modalidades particulares, B representa purinilo o un derivado purinilo preferentemente unido mediante la
posición 9 del anillo de purina, un pirimidilo o un derivado de pirimidilo o análogos de aza y/o deaza de los mismos. En los análogos de aza, al menos un carbono en B se reemplaza por nitrógeno; en los análogos desaza, al menos un nitrógeno en B se reemplaza por carbono. Las combinaciones de estos reemplazados también se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los derivados preferidos de purinilo son adenilo, guanilo, 2-amino-6-cloropurinilo, 2-aminopurinilo, 2, 6-diaminopurinilo, xantilo o hipoxhantilo. Los derivados preferidos de pirimidilo son timinilo, uracililo y citosinilo. Por consiguiente, en modalidades particulares, B se selecciona del grupo que comprende purinilo, adenilo, guanilo, 2-amino-6-cloropurinilo, 2-aminopurinilo, 2,6-diaminopurinilo, xantilo o hipoxhantilo, pirimidilo, timinilo, uracililo y citosinilo.
En ciertas modalidades, B representa 2-amino-6-cloropurinilo o guanilo.
El compuesto de la fórmula (A) puede existir en tanta en formas solvatadas como no solvatadas . El término "solvato" se usa en el presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto (A) y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol . El término "hidrato" se emplea cuando el solvente es agua .
En la fórmula (A) , indica un centro estereogénico . Los estereoisómeros específicos (configuración R o S de un cierto centro estereogénico) de los compuestos de
la fórmula (A) se refieren a enantiómeros resueltos de los compuestos para estos centros estereogénicos particulares. Por consiguiente, el término "estereoisoméricamente puros" cuando se usa con referencia a los compuestos de la fórmula (A) , significa que los compuestos de la fórmula (A) son estereoquímicamente puros en los centros estereogénicos marcados con "*" . Si el grupo B contiene un centro estereogénico, este puede ser de estereoquímica R, S o RS, a menos que se señale de otro modo.
En modalidades particulares, los compuestos de la fórmula (A) de acuerdo a la presente invención son estereoisoméricamente puros. En modalidades más particulares, el compuesto de la fórmula (A) es un enantiómero específico de la fórmula (A' ) o (A"):
En modalidades particulares, el compuesto de la fórmula (A) es 2 -amino-9- [{ 1S , 2R) - 1 , 2-bis (hidroximetil) -ciclopropil] metil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona, representado por la fórmula (Ac')-
La presente invención también abarca un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (A) ,
o un tautómero, un racemato, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato, o un solvato del mismo,
en donde B se selecciona del grupo que comprende purinilo, pirimidilo, o análogo de aza o desaza del mismo, o -NR1!?2; cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxi, Ci-6-alquil , amino-Ci-6-alquilo, nitro, formamido, NHR18 o -OR7; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar un C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4-alquilo, C6-i0-aril-Ci-6-alquileno o Ci-6-arilo, R18 se selecciona de C6_10-aril -Ci-6- alquileno, Ci-6-alquilcarbonilo, halo-Ci_6-alquilcarbonilo, Ci-6-
alquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, o C6-i0-aril-Ci-6-alquiloxicarbonilo; y
R1 se selecciona de hidrógeno, C6-io_arilo, C6-io- aril-Ci-6-alquileno, Ci-4-alquilo, C6-10-haloarilo, Cx^-haloalquilo o C6-i0-haloaril-Ci-6-alquileno;
R2 se selecciona del C6-io-arilo, C6-i0-aril-Ci-6-alquileno, Ci-4-alquilo, C6-i0-haloarilo, Ci-4-haloalquilo o C3- io-haloaril-C1-6-alquileno .
que comprende el paso de hidrolizar o reducir un compuesto de la fórmula (8)
en donde n es un número entero de 0 a 5 y X es Ci_6-alquilo, Ci-6-haloalquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, halógeno, hidroxilo, Ci-6-alcoxi o amino; y
en donde B' es B o selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o análogos de aza o desaza del mismo, o -NR1R2; cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, Ci-6-alquilo, amino-C!_6-alquilo, nitro, formamido, -NHR18 , -NR24R25 o OR7; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar un C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4-alquilo, C6-i0-aril -Ci-6-alquileno o Ci-6-arilo, R18 se
selecciona de C6-i0-aril- Ci-6-alquileno, Ci-6-alquilcarbonilo, halo- Ci-e-alquil-carbonilo, Ci-6-ealquiloxicarbonilo, 9- fluorenilmetiloxi-carbonilo, o C6-i0-aril- Ci- 6 - alquiloxicarbonilo; R24 y R25 son independientemente hidrógeno o C1-6-alquilo; y
R1 se selecciona de hidrógeno, C6-io-arilo, C6-io - aril-Ci-6-alquileno, Ci-4-alquilo, C6-i0-haloarilo, Ci-4 - haloalquilo o C6-io-haloaril-C1-6-alquileno;
R2 se selecciona del C6-io-arilo, C6-io-aril- Ci-6 - alquileno, Ci-4-alquilo, C6 -i0-haloarilo, Ci-4-haloalquilo o C6- io-haloaril- Ci-6-alquileno .
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (8) se prepara al acoplar un compuesto de la fórmula (5a) con un compuesto de la fórmula B'-H,
en donde X y n tienen el mismo significado como aquel definido en la reivindicación 1, B ' tiene el mismo significado como aquel definido en la presente anteriormente y H es hidrógeno.
En algunas modalidades, antes de acoplar el compuesto de la fórmula (5a) con el compuesto B' -H, la porción hidroxilo del compuesto de la fórmula
(5) se transforma para obtener un compuesto de la fórmula
en donde LG representa un grupo saliente seleccionado de halo, mesilato, tosilato, azida, nosilato, triflato, ciano o imidazolilo .
El método también puede comprender adicionalmente los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (5b) con un compuesto de la fórmula ( 13 ) .
en donde R es -0R o R , R se selecciona del grupo que consiste de amino, nitro, formamido e hidrógeno, R17 se selecciona de halo, Ci-6-alcoxi , C1-6-ariloxi , C6-io-aril-C6-i -alquilenoxi, Ci-6-alquilsulfinilo, C6-i0-arilsulfinilo, C6 - 10 -aril- Ci-6-alquilenosulfinilo, Ci-6-alquilsulfonilo, C6-io _ arilsulfinilo, C6-io-alquilenosulfonilo, C1-6-alquiltio, C6 -i0 -ariltio, C6-io-aril- Ci-6-alquilenotio, Ci_s-alquilsulfonato, Cs - io-arilsulfonato, halo- Ci-4-alquilsulfonato, Ci- 6 -
alquilfosfonato y C6-io-arilfosfonato;
R27 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6-alquilo, C6-i0-arilo y C6-i0-aril-Ci-6-alquileno, R28 se selecciona de halo, Ci-6-alcoxi, Ci-6-ariloxi , C6_10-aril-C6-i- alquilenoxi, Cx-6-alquilsulfinilo, C6-i0-arilsulfinilo, C6- io-aril-Ci-6-alquilenosulfinilo, Ci-6-alquilsulfonilo, C6-io-arilsulfinilo, C6-io-aril -Ci_6-alquilenosulfonilo, Ci_6-alquiltio, C6-i0-ariltio, C6-i0-aril -Ci-6-alquilenotio, Ci-6-alquilsulfonato, C6-i0-arilsulfonato, halo-Ci-4-alquil-sulfonato, Ci-6-alquilfosfonato y C6-io-arilfosfonato; y
R26 se selecciona de hidrógeno, arilo C6-io-aril-Ci-6-alquileno o COR30, en donde R30 se selecciona de Ci-6-alquilo, halo-C1-6-alquilo, Ci-6-alquiloxi , 9-fluorenilmetiloxi, o C6-io- aril-Ci-6-alquiloxi .
En algunas modalidades, el compuesto (5a) o (5b) se puede preparar usando un método como se describe anteriormente en la presente para preparar un compuesto de la fórmula (5) .
El método puede comprender adicionalmente el paso de cristalizar y purificar el compuesto de la fórmula (5a) o (5b) .
De manera preferente, en el presente método, el compuesto de la fórmula (A) es un compuesto de la fórmula (A' )
En una modalidad, el método para la preparación de un compuesto de la fórmula (A) se puede realizar como se muestra en el esquema de reacción I.
Esquema de reacción I
(6) (8) (A)
en donde n, X y B tienen el mismo significado como aquel definido anteriormente, H es hidrógeno y B' es B o se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o análogos de aza o desaza de los mismos, o -NR1!?2; cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, Ci_6-alquilo, amino-Ci_6-alquilo, nitro, formamido, -NHR18, o
OR7; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar una C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4-alquilo, C6-io_aril-Ci-6-alquileno o Ci-6-arilo, R18 se selecciona de Ce-io-aril-Ci-fí- alquileno, C1-6-alquilcarbonilo, halo-Ci_6-alquilcarbonilo, Ci-6-alquiloxicarbonilo, 9- fluorenilmetiloxicarbonilo, o C6-io_ aril-Ci-6-alquiloxicarbonilo; y
R1 se selecciona de hidrógeno, C6-i0-arilo, C6-io_ aril-Ci-6-alquileno, C1-4-alquilo, C6-i0-haloarilo, Ci-4-haloalquilo o C6-io-haloaril-C1-6-alquileno;
R2 se selecciona del C6-io-arilo, C6-i0-aril-Ci-6-alquileno, Ci-4-alquilo, C6-io-haloarilo, Ci-4-haloalquilo o Cs-io-haloaril-Ci-6-alquileno .
R3 se selecciona de C1-6-alquilo, C6-i0-arilo, C6-io_ arilo-Ci-6-alquileno, C6-io_haloarilo, Ci-6-haloalquilo o C6-io_ haloarilo-Ci-6-alquileno .
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de Ci-e-alquilo, CS-i0-aril-Ci-6-alquileno o C6-io-arilo.
En el esquema de reacción I, "*" indica un centro estereogénico. En modalidades preferidas, el método de acuerdo a la presente invención es estereoselectivo ya que la configuración de los centros estereogénicos en la porción de ciclopropano está conservada. El esquema de reacción I muestra la preparación de enantiómeros específicos de los derivados de ciclopropano. Sin embargo, el método de la
presente invención no se limita a estos enantiómeros , pero se puede usar para obtener cualquier enantiómero de la fórmula (A) , dependiendo de la configuración de los productos de inicio .
Esquema de reacción I'
En el Esquema de reacción I', "*" indica un centro estereogénico que puede ser de estereoquímica R, S o RS, a menos que se señale de otro modo.
En modalidades particulares, como se ilustra en los esquemas de reacción I y I', el método de acuerdo a la presente invención inicia con un éster de lactona (la) o (la')/ que se puede preparar por un procedimiento conocido por el experto en la técnica, de manera preferente por el método descrito en Helvética Chimica Acta 1989, 72(6), 1301 o
en la patente EP0502690. El éster de lactona (la) o (la') puede comprender un grupo protector R3, seleccionado del grupo que comprende Ci-6-arilo, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, Ci-6-alquilo, C6-10-haloarilo, Ci-6- aloalquilo o C6-io-haloaril-Ci-6-alquileno. En modalidades particulares, R3 es un C6-io-ariio o Ci-4-alquilo. En modalidades preferidas, R3 es fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo. En modalidades más preferidas, R3 es un grupo metilo, etilo o fenilo .
En modalidades preferidas, el éster de lactona (la) o (la') se reduce selectivamente para obtener los compuestos de la fórmula (2a) o (2a' ) , como se muestra en el paso (a) del esquema de reacción I y el esquema de reacción I' La reducción selectiva se puede obtener con uno o más agentes reductores, de manera preferente en la presencia de un solvente adecuado. El uno o más agentes reductores tal como compuestos de hidruro metálico, por ejemplo compuesto de hidruro metálico se puede seleccionar del grupo que comprende NaBH4/CeCl3, LiAlH4< NaBH4 , NaBH(0Ac)3, y ZnBH4. De manera preferente, el uno o más agentes reductores comprenden un borohidruro alcalino o un hidruro de aluminio alcalino, de manera más preferente borohidruro de sodio o hidruro de aluminio y litio.
Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados pueden ser preferentemente, etanol o tetrahidrofurano (THF) .
El paso (a) es opcional, y se puede reemplazar por cualquier otro método para obtener el compuesto de la fórmula (2a) o (2a') .
En modalidades particulares, el compuesto de la fórmula (2a) o (2a') se puede condensar de acuerdo al paso (b) en el esquema de reacción I y I' con un compuesto de la fórmula (3) . En el compuesto de la fórmula (3) , R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de Ci-6-alquilo, C6-i0-aril-Ci-6-alquileno o C6_i0-arilo. En modalidades particulares, R4 y R5 son grupos idénticos, de manera preferente metilo; n es un número entero de 0 a 5 y X se selecciona de Ci-6-alquilo, Ci-6- aloalquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, halógeno, hidroxilo, Ci-6-alcoxi o amino.
En modalidades preferidas, X es un Cx-j-alquilo o un halógeno. En modalidades particulares, n es O, 1, 2, 3, 4 o 5. De manera preferente, n es 0, 1 o 2, de manera más preferente 0 o 1.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (3) puede ser un dialcoximetilbenceno , incluyendo dimetoximetilbenceno, que está ya sea comercialmente disponibles o se elabora por procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica, para obtener un compuesto de la fórmula (4a) o (4a' ) .
En modalidades particulares, la reacción de condensación (b) se puede realizar en la presencia de uno o
más catalizadores ácidos, opcionalmente en un solvente adecuado, tal como un solvente aprótico, de manera preferente ciclohexano y/o tolueno, para obtener un compuesto de la fórmula (4a) o (4a'). En modalidades preferidas, el uno o más catalizadores ácidos se pueden seleccionar de ácido canforsulfónico, ácido metanosulfónico y/o ácido sulfúrico.
El paso (b) en el presente método tiene las ventajas de que elimina la necesidad de compuestos peligrosos tal como dicloro-5, 6 -dicianobenzoquinona (DDQ) y el difenildiazometano potencialmente explosivo, como se usa en el método descrito en la patente EP0649840.
En modalidades particulares, la porción éster del compuesto de la fórmula (4a) o (4a' ) se puede reducir selectivamente a un alcohol de la fórmula (5a) o (5a' ) , como se muestra en el paso (c) del esquema de reacción I y el esquema de reacción I'. En modalidades preferidas, esto se obtiene usando uno o más agentes reductores, de manera preferente en la presencia de uno o más solventes, de manera preferente etanol y/o THF. Los agentes reductores preferidos son borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilaluminio, trietilborohidruro de litio y tri-sec-butilborohidruro de litio .
La formación de un compuesto de la fórmula (5a) o (5a') tiene la ventaja que este compuesto se puede purificar
y/o aislar a una gran escala por cristalización. Por consiguiente, en modalidades preferidas, el paso (c) se sigue por cristalización y purificación del compuesto de la fórmula (5a) o (5a')- En modalidades particulares, la cristalización se realiza en mezcla de un solvente polar y un solvente apolar, de manera preferente a una temperatura que varía de 0°C a 70 °C. Los solventes polares preferidos son diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, dimetil ormamida , acetonitrilo y dimetilsulfóxido . Los solventes apolares preferidos son éter de petróleo, pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo y éter dietílico.
En un siguiente paso (d) (opcional) , el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula (5a) o (5a') se puede transformar a un grupo saliente (LG) , obteniendo de este modo el compuesto de la fórmula (6) o (6'). En modalidades preferidas, el grupo saliente es un fluoro, cloro, yodo, bromo, mesilato, tosilato, azida, nosilato, triflato, ciano o imidazolilo. En modalidades específicas, el grupo saliente se selecciona del grupo que comprende un halógeno, mesilato y tosilato. En modalidades adicionales, el compuesto de la fórmula (6) o (6') se puede preparar de compuestos de la fórmula (5a) o (5a' ) con un reactivo de halogenacion tal como haluro de tionilo, haluro de acilo o haluro de fósforo, un reactivo de mesilación tal como haluro de metanosulfonilo o
un reactivo de tosilación tal como haluro de p-tolilsulfonilo . La reacción se puede realizar en la presencia de una base tal como trietilamina, dimetilaminopiridina y/o piridina. La reacción se puede realizar en un solvente adecuado, tal como en un solvente aprótico (de manera preferente THF y/o diclorometano) sin o con un catalizador tal como dimetilformamida y/o dimetilaminopiridina.
En otras modalidades, el grupo saliente es un halógeno, en donde el compuesto de la fórmula (6) o (6') se sintetiza de los compuestos de la fórmula (5a) o (5a') que se hacen reaccionar con un reactivo de halogenación, de manera preferente tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono o yodo, en la presencia de trifenilfosfina . La reacción se puede realizar en la presencia de un solvente convencional, de manera preferente acetonitrilo y/o diclorometano, con o sin una base tal como trietilamina y/o imidazol .
En un paso (e) subsiguiente (opcional) , se pueden condensar los compuestos de la fórmula (6) o (6') con un compuesto B'-H(7), para obtener los compuestos de la fórmula (8) o (8'). En modalidades particulares, el compuesto (7) es un derivado de purina o pirimidina, de manera preferente un derivado de purina (7a) como se muestra en el esquema de reacción lia, o un derivado de pirimidina (7b) , como se muestra en el esquema de reacción Ilb.
Esquema de reacción lia
En el compuesto de la fórmula (7a) , que está ya sea comercialmente disponible o se elabora por procedimientos conocidos por la persona experta, R6 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, Cx-6-alcoxi , ? .?- tioalquilo, halógeno (flúor, cloro, yodo, bromo) , -OR7 o -NR8R9, y
R20 se selecciona de NH2, NHR21, hidrógeno, N02, halógeno, en donde R21 se selecciona de C6-i0-aril-C1-6-alquileno o COR22, R22 se selecciona de C1-6-alquilo, halo-Ci-6-alquilo, Ci-6-alquiloxi, 9-f luorenilmetiloxi, o C6-io-aril-Ci-6-alquiloxi . R7 se selecciona de Ci-4-alquilo, ( io-aril- Ci-6-alquileno o C6-10-arilo. R8 y R9 son independientemente hidrógeno o C1-6-alquilo. En modalidades preferidas, R6 se selecciona de cloro, bromo, Ci_6-alcoxi o Ci-6- tioalquilo, de manera más preferente cloro. En modalidades particulares, R21 se selecciona de 9-fluroenilmetiloxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilcarbonilo, bencilo y trif enilmetilo .
Cuando R20 es NHR21, el acoplamiento con el compuesto (7a) se puede seguir por un paso de desprotección para dar un compuesto de la fórmula (8a) en donde R20 es NH2.
Cuando R20 es N02 el acoplamiento con el compuesto de la fórmula (7a) se puede seguir por un paso de reducción usando un agente reductor seleccionado del grupo que comprende Zn, Fe, Mg, Fe/HCl, SnCl2/HCl, Pd/H2, Ni/H2, o Na2S204 para obtener un compuesto de la fórmula (8a) en donde R20 es NH2. Cuando R20 es halógeno tal como cloro, el grupo NH2 se puede introducir después del acoplamiento con el compuesto (7a) usando por ejemplo NH3/MeOH. Cuando R20 es hidrógeno, después del acoplamiento con el compuesto de la fórmula (7a) se puede introducir un grupo N02 como R20, usando por ejemplo (n-butil) 4N+N03Vanhídrido trifluoracético o Cu (N03) 2/anhídrido acético. El grupo N02 entonces se puede reducir en NH2 usando un agente reductor seleccionado del grupo que comprende Zn, Fe, Mg, Fe/HCl, SnCl2/HCl, Pd/H2, Ni/H2, o Na2S204 para obtener un compuesto de la fórmula (8a) en donde R20 es NH2.
En ciertas modalidades, el compuesto (7a) es adenina, guanina, 2-amino-6-cloropurina, 2-aminopurina, 2, 6-diaminopurina, xantina o hipoxhantina. En modalidades específicas, el compuesto (7a) es 2-amino-6-cloropurina o guanina.
En ciertas modalidades, el compuesto (7a) es purina, 2-nitro-purina, 2-cloropurina, 2 -acetilaminopurina, 2-bencilaminopurina, 2-N-ter-butilcarbamilpurina, 2-nitro-6-aminopurina, 2 -nitro-6 -cloropurina , 2-cloro-6-aminopurina, 2-acetilamino-6-aminopurina, 2-bencilamino-6-aminopurina, 2-N-ter-butilcarbamil-6-cloropurina .
Esquema de reacción Ilb
En el compuesto de la fórmula (7b) , que ya sea está comercialmente disponible o se elabora por procedimientos conocidos por la persona experta, R10 es un halógeno, un alquenilo C2-C5-alquilo, un trifluorometilo, un Ci-6-haloalquilo, un C2-6-alquenilo o un C2-6-alquinilo .
En modalidades particulares, el compuesto (7b) es timina, uracilo o citosina.
En modalidades preferidas, la reacción de condensación (e) se realiza usando una base fuerte, de manera preferente hidruro de sodio o carbonato de potasio. La reacción se puede realizar en un solvente aprótico polar, de manera preferente acetonitrilo o dimetilformamida y se puede realizar con o sin un agente de quelación tal como de manera preferente HMPA o 18-corona-6.
En algunas modalidades, el paso (e) es particularmente ventajoso cuando el compuesto (7) es un derivado de purina. Los inventores encontraron que en el paso
(e) , la reacción de alquilación se presenta de manera preferente en N-9, como se muestra en la fórmula (8a) en el esquema de reacción lia, que reduce o elimina la necesidad de un paso de adicional purificación como se ve en la técnica anterior.
Como se describe anteriormente en la presente, son opcionales los pasos (d) y (e) como se muestran en el esquema de reacción I y en el esquema de reacción I'. En modalidades particulares, los compuestos de la fórmula (5a) o (5a') se acoplan con el compuesto (7) bajo condiciones de Mitsunobu, obteniendo de este modo un compuesto (8) o (8'), como se muestra en el esquema de reacción III y el esquema de reacción III'. Por consiguiente, el paso (e') como se muestra en el esquema de reacción III y esquema de reacción III' es una alternativa para los pasos (d) y (e) como se muestra en el esquema de reacción I y el Esquema de reacción I' .
Una reacción de Mitsunobu es una reacción de deshidratación-condensación entre un alcohol y un reactivo nucleófilo en la presencia de un reactivo azo y un reactivo que contiene fósforo. El proceso de Mitsunobu se revizó por Hughes, Org.Reac. 1992, 42, 335.
En modalidades particulares, la reacción de Mitsunobu se realiza en un solvente seleccionado de 2-metil-tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, éter metílico de ter-butilo, acetonitrilo, propionitrilo, N,N-dimetilformamida, y N,N-dimetil-2 - imidazolidinona . En modalidades
adicionales, la reacción de Mitsunobu se realiza en un solvente seleccionado de 2-metil- tetrahidrofurano, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno y acetonitrilo. Los ejemplos del reactivo que contiene fósforo incluyen trifenilfosfina, tri (o-tolil) fosfina, tri (p-fluorofenil) fosfina, tris (2,4, 6-trimetoxifenil) fosfina, trimetilfosfina, y tri (n-butil) fosfina, con trifenilfosfina que es particularmente preferida.
Los ejemplos del reactivo azo incluyen dietil-azodicarboxilato (DEAD) , diisopropil-azodicarboxilato (DIAD) , di-ter-butil-azodicarboxilato (DBAD) , tetrametil-azodicarboxamida (TMAD) , tetraisopropilazo-dicarboxamida (TIPA) , azodicarbonildipiperidina (ADDP) , y dimetilhexahidrotetrazocinadiona (DHTD) . De éstos, dietil-azodicarboxilato, azodicarboxilato-diisopropilo, di-ter-butil-azodicarboxilato, y tetrametilazodicarboxamida se prefieren, con diisopropil-azodicarboxilato y di-ter-butil-azodicarboxilato que son particularmente preferidos.
Esquema de reacción III
(5a) (8)
Esquema de reacción III'
(5a1) (8')
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (8) o (8') se pueden obtener mediante la condensación de compuestos de la fórmula (5) o (5') con compuestos de la fórmula (7) . De manera preferente, esto se realiza en la presencia de trifenilfosfina y con un dialquilazodicarboxilato (DEAD) o di-p-clorobencil-azodicarboxilato, de manera preferente en un solvente aprótico, tal como THF y/o diclorometano .
El compuesto de la fórmula (A) o (A' ) se pueden obtener por hidrólisis de los compuestos de la fórmula (8) o (8') en la presencia de un ácido tal como TiCl4, SnCl4, nitrato de amonio cérico (CAN) , AlCl3, HX1 con X1 que es halógeno tal como Cl, H2S0 , ácido p-toluenosulfónico (PTSA) y similares. La hidrólisis se puede realizar en un solvente, tal como un solvente prótico, los ejemplos no limitantes de lo cual incluyen agua y/o etanol .
Como se muestra en el esquema de reacción I y el esquema de reacción I', el sustituyente B' se puede transformar a B durante la hidrólisis o hidrogenación
de los compuestos de la fórmula (8) o (8')· En modalidades particulares, el sustituyente B' se puede transformar adicionalmente después de la hidrólisis o hidrogenación de los compuestos de la fórmula (8) o (8'), obteniendo de este modo el compuesto de la fórmula (A) de (?') .
En modalidades particulares, el compuesto de la fórmula (A) o (A' ) se puede obtener por hidrogenación de los compuestos de la fórmula (8) o (8') . Como se explica anteriormente en la presente, la reacción de hidrogenación se puede usar para transformar el sustituyente B' a B. Por ejemplo, B' puede comprender grupos nitro, que se pueden transformar a grupos amino mediante hidrogenación. La reacción de hidrogenación también puede conducir a la formación del diol desprotegido, especialmente en la presencia de un metal, por ejemplo, Pd o Ni, que actúa como un ácido de Lewis.
El compuesto (A) puede estar opcionalmente purificado. Un ejemplo no limitante de un método adecuado de purificación se describe en EP0890574, que se incorpora de este modo como referencia.
De esta manera, la presente invención también abarca un método para la síntesis de derivados de ciclopropano de la fórmula (A), (A' ) o (A"), que tiene una alta estereoselectividad, tiene pocos pasos
de reacción, comprende un compuesto intermedio que es fácil de purificar, por ejemplo por cristalización. Adicionalmente , el método también proporciona altos rendimientos.
Como se indica anteriormente en la presente, el sustituyente R11 en el compuesto de la fórmula (5) es hidroxilo o amino. En modalidades particulares, R11 es amino. En modalidades adicionales, el método para la preparación de un compuesto de la fórmula (A) o (A' ) se puede realizar como se muestra en el esquema de reacción IV o el esquema de reacción IV .
Esquema de reacción IV
Esquema de reacción IV'
En los esquemas de reacción IV y IV , R3 se selecciona de Ci_6-alquilo, CS-i0-arilo, C6-10-aril- Ci-6 - alquileno, C6 -io-haloarilo, Ci-6- aloalquilo o C6-io-haloaril - C1-6-alquileno .
R15 es -0R27 o R28. R27 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-6-alquilo, C6 -i0-arilo y C6_i0-aril- Ci-6-alquileno. R28 es un grupo saliente, por ejemplo seleccionado de halo, Ci-6-alcoxi, Ci-6-ariloxi , C6 -io-aril- Ci- 6-alquilenoxi , Ci-6-alquilsulfinilo, C6 -i0-arilsulfinilo, ?ß-?? - aril- Ci-6-alquilenosulfinilo, C1-6-alquilsulfonilo, C6-io - arilsulfinilo, C6-io-aril-C1-6-alquilenosulfonilo, C1-6- alquiltio, C6 -i0-ariltio, CS-i0-aril- C1-6-alquilentio, Ci-6 -
alquilsulfonato, C6-io_arilsulfonato, halo- Ci-4 -alquilsulfonato, Cx-6-alquilfosfonato y C6-io-arilfosfonato . En modalidades particulares, R15 es -0R27.
R16 se selecciona de del grupo que consiste de amino, nitro, formamido e hidrógeno y R17 es un grupo saliente. En modalidades particulares, R17 se selecciona de R17 se selecciona de halo, C1-6-alcoxi, Ci-6-ariloxi , C6-io_aril-Ci-6-alquilenoxi , Ci-s-alquilsulfinilo, C6 -i0-arilsulfinilo, Cs_ 10-aril-Ci-s-alquilenosulfinilo, Ci-6-alquilsulfonilo, C6-io -arilsulfinilo, C6 -i0-aril- Ci-6-alquilenosulfonilo, Ci- 6 -alquiltio, C6-io-ariltio, C6-io-aril-Ci-6-alquilenotio, Ci- 6 -alquilsulfonato, C6 -i0-arilsulfonato, halo- Ci- -alquilsulfonato, Ci-6-alquilfosfonato y C6-i0-arilfosfonato . En ciertas modalidades, R17 se selecciona de halo, C1-5-alcoxi, C1-6-ariloxi , C6-io-aril- Ci-6-alquilenoxi , Ci-6-alquilsulfinilo, C6 -i0-arilsulfinilo, C6-i0-aril- Ci-6-alquilenosulfinilo, Ci- 6 -alquilsulfonilo, C6_10-arilsulfinilo, C6-i0-aril- Ci-6-alquilenosulfonilo, Ci-6-alquiltio, C6 -i0-ariltio, C6-i0-aril- Ci-6-alquilenotio, C1-6-alquilsulfonato, C6 -i0-arilsulfonato y halo- Ci-4-alquilsulfonato .
En modalidades particulares, R15 y R17 son idénticos .
R26 es hidrógeno o un grupo protector amino. En modalidades particulares R26 se selecciona de hidrógeno, Cs -i0 -aril-C1-5-alquileno o COR30 , R30 se selecciona de Ci_6-alquilo,
halo-C1-6-alquilo, Ci-6-alquiloxi , 9-fluorenil-metiloxi , o C6. 10-aril-Ci_6-alquiloxi . En ciertas modalidades, R26 se selecciona de 9-fluroenilmetiloxicarbonil, ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilcarbonilo, bencilo y trifenilmetilo. En modalidades particulares, R26 es hidrógeno.
En modalidades particulares, como se ilustra en el paso (g) de los esquemas de reacción IV y IV , el método de acuerdo con la presente invención comprende el paso de transformar la porción COOR3 del compuesto (4a) o (4a') en una porción de amida, obteniendo de este un compuesto (4b) o (4b' ) . El compuesto (4a) o (4a' ) se puede obtener como se describe anteriormente en la presente. En ciertas modalidades, se pueden hacer reaccionar los compuestos (4a) o (4a' ) con una fuente de amoniaco, obteniendo de este modo compuestos de la fórmula (4b) o (4b' ) . En modalidades adicionales, la fuente de amoniaco es amoniaco en solución, una sal de amonio (por ejemplo, cloruro de amonio) o hexametildisilazano (HMDS) . La reacción se puede realizar en un solvente polar tal como agua, metanol o etanol .
En ciertas modalidades, la porción de áster (COOR3) de los compuestos (4a) o (4a') se puede hidrolizar a un grupo carboxilo (COOH) , que entonces se transforma a cloruro de ácido (COCI) con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Estas reacciones se pueden realizar en un solvente no prótico tal como diclorometano,
acetonitrilo o THF. El cloruro de ácido generado se puede hacer reaccionar adicionalmente con amoniaco para producir compuestos de la fórmula (4b) o (4b' ) .
En ciertas modalidades, la porción de éster de los compuestos (4a) o (4a' ) se puede hidrolizar al ácido correspondiente y luego se hace reaccionar con amoníaco en la presencia de un agente de acoplamiento tal como hidroxibenzotriazol (HOBt) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de 2 - (??-7-azabenzotriazol - 1- il) - 1 , 1 , 3 , 3-tetrametil uronio metanaminio (HATU) en un solvente polar tal como diclorometano o dimetilformamida (DMF) .
En modalidades adicionales, la porción de amida del compuesto (4b) o (4b' ) se reduce a una porción de amina, obteniendo de este modo un compuesto (5b) o (5b'), como se ilustra en el paso (h) de los esquemas de reacción IV y IV. La reducción se puede obtener con uno o más agentes reductores tal como complejos de borano, por ejemplo, BH3-THF, o hidruros metálicos, por ejemplo LiAlH4, NaBH4, triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) y ZnBH4. En modalidades particulares, el uno o más agentes reductores comprenden un borohidruro alcalino o un hidruro de aluminio alcalino, de manera preferente NaBH4 o LiAlH4. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados para la reacción de reducción son etanol o THF.
En modalidades particulares, los compuestos (5b) o (5b') se pueden purificar y/o aislar por cristalización, de una manera similar como se describe en la presente para los compuestos (5a) o (5a' ) .
En ciertas modalidades, el compuesto (5b) o (5b') se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (13) , obteniendo de este modo un compuesto (8b) o (8b' ) , como se ilustra en el paso (i) de los esquemas de reacción de IV y IV . La reacción se puede llevar a cabo sin o con una base tal como N, -diisopropilamina, carbonato de potasio o carbonato de cesio. En modalidades particulares, la reacción se puede realizar en un solvente aprótico tal como THF, DMF o N-metilpirrolidona (N P) . Cuando R26 no es hidrógeno, el acoplamiento con el compuesto (13) se puede seguir por un paso de desprotección para dar un compuesto de la fórmula (8b) o (8b') .
En modalidades particulares, de manera más particular cuando R15 es OR27, el compuesto (8b) o (8b') se hidrogena, obteniendo de este modo un compuesto (Ab) o (Ab' ) , como se ilustra en el paso (j) de los esquemas de reacción de IV y IV . La reacción de hidrogenación da por resultado la remoción del grupo protector de diol. Cuando R16 es nitro, la reacción de hidrogenación transformará R16 en amino.
En modalidades particulares, R16 es hidrógeno, como se representa por el compuesto (8d) en el esquema de reacción V. Entonces, el grupo amino se puede instalar en la posición
R como se muestra en el paso (j ' ) en el esquema de reacción V. Esto se puede obtener al hacer reaccionar primero el compuesto (8d) con NaN02 y ácido acético, seguido por reacción con Na2S204 o (NH4)2S. De manera alternativa, el grupo amino se puede instalar en la posición R16 al hacer reaccionar primero el compuesto (8d) con un compuesto de p-clorofenildiazonio y ácido acético, seguido por reducción, por ejemplo usando Zn/HCl/H20. Estas reacciones también darán por resultado la remoción del grupo protector diol, dando por resultado un compuesto (8e) .
En modalidades particulares, de manera más particular cuando R15 es OR27, la instalación del grupo amino se puede seguir por una reacción de hidrogenación como se muestra en el paso (j") en el esquema de reacción V, para obtener de este modo un compuesto (Ab) .
Esquema de reacción V
En modalidades particulares, el compuesto (Ab) o (Ab' ) se hace reaccionar adicionalmente con trietoximetano o
trimetoximetano, formando de este modo 2-amino-9- [ [1, 2- bis (hidroximetil) ciclopropil] metil] -1 , 9-dihidro-6H-purin-6 - ona (Ac) , como se muestra en el esquema de reacción VI, o 2- amino-9- [ [ (1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropil] metil] - 1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona (Ac' ) - En ciertas modalidades, HCl se usa como un catalizador.
Esquema de reacción VI
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (A) .
o un tautómero, un racemato, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato, o solvato del mismo, en donde B se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o análogo de aza o deaza del mismo, o -N^R2,- cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, Ci-6 alquilo, amino Ci-6alquilo, nitro, formamido, -NHR18, o OR7; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidiilo para formar un C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4alquilo, C6-ioarilCi-6alquileno o C6-ioarilo, R18 se selecciona de C6-iooarilCi-6alquileno, Ci-6alquilcarbonilo, haloCi-6alquilcarbonilo, Ci- 6alquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, o C6_ 10arilCi-6alquiloxicarbonilo; y
R1 se selecciona de hidrógeno, C6-ioarilo, Cg-ioarilC!- 6alquileno, Ci-4alquilo, C6-iohaloarilo, Ci-4haloalquilo o C6-i0haloarilCi-6alquileno;
R2 se selecciona de C6-ioarilo, C6-ioarilCi-6lquileno, Ci-4alquilo, C6-i0haloarilo, Ci_4haloalquilo o C6-i0haloarilCi-6alquileno;
que comprende el paso de acoplar un compuesto de la fórmula (10) o (12) ,
con un compuesto de la fórmula B' -H bajo condiciones de Mitsunobu,
en donde H es hidrógeno,
B' es B o se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o análogo de aza o deaza del mismo, o -NR1!2; cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo, nitro, formamido, -NHR18 , o OR7; y en donde un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo se puede oxidar para formar un C=0, en donde R7 se selecciona de Ci_4alquilo, Cg-ioariK- ealquilelno o C6-i0arilo, R18 se selecciona de Ci-salquileno, Ci_ 6alquilcarbonilo, haloCi-6alquilcarobnilo, Ci- 6alquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, o C6- i0arilCi-6alquiloxicarbonilo; y
R1 se selecciona de hidrógeno, C6-ioa:rilo, C6-i0arilCi-6alquileno, Ci-4alquilo, C6-iohaloarilo, C1-4haloalquilo o C6- 10haloarilC1-6alquileno;
R2 se selecciona de CS-ioarilo, C6-ioarilC1-6alquileno, Ci-4alquilo, C6-iohaloarilo, Ci-4haloalquilo o C6-iohaloarilCi_ 6alquileno;
R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_6alquilo, C6-i0arilo, C6-ioarilCi-6lquileno, C6- lohaloarilo, Ci-6haloalquilo, CS-i0haloarilCi-6alquileno, C6- i0atninoarilo, C1-6aminoalquilo, C6-ioaminoarilCi_6alquileno y Ci-6alcoxi, y R14 es un grupo seleccionado de Ci-6alquilo, C6-i0arilo, C6-ioarilC1-6alquileno, C6-iohaloarilo, C1-6haloalquilo, C6-i0haloarilCi-6alquileno, C6-10aminoarilo, Ci-6aminoalquilo, C6-
10aminoarilCi-6alquileno y Ci-6alcoxi, cada grupo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de d-6alquilo, Ci-6haloalquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, halógeno, hidroxilo, Ci-6alcoxi o amino.
En los métodos para la preparación de un compuesto de la fórmula (A) conocido en la técnica, la racemización puede presentarse durante el acoplamiento del compuesto de la fórmula B'-H bajo ciertas condiciones. La reacción bajo condiciones de Mitsunobu tiene la ventaja de eliminar el riesgo de racemización. Los productos resultantes entonces se pueden usar en la preparación de un compuesto de la fórmula (A) , mediante un procedimiento como se describe anteriormente en la presente, por ejemplo el procedimiento de acuerdo al esquema de reacción I .
En modalidades adicionales, el compuesto (10) es un compuesto de la fórmula (5a) o (14)
en donde n es un número entero de 0 a 5, X se selecciona Ci-6alquilo, Ci-6haloalquilo, C2-6alquenilo, C2-6al uini halógeno, hidroxilo, Ci-6alco i o amino.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ej emplos
Se proporcionan los siguientes ejemplos para el propósito de ilustrar la presente invención y por ningún medio se proponen y de ninguna manera se deben interpretar para limitar el alcance de la presente invención.
1) Preparación de (IR, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropano-carboxilato de etilo (2c)
En un reactor, se adicionaron etanol (82.4 L) seguido por (1S, SR) -2-oxo-3-oxabiciclo [3.1.0] hexano-1-carboxilato de etilo (10.3 kg, 64.6 mol) y se enfriaron a 10°C. Se adicionó en lotes borohidruro de sodio (1.85 kg, 51.7 mol) durante un período de una hora al mantener la temperatura de reacción entre 10-15°C. La temperatura de reacción se aumentó a 20-25°C y se mantuvo durante 1 hora. El progreso de la reacción se monitorizó por HPLC. Después del término de la reacción, la masa de reacción se enfrió a 0-5°C. El pH de la masa de reacción se ajustó a 7.0 usando CHl acuoso 1.5 a 0-5°C durante 1 hora. Se adicionó acetato de etil (34.0 L) a la masa de reacción y el sólido se filtró. El filtrado claro se destiló bajo presión reducida a 40-45°C para remover la mayoría del solvente y el concentrado se disolvió en diclorometano (103.0 L) . La capa de diclorometano
se lavó con agua (2 x 10.5 L) . La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (3 x 10.5 L) . Las capas de diclorometano se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 15.0 L) . La capa orgánica se recolectó y destiló para remover la mayoría del solvente a 40-45°C bajo presión reducida. El concentrado se hizo pasar sobre columna de tapón de gel de sílice malla 60-120 usando éter de petróleo seguido por acetato de etilo al 100% como eluyente para dar 5.0 kg (47.4%) del compuesto del título (2c).
2) Preparación de (IR, 7R) -4-£enil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] -octano-l-carboxilato de etilo (4c)
Una solución de (1R,2R)-1.2-bis (hidroximetil) cicloproanocarboxilato (10.5 kg; 60.3 mol) en ciclohexano (105.0 L) se adicionó en un reactor. Entonces, en el reactor se adicionó benzaldehído-dimetilacetal (11.6 kg, 76.4 mol) seguido por ácido cafor-sulfónico (73.0 g) . La masa de reacción se calentó a reflujo y una porción del solvente se destiló de manera azeotrópica. El progreso de la reacción se monitorizó por HPLC. El término de la reacción, la masa de reacción se destiló para remover la mayoría del solvente bajo presión reducida por abajo de 45°C. Al
concentrado, se adicionó éter de petróleo (32.0 L) y se agitó para precipitar el producto. La suspensión espesa se enfrió a 0-5°C y se agitó durante 15 minutos. La suspensión espesa se filtró y lavó con éter de petróleo frío (11.0 L) . El producto se disolvió en diclorometano (210.0 L) y se lavó con agua (52.0 L) seguido por salmuera (53.0 L) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio (5.5 kg) y se destiló para remover la mayoría del solvente. Se adicionó éter de petróleo (21.0 L) y se agitó a 25-30°C durante 30 minutos para obtener la precipitación completa del producto. La suspensión espesa se enfrió adicionalmente a 0-5°C y se agitó durante 60 minutos. La suspensión espesa se filtró y se lavó con éter de petróleo frío (11.0 L) . El producto se secó en una secadora de bandejas al vacío durante 12 horas por abajo de 45-50°C para dar 10.25 Kg (64.5%) del compuesto del título (4c).
3] Preparación de [ (1S, 7R) -4-fenil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] octan-l-il] metanol (5c)
Reacción
En un reactor, se cargó tetrahidrofurano (110.0 L) bajo nitrógeno, seguido por la adición de (IR, 7R) -4-fenil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] octano-l-carboxilato de etilo (11.0
kg, 41.9 mol). La mezcla se agitó para obtener una solución clara y se enfrío a 10-15°C. Se adicionó gota a gota hidruro de aluminio y litio (2 M en tetrahidrofurano, 17.1 L, 35.6 mol) durante un período de 1 hora al mantener la temperatura a 10-15°C. El progreso de la reacción se monitorizó por HPLC. Después del término de la reacción, la masa de reacción se enfrió a 0-5°C y se extinguió con adición subsiguiente de acetato de etilo (55.0 L) y salmuera (55.0 L) manteniendo esa temperatura. La temperatura de la masa de reacción se aumentó gradualmente a 20-25°C y se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (55.0 L) y salmuera (55.0 L) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio (6.0 kg) y el solvente se destiló completamente. Al residuo se adicionó éter de petróleo (22.0 L) para precipitar el producto y la suspensión espesa se enfrió a 0-5°C y se agitó durante 30 minutos. La suspensión espesa se filtró y se lavó con éter de petróleo frío (5.0 L) . El producto se secó en una secadora de bandejas al vacío durante 4 horas por abajo de 40-45°C para dar 7.6 Kg del compuesto del título (5c) como producto crudo.
Purificación
En un reactor, se adicionó acetato de etilo (27.5 L) seguido por producto crudo de [ (1S, 7R) -4-fenil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] octan-l-il] metanol (7.6 Kg) y la suspensión se agitó para obtener una solución clara 0-5°C la
solución se calentó a 65°C para la disolución completa. La solución se enfrió gradualmente a 25-25°C y el producto empezó a cristalizar de la solución. Se adicionó éter de petróleo (79.0 L) a la suspensión y se agitó. La solución resultante se enfrió a 0.5°C y la suspensión se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La suspensión espesa se filtró y el producto se lavó con éter de petróleo enfriado (8.0 L) . El producto se secó en una secadora de bandejas al vacío durante 12 horas por abajo de 40-45°C para dar 6.1 Kg (66.2%) del compuesto del título (5c).
4) Preparación de metanosulfonato de [ (IR, 7R) -4-fenil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] octan-l-il] metilo (6c)
En un reactor, se adicionó una solución de cloruro de mesilo (280 g, 2.4 mol) en diclorometano (2 L) a una mezcla de [ (1S, 7R) -4-fenil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] octan-l-il] metanol (450 g, 2.0 mol) y trietilamina (310 g, 3.1 mol) en diclorometano (4.7 L) . Se observó una temperatura interna máxima de 27°C. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se adicionó agua (4.5 L) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2.3 L) . Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (2.3 L) y se concentraron subsiguientemente bajo presión reducida para producir un producto sólido blanquecino. Este material se usó como tal en el siguiente paso de reacción sin purificación 5 adicional.
5) Preparación de 6 -cloro-9- ( ( (1S, 7R) -4-fenil-3 , 5- dioxabiciclo [5.1.0] octan-l-il) metil) -9H-purin-2-amina (8c)
En un reactor, se cargaron cloropurina (específicamente, 6 -cloro- 9H-purin-2 -amina) (220 g, 1.3 mol)
15 y carbonato de potasio (800 g, 5.8 mol) . El producto crudo del paso previo se disolvió en acetonitrilo (16 L) . Una parte de esta solución (12.8 L) se adicionó al reactor con acetonitrilo adicional (1 L) . La mezcla se calentó a reflujo, y se agitó a esta temperatura durante 6 horas. La mezcla se
20 dejó enfriar y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción estuvo completa. Los sólidos se removieron por filtración. La torta de filtro se lavó dos veces con acetonitrilo (0.75 L) . El filtrado se concentró bajo presión reducida a un volumen de ~2 L y se sometió a el siguiente
25 paso.
6) Preparación de 2-amino-9- [ [ (1S,2R) -1,2-bis (hidroximetil) ciclopropil]metil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona (Ac' )
Se adicionaron ácido clorhídrico (1 N, 5 L) y acetonitrilo adicional (0.5 L) a la solución (2 L) del paso previo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se removió el destilado (-1.5 L) . Después de 16 horas, se detuvo la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con metil-ter-buti-éter (2 x 1 L) . La capa acuosa resultante se ajustó a pH=6.4 por la adición de hidróxido de sodio (6 M, 1 L) . La temperatura se incrementó a ~35°C y se obtuvo una solución verde. El lote se enfrió y la cristalización se presentó a ~20°C. Después de 48 horas de agitación, el lote se enfrío a 10°C y se filtró. La masa cristalina se lavó con agua enfriada (1 L) . El producto húmedo (436 g) se secó bajo presión reducida a 40°C durante 36 horas, produciendo 185 g del compuesto del título como producto crudo.
7J Purificación de 2-amino-9- [ [ (1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropil]metil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona (Ac') mediante su sal sólida
El producto crudo del paso previo (185 g) se
suspendió en metanol (0.9 L) . A 15°C se adicionó metóxido de sodio (0.26 L, 5.4 M en metanol) . Se obtuvo una solución de color oscuro. La mezcla se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente, y se enfrió subsiguientemente a 3°C. El material cristalino blanco apareció en un líquido verdoso-gris. La sal sódica se aisló por filtración, y se lavó con metanol frío (0.3 L) . La torta húmeda (255 g) se secó bajo presión reducida a 30-40°C, para dar 115 g de sal sódica del compuesto del título.
La sal sódica del compuesto del título (110 g) se suspendió en agua (550 mL) a temperatura ambiente. A la suspensión se adicionó ácido clorhídrico acuoso (2 M, 170 mL) . Un incremento exotérmico de temperatura a Tin= 25°C se observó y el pH de la mezcla fue de 6.4. La suspensión epesa se agitó durante 0.5 horas a ~25°C, y luego se enfrió a 4°C. La suspensión espesa cristalina se filtró y se lavó con agua (100 mi) . La arcilla gris resultante se secó bajo presión reducida a 30-40°C para dar 94 g del compuesto del título con alta pureza.
En modalidades particulares, los pasos 4) y 5) como se describe anteriormente se pueden reemplazar por el acoplamiento el compuesto (5c) con 6-cloro-9H-purin-2-amina bajo condiciones de Mitsunobu, obteniendo de este modo el compuesto (8c) . El compuesto (8c) entonces se puede hacer reaccionar adicionalmente para obtener el compuesto (Ac')-
Esto se ilustra por los siguientes ejemplos no limitantes.
4 ' ) Preparación de 6 -cloro-9- ( ( (1S, 7R) -4-fenil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] octan-l-il)metil) -9H-purin-2 -amina (8c) bajo condiciones de Mitsunobu
(5c) (8c)
En un reactor, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de [ (1S, 7R) -4-fenil-3 , 5-dioxabiciclo [5.1.0] octan-l-il] metanol (750 g, 3.4 mol) (5c), 6-cloro-9H-purin-2-amina (7c) (479 g, 2,8 mol) y trifenilfosfina (930 g, 3.5 mol) en 2 -metiltetrahidrofurano (7.4 L) , luego se calentó a 65°C (+/-5°C) . A esta mezcla se dosificó una solución de DIAD (711 g, 3.5mol) en 2-metiltetrafuranmo (740 mL) durante un período de 1 hora. La mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se removieron por filtración. El reactor se enjuagó con 2-metiltetrahidrofurano (740 mi) y este líquido se usó para lavar los sólidos del filtro. El filtro se sometió como tal al siguiente paso (6' ) .
6' ) Preparación de 2-amino-9. [ [ (1S, 2R) -1 , 2-bis (hidroximetil) ciclopropil] mtil] -1, 9-dihidro-6Hpurin-6-ona (AC )
<8c) (AC)
El filtrado del paso previo (4') se cargó a un reactor. El recipiente que contuvo el filtrado se enjuagó con 2-metiltetrahidrofurano (740 mL) , que entonces se adicionó al reactor. Esta solución se adicionó una solución de ácido clorhídrico acuoso 2M. El contenido del reactor se calentó a 70°C (+/-5°C) . Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se separaron las fases acuosa y orgánica. Entonces, la fase acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (2 x 3.7 L) , seguido por una extracción con éter metílico de ter-butilo (3.8 L) . El pH de la fase acuosa resultante se ajustó a 6.5 (+/- 0.5) por la adición de hidróxido de sodio acuoso, manteniendo entre tanto la temperatura del lote por abajo de 40°C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente se agitó durante la noche. El producto crudo se aisló por filtración y se lavó con agua (1.5 L) . El producto húmedo aislado se secó a 40 (+/- 5) °C
bajo presión reducida, produciendo 357 g de 2-amino-9-[ [ (1S, 2R) -1, 2-bis (hidroximetil) ciclopropil] metil] -1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (Ac') como producto crudo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula (5) : o un tautómero, racemato o estereoisómero del mismo, caracterizado porque n es un número entero de 0 a 5, X se selecciona de Ci-6 alquilo, Ci_6haloalquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo , halógeno, hidroxilo, C1-6alcoxi o amino; y R11 es hidroxilo o amino .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula ( 5 ' ) :
3. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (5) o un tautómero, racemato o estereoisómero del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 o 2: en donde n, X y R tienen el mismo significado como aquel definido en la reivindicación 1 caracterizado porque comprende el paso de transformar la porción -COR12 de un compuesto de la fórmula (4) obtenido de este modo el compuesto de la fórmula (5) ; en donde R12 es -0R3 o amino y R3 se selecciona de Ci_6alquilo, C6-ioarilo, C6-ioarilCi-6alquileno, C6-iohaloarilo, Ci-6haloalquilo o C6-i0haloarilCi-6alquileno .
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la preparación del compuesto de la fórmula (4) comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (3) : obteniendo de este modo el compuesto en donde R19 es OR23 y R23 se selecciona de C1-6alquilo, C6_ 10arilo, Ci-6arilCi-6alquileno, C6-i0haloarilo, Ci_6haloalquilo o C6-10haloarilCi-6alquileno, y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de C1-6alquilo, C6-ioarilCi-6lquileno o C6. i0arilo .
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque además comprende el paso de transformar la porción de éster del compuesto (4a) en una porción de amida, obteniendo de este modo un compuesto de la fórmula (4b) ,
6. Uso de un compuesto de la fórmula (5) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la preparación de un derivado de ciclopropano de la fórmula (A) en donde B se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o análogo de aza o deaza del mismo, o -N^R2; cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo, nitro, formamido, -NHR1, o OR7; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar un C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4alquilo, C6-ioarilCi-6alquileno o C6-i0arilo, R16 se selecciona de C6-10arilCi-6alquileno, Ci-6alquilcarbonilo, haloCi-6alquilcarbonilo, Ci_ 6lquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonil , o C6-ioarilCi-6alquiloxicarbonil ; y R1 se selecciona de hidrógeno, C6_ i0arilo, C6-1oarilCi-6alquileno, Ci-4alquilo, C6-iohaloarilo, C1"4haloalquilo o C6-iohaloarilCi-6alquileno; y R2 se selecciona de C6-ioarilo, Cg-ioarilC!-salquilen, Ci-4alquil, C5-10haloarilo, C1-4haloalquilo o C6- i0haloarilCi-6alquileno .
7. Un método para la producción de un compuesto de la fórmula (A) : o un tautómero, un racemato, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato, o solvato del mismo, en donde B se selecciona del grupo que comprende purinilo, pirimidilo, o análogo de aza o deaza del mismo o -NR1!? ; cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo, nitro, formamido, -NHR18 o OR' ; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar un C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4alquilo, C6-ioarilCi-6alquileno o C6-ioarilo, R18 se selecciona de C6-ioarilCi-6alquileno, Ci-6alquilocarbonilo, haloCialquilcarbonilo, Ci- 6alquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, o C6- i0arilC1-6alquiloxiarbonilo; y R1 se selecciona de hidrógeno, C6-i0arilo, C6-i0arilC1-6alquileno, Ci-alquilo, C6_i0haloarilo, Ci_ 4haloalquilo o C6-iohaloarilC1-6alquileno; caracterizado porque comprende el paso de hidrolizar o reducir un compuesto de la fórmula (8) ; en donde n es un número entero de 0 a 5 y X es Ci_6alquilo, Ci-ghaloalquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, halógeno, hidroxilo, Ci-6alcoxi o amino; y en donde B1 es B o se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o un análogo de aza o deaza del mismo, o -NR1!?2: cada grupo que está opcionalmente sustiruido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, C1-6alquilo, aminoCi-6alquilo, nitro, formamido, -NHR18, NR24R2S o OR7; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar un a C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4alquilo, C6-ioarilCi-6alquileno o C ioarilo, R18 se selecciona de C6-10arilCi-6alquileno, Ci-6alquilcarbonilo, haloCi- 6alquilcarbonilo, Ci-6alquiloxicarbonilo, 9-f luorenilmetiloxicarbonilo, o Ci-i0arilCi-6alquiloxicarbonilo, R24 y R25 son independientemente hidrógeno o Ci-6alquilo; y R1 se selecciona de hidrógeno, C6-ioarilo, C6-io rilCi-6alquileno, Ci-4alquilo, C6-iohaloarilo, Ci_4haloalquilo o C6- 10haloarilCi-6alquileno; R2 se selecciona de C6-ioarilo, Ce-ioa^ilCi-ealquileno, Ci- alquilo, C6-iohaloarilo , Ci-4haloalquilo o C6-i0haloarilCi-6alquileno.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (8) se prepara al acoplar un compuesto de la fórmula (5a) con un compuesto de la fórmula B'-H. en donde X y n tienen el mismos significado como aquel definido en la reivindicación 1, B' tiene el mismo significado como aquel definido en la reivindicación 6, y H es hidrogeno.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque antes del acoplamiento del compuesto de la fórmula (5a) con el compuesto B'-H, la porción de hidroxilo del compuesto de la fórmula (5) se transforma para obtener un compuesto de la fórmula (6) : en donde LG representa un grupo saliente seleccionado halo, mesilato, tosilato, azida, nosilato, triflato, ciano imidazolilo.
10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la preparación del compuesto de la fórmula (8) comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (5b) con un compuesto de la fórmula (13) , en donde R15 es -OR27 o R28, R16 se selecciona del grupo que consiste de amino, nitro, formamido y hidrógeno, R17 se selecciona de halo, Ci-6alcoxi, Ci-6ariloxi, C6-i0arilCi-6alquilenoxi , Ci-6alquilosulfinuilo, C6 -lOarilosulfinilo, C3- 10arilCi_6alquilenosulfinilo, C1-6alquilsulfonilo, C5- 10arilsulfinilo , Cg-xoarilCx-ealquilensulfonilo, C1-6alquiltio, Cs-ioariltio, C3-ioarilCi_6alquilenotio, C1-6alquilosulfonato, C3- loarilsulfonato, haloCi-4alquilosulfonato, C1-6alquilfosfonato y C6-ioarilfosfonato; R27 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6alquilo, C6-ioarilo y C6-10arilCi-6alquileno, R28 se selecciona de halo, Ci_6alcoxi, Ci_6ariloxi, C6_10ar lCi_ 6alquilenoxi , Ci-6alquilsulfinilo, C6-ioarilsulfinilo, C6-i0arilCi-6alquilensulfinilo, Ci-6alquilsulfonilo, C6-i0arilsulfinilo, C6-ioarilCi-6alquilensulfonilo, Ci_6alquiltio, C6-i0ariltio, C6-i0arilC1-6alquilentio, C1-6alquilsulfonato, C6_ i0arilsulf onato , haloCi-4alquilsulf onato , Ci-6alquilf osf onato y C6-ioarilofosfonato; y R26 se selecciona de, hidrógeno, C6-i0arilCi-6alquileno o COR30, en donde R30 se selecciona de Ci-6alquilo, haloCi-6alquilo, Ci-6alquiloxi, 9-£luorenilmetiloxi, o C6-10arilCi-6alquiloxi .
11. El método de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el compuesto (5a) o (5b) se prepara usando método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 o 5.
12 . El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende el paso de cristalizar y purificar el compuesto de la fórmula ( 5a) o ( 5b) .
13 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 , caracterizado porque el compuesto de la fórmula (A) es un compuesto de la fórmula (A' ) :
14 . Un método reparación de un compuesto de la fórmula (A) o un tautómero , un racemato , un estereoisómero , una sal farmacéuticamente aceptable , un hidrato , o solvato del mismo en donde B se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o análogo de aza o deaza del mismo, o -N^R2; cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, Ci-6alquilo, amino Ci-6alquilo, nitro, formamido, -NHR18, o OR7; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar un C=Of en donde R7 se selecciona de Ci-4alquilo, C6-10arilCi-6alquileno o C6-i0arilo, R18 se selecciona de C6-i0oarilCi-6alquileno, C1. 6alquilcarbonilo, haloCi-6alquilcarbonilo, Ci- 6alquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, o Cs. i0arilCi-6alquiloxicarbonilo; y R1 se selecciona de hidrógeno, C6-i0arilo, C5_ i0arilCi-6alquileno, C1-4alquilo, C6-10haloarilo, Ci-4haloalquilo o C6-iohaloarilC1-6alquileno; R2 se selecciona de C6-ioarilo, C6-ioarilCi-6alquileno, Cx_4alquilo, C6-i0haloarilo, Ci-4haloalquilo o C6-iohaloarilCi-6alquileno; caracterizado porque comprende el paso de acoplar un compuesto de la fórmula (10) o (12), (12) con un compuesto de la B'-H bajo condiciones de Mitsunobu, en donde H es hidrógeno, en donde B' es B o se selecciona del grupo que consiste de purinilo, pirimidilo, o un análogo de aza o deaza del mismo, o -NR'R2; cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, hidroxilo, C1-6alquilo, aminoCi-6alquilo, nitro, formamido, -NHR18 , - NR2R25 o OR7; y en donde se puede oxidar un átomo de carbono del purinilo o pirimidilo para formar un C=0, en donde R7 se selecciona de Ci-4alquilo, C6-ioarilCi-6alquileno o C6-ioarilo, R18 se selecciona de C6_ i0arilCi-6alquileno, C;i.-6alquilcarbonilo, haloCi- 6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, o C6-i0arilC1-6alquiloxicarbonilo, R24 y R25 son independientemente hidrógeno o Ci-6alquilo ; y R1 se selecciona de hidrógeno, C6-ioarilo, C6_i0arilCi-6alquileno, Ci-4alquilo, C6-10haloarilo, Ci-4haloalquilo o C6- i0haloarilCi-6alquileno; R2 se selecciona de C6-i0arilo, C5-i0arilCi-6lquileno, Ci-alquilo, C6-i0haloarilo, C1-4haloalquilo o C6-iohaloarilCi-6alquileno . R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6alquilo, C6-i0arilo, Ce-ioarilCx-elquileno, C6- lohaloarilo, Ci-6haloalquilo, C6-i0haloarilCi-6alquileno, C6_ i0aminoarilo, Ci-6aminoalquilo, C6-ioaminoarilCi-6alquileno y Ci_ 6alcoxi, y R es un grupo seleccionado de Ci-6alquilo, C6-10arilo, C6-ioarilC1-6alquileno, C6-iohaloarilo, Ci-6haloalquilo, C6-iohaloarilCi-6alquileno, C6-ioaminoarilo, Ci-eaminoalquilo, Cs_ i0aminoarilCi-6alquileno y Ci-6alcoxi, cada grupo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Ci-6alquilo, Cx. 6haloalquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, halógeno, hidroxilo, Ci-6alcoxi o amino.
15. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (10) es un compuesto de la fórmula (5a) o (14) en n es un número entero de 0 a 5, X se selecciona de 6alquilo, Ci-6haloalquilo, C2-6 lquenilo, C2-6alquini halógeno, hidroxilo, C1-6alcoxi o amino .
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